CN110220989A - 一种检测盐酸法舒地尔及其9种有关物质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种检测盐酸法舒地尔及其9种有关物质的方法，包括如下步骤：配制系统适用性溶液、供试品溶液和对照品溶液，将上述溶液注入高效液相色谱仪进行检测，按外标法计算盐酸法舒地尔及其有关物质的含量；其特征在于，检测条件如下：色谱柱为烷基键合硅胶填充柱；检测器为二极管阵列检测器；检测波长240~290nm；柱温20~35℃；进样体积10~100μl；流速0.5~2.0ml/min；流动相为缓冲盐‑有机相，缓冲盐调节pH至3‑5；洗脱方式为梯度洗脱。本发明具有如下技术效果：本发明的检测方法能够检测盐酸法舒地尔及九种有关物质，且盐酸法舒地尔及有关物质之间的分离度均符合要求（大于2.0），理论塔板数高，拖尾因子好。

Description

一种检测盐酸法舒地尔及其9种有关物质的方法
技术领域
本发明属于药物分析领域，涉及一种药物的分析检测，具体的说是一种高效液相色谱法，利用特征峰吸收，对盐酸法舒地尔及9种有关物质进行定量检测。
背景技术
盐酸法舒地尔，化学名为六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4二氮杂卓盐酸盐，是一种RHO激酶抑制剂，可用于改善及预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状。
临床应用盐酸法舒地尔有时会发生谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高，出现皮疹、排尿困难或多尿、呕吐，头痛等不良反应，原因可能与其中的杂质有关。
经检索，中国专利申请CN201810429938.3，专利名称为盐酸法舒地尔有关物质的HPLC检测方法，提供了一种盐酸法舒地尔相关杂质5-异喹啉磺酸、吡啶N-氧法舒地尔、1-羟基法舒地尔、8-喹啉法舒地尔、8-位异构体、哌嗪缩合物、N-羟基法舒地尔和二聚体含量测定的方法，但是其也存在一定的技术问题：该方法检测盐酸法舒地尔、杂质F(即6-位异构体)、杂质G(即8-位异构体)时，分离度达不到要求，无法准确测出这三个物质的含量。
因此有必要开发一种能够更加全面地盐酸法舒地尔有关物质测定的新方法，将盐酸法舒地尔中可能存在的起始物料、降解杂质和工艺杂质有效检出，以提高药品的质量标准和安全性，为该品种的研发及质量标准的建立提供参考。
发明内容
本发明的目的在于提供一种检测盐酸法舒地尔及其9种有关物质的方法，并对此方法进行方法学验证，结果表明该方法稳定性好、重现性好，分离度高，测定结果准确，可用于盐酸法舒地尔及其有关物质质控，为盐酸法舒地尔质量标准的提高提供了参考。
盐酸法舒地尔合成路线如下：
参考盐酸法舒地尔的合成路线、降解途径等，发明人分析出盐酸法舒地尔中可能存在的9个杂质。各杂质结构及来源如下表：
本发明通过对色谱条件进行筛选，选择了特定的色谱柱和流动相，并对流动相中缓冲盐的浓度、流动相中pH、检测波长、柱温、进样体积和流速进行了优化，建立了盐酸法舒地尔及其有关物质的检测方法，主成分与各有关物质之间均能达到基线分离并能有效检出。
本发明采用的具体技术方案如下：
一种检测盐酸法舒地尔及其9种有关物质的方法，包括如下步骤：
取盐酸法舒地尔及各有关物质对照品适量，用20％甲醇水溶解稀释制成每1ml含盐酸法舒地尔0.1～2.0mg及各有关物质1.0～100μg的混合溶液作为系统适用性溶液；
取盐酸法舒地尔样品适量，加20％甲醇水溶解，稀释制成每1ml含盐酸法舒地尔0.1～2.0mg的溶液作为供试品溶液；
分别取各有关物质对照品适量，用20％甲醇水溶解稀释制成每1ml含各有关物质1.0～100μg的混合溶液作为对照品溶液；
将上述溶液注入高效液相色谱仪进行检测，按外标法计算盐酸法舒地尔及其有关物质的含量。
检测条件如下：
色谱柱为烷基键合硅胶填充柱；
检测器为二极管阵列检测器；
检测波长240～290nm；柱温20～35℃；进样体积10～100μl；流速0.5～2.0ml/min；
流动相为缓冲盐-有机相，缓冲盐调节pH至3-5；
洗脱方式为梯度洗脱。
优选地，
在上述技术方案基础上，所述色谱柱固定相为辛烷基键合硅。
在上述技术方案基础上，所述色谱柱为岛津InertSustain C8，型号为250mm*4.6mm*5μm。
在上述技术方案基础上，色谱条件中检测波长275nm，柱温为25℃，进样体积为20μl，流速为1.0ml/min。
在上述技术方案基础上，所述有机相为甲醇。
在上述技术方案基础上，所述缓冲盐为三乙胺，加酸调节pH至3.5。
在上述技术方案基础上，所述于三乙胺水溶液体积浓度为0.1％～2.0％(单位：体积/体积；即ml/ml)，所述的酸为甲酸、磷酸、醋酸中的一种。
在上述技术方案基础上，所述的三乙胺水溶液体积浓度1.0％(单位：体积/体积；即ml/ml)，所述的酸为磷酸。
在上述技术方案基础上，所述的流动相A为1.0％三乙胺水溶液(单位：体积/体积；即ml/ml)(磷酸调节pH至3.5)，B为甲醇，所述的梯度条件如下：
时间(min) A(％) B(％)
0 88 12
10 88 12
10.01 80 20
28 80 20
35 45 55
51 45 55
51.01 88 12
60 88 12
本发明具有如下技术效果：本发明的检测方法能够检测盐酸法舒地尔及九种有关物质，且盐酸法舒地尔及有关物质之间的分离度均符合要求(大于2.0)，理论塔板数高，拖尾因子好。其专属性、精密度、准确度、线性与范围、溶液稳定性、耐用性均符合要求，能够准确的检测出盐酸法舒地尔中的有关物质，为盐酸法舒地尔质量控制和质量标准的建立提供可靠手段。
附图说明
图1为系统适用性溶液高效液相色谱图。
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明的了解，这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
实施例1
检测试剂
验证用对照品贮备液、系统适用性溶液、杂质对照品溶液、供试品溶液配制方法如下：
溶剂：20％甲醇水
对照品贮备液：分别取盐酸法舒地尔及各有关物质对照品适量，精密称定，分别加甲醇溶解稀释成浓度为0.1mg/ml的溶液，摇匀即得。
系统适用性溶液：称取盐酸法舒地尔原料药约60mg，精密称定，置于100ml量瓶中，再精密量取各杂质贮备液适量置上述量瓶中，加溶剂稀释成盐酸法舒地尔浓度为0.6mg/ml、有关物质浓度为3μg/ml的混合溶液，摇匀即得。
杂质对照品溶液：精密量取各杂质对照品贮备液适量置同一量瓶中，加溶剂稀释制成各杂质浓度为1.2μg/ml的混合溶液，摇匀即得。
供试品溶液：精密量取盐酸法舒地尔注射液适量，加溶剂稀释成盐酸法舒地尔浓度为0.6mg/ml的溶液，摇匀即得。
检测条件
仪器：岛津高效液相色谱仪二极管阵列检测器
色谱柱：岛津InertSustain C8柱(250mm*4.6mm*5μm)；
检测波长：275nm；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；进样体积：20μl；
流动相A：1.0％三乙胺水溶液(磷酸调节pH值至3.5)
B：甲醇(梯度条件见下表)；
时间(min) A(％) B(％)
0 88 12
10 88 12
10.01 80 20
28 80 20
35 45 55
51 45 55
51.01 88 12
60 88 12
检测方法及结果如下：
1、专属性试验
精密量取溶剂和系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，见图1。盐酸法舒地尔及各有关物质分离度、拖尾因子、理论塔板数结果见表1。
表1盐酸法舒地尔及各有关物质专属性结果
名称 保留时间(min) 分离度 拖尾因子 理论塔板数
杂质A 5.763 -- 1.03 5576
杂质B 6.937 3.71 1.02 7313
杂质C 9.587 6.97 1.03 7738
杂质D 11.315 3.89 0.98 10007
杂质E 19.322 19.36 1.02 42541
杂质F 21.293 4.56 1.02 30258
盐酸法舒地尔 22.554 2.38 1.43 24894
杂质G 28.214 8.63 1.01 23220
杂质H 39.675 23.69 1.06 488330
杂质I 50.822 26.74 1.03 112293
结论：溶剂不干扰各杂质的检测；系统适用性溶液中盐酸法舒地尔及各杂质峰分离度均大于1.5，分离度符合要求；拖尾因子均小于2.0；表明该色谱系统适合本品有关物质检查。
2、检测限和定量限
分别精密量取各物质对照品贮备液，用溶剂稀释成不同浓度，注入液相色谱仪，以信噪比3:1和10:1为标准测定各成分的检测限和定量限。各物质检测限和定量限结果见表2。
表2检测限和定量限检测结果
结论：各杂质的可检测量均小于0.05％，表明本方法的检测灵敏度高，可保证杂质的有效检出。
3、线性与范围
分别精密量取各物质对照品贮备液适量，加溶剂稀释制成不同浓度的系列对照品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图。以峰面积(A)为纵坐标，浓度(C)为横坐标进行线性回归，得线性回归方程见表3。
表3线性试验结果
结论：杂质A在0.096～2.299μg/ml浓度范围内，杂质B在0.130～2.223μg/ml浓度范围内，杂质C在0.097～2.415μg/ml浓度范围内，杂质D在0.474～2.276μg/ml浓度范围内，杂质E在0.160～2.556μg/ml浓度范围内，杂质F在0.262～2.416μg/ml浓度范围内，盐酸法舒地尔在0.255～12.771μg/ml浓度范围内，杂质G在0.372～2.482μg/ml浓度范围内，杂质H在0.304～2.430μg/ml浓度范围内，杂质I在0.279～2.231μg/ml浓度范围内，峰面积与浓度呈良好的线性关系。
4、重复性
精密量取盐酸法舒地尔及其杂质对照品贮备液适量，加溶剂稀释成盐酸法舒地尔0.6mg/ml、各杂质1.2μg/ml的混合溶液，平行配制6份，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算各杂质含量，实验结果见表4。
表4重复性实验结果
结论：6份供试品溶液中各杂质含量的RSD值均小于15％，说明方法重复性较好。
5、中间精密度
由不同于重复性试验项下的实验人员按照重复性试验项下溶液配制，于不同日期在不同仪器上进行检测。并将结果与重复性试验项下结果组成12组数据进行统计分析方法的中间精密度，结果见表5。
表5中间精密度结果
结论：12份供试品溶液中各杂质含量的RSD值均小于20％，说明方法精密度较好。
6、准确度
在一定量的盐酸法舒地尔样品中，按80％、100％、120％浓度水平分别精密量取各杂质贮备液适量，加溶剂稀释定容摇匀，平行配制3份，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算各杂质回收率。回收率％＝(实测量-初始量)/加入量*100％。各杂
质回收率计算结果见表6：
表6回收率结果
结论：9个杂质在高、中、低浓度下回收率均在80％～120％之间，回收率RSD值均小于10％，说明本方法准确度好。
7、溶液稳定性
取系统适用性溶液、供试品溶液，室温放置，分别于0h、3h、6h、9h、12h、15h、18h、21h、24h进样测定。溶液稳定性试验结果见表7。
表7溶液稳定性结果
结论：上述结果显示供试品溶液中主成分峰面积的RSD值为0.07％，杂质B含量与初始量差值不超过0.05％，其他杂质均未检出，未出现新的大于报告限度的杂质，说明供试品溶液放置24h内稳定。
8、耐用性
对可能影响本品检测的色谱条件进行微调，考察方法的耐用性，各色谱条件变化见下表。
取系统适用性溶液分别在上述条件下进样检测，考察各物质之间的分离度。分离度检测结果见表8。
表8耐用性试验结果
结论：检测条件有微小的变动时，测定结果将不受影响，说明本方法耐用性良好。
9、样品中有关物质检测
精密量取盐酸法舒地尔6个批次，按方法学验证项下方法制备供试品溶液和杂质对照品溶液，分别注入液相色谱仪，按所述色谱条件进样分析，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。结果见表9。
表9样品有关物质检测结果
结论：从上述结果可以看出，样品中有关物质含量均小于0.01％，总杂小于1.0％，说明样品质量符合要求。
本发明公开的测定盐酸法舒地尔中可能存在的9种有关物质的方法，分离度高，测定结果准确，稳定性好，重现性好，可用于盐酸法舒地尔有关物质的检测，为盐酸法舒地尔的质量标准提高提供了参考。
以上所述仅为本发明的具体实施方式，但是本发明并不限于上述实施方式中的具体细节。应当指出，在本发明的技术构思范围内，还可以做出改进和润饰，这些改进和润饰液视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种检测盐酸法舒地尔及其9种有关物质的分析方法，其特征在于，
所述的9种有关物质结构如下表：
所述方法包括如下步骤：配制系统适用性溶液、供试品溶液和对照品溶液，将上述溶液注入高效液相色谱仪进行检测；
所述的检测条件如下：
色谱柱为烷基键合硅胶填充柱；
检测器为二极管阵列检测器；
检测波长240～290nm；柱温20～35℃；进样体积10～100μl；流速0.5～2.0ml/min；
流动相为缓冲盐-有机相，缓冲盐调节pH至3-5；
洗脱方式为梯度洗脱。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于色谱柱固定相为辛烷基键合硅胶。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于色谱柱为岛津InertSustain C8，型号为250mm*4.6mm*5μm。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于色谱条件中检测波长275nm，柱温为25℃，进样体积为20μl，流速为1.0ml/min。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的流动相中的有机相为甲醇。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的流动相中的缓冲盐为三乙胺，加酸调节pH至3.5。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的三乙胺水溶液体积浓度为0.1％～2.0％ml/ml，所述的酸为甲酸、磷酸、醋酸中的一种。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的三乙胺水溶液体积浓度1.0％ml/ml，所述的酸为磷酸。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的流动相A为1.0％ml/ml三乙胺水溶液，磷酸调节流动相A的pH至3.5，B为甲醇，所述的梯度条件如下：
时间(min) A(％) B(％) 0 88 12 10 88 12 10.01 80 20 28 80 20 35 45 55 51 45 55 51.01 88 12 60 88 12
。
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