CN108956809B - 一种检测1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯有关物质的方法 - Google Patents

一种检测1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯有关物质的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于分析化学领域，具体涉及一种检测1‑(1‑氯乙基)‑2,3‑二甲苯有关物质的方法，所述的方法采用气相色谱法检测1‑(1‑氯乙基)‑2,3‑二甲苯，柱箱升温程序：初始柱温为60‑90℃，维持不低于6分钟，然后以25‑35℃/min的速率升温至120‑160℃，维持不低于6分钟，再以4‑10℃/min的速率升温至180‑230℃，维持不低于5分钟。本方法可将主成分与有关物质进行有效分离，方法简便，经济实效，重现性好，准确度高，并能准确有效地测定1‑(1‑氯乙基)‑2,3‑二甲苯的纯度，进而实现1‑(1‑氯乙基)‑2,3‑二甲苯的质量可控。

Description

一种检测1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯有关物质的方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及用气相色谱法检测1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯的方法。
背景技术
1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯是一种化学医药领域中重要的起始物料，分子式为C10H13Cl，结构式为：
Figure BDA0001683704940000011
分子量：168.66
检测分析1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯，可以根据其生产工艺，对其潜在的杂质进行研究分析，有效保证后续制药过程中反应物的有关物质质量可控，减少副反应的发生和杂质的生成，为1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯质量标准的制订及制备工艺的筛选提供数据支持和参考，在医药的生产及其质量控制方面具有重要的现实意义。
合成1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯工艺步骤如下：
Figure BDA0001683704940000012
经过研究分析，工艺中引入的有机杂质如下：
Figure BDA0001683704940000013
Figure BDA0001683704940000021
1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯为液体，遇水容易降解，选择合适的分析方法，准确地分离和测定1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯的有关物质，有效检测1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯的纯度，对提高1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯质量、准确地控制产品相关杂质具有现实意义，为后续制药产品的安全性和质量的可控性提供依据。
发明内容
本发明的目的在于提供一种检测1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯的方法，从而达到在医药领域中对起始物料的质量有效控制，进而保证后续制药质量的安全性和可控性。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种检测1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯有关物质的方法，其气相色谱条件如下：
进样口温度：160-280℃；优选190-250℃；
柱箱升温程序：
初始柱温为60-90℃，维持不低于6分钟，优选6-20分钟，更优选6-10分钟；然后以25-35℃/min的速率升温至120-160℃，维持不低于6分钟，优选6-30分钟，更优选6-12分钟；再以4-10℃/min的速率升温至180-230℃，维持不低于5分钟，优选5-20分钟，更优选5-12分钟。
在本发明的某些实施例中，所述检测方法1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯待测样品可直接进样或用稀释剂稀释后进样。
在本发明的某些实施例中，所述稀释剂选自乙腈、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；优选的，稀释剂为乙腈。
在本发明的某些实施例中，所述检测方法中采用的检测器，选自氢火焰离子化检测器或质谱检测器。
在本发明的某些实施例中，所述检测方法所用色谱柱为极性毛细管色谱柱；优选的，所述色谱柱为聚乙二醇为固定液的毛细管色谱柱。
在本发明的某些实施例中，所述的检测器的检测温度选自200-280℃，优选240-280℃，更优选250℃。
在本发明的某些实施例中，所述检测方法的载气气体选自惰性气体或者混合气体，所述混合气体为氢气、空气、惰性气体的混合气体或氢气、空气、氮气的混合气体。优选的，载气气体为氢气∶空气∶氮气体积比为30～50∶300～500∶30～40的混合气体。
在本发明的某些实施例中，所述的气相色谱中的载气流速为1.0-2.5ml/min，优选1.5-2.2ml/min，更优选2.0ml/min。
在本发明的某些实施例中，所述检测方法采用分流进样，分流比为1～50:1，优选5～20:1，更优选10:1。
在本发明的一些优选实施例中，所述的检测方法，气相色谱条件如下：
进样口温度：190-250℃；
柱箱升温程序：
初始柱温为60-90℃，维持6-20分钟；然后以25-35℃/min的速率升温至120-160℃，维持6-30分钟；再以4-10℃/min的速率升温至180-230℃，维持5-20分钟。
更优选的，气相色谱条件如下：
进样口温度：190-250℃；
柱箱升温程序如下：
初始柱温为75-85℃，维持6-10分钟；然后以28-32℃/min的速率升温至125-135℃，维持8-12分钟；再以4-6℃/min的速率升温至185-195℃，维持5-12分钟。
本发明的有益效果在于：本发明采用气相色谱检测1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯的有关物质，所得的色谱图中供试品的主成分与杂质的色谱峰峰型良好，且各色谱峰之间分离度优，均达到基线分离，并能够准确有效地测定1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯供试品主成分的纯度，以及有关物质的含量，该方法简便，经济实效，重现性好，准确度高，为1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯质量标准的制定以及医药生产的安全有效性与质量可控性提供数据支持和参考，具有重大现实意义。
附图说明
图1：实施例1的对照品溶液的气相色谱图；
图2：实施例1的系统适用性溶液的气相色谱图；
图3：实施例1的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯供试品溶液的气相色谱图；
图4：实施例2的系统适用性溶液的气相色谱图；
图5：实施例3的系统适用性溶液的气相色谱图；
图6：实施例4的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯供试品溶液气相色谱图；
图7：对比例1的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯乙醇溶液气相色谱图；
图8：实施例5的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯供试品溶液气相色谱图；
图9：实施例5的对照品溶液气相色谱图。
具体实施方式
以下通过实例形式，对本发明涉及的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯检测方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例,凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
①对照品贮备液Ⅰ：精密称取杂质1(1.5mg)、杂质2(2mg)、杂质5(1.5mg)、杂质4(74mg)，置同一25ml量瓶中，加乙腈稀释至刻度，即得对照品贮备液Ⅰ。
②对照品贮备液II：精密称取杂质3(2mg)，置25ml量瓶中，加乙腈稀释至刻度，即得对照品贮备液II。
③对照品贮备液Ⅲ：精密称取杂质6(76mg)，置25ml量瓶中，加乙腈稀释至刻度，即得对照品贮备液Ⅲ。
④对照品贮备液Ⅳ：精密称取杂质7(9mg)，置20ml量瓶中，加乙腈稀释至刻度，即得对照品贮备液Ⅳ。
⑤对照品溶液：精密量取对照品贮备液Ⅰ～Ⅳ各0.5ml，置于同一5ml量瓶中，加乙腈稀释至刻度。
⑥供试品溶液：精密称取1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯供试品50mg，置10ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度。
⑦系统适用性溶液：精密称取1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯供试品50mg、置10ml量瓶中，精密加入对照品贮备液Ⅰ(1ml)、对照品贮备液II(0.4ml)、对照品贮备液III(0.6ml)、对照品贮备液Ⅳ(0.7ml)，加乙腈溶解并稀释至刻度。
将对照品溶液、系统适用性溶液、供试品溶液分别注入气相色谱仪，按照下述的气相色谱条件进行检测，分别得到如图1-3的气相色谱图，具体数据结果见下表1-3。
气相色谱条件如下：
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：HP-INNOWAX(19091N-113)；
进样口温度：200℃；
检测器温度：250℃；
载气流速：2.0ml/min；
载气：氢气-空气-氦气(体积比为30∶500∶40)
分流比：10:1；
进样体积：1μl；
柱箱升温程序：
初始柱温为80℃，维持7分钟；然后以30℃/min的速率升温至130℃，维持10分钟；再以5℃/min的速率升温至190℃，维持5分钟。
表1对照品溶液气相色谱数据结果
Figure BDA0001683704940000051
表2系统适用性溶液气相色谱数据结果
Figure BDA0001683704940000052
结合图1和表1可以看出，上述色谱条件下，杂质1-7可以达到有效分离检测，满足检测要求；结合图2和表2可以看出，杂质1-7与主成分、未知杂质均能达到基线分离，且最小分离度均大于1.5。
表3 1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯供试品溶液气相色谱数据结果
Figure BDA0001683704940000053
Figure BDA0001683704940000061
图3可以看出，该检测方法用于检测供试品，供试品中的各杂质与主成分之间均能有效分离。对比图2和图3可知，供试品中未检出杂质1、杂质2，说明该批次供试品不含有杂质1和杂质2。
实施例2
取实施例1的系统适用性溶液注入气相色谱仪，按照下述的气相色谱条件进行检测，得到如图4的气相色谱图，具体数据结果见下表4。
气相色谱条件如下：
检测器∶氢火焰离子化检测器；
色谱柱：HP-INNOWAX(19091N-113)；
进样口温度：190℃；
检测器温度：240℃；
载气流速：2.2ml/min；
载气：氢气-空气-氮气(体积比为30∶300∶30)；
分流比：8∶1；
进样体积：1μl；
柱箱升温程序：
初始柱温为75℃，维持6分钟；然后以32℃/min的速率升温至125℃，维持8分钟，再以5.5℃/min的速率升温至185℃，维持12分钟。
表4系统适用性溶液气相色谱数据结果
Figure BDA0001683704940000062
Figure BDA0001683704940000071
结合图4和表4可以看出，上述色谱条件下，杂质1-7、未知杂质以及主成分能达到基线分离，且最小分离度均大于1.5。
实施例3
取实施例1的系统适用性溶液注入气相色谱仪，按照下述的气相色谱条件进行检测，得到如图5的气相色谱图，具体数据结果见下表5。
气相色谱条件如下：
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：HP-INNOWAX(19091N-113)；
进样口温度：210℃；
检测器温度：260℃；
载气流速：1.8ml/min；
载气：氢气-空气-氮气(体积比为30∶300∶30)
分流比：12∶1；
进样体积：1μl；
柱箱升温程序：
初始柱温为85℃，维持8分钟，以28℃/min的速率升温至135℃，维持12分钟，再以4.5℃/min的速率升温至195℃，维持8分钟。
表5系统适用性溶液气相色谱数据结果
Figure BDA0001683704940000072
Figure BDA0001683704940000081
结合图5和表5可以看出，上述色谱条件下，杂质1-7、未知杂质以及主成分能达到基线分离，且最小分离度均大于1.5。
实施例4
供试品溶液的配制：取与实施例1相同批次的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯供试品适量，用乙腈溶解配制为10mg/ml的溶液，作为供试品溶液；
将供试品溶液注入气相色谱仪，按照下述的气相色谱条件进行检测，得到如图6的气相色谱图，具体数据结果见下表6。
气相色谱条件如下：
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：HP-INNOWAX(19091N-113)；
进样口温度：190℃；
检测器温度：250℃；
载气流速：2.0ml/min；
载气：氢气-空气-氮气(体积比为30∶500∶30)；
分流比：20:1；
进样体积：1μl；
柱箱升温程序：
初始柱温为75℃，维持8分钟；然后以25℃/min的速率升温至125℃，维持12分钟；再以10℃/min的速率升温至190℃，维持10分钟。
表6 1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯供试品溶液气相色谱数据结果
Figure BDA0001683704940000082
Figure BDA0001683704940000091
结合图6和表6可以看出，各杂质以及主成分在上述色谱条件下能有效分离，且最小分离度均大于1.5。
对比例1：
实验步骤：
供试品溶液的配制：取与实施例4相同批次的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯供试品适量，用乙醇溶解配制为10mg/ml的溶液，作为供试品溶液；
将供试品溶液注入气相色谱仪，按照实施例4所述气相色谱条件进样检测，得到如图7的气相色谱图，具体数据结果见下表7。
表7 1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯乙醇溶液气相色谱数据结果
Figure BDA0001683704940000092
图7可以看出，采用乙醇做稀释剂时，图7中主成分纯度降低接近36％，主成分纯度只有58.0％，在保留时间为17.35min左右检出较大杂质峰，可知乙醇作稀释剂时主成分会发生降解，产生保留时间为17.35min杂质，并且用乙醇作稀释剂时，检测灵敏度降低，杂质3、杂质4与杂质5无法检出。
实施例5
供试品溶液的配制：取与实施例1不同批次的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯供试品适量，用乙腈溶解配制为5mg/ml的溶液，作为供试品溶液；
对照品溶液：与实施例1对照品溶液相同。
将供试品溶液和对照品溶液分别注入气相色谱仪，按照下述的气相色谱条件进行检测，得到如图8和图9的气相色谱图，具体数据结果分别见下表8和9。气相色谱条件如下:
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：HP-INNOWAX(19091N-113)；
进样口温度：250℃；
检测器温度：280℃；
载气流速：2.0ml/min；
载气：氢气-空气-氮气(体积比为50∶300∶40)；
分流比：5∶1；
进样体积：1μl；
柱箱升温程序：
初始柱温为60℃，维持10分钟；然后以35℃/min的速率升温至160℃，维持10分钟；再以5℃/min的速率升温至230℃，维持8分钟。
表8 1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯供试品溶液气相色谱结果
Figure BDA0001683704940000101
表9对照品溶液气相色谱结果
Figure BDA0001683704940000102
图9和表9可以看出，已知杂质1-7在上述色谱条件下能有效分离。
结合图8和图9可以看出各杂质和主成分在上述色谱条件下能有效分离，且最小分离度大于1.5。该批次供试品在上述色谱条件下未检出杂质1和杂质2，也可以得出该批次样品不含有杂质1和杂质2。
实施例6
取实施例5的供试品溶液注入气相色谱仪，按照下述的气相色谱条件进行检测，得到气相色谱图的具体数据结果见下表10。
气相色谱条件如下：
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：HP-INNOWAX(19091N-113)；
进样口温度：200℃；
检测器温度：250℃；
载气流速：2.0ml/min；
载气：氢气-空气-氦气(体积比为50:300:30)；
分流比：10:1；
进样体积：1μl；
柱箱升温程序：
初始柱温为85℃，维持6分钟；然后以30℃/min的速率升温至130℃，维持10分钟；再以5℃/min的速率升温至190℃，维持5分钟。
表10 1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯供试品溶液气相色谱结果
Figure BDA0001683704940000111
表10可以看出，各杂质和主成分在上述色谱条件下能有效分离，最小分离度大于1.5。
实施例7
样品溶液的配制:取与实施例1和实施例5不同批次的1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯供试品适量，用乙腈溶解配制为5mg/ml的溶液，作为供试品溶液；
将供试品溶液注入气相色谱仪，按照下述的气相色谱条件进行检测，得到气相色谱图的具体数据结果见下表11。
气相色谱条件如下∶
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：HP-INNOWAX(19091N-113)；
进样口温度：200℃；
检测器温度：250℃；
载气流速：1.5ml/min；
载气：氢气-空气-氮气(40∶400∶30)
分流比：10∶1；
进样体积：1μl；
柱箱升温程序：
初始柱温为80℃，维持7分钟；然后以30℃/min的速率升温至130℃，维持10分钟；再以5℃/min的速率升温至190℃，维持10分钟。
表11 1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯供试品溶液气相色谱结果
Figure BDA0001683704940000121
表11可以看出，各杂质和主成分在上述色谱条件下能有效分离，最小分离度大于1.5。
本发明对所述1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯有关物质检测方法的以下项目进行了验证：
1、检测限、定量限和线性
线性贮备液Ⅰ：精密称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质5各约1.5mg，杂质4、杂质6各约60mg、杂质7约10mg，置同一20ml容量瓶中，加乙腈稀释至刻度，摇匀，作为线性贮备液Ⅰ。
线性贮备液II：精密称取1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯供试品约2.5g，置50ml量瓶中，加入乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为线性贮备液II。
将线性贮备液Ⅰ及线性贮备液II逐级稀释至不同浓度；取各溶液由低浓度到高浓度按照上述实施例1的色谱条件进样分析，结果见表12。
表12各杂质检测限、定量限和线性总结
Figure BDA0001683704940000131
本法定量限及检测限浓度低，检测灵敏度高。计算各杂质回归曲线相关系数，相关系数均＞0.999，线性满足检测要求。
2、准确度
对照品溶液∶精密称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质5各约2.0mg，杂质4、杂质6约75mg，杂质7约12.5mg，置同一25ml容量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
加样回收溶液：分别取对照品溶液配制三种不同浓度的溶液用乙腈稀释至刻度，摇匀，平行配制三份。
将各溶液按照实施例1色谱条件进样分析。结果见表13。
表13 7种杂质准确度实验数据结果
Figure BDA0001683704940000132
由表13可见，在上述三种浓度下，杂质1-7平均回收率为85％-115％，RSD(n＝9)<8％，在误差允许范围内，测定结果准确。
3、精密度
供试品溶液：精密称取1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯50mg，用乙腈稀释至刻度，摇匀，配制成5mg/ml的供试品溶液，平行制备6份。
气相色谱条件采用上述实施例1的色谱条件。
试验结果见表14。
表14精密度结果汇总表
Figure BDA0001683704940000141
试验结果：面积归一化法计算，检出供试品杂质个数及各杂质大小、主峰面积百分比均保持一致，RSD均小于5％(n＝6)，方法精密度满足检测要求。
通过上述验证过程及验证结果，证明该色谱条件能够准确有效地检出1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯的有关物质，以及1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯供试品主成分纯度，该方法简便，灵敏度高，精密度好，准确度高。

Claims (19)

1.一种检测1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯有关物质的方法，其特征在于：
直接将1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯待测样品进样或用稀释剂稀释后进样，所述稀释剂选自乙腈、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；
气相色谱条件如下：
进样口温度：160-280℃；
柱箱升温程序：
初始柱温为60-90℃，维持不低于6分钟；然后以25-35℃/min的速率升温至120-160℃，维持不低于6分钟；再以4-10℃/min的速率升温至180-230℃，维持不低于5分钟；
检测器选自氢火焰离子化检测器；
色谱柱为极性毛细管色谱柱。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，柱箱升温程序：初始柱温为60-90℃，维持6-20分钟；然后以25-35℃/min的速率升温至120-160℃，维持6-30分钟；再以4-10℃/min的速率升温至180-230℃，维持5-20分钟。
3.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于，柱箱升温程序：初始柱温为60-90℃，维持6-10分钟；然后以25-35℃/min的速率升温至120-160℃，维持6-12分钟；再以4-10℃/min的速率升温至180-230℃，维持5-12分钟。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，进样口温度：190-250℃。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述稀释剂为乙腈。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述极性毛细管色谱柱为聚乙二醇为固定液的毛细管色谱柱。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述检测器的检测温度为200-280℃。
8.根据权利要求7所述的检测方法，其特征在于，所述检测器的检测温度为240-280℃。
9.根据权利要求8所述的检测方法，其特征在于，所述检测器的检测温度为250℃。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述检测方法中采用的载气气体选自惰性气体或者混合气体，所述的混合气体为氢气、空气、惰性气体的混合物气体或氢气、空气、氮气的混合气体。
11.根据权利要求10所述的检测方法，其特征在于，所述检测方法中采用的载气气体为氢气∶空气∶氮气体积比为30～50∶300～500∶30～40的混合气体。
12.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述气相色谱中的载气流速为1.0-2.5ml/min。
13.根据权利要求12所述的检测方法，其特征在于，所述气相色谱中的载气流速为1.5-2.2ml/min。
14.根据权利要求13所述的检测方法，其特征在于，所述气相色谱中的载气流速为2.0ml/min。
15.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述检测方法的进样方式为分流进样，其分流比为1～50:1。
16.根据权利要求15所述的检测方法，其特征在于，所述分流比为5～20:1。
17.根据权利要求16所述的检测方法，其特征在于，所述分流比为10:1。
18.根据权利要求1-17任一项所述的检测方法，其特征在于，气相色谱条件如下：
进样口温度：190-250℃；
柱箱升温程序：
初始柱温为60-90℃，维持6-20分钟；然后以25-35℃/min的速率升温至120-160℃，维持6-30分钟；再以4-10℃/min的速率升温至180-230℃，维持5-20分钟。
19.根据权利要求18所述的检测方法，其特征在于，气相色谱条件如下：
进样口温度：190-250℃；
柱箱升温程序：
初始柱温为75-85℃，维持6-10分钟；然后以28-32℃/min的速率升温至125-135℃，维持8-12分钟；再以4-6℃/min的速率升温至185-195℃，维持5-12分钟。
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