KR20210028192A - 덱스메데토미딘을 함유하는 필름 제형 및 이를 생산하는 방법 - Google Patents
덱스메데토미딘을 함유하는 필름 제형 및 이를 생산하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본원은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 자가-지지형, 용해가능한 필름을 개시한다. 상기 필름은 활성제의 경점막 전달에 의해 다양한 병태, 특히 불안을 치료하기 위해 경구 투여된다.
Description
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2018년 6월 27일에 출원된 미국 가출원 번호 62/690,407; 2018년 7월 3일에 출원된 62/693,726; 2018년 11월 14일에 출원된 62/767,422; 2019년 1월 2일에 출원된 62/787,649; 2019년 1월 30일에 출원된 62/798,842; 및 2019년 5월 17일에 출원된 62/849,747에 대해 우선권을 주장하며, 이들 각각은 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 원용된다.
발명의 분야
본원은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 자가-지지형, 용해가능한 필름을 개시한다. 필름은 활성제의 경점막 전달에 의해 다양한 병태, 특히 불안을 치료하기 위해 경구 투여된다. 필름은 일반적으로 덱스메데토미딘의 투여와 연관된 유의한 진정없이 신속한 작용 개시를 생산하도록 제형화된다.
1999년 12월 17일에, 미국 식약청은 연속 주입을 위한 정맥 내 용액으로서 제형화되고 집중 치유 환경에서 치료 동안 초기에 삽관되고 기계적으로 인공호흡된 환자를 위한 진정제로서 표시된 덱스메데토미딘 제품인 PRECEDEX®를 승인하였다. 나중에 PRECEDEX®는 수술 및 기타 절차 전에 및/또는 동안에 삽관하지 않은 환자를 위한 진정제로서 승인되었다.
진정제로서의 사용에 더하여, 덱스메데토미딘은 또한 진통 및 항-불안 특성을 갖는다. 그러나, 지금까지 항-불안제로서 사용하기 위해 덱스메데토미딘을 포함하는 제형을 개발하는 것은 가능하지 않았다. 예를 들어, PRECEDEX®는 다음과 같은 이유로 적합한 항-불안제가 아니다: 현재 등록된 의료 시설에서만 환자에 투여할 수 있음; 개별 환자 요구사항에 맞게 용량을 적정하는 능력은 어려움; PRECEDEX®는 주사로서 투여되기 때문에 자가-투여는 일반적으로 비실용적임; 및 이의 유의한 진정 특성은 많은 환경에서 불안한 대상체를 치료하는 데 바람직하지 않을 수 있음.
비-중독성 항-불안약에 대한 연속적이고 충족되지 않은 요구가 존재한다. 유의한 진정없이 불안으로부터 신속한 경감을 생산하기 위해 예컨대, 경구로 자가-투여될 수 있는 덱스메데토미딘-기반 약은 불안 치료 옵션에 매우 가치있는 첨가가 될 것이다. 그러나, 불안으로부터 빠른 경감을 제공하기 위해 덱스메데토미딘을 경구 투여하는 것은 어렵다. 예를 들어, 설하 정제는 완전한 용해 및 경-점막 전달 전에 삼키는 경향이 있어, 간의 제1 통과 물질대사로 인해 활성 물질의 낭비를 야기한다. 결과적으로, 설하 정제는 혈장에서 덱스메데토미딘의 치료적 수준을 달성하지 못할 수 있다. 특히 설하 전달을 위한 경구 스프레이는 또한 결함, 예컨대, 용량 부정확성, 약물 삼킴, 빈번한 투약에 대한 요구, 환자 불-이행 및 상품 비용이 있다. 게다가, 설하 스프레이로서 투여되는 경우 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드로 치료된 인간 대상체에서 유의한 심혈관 부작용이 발생하는 것으로 나타났다 (국제 특허 출원 공개공보 번호 WO 2010/132882 참고). WO 2010/132882는 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드가 설하로 투여되거나 IV에 의해 투여되는 경우, 유의한 수의 대상체가 바람직하지 않게 높은 수준의 진정과 함께 투여-후 저혈압을 경험하였다고 교시한다. 저혈압은 100 마이크로그램의 덱스메데토미딘의 설하 용량에서 관찰되었고, 더 낮은 정도는 50 마이크로그램에서 관찰되었다. 기존의 덱스메데토미딘 제형에 의해 교시된 이러한 제한 및 기타 제한은 불안을 치료하기 위한 경구 덱스메데토미딘 제형의 개발을 방해하였다. 그러나, 본 출원의 발명자들은 지금 놀랍게도 전술한 제한없이 불안을 치료하기 위해 투여될 수 있는 새로운 경구 필름 제형을 발견하였다.
발명의 요약
개시내용은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 하나 이상의 수용성 중합체, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 자가-지지형, 용해가능한 필름을 제공한다. 필름은 덱스메데토미딘을 신속히 방출하도록 제형화되어, 덱스메데토미딘이 경점막으로 흡수될 수 있도록 하여 수반되는 유의한 진정없이 몇 분 내에 환자에게 효과적인 항-불안 경감을 제공한다.
일 실시양태에서, 개시내용은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량, 하나 이상의 수용성 중합체로 이루어진 중합체 구성요소; 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하거나 본질적으로 이로 이루어진, 설하 투여에 적합한 약학 필름 조성물을 제공한다.
일 실시양태에서, 개시내용은 기판의 표면에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 중합체-기반 필름 기판을 포함하는 필름 제형 (예컨대, 약물이 없는 중합체 매트릭스 필름)을 제공한다. 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 액체 담체, 및 임의로 중합체 구성요소 및/또는 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용가능한 담체를 또한 포함하는 조성물 (이후는 "덱스메데토미딘 조성물"로서 언급됨)의 일부로서 필름 기판의 표면에 편리하게 적용될 수 있다.
덱스메데토미딘 조성물은, 본 개시내용의 일 양태에서, 하나 이상의 특이적 기판 위치에서 단일 액적 또는 다중 액적으로서 또는 대안적으로 일반적인 위약 필름의 고립된 위치에서 덱스메데토미딘 조성물의 별개의 증착 (예컨대, 마이크로-증착)을 통해 필름 기판에 적용될 수 있다.
다른 양태에서, 개시내용은 하나 이상의 별개의 위치에서 덱스메데토미딘 조성물이 스텐실링된 표면 상에 중합체-기반 필름 기판을 포함하는 필름 제형 (예컨대, 약물이 없는 중합체 매트릭스 필름)을 제공한다.
다른 양태에서, 덱스메데토미딘 조성물은 건조 후 하나 이상의 별개의 라인으로서 필름 기판의 표면 상에 존재할 수 있다. 라인(들)은 직접 증착 또는 스텐실링 방법을 사용하여 적용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 기판은 덱스메데토미딘 조성물의 개별 유닛의 증착 및 건조 후에 더 작은 개별 필름으로 절단될 수 있는 필름의 연속 웹으로서 형성된다.
이러한 필름의 한 가지 장점은 덱스메데토미딘의 신속한 경-점막 전달을 위해 "위약" 기판의 표면 상에 고농도의 덱스메데토미딘을 증착시키는 능력이다. 다른 장점은 개별적으로 형성된 용량의 사용이 투여량 유닛 간의 활성 성분의 변형을 제한한다는 것이다. 특히, 필름 기판의 표면이 덱스메데토미딘 조성물로 스텐실링되는 경우, 장점은 필름 표면 상에 적절한 두께의 덱스메데토미딘 조성물을 용이하게 전달하는 능력을 포함한다. 증착 방법의 또 다른 장점은 기판의 별도의 위치에서 활성 성분의 별개의 증착을 통해 활성 성분이 다른 것과 달리 양립가능하지 않은 경우라도, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 추가 활성제의 조합을 단일 유닛 용량으로 혼입하는 능력을 포함한다. 또 다른 장점은 통상적인 용해가능한 필름 생산 공정과 연관된 수율 손실의 방지이다. 필름을 만드는 데 사용되는 제형은 일반적으로 상대적으로 비싼 제약을 함유하기 때문에, 이러한 수율 손실은 유의한 비용을 나타낸다.
추가 실시양태에서, 개시내용은 중합체 매트릭스 내에 배치된 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 필름 제형을 제공하며, 예컨대, 여기서 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 필름 전체에 실질적으로 균일하게 분포된다.
개시내용은 또한 본 개시내용의 필름을 제조하기 위한 공정을 제공한다. 일 공정에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 중합체-기반 필름 내에 배치된 (예컨대, 실질적으로 균일하게 분포된) 필름이 생산된다. 다른 공정에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 중합체-기반 필름 기판의 표면 상에 존재하는 필름이 생산된다.
또한, 개시내용의 실시양태로서, 본원은 중합체-기반 필름 기판의 표면 상에 증착하기에 적합한 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 용액 또는 현탁액 (즉, "덱스메데토미딘 조성물")을 개시한다.
개시내용은 또한 본원에 개시된 필름을 투여함으로써 인간의 불안을 치료하는 방법을 제공한다. 특히 기관입원하지 않은 환자에서 신경퇴행성 및 신경정신병학적 질환과 연관된 불안을 포함하여 항-불안 요법을 필요로 하는 다양한 병태는 본원에 개시된 필름의 설하 투여에 의해 치료될 수 있다. 이 치료법은 충분한 안전성 프로파일 및 유리한 내약성을 갖는 효과적인 비-강압적 항-불안 요법을 제공하여, 고혈압/호흡 우울증의 위험을 완화시킨다.
불안으로 고통받는 환자에 대한 본 개시내용의 필름 조성물의 투여는 병태가 악화되는 것을 방지하고/하거나 불안 폭발의 지속기간 및 중증도를 제한함으로써 환자 및 타인의 폭력 및 손상의 위험을 실질적으로 감소시킨다. 본 개시내용의 필름 조성물은 특히 급성 불안 사건을 관리하는데 유용하다. 이들은 또한 임상 시설 또는 임상 시설 외부에서 안전하게 투여될 수 있다.
다양한 실시양태의 이들의 및 다른 특징, 장점 및 목적은 발명의 다음 설명을 참조하여 더 잘 이해될 것이다.
도 1: 본원에 개시된 예시적인 모놀리식 약물-함유 매트릭스 필름의 횡단면 (측면) 모습 및 면적 (상단) 모습을 보여준다.
도 2: 본원에 개시된 예시적인 마이크로-증착된 매트릭스 필름의 횡단면 (측면) 모습 및 면적 (상단) 모습을 보여준다.
도 3은 경구 세포 배양 막을 통한 본원에 개시된 덱스메데토미딘 필름 제형 (이하 실시예 1의 제형 1 내지 7 및 제형 11로 표시됨)의 확산 대 PRECEDEX®의 확산을 비교한다.
도 4는 덱스메데토미딘 설하 필름의 용량 수준 10, 20 및 40 mcg에 대한 평균 덱스메데토미딘 혈장 로그 농도 vs. 시간을 도시한다 (반-로그 스케일). 오차 막대는 1 표준 편차를 나타낸다.
도 5a: 덱스메데토미딘 설하 필름 (10 mcg)의 투여 후 용량별로 모든 대상체에 대한 개별 덱스메데토미딘 농도-시간 프로파일을 묘사한다 반-로그 스케일. 덱스메데토미딘 설하 필름은 실시예 1, 제형 12에서 예시된다.
도 5b: 덱스메데토미딘 설하 필름 (20 mcg)의 투여 후 용량별로 모든 대상체에 대한 개별 덱스메데토미딘 농도-시간 프로파일을 묘사한다 반-로그 스케일. 덱스메데토미딘 설하 필름은 실시예 1, 제형 12에서 예시된다.
도 5c: 덱스메데토미딘 설하 필름 (40 mcg)의 투여 후 용량별로 모든 대상체에 대한 개별 덱스메데토미딘 농도-시간 프로파일을 묘사한다 반-로그 스케일. 덱스메데토미딘 설하 필름은 실시예 1, 제형 12에서 예시된다.
도 6: 덱스메데토미딘 설하 필름 (10, 20, 40 mcg) 및 위약의 투여 후 평균 VAS/S 점수 vs. 공칭 시간을 묘사한다. 덱스메데토미딘 설하 필름은 실시예 1, 제형 12에서 예시된다.
도 7: 덱스메데토미딘 설하 필름 (10, 20, 40 mcg) 및 위약의 투여 후 직립 수축기 BP vs 공칭 시간을 묘사한다. 덱스메데토미딘 설하 필름은 실시예 1, 제형 12에서 예시된다.
도 8: 덱스메데토미딘 설하 필름 10 mcg, 20 mcg 및 40 mcg 및 위약의 투여 후 앙와위 수축기 BP. vs 공칭 시간을 묘사한다. 덱스메데토미딘 설하 필름은 실시예 1, 제형 12에서 예시된다.
도 9: 덱스메데토미딘 설하 필름 10 mcg, 20 mcg 및 40 mcg 및 위약의 투여 후 직립 확장기 BP vs 공칭 시간을 묘사한다. 덱스메데토미딘 설하 필름은 실시예 1, 제형 12에서 예시된다.
도 10: 덱스메데토미딘 설하 필름 10 mcg, 20 mcg 및 40 mcg 및 위약의 투여 후 앙와위 확장기 BP vs 공칭 시간을 묘사한다. 덱스메데토미딘 설하 필름은 실시예 1, 제형 12에서 예시된다.
도 11: 덱스메데토미딘 설하 필름 10 mcg, 20 mcg 및 40 mcg 및 위약의 투여 후 맥박수 vs 공칭 시간을 묘사한다. 덱스메데토미딘 설하 필름은 실시예 1, 제형 12에서 예시된다.
도 12: 치료 암(arm) (IV 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 치료군) 대 위약군에서 RASS -1을 달성한 정신분열증 환자의 백분율을 묘사한다.
도 13: 치료 암 (IV 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 치료군) 대 위약군에서 정신분열증 환자의 시간에 따른 PEC 점수의 감소를 묘사한다.
도 14: 불안 치료를 위해 정신분열증 환자가 받은 IV 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 최대 용량을 묘사한다.
도 15: 불안 치료를 위해 정신분열증 환자가 받은 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 총 정맥 내 용량을 묘사한다.
도 16: 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드로 치료된 정신분열증 환자의 평균 혈장 농도 (pg/ml) vs 실제 시간을 묘사한다.
도 17: 용량 수준별로 분류된, 평균 (± SD) 덱스메데토미딘 혈장 농도-시간을 묘사한다 (선형 스케일)
도 18: 용량 수준별로 분류된, 평균 (± SD) 덱스메데토미딘 혈장 농도-시간을 묘사한다 (반-로그 스케일)
도 19: 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 (120 mcg)로 치료된 정신분열증 환자 대 풀링된 위약군에서 기준선으로부터 PEC 점수의 평균 (± SD) 변화를 묘사한다.
도 20: 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 (120 mcg)로 치료된 정신분열증 환자 대 풀링된 위약군에서 기준선으로부터 PEC 점수의 평균 (± SD) 백분율 변화를 묘사한다.
도 2: 본원에 개시된 예시적인 마이크로-증착된 매트릭스 필름의 횡단면 (측면) 모습 및 면적 (상단) 모습을 보여준다.
도 3은 경구 세포 배양 막을 통한 본원에 개시된 덱스메데토미딘 필름 제형 (이하 실시예 1의 제형 1 내지 7 및 제형 11로 표시됨)의 확산 대 PRECEDEX®의 확산을 비교한다.
도 4는 덱스메데토미딘 설하 필름의 용량 수준 10, 20 및 40 mcg에 대한 평균 덱스메데토미딘 혈장 로그 농도 vs. 시간을 도시한다 (반-로그 스케일). 오차 막대는 1 표준 편차를 나타낸다.
도 5a: 덱스메데토미딘 설하 필름 (10 mcg)의 투여 후 용량별로 모든 대상체에 대한 개별 덱스메데토미딘 농도-시간 프로파일을 묘사한다 반-로그 스케일. 덱스메데토미딘 설하 필름은 실시예 1, 제형 12에서 예시된다.
도 5b: 덱스메데토미딘 설하 필름 (20 mcg)의 투여 후 용량별로 모든 대상체에 대한 개별 덱스메데토미딘 농도-시간 프로파일을 묘사한다 반-로그 스케일. 덱스메데토미딘 설하 필름은 실시예 1, 제형 12에서 예시된다.
도 5c: 덱스메데토미딘 설하 필름 (40 mcg)의 투여 후 용량별로 모든 대상체에 대한 개별 덱스메데토미딘 농도-시간 프로파일을 묘사한다 반-로그 스케일. 덱스메데토미딘 설하 필름은 실시예 1, 제형 12에서 예시된다.
도 6: 덱스메데토미딘 설하 필름 (10, 20, 40 mcg) 및 위약의 투여 후 평균 VAS/S 점수 vs. 공칭 시간을 묘사한다. 덱스메데토미딘 설하 필름은 실시예 1, 제형 12에서 예시된다.
도 7: 덱스메데토미딘 설하 필름 (10, 20, 40 mcg) 및 위약의 투여 후 직립 수축기 BP vs 공칭 시간을 묘사한다. 덱스메데토미딘 설하 필름은 실시예 1, 제형 12에서 예시된다.
도 8: 덱스메데토미딘 설하 필름 10 mcg, 20 mcg 및 40 mcg 및 위약의 투여 후 앙와위 수축기 BP. vs 공칭 시간을 묘사한다. 덱스메데토미딘 설하 필름은 실시예 1, 제형 12에서 예시된다.
도 9: 덱스메데토미딘 설하 필름 10 mcg, 20 mcg 및 40 mcg 및 위약의 투여 후 직립 확장기 BP vs 공칭 시간을 묘사한다. 덱스메데토미딘 설하 필름은 실시예 1, 제형 12에서 예시된다.
도 10: 덱스메데토미딘 설하 필름 10 mcg, 20 mcg 및 40 mcg 및 위약의 투여 후 앙와위 확장기 BP vs 공칭 시간을 묘사한다. 덱스메데토미딘 설하 필름은 실시예 1, 제형 12에서 예시된다.
도 11: 덱스메데토미딘 설하 필름 10 mcg, 20 mcg 및 40 mcg 및 위약의 투여 후 맥박수 vs 공칭 시간을 묘사한다. 덱스메데토미딘 설하 필름은 실시예 1, 제형 12에서 예시된다.
도 12: 치료 암(arm) (IV 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 치료군) 대 위약군에서 RASS -1을 달성한 정신분열증 환자의 백분율을 묘사한다.
도 13: 치료 암 (IV 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 치료군) 대 위약군에서 정신분열증 환자의 시간에 따른 PEC 점수의 감소를 묘사한다.
도 14: 불안 치료를 위해 정신분열증 환자가 받은 IV 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 최대 용량을 묘사한다.
도 15: 불안 치료를 위해 정신분열증 환자가 받은 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 총 정맥 내 용량을 묘사한다.
도 16: 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드로 치료된 정신분열증 환자의 평균 혈장 농도 (pg/ml) vs 실제 시간을 묘사한다.
도 17: 용량 수준별로 분류된, 평균 (± SD) 덱스메데토미딘 혈장 농도-시간을 묘사한다 (선형 스케일)
도 18: 용량 수준별로 분류된, 평균 (± SD) 덱스메데토미딘 혈장 농도-시간을 묘사한다 (반-로그 스케일)
도 19: 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 (120 mcg)로 치료된 정신분열증 환자 대 풀링된 위약군에서 기준선으로부터 PEC 점수의 평균 (± SD) 변화를 묘사한다.
도 20: 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 (120 mcg)로 치료된 정신분열증 환자 대 풀링된 위약군에서 기준선으로부터 PEC 점수의 평균 (± SD) 백분율 변화를 묘사한다.
약어:
AD: 알츠하이머 질환;
AUC: 곡선 아래 면적;
AUC마지막: 마지막 관찰가능한 시점까지 계산된 곡선 아래 면적;
C최대: 최대 혈장 농도;
CT: 컴퓨터 단층촬영;
DPBS: 둘베코 포스페이트-완충 식염수;
DLB: 루이소체 치매;
FTD: 전두 측두 질환;
HPC: 하이드록시프로필 셀룰로스;
IPD: 입원-환자 부서;
MW: 분자량;
MRT마지막: 마지막 관찰가능한 시점까지 계산된 평균 잔류 시간;
MRI: 자기 공명 영상;
mm: 밀리미터;
OPD: 외래-환자 부서;
PANSS: 양성 및 음성 증후군 척도
PEC: PANSS 흥분 구성요소
PEO: 폴리에틸렌 옥사이드;
PD: 파킨슨 질환;
PTSD: 외상-후 스트레스 장애
RASS: 리치몬드 불안 진정 척도
TEER: 상피통과 전기 저항;
T최대: 최대 혈장 농도의 시간
Wt%: 중량 백분율
정의:
본원에서 용어 "필름"은 직사각형, 정사각형 또는 다른 원하는 형상을 포함하는 임의의 형상의 박막, 시트 및 웨이퍼를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 필름은 환자에서 편리하게 설하에 놓일 수 있도록 임의의 원하는 두께 및 크기일 수 있다. 예를 들어, 필름은 약 20 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터의 두께를 갖는 비교적 얇은 필름일 수 있거나, 약 20 마이크로미터 내지 약 1000 마이크로미터의 두께를 갖는 다소 두꺼운 필름일 수 있다. 특정 실시양태에서, 필름은 더 두꺼울 수 있다, 예컨대, 약 30 밀리미터 초과의 두께를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "수용성 중합체"는 (i) 물에 적어도 부분적으로 용해되고, 바람직하게는 물에 완전히 또는 주로 용해되는 중합체, 및/또는 (ii) 물을 흡수하는 중합체를 지칭한다. 물을 흡수하는 중합체는 물-팽윤성 중합체로서 본원에 지칭된다. 적합한 중합체는 실온 및 다른 온도, 예컨대, 실온을 초과하는 온도에서 수용성인 중합체를 포함한다. 더욱이, 적합한 중합체는 대기압 미만의 압력에서 수용성인 중합체를 포함한다. 바람직하게는, 물-팽윤성 중합체는 20 이상의 중량 대비 백분율의 물 흡수, 예컨대, 25 이상의 중량 대비 백분율의 물 흡수를 갖는다. 일 실시양태에서, 필름 제형은 구강 점막 유체와 접촉시 필름의 용해를 촉진하는 하나 이상의 수용성 중합체를 포함한다.
용어 "제형" 및 "조성물"은 달리 상이한 의미를 가지도록 명확하게 의도된 경우를 제외하고는 상호교환적으로 사용된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 담체로서 사용되는 약리학적 불활성 물질을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 어구 "담체" 및 "부형제"는 달리 상이한 의미를 가지도록 명확하게 의도된 경우를 제외하고는 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 필름 조성물과 관련하여 용어 "모놀리식"은 "위약" 필름 매트릭스 또는 약물-함유 필름 매트릭스로서 단일 층 중합체 필름을 지칭한다. 일부 양태에서, 모놀리식 필름은 약물 마이크로-증착된 매트릭스 필름 조성물의 제조에서 약물이 없는 필름 매트릭스 중간 생성물로서 사용된다.
여기에 사용된 바와 같이, 용어 "투여량 형태"는 대상체에 단일 투여로 단일 용량을 전달하는 일부분의 필름 조성물을 지칭한다.
용어 "자가-지지형"은 본원에서 필름이 백킹층에 대한 필요없이 취급시 구조적 무결성을 유지함을 의미한다. 필름에서 일부 가요성이 고려되고 바람직할 수 있다.
용어 "용해가능한"은 본원에서 필름이 예컨대, 구강 점막에 투여 후 약 20 분 이상 이내에 용이하게 붕해된다는 것을 의미한다. 붕해는 점막 표면의 타액 및/또는 기타 수성 재료에 의해 달성된다.
용어 "유의한 진정없이" 등은 환자가 램지 진정 척도에서 수준 3 이하의 진정 수준을 경험함을 의미한다. 수준 3은 진정되지만 명령에 응답함을 의미한다. 특정 양태에서, 덱스메데토미딘은 -1의 리치몬드 불안 진정 척도 (RASS) ("약한 진정")를 달성하기 위해 투약될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "약"은 표시된 수치적 값의 플러스 또는 마이너스 10 %를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "중합체 매트릭스 내에 배치된"은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 고체 중합체 매트릭스 필름 조성물의 형성 전에 중합체 용액에 직접 혼입됨을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "중합체 매트릭스의 표면에 증착된"은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 고체 중합체 매트릭스의 제조와 별도로 액체 조성물로서 제형화되고, 고체 중합체 상에 예컨대, 하나 이상의 마이크로-증착물로서 증착되어, 건조됨을 의미한다. 건조된 생성물은 때때로 "마이크로-증착된 매트릭스 필름"으로서 본원에 지칭된다. 약물 액체 제형은 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 분산액을 포함하는 임의의 형태일 수 있다.
필름 조성물:
본 개시내용은 활성제로서 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 중합체 구성요소 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하거나 필수적으로 이로 이루어진 약학 필름 조성물을 제공한다. 개시된 필름 조성물은 바람직하게는 설하 투여를 위한 기능적 속성을 갖는다. 특히, 필름 조성물의 붕해 시간은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 구강점막 전달이 대상체의 불안을 신속하게 치료하는 데 효과적이다. 예를 들어, 필름 조성물은 편리하게 약 15 초 내지 약 180 초, 예를 들어, 약 120 초를 포함하여 약 30 초 내지 약 180 초에 설하에서 완전히 붕해될 수 있다. 이 시간-프레임의 붕해 시간은 약물의 최적의 설하 전달 및 약물 효과의 최적의 개시를 돕는다.
활성제
덱스메데토미딘은 IUPAC 명칭 (+) 4-(S)-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸을 갖는다. 모노하이드로클로라이드 염은 주로 집중 치유 환경에서 치료하는 동안 환자의 진정을 위한 의약품으로서 사용되거나 수술 및 기타 절차 전에 및/또는 도중에 환자를 진정시키는 데 사용된다. 이러한 의약품은 현재 등록 상표명 "PRECEDEX"로 판매되고 있다.
본원에 개시된 필름 조성물에 사용될 수 있는 덱스메데토미딘의 약학적으로 허용가능한 염은 일반적으로 인간에 대한 투여를 위해 미국 FDA 또는 기타 적절한 외국 또는 국내 기관에 의해 승인되었거나 승인될 수 있는 임의의 적합한 염을 포함한다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염의 비-제한적인 예는 무기산, 예컨대, 염산, 하이드로브롬산, 질산, 탄산, 모노하이드로카본산, 인산, 모노하이드로겐 인산, 디하이드로겐 인산, 황산, 하이드로겐 황산 및 하이드로아이오딕산의 염을 포함한다. 다른 예는 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 타르타르산 및 메탄설폰산을 포함한 무-독성 유기산으로부터 유래된 염, 또는 이들 산성 염의 조합을 포함한다. 예시적인 염은 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드, 덱스메데토미딘 하이드로브로마이드, 덱스메데토미딘 설페이트, 덱스메데토미딘 설포네이트, 덱스메데토미딘 포스페이트, 덱스메데토미딘 니트레이트, 덱스메데토미딘 포메이트, 덱스메데토미딘 시트레이트, 덱스메데토미딘 타르트레이트, 덱스메데토미딘 말레이트, 덱스메데토민 벤조에이트, 덱스메데토민 살리실레이트 또는 덱스메데토민 아스코르베이트 등을 포함한다. 다른 실시양태에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중수소화된 형태가 필름 조성물에 포함될 수 있다.
덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 편리하게 건조 중량 기준으로 필름 조성물의 총 중량에 기반하여 약 0.01 % 내지 약 50 %, 예컨대, 약 0.05 % 내지 약 30 %, 예컨대, 약 0.05 % 내지 약 20 %, 예컨대, 약 0.05 % 내지 약 3 %의 중량/중량 (w/w)을 포함한다. 그러나, 필름 조성물이 마이크로-증착된 매트릭스 필름인 경우, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염의 w/w %는 필름의 각각의 유닛 용량의 총 치수 (및 따라서 총 중량)에 따라 전술한 백분율과 다를 수 있음을 이해할 것이다.
일 양태에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 필름 조성물의 유닛 용량 총 중량 100 mcg 각각에 대해 약 0.05 mcg 내지 약 3 mcg로 존재할 수 있다.
본원에 개시된 필름 제형은 (i) 중합체 매트릭스 내에 배치되거나 (ii) 중합체 매트릭스의 표면, 예컨대, "위약" 필름의 표면에 증착된 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
또한, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 맛-마스킹된 형태로 필름 조성물의 일부로서 혼입될 수 있다. 이 실시양태에서, 약물 입자는 맛-마스킹제, 예를 들어, 중합체, 오일 또는 왁스로 코팅되거나 과립화될 수 있다.
중합체 구성요소
중합체 구성요소는 하나 이상의 수용성 중합체로 이루어진다. 중합체 구성요소는 후속적으로 형성된 필름 매트릭스의 붕해가 적합한 시간프레임 내에 구강 점막에서 달성되는 것을 보장하기에 충분한 양으로 필름 조성물에 존재하며, 예를 들어, 필름 매트릭스가 약 15 초 내지 약 180 초, 예를 들어, 약 120 초를 포함하여 약 30 초 내지 약 180 초 내에 설하에서 완전히 붕해되도록 허용한다. 본 개시내용은 충분한 필름 강도 (즉, 자가-지지형) 및 신속한 붕해 프로파일의 필름을 생산하는 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는 필름 조성물을 제공한다. 개시내용의 일 양태에서, 중합체 구성요소는 단일 수용성 중합체로 이루어진다. 다른 양태에서, 중합체 구성요소는 상이한 분자량을 갖는 동일한 수용성 중합체 중 2 개 이상을 포함하는 2 개 이상의 수용성 중합체로 이루어진다.
중합체 기판의 표면 상에 증착된 덱스메데토미딘 조성물의 하나 이상의 액적에 존재하는 경우, 중합체 구성요소는 예를 들어, 수용성 중합체 하이드록시프로필 셀룰로스로 이루어질 수 있지만, 상이한 수용성 중합체는 또한 "제1 수용성 중합체" 및 "제2 수용성 중합체"의 정의 하에 이하에서 설명되는 바와 같이 고려된다. 예를 들어, 중합체 구성요소는 상이한 분자량을 갖는 1 개, 2 개 또는 3 개의 하이드록시프로필 셀룰로스로 이루어질 수 있다. 상이한 하이드록시프로필 셀룰로스의 분자량은 편리하게 (i) 약 60,000 달톤 미만 (예컨대, 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤) (ii) 약 90,000 달톤 내지 약 200,000 달톤 및 (iii) 약 200,000 달톤 내지 약 500,000 달톤의 범위일 수 있다. 2 개 이상의 하이드록시프로필 셀룰로스는 원하는 액적 점도를 달성하기 위해 임의의 적합한 비율로 혼합될 수 있다. 덱스메데토미딘 조성물 용액 또는 현탁액의 점도는 25 ℃의 온도에서 작은 샘플 어댑터가 있는 Brookfield 점도계를 사용하여 측정할 수 있으며 약 5 cps 내지 약 3700 cps의 범위일 수 있다. 예를 들어, 약 5 cps 내지 약 500 cps, 약 6 cps 내지 약 200 cps, 약 6 cps 내지 약 100 cps 또는 약 6 cps 내지 약 50 cps의 범위일 수 있다. 본 개시내용의 일 양태에서, 덱스메데토미딘 조성물 용액 또는 현탁액의 점도는 25 ℃ 및 약 7 (1/s)의 전단 속도에서 약 6 cps 내지 약 20 cps이다.
모놀리식 (즉, 위약 또는 약물-함유) 필름에 존재하는 경우, 중합체 구성요소는 예를 들어, 하나의 수용성 중합체 또는 2 개의 상이한 수용성 중합체로 이루어질 수 있다. 2 개의 상이한 수용성 중합체가 존재하는 경우, 수용성 중합체 중 하나는 동일한 중합체를 포함할 수 있지만 상이한 분자량의 조합으로서 중합체 구성요소에 존재한다. 예를 들어, 중합체 구성요소는 상이한 분자량을 갖는 1 개, 2 개 또는 3 개의 하이드록시프로필 셀룰로스로 이루어질 수 있지만, 상이한 수용성 중합체는 또한 "제1 수용성 중합체" 및 "제2 수용성 중합체", 예컨대, 폴리에틸렌 옥사이드의 정의 하에 이하 설명된 바와 같이 고려된다. 상이한 하이드록시프로필 셀룰로스의 분자량은 편리하게 (i) 약 5000 달톤 내지 약 49000 달톤 (ii) 약 90000 달톤 내지 약 200000 달톤 및 (iii) 약 200,000 달톤 내지 약 500,000 달톤 (예컨대, 약 300000 달톤 내지 약 450000 달톤)의 범위일 수 있다. 2 개 이상의 하이드록시프로필 셀룰로스 (예컨대, 저 분자량 및 고 분자량 하이드록시프로필 셀룰로스)는 원하는 필름 특성을 달성하기 위해 임의의 적합한 비율로 혼합될 수 있다.
모놀리식 (즉, 위약 또는 약물-함유) 필름 또는 마이크로-증착된 필름 매트릭스 조성물에 존재하는 경우, 중합체 구성요소는 편리하게는 약 60,000 달톤 미만 (예컨대, 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤), 및/또는 약 90000 달톤 내지 약 200,000 달톤 및/또는 약 200,000 달톤 내지 약 500,000 달톤 (예컨대, 약 300000 달톤 내지 약 450000 달톤)의 분자량을 갖는 하나 이상의 수용성 중합체로 이루어질 수 있다. 구조적으로 상이한 수용성 중합체가 또한 존재하는 경우, 편리하게는 더 높은 분자량, 예를 들어, 약 500,000 달톤 초과의 큰 분자량을 가질 수 있다.
관련 양태에서, 개시내용은 다음을 포함하는 약학 필름 조성물을 제공한다: (i) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 약 60,000 달톤 미만 (예컨대, 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤)의 분자량을 갖는 제1 수용성 중합체 및 약 60,000 달톤 초과의 분자량을 갖는 하나 이상의 제2-수용성 중합체로 이루어진 중합체 구성요소; 및 임의로, (iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체.
다른 관련 양태에서, 개시내용은 필수적으로 다음으로 이루어진 약학 필름 조성물을 제공한다: (i) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 약 60,000 달톤 미만 (예컨대, 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤)의 분자량을 갖는 제1 수용성 중합체 및 약 60,000 달톤 초과의 분자량을 갖는 하나 이상의 제2-수용성 중합체로 이루어진 중합체 구성요소; 및 임의로, (iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체.
또 다른 양태에서, 개시내용은 다음으로 이루어진 약학 필름 조성물을 제공한다: (i) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 약 60,000 달톤 미만 (예컨대, 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤)의 분자량을 갖는 제1 수용성 중합체 및 약 60,000 달톤 초과의 분자량을 갖는 하나 이상의 제2 수용성 중합체로 이루어진 중합체 구성요소; 및 임의로, (iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체.
하나 이상의 제1 수용성 중합체의 예는 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 및 상이한 분자량을 갖는 동일한 중합체의 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나 이상의 제2 수용성 중합체의 예는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 상이한 분자량을 갖는 동일한 중합체의 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO)는 또한 제2 수용성 중합체로서 본원에 존재할 수 있거나, 이하에서 약학적으로 허용가능한 담체의 예로서, 또는 보다 특히, 점막접착제로서 약학 필름 조성물에서 별도로 기재될 수 있다.
일 실시양태에서, 전체 필름 조성물에서의 상기 제1 수용성 중합체 대 상기 제2 수용성 중합체(들) (필름에 존재하는 경우 PEO 포함)의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:50, 예를 들어, 약 1:1, 1:2, 1:3, 1:5, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, 1:22, 1:23, 1:24, 1:25, 1:26, 1:27, 1:28, 1:29, 1:30, 1:31, 1:32, 1:33, 1:34, 1:35, 1:36, 1:37, 1:38, 1:39, 1:40을 포함하여 약 1:1 내지 약 1:40이다.
추가 실시양태에서, 전체 필름 조성물에서의 상기 제1 수용성 중합체 대 상기 제2 수용성 중합체(들) (필름에 존재하는 경우 PEO 포함)의 중량비는 약 1:10 내지 약 1:30, 약 1:15 내지 약 1:25 또는 약 1:15 내지 약 1:20이다. 특정 양태에서, 약 1:15 내지 약 1:20의 비율은 유익한 기능적 효과를 제공한다.
제1 수용성 중합체/제2 수용성 중합체로 필름에 포함될 수 있거나 이러한 중합체(들)를 대체할 수 있는 다른 수용성 중합체의 예는 포비돈 (폴리비닐피롤리돈), 코포비돈 (N-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체), 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카복시비닐 공중합체, 폴리덱스트로스, 풀루란, 카복시메틸 셀룰로스, 소듐 알기네이트, 키토산, 크산탄 검, 트라간칸스 검, 구아 검, 아카시아 검, 아라비아 검, 전분, 카라기난, 젤라틴 및 이들의 혼합물을 포함한다.
존재하는 경우 수용성 중합체 담체를 포함하는 수용성 중합체 구성요소는 편리하게는 건조 중량 기준으로 필름의 중량에 기반하여 필름 조성물의 약 40 % 내지 약 99.8 %, 약 50 % 내지 약 99.7 %, 약 60 % 내지 약 99.6 %를 포함할 수 있다.
일 양태에서, 필름 조성물을 위한 중합체 구성요소는 중합체 구성요소의 건조 중량 기준으로 약 2 % 내지 약 15 % (예컨대, 총 필름 중량의 약 3 % 내지 약 8 % w/w)의 양으로 존재하는 제1 수용성 중합체를 포함한다. 이 수용성 중합체는 편리하게는 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤의 분자량을 가질 수 있다. 적합한 이러한 수용성 중합체의 예는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다.
추가 양태에서, 저 분자량 하이드록시프로필 셀룰로스는 총 필름 중량의 약 3 % 내지 약 8 % w/w로 필름에 존재할 수 있다.
추가 양태에서, 하나 이상의 제2 수용성 중합체 (수용성 중합체 담체, 예컨대, 폴리에틸렌 옥사이드 포함)는 예를 들어, 중합체 구성요소의 건조 중량 기준으로 약 50 내지 약 98 중량 백분율의 양으로 존재할 수 있다. 하나 이상의 제2 수용성 중합체 각각은 특히 중합체가 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 60,000 달톤 초과; 예를 들어, 약 90,000 달톤 내지 약 1,500,000 달톤의 분자량을 갖는다.
일 양태에서, 하나 이상의 제2 수용성 중합체는 하나 이상의 제2 수용성 중합체 각각이 약 90,000 달톤 내지 약 200,000 달톤 및/또는 약 200,000 달톤 내지 약 500,000 달톤의 분자량을 갖는 경우, 총 필름 중량의 약 25 % 내지 약 40 % w/w로 필름에 함께 존재할 수 있으며, 중합체는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 폴리에틸렌 옥사이드는 총 필름 중량의 약 50 % 내지 약 60 % w/w로 필름에 존재할 수 있다.
일 실시양태에서, 필름 조성물을 위한 중합체 구성요소는 저 분자량의 수용성 중합체 (예컨대, 약 60,000 달톤 미만의 분자량을 가짐) 및 하나 이상의 고 분자량의 중합체 (예컨대, 약 60,000 달톤 초과, 폴리에틸렌 옥사이드가 중합체 혼합물에 포함되는 경우 약 1,500,000 달톤 미만 또는 폴리에틸렌 옥사이드가 중합체 혼합물에 포함되지 않은 경우 약 500,000 달톤 미만의 분자량을 가짐)로 이루어진다. 특히 중합체가 하이드록시프로필 셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥사이드의 조합인 경우 이러한 중합체 조합은 필름 조성물의 인장 강도 및 약동학에 특정 장점을 부여한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 예컨대, 본질적으로 다음으로 이루어진 박막 조성물을 제공한다:
(i) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량;
(ii) 하나 이상의 수용성 중합체로 이루어진 중합체 구성요소: 및
(iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는, 예컨대, 본질적으로 다음으로 이루어진 박막 조성물을 제공한다:
(i) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량;
(ii) 다음으로 이루어진 중합체 구성요소: (a) 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤의 분자량를 갖는, 예를 들어, 총 중합체 구성요소의 건조 중량 기준으로 약 2 내지 약 15 중량 백분율의 하나 이상의 제1 수용성 중합체 (예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 이들의 혼합물); 및 (b) 60,000 달톤 초과, 예컨대, 100000 달톤 초과의 분자량을 갖는, 예를 들어, 총 중합체 구성요소의 건조 중량 기준으로 약 50 내지 약 98 중량 백분율의 하나 이상의 제2 수용성 중합체 (예컨대, 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 이들의 혼합물); 및
(iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체.
본 개시내용의 필름에 존재하는 경우 하이드록시프로필 셀룰로스의 분자량은 다양할 수 있으며, 저 분자량의 수용성 중합체 및 하나 이상의 고 분자량의 수용성 중합체 둘 다로서 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 분자량은 약 60,000 달톤 미만 (예컨대, 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤)일 수 있다. 다른 실시양태에서, 분자량은 약 90,000 달톤 내지 약 200,000 달톤의 범위일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 분자량은 약 200,000 달톤 내지 약 500,000 달톤의 범위일 수 있다.
폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 필름 조성물의 일부인 경우 하이드록시프로필 셀룰로스는 편리하게는 중합체 구성요소의 건조 중량 기준으로 중량 대비 약 10 % 내지 약 90 중량 %, 예컨대, 중합체 구성요소의 건조 중량 기준으로 중량 대비 약 20 % 내지 약 80 %, 예컨대, 중합체 구성요소의 건조 중량 기준으로 중량 대비 약 20 % 내지 약 50 %, 예컨대, 중합체 구성요소의 건조 중량 기준으로 중량 대비 약 25 % 내지 약 45 %의 범위로 존재할 수 있다.
본 개시내용의 필름에 존재하는 경우 폴리에틸렌 옥사이드의 분자량은 또한 다양할 수 있다. 일부 실시양태에서, 수용성, 고 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드는 예를 들어, 필름의 점막-접착성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 분자량은 약 100,000, 200,000, 300,000, 600,000, 900,000 또는 1,000,000 달톤을 포함하여 약 100,000 달톤 내지 약 1,500,000 달톤의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 구성요소에서 약 600,000 달톤 내지 약 900,000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드와 약 100,000 달톤 내지 약 300,000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드의 조합을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
필름 조성물의 일부인 경우 폴리에틸렌 옥사이드는 편리하게는 총 중합체 구성요소의 건조 중량 기준으로 중량 대비 약 30 % 내지 약 90 %, 예컨대, 중합체 구성요소의 건조 중량 기준으로 중량 대비 약 40 % 내지 약 85 %, 예컨대, 중합체 구성요소의 건조 중량 기준으로 중량 대비 약 55 중량 % 내지 약 80 %의 범위로 존재할 수 있다.
이러한 필름 조성물은 필름 내에 분산된 약물을 함유하거나, 필름의 표면 상에 마이크로-증착될 수 있다. "위약" 필름의 표면에 마이크로-증착되는 경우, 약물은 편리하게는 임의로 하나 이상의 (예컨대, 2 개의) 수용성 중합체 및/또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 액체 담체, 예컨대, 용매 (예컨대, 알콜, 예컨대, 에탄올)에서의 하나 이상의 액적으로서 덱스메데토미딘 조성물의 일부로서 첨가될 수 있다. 적합한 수용성 중합체는 (1) 저 분자량의 수용성 중합체, 예를 들어, 약 60,000 달톤 미만 (예컨대, 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤의 분자량)의 분자량을 갖는 저 분자량의 수용성 중합체 및 임의로 (2) 하나 이상의 (예컨대, 1 개 또는 2 개의) 고 분자량의 수용성 중합체, 예를 들어, 약 60,000 달톤 초과의 분자량을 갖는 고 분자량의 수용성 중합체 (예컨대, 약 60,000 달톤 내지 약 150,000 달톤의 분자량, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로스 (77,000MW), 하이드록시프로필 셀룰로스 (80,000MW), 하이드록시프로필 셀룰로스 (90,000MW) 또는 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW)) 및/또는 약 60,000 달톤 초과의 분자량을 갖는 고 분자량의 수용성 중합체 (예컨대, 약 200,000 달톤 내지 약 900,000 달톤의 분자량, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로스 (340,000MW), 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW), 폴리에틸렌 옥사이드 (200,000MW) 또는 폴리에틸렌 옥사이드 (600,000MW))를 포함한다. 각각의 수용성 중합체는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드 및 메틸 셀룰로스, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로스 및/또는 폴리에틸렌 옥사이드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일 양태에서, 덱스메데토미딘 조성물은 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드, 하이드록시프로필 셀룰로스인 저 분자량의 중합체 및 에탄올 용매에서 각각 하이드록시프로필 셀룰로스인 1 개 또는 2 개의 고 분자량의 중합체를 포함한다.
일 양태에서, 덱스메데토미딘 조성물은 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW) 및 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW) 및 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW) 중 하나 또는 둘 다를 포함한다.
일 양태에서, 덱스메데토미딘 조성물은 2 개의 하이드록시프로필 셀룰로스, 즉, 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW) 및 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW)만을 포함한다.
다른 양태에서, 덱스메데토미딘 조성물은 임의로 pH-중화제, 예컨대, 소듐 하이드록사이드를 함유하는 에탄올-기반 용액에서 하나 이상의 액적으로서 첨가될 수 있다.
증착 용액/현탁액의 점도는 작은 샘플 어댑터와 함께 Brookfield 점도계를 사용하여 25 ℃에서 측정하였을 때 약 6 cps 내지 약 3700 cps의 범위일 수 있다. 예로서, 약 5 cps 내지 약 500 cps, 약 6 cps 내지 약 200 cps, 약 6 cps 내지 약 100 cps 또는 약 6 cps 내지 약 50 cps의 범위일 수 있다. 본 개시내용의 일 양태에서, 덱스메데토미딘 조성물의 점도는 25 ℃ 및 약 7 (1/s)의 전단 속도에서 약 6 cps 내지 약 20 cps이다. 증착 조성물은 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 분산액을 포함하는 임의의 형태일 수 있다.
용매를 제거하기 위해 건조시킨 후, 필름은 이전에 기재한 바와 같은 덱스메데토미딘 조성물을 갖는 필름 기판 (예컨대, 위약)을 포함하지만, 필름 기판의 표면에 증착된 (예컨대, 마이크로-증착된) 용매가 부재하다. 건조된 조성물은 필름 기판 표면 전체를 덮거나 필름 기판 표면의 일부만을 덮 수 있다. 일 양태에서, 조성물은 필름 기판 표면에 하나 이상의 별개의 약물-함유 액적으로서 나타난다. 대안적으로, 스텐실링은 필름 기판의 표면에 약물-함유 조성물의 하나 이상의 정의된 및 별개의 영역을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
일 양태에서, 개시내용은 필름 기판 표면에 하나 이상의 별개의 약물-함유 액적을 갖는 필름 기판를 포함하는 건조 필름 생성물을 제공하며, 여기서 이러한 각각의 약물-함유 액적은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 다음의 2 가지 분자량의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하고: HPC-SSL로서 이용가능한 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW) 및 KlucelTM Type JF NF의 상표명으로 시판되는 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW), 여기서 필름 기판은 다음의 3 가지 분자량의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함한다: 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW), 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW) 및 상표명 KlucelTM Type GF NF의 상표명으로 시판되는 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW). 일 양태에서, 필름 기판은 또한 Sentry Polyox WSR 205 LEO NF의 명칭 하에 이용가능한 폴리에틸렌 옥사이드 (600,000MW)를 포함한다.
일 양태에서, 필름은 다음을 포함하는 증착 조성물 (본원에서 또한 "덱스메데토미딘 조성물"로서 지칭됨)을 포함한다: (i) 증착 조성물의 약 9 % 내지 약 50 % w/w, 예컨대, 증착 조성물의 약 15 % 내지 약 25 % w/w로 존재하는 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드; (ii) 증착 조성물의 약 5 % 내지 약 85 % w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW); (iii) 증착 조성물의 약 5 % 내지 85 % w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW); 및 (iv) 증착 조성물의 약 0 % 내지 약 65 % w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW). 필름은 또한 중합체 매트릭스를 포함하며, 여기서 중합체 매트릭스는 다음을 포함한다: (i) 중합체 매트릭스의 약 3 % 내지 약 40 % w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW); (ii) 중합체 매트릭스의 약 3 % 내지 약 40 % w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW); (iii) 중합체 매트릭스의 약 0 % 내지 약 30 % w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW), 및 (iv) 중합체 매트릭스의 약 55 % 내지 약 75 % w/w로 존재하는 폴리에틸렌 옥사이드 (600,000MW).
개시내용은 또한 설하 투여를 위한 모놀리식 필름 제형을 제공한다. 필름은 다음을 포함하는 증착 조성물을 포함한다: (i) 총 조성물의 약 1 % 내지 약 50 % w/w로 존재하는 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드; (ii) 총 조성물의 약 2 % 내지 약 30 % w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW); (iii) 총 조성물의 약 2 % 내지 약 30 % w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW); (iv) 총 조성물의 약 10 % 내지 약 50 % w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW), (v) 총 조성물의 약 40 % 내지 약 75 % w/w로 존재하는 폴리에틸렌 옥사이드 (600,000MW) 및 (vi) 임의로 다른 약학적으로 허용가능한 담체.
특정 양태에서, 본원에 개시된 필름은 유리한 특성을 갖는 필름을 제공하기 위해 여러 유형의 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC)를 조합한다. 예를 들어, 필름 조성물은 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW), 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW) 및 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW) 중 2 개 또는 3 개를 조합하여 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 폴리에틸렌 옥사이드 (600,000MW)는 모놀리식 필름의 일부인 경우 이러한 유형의 HPC에 포함된다.
특정 필름 조성물에서, 저 분자량의 하이드록시프로필 셀룰로스 (예컨대, 40,000MW)는 총 필름 중량의 약 3 % 내지 약 8 % (예컨대, 약 5 %) w/w로 존재하며, 고 분자량의 하이드록시프로필 셀룰로스 (예컨대, 140,000MW)는 총 필름 중량의 약 3 % 내지 약 8 % (예컨대, 약 5 %) w/w로 존재하고, 고 분자량의 하이드록시프로필 셀룰로스 (예컨대, 370,000MW)는 총 필름 중량의 약 20 % 내지 약 40 % w/w로 존재하고, 폴리에틸렌 옥사이드 (예컨대, 600,000MW)는 총 필름 중량의 약 40 % 내지 약 70 % (예컨대, 약 50 % 내지 약 60 %) w/w로 존재한다. 일 양태에서, 2 종의 고 분자량의 수용성 중합체는 총 필름 중량의 약 25 % 내지 약 40 % w/w로 함께 존재한다.
수용성 중합체의 선택 및 비율은 수초 내지 수 분 내에, 예컨대, 약 0.25 분 내지 약 15 분에 구강 점막 유체에서 필름 조성물의 완전한 용해를 이뤄내기 위해 이루어질 수 있어, 구강 점막을 통한 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량의 전달을 보장한다. 예를 들어, 필름 조성물은 약 30 초 내지 약 15 분, 약 1 분 내지 약 10 분, 또는 약 1 분 내지 약 5 분의 기간 동안을 포함하여 약 15 분 미만, 약 10 분 미만, 또는 약 5 분 미만으로 입의 설하 영역에 상주할 수 있다.
임의의 약전에 설명된 표준 바스켓 또는 패들 장치는 생체 외 용해 테스트에 사용될 수 있다. 용해 배지의 선택은 본질적으로 싱크 조건 및 약물의 최고 용량에 따라 달라질 것이다. 용해 배지의 온도는 37 ± 0.5 ℃ 및 rpm은 50으로 유지해야한다 (Bala 등, Int J Pharm Investigation, vol. 3(2), 페이지 67-76 참고).
본원에 개시된 필름은 약물 효과의 신속한 개시를 촉진하는 여러 기능적 장점을 갖는다. 특정 양태에서, 개시내용의 박막 조성물은 설하에 적용되는 경우, 약 15 초 내지 약 180 초, 약 15 초 내지 약 160 초, 약 25 초 내지 약 150 초, 약 15 초 내지 약 140 초, 약 15 초 내지 약 120 초, 약 40 초 내지 약 120 초, 약 50 초 내지 약 120 초, 예를 들어, 약 120 초의 붕해 시간 (DT)을 갖는다. 이 시간-프레임의 붕해 시간은 약물 효과의 최적의 개시을 제공한다.
다른 특정 양태에서, 발명의 박막 조성물은 필름을 설하 위치에 국한시키고 용해 전에 효과적인 제거를 감소시키거나 방지하는 실질적인 이점을 제공하는 점막접착 특성을 갖는다. 이 성질은 특히 불안한 대상체를 포함하는 임상 환경에서 유리하다. 따라서, 특정 양태에서, 박막 조성물은 약 50 g 이상, 약 100 g 이상, 약 200 g 이상, 약 300 g 이상, 약 400 g 이상, 약 500 g 이상, 약 600 g 이상, 약 700 g 이상, 약 800 g 이상, 약 900 g 이상, 약 1000 g 이상의 점막접착력 (점막접착 강도 또는 전단 강도)을 갖는다. 특정 양태에서, 점막접착력은 약 300 g 내지 약 4000 g, 약 500 g 내지 약 3000 g, 또는 약 1000 g 내지 약 2000 g의 범위이다.
필름의 파열 강도는 또한 약물 전달에 기여한다. 발명의 특정 박막 조성물은 50 g, 100 g, 200 g, 300 g, 400 g, 500 g, 600 g, 700 g, 800 g, 900 g, 1000 g, 1100 g, 1200 g, 1300 g, 1400 g, 1500 g, 1600 g, 1700 g, 1800 g, 1900 g, 2,000 g, 2,500 g, 3,000 g, 3500 g, 4,000 g, 4,500 g, 5,000 g, 5,500 g, 6,000 g, 6,500 g, 7,000 g, 7,500 g, 8,000 g, 8,500 g, 9,000 g, 9,500 g, 10,000 g 또는 15,000 g 이상의 파열 강도를 갖는다. 예를 들어, 파열 강도는 약 200 g 내지 약 15000 g, 약 300 g 내지 약 10,000 g, 또는 400 g 내지 약 5000 g의 범위일 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체
필름 조성물은 액체 담체, 향미제, 감미료, 청량제, 항산화제, pH 조정제, 투과 증진제, 점막접착제, 가소제, 증량제, 계면활성제/비-이온성 가용화제, 안정화제, 소포제 또는 안료 등을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 필름 조성물은 산성 완충액 또는 기타 산성제가 실질적으로 없다.
액체 담체
일 양태에 따르면, 약학적으로 허용가능한 담체는 액체 담체를 포함한다. 액체 담체는 중합체 매트릭스 (약물 함유 또는 위약)의 제조에 유용한 하나 이상의 용매 및 필름 조성물에서의 증착 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 부탄올, 벤질 알콜 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함하는 극성 유기 용매일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 비-극성 유기 용매, 예컨대, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합물일 수 있다. 특정 용매는 알콜, 특히, 에탄올, 물 및 이들의 혼합물이다.
바람직하게는, 습식 중합체 매트릭스의 용매 함량은 건조 전 총 필름 조성물의 총 습윤 중량의 중량 대비 약 30 % 이상이다. 후속 건조된 필름 조성물은 바람직하게는 용매의 중량 대비 약 10 % 미만, 더 바람직하게는 용매의 중량 대비 약 8 % 미만, 보다 더 바람직하게는 용매의 중량 대비 약 6 % 미만, 가장 바람직하게는 용매의 중량 대비 약 2 % 미만을 함유할 것이다.
향미제/감미료/청량제
감미료, 착향료, 청량제, 맛-마스킹제 또는 이들의 조합을 필름 조성물에 첨가하여 필름 조성물 맛을 개선시키는 것이 유리할 수 있다.
향미제는 천연 및 합성 향미 액체로부터 선택될 수 있다. 이러한 약제의 예시적인 나열은 휘발성 오일, 합성 향미 오일, 향미 방향족, 오일, 액체, 올레오레진 또는 식물, 잎, 꽃, 과일, 줄기 및 이들의 조합으로부터 유래된 추출물을 포함한다. 비-제한적인 대표적인 예의 나열은 민트 오일, 코코아 및 시트러스 오일, 예컨대, 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 자몽, 및 사과, 배, 복숭아, 포도, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구 또는 다른 과일 향을 포함하는 과일 에센스를 포함한다.
특정 향미제 또는 착향료는 천연 및 인공 향미제를 포함한다. 이러한 향료는 합성 향미 오일 및 향미 방향족 및/또는 오일, 올레오 레진 및 식물, 잎, 꽃 및 과일 등으로부터 유래된 추출물, 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 비-제한적인 향미 오일은 다음을 포함한다: 스피어민트 오일, 계피 오일, 페퍼민트 오일, 클로브 오일, 베이 오일, 타임 오일, 삼나무 잎 오일, 육두구 오일, 세이지 오일 및 쓴 아몬드 오일. 또한 인공, 천연 또는 합성 과일 향미제, 예컨대, 바닐라, 초콜릿, 커피, 코코아 오일, 및 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 자몽을 포함하는 시트러스 오일, 및 사과, 배, 복숭아, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플 또는 살구 등을 포함하는 과일 에센스가 유용하다. 이러한 향료는 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 일반적으로 사용되는 향미제는 개별적으로 또는 조합하여 사용하는지 여부에 관계없이 민트, 예컨대, 페퍼민트, 인공 바닐라, 계피 유도체 및 다양한 과일 향미제를 포함한다. 향료, 예컨대, 신나밀아세테이트, 신남알데히드, 시트랄, 디에틸아세탈, 디하이드로카르빌 아세테이트, 유게닐 포메이트 또는 p-메틸아니솔 등을 포함하는 알데히드 및 에스테르를 또한 사용할 수 있다. 알데히드 향료의 추가 예는 아세트알데히드 (사과); 벤즈알데히드 (체리, 아몬드); 신남알데히드 (계피); 시트랄, 즉, 알파 시트랄 (레몬, 라임); 네랄, 즉, 베타 시트랄 (레몬, 라임); 데카날 (오렌지, 레몬); 에틸 바닐린 (바닐라, 크림); 헬리오트로핀, 즉, 피페로날 (바닐라, 크림); 바닐린 (바닐라, 크림); 알파-아밀 신남알데히드 (매운 과일 향); 부티르알데히드 (버터, 치즈); 발레르알데히드 (버터, 치즈); 시트로넬랄 (변형함, 많은 유형); 데카날 (시트러스 과일); 알데히드 C-8 (시트러스 과일); 알데히드 C-9 (시트러스 과일); 알데히드 C-12 (시트러스 과일); 2-에틸 부티르알데히드 (베리 과일); 헥세날, 즉, 트랜스-2 (베리 과일); 톨릴 알데히드 (체리, 아몬드); 베라트르알데히드 (바닐라); 12,6-디메틸-5-헵테날, 즉, 멜로날 (멜론); 2 디메틸옥타날 (녹색과일); 및 2-도데세날 (시트러스, 만다린); 체리; 포도 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일 실시양태에서, 향미제는 페퍼민트 오일인 NF로서 이용가능한 페퍼민트 오일 향미제이다.
이용되는 착향료의 양은 일반적으로 향 유형, 개별 향 및 원하는 강도와 같은 인자에 따라 선호되는 문제이다. 최종 생성물에서 원하는 결과를 수득하기 위해 양을 변경할 수 있다. 이러한 변경은 과도한 실험의 필요없이 당업자의 역량 내에 있다. 일반적으로, 향미를 공급하기 위해 필름에 약 0.1 % 내지 약 30 wt %의 양을 사용할 수 있다.
적합한 감미료는 천연 및 인공 감미료 둘 다를 포함한다. 적합한 감미료의 비-제한적인 예는 예컨대, 다음을 포함한다: 수용성 감미제, 예컨대, 단당류, 이당류 및 다당류, 예컨대, 자일로스, 리보스, 글루코스 (덱스트로스), 만노스, 갈락토스, 과당 (레불로스), 수크로스 (당), 고 과당 옥수수 시럽, 말토스, 전화당 (수크로스로부터 유래된 과당 및 글루코스의 혼합물), 부분적으로 가수분해된 전분, 옥수수 시럽 고체 및 디하이드로칼콘; 수용성 인공 감미료, 예컨대, 수용성 사카린 염, 즉, 소듐 또는 칼슘 사카린 염, 사이클라메이트 염, 3,4-디하이드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥사이드의 소듐, 암모늄 또는 칼슘 염, 3,4-디하이드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥사이드의 포타슘 염 (아세설팜-K) 또는 사카린의 유리산 형태 등; 디펩티드 기반 감미료, 예컨대, L-아스파르트산 유래 감미료, 예컨대, L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 (아스파탐), L-알파-아스파르틸-N-(2,2,4,4-테트라메틸-3-티에타닐)-D-알라닌아미드 수화물, L-아스파르틸-L-페닐글리세린 및 L-아스파르틸-L-2,5,디하이드로페닐글리신의 메틸 에스테르, L-아스파르틸-2,5-디하이드로-L-페닐알라닌 또는 L-아스파르틸-L-(1-사이클로헥시엔)-알라닌 등; 자연 발생 수용성 감미료로부터 유래된 수용성 감미료, 예컨대, 예를 들어, 수크랄로스로서 알려진, 일반 당 (수크로스)의 염소화된 유도체; 및 단백질 기반 감미료, 예컨대, 타우르나토쿠스 다니엘리 (타우르나틴(Thaurnatin) I 및 II), 자연 발생 고 세기 감미료, 예컨대, Lo Han Kuo, 스테비아, 스테비오사이드, 모넬린 및 글리시리진. 일 실시양태에서, 감미료는 수크랄로스이다.
쿨링제로 또한 불리는 청량제는 냉 느낌을 일으키는 냉감 수용체를 유발하는 화학제이다. 필름 조성물에 첨가될 수 있는 청량제는 멘톨, 티몰, 장뇌 및 유칼립톨을 포함한다. 일 실시양태에서, 청량제는 멘톨이다.
향미제, 감미료 및 청량제는 통상적인 양으로, 일반적으로 건조 중량 기준으로 필름 중량의 약 0.01 % 내지 약 10 %, 예컨대, 건조 중량 기준으로 필름 중량의 약 0.1 % 내지 약 7 %, 예컨대, 건조 중량 기준으로 필름 중량에 기반하여 약 0.1 % 내지 약 5 %의 총량 미만으로 첨가될 수 있다.
다른 맛-마스킹제는 예를 들어, 중합체, 오일 또는 왁스를 포함한다. 일 실시양태에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 필름 조성물의 제형화 전에 맛-마스킹제로 코팅된다.
일부 실시양태에서, 맛-마스킹제가 활성 성분을 코팅하기 위해 사용되는 경우, 이는 활성 성분을 함유하는 입자 또는 과립의 중량 대비 약 5 % 내지 약 80 %의 양으로 존재할 수 있다. 다른 실시양태에서, 맛-마스킹제는 활성 성분을 함유하는 입자 또는 과립의 중량 대비 약 25 % 내지 약 35 %의 양으로 존재한다. 맛-마스크 코팅된 입자 또는 과립에서 활성 성분의 정확한 로딩은 사용된 활성 성분의 특이적 형태 (즉, 유리 염기 또는 이의 염), 코팅, 및 입자 또는 과립에 또는 필름-형성 중합체 매트릭스에 존재하는 임의의 향미제를 포함하여 많은 매개변수의 기능이다.
덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 기술에 의해 상기-기재된 맛-마스킹제로 맛-마스킹시킬 수 있다. 유용한 코팅 기술은 유동층 코팅, 스프레이 응결 코팅, 응집 또는 과립화 코팅, 포획 코팅, 코아세르베이션 코팅, 주입 코팅, 스핀 코팅 또는 이온 교환 코팅 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
항산화제
필름 조성물은 유리하게는 사용 전에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 산화적 분해를 방지하거나 감소시키기 위해 항산화제 또는 산소 제거제를 이용할 수 있다. 산화적 분해에 대한 필름 조성물의 장기 안정성을 실질적으로 개선시키는 산소 제거제 또는 항산화제의 예는 설파이트 염, 예컨대, 소듐 설파이트, 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트, 및 포타슘 및 칼슘의 유사염을 포함한다.
설파이트 염 (예컨대, 소듐 설파이트)의 적합한 양은 건조 중량 기준으로 필름 조성물의 중량에 기반하여 약 5 % 미만, 예컨대, 약 0.001 % 내지 약 2 %이다.
pH-조정제/pH-중화제
구강 점막을 통한 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 흡수는 알칼리성 미세환경인 경우 증가할 수 있다. 예로서, 이는 필름 조성물이 6 초과, 약 6 내지 약 9, 또는 약 6.5 내지 약 8의 pH에서 유지되는 경우 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 필름은 필름 생성물의 pH를 증가시키는 알칼리성 물질을 포함할 수 있다. pH-조정제/pH-중화제의 비-제한적인 예는 바이카보네이트 (예컨대, 소듐 바이카보네이트), 시트레이트 (예컨대, 포타슘 시트레이트), 카보네이트 (예컨대, 칼슘 카보네이트), 락테이트 (예컨대, 소듐 락테이트), 아세테이트 (예컨대, 칼슘 아세테이트), 알칼리성 완충액 (예컨대, 글리신), 소듐 하이드록사이드 또는 소듐 클로라이드 등을 포함한다.
알칼리성 완충액, 예컨대, 글리신은 pH-중화제의 일 예이다.
pH-조정제/pH-중화제는 원하는 pH 범위 내에서 pH를 안정화시키는 데 효과적인 양으로 필름 조성물에 첨가될 수 있다. 필름 조성물에 존재하는 pH-조정제/pH-중화제의 적합한 양은 예를 들어, 건조 중량 기준으로 필름 조성물의 중량에 기반하여 약 10 % 미만, 예컨대, 약 1 % 내지 약 5 %를 포함한다.
반대로, 필름 조성물에 대한 산성 완충액 (예를 들어, 락테이트 완충액) 및/또는 산성 약제 (예를 들어, 젖산)의 첨가가 구강 점막을 가로지른 활성 성분의 투과도/확산에 해로운 영향을 미친다는 것을 나타냈다 (이하 실시예 2의 표 24; 비교 제형 11).
투과 증진제
구강 점막을 통한 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 흡수를 추가로 촉진하고 위장관으로 도입되는 덱스메데토미딘의 양을 감소시키기 위해, 필름 조성물에 투과 증진제 (즉, 침투 증진제)를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 구강 점막을 가로지른 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 흡수를 촉진하는 특정 효과적인 침투 증진제는 알콜을 포함한다. 알콜 침투 증진제, 예컨대, 부탄올은 편리하게는 건조 중량 기준으로 필름 조성물의 중량에 기반하여 약 10 % 미만, 예컨대, 약 0.1 % 내지 약 5 %, 예컨대, 약 1 % 내지 약 3 %의 양으로 필름 조성물에 첨가될 수 있다.
점막접착제
구강 점막에 대한 필름 조성물의 접착을 촉진하기 위해, 필름 제형에 점막접착제를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 필름 조성물에 첨가될 수 있는 점막접착제의 예는 소듐 알기네이트, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 구아 검, 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카리아 검, 메틸셀룰로스, 레텐 및 트라가칸트 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 하나의 점막접착제는 폴리에틸렌 옥사이드이며, 이는 편리하게는 건조 중량 기준으로 필름 조성물의 총 중량에 기반하여 약 20 % 내지 약 90 %, 예컨대, 약 40 % 내지 약 70 %의 양으로 필름 조성물에 첨가될 수 있다. 중합체, 예컨대, 폴리에틸렌 옥사이드인 수용성 점막접착제가 또한 용어 "중합체 구성요소" 하에 이전에 기재된 바와 같이 제2 수용성 중합체의 정의 내에 있음을 이해할 것이다.
가소제
가소제는 필요에 따라 필름의 가요성을 적합하게 변형시켜 가공을 용이하게 하고 필름이 적용되는 구강 부분의 형상에 쉽게 순응할 수 있도록 필름 조성물에서 유리하게 이용될 수 있다. 본원에서 효과적으로 이용될 수 있는 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 및 글리세롤을 포함한다. 선택된 필름-형성 중합체(들) 및 필름 제형의 다른 구성요소에 따라, 필름 조성물에 포함되는 가소제의 적합한 양은 전형적으로 건조 중량 기준으로 필름의 중량에 기반하여 약 10 % 미만, 예컨대, 약 0.1 % 내지 약 5 %, 예컨대, 약 0.5 % 내지 약 5 %일 수 있다. 특정 적용을 위해, 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하여 고 분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 활용될 수 있다.
증량제
가공 및 제작을 용이하게 하기 위해 완성된 필름 생성물의 크기를 증가시키거나 필름 제형의 특성을 변형시키기 (예컨대, 잔류 시간을 증가 또는 감소시키거나 강성을 증가시키기) 위해 원하는 증량제 (즉, 충전제)를 첨가할 수 있다. 필름 조성물에 첨가될 수 있는 적합한 충전제는 전분, 칼슘 염, 예컨대, 칼슘 카보네이트, 및 당, 예컨대, 락토스, 글루코스, 수크로스, 만노스, 소르비톨, 만니톨, 갈락티톨, 수크랄로스, 트레할로스 및 이들의 조합을 포함한다. 필름 제형에 편리하게 첨가될 수 있는 충전제의 양은 전형적으로 건조 중량 기준으로 필름 조성물의 중량에 기반하여 약 25 % 미만, 예컨대, 약 0.5 % 내지 약 20 %, 예컨대, 약 1 % 내지 약 15 %, 예컨대, 약 2 % 내지 약 10 %이다.
계면활성제/비-이온성 가용화제
필름은 전형적으로 예를 들어, 비제한적으로 폴록사머, 폴리옥실 수소화된 피마자 오일, 글리세릴 폴리에틸렌 글리콜 옥시스테아레이트, 지방산 글리세릴 폴리글리세릴 에스테르, 폴리글리세릴 에스테르 및 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 계면활성제/비-이온성 가용화제를 혼입한다. 필름 조성물에 첨가될 수 있는 계면활성제(들)의 양은 전형적으로 건조 중량 기준으로 필름 조성물의 중량에 기반하여 약 5 % 미만, 예컨대, 약 0.5 % 내지 약 3 %, 예컨대, 약 1 % 내지 약 3 %이다.
소포성 구성요소
소포성 및/또는 탈포성 구성요소가 또한 필름 조성물에 사용될 수 있다. 이러한 구성요소는 필름 조성물로부터 공기, 예컨된 포획된 공기의 제거를 돕는다. 이러한 포획된 공기는 불-균일한 필름을 야기할 수 있다. 시메티콘은 유용한 소포제 및/또는 탈포제의 예이지만, 다른 소포제 및/또는 탈포제가 적합하게 사용될 수 있다. 소포제 및/또는 탈포제, 예컨대, 시메티콘은 건조 중량 기준으로 필름 조성물의 중량에 기반하여 약 0.01 % 내지 약 5.0 %, 더 바람직하게는 약 0.05 % 내지 약 2.5 %, 가장 바람직하게는 약 0.1 % 내지 약 1.0 %의 양으로 필름 조성물에 첨가될 수 있다.
착색료
필름 조성물에 포함될 수 있는 색상 첨가제는 식품, 약물 및 화장용 안료 (FD&C), 약물 및 화장용 안료 (D&C), 또는 외용 약물 및 화장용 안료 (Ext. D&C)를 포함한다. 이러한 안료는 염료, 이들의 상응하는 레이크, 및 특정 천연 및 유래된 착색료이다. 레이크는 알루미늄 하이드록사이드에 흡수된 염료이다. 색상 첨가제의 다른 예는 공지된 아조 염료, 유기 또는 무기 색소, 또는 천연 유래 착색제를 포함한다. 색상 첨가제의 특정 예는 건조 중량 기준으로 필름 조성물의 중량에 기반하여 약 0.001 % 내지 약 10 %, 예컨대, 약 0.01 % 내지 약 3 %의 범위의 농도로 첨가된 무기 색소, 예컨대, 철 또는 티타늄의 산화물이다. 일 실시양태에서, 덱스메데토미딘 조성물 (즉, 증착 조성물)에 사용된 안료는 필름 기판 (예컨대, 위약 필름)에 사용된 안료와 상이하다.
모놀리식 필름 및 마이크로-증착된 필름의 필름 기판의 한 가지 색상은 에메랄드 그린이고, 빠른 에메랄드 그린 셰이드(Fast Emerald Green Shade) (06507)로서 이용가능하다. 덱스메데토미딘 조성물 (즉, 증착 조성물)의 한 가지 색상은 필름 기판의 색상과 상이한 색상, 예컨대, 청색 (FD&C 청색 No. 1로서 이용가능함)이다.
필름 조성물의 제작:
필름 조성물은 본원에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반적으로, 모놀리식 박막 제형을 제조하는 방법 중 하나는 연속 기판 (예컨대, 이형 코팅을 갖거나 갖지 않을 수 있는 종이 또는 폴리에스테르 라이너)에 넓고 긴 롤 형태의 연속 웹으로서 액체 제형을 캐스팅하여, 때때로 마스터 롤로서 지칭되는 것을 형성하는 단계를 포함한다. 제작 공정은 액체 제형을 건조시켜 용매 (수성 및/또는 비-수성)를 제거하여 기판에 박막을 생산하는 단계를 포함한다. 그런 다음, 이렇게 형성된 마스터 롤을 롤 슬리팅 및 개별 유닛 용량 다이-컷팅을 통해 더 작은 유닛 용량으로 전환시킨다. 그런 다음, 유닛 용량은 일차 생성물 패키징을 위해 제작 기판으로부터 옮겨진다.
예로서, 용매 캐스팅은 중합체 필름 매트릭스를 제조하기 위해 편리하게 사용될 수 있다. 활성 성분이 중합체 필름 매트릭스의 일부인 경우, 활성 성분, 중합체(들) 및 기타 성분 (예컨대, 담체)은 중합체 필름 매트릭스를 제조하기 전에 용매에서 혼합된다. 일반적으로 저 전단 교반기는 벌크 혼합 및 효율적인 열 전달을 위해 사용될 수 있으며 인라인 균질기는 고 전단 분산을 위해 사용될 수 있다. 혼합기는 공정 동안에 진공을 적용하여, 후속 코팅 공정 동안에 필름 결함으로서 나타나는 혼합물에서의 기포의 포획을 제거할 수 있다. 성분은 임의의 순서로 혼합기에 첨가될 수 있으므로 공정은 각각의 성분의 첨가 순서에 의해 제한되지 않는다.
코팅 공정 동안 혼합물은 유체의 일관된 전달을 보장하기 위해 제어된 계량 펌프를 통해 코팅 헤드로 이송된다. 코팅은 유체 유변학 및 코팅할 기판에 가장 적절한 기술을 기반으로 나이프-오버-롤 코팅 헤드, 리버스 롤 코팅 헤드 또는 슬롯-다이 코팅 헤드를 활용할 수 있다. 코팅 공정 분야의 숙련자는 다양한 기술을 이해하고 필요한 필름 매개변수에 기반하여 적절한 코팅 기술을 결정할 수 있다. 코팅 공정 동안, 유체는 이형 라이너 상에 증착된 다음, "건조 터널"을 통해 수송된다.
건조 공정 동안, 강제 열풍을 코팅의 상단 면, 코팅의 하단 면, 또는 코팅의 상단 면 및 하단 면의 임의의 조합에 적용하여, 지정된 잔류 용매 수준 이하를 함유하는 필름을 달성하였다. 건조 오븐은 임의의 길이일 수 있지만 전형적으로 2 - 10 미터 사이의 길이이다. 습식 코팅이 다중 건조 오븐을 통과하도록 다중 건조 오븐을 순차적으로 준비할 수 있으며, 각각의 건조 오븐은 상이한 공기압 건조 온도로 설정할 수 있다. 건조 공정 동안에 코팅기는 0.25-5 미터/분 사이의 라인 속도로 작동할 수 있으며 라인 속도는 건조 공정의 효율성 및 특정 필름 생성물에 필요한 지정된 잔류 용매 수준에 따라 좌우된다. 필름 코팅이 오븐에서 빠져나온 후, 이것은 코어에 감겨진다.
용매 캐스팅 이외에, 중합체 필름 매트릭스를 제조하기 위한 다른 예는 반-고체 캐스팅 방법, 고체 분산 압출 방법, 롤링 방법, 핫 멜트 압출 방법 및 이들의 조합을 포함한다.
"캐스팅"은 중합체 및 추가 성분 (활성제 포함)을 적합한 용매에 용해 또는 슬러리화하고, 임의의 포획된 공기를 제거하고, 생성된 혼합물을 적합한 기판 상에 캐스팅하고, 건조시켜 용매를 제거하여, 필름 (예컨대, 박막)을 형성하는 방법을 지칭한다. 그런 다음, 필름을 임의의 원하는 형상 및 크기로 절단한다.
용매 캐스팅 방법의 일 실시양태에서, 하나 이상의 중합체 (및 임의로 하나 이상의 적합한 약학적으로 허용가능한 담체)를 포함하는 용액을 활성 성분 (및 임의의 다른 약학적으로 허용가능한 담체)의 용액과 혼합하고, 임의의 포획된 공기를 제거하고 (예컨대, 진공 하에서), 생성된 혼합물을 적합한 기판 상에 캐스팅하고 건조시켜 용매를 제거하여, 필름 (예컨대, 박막)을 형성한다.
용매 캐스팅 방법의 다른 실시양태에서, 모든 필름 조성물 성분을 용매에서 함께 혼합하여 용액 또는 슬러리를 생성하고, 포획된 공기를 제거하고 (예컨대, 진공 하에서), 생성된 혼합물을 적합한 기판 상에 캐스팅하고 건조시켜 용매를 제거하여, 필름 (예컨대, 박막)을 형성한다.
추가 실시양태에서, 활성 성분이 필름 중합체 매트릭스 내에 분산될 때 ("위약" 중합체 매트릭스의 표면의 증착과 반대로), 활성 성분은 중합체 매트릭스 전체에 실질적으로 균일하게 분포될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분이 중합체 필름 매트릭스의 표면 상에 존재하는 경우, "위약" 중합체 필름 매트릭스 (즉, 약물을 함유하지 않음)는 초기에 연속 중합체 필름 매트릭스로서 제조되고, 적합한 조성물 (덱스메데토미딘 조성물)의 일부로서 활성 성분은 건조된 연속 중합체 필름 매트릭스의 표면 상에 직접 증착된다. 다른 실시양태에서, "위약" 중합체 매트릭스는 덱스메데토미딘 조성물을 "위약" 중합체 매트릭스의 표면에 증착시키기 전에 개별 유닛으로 절단되는 연속 웹으로서 형성된다. 마이크로-증착된 매트릭스 조성물 및 이를 제조하는 데 사용되는 방법의 한 가지 장점은 최종 유닛 용량이 통상적인 약물-함유 모놀리식 필름의 제조 동안 발생할 수 있는 것보다 존재하는 덱스메데토미딘의 양의 변경에 덜 민감하다는 것이다. 마이크로-증착은 상대적으로 더 정확하고 일관된 부피의 제형 및 덱스메데토미딘이 증착되도록하는 데 도움이 된다. 마이크로-증착된 매트릭스 조성물 및 이를 제조하는 데 사용되는 방법의 다른 장점은 동일한 필름 기판 롤로부터 상이한 용량을 생산할 수 있다는 것이다. 용량은 기판의 특정 면적에 적용되는 액적의 수 또는 액적을 일관된 패턴으로 적용한 후 필름이 절단되는 방식에 따라 달라진다. 반대로, 약물-함유 모놀리식 필름에서, 공정은 동일한 용량의 약물을 함유하는 유닛의 제조만을 허용한다.
용매 캐스팅 방법의 상세한 실시양태에서, 하나 이상의 중합체 (및 임의로 임의의 적합한 약학적으로 허용가능한 담체)를 포함하는 용액을 제조하고, 포획된 임의의 것은 공기 제거되고 (예컨대, 진공 하에서), 생성된 혼합물을 적합한 기판 상에 캐스팅하고 건조시켜 용매를 제거하여, 필름 (예컨대, 박막)을 형성한다. 별도로, 활성 성분 및 임의의 기타 필요한 성분, 예컨대, 약학적으로 허용가능한 담체(들) 및/또는 중합체 구성요소는 액체 담체에 용해/분산되어 활성제-함유 용액 또는 슬러리를 형성한다. 그런 다음, 생성된 활성제 용액 또는 슬러리를 이전에 제조한 필름 (즉, "위약" 중합체 매트릭스) 표면 상에 증착시킨다.
특정 예시적인 실시양태에 따르면, 활성제 용액 또는 슬러리를 "위약" 중합체 매트릭스 상에 증착시키는 방법은 하기에 더 상세히 설명되는 바와 같이 직접 분배함으로써 달성된다. 특정 대안적인 예시적인 실시양태에서, 직접 분배는 또한 바늘 또는 바늘 어레이로 수행될 수 있다.
예시적인 실시양태에 따라, "위약" 중합체 매트릭스 상에 활성 성분을 증착시키는 광범위한 방법은 "위약" 중합체 매트릭스의 표면 상에 직접 활성 성분의 적은 부피, 전형적으로 1 μL 내지 약 5000 μL, 1 μL 내지 약 100 μL, 1 μL 내지 약 500 μL, 250 μL 내지 약 750 μL, 대안적으로 500 μL 내지 약 1000 μL, 대안적으로 1 μL 내지 약 1000 μL, 대안적으로 500 μL 내지 약 1500 μL, 대안적으로 1000 μL 내지 약 2000 μL 대안적으로 1500 μL 내지 약 2500 μL, 대안적으로 2000 μL 내지 약 3000 μL 직접, 대안적으로 2500 μL 내지 약 3500 μL, 대안적으로 3000 μL 내지 약 4000 μL, 대안적으로 3500 μL 내지 약 4500 μL, 대안적으로 4000 μL 내지 약 5000 μL를 분배시키는 방법을 이용한다. 일부 실시양태에서, 전체 부피가 단일 단계로 분배되지만, 총 부피가 10 마이크로리터를 초과하는 경우, 서로 인접하고/하거나 서로 위에 있는 (예컨대, 선형 방식으로) 더 적은 부피의 다중 이터레이션(iteration)을 연속적으로 분배하여 마이크로-증착된 매트릭스 조성물을 형성하는 것이 바람직할 수 있다.
덱스메데토미딘은 디스펜서 헤드의 저장소 또는 디스펜서 헤드에 연결된 저장소로부터 "위약" 중합체 매트릭스의 표면으로 액체를 이동시키는 힘에 의해 디스펜서 헤드로부터 분배될 수 있다. 이는 "위약" 중합체 매트릭스의 표면 위에 위치한 분배 헤드를 통한 양변위 펌핑에 의해 달성될 수 있다. "위약" 중합체 매트릭스는 연속 중합체 필름 시트 또는 단일 유닛 중합체일 수 있다. 디스펜서 헤드는 전형적으로 전술한 마이크로-증착 공정에 사용되는 유형의 팁과 비슷한 바늘이나, 반드시 그런것은 아니다.
예시적인 실시양태에 따른 직접 분배에 의해 형성된 덱스메데토미딘 증착의 기하학은 임의의 유형일 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성 제형은 기판 표면의 표면 에너지가 균일한 원통형 팁으로부터 제형을 발현함으로써 발생할 수 있는 바와 같이 원형 형상으로 분배될 수 있다. 다른 실시양태에 따르면, 정사각형, 직사각형 또는 보다 더 복잡한 다각형 형상이 이용될 수 있다. 이는 덱스메데토미딘 용액 또는 슬러리가 헤드를 빠져 나가 헤드와 표적 표면 사이에 고정되어 원하는 형상을 설정하는 디스펜서 헤드를 제공함으로써 달성될 수 있다. 따라서,“위약”중합체 매트릭스에 가장 가까운 디스펜서 헤드 표면의 기하학이 직사각형인 경우이면, 직사각형 증착물이 생성된다.
대안적으로, 단일 유닛 용량은 하나 이상의 분배 유닛으로부터 반복되는 더 작은 분배 사이클에 의해 형성될 수 있다. 각각의 디스펜서 헤드는 덱스메데토미딘 액체 제형이 "위약" 중합체 매트릭스에 증착되는 위치를 제어하는 로봇 팔에 부착될 수 있다. 대안적으로, "위약" 중합체 매트릭스가 장착된 플랫폼은 증착 액체 제형이 고정된 디스펜서 헤드로부터 분배될 때 "위약" 중합체 매트릭스를 이동시키도록 동력을 공급받을 수 있다. 이러한 구성은 필요에 따라 용량의 크기 및 형상을 변경할 수 있는 능력을 제공한다.
다양한 기하학의 덱스메데토미딘 액체 제형을 분배하기 위해 다른 방법이 또한 이용될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, "위약" 중합체 매트릭스의 표면 에너지는 덱스메데토미딘 액체 제형에 의해 더 나은 습윤을 초래하도록 변형될 수 있다. 일 실시양태에서, 수득될 기하학의 개구를 갖는 마스크를 사용하는 코로나 또는 플라즈마 처리는 처리된 면적을 덮기 위해 유체 이동을 촉진하는 증가된 표면 에너지의 "위약" 중합체 매트릭스의 표면의 잘-정의된 영역을 제공한다. 다른 실시양태에서, 분배되는 제형의 표면 에너지는 분배 동안 및 분배 후에 원하는 유동 특성을 달성하도록 변형되거나 맞춤화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 원하는 기하학의 댐 또는 프레임을 "위약" 중합체 매트릭스에 제공하고, 이어서 액체 덱스메데토미딘을 분배 헤드로부터 정의된 면적으로 분배하여 특이적 기하학 및 균일성을 갖는 증착물을 생성한다. 덱스메데토미딘 조성물은 필요한 깊이에서 프레임 면적을 충전하기에 충분한 부피로 프레임 면적 내의 "위약" 중합체 매트릭스의 표면에 증착된다. 이 스텐실링 기술은 필름이 점막에 적용되는 경우 "위약" 중합체 매트릭스가 활성층 주위에 주변 밀봉을 제공하도록 허용한다. 이는 활성층의 주변부로부터 구강으로의 활성 성분의 누출을 방지할 수 있으며, 또한 모든 약물이 원하는 점막 경로를 통해 전달되도록하는 데 도움이 된다.
분배되는 덱스메데토미딘 액체 제형 (덱스메데토미딘 조성물)의 유체 특성은 균일한 필름 분배를 일관되게 수득하는 능력에 영향을 미칠 수 있음을 이해할 것이다. 양변위 펌프에 의한 분배의 경우, 덱스메데토미딘 제형의 유체 점도는 예를 들어, 작은 샘플 어댑터를 사용하는 Brookfield 점도계를 사용하여 25 ℃에서 측정하였을 때 1 내지 5000 cps의 범위이다. 그러나, 이 범위 내에서 덱스메데토미딘 제형의 특정 점도는, 그 자체가 특정 필름 기하학이 수득되는 방법의 함수일 수 있는, 액체 제형이 기판 상에 분배된 후 어떻게 거동하기를 원하는 가를 포함하여, 생산될 증착물의 특성에 따라 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 액체 필름 제형이 의도한 면적을 넘어 퍼지지 않도록 고정하는 것은 유체의 점도뿐만 아니라 표면 장력 및 "위약" 중합체 매트릭스 표면 에너지의 영향을 받을 수 있다.
전형적으로, 용매 캐스팅 방법은 약 20 마이크로미터 내지 약 1200 마이크로미터, 예컨대, 약 50 마이크로미터 내지 약 1000 마이크로미터, 예컨대, 약 70 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터의 두께를 갖는 필름을 생산한다. 건조 필름은 적절한 크기, 전형적으로 약 1 제곱 센티미터 내지 약 15 제곱 센티미터 (예컨대, 약 1 cm2 내지 약 3 cm2)의 면적으로 절단되어, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 적절한 용량, 예컨대, 약 5 mm 내지 약 15 mm (예컨대, 8.8 mm ± 0.5 mm)의 길이 및 약 10 mm 내지 약 30 mm (예컨대, 22 mm ± 1.5 mm)의 너비의 크기로 제공할 수 있다.
일 실시양태에서, 필름 조성물은 이의 표면에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 실질적으로 불-균일한 분포를 갖는 "위약" 필름을 생성하는 증착 방법에 의해 제조된다. 특정 양태에서, 증착 공정이 증착 후 건조를 필요로 하거나 이로부터 이점이 있는 경우, 건조 오븐 및/또는 강제 열풍이 사용될 수 있다. 건조 온도는 약 40 ℃에서 약 80 ℃까지 다양할 수 있다. 건조 온도는 필름의 수분 함량이 약 ≤5 %가 되도록 조정된다. 건조 시간은 약 5 분 내지 약 180 분, 예컨대, 약 5 분 내지 약 60 분으로 다양할 수 있다. 일부 실시양태에서, 건조 시간은 약 30 분 이상일 수 있다. 임의로, 건조 오븐의 온화한 공기 유동 및 낮은 온도 (~ 40-50 ℃)가 사용될 수 있다. 특정 증착 제형의 유체 유변학은 필요한 특정 건조 매개변수를 결정할 것이다. 일부 실시양태에서, 건조 조건은 5-10 분 동안 70 ℃에서 가열하는 것을 포함할 수 있다. 각각의 유닛은 마이크로-증착 조성물의 하나 이상의 스팟을 함유한다. 마이크로-증착 용액/현탁액 (덱스메데토미딘 조성물)의 점도는 작은 샘플 어댑터를 이용한 Brookfield 점도계를 사용하여 25 ℃에서 측정하였을 때 약 6 cps 내지 약 3700 cps의 범위일 수 있다. 예를 들어, 점도는 25 ℃ 및 약 7 (1/s)의 전단 속도에서 약 6 cps 내지 약 500 cps, 약 6 cps 내지 약 200 cps, 약 6 cps 내지 약 100 cps, 약 6 cps 내지 약 50 cps, 또는 약 6 cps 내지 약 20 cps이다.
증착이 건조 단계를 필요로 하지 않는 경우이면, 공정은 초기 기판 건조 후 및 마스터 롤의 슬리팅 동안 계속될 수 있다. 필름이 와이드 웹이기 때문에, 증착의 다중 레인이 동시에 발생할 수 있음이 가능하다. 증착 공정이 단일 레인을 사용하여 달성될 수 있다는 것이 또한 고려된다.
추가적으로, 증착이 증착 후 건조를 필요로 하지 않는 경우, 패키징 기계는 처리되는 필름의 폭을 제어하기 위해 슬리팅 스테이션을 구비할 수 있다. 이는 완성된 유닛의 처리 동안 인-라인으로 기능할 수 있는 독립형 스테이션이다. 슬리팅 스테이션에서 단일 증착 장치를 인-라인으로 적용함으로써 위약 슬릿 롤의 표면 상에 제형을 증착할 수 있다. 증착 후 필름 위에 온화하게 공기를 불어 넣도록 인-라인으로 놓인 에어-나이프 및 IR 히터는 건조가 필요하지 않은 적용에도 불구하고 증착물의 약간의 건조를 제공한다. 이는 필요한 경우 증착물에 남아있는 용매의 양을 감소시킨다. 증착 후, 필름은 다이-컷팅되고 유닛 용량으로서 패키징된다.
다른 실시양태에서, 임의의 적합한 건조 공정, 예컨대, 열 건조 공정이 적용될 수 있다. 다른 방법은 모두 예로서, 경계층을 최소화하고 질량 전송을 용이하게 하기 위해 열풍을 증착물 위로 고속으로 흘러내리는 가스 강제 공기 건조, 박스 오븐에서의 건조 및 IR 건조를 포함한다.
패키징된 필름은 제어된 온도, 예컨대, 약 15-30 ℃에서 보관되어야 한다.
개별 유닛 용량을 직접 분배하는 다른 이점은 분배된 덱스메데토미딘 조성물을 중합체 매트릭스 필름 상에 진공 건조시키는 능력이다. 진공 건조의 사용은 낮은 온도에서 더 빠른 건조 시간을 제공하여, 결과적으로 개선된 생산성, 낮은 에너지 소비 (열이 적음) 및 낮은 온도로 인한 개선된 필름 및 약물 안정성을 제공한다. 진공 건조는 또한 포획된 공기 또는 기포 결함의 가능성을 줄임으로써 더 나은 함량 균일성 및 환자 투약을 산출할 수 있다. 낮은 압력에서 더 빨리 건조하고 전반적인 인-라인 공정 순서의 일부로서 다른 생성물 전환 단계를 통합함으로써 개선된 생산성을 달성할 수 있다.
증착 방법의 일 예는 다음 단계를 포함한다:
(i) 중합체 구성요소 및 액체 담체를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 다른 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제1 조성물을 제조하는 단계;
(ii) 단계 (i)의 생성물을 용매 캐스팅하여 중합체 매트릭스 ("위약" 중합체 매트릭스)를 생산하는 단계;
(iii) 건조 장치를 통해 상기 중합체 매트릭스를 수송하여 건조된 중합체 매트릭스를 형성하는 단계;
(iv) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 액체 담체를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 다른 약학적으로 허용가능한 담체(들) 및 중합체 구성요소를 포함하는 제2 조성물을 제조하는 단계;
(v) 덱스메데토미딘 조성물을 단계 (iii)의 건조된 중합체 매트릭스 상에 하나 이상의 액적으로서 증착시키는 단계; 및
(vi) 건조 방법을 사용하지 않고 건조시키는 것을 포함하여, 건조시켜, 단계 (v)의 생성물로부터 액체 담체의 적어도 일부를 제거하여 최종 생성물을 생산하는 단계.
추가 성분이 또한, 예를 들어, 특히 인쇄, 분무, 더스팅 또는 증기 흡착 공정에 의해 건조된 필름에 적용될 수 있다.
필름 생성물은 임의의 원하는 기하학적 크기 또는 형상의 유닛 용량을 제조하기 위해 단칭의 좁은 롤의 폭을 가로 지르는 다이-컷팅 또는 절단을 포함하는 임의의 적합한 기술에 의해 유닛 용량으로 처리될 수 있다. 그런 다음, 유닛 용량은 분해를 방지하고 활성 성분을 섞음질로부터 보호하기 위해 당업계에 공지된 다양한 적합한 재료로 편리하게 패키징될 수 있다.
바람직하게는, 이러한 일련의 유닛 용량은 특정 요법에 따라 처방된 양생법 또는 치료, 예컨대, 10-90 일 분량에 따라 함께 패키징된다. 개별 필름은 또한 사용 전에 벗겨질 수 있는 배킹 재료를 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 필름 조성물을 제공하며, 여기서 필름은 약 0.02 밀리미터 (20 마이크로미터) 내지 약 0.2 밀리미터 (200 마이크로미터)의 두께를 가지며, 그 결과 약 0.5 밀리미터 내지 약 200 밀리미터의 범위의 중량을 갖는다. 따라서, 일부 양태에서, 필름 조성물은 제한된 두께를 갖는 중합체 매트릭스 단층을 포함하여, 구강 환경에서 신속히 붕해되고 구강 점막에 대한 과도한 불편함없이 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 방출할 수 있다. 이러한 조성물은 표면에 증착된 약물을 포함하는 "위약" 층일 수 있거나 중합체 매트릭스 자체에 활성 성분을 함유할 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명자들은 지속-작용 덱스메데토미딘 제형과 함께 본 개시내용의 필름의 공동-투여를 제공한다. 지속-작용 덱스메데토미딘 제형의 예는 경피 패치 및 데포 생성물, 예컨대, 데포 주사 (예컨대, IV 또는 IM) 또는 이식가능한 장치를 포함한다. 경피 패치의 예는 공개된 미국 특허/특허 출원 번호 US 2015/0098980, US 2015/0098997, US 2015/0098983, US 2015/0098982, US 2015/0098981, US 2018/0117012, US 20140328898, US 20130072532, US 5817332, US 5217718, US 5820875, 및 US 9974754 및 관련 특허/특허 출원에 개시된 패치를 포함한다.
구체적인 실시양태는 본 개시내용의 필름을 대상체에 투여하고 동시에 또는 후속적으로 덱스메데토미딘의 지속-작용 경피 패치 제형를 투여하고, 임의로 이어서 본 개시내용의 필름의 추가 투여를 실시하는 단계를 포함하는, 대상체에서 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 구체적인 실시양태는 본 개시내용의 필름을 대상체에 투여하고, 동시에 또는 후속적으로 덱스메데토미딘의 지속-작용 데포 주사가능한 제형을 투여하고, 임의로 이어서 본 개시내용의 필름의 투여를 실시하는 단계를 포함하는, 대상체에서 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
필름 조성물의 치료적 용도:
본원에 개시된 필름 조성물은 다음을 포함하는 다양한 장애/병태의 치료에 사용될 수 있다:
- 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경퇴행성 병태와 연관된 불안: 알츠하이머 질환, 전측두엽 치매 (FTD), 치매, 루이소체 치매 (DLB), 외상-후 스트레스 장애, 파킨슨 질환, 혈관성 치매, 혈관성 인지 기능장애, 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 크로이츠펠트-야콥 질환, 다계통 위축증 및 진행성 핵상 마비; 알츠하이머 유형의 노인성 치매 (SDAT)
- 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경정신병적 병태와 연관된 불안: 정신분열증, 양극성 장애, 양극성 조증, 섬망, 및 주요 우울증 (예컨대, 스트레스-관련 주요 우울증)이 있는 대상체의 치매 또는 기분 장애를 포함하는 우울증
- OPD/IPD 절차 (예컨대, MRI, CT 또는 CAT 스캔, 요추 천자, 골수 흡인/생검, 치아 추출 및 기타 치과 절차)와 같은 다른 병태와 연관된 불안
- 알콜, 오피오이드 사용 장애, 오피오이드 금단 및 물질 남용 금단과 연관된 불안;
- 섬망;
- 알콜 또는 물질 사용 장애 (ASUD)가 있는 TBI 대상체를 포함한 외상성 뇌 손상 (TBI)
- 알콜 또는 물질 사용 장애 (ASUD)가 있는 PTSD 대상체를 포함한 외상-후 스트레스 장애 (PTSD)
- 지발성 운동이상증;
본원에 개시된 필름 조성물은 상기 기재된 장애/병태와 연관된 급성 불안의 치료에서 특정 용도를 찾을 수 있다.
본원에 개시된 필름 조성물은 또한 정신분열증, 양극성 장애 및 치매가 있는 환자에서 급성 불안과 연관된 과-각성 치료에서 특정 용도를 찾을 수 있다.
본원에 개시된 필름 조성물은 또한 유의한 진정을 유발하지 않으면서 급성 불안의 치료에서 특정 용도를 찾을 수 있다.
본원에 개시된 필름 조성물은 또한 유의한 진정을 유발하지 않으면서 만성 불안의 치료에서 특정 용도를 찾을 수 있다.
본원에 개시된 필름 조성물은 또한 외상-후 스트레스 장애 (PTSD)의 치료를위한 노출 요법에 대한 보조 치료제로서 사용될 수 있다.
본원에 개시된 필름 조성물은 또한 PTSD의 표준 치료와 함께 또는 없이 PTSD의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본원에 개시된 필름 조성물은 또한 알콜 또는 물질 사용 장애 (ASUD)와 연관된 외상-후 스트레스 장애 (PTSD)의 치료에서 특정 용도를 찾을 수 있다.
본원에 개시된 필름 조성물은 또한 PTSD 또는 외상성 뇌 손상과 동시이환의 ASUD 치료를 받고 있는 환자에 대한 노출 요법 (ET) 전, 도중 또는 후에 보조 치료제로서 사용될 수 있다.
일 양태에서, 본원에 개시된 필름 조성물은 알콜 및/또는 물질 남용으로 고통받는 PTSD 환자의 치료, 예를 들어, 알콜 및/또는 물질 의존성을 극복하고자 하고 알콜 및/또는 물질 남용 금단 증상에 취약한 PTSD 환자의 치료에 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본원에 개시된 필름 조성물은 알콜 및/또는 물질 남용으로 고통받는 TBI 환자의 치료, 예를 들어, 알콜 및/또는 물질 의존성을 극복하고자 하고 알콜 및/또는 물질 남용 금단 증상에 취약한 TBI 환자의 치료에 사용될 수 있다.
대상체로서 또한 지칭되는 환자는 전형적으로 인간 대상체이다. 양태에서, 인간은 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65 이상 또는 적어도 75이다. 따라서 본원에 개시된 방법 및 제형은 예를 들어, 55 내지 75 세의 인간에서 사용된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같이 덱스메데토미딘 필름 제형을 치료를 필요로 하는 이러한 환자에 투여함으로써 신경퇴행성 병태와 연관된 불안을 치료하거나 완화시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같이 덱스메데토미딘 필름 제형을 치료를 필요로 하는 이러한 환자에 투여함으로써 신경정신병적 병태와 연관된 불안을 치료하거나 완화시키는 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같이 덱스메데토미딘 필름 조성물을 치료를 필요로 하는 이러한 환자에 투여함으로써 OPD/IPD 절차 (예컨대, MRI, CT 또는 CAT 스캔, 요추 천자, 골수 흡인/생검, 치아 추출 또는 기타 치과 절차)와 같은 다른 병태와 연관된 불안을 치료하거나 완화시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같이 덱스메데토미딘 필름 제형을 치료를 필요로 하는 이러한 환자에 투여함으로써 알콜 및 물질 남용 금단과 연관된 불안을 치료하거나 완화시키는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 투여량 형태는 씹거나 물을 필요로 하지 않고 환자의 입에서 신속히 용해 또는 붕해된다. 투여의 용이성으로 인해, 이러한 조성물은 특히 약화된 운동 기술을 갖는 환자의 특이적 요구에 유용하다.
덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 전형적인 유닛 용량 당 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 0.5 마이크로그램 내지 약 200 마이크로그램, 약 0.5 마이크로그램 내지 약 150 마이크로그램, 약 1 마이크로그램 내지 약 100 마이크로그램, 약 3 마이크로그램 내지 약 90 마이크로그램, 약 3 마이크로그램 내지 약 80 마이크로그램, 약 3 마이크로그램 내지 70 마이크로그램, 약 3 마이크로그램 내지 약 60 마이크로그램, 약 3 마이크로그램 내지 50 마이크로그램, 약 3 마이크로그램 내지 약 40 마이크로그램, 약 3 마이크로그램 내지 약 35 마이크로그램, 약 5 마이크로그램 내지 약 35 마이크로그램, 약 10 마이크로그램 내지 약 50 마이크로그램, 약 10 마이크로그램 내지 약 40 마이크로그램, 약 10 마이크로그램 내지 약 35 마이크로그램, 약 15 마이크로그램 내지 약 35 마이크로그램, 또는 약 15 마이크로그램 내지 35 마이크로그램을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유닛 용량 당 약 10 마이크로그램, 약 15 마이크로그램, 약 20 마이크로그램, 약 25 마이크로그램, 약 30 마이크로그램, 약 35 마이크로그램, 약 40 마이크로그램, 약 45 마이크로그램, 약 50 마이크로그램, 약 55 마이크로그램, 약 60 마이크로그램, 약 65 마이크로그램, 약 70 마이크로그램, 약 75 마이크로그램, 약 80 마이크로그램, 약 85 마이크로그램, 약 90 마이크로그램, 약 95 마이크로그램, 약 100 마이크로그램, 약 110 마이크로그램, 약 120 마이크로그램, 약 130 마이크로그램, 약 140 마이크로그램 또는 약 150 마이크로그램이다. 각각의 유닛은 하루당 2 회, 3 회, 4 회, 5 회 또는 6 회를 포함하여 하루당 다중 회로 대상체에 투여될 수 있다.
특정 환자에 투여될 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 예시적인 투여량은 병태의 유형 및 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 투여될 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 특정 형태, 및 환자를 치료하기 위해 사용되는 특정 필름 제형에 따라 달라질 것이다.
병용 요법
일 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 필름을 제공하며, 여기서 필름은 하나 이상의 추가 치료제와 함께 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이러한 병용 요법은 외상-후 스트레스 장애 및 외상성 뇌 손상 (TBI)을 포함하여 알콜 또는 기타 물질 남용으로 인해 야기되거나 악화된 병태에서 불안 치료에 특히 유용할 수 있다.
적합한 추가 치료제의 예는 오피오이드 길항제 (예컨대, 날트렉손 또는 날록손), 오피오이드 부분 효능제 (예컨대, 부프레노르핀, 부토르파놀, 펜타조신 또는 트라마돌) 및 항-우울제, 예컨대, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (예컨대, 아미트립틸린, 아토목세틴, 데시프라민, 둘록세틴, 마프로틸린, 메파조돈, 밀나시프란, 네파조돈, 프로트리필린, 트리미프라민, 레복세틴, 벤라팍신 또는 빌록사진) 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (예컨대, 시탈로프람, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 플루복사민, 시탈로프람, 또는 에스시탈로프)을 포함한다. 예를 들어, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 필름은 예를 들어, 보다 신속한 반응 또는 초기 사용 전 및 세로토닌-노르 에피네프린 재흡수 억제제 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 중단 후 증강된 반응을 달성함으로써 PTSD를 갖는 대상체에서 현재 사용되는 치료, 예컨대, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제에 대한 반응을 개선시킬 수 있다. 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 NMDA 수용체 길항제, 예컨대, 케타민과 병용하여 사용하여, 주요 우울증, 예를 들어, 치매 또는 스트레스-관련 주요 우울증과 연관된 기분 장애가 있는 대상체에서의 불안을 치료할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 필름을 제공하며, 여기서 필름은 오피오이드 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 필름을 제공하며, 여기서 필름은 과도한 진정을 야기하지 않으면서 불안의 치료를 위한, 오피오이드 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량과 함께 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 필름을 제공하며, 여기서 필름은 오피오이드 또는 물질 금단과 연관된 불안의 치료를 위한, 오피오이드 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량과 함께 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
구체적인 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 필름을 제공하며, 여기서 필름은 날트렉손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 필름을 제공하며, 여기서 필름은 오피오이드 부분 효능제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 필름을 제공하며, 여기서 필름은 과도한 진정을 야기하지 않으면서 불안의 치료를 위한, 부분 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량과 함께 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 필름을 제공하며, 여기서 필름은 오피오이드 금단과 연관된 불안의 치료를 위한, 부분 효능제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량과 함께 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
구체적인 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 필름을 제공하며, 여기서 필름은 부프레노르핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
유효량의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 오피오이드 길항제 또는 부분 효능제는 원하는 효과를 제공하기 위해 본 개시내용의 필름에 포함될 수 있다.
일 실시양태에서, 필름은 유닛당 약 5 마이크로그램 내지 150 마이크로그램의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 2 mg 내지 약 16 mg의 부분 효능제를 포함한다. 더 바람직하게는, 필름은 유닛당 약 5 마이크로그램 내지 150 마이크로그램의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 4 mg 내지 약 12 mg의 부분 효능제를 포함한다.
다른 실시양태에서, 필름은 유닛당 약 5 마이크로그램 내지 150 마이크로그램의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.5 mg 내지 약 5 mg의 오피오이드 길항제를 포함한다. 더 바람직하게는, 필름은 유닛당 약 5 마이크로그램 내지 150 마이크로그램의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 1 mg 내지 약 3 mg의 오피오이드 길항제를 포함한다.
구체적인 일 실시양태에서, 필름은 약 10 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.5 mg의 날트레온, 또는 약 10 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 1 mg의 날트렉손, 또는 약 10 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 2 mg의 날트렉손, 또는 약 10 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 3 mg의 날트렉손, 또는 약 10 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 4 mg의 날트렉손, 또는 임의의 유사한 양을 포함한다.
구체적인 다른 실시양태에서, 필름은 약 10 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 2 mg의 부프레노르핀, 또는 약 10 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 4 mg의 부프레노르핀, 또는 약 10 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 6 mg의 부프레노르핀, 또는 약 10 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 8 mg의 부프레노르핀, 또는 약 10 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 10 mg의 부프레노르핀, 또는 약 10 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 12 mg의 부프레노르핀, 또는 약 10 마이크로그램 내지 60 마이크로그램의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 16 mg의 부프렌오르핀 또는 임의의 유사한 양을 포함한다.
상기의 약물 조합은 본 개시내용의 모놀리식 필름 또는 본 개시내용의 마이크로-증착 필름에 포함될 수 있다. 모놀리식 필름에 포함되는 경우, 본 개시내용은 단일 매트릭스 필름 층에서의 모든 약물의 존재를 제공한다. 약물은 또한 별도의 모놀리식 필름에 존재할 수 있으며 그 후, 조합되어 다중-층 필름을 제공한다.
일 실시양태에서, 그리고 더 편리하게는, 약물은 본 개시내용의 마이크로-증착 필름에 포함된다. 따라서, 예를 들어, 개별 약물 조성물은 덱스메데토미딘 조성물을 필름 기판에 첨가하기 위해 본원에 사용되고 기재된 일반적인 공정에 따라 필름 기판 (즉, 위약 필름)의 표면에 별개의 액적으로서 첨가될 수 있다. 액적은 원하는 유닛 용량 요구사항에 맞게 임의의 패턴으로 첨가할 수 있다. 액적은 각각의 약물 조성물에 대해 동일하거나 상이할 수 있는 착색료를 각각 포함할 수 있다. 필름 기판의 표면에서의 상이한 약물을 구별하기 위해 상이한 안료를 사용하는 것이 편리할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명자들은 수반되는 노출 요법과 함께 본 개시내용의 필름을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 불안을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 필름 조성물에서 덱스메데토미딘과 병용되는 적합한 치료제의 예는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 예컨대, 파록세틴, 세르트랄린, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 예컨대, 데시프라민을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 필름을 제공하며, 여기서 필름은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 필름을 제공하며, 여기서 필름은 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
구체적인 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 필름을 제공하며, 여기서 필름은 데시프라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 케타민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 원하는 효과를 제공하기 위해 본 개시내용의 필름에 포함될 수 있다.
구체적인 실시양태:
실시양태 1. 설하 투여에 적합한 약학 필름 조성물은 다음을 포함한다:
(i) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량;
(ii) 하나 이상의 수용성 중합체로 이루어진 중합체 구성요소; 및
(iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체.
실시양태 2: 설하 투여에 적합한 약학 필름 조성물은 본질적으로 다음으로 이루어진다:
(i) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량;
(ii) 하나 이상의 수용성 중합체로 이루어진 중합체 구성요소; 및
(iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 따른 약학 필름 조성물로서, 여기서 상기 중합체 구성요소는 2 개 이상의 상이한 수용성 중합체로 이루어진다.
실시양태 4. 실시양태 3에 따른 약학 필름 조성물로서, 여기서 제1 수용성 중합체는 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤의 분자량을 갖고, 하나 이상의 제2 수용성 중합체 각각이 약 60,000 달톤 초과의 분자량을 갖는다.
실시양태 5. 실시양태 3 또는 실시양태 4에 따른 약학 필름 조성물로서, 여기서 전체 필름 조성물에서의 제1 수용성 중합체 대 제2 수용성 중합체(들) (필름에 존재하는 경우 PEO 포함)의 비율은 약 1:10 내지 약 1:30, 약 1:15 내지 약 1:25 또는 약 1:15 내지 약 1:20이다.
실시양태 6. 실시양태 4에 따른 약학 필름 조성물로서, 여기서 제1 수용성 중합체는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 7. 실시양태 6에 따른 약학 필름 조성물로서, 여기서 제1 수용성 중합체는 하이드록시프로필 셀룰로스 및/또는 하이드록시에틸 셀룰로스로 이루어진다.
실시양태 8. 실시양태 4에 따른 약학 필름 조성물로서, 여기서 하나 이상의 제2 수용성 중합체는 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 9. 실시양태 7에 따른 약학 필름 조성물로서, 여기서 제2 수용성 중합체(들)는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
실시양태 10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 약학 필름 조성물로서, 여기서 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드이다.
실시양태 11. 투여량 유닛 형태에서 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 약학 필름 조성물로서, 여기서 유닛당 존재하는 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 0.5 마이크로그램 내지 약 150 마이크로그램, 약 1 마이크로그램 내지 약 100 마이크로그램, 약 3 마이크로그램 내지 약 90 마이크로그램, 약 3 마이크로그램 내지 약 80 마이크로그램, 약 3 마이크로그램 내지 70 마이크로그램, 약 3 마이크로그램 내지 약 60 마이크로그램, 약 3 마이크로그램 내지 50 마이크로그램, 약 3 마이크로그램 내지 약 35 마이크로그램, 약 3 마이크로그램 내지 약 50 마이크로그램, 약 5 마이크로그램 내지 약 50 마이크로그램, 약 5 마이크로그램 내지 약 45 마이크로그램, 약 3 마이크로그램 내지 약 40 마이크로그램, 약 5 마이크로그램 내지 약 35 마이크로그램, 약 10 마이크로그램 내지 약 50 마이크로그램, 약 10 마이크로그램 내지 약 40 마이크로그램, 약 10 마이크로그램 내지 약 35 마이크로그램, 약 15 마이크로그램 내지 약 35 마이크로그램 또는 약 15 마이크로그램 내지 약 35 마이크로그램이다.
실시양태 12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 약학 필름 조성물로서, 여기서 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드는 건조 중량 기준으로 필름의 중량에 기반하여 약 0.01 % 내지 약 50 %, 예컨대, 건조 중량 기준으로 필름의 중량에 기반하여 약 0.05 % 내지 약 30 %, 예컨대, 건조 중량 기준으로 필름의 중량에 기반하여 약 0.05 % 내지 약 20 %의 양으로 존재한다.
실시양태 13. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 약학 필름 조성물로서, 여기서 약학적으로 허용가능한 담체는 액체 담체, 향미제, 감미료, 청량제, pH 조정제, 투과 증진제, 점막접착제, 가소제, 증량제, 계면활성제, 소포제 또는 착색료 등 중 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
실시양태 14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 약학 필름 조성물로서, 여기서 필름은 약 20 마이크로미터 내지 약 1200 마이크로미터의 두께를 갖는다.
실시양태 15. 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 약학 필름 조성물로서, 여기서 필름은 설하에 놓이는 경우 약 10 초 내지 약 180 초, 예컨대, 약 60 초 내지 약 180 초에 용해될 것이다.
실시양태 16. 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 약학 필름 조성물로서, 여기서 필름은 사실상 점막접착성이다.
실시양태 17. 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 약학 필름 조성물로서, 여기서 모의 유체와 접촉시 필름 조성물의 붕해 시간은 약 10 초 내지 약 180 초, 약 15 초 내지 약 180 초, 약 30 초 내지 약 180 초, 약 45 초 내지 약 180 초, 약 60 초 내지 약 180 초, 또는 약 60 초 내지 약 140 초이거나; 모의 유체와 접촉시 필름 조성물의 붕해 시간은 약 15 초 내지 약 180 초, 약 15 초 내지 약 160 초, 약 25 초 내지 약 150 초, 약 15 초 내지 약 140 초, 약 15 초 내지 약 120 초, 약 40 초 내지 약 120 초, 약 50 초 내지 약 120 초, 예를 들어, 약 120 초이다.
실시양태 18: 약학 필름 조성물의 제조 공정은 다음 단계를 포함한다:
(i) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 중합체 구성요소(들), 및 액체 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
(ii) 기판에 혼합물을 분산 또는 캐스팅하여 약물-함유 중합체 매트릭스를 형성하는 단계; 및
(iii) 약물-함유 중합체 매트릭스를 건조시켜 액체 담체의 적어도 일부를 제거하여 모놀리식 약물-함유 매트릭스 필름 조성물을 형성하는 단계.
실시양태 19: 약학 필름 조성물의 제조 공정은 다음 단계를 포함한다:
(i) 조성물이 임의의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하지 않는 것 (즉, "위약" 필름 조성물)을 제외하고, 실시양태 18에 따른 모놀리식 매트릭스 필름 조성물을 제조하는 단계:
(ii) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 액체 담체를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 중합체 구성요소와 함께 포함하는 제2 조성물을 제조하는 단계;
(iii) 단계 (ii)의 생성물을 단계 (i)의 표면 "위약" 필름 조성물 상에 예컨대, 하나 이상의 액적으로서 증착시키는 단계; 및
(iv) 단계 (iii)의 생성물을 건조시켜 액체 담체의 적어도 일부를 제거하여 필름 표면에 약물을 함유하는 매트릭스 필름 조성물을 형성하는 단계.
실시양태 20. 실시양태 19에 따른 공정으로서, 여기서 제2 조성물은 중합체 구성요소를 포함한다.
실시양태 21. 이를 필요로 하는 대상체의 불안을 치료하는 방법으로서, 방법은 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 약학 필름 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
실시양태 22. 실시양태 21에 따른 방법으로서, 여기서 약학 필름 조성물은 혀 아래의 대상체의 입에 놓인다.
실시양태 23. 실시양태 21 또는 22에 따른 방법으로서, 여기서 불안은 알츠하이머 질환, 전측두엽 치매 (FTD), 치매, 루이소체 치매 (DLB), 외상-후 스트레스 장애 (PTSD), 파킨슨 질환, 혈관성 치매, 혈관성 인지 기능장애, 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 크로이츠펠트-야콥 질환, 다계통 위축증 및 진행성 핵상 마비로 이루어진 군으로부터 선택된 연관된 신경퇴행성 질환이다.
실시양태 24. 실시양태 21 또는 22에 따른 방법으로서, 여기서 불안은 정신분열증, 양극성 장애, 양극성 조증, 섬망 및 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 연관된 신경정신병적 병태이다.
실시양태 25. 실시양태 21 또는 22에 따른 방법으로서, 여기서 불안은 병태, 예컨대, OPD/IPD 절차 (예컨대, MRI, CT 또는 CAT 스캔, 요추 천자, 골수 흡인/생검, 치아 추출 또는 기타 치과 절차)와 연관된다.
실시양태 26. 실시양태 21 또는 22에 따른 방법으로서, 여기서 불안은 알콜 금단, 오피오이드 사용 장애, 오피오이드 금단 및 물질 남용 금단과 연관된다.
실시양태 27. 실시양태 18 또는 실시양태 19에 따라 제조된 약학 필름 조성물로서, 여기서 상기 중합체 구성요소는 2 개 이상의 상이한 수용성 중합체로 이루어진다.
실시양태 28. 실시양태 27에 따른 약학 필름 조성물로서, 여기서 제1 수용성 중합체는 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤의 분자량을 갖고, 하나 이상의 제2 수용성 중합체 각각은 약 60,000 달톤 초과의 분자량을 갖는다.
실시양태 29. 실시양태 18 또는 실시양태 28에 따른 약학 필름 조성물로서, 여기서 전체 필름 조성물에서의 제1 수용성 중합체 대 제2 수용성 중합체(들) (필름에 존재하는 경우 PEO 포함)의 비율은 약 1:10 내지 1:30, 약 1:15 내지 약 1:25 또는 약 1:15 내지 약 1:20이다.
실시양태 30. 실시양태 19 또는 실시양태 28에 따른 약학 필름 조성물로서, 여기서 중합체 매트릭스 조성물 ("위약")에서의 제1 수용성 중합체 대 제2 수용성 중합체(들) (필름에 존재하는 경우 PEO 포함)의 비율은 약 1:10 내지 1:30, 약 1:15 내지 약 1:25 또는 약 1:15 내지 약 1:20이다.
실시양태 31. 이를 필요로 하는 대상체에서 오피오이드 금단과 연관된 불안을 치료하는 방법으로서, 방법은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량 및 오피오이드 길항제의 유효량을 포함하는 약학 필름 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
실시양태 32. 이를 필요로 하는 대상체에서 오피오이드 금단과 연관된 불안을 치료하는 방법으로서, 방법은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량 및 부분 효능제의 유효량을 포함하는 약학 필름 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
실시양태 33. 이를 필요로 하는 대상체에서 외상-후 스트레스 장애와 연관된 불안을 치료하는 방법으로서, 방법은 노출 요법에 대한 보조 치료제로서 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약학 필름 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
실시양태 34. 이를 필요로 하는 대상체에서 외상-후 스트레스 장애를 치료하는 방법으로서, 방법은 노출 요법에 대한 보조 치료제로서 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약학 필름 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
실시양태 35. 이를 필요로 하는 대상체에서 오피오이드 금단과 연관된 외상-후 스트레스 장애를 치료하는 방법으로서, 방법은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약학 필름 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
실시양태 36. 이를 필요로 하는 대상체에서 외상성 뇌 손상을 치료하는 방법으로서, 방법은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약학 필름 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
실시예:
실시예 1
박막 제형
제형 1
표 1: 중합체 매트릭스 필름 조성물 내에 분산된 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드:
*최종 제형으로부터 건조를 통해 실질적으로 제거됨
공정: 표 1에 나열된 모든 성분을 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공한다.
제형 2:
표 2: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드:
*최종 제형으로부터 건조를 통해 실질적으로 제거됨
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 모든 중합체를 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃에서 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드를 볼텍스 믹서에서 에탄올에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 3:
표 3: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드:
*최종 제형으로부터 건조를 통해 실질적으로 제거됨
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 모든 중합체 및 알칼리성 완충액을 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드를 볼텍스 믹서에서 에탄올에 용해시키고, 과량의 소듐 하이드록사이드 및 소듐 클로라이드로 중화시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 4:
표 4: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드:
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 모든 중합체를 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 및 하이드록시프로필 셀룰로스 (MW = 40,000)를 볼텍스 믹서에서 에탄올에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 5:
표 5: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드:
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 모든 중합체를 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 약물 함유 조성물의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 볼텍스 믹서에서 에탄올에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 6:
표 6: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드:
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 모든 중합체 및 기타 성분을 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 약물 함유 조성물의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 볼텍스 믹서에서 에탄올에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 7:
표 7: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드:
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 모든 중합체를 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 약물 함유 조성물의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 및 중합체를 볼텍스 믹서에서 에탄올 및 물의 혼합물에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 8:
표 8: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드:
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 모든 중합체를 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드를 볼텍스 믹서에서 n-부탄올에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 9:
표 9: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘:
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 모든 중합체 및 기타 성분을 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 약물 함유 조성물의 덱스메데토미딘, 소듐 클로라이드 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 볼텍스 믹서에서 에탄올에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 10:
표 10: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘:
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 모든 중합체 및 기타 성분을 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 약물 함유 조성물의 덱스메데토미딘, 소듐 클로라이드 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 볼텍스 믹서에서 에탄올에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 11:
표 11: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드:
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 모든 중합체 및 산성 완충 시스템을 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드를 볼텍스 믹서에서 에탄올에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 12;
표 12: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘
(A) 중합체 매트릭스의 제조를 위한 공정:
중합체 혼합물: 폴리에틸렌 옥사이드 및 빠른 에메랄드 그린 셰이드를 약 1400 rpm 내지 약 2000 rpm에서 180 분 이상 동안 물에서 혼합시켰다. 수크랄로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 (분자량 140K), 하이드록시프로필 셀룰로스, HPC-SSL (분자량 40K) 및 하이드록시프로필 셀룰로스 (분자량 370K)를 첨가하고 약 1600 rpm 내지 2000 rpm에서 120 분 이상 동안 혼합시켰다. 페퍼민트 오일을 물에 첨가한 다음, 생성된 분산액을 중합체 혼합물에 첨가하고 30 분 이상 동안 혼합시켰다. 생성된 혼합물을 350 rpm의 속도 및 22.9 ℃의 온도에서 30 분 이상 동안 진공 (248 torr) 하에서 추가로 혼합시켰다.
코팅 스테이션: 롤을 풀림 스탠드에 놓고 선두 가장자리를 가이드 바 및 코팅 바를 통해 엮었다. 라이너의 실리콘-코팅된 면이 위를 향하도록 배치시켰다. 코팅 바 사이에 40 밀리미터의 갭이 유지되었다. 오븐 설정 점을 70 ℃로 조정하고 최종 건조 온도를 85 ℃로 조정하였다.
코팅/건조 공정: 중합체 혼합물을 가이드 바와 코팅 바 사이의 라이너 상에 부었다. 라이너를 코팅 바에 액체가 남아 있지 않을 때까지 손으로 일정한 속도로 코팅 바를 통해 천천히 당겼다. 라이너를 안전 나이프를 사용하여 대략 12-인치 길이의 핸드 시트로 절단하였다. 각각의 핸드 시트를 건조 판에 놓고 모서리를 두드려 건조 중에 말림을 방지하였다. 핸드 시트를 수분 함량이 5 % 미만이 될 때까지 (대략 30 분) 오븐에서 건조시킨 다음, 건조 판으로부터 제거하였다. 코팅 중량을 허용 기준에 대해 확인한 다음, 충족되면 핸드 시트를 쌓아 PET 이형 라이너가 늘어선 34 인치 x 40 인치 호일 백에 넣었다.
(B) 증착 용액의 제조를 위한 공정:
FDC 청색을 180 분 이상 동안 에틸 알콜에 용해시켰다. 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드를 약 400 rpm 내지 약 800 rpm에서 10 분 동안 연속 교반하면서 에틸 알콜 용액에 첨가하였다. 하이드록시프로필 셀룰로스 (40K) 및 하이드록시프로필 셀룰로스 (140K)를 혼합물에 첨가하고, 모든 재료가 용해될 때까지 30 분 이상 동안 불안하였다.
(C) 마이크로-증착된 매트릭스의 제조를 위한 공정:
상기 단계 (B)에서 수득된 증착 용액을 필요한 부피 (최종 생성물의 특이적 약물 생성물 강도에 따라 결정됨)로 피펫에 채웠다. 적절한 양 (1.5 마이크로리터 = 대략 5 마이크로그램)의 증착 용액을 단계 (A)에서 수득된 중합체 매트릭스 상에 (예컨대, 액적으로서) 증착시키고, 증착물/액적의 병합을 방지하고 필름의 개별 약물-함유 유닛으로의 후속 절단을 허용하도록 각각의 증착물 사이에 간격을 두고 총 10 회 (즉, 10 개의 증착물/액적) 반복하였다. 필름을 초기에 약물-함유 조성물의 단일 증착물을 함유하는 22 mm x 8.8 mm의 치수를 갖는 개별 유닛으로 다이 컷팅하였다. 이어서, 다이 컷팅된 마이크로-증착된 매트릭스를 10 분 동안 70 ℃ 동안 오븐에서 건조시키고, 추가로 약물-함유 조성물의 단일 증착물을 함유하는 각각의 유닛을 사용하여 10 개의 유닛으로 다이 컷팅하였다.
(D) 패키징:
각각의 결함이 없는 유닛을 개별적으로 호일 파우치에 밀봉한 다음, 열 밀봉하였다. 열 밀봉이 허용가능한 경우 패키지는 상업적 용도를 위해 허용가능한 유닛으로서 간주되었다.
다른 유닛 강도 (예컨대, 40 μg, 60 μg 및 80 μg의 필름)를 약물-함유 조성물 내의 약물, 중합체 및 착색료의 농도를 변화시킴으로써 유사하게 제조하였다. 예를 들어, 40 μg, 60 μg 및 80 μg의 필름을 각각 상기 표 12에 기재된 20 μg의 약물-함유 조성물에 나타낸 약물, 중합체 및 착색료의 대략 2x, 3x 및 4x 양을 함유하는 약물-함유 조성물로부터 제조하였다.
제형 13:
표 13: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 모든 중합체를 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드를 볼텍스 믹서에서 에탄올에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 14:
표 14: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 모든 중합체 및 기타 성분을 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 약물-함유 조성물의 덱스메데토미딘, 소듐 클로라이드 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 볼텍스 믹서에서 에탄올에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 15:
표 15: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 모든 중합체 및 기타 성분을 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 약물 함유 조성물의 덱스메데토미딘, 소듐 클로라이드 및 하이드록시프로필 셀룰로스 (MW = 140,000)를 볼텍스 믹서에서 에탄올에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 16:
제형을 표 16에 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 16: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 모든 중합체 및 기타 성분을 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 약물 함유 조성물의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 볼텍스 믹서에서 에탄올에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 17:
표 17: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 모든 중합체 및 기타 성분을 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 약물 함유 조성물의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 볼텍스 믹서에서 에탄올에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 18:
표 18: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 모든 중합체 및 기타 성분을 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 약물 함유 조성물의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 볼텍스 믹서에서 에탄올에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 19:
표 19: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 모든 중합체 및 기타 성분을 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 약물 함유 조성물의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 볼텍스 믹서에서 에탄올에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 20:
표 20: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 모든 중합체 및 기타 성분을 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 약물 함유 조성물의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 볼텍스 믹서에서 에탄올에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 21:
표 21: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 폴리에틸렌 옥사이드 및 기타 성분을 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 약물 함유 조성물의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 볼텍스 믹서에서 에탄올에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 22:
표 22: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 하이드록시프로필 셀룰로스 및 기타 성분을 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 약물 함유 조성물의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 볼텍스 믹서에서 에탄올에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
제형 23:
표 23: 중합체 매트릭스 필름 조성물의 표면에 증착된 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드
공정: 중합체 매트릭스 조성물의 하이드록시프로필 셀룰로스 및 기타 성분을 교반하면서 물에 용해시키고, 고정된 갭을 통해 이형 라이너 기판 상에 캐스팅하여 필름을 형성하고, 이후에 30 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켰다. 별도로, 약물 함유 조성물의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 볼텍스 믹서에서 에탄올에 용해시킨 다음, 부피측정 피펫을 통해 필름 상에 (액적으로서) 증착시켰다. 증착된 약물 조성물을 5 분 동안 70 ℃의 실험실 오븐에서 건조시켜 박막 생성물을 제공하였다.
실시예 2
PRECEDEX
®
와 비교한 실시예 1의 제형 1 내지 13의 엑스-비보 투과
제형 1 내지 13을 약물 흡수에 대한 프록시 (EpiOralTM; MatTek Corp., Ashland, MA.) 조직으로서 구강점막 세포 모델에서 평가하여 확산 속도 및 정도를 결정하였다:
경구 세포 조직 배양물을 함유하는 ORL-200 24-웰 플레이트 (MatTek Corp)를 수령 1 일 이내에 활용하고 37 ℃ 및 95 % 상대 습도로 설정된 5 % CO2 챔버에서 밤새 평형을 유지하였다. 300 마이크로리터의 TEER-Buffer [Ca2+ 및 Mg2+ 및 3.6 mg/mL 글루코스를 함유하는 DPBS]를 24-웰 플레이트 내의 각각의 웰에 첨가하고 밤새 CO2 챔버에 두었다. 다음날 아침 조직 삽입물을 TEER-Buffer로부터 제거하고 300 마이크로리터의 DPBS 수령자 배지를 함유하는 새로운 24-웰 플레이트에 넣었다. 제형 1 내지 13 및 Precedex®를 투약하기 전에, 평형 후 생존가능성을 보장하기 위해 각각의 조직 삽입물에서 TEER를 측정하였다.
조직 삽입물의 공여자 측에 제형 1 내지 13 및 Precedex®를 적용하기 전에 각각의 삽입물을 25 마이크로리터의 DPBS로 미리-적신 다음, 각각의 제형의 상단에 추가로 25 마이크로리터의 DPBS를 첨가하였다. 제형 1 내지 13을 조직 삽입물에 적용하기 전에, 제형 2 내지 13을 52.65 mm2로 다이-컷팅하고 제형 1을 13.125 mm2로 다이-컷팅하였다. 유닛을 하기 명시된 바와 같이 의도된 용량을 전달하기 위해 다이-컷팅하였다.
각각의 조직 삽입물을 함유하는 24-웰 플레이트를 지정된 시간 동안 인큐베이터로 되돌리고, 이후에 경과된 시간 후에 인큐베이터로부터 제거하였다. 조직 삽입물을 300 마이크로리터의 수령자 배지를 함유하는 신선한 24-웰 플레이트로 옮기고 추가의 지정된 시간 동안 인큐베이터로 되돌렸다. 24-웰 플레이트의 각각의 웰로부터 300 마이크로리터의 수령자 배지를 HPLC 바이알로 옮기고 UPLC/MS를 통해 분석될 때까지 냉장고 (1 일)에 보관하였다. 이 실험 순서를 모든 시점에 대해 반복하였다.
결과: 표 24는 제형 1 내지 13 및 Precedex®의 검정 값 및 추정된 AUC (나노 그램)를 보여준다. 표 24는 제형 1, 2, 3, 7 및 13의 붕해 시간을 추가로 보여준다. 표 25는 제형 1 내지 13 및 Precedex®의 확산을 명확히 하고, 도 3은 제형 1 내지 7, 11 및 Precedex®에 대한 확산 데이터를 시각적으로 제시한다. 각각의 제형 1 내지 10 및 12는 Precedex®보다 성능이 우수하였다. 예를 들어, 제형 1 내지 10 및 12로부터의 경구 세포 배양 조직을 통한 덱스메데토미딘 투과도의 속도 및 정도는 Precedex®로부터의 덱스메데토미딘 투과도의 속도 및 정도의 1.5 내지 4.5 배의 범위였다.
표 24: 제형 1 내지 13 및 Precedex®의 검정 값, 붕괴 시간 및 추정된 AUC를 보여줌
표 25: 경구 세포 배양 막을 통한 제형 1 내지 13및 Precedex®의 확산 (평균값 누적 양)을 명확히 함:
추정된 AUC: 확산된 총 약물에 부여하는 사다리꼴 규칙을 사용하여 데이터로부터의 플럭스/시간 곡선 아래 추정된 면적.
실시예 3
토끼에서의 약동학 (연구 1)
테스트 동물 설명:
종: 오릭토라구스 쿠니쿨루스 (Oryctolagus cuniculus)
초기 연령: 중량과 상응
성별: 수컷
품종: 뉴질랜드 화이트
초기 체중: ~ 1.5-4 kg
처리당 반복실험: N = 용량 군당 5 마리, 총 30 마리 토끼 (비-교차)
휴약 간격: 최소 3 일 휴약
연구 설계는 다음과 같았다: 연구 개시 전 최소 12 시간 및 투약-후 4 시간 동안 동물에 음식을 주지않았다. 투약하기 전에, 동물을 칭량하고 체중에 따라 계층화된 실험 군에 할당하였다. 개별 용량은 용량 투여 일에 기록된 체중에 기반하여 계산하였다. 동물을 이소플루란으로 마취시켰다. 제형 1, 2, 3, 7 및 13을 동물의 혀 (SL) 아래에 투여하였다. Precedex®를 나비침에 뒤이은 1 mL의 식염수 플러쉬 또는 귀 정맥의 직선 스틱을 통해 투여하였다. 혈액 샘플을 투약-전, 및 투약-후 10 분, 20 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간 및 8 시간에 수집하였다. 혈액 샘플을 안정화시키고 분석할 때까지 차갑게 유지하였다. C18RP-HPLC-MS를 사용하여 생물검정을 수행하였다. 농도를 최소 6 개의 포인트를 이용한 교정 곡선에 대해 표준 LC/MS/MS 방법을 사용하여 혈장 샘플에서 측정하였다 (N = 1).
다양한 제형에 대한 연구 설계 및 PK 매개변수를 각각 표 26 및 표 27에 제공하였다.
표 26: 비-교차 연구 설계를 묘사함:
표 27: 2.96 내지 3.34 kg 범위의 평균값 체중을 갖는 수컷 뉴질랜드 화이트 토끼에서 정맥 내 및 설하 투여 후 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드에 대한 평균 약동학 매개변수의 요약을 묘사함:
C최대: 최대 혈장 농도;
t최대: 최대 혈장 농도의 시간;
MRT마지막: 마지막 관찰가능한 시점까지 계산된 평균 잔류 시간;
AUC마지막: 마지막 관찰가능한 시점까지 계산된 곡선 아래 면적;
결과 요약: 설하 필름 생성물 (제형 1, 2 및 7)은 용량으로 정규화되는 경우, IV 투여 경로와 유사한 토끼에서의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 노출 수준을 제공하였다. 그룹 1에서 3.34 kg의 평균 동물 질량에 기반하여, 투여된 IV 볼루스 용량은 약 5 μg이었다. IV 생성물에 대한 AUC는 토끼 연구에서 161 hㆍpg.mL이었고 IV 생성물의 2 배 강도 (10 마이크로그램)로 투약된 설하 필름 생성물은 2 배의 AUC (범위 359 - 426 hㆍpg.mL)를 제공하였다. 따라서, 필름을 통한 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 전달은 IV 용량과 동등한 노출을 제공하였다.
실시예 4
토끼에서의 약동학 (연구 2)
테스트 동물 설명:
종: 오릭토라구스 쿠니쿨루스
초기 연령: 중량과 상응
성별: 수컷
품종: 뉴질랜드 화이트
초기 체중: ~ 2.9 -3.9 kg
처리당 반복실험: N = 용량 군당 8 마리, 총 64 마리의 토끼 (비-교차)
휴약 간격: 최소 7 일 휴약
혈액 샘플링 시점: 용량-전, 5, 10, 20, 30 min, 용량 후 1, 2, 4 및 8 시간
연구 설계는 다음과 같았다: 용량 투여 전에, 동물을 이소플루란으로 마취시켰다. 투약 제형을 설하 공간에 (동물의 혀 밑에) 놓인 필름 또는 Precedex® 점적으로 설하 (SL)로 투여하였다. 용량 군에서 마이크로-증착된 필름을 문자 'P'가 위로 향하도록 (점막 조직으로부터 멀어지게) 설하 투여하였다. Precedex® 주사 용량 군의 동물을 이소플루란을 통해 마취시키고 0.9 % NaCl을 포함하는 Precedex를 주사기 및 25 게이지 바늘을 통해 주변부의 귀 정맥에 투여하였다. 시간 과정은 테스트 물품 배치로 시작하였다 (T0). 동물을 마취시키고, TA 용량이 움직이지 않도록 하기 위해 30 분 동안 머리를 받친 상태에서 흉골 위치에 두었다 (T0-T30). 투약 기간 후, 설하 공간을 닦지 않고 동물을 회복시켰다 (T30).
직접 정맥천자를 통해 귀 혈관, 경정맥 또는 기타 적합한 혈관을 통해 토끼로부터 혈액 샘플을 수집한 다음, 항응고제로서 K2EDTA를 함유하는 냉각된 폴리프로필렌 튜브에 넣었다. 샘플을 처리 내내 냉각된 채로 유지하였다. 혈액 샘플을 5 분 동안 4 ℃ 및 3,000 xg에서 원심분리하였다. 그런 다음, 혈장을 냉각된 라벨링된 폴리프로필렌 튜브로 옮기고, 드라이 아이스에 놓고, 분석이 있을 때까지 -60 ℃ 내지 -80 ℃로 유지되는 냉동고에 보관하였다.
혈장 샘플:
적절한 시점에 경정맥 또는 다른 적합한 혈관을 통해 토끼로부터 전혈 샘플 (~ 2.0 mL)을 수집하고, 항응고제로서 K2EDTA를 함유하는 튜브에 넣고 여러 번 뒤집어 혼합하였다. 혈액 샘플을 5 분 동안 3000 xg에서 4 ℃의 온도에서 원심분리하였다. 모든 샘플을 처리 내내 냉각된 채로 유지하였다. 생성된 혈장 샘플을 폴리프로필렌 튜브로 옮기고 분석을 위해 후원사의 생물분석 실험실로 배송될 때까지 -60 내지 -80 ℃를 유지하도록 설정된 냉동고에 두었다.
다양한 제형에 대한 연구 설계 및 PK 매개변수를 각각 표 28 및 표 29에 제공하였다.
표 28: 비-교차 연구 설계를 묘사함:
표 29: 덱스메데토미딘 함유 필름 또는 Precedex®의 SL 투여로부터 산술 평균 약동학 결과를 묘사함
2 F %는 교차로서 개별 동물 IV 데이터를 사용하여 계산되었다.
결과: 설하 투약 후 덱스메데토미딘의 전신 노출은 마이크로-증착된 매트릭스 필름 2, 3 및 4로부터 증가된 용량으로부터 더 높은 노출에 대한 수치적 경향을 나타냈다. 마이크로-증착된 매트릭스 필름 1은 마이크로-증착된 매트릭스 필름 2-4에 비해 용량 비례 C최대 및 AUC마지막 초과인 것으로 나타났다. 모놀리식 필름 1 및 2는 C최대 및 AUC마지막에서 대략적인 용량 비례 증가를 나타냈다. 설하 투약 후 덱스메데토미딘의 전신 노출은 마이크로-증착된 매트릭스 필름 2, 3 및 4로부터 증가된 용량으로 인한 더 높은 노출에 대한 수치적 경향을 나타냈다. 마이크로-증착된 매트릭스 필름 1은 마이크로-증착된 매트릭스 필름 2-4에 비해 용량 비례 C최대 및 AUC마지막 초과인 것으로 나타났다. 모놀리식 필름 1 및 2는 C최대 및 AUC마지막에서 대략적인 용량 비례 증가를 나타냈다. SL 필름에 대한 결과적인 F % 값은 Precedex SL 투약에 비해 더 높은 결과를 나타냈다. 마이크로-증착된 매트릭스 필름 1 및 4는 Precedex SL 투약에 비해 2.5 배 및 1.9 배 더 높은 F %가 나타났는데, 이는 이들 군의 동물에 대한 교차 IV 데이터가 없기 때문일 수 있다.
실시예 5
필름의 평가
표 30: 안정성 연구 및 결과를 포함한 다양한 매개변수에 대해 평가된 제형 12
안정성 데이터: 제형 1 (모놀리식 필름) 및 제형 12 [마이크로-증착된 매트릭스 필름 (60 mcg)]를 호일 파우치에 개별적으로 패키징하였다. 패키징된 필름을 25 ℃ 및 40 ℃의 온도에 적용함으로써 필름의 안정성을 테스트하였다. 6 개월 후 다양한 매개변수와 관련하여 필름을 평가하였다. 결과를 표 31 및 표 32에 제공하였다.
표 31: 마이크로 증착된 매트릭스 필름 (제형 12)에 대한 안정성 데이터를 묘사함
표 32 - 모놀리식 필름에 대한 안정성 데이터를 묘사함 (제형 1과 유사 - 강도가 상이함)
결론: 제형 12에 의해 예시된 바와 같이 마이크로-증착된 매트릭스 필름은 25 ℃ 및 40 ℃에서 6 개월 미만으로 저장될 때 제형 1에 예시된 바와 같이 모놀리식 필름보다 더 안정하다.
실시예 6: 건강한 성인 지원자에서 덱스메데토미딘 설하 필름 (제형 12)의 약동학, 안전성 & 내약성에 대한 1 상, 무작위된, 단일-맹검, 위약-제어된, 단일 상승 용량 연구
이는 건강한 성인 (18-65 세) 남성 및 여성에서 4 개의 투약 군을 이용한 무작위된, 단일-맹검, 위약-제어된, 단일 상승 용량의 약동학, 안전성 및 내약성 연구였다. 연구 프로토콜은 기관 검토 위원회에 의해 검토받고 승인받았다. 이 연구는 헬싱키 선언 및 ICH-임상시험 실시기준 (GCP)에 따라 수행되었다.
다음의 10 μg, 40 μg 및 60 μg의 3 가지 필름 강도로부터 유래된 4 회 용량을 평가하였다: 각각 코호트 1, 2, 3 및 4에서 10 μg, 20 μg (2 x 10 μg의 필름), 40 μg 및 60 μg. 이전에 스크리닝된 모든 적격 참가자는 입원 및 기준선 사정을 위해 하루 전에 임상 연구 유닛 (CRU)에 도착하였다. 이들은 CRU에 4 일 (-1, 1, 2, 3 일차) 동안 거주하고 4 일차에 퇴원하였으며, 이 시간 동안 의료 감독 하에 있었다. 모든 참가자의 용량-전 평가를 8 시간 이상의 밤새 금식 후 대략 07:00에서 09:00 시 사이에 수행하였다. 참가자들은 투약 1 시간 이상 전까지 식수를 무료로 이용할 수 있었다. PK 샘플링을 위해 정맥 카테터를 삽입하였다. 각각의 연구 세션이 시작될 때, 맹검이 없는 직원에 의해 덱스메데토미딘 설하 필름 (제형 12)의 단일 용량을 설하 투여하였다. 덱스메데토미딘 설하 필름은 용해될 때까지 설하강에서 유지되었다. 필름의 용해 시간을 결정하기 위해 처음 15 분 동안 5 분 마다 평가를 수행한 다음 15 분 마다 평가를 수행하였다. ECG, BP 및 산소 포화도를 일정에 따라 모니터링하였다. 참가자는 약물 투여 1 시간 이상 후에 원하는 만큼 물을 허용하였다. 표준 식사를 덱스메데토미딘 설하 필름 투약 후 대략 4, 8 및 12 시간에 제공하였다. 덱스메데토미딘 설하 필름 투약 후 24 시간 동안 혈장 샘플링 후, 안전성 및 내약성 사정을 4 일차 (퇴원 일) 아침까지 계속되었고, 5 일차, 7 ± 1 일차 및 14 ± 2 일차에 다시 반복하였다. 투약 직전 (기준선) 및 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180, 240 min 직전에 혈액 샘플을 수집하였다. 추가 혈액 샘플을 총 16 개의 PK 샘플링 시점 동안 용량 후 5, 6, 8, 10, 12 및 24 시간에 수집되었다.
참가자 수:
연구는 건강한 성인 참가자의 4 개 코호트에서 덱스메데토미딘 설하 필름 (제형 12)의 증가하는 용량을 평가하였다. 처음 2 개의 코호트 (코호트 1 및 코호트 2)에서는 코호트당 12 명의 새로운 참가자가 등록되었으며, 2:1의 비율, 즉, 덱스메데토미딘 설하 필름을 받은 8 명 및 위약 필름을 받은 4 명으로 무작위되었다.
적극적인 치료를 받고 코호트 1에서 치료를 완료한, 즉, 중단 또는 철회하지 않은 참가자는 코호트 3에서 적극적인 치료를 받았다. 코호트 1에서 코호트 3으로 교차된 참가자 외에도 6 명의 새로운 참가자가 코호트 3에 등록되었다. 마찬가지로, 적극적인 치료를 받고 코호트 2에서 치료를 완료한 참가자, 즉, 중단 또는 철회하지 않은 참가자는 코호트 4에서 적극적인 치료를 받았다. 코호트 2에서 코호트 4로 교차된 참가자 외에도 6 명의 새로운 참가자가 코호트 4에 등록되었다.
코호트 1 및 2에서 위약 수령 중 탈락한 참가자는 교차할 때, 즉, 위약 참가자가 탈락한 경우, 코호트 1에서 코호트 3으로 또는 코호트 2에서 코호트 4로 교차할 때 위약을 받기 위해 환자로 대체되었고, 코호트 3 및 코호트 4의 위약 암에서 총 참가자를 4 명으로 구성하기 위해 새로운 참가자를 첨가하였다.
포함 기준:
1. 건강한 남성 및 18 세에서 65 세 사이의 연령의 비-임신/비-모유-수유 여성, 둘 다 포함.
2. 연구에 대한 서면 동의를 제공할 수 있었던 참가자
3. 19-30 kg/m2 범위의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 체중 ≥50 kg인 참가자, 둘 다 포함
4. PI 또는 피지명인에 의해 신체 검사 및 바이탈 징후가 정상 한계 내에 있다고 판단된 참가자
5. 임상 실험실 테스트 (전체 혈구 수, 혈액 화학 및 소변검사)가 정상 한계 내에 있거나 PI 또는 피지명인이 임상적으로 허용할 수 있는 참가자
6. PI 또는 피지명인의 견해에 따라 덱스메데토미딘 설하 필름의 SL 용량 강도를 받고 졸음을 용인할 수 있는 충분히 신체적으로 건강한 참가자.
7. 영어에 능통하고 영어로 서면 및 구두 프로토콜-관련된 요구사항을 이해할 수 있는 참가자
8. 투약 코호트당 대략 4-5 일 동안 CRU에 기꺼이 한정될 수 있고 연구 일정 및 연구 요구사항을 기꺼이 준수할 수 있는 참가자.
9. 혈액 샘플을 채취할 수 있는 신뢰가능한 혈관 내 접근 권한이 있는 참가자.
10. 정관 절제술을 하지 않은 경우 남성 참가자는 살정제와 함께 콘돔을 사용하는 데 동의하거나 시험 동안 및 의약품을 중지한 후 3 개월 동안 성관계를 삼가하는 데 동의해야 한다.
11. 남성 참가자는 스크리닝 시작부터 연구 기간 내내, 및 최종 연구 약물 투여 후 90 일 동안 정자를 기증해서는 안된다.
12. 임신 가능성이 있는 여성 참가자의 경우, 참가자는 연구 의약품의 처음 투여하기 30 일 이상 전부터, 연구 동안에, 연구 의약품의 마지막 용량 후 30 일 이상 동안 임상적으로 허용된 피임 방법을 기꺼이 연습해야 한다.
13. 임신 가능성이 없는 여성의 경우, 참가자는 FSH 수준에 의해 확인된 바와 같이 외과적으로 불임 (즉, 자궁적출술, 양측 난관난소 절제술 또는 난관 결찰술을 받았음)이거나 폐경기 상태 (월경 없이 1 년 이상)에 있었다.
배제 기준:
1. 연구 약물 또는 관련 화합물 및 첨가제에 대한 알레르기 반응 또는 불내성 병력이 있는 참가자.
2. 스크리닝의 4 주 이내에 대수술 병력이 있는 참가자
3. 유의한 외상성 뇌 손상 병력이 있는 참가자
4. 연구 진입 전 6-개월 기간 동안 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼 IV 기준에 따른 알콜 또는 약물 의존의 병력이 있는 참가자.
5. 임상적으로 유의한 정신병적 병 정신 지체, 경계선 인격 장애, 염려 장애 또는 유기 뇌 증후군의 병력 또는 이의 존재가 있는 참가자
6. 기립성 저혈압 (즉, 직립 또는 경사 테이블에서 60 ° 이상 머리를 위로 기울인 후 3 min 이내에 20 mmHg 이상의 수축기 BP (SBP) 또는 10 mmHg의 확장기 BP (DBP)의 지속적인 감소, 또는 둘 모두) 및 높은 미주신경 긴장도 병력이 있는 참가자
7. 정규적으로 다량의 크산틴-함유 물질 (즉, 하루당 5 잔 초과의 커피 또는 동등한 양의 크산틴-함유 물질)을 섭취하는 참가자.
8. 부록 15.1에 나열된 CYP2A6 효소 및 기타 의약품을 억제하거나 유도할 수 있는 유지 의약품을 복용중인 참가자.
9. 연구 일의 1 주일 이내에 덱스메데토미딘 또는 기타 알파-2-효능제를 받은 참가자.
10. 임상적으로 유의한 수면 무호흡증 또한 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 천식의 병력이 있는 참가자
11. PI 또는 피지명인의 판단에 자살 경향이 있는 참가자
12. 관해 상태로 치료하지 않는 한 임상 실험실 이상 (Hep B, Hep C, HIV 양성 포함)이 있는 참가자.
13. 관해 상태로 치료하지 않는 한, PI 또는 피지명인의 판단에서 비정상적인 바이탈 징후 측정을 가진 참가자.
14. 다른 임상 연구 (예컨대, 실험실 또는 임상 평가)에 등록하였거나 지난 30 일 동안 (또는 >30 일인 경우 조사용 약물의 5 반감기 이내) 조사용 약물을 받은 참가자.
15. 스크리닝시 및 투약-전에 <65 회의 분당 맥의 수의 안정시 심박수 또는 SBP <110 mmHg 또는 >140 mmHg 또는 DBP <70 mmHg 또는 >100 mmHg인 참가자. 임상적으로 유의한 12 개의 리드 ECG 이상의 증거가 있다. 이전에 <70 회의 분당 맥의 수이지만 <65 회의 분당 맥의 수의 안정시 심박수에 대한 배제 15로 인해 스크리닝 방문 또는 1 일차 용량전에 자격 기준에 실패한 대상체는 재스크리닝될 수 있다.
16. PI의 견해에 따르면 SL 약물 투여 및 흡수에 영향을 미칠 수 있는 이소성 구강/협측 해부학, 염증 또는 병리를 가진 참가자.
17. 간 기능장애가 있거나 간 기능이상의 병력 및 연구 약물 투여 전 지난 6 개월에 정상보다 2 배 더 큰 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST)의 값으로서 정의된 간 기능이상이 있는 참가자.
18. 스크리닝 전 30 일 이내에 헌혈하였거나 스크리닝 전 7 일 이내에 혈장 공여를 한 참가자.
19. 연구 직원의 일부 또는 연구 직원의 가족 구성원였던 참가자.
연구 지속기간: 39-42 일.
투약:
코호트 1, 코호트 2, 코호트 3 및 코호트 4에 각각 10 μg, 20 μg (2 x 10 μg의 필름), 40 μg 및 60 μg 용량의 덱스메데토미딘 설하 필름 (제형 12) 및 동반되는 위약을 제공하였다. 제1 용량 코호트 (10 μg의 용량)를 제외하고, 각각의 후속 용량 수준은 이전의 투약 코호트의 안전성 검토 후 승인되었다. 투약은 각각의 코호트에 대해 한 번만 수행하였다. (도트를 갖는) 덱스메데토미딘 설하 필름은 외관상 위약과 상이하였다.
엔드 포인트:
1. 덱스메데토미딘 혈장 농도, 피크 혈장 덱스메데토미딘 농도 (C최대), 피크 덱스메데토미딘 농도 수준에 대한 시간 (T최대), 덱스메데토미딘의 최종 반감기 (t1/2), 덱스메데토미딘의 분포 부피 및 덱스메데토미딘의 클리어런스 (CL)에 대한 투약 후 0 내지 12 시간 및 0-24 시간 동안 곡선 아래 면적 (AUC0-12, AUC0-24, AUC0-∞).
결과:
표 33: 건강한 지원자에서 10 마이크로그램의 덱스메데토미딘 설하 필름의 약동학 매개변수를 요약함
표 34: 건강한 지원자에서 20 마이크로그램의 덱스메데토미딘 설하 필름의 약동학 매개변수를 요약함
표 35: 건강한 지원자에서 40 마이크로그램의 덱스메데토미딘 설하 필름의 약동학 매개변수를 요약함
표 36: 처음 2 시간에서 RASS 점수의 평가-약력학 집단
결과: 표 33 내지 35에 주어진 데이터는 용량 비례 약동학을 반영한다. 이 데이터는 최적의 치료 윈도우와 일치하는 약력학적 효과가 4 내지 6 시간 동안 지속된다는 것을 명확하게 보여준다. 덱스메데토미딘 혈장 농도는 필름 제형의 배치 후 신속하게 증가하고 혈장 노출을 달성하여 약력학적 효과를 생산한다. 덱스메데토미딘 설하 필름 제형 12의 반감기는 IV 덱스메데토미딘과 유사하다. 도 4는 10, 20 및 40 mcg의 덱스메데토미딘 설하 필름에 대한 평균 덱스메데토미딘 혈장 로그 농도 vs. 시간 (반-로그 스케일)을 반영하고, 평균 농도의 70-80 %가 덱스메데토미딘 필름 투여 1 시간 전에 달성되었음을 명확하게 입증한다. 추가 데이터는 덱스메데토미딘 설하 박막 (제형 12)이 안전하고 심각한 이상 반응없이 잘 용인되는 것으로 나타났다. 모든 이상 반응은 중등도 두통 (위약군에서 2 명), 중등도 수축기/확장기 감소 (위약에서 1 명) 및 중등도 어지럼증 (기립성 변화가 있는 40 μg 군에서 2 명의 대상체)을 제외하고 일시적이고 경증 (2 등급 미만)이었다. 졸음 및 어지럼증만 군당 1-2 명 초과의 대상체 비율을 보였으므로 명확한 진정 효과가 없다. vs. 위약. 가장 흔한 이상 반응은 위약과 유사한 비율로 관찰된 졸음이었다. 모든 군에서 더 낮은 어지럼증 비율이 보고되었으며, 40 μg 군에서만 위약보다 높았다. 이 연구는 평균 심혈관 변화가 임상적으로 의미가 없고 최대 용인된 용량에 도달하지 않았음을 입증하였다. 데이터는 도 5 내지 11에 추가로 묘사된다.
실시예 7: 정신분열증과 연관된 불안에서 덱스메데토미딘 설하 필름의 효능, 약동학 및 안전성을 결정하기 위한 Ib 상 다기관, 무작위된, 이중-맹검, 위약-제어된, 다중 상승 용량 연구
20 μg, 60 μg 및 120 μg의 단계적 확대되는 용량 양생법의 적응 평가를 안전성 또는 내약성 신호가 관찰되는 경우 상이한 용량을 테스트하는 옵션과 함께 제1 단계에 대해 수행하였다. 정신분열증, 정신분열정동 장애 또는 정신분열형 장애와 연관된 급성 불안이 있는 남녀 성인을 각각의 코호트에 등록하였다. 조사자는 초기 투여 1 시간 후 20 μg 용량을 반복하기로 선택하였다.
암 및 개입 (표 37)
맹검 주기적인 안전성 데이터 검토는 할당되고, 투약된 모든 대상체를 검토하고 데이터가 이용가능해지면 지속적으로 수행하였다. 주기적인 정규 안전성 검토시 안전성 또는 내약성 문제가 분명해지지 않는 한 용량 단계적 확대를 허용하였다. 각각의 사이트는 단계적 확대되지만 맹검 방식의 각각의 용량 코호트의 작은 수를 할당하여 주어진 코호트가 대상체-사이트 및 평가자-간 변경성을 설명하기 위해 사이트간에 균형을 이루도록 하였다. 사이트에서 환자는 최저 용량 코호트에 배정되었고 후속 환자는 증가하는 용량에 배정되었다. 이 순차적인 단계적 확대의 적응 등록은 대상체 안전성을 보장한다; 최저 용량 코호트가 먼저 발생을 완료하고 고용량 코호트가 마지막에 완료된다. 대상체가 반응하지 않는 경우, 조사자는 대상체가 동일한 무작위된 용량의 제2 투여 (및 추가 없음)를 받도록 용량을 반복할 수 있어, 다음 용량 수준 코호트를 개시하기 전에 투약에 가까운 1 시간 간격으로 2 회 용량을 받는 것의 안전성/효능을 테스트할 수 있다. 고용량 코호트에서 대상체의 순차적 발생은 용량-제한 안전성 또는 내약성이 관찰되는 경우 최소 대상체 수만을 노출시켜 보다 신속한 투약 중단을 가능하게 한다. 또한, PK, 노출 및 모든 대상체 및 용량의 안전성/내약성을 통합하는 맹검 분석에 기반하여 용량 양생법은 변경될 수 있거나 (예컨대, 반복 투약은 중단되거나 경과된 시간 후에만 허용됨), 상이한 용량은 (전형적으로 더 낮은) 용량 양생법이 더 잘 용인된다는 가설을 테스트하기 위해 선택될 수 있다.
적격 대상체를 덱스메데토미딘 설하 필름 (제형 12) 또는 위약에 무작위화하였다. 각각의 연구 세션이 시작될 때, 위약 필름으로 훈련한 후 및 안전성 또는 효능 평가에 참여하지 않은 맹검되지 않은 직원의 감독 하에서 환자가 덱스메데토미딘 설하 필름 (제형 12)의 단일 용량을 설하로 자가-투여하였다.
덱스메데토미딘 설하 필름 (제형 12)은 용해될 때까지 설하 강에 유지되었다. 참가자들은 필름이 놓인 면적 주위에서 국소 과민에 대해 평가하였다. 효능 및 안전성 사정을 투약 전후에 주기적으로 수행하였다. PEC의 감소가 제1 투여 1 시간 후 40 % 이하인 경우, 조사자는 투여되는 덱스메데토미딘 설하 필름의 제2 용량 (동일한 무작위된 용량)을 요구할 수 있으며, 추가 PEC 사정을 용량-후 1.5 시간에 완료하였다. 환자의 상황이 이를 정당화하는 경우, 예컨대, 4 시간의 사정이 완료된 후 표준 치유 치료가 개시될 수 있다.
단계 1: 각각의 코호트에서 27 명의 새로운 참가자가 등록되었고, 무작위된 2:1 덱스메데토미딘 설하 필름: 위약 필름, 즉, 18 명은 덱스메데토미딘 설하 필름을 받았고, 9 명은 위약 필름을 받았다. 처음에는 3 회 용량이 계획되었다 (총 81 명의 대상체). 진행중인 안전성 검토에 기반하여 상이한 또는 추가 용량을 테스트할 수 있다. 단계 1의 종결시, 안전성 및 효과적인 범위 (높음 및 낮음)를 설명하는 2 개의 용량이 전반적인 임상 안전성, 내약성, 이상 효과 및 투약 동안에 관찰된 PK에 대한 맹검 검토를 기반으로 선택될 수 있다.
단계 2: 더 많은 수의 대상체를 노출하였을 때 관찰되는 안전 내약성 및 평온 효과의 범위를 보다 정확하게 추정하기 위해, 추가 120 명의 대상체를 식별된 2 개의 유효 용량 또는 위약 각각에 대해 이중 맹검 위약 제어된 병렬 군 순차 3-암 설계 테스트에 등록하였다 (무작위된 1:1:1 높음:낮음:암당 40명의 대상체가 있는 위약; 단계 2에서 총 120 명의 대상체; 총 대략 201 명의 대상체에 대한 연구).
바이탈 징후 및 리듬 스트립이 있는 ECG는 임의의 PK 사정 전에 사정 일정에 따라 측정된다. 참가자는 투약 완료 30 분 후 원하는 만큼 물을 허용한다. 표준 식사는 덱스메데토미딘 설하 필름 투약 1 시간 후부터 제공될 수 있다. 안전성 및 내약성 사정은 3 일차 (퇴원 일) 아침까지 계속되고 7 일차 (+2)에 다시 반복될 것이다.
연구 약물 (또는 위약)의 혈장 농도의 결정을 위해 설정된 시간 간격으로 (최소 1.2 mL 혈장을 수득하기 위해) 대략 4 mL의 정맥혈을 K2-EDTA 튜브에 넣을 것이다. PK 혈장 샘플을 1 일차에 예정된 샘플링 시간의 5 분 이내에 수집해야 한다. 혈액 샘플을 표 3-1의 이벤트 일정에 따라 수집할 것이다.
대상체 수 (계획됨): 추정 201 명의 대상체 (단계 1에서 81 명, 단계 2에서 120 명)를 미국의 대략 12-20 개 연구 사이트에 등록하였다.
적격성에 대한 진단 및 주요 기준:
포함 기준:
1. 18 세 내지 65 세의 연령 사이의 남성 및 여성 환자, 포함.
2. 정신분열증, 정신분열정동 또는 정신분열형 장애에 대한 DSM-5 기준을 충족하는 환자.
3. PANSS 흥분 구성요소 (PEC)를 포함하는 5 개 항목 (충동 제어 불량, 긴장, 적대감, 비협조성 및 흥분)에서 ≥14의 총 점수로 기준선에서 임상적으로 불안하다고 판단되는 환자.
4. PEC의 5 개 항목 중 1 개 이상에서 ≥4 점을 받은 환자.
5. 서면 동의서를 읽고 이해하며 제공하는 환자.
6. 상세한 의료 병력, 신체 검사, 리듬 스트립이 있는 12-리드 ECG, 혈액 화학 프로파일, 혈액학, 소변검사 및 주요 조사자의 견해에 따라 결정된 연구 참여 이전에 양호한 건강 상태를 갖는 환자.
7. 연구 기간 내내 및 연구 종료 후 1 주일 동안 의학적으로 허용가능하고 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의한, 임신 가능성이 있고 성적으로 활동적인 경우의 여성 참가자, 및 임신 가능성이 있는 파트너와 성적으로 활동적인 경우의 남성 참가자. 참가자 및/또는 이들의 파트너가 사용할 수 있는 의학적으로 허용가능한 피임 방법은 금욕, 피임약 또는 패치, 살정제를 포함하는 다이어프램, 자궁 내 장치 (IUD), 거품 또는 살정제를 포함하는 콘돔, 질 살정제 좌약, 외과적 살균 및 프로게스틴 주입 또는 주사를 포함한다. 금지된 방법은 다음을 포함한다: 리듬 방법, 금단, 콘돔 단독 또는 다이어프램 단독.
배제 기준:
1. 소변 스크리닝 동안에 음주측정기에 의한 알콜의 양성 식별 또는 비-처방 약물 (THC 제외)을 포함하여 급성 중독으로 인한 불안이 있는 환자.
2. 연구 약물 투여 전 4 시간 이내에 벤조디아제핀, 기타 수면제 또는 경구 또는 단기-작용 근육 내 항정신병약으로 치료된 환자.
3. 알파-1 노르아드레날린 차단제 (테라조신, 독사조신, 탐술로신, 알푸조신 및 프라조신) 또는 기타 금지 의약품으로 치료.
4. 조사자의 사정에 따라 자살 또는 살인의 유의한 위험이 있거나, 스크리닝 전 지난 6 개월 동안 자살 행위를 한 환자.
5. 스크리닝시 양성 임신 테스트를 받았거나 모유수유중인 여성 환자.
6. 수두증, 경련 장애, 또는 유의한 두부 외상, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 지주막하 출혈, 뇌종양, 뇌병증, 수막염, 파킨슨 질환 또는 국부 신경학적 소견의 병력이 있는 환자.
7. 실신 또는 기타 실신 발작의 병력, 저혈량증의 현재 증거, 기립성 저혈압, <55 회의 분당 맥의 수의 스크리닝 심박수 또는 수축기 혈압 <110 mmHg 또는 확장기 BP <70 mmHg.
8. 환자의 연구 참여에 임상적 영향을 미칠 수 있는, 조사자 또는 자격을 갖춘 피지명인이 임상적으로 유의하다고 간주하는 실험실 또는 ECG 이상이 있는 환자 [진보된 심장 차단 (심박조율기가 없는 방실 차단 2-등급 이상), 동기능부전증후군의 진단]
9. 심각하거나 불안정한 의학적 질병이 있는 환자. 이들은 현재의 간 (중등도 중증 간 기능장애), 신장, 위장병학적, 호흡기, 심혈관 (허혈성 심장 질환, 울혈성 심부전 포함), 내분비학적 또는 혈액학적 질환을 포함한다.
10. 현재의 불안 에피소드 전 30 일 이내에 임상시험용 약물을 받은 환자.
11. 설하 필름을 사용하는 것이 가능하지 않거나 조사자에 의해 임의의 이유로든 덱스메데토미딘을 받기에 부적합한 후보자로 간주되는 환자; 예컨대, 덱스메데토미딘에 대한 알레르기 반응의 병력이 있는 환자.
테스트 생성물, 용량 및 투여 방식:
덱스메데토미딘 설하 필름 (제형 12)은 2-3 분 이내에 SL 공간에서 완전히 용해되도록 설계된 대략 193.6 mm2의 면적 및 0.7 mm의 두께인 작은 고체-용량 필름 제형으로 테스트된다.
참조 요법, 투여량 및 투여 방식:
상기 기재된 바와 같이 설하로 취해지는 매칭 위약 필름.
치료 지속기간: 1 일
평가 기준
효능 사정: 양성 및 음성 증후군 척도 - 흥분 구성요소 (PEC)에 의해 수행된 급성 불안에 대한 약물 효과의 사정. PEC는 다음의 불안와 연관된 5 개 항목을 포함한다: 충동 제어 불량, 긴장, 적대감, 비협조성 및 흥분; 각각의 점수는 1 (최소)에서 7 (최대)까지이다. 따라서, 이들 5 개 하위척도의 합인 PEC은 5 내지 35의 범위이다.
전반적인 불안 및 진정은 불안-평온 평가 척도 (ACES)로 평가될 것이며, 여기서 1은 현저한 불안을 나타내고; 2 - 중등도 불안; 3 - 경증 불안; 4 - 정상적인 행동; 5 - 경증 평온함; 6 - 중등도 평온함; 7 - 현저한 평온함; 8 - 깊은 수면; 및 9 - 혼수를 나타낸다. 치료에 대한 반응에서 불안 변화는 또한 전반적 임상 인상 - 개선 (CGI-I)에 의해 측정될 것이다. CGI-I 점수는 1 내지 7의 범위이다: 0 = 사정되지 않음 (누락), 1 = 매우 많이 개선됨, 2 = 많이 개선됨, 3 = 최소로 개선됨, 4 = 변화 없음, 5 = 최소로 더 나쁨, 6 = 많이 더 나쁨, 7 = 매우 많이 더 나쁨.
안전성 및 내약성 사정: 내약성 사정을 위해 AE, 임상 실험실 테스트, 리듬 스트립이 있는 ECG 및 바이탈 징후를 모니터링하였다. 모든 관찰된 및 지원된 AE를 기록하였다. 연구 약물에 대한 AE의 관계는 조사자에 의해 관련 없음, 가능성 없음/원격 관련됨, 관련 가능성 있음, 아마도 관련됨 또는 확실히 관련 있음으로서 등급이 매겨진다. 수축기 혈압 (SBP), 확장기 혈압 (DBP) 및 심박수를 포함한 바이탈 징후는 PK 혈액 샘플 전에 측정하였다. SL 제제의 적용 부위 (협측 점막)를 국소 과민의 임의의 징후에 대해 검사하였다.
추가 사정:
- 인구 통계학적 데이터
- 의료 병력
- 사전 및 수반되는 의약품
- 신체 검사
- 임신
효능 분석: 단계 1에 대한 일차 효능 엔드포인트는 2 hr에 PEC에서 40 % 감소를 달성하는 각각의 용량에서의 대상체의 비율이다. 단계 2에 대한 일차 효능 엔드포인트는 2 hr에 PEC 총 점수에서 기준선으로부터의 절대적인 변화이다.
샘플 크기 결정: 연구는 효능 매개변수에서 통계적으로 유의한 상이함을 검출하기 위한 힘이 없다. 그러나, 27 명 미만의 대상체 코호트 (2:1 비율의 덱스메데토미딘 설하 필름:위약)는 단계 1에서 안전성, 내약성 및 PK 프로파일을 특성화하기에 충분한다. 단계 2에서는, 40 명의 대상체 코호트를 등록하였다 (높은 덱스메데토미딘 설하 필름 용량에 40 명, 낮은 덱스메데토미딘 설하 필름 용량에 40 명, 위약에 40 명).
단계 1의 결과
표 38 - PK 매개변수 추정치의 요약 통계
표 39 - 혈장에서 덱스메데토미딘의 PK 매개변수 추정치의 개별 및 요약 통계
표 38 및 39 및 도 17 및 18은 중앙값 T최대가 상이한 용량 수준에 대해 1.5 - 2.3 시간 범위임을 설명한다. 추가로, 노출은 비례 방식으로 20에서 60 mcg로 증가하는 용량에 따라 증가하고 있다. 코호트 1에서 1 hr 후 20 mcg의 재투약은 C최대의 기하 평균 및 AUC에서 2.5-배 증가를 야기하였다.
도 19 및 20은 코호트 3에서 120 mcg 용량이 풀링된 위약군과 비교하여 PEC 점수의 유의한 감소를 유발함을 보여준다. 특히, 120 mcg의 PEC 점수의 감소는 0.5 hr에 풀링된 위약군과 차별화되며 측정 과정 (6 hr) 내내 유지된다.
실시예 8: 정신분열증으로 고통받는 대상체에서 정맥 내로 주입된 덱스메데토미딘의 효능 (진정 및 항-불안), 약동학 및 안전성에 대한 임상 연구
연구의 주요 목적은 언어 자극에 의해 역전될 수 있는 각성 진정 (-1의 RASS)을 달성하기 위한 효능 및 안전성의 관점에서 표적 집단에서 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 최적의 정맥 내 (IV) 용량을 결정하는 것이었다. 이 목표가 각각의 참가자에서 달성되는 경우, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 IV 주입을 중단하였다. 연구의 다른 주요 목적은 -1의 RASS를 달성하기 위한 용량에서 PEC 점수에 의해 결정된 바와 같이, 불안 수준의 감소를 결정하는 것이었다.
또한, 다음 이차 목적은 다음과 같다:
RASS -1을 달성하는 데 필요한 총 용량까지 약물이 얼마나 신속하게 투여될 수 있는지 결정한다.
연구 약물 투여 중단 후 평온 효과가 얼마나 오래 지속되는지를 결정한다.
혈압, 심박수 또는 호흡 구동에 대한 임의의 이상 효과가 일차 목적 달성 전에 발생하는지 또는 그와 동시에 발생하는지 여부를 결정한다. 임상적으로 유의한 이벤트를 나타내는 혈압 및 심박수에 대한 중지 규칙은 다음과 같다:
수축기 BP <90 mm Hg의 하락.
확장기 BP <60 mm Hg의 하락
50 회 미만의 분당 맥의 수 하락
참가자는 임의의 연구 관련 절차를 수행하기 전에 서면 동의서를 제공받았다. 모든 참가자를 포함 및 배제 기준에 대해 스크리닝하였다. 참가자는 주입 전날 스크리닝시 (-1 일차) 사이트에 입원하였다. 기준선 사정을 주입 일 (1 일차)뿐만 아니라 -1 일차에 수행하였다. 참가자는 1 일차에 주입 준비를 하고, 3 시간 미만 동안 주입되고, 진정의 해결 및 중지 기준을 충족하는 혈압 또는 심박수의 임의의 감소에 대해 모니터링하였다. 참가자는 각성 수준의 임의의 감소 (예컨대, RASS -1)의 해결 및/또는 중지 기준을 충족하는 혈압 또는 심박수의 임의의 감소의 해결 후 3 시간이 지날 때까지 연구 유닛에서 퇴원하지 않았다. 주요 조사자는 연장된 모니터링을 위해 1 일차 저녁에 참가자를 사이트에 밤새 머물게 한 다음, 주요 조사자 또는 피지명인이 참가자가 기준선 상태로 되돌아왔다고 결정한 경우 2 일차에 참가자를 퇴원시킬 재량권을 가졌다.
연구 집단은 10 명의 활성 및 4 명의 위약인 14 명의 참가자를 포함하였다. 환자 5, 7, 8 및 9는 위약을 받았다. 환자 1, 2, 3, 4, 11, 12, 14, 16, 17, 18은, 중지 기준에 도달할 때까지 또는 최대 3 시간의 지속기간까지 0.2 mcg/kg/hr의 속도로 시작하여 30 분마다 0.1 mcg/kg/hr씩 증가하는 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드를 정맥 주사로 주입하였다. 위약에 대해 무작위화된 참가자는 위약 용액의 매칭하는 정맥 주입을 받았다.
표 40: 치료 연구
참가자가 졸리면 (RASS -1), 주입을 중지하였다. 투여된 최대 총 용량은 원하는 진정 수준에 달성하거나 수축기 또는 확장기 혈압 또는 심박수의 최대 허용가능한 감소가 발생하였을 때 1.6 mcg/kg/hr이었다.
참가자를 혈압 및 심박수 모니터링을 포함하여 사이트 직원에 의해 연구 동안에 연속적으로 모니터링하였다. 간헐적 심전도는 주입 시작부터 진정 및/또는 혈압 또는 심박수에 대한 임의의 이상 효과의 해결까지 취하였다.
상기 중지 기준이 충족될 때마다, 사이트는 주입을 중지하고, 사이트는 참가자가 기준선 매개변수에 도달할 때까지 또는 참가자가 혈압 및 심박수에 대해 안정적이고 허용가능한 수준에 도달하였다는 주요 조사자의 판단 하에 15 분마다 참가자의 바이탈 징후를 계속 모니터링하였다. 기준선 매개변수로의 복귀는 약물 투여 전 기준선 판독치의 15 mm Hg 이내로 떨어지는 BP 또는 약물 투여 전 기준선 판독치의 10 회의 분당 맥의 수 이내로 떨어지는 HR로서 정의된다.
조사자가 혈압 또는 심박수의 저하가 임상적으로 유의하다고 판단한 경우, 조사자의 판단에 기반하여 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 주입 종결과 함께 적합한 교정 약물을 투여할 수 있다.
심각한 이상 반응 (SAE)을 포함하여 이상 반응 (AE)을 FDA 지침에 따라 사정하고, 기록하고, 보고하였다. 임의의 SAE가 발생하면, SAE의 원인이 결정될 때까지 연구를 중지한다.
효능 사정:
(1) 리치몬드 불안 진정 척도 (RASS): 원하는 엔드포인트는 프로토콜에 의해 지정된 것보다 더 큰 심박수 또는 혈압의 변화를 일으키지 않고 얼마나 신속하게 졸음 (RASS -1)을 달성할 수 있는지였다. 이 연구는 또한 참가자가 진정 수준을 얼마나 오래 유지하는지를 모니터링하였다; 참가자가 깨어 있고 자발적으로 반응하는 경우 진정이 해결된 것으로 간주하였다.
(2) PANSS: 경미하게 불안한 환자에 대한 기준선으로부터의 변화
(3) 전반적 임상 인상의 개선 (CGI-I) (National Institute of Mental Health 1976)은 기준선과 비교하여 1 (매우 많이 개선됨) 내지 7 (매우 많이 더 나쁨)의 범위이다. 각각의 참가자는 모든 용량 주입에 대해 15 분 및 30 분에서, 엔드포인트에서, 참가자가 (각성 수준 관점에서) 기준선으로 되돌아오는 시간에서 불안의 중증도에 기반하여 순위를 매겼다. CGI-I는 질병의 중증도보다는 불안의 중증도에 초점을 맞추었다.
(4) 주입이 중지된 후, 참가자는 주요 조사자 또는 피지명인에 의해 결정된 바와 같은 균형, 보행 및 반응 시간에서의 기능장애 없이 조심성 및 인식의 기준선 수준으로 되돌아가는 것을 목격한 것으로서 주요 조사자 또는 피지명인에 의해 퇴원에 대한 적합성이 판단되었다.
결과
(A) 효능 연구
RASS (리치몬드 불안-진정 척도)
치료 암에서 10 명의 환자 중 9 명 (대상체 1-3, 11, 12, 14 및 16-18)은 -1 이상의 RASS 점수를 달성한 반면, 위약 암 (대상체 5, 및 7-9)에는 의미있는 진정을 경험한 환자가 없었다 (도 12 및 표 41 참고).
표 41: 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 및 생리 식염수의 주입을 받은 정신분열증 환자의 RASS 점수를 묘사함
T - 치료 암; P - 위약 암
PEC (PANSS 흥분 구성요소)
치료 암에서 10 명의 환자 중 9 명 (대상체 1-4, 11, 12, 14, 16 및 17)은 불안이 최소로 감소하였다 (PEC 점수 7 이하로 측정됨) (표 42 및 도 13참고).
표 42: 덱스메데토미딘 및 생리 식염수의 주입을 받은 정신분열증 환자의 PEC 데이터를 묘사함
T - 치료 암; P - 위약 암
(B) 약동학 연구: (PK 연구)
환자의 혈장에서의 덱스메데토미딘의 수준을 또한 주입 시간에 걸쳐 측정하였다. 결과는 표 43에 표로 작성되어 있다. 정신분열증 환자에서의 최대 덱스메데토미딘 농도 (C최대)는 약 22.45 pg/ml 내지 약 406.3 pg/ml의 범위였다. C최대에 도달하는 시간은 약 15 분 내지 약 105 분의 범위였다. 평균 주입 속도는 0.36 mcg/kg/hr이며 최대 속도는 약 0.2 mcg/kg/hr 내지 약 0.6 mcg/kg/hr의 범위이다 (도 14, 15 및 16 참고).
표 43: 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 및 생리 식염수의 주입 동안 상이한 시점에서 정신분열증 환자의 혈장 농도 (pg/mL)를 묘사함
*BLQ- 정량 한계 미만
T- 치료; P- 위약
논의: IV 경로에 의한 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 투여는 총 10 명의 대상체 중 7 명에서의 PEC 점수에서 >= 50 % 감소를 생산하였고, 1 명의 대상체 (환자 1)는 22 pg/mL의 C최대에서 반응하였다. 10 명의 대상체 중 5 명 (환자 1, 2, 3, 16 및 17)은 =< 72 pg/mL의 C최대에서 PEC 점수의 40 % 감소를 나타냈다. 이러한 혈장 노출 수준에서의 양호한 반응률은 유사하거나 더 높은 C최대 노출 수준에서의 설하 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 투여가 양호한 항-불안 효과를 달성할 것임을 나타낸다. 상기 실시예 6에서 입증된 바와 같이, 건강한 지원자에 투여된 설하 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드는 10, 20 및 40 마이크로그램의 용량에서 양호한 혈장 노출 수준을 생산하였으며, 이는 이러한 용량이, 혈압 및/또는 심박수에 임상적으로 의미있는 유해 효과를 또한 생산함없이, 정신분열증을 앓고 있는 대상체를 포함하여 불안한 대상체에서 (예컨대, PEC 점수의 감소로 측정된 바와 같이) 양호한 항-불안 효과를 수득하는 데 적합할 것임을 나타낸다.
Claims (120)
- 자가-지지형, 용해가능한 필름으로서,
(i) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(ii) 하나 이상의 수용성 중합체; 및 임의로,
(iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 필름. - 제1항에 있어서, (ii)가 저 분자량의 수용성 중합체를 포함하는, 필름.
- 제1항에 있어서, (ii)가 저 분자량의 수용성 중합체 및 하나 이상의 고 분자량의 수용성 중합체를 포함하는, 필름.
- 제1항에 있어서, (ii)가 저 분자량의 수용성 중합체 및 2 종의 고 분자량의 수용성 중합체를 포함하는, 필름.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 각각의 고 분자량의 수용성 중합체가 약 60,000 달톤 초과의 분자량을 갖는, 필름.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저 분자량의 수용성 중합체가 약 60,000 달톤 미만의 분자량을 갖는, 필름.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 저 분자량의 수용성 중합체가 약 60,000 달톤 미만의 분자량을 가지며, 각각의 고 분자량의 수용성 중합체가 약 60,000 달톤 초과의 분자량을 갖는, 필름.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 저 분자량의 수용성 중합체가 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤의 분자량을 가지며, 각각의 고 분자량의 수용성 중합체가 약 60,000 달톤 초과의 분자량을 갖는, 필름.
- 제3항에 있어서, 상기 저 분자량의 수용성 중합체가 약 60,000 달톤 미만의 분자량을 가지며, 상기 2 종의 고 분자량의 수용성 중합체 각각이 약 90,000 달톤 내지 약 200,000 달톤의 분자량을 갖는, 필름.
- 제3항에 있어서, 상기 저 분자량의 수용성 중합체가 약 60,000 달톤 미만의 분자량을 갖고, 상기 2 종의 고 분자량의 수용성 중합체 중 하나가 약 90,000 달톤 내지 약 200,000 달톤의 분자량을 가지며, 다른 고 분자량의 수용성 중합체가 약 200,000 달톤 내지 약 500,000 달톤의 분자량을 갖는, 필름.
- 제3항에 있어서, 상기 저 분자량의 수용성 중합체가 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤의 분자량을 갖고, 상기 2 종의 고 분자량의 수용성 중합체 중 하나가 약 90,000 달톤 내지 약 200,000 달톤의 분자량을 가지며, 다른 고 분자량의 수용성 중합체가 약 200,000 달톤 내지 약 500,000 달톤의 분자량을 갖는, 필름.
- 제3항에 있어서, 상기 저 분자량의 수용성 중합체가 약 40,000 달톤의 분자량을 갖고, 상기 2 종의 고 분자량의 수용성 중합체 중 하나가 약 140,000 달톤의 분자량을 가지며, 다른 고 분자량의 수용성 중합체가 약 370,000 달톤의 분자량을 갖는, 필름.
- 제3항에 있어서, 상기 저 분자량의 수용성 중합체가 약 30,000 달톤의 분자량을 갖고, 상기 2 종의 고 분자량의 수용성 중합체 중 하나가 약 90,000 달톤의 분자량을 가지며, 다른 고 분자량의 수용성 중합체가 약 140,000 달톤의 분자량을 갖는, 필름.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 수용성 중합체가 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 필름.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 수용성 중합체가 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스인, 필름.
- 제9항 또는 제13항에 있어서, 상기 저 분자량의 수용성 중합체 및 상기 2 종의 고 분자량의 수용성 중합체 중 하나가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스인, 필름.
- 제9항 또는 제13항에 있어서, 상기 저 분자량의 수용성 중합체 및 상기 2 종의 고 분자량의 수용성 중합체 중 하나가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이며, 다른 고 분자량의 수용성 중합체가 하이드록시프로필 셀룰로스인, 필름.
- 제1항 내지 제8항, 제10항, 제11항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 수용성 중합체가 하이드록시프로필 셀룰로스인, 필름.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 또한 포함하는, 필름.
- 제19항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체가 액체 담체, 향미제, 감미료, 청량제, pH 조정제, 투과 증진제, 점막접착제, 가소제, 증량제, 계면활성제, 소포제 및 착색료로 이루어진 군으로부터 선택되는, 필름.
- 제20항에 있어서, 상기 가소제가 폴리알콜인, 필름.
- 제21항에 있어서, 상기 폴리알콜이 폴리에틸렌 글리콜인, 필름.
- 제20항에 있어서, 상기 점막접착제가 폴리에틸렌 옥사이드인, 필름.
- 제23항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드가 수용성, 고 분자량의 중합체인, 필름.
- 제24항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드가 약 100,000 달톤 내지 약 1,500,000 달톤의 분자량을 갖는, 필름.
- 제25항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드가 약 100,000, 200,000, 300,000, 600,000, 900,000 또는 1,000,000 달톤의 분자량을 갖는, 필름.
- 제25항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드가 약 600,000 달톤의 분자량을 갖는, 필름.
- 자가-지지형, 용해가능한 필름으로서,
(i) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(ii) 약 60,000 달톤 미만의 분자량을 갖는 저 분자량의 수용성 중합체;
(iii) 약 90,000 달톤 내지 약 200,000 달톤의 분자량을 갖는 고 분자량의 수용성 중합체;
(iv) 약 200,000 달톤 내지 약 500,000 달톤의 분자량을 갖는 고 분자량의 수용성 중합체; 및
(v) 폴리에틸렌 옥사이드인 점막접착제를 포함하는, 필름. - 제28항에 있어서, 상기 저 분자량의 수용성 중합체가 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤의 분자량을 갖는, 필름.
- 제28항에 있어서, 상기 저 분자량의 수용성 중합체가 약 40,000 달톤의 분자량을 갖고, 상기 고 분자량의 수용성 중합체 (iii)가 약 140,000 달톤의 분자량을 가지며, 상기 고 분자량의 수용성 중합체 (iv)가 약 370,000 달톤의 분자량을 갖는, 필름.
- 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드가 수용성, 고 분자량의 중합체인, 필름.
- 제31항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드가 약 100,000 달톤 내지 약 1,500,000 달톤의 분자량을 갖는, 필름.
- 제31항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드가 약 100,000, 200,000, 300,000, 600,000, 900,000 또는 1,000,000 달톤의 분자량을 갖는, 필름.
- 제31항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드가 약 600,000 달톤의 분자량을 갖는, 필름.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름 구성요소가 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 필름 전체에 실질적으로 균일하게 분포된 단일 층을 형성하는, 필름.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 배제한 필름 구성요소가 단일 층 필름 기판을 형성하고, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 상기 필름 기판의 표면 상에 존재하는, 필름.
- 제36항에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는 조성물 내에서 상기 필름 기판의 표면 상에 존재하는, 필름.
- 제37항에 있어서, 상기 조성물이 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 저 분자량의 수용성 중합체를 포함하는, 필름.
- 제38항에 있어서, 상기 저 분자량의 수용성 중합체가 약 60,000 달톤 미만의 분자량을 갖는, 필름.
- 제38항에 있어서, 상기 저 분자량의 수용성 중합체가 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤의 분자량을 갖는, 필름.
- 제37항에 있어서, 상기 조성물이 하나 이상의 고 분자량의 수용성 중합체를 포함하는, 필름.
- 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 또한 하나 이상의 고 분자량의 수용성 중합체를 포함하는, 필름.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, 각각의 고 분자량의 수용성 중합체가 약 60,000 달톤 초과의 분자량을 갖는, 필름.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 조성물이 약 90,000 달톤 내지 약 200,000 달톤의 분자량을 갖는 하나의 고 분자량의 수용성 중합체를 포함하는, 필름.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 조성물이, 하나는 약 90,000 달톤 내지 약 200,000 달톤의 분자량을 갖고 다른 하나는 약 200,000 달톤 내지 약 500,000 달톤의 분자량을 갖는, 2 종의 고 분자량의 수용성 중합체를 포함하는, 필름.
- 제45항에 있어서, 상기 저 분자량의 수용성 중합체가 약 40,000 달톤의 분자량을 갖고, 상기 2 종의 고 분자량의 수용성 중합체 중 하나가 약 140,000 달톤의 분자량을 가지며, 다른 고 분자량의 수용성 중합체가 약 370,000 달톤의 분자량을 갖는, 필름.
- 제37항에 있어서, 상기 조성물이 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 40,000 달톤의 분자량을 갖는 저 분자량의 수용성 중합체, 및 약 140,000 달톤의 분자량을 갖는 하나의 고 분자량의 수용성 중합체를 포함하는, 필름.
- 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 수용성 중합체가 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 필름.
- 제48항에 있어서, 각각의 수용성 중합체가 하이드록시프로필 셀룰로스인, 필름.
- 제37항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 점막접착성 폴리알콜을 또한 포함하는, 필름.
- 제50항에 있어서, 상기 폴리알콜이 폴리에틸렌 옥사이드인, 필름.
- 제51항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드가 수용성, 고 분자량의 중합체인, 필름.
- 제52항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드가 약 100,000 달톤 내지 약 1,500,000 달톤의 분자량을 갖는, 필름.
- 제52항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드가 약 100,000, 200,000, 300,000, 600,000, 900,000 또는 1,000,000 달톤의 분자량을 갖는, 필름.
- 제52항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드가 약 600,000 달톤의 분자량을 갖는, 필름.
- 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름이 구강 점막 유체에 의해 용해가능한, 필름.
- 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름이 설하로 투여되는, 필름.
- 제57항에 있어서, 불안 치료를 위한, 필름.
- 설하 투여에 적합한 약학 필름 조성물로서,
(i) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량;
(ii) 하나 이상의 수용성 중합체로 이루어진 중합체 구성요소; 및 임의로,
(iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학 필름 조성물. - 설하 투여에 적합한 약학 필름 조성물로서,
(i) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량;
(ii) 하나 이상의 수용성 중합체로 이루어진 중합체 구성요소, 및 임의로,
(iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체로 본질적으로 이루어진, 약학 필름 조성물. - 제59항 또는 제60항에 있어서, 상기 중합체 구성요소가
(a) 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤의 분자량을 갖는 제1 수용성 중합체, 및/또는
(b) 약 60,000 달톤 초과의 분자량을 갖는 하나 이상의 제2 수용성 중합체로 이루어진, 약학 필름 조성물. - 제61항에 있어서, 상기 제1 수용성 중합체가 하이드록시프로필 셀룰로스이고, 상기 하나 이상의 제2 수용성 중합체가 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시 메틸셀룰로스 및 메틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 필름 조성물.
- 제62항에 있어서, 상기 하나 이상의 제2 수용성 중합체가 하이드록시프로필 셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 필름 조성물.
- 제59항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체가 액체 담체, 향미제, 감미료, 청량제, pH 조정제, 투과 증진제, 점막접착제, 가소제, 증량제, 계면활성제, 소포제, 착색료 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 필름 조성물.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드인, 필름.
- 제65항에 있어서, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드가 총 건조 필름 중량에 기반하여 약 0.01 % 내지 약 5 % w/w의 양으로 존재하는, 필름.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름이 약 20 마이크로미터 내지 약 1200 마이크로미터의 두께를 갖는, 필름.
- 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름이 약 15 초 내지 180 초의 용해 시간을 갖는, 필름.
- 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름이 1000 g 이상의 점막접착력을 갖는, 필름.
- 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름이 약 1000 g 내지 약 2000 g의 점막접착력을 갖는, 필름.
- 필름 생성물의 제조 공정으로서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 필름 표면 상에 존재하며, (1) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하지 않는 건조된 중합체 필름 기판을 제조하는 단계, (2) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 또는 현탁액 조성물을 기판 표면 상에 증착시키는 단계, 및 (3) 생성된 필름 생성물을 건조시키는 단계를 포함하는, 공정.
- 제71항에 있어서, 단계 (1)이
(i) 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 액체 담체에서 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
(ii) 단계 (i)에서 형성된 혼합물을 기판 상에 분산 또는 캐스팅하여 필름 기판을 형성하는 단계; 및
(iii) 단계 (ii)에서 생산된 필름 기판을 건조시켜 액체 담체의 적어도 일부를 제거하는 단계를 포함하는 것인, 공정. - 제72항에 있어서, 단계 (i)에서 상기 혼합물이 착색료를 포함하는 것인, 공정.
- 제71항에 있어서, 단계 (2)가
(i) 임의로 하나 이상의 수용성 중합체 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 액체 담체에서 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제조하는 단계; 및
(ii) 단계 (i)에서 형성된 용액 또는 현탁액 조성물을 하나 이상의 액적으로서 건조된 필름 기판 상에 증착시키는 단계를 포함하는 것인, 공정. - 제74항에 있어서, 단계 (i)에서 상기 조성물이 필름 기판에 사용된 착색료와 상이한 착색료를 포함하는 것인, 공정.
- 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 저 분자량의 수용성 중합체 및 액체 담체를 포함하는 덱스메데토미딘 조성물.
- 제76항에 있어서, 상기 저 분자량의 수용성 중합체가 약 60,000 달톤 미만의 분자량을 갖는, 덱스메데토미딘 조성물.
- 제76항에 있어서, 상기 저 분자량의 수용성 중합체가 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤의 분자량을 갖는, 덱스메데토미딘 조성물.
- 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 하나 이상의 고 분자량의 수용성 중합체 및 액체 담체를 포함하는 덱스메데토미딘 조성물.
- 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 또한 하나 이상의 고 분자량의 수용성 중합체를 포함하는, 덱스메데토미딘 조성물.
- 제79항 또는 제80항에 있어서, 각각의 고 분자량의 수용성 중합체가 약 60,000 달톤 초과의 분자량을 갖는, 덱스메데토미딘 조성물.
- 제79항 또는 제80항에 있어서, 상기 조성물이 약 90,000 달톤 내지 약 200,000 달톤의 분자량을 갖는 하나의 고 분자량의 수용성 중합체를 포함하는, 덱스메데토미딘 조성물.
- 제79항 또는 제80항에 있어서, 상기 조성물이, 하나는 약 90,000 달톤 내지 약 200,000 달톤의 분자량을 갖고 다른 하나는 약 200,000 달톤 내지 약 500,000 달톤의 분자량을 갖는, 2 종의 고 분자량의 수용성 중합체를 포함하는, 덱스메데토미딘 조성물.
- 제83항에 있어서, 상기 저 분자량의 수용성 중합체가 약 40,000 달톤의 분자량을 갖고, 상기 2 종의 고 분자량의 수용성 중합체 중 하나가 약 140,000 달톤의 분자량을 가지며, 다른 고 분자량의 수용성 중합체가 약 370,000 달톤의 분자량을 갖는, 덱스메데토미딘 조성물.
- 제82항에 있어서, 상기 저 분자량의 수용성 중합체가 약 40,000 달톤의 분자량을 갖고, 상기 고 분자량의 수용성 중합체가 약 140,000 달톤의 분자량을 갖는, 덱스메데토미딘 조성물.
- 제76항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 수용성 중합체가 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 덱스메데토미딘 조성물.
- 제86항에 있어서, 각각의 수용성 중합체가 하이드록시프로필 셀룰로스인, 덱스메데토미딘 조성물.
- 제76항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리알콜을 또한 포함하는, 덱스메데토미딘 조성물.
- 제88항에 있어서, 상기 폴리알콜이 폴리에틸렌 옥사이드인, 덱스메데토미딘 조성물.
- 제89항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드가 수용성, 고 분자량의 중합체인, 덱스메데토미딘 조성물.
- 제90항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드가 약 100,000 달톤 내지 약 1,500,000 달톤의 분자량을 갖는, 덱스메데토미딘 조성물.
- 제90항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드가 약 100,000, 200,000, 300,000, 600,000, 900,000 또는 1,000,000 달톤의 분자량을 갖는, 덱스메데토미딘 조성물.
- 제90항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드가 약 600,000 달톤의 분자량을 갖는, 덱스메데토미딘 조성물.
- 제76항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 25 ℃ 및 약 7 (1/s)의 전단 속도에서 약 6 cps 내지 약 20 cps 범위의 점도를 갖는, 덱스메데토미딘 조성물.
- 제76항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 담체가 에탄올인, 덱스메데토미딘 조성물.
- 제76항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 덱스메데토미딘 조성물의 약 15 % 내지 약 25 % w/w로 존재하는, 덱스메데토미딘 조성물.
- 제76항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 착색료를 또한 포함하는, 덱스메데토미딘 조성물.
- 제36항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 필름 기판의 전체 표면을 덮는, 필름.
- 제36항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 필름 기판의 표면의 일부를 덮는, 필름.
- 필름으로서,
(a) 다음을 포함하는 조성물:
(i) 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드;
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW); 및
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW); 및
(b) 다음을 포함하는 필름 기판:
(i) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW);
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW);
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW); 및
(iv) 폴리에틸렌 옥사이드 (600,000MW);
를 포함하며, 여기서 상기 (a) 파트의 조성물은 필름 기판 (b)의 표면에 존재하는, 필름. - 제36항 내지 제55항, 또는 제98항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름 기판의 표면 상의 조성물이 총 필름 중량의 약 0.1 % 내지 약 10 % w/w를 차지하는, 필름.
- 제1항 내지 제70항, 또는 제98항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 덱스메데토미딘이 하이드로클로라이드 염으로서 존재하고, 총 필름 중량의 약 0.05 % 내지 약 3 % w/w로 존재하는, 필름.
- 제1항 내지 제70항, 또는 제98항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드록시프로필 셀룰로스가 저 분자량의 수용성 중합체로서 존재하고, 총 필름 중량의 약 5 % 내지 약 8 % w/w로 존재하는, 필름.
- 제1항 내지 제70항, 또는 제98항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드록시프로필 셀룰로스가 하나 이상의 고 분자량의 수용성 중합체로서 존재하고, 총 필름 중량의 약 25 % 내지 약 40 % w/w로 존재하는, 필름.
- 제1항 내지 제70항, 또는 제98항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 옥사이드가 존재하고, 총 필름 중량의 약 50 % 내지 약 60 % w/w로 존재하는, 필름.
- 설하 투여에 적합한 필름으로서,
(a) 다음을 포함하는 조성물:
(i) 증착 조성물의 약 9 % 내지 약 50 % w/w로 존재하는 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드;
(ii) 증착 조성물의 약 5 % 내지 약 85 % w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW);
(iii) 증착 조성물의 약 5 % 내지 85 % w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW); 및
(iv) 증착 조성물의 약 0 % 내지 약 65 % w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW); 및
(b) 다음을 포함하는 필름 기판:
(i) 중합체 매트릭스의 약 3 % 내지 약 40 % w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW);
(ii) 중합체 매트릭스의 약 3 % 내지 약 40 % w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW);
(iii) 중합체 매트릭스의 약 0 % 내지 약 30 % w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW), 및
(iv) 중합체 매트릭스의 약 55 % 내지 약 75 % w/w로 존재하는 폴리에틸렌 옥사이드 (600,000MW);
를 포함하며, 여기서 상기 (a) 파트의 조성물은 필름 기판 (b)의 표면 상에 존재하는, 필름. - 필름으로서,
(a) 본질적으로 다음으로 이루어진 조성물:
(i) 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드;
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW); 및
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW); 및
(b) 본질적으로 다음으로 이루어진 필름 기판:
(i) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW);
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW);
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW); 및
(iv) 폴리에틸렌 옥사이드 (600,000MW);
를 포함하며, 여기서 상기 (a) 파트의 조성물은 필름 기판 (b)의 표면 상에 존재하는, 필름. - 제107항에 있어서, 상기 (a) 파트의 조성물이 또한 착색료를 포함하고 (b) 파트의 필름 기판이 또한 착색료를 포함하며, 상기 (a) 파트의 착색료가 (b) 파트의 착색료와 상이한 색상인, 필름.
- 제108항에 있어서, 상기 (a) 파트의 착색료가 청색이고 (b) 파트의 착색료가 녹색인, 필름.
- 제107항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, (b) 파트 내에 향미제 및 감미료를 또한 포함하는, 필름.
- 제100항 또는 제107항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드가 총 필름 중량의 약 0.1 % 내지 약 0.2 % w/w로 존재하고, 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW)가 총 필름 중량의 약 4 % 내지 약 6 % w/w로 존재하고, 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW)가 총 필름 중량의 약 4 % 내지 약 6 % w/w로 존재하고, 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW)가 총 필름 중량의 약 27 % 내지 약 30 % w/w로 존재하며, 폴리에틸렌 옥사이드 (600,000MW)가 총 필름 중량의 약 55 % 내지 약 60 % w/w로 존재하는, 필름.
- 제111항에 있어서, 약 10 마이크로그램의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드를 함유하는, 필름.
- 제111항에 있어서, 약 20 마이크로그램의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드를 함유하는, 필름.
- 제111항에 있어서, 약 40 마이크로그램의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드를 함유하는, 필름.
- 제111항에 있어서, 약 60 마이크로그램의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드를 함유하는, 필름.
- 제111항에 있어서, 약 80 마이크로그램의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드를 함유하는, 필름.
- 제111항에 있어서, 약 100 마이크로그램의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드를 함유하는, 필름.
- 약 10 마이크로그램의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드를 함유하는 자가-지지형, 용해가능한 필름으로서, 인간 설하 점막으로의 필름의 적용은 다음 값의 약 80 % 내지 약 125 %의 흡수 수준을 야기하는, 필름: 약 18 ng/L 내지 약 38 ng/L의 C최대 및 약 49 hr*pg/L 내지 약 179 hr*pg/L의 AUC.
- 약 20 마이크로그램의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드를 함유하는 자가-지지형, 용해가능한 필름으로서, 인간 설하 점막으로의 필름의 적용은 다음 값의 약 80 % 내지 약 125 %의 흡수 수준을 야기하는, 필름: 약 42 ng/L 내지 약 86 ng/L의 C최대 및 약 198 hr*pg/L 내지 약 401 hr*pg/L의 AUC.
- 약 40 마이크로그램의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드를 함유하는 자가-지지형, 용해가능한 필름으로서, 인간 설하 점막으로의 필름의 적용은 다음 값의 약 80 % 내지 약 125 %의 흡수 수준을 야기하는, 필름: 약 78 ng/L 내지 약 204 ng/L의 C최대 및 약 292 hr*pg/L 내지 약 778 hr*pg/L의 AUC.
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---|---|
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---|---|---|---|---|
JP6868698B2 (ja) | 2016-12-31 | 2021-05-12 | バイオエクセル セラピューティクス,インコーポレイテッド | 激越の治療のための舌下デクスメデトミジンの使用 |
MX2020014000A (es) | 2018-06-27 | 2021-06-15 | Bioxcel Therapeutics Inc | Formulaciones en lámina que contienen dexmedetomidina y métodos para producirlas. |
CA3105187A1 (en) | 2018-06-28 | 2020-01-02 | Arx, Llc | Dispensing method for producing dissolvable unit dose film constructs |
BR112022000992A2 (pt) | 2019-07-19 | 2022-06-14 | Arx Llc | Regimes de tratamento de dexmedetomidina não sedantes |
IL304016A (en) * | 2021-01-04 | 2023-08-01 | Bioxcel Therapeutics Inc | Treatment regimens of dexmedetomidine |
CA3212436A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Johanna KUJALA | Tasipimidine formulations and use thereof |
CA3224257A1 (en) * | 2021-07-02 | 2023-01-05 | Michael De Vivo | Methods for treating depressive states |
WO2024023261A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Universität Zürich | Dexmedetomidine for the treatment of sleep disorders |
WO2024055042A1 (en) * | 2022-09-11 | 2024-03-14 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Methods for treating agitation in community settings |
US11806334B1 (en) | 2023-01-12 | 2023-11-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
Family Cites Families (259)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1138164A1 (ru) | 1963-04-25 | 1985-02-07 | Shadurskij Konstantin S | Антигистаминное средство "димебон |
US4407957A (en) | 1981-03-13 | 1983-10-04 | Damon Corporation | Reversible microencapsulation of a core material |
FI844786A0 (fi) | 1984-12-04 | 1984-12-04 | Farmos Oy | Terapeutiskt utnyttjbar foerening. |
US4839170A (en) | 1985-10-01 | 1989-06-13 | Survival Technology, Inc. | Protein absorption enhancing agents |
US4760094A (en) | 1986-10-21 | 1988-07-26 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
US4760093A (en) | 1986-10-21 | 1988-07-26 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
US4767789A (en) | 1986-10-21 | 1988-08-30 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
US5039540A (en) | 1989-08-14 | 1991-08-13 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
US5217718A (en) | 1989-08-18 | 1993-06-08 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
US5178878A (en) | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
US5215756A (en) | 1989-12-22 | 1993-06-01 | Gole Dilip J | Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution |
US5188825A (en) | 1989-12-28 | 1993-02-23 | Iles Martin C | Freeze-dried dosage forms and methods for preparing the same |
ATE156344T1 (de) | 1991-04-25 | 1997-08-15 | Univ Brown Res Found | Implantierbare, biokompatible immunisolator- trägersubstanz zum abgeben ausgesuchter, therapeutischer produkte |
US5352456A (en) | 1991-10-10 | 1994-10-04 | Cygnus Therapeutic Systems | Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5569189A (en) | 1992-09-28 | 1996-10-29 | Equidyne Systems, Inc. | hypodermic jet injector |
KR100291620B1 (ko) | 1992-09-29 | 2001-10-24 | 추후제출 | 부갑상선호르몬의활성단편의폐를통한전달방법 |
US5343672A (en) | 1992-12-01 | 1994-09-06 | Scherer Ltd R P | Method for manufacturing freeze dried dosages in a multilaminate blister pack |
CA2166891C (en) | 1993-07-09 | 2001-07-03 | Sang K. Wong | Method for making freeze dried drug dosage forms |
GB2281206A (en) | 1993-08-25 | 1995-03-01 | Orion Yhtymae Oy | Use of dexmedetomidine |
US5457895A (en) | 1993-10-01 | 1995-10-17 | R. P. Scherer Corporation | Method of identifying freeze-dried dosage forms |
US5395907A (en) | 1993-11-29 | 1995-03-07 | Adhesive Research, Inc. | Water-soluble pressure sensitive adhesive |
DE69416582T2 (de) | 1993-11-29 | 1999-09-02 | Adhesives Research | Wasserlöslicher, druckempfindlicher klebstoff |
US5508367A (en) | 1993-11-29 | 1996-04-16 | Adhesives Research, Inc. | Water-soluble pressure sensitive adhesive |
FR2718357B1 (fr) | 1994-04-06 | 1997-10-03 | Defarges Alain Moreau | Perfectionnements apportés à un dispositif d'injection par jet sans aiguille. |
GB2290964A (en) | 1994-07-08 | 1996-01-17 | Arto Olavi Urtti | Transdermal drug delivery system |
US5731387A (en) | 1994-07-11 | 1998-03-24 | Adhesives Research, Inc. | Ionically-crosslinked water-absorbent graft copolymer |
US5726250A (en) | 1994-07-11 | 1998-03-10 | Adhesives Research, Inc. | Covalently crosslinked water-absorbent graft copolymer |
GB9421836D0 (en) | 1994-10-28 | 1994-12-14 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms of hydrophobic substances |
US6726928B2 (en) | 1994-10-28 | 2004-04-27 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Process for preparing solid dosage forms for unpalatable pharmaceuticals |
US5837287A (en) | 1994-10-28 | 1998-11-17 | R P Scherer Corporation | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms |
US5599302A (en) | 1995-01-09 | 1997-02-04 | Medi-Ject Corporation | Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring |
US5605911A (en) | 1995-01-31 | 1997-02-25 | Washington University | Use of alpha-2 adrenergic drugs to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction (NRH) |
US5700873A (en) | 1995-03-07 | 1997-12-23 | Adhesives Research, Inc. | Method of preparation of water-soluble copolymer |
US5780014A (en) | 1995-04-14 | 1998-07-14 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin |
US5654007A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
GB9616672D0 (en) | 1996-08-08 | 1996-09-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
US5800832A (en) * | 1996-10-18 | 1998-09-01 | Virotex Corporation | Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
GB9700624D0 (en) | 1997-01-14 | 1997-03-05 | Danbiosyst Uk | Drug delivery composition |
GB9702799D0 (en) | 1997-02-12 | 1997-04-02 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms |
AU736912B2 (en) | 1997-02-20 | 2001-08-02 | Therics, Inc. | Dosage form exhibiting rapid disperse properties, methods of use and process for the manufacture of same |
US5951999A (en) | 1997-02-21 | 1999-09-14 | Adhesives Research, Inc. | Transdermal pressure sensitive adhesive drug delivery system |
CA2276339A1 (en) | 1997-02-21 | 1998-08-27 | Michael J. Zajaczkowski | Transdermal pressure sensitive adhesive drug delivery system and pressure sensitive adhesive used therein |
US6239228B1 (en) | 1997-02-21 | 2001-05-29 | Adhesives Research, Inc. | Pressure sensitive adhesive containing macromer having repeat hydrophilic moieties |
US6024981A (en) | 1997-04-16 | 2000-02-15 | Cima Labs Inc. | Rapidly dissolving robust dosage form |
US5976577A (en) | 1997-07-11 | 1999-11-02 | Rp Scherer Corporation | Process for preparing fast dispersing solid oral dosage form |
ES2263216T3 (es) | 1997-07-25 | 2006-12-01 | Alpex Pharma S.A. | Procedimiento para la preparacion de un granulado adecuado para la preparacion de comprimidos solubles en la boca rapidamente disgregables. |
US7632517B2 (en) | 1997-10-01 | 2009-12-15 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem |
GB9802088D0 (en) | 1998-01-30 | 1998-03-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical products |
ES2293145T3 (es) | 1998-03-09 | 2008-03-16 | Cima Labs Inc. | Dispositivo de manipulacion y envasado de comprimidos blandos. |
US6200604B1 (en) | 1998-03-27 | 2001-03-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
US6716867B1 (en) | 1998-04-01 | 2004-04-06 | Orion Corporation | Use of dexmedetomidine for ICU sedation |
WO1999062403A1 (en) | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Scott Laboratories, Inc. | Apparatus and method for providing a conscious patient relief from pain and anxiety associated with medical or surgical procedures |
AU2005201500B2 (en) | 1998-06-03 | 2007-01-04 | Scott Laboratories, Inc. | Apparatus and method for providing a conscious patient relief from pain and anxiety associated with medical or surgical procedures |
US7565905B2 (en) | 1998-06-03 | 2009-07-28 | Scott Laboratories, Inc. | Apparatuses and methods for automatically assessing and monitoring a patient's responsiveness |
US7001609B1 (en) | 1998-10-02 | 2006-02-21 | Regents Of The University Of Minnesota | Mucosal originated drug delivery systems and animal applications |
CA2349203C (en) | 1998-11-20 | 2013-05-21 | Rtp Pharma Inc. | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
GB9901819D0 (en) | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scherer Corp R P | Pharmaceutical compositions |
GB9908014D0 (en) | 1999-04-08 | 1999-06-02 | Scherer Corp R P | Pharmaceutical compositions |
US6284270B1 (en) | 1999-08-04 | 2001-09-04 | Drugtech Corporation | Means for creating a mass having structural integrity |
DE19940740A1 (de) | 1999-08-31 | 2001-03-01 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
US6984207B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-01-10 | Hoana Medical, Inc. | Passive physiological monitoring (P2M) system |
CA2324967A1 (en) | 2000-11-01 | 2002-05-01 | 3816133 Canada Inc. | System for monitoring patients with alzheimer's disease or related dementia |
US6316029B1 (en) | 2000-05-18 | 2001-11-13 | Flak Pharma International, Ltd. | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
AU7323001A (en) * | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Av Topchiev Inst Petrochemical | Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties |
US20020192287A1 (en) * | 2000-11-09 | 2002-12-19 | Mooney Mark T. | Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery |
US6982251B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
US6814978B2 (en) | 2000-12-29 | 2004-11-09 | Mcneil-Ppc, Inc. | Process for preparing a soft tablet |
WO2002089794A1 (en) | 2001-05-07 | 2002-11-14 | Universite Catholique De Louvain | Method for treating neuropathic pain and pharmaceutical preparation therefor |
EP2246799A1 (en) | 2001-05-15 | 2010-11-03 | Psychogenics Inc. | Systems and methods for monitoring behaviour informatics |
US6509040B1 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-21 | R.P. Scherer Corporation | Fast dispersing dosage forms essentially free of mammalian gelatin |
US8765167B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-07-01 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
US7666337B2 (en) | 2002-04-11 | 2010-02-23 | Monosol Rx, Llc | Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom |
US8663687B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-03-04 | Monosol Rx, Llc | Film compositions for delivery of actives |
US8900498B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film |
US8603514B2 (en) | 2002-04-11 | 2013-12-10 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions |
ATE371442T1 (de) | 2001-10-12 | 2007-09-15 | Elan Pharma Int Ltd | Zusammensetzungen mit einer kombination aus eigenschaften sofortiger freisetzung und kontrollierter freisetzung |
US7425292B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-09-16 | Monosol Rx, Llc | Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom |
US20070281003A1 (en) * | 2001-10-12 | 2007-12-06 | Fuisz Richard C | Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom |
US20110033542A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Monosol Rx, Llc | Sublingual and buccal film compositions |
US7357891B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-04-15 | Monosol Rx, Llc | Process for making an ingestible film |
US20140271788A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Monosol Rx, Llc | Sublingual and buccal film compositions |
FR2832311B1 (fr) | 2001-11-21 | 2004-04-16 | Besins Int Belgique | Poudre filmogene, compositions la comprenant, leurs procedes de preparation et leurs utilisations |
FR2834212B1 (fr) | 2001-12-27 | 2004-07-09 | Besins Int Belgique | Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques |
AU2003211051A1 (en) | 2002-02-13 | 2003-09-04 | Michael K. Weibel | Drug dose-form and method of manufacture |
DE60327335D1 (de) | 2002-10-08 | 2009-06-04 | Allergan Inc | Alpha 2b oder 2b/2c adrenozeptor-agonisten zur behandlung von morbus alzheimer und morbus parkinson |
US20040156894A1 (en) | 2003-02-07 | 2004-08-12 | Grother Leon Paul | Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms |
BRPI0410956A (pt) | 2003-05-28 | 2006-07-04 | Monosolrx Llc | pelìculas com base em óxido de polietileno e sistemas de liberação de droga feitos delas |
US7282217B1 (en) | 2003-08-29 | 2007-10-16 | Kv Pharmaceutical Company | Rapidly disintegrable tablets |
US9248146B2 (en) | 2003-10-24 | 2016-02-02 | Adhesives Research, Inc. | Dissolvable adhesive films for delivery of pharmaceutical or cosmetic agents |
WO2005039499A2 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Adhesives Research, Inc. | Rapidly disintegrating film |
GB0403808D0 (en) * | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Bioprogress Technology Ltd | Films for use as dosage forms |
US20050222270A1 (en) | 2004-02-26 | 2005-10-06 | Olney John W | Prolonged administration of NMDA antagonist drug and safener drug to create improved stable neural homeostasis |
US7972621B2 (en) | 2004-06-03 | 2011-07-05 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Process for formulating fast dispersing dosage forms comprising at least one fish gelatin selected on the basis of molecular weight |
US20060058590A1 (en) | 2004-08-24 | 2006-03-16 | Shaw Geoffrey M | Method and system for assaying agitation |
US20060058700A1 (en) | 2004-08-26 | 2006-03-16 | Marro Dominic P | Patient sedation monitor |
AU2005286733B2 (en) | 2004-09-23 | 2009-11-05 | Alexander Michalow | Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations |
US20080214903A1 (en) | 2005-02-22 | 2008-09-04 | Tuvi Orbach | Methods and Systems for Physiological and Psycho-Physiological Monitoring and Uses Thereof |
JP2008531714A (ja) | 2005-03-04 | 2008-08-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 不安障害の治療用及び/又は予防用の医薬組成物 |
WO2007010242A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Imperial College Innovations Limited | Use of a noradrenergic agonist, e.g. guanfacine, for the treatment of cognitive disorders |
US20070106126A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-05-10 | Mannheimer Paul D | Patient monitoring alarm escalation system and method |
US20070117834A1 (en) | 2005-10-04 | 2007-05-24 | David Hung | Methods and compositions for treating Huntington's disease |
US8158152B2 (en) | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
BRPI0620578A2 (pt) | 2005-12-27 | 2011-12-06 | Jubilant Organosys Ltd | composição farmacêutica que dissolve na boca e processo para o preparo da mesma |
NZ570492A (en) | 2006-02-13 | 2011-08-26 | Orient Pharma Samoa Co Ltd | Combination of alpha-2 receptor agonist (clonidin) and an anti-muscarinic agent (oxybutynin) for the treatment of excess salivation or drooling |
US7630758B2 (en) | 2006-06-22 | 2009-12-08 | General Electric Company | Separation of natural and drug-induced sleep of a subject |
US20080026040A1 (en) * | 2006-07-31 | 2008-01-31 | Isaac Farr | Active agent-releasing dosage forms |
JP4739452B2 (ja) | 2006-09-20 | 2011-08-03 | モノソル アールエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 発泡を減じる風味付与剤を含む喫食可能な水溶性フィルム |
US8157730B2 (en) | 2006-12-19 | 2012-04-17 | Valencell, Inc. | Physiological and environmental monitoring systems and methods |
US20080153808A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Allergan, Inc. | Alpha-2 receptor pan agonist and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor compositions for treating chronic pain |
US20100028447A1 (en) | 2007-01-22 | 2010-02-04 | Targacept, Inc. | Intranasal, Buccal, And Sublingual Administration Of Metanicotine Analogs |
US8568777B2 (en) | 2007-03-30 | 2013-10-29 | Monosol Rx, Llc | Packaged film dosage unit containing a complexate |
AU2008251370A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Novadel Pharma Inc. | Anti-insomnia compositions and methods |
US20090099480A1 (en) | 2007-05-24 | 2009-04-16 | Peter Salgo | System and method for patient monitoring |
CN101686942B (zh) | 2007-06-27 | 2012-09-26 | 韩美药品株式会社 | 用于快速制备用于口服的崩解剂的方法及其产品 |
RU2338533C1 (ru) | 2007-06-28 | 2008-11-20 | Сергей Олегович Бачурин | СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНКСИОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
CA2719824A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Medivation Neurology, Inc. | Methods and compositions for treating schizophrenia using antipsychotic combination therapy |
MY185299A (en) | 2007-10-11 | 2021-04-30 | Philip Morris Products Sa | Smokeless tobacco product |
US8298583B2 (en) | 2007-10-19 | 2012-10-30 | Monosol Rx, Llc | Film delivery system for tetrahydrolipstatin |
PE20091084A1 (es) | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Schering Plough Healthcare | Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal |
CN101496801A (zh) | 2008-02-02 | 2009-08-05 | 四川百利药业有限责任公司 | 右旋美托咪定及其药用盐的用途 |
JP2011512345A (ja) | 2008-02-15 | 2011-04-21 | ボーン・セラピューティクス | 骨関節疾患の治療及び/または予防において使用する医薬組成物 |
RU2010139643A (ru) | 2008-02-28 | 2012-04-10 | Ар.Пи. ШЕРЕР ТЕКНОЛОДЖИЗ, ЭлЭлСи к/о СиЭсСи Сервисиз оф Невада, Инк., (US) | Способ минимизации полиморфизма |
US20190216389A1 (en) | 2008-04-07 | 2019-07-18 | Christopher Scheib | Method and system for analyzing a series of electroencephalogram (eeg) signals during altered brain states |
US20090275853A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | The General Electric Company | Method and apparatus for monitoring physiological state of a subject |
US8882684B2 (en) | 2008-05-12 | 2014-11-11 | Earlysense Ltd. | Monitoring, predicting and treating clinical episodes |
WO2010014758A1 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Use of hydrogenated pyrido[4,3-b] indoles for the treatment of oxidative stress |
WO2010031054A1 (en) | 2008-09-15 | 2010-03-18 | Biovista, Inc. | Compositions and methods for treating epilepsy |
US8256233B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-09-04 | The Invention Science Fund I, Llc | Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles |
US8731842B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions |
US8470546B2 (en) | 2008-11-25 | 2013-06-25 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Treatment of autism spectrum disorders with agents that activate the Locus Coeruleus-Noradrenergic system |
WO2010065547A1 (en) | 2008-12-01 | 2010-06-10 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation delivery methods and devices |
US8282954B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-10-09 | Monosol Rx, Llc | Method for manufacturing edible film |
TR200903014A1 (tr) | 2009-04-17 | 2010-11-22 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Oral yolla dağılan dimebolin bileşimleri. |
CN106511273A (zh) * | 2009-05-15 | 2017-03-22 | 瑞克欧制药有限公司 | 舌下右美托咪定组合物及其使用方法 |
US8475832B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-07-02 | Rb Pharmaceuticals Limited | Sublingual and buccal film compositions |
US9775819B2 (en) | 2009-09-16 | 2017-10-03 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Oral solid dosage form containing nanoparticles and process of formulating the same using fish gelatin |
US8313768B2 (en) | 2009-09-24 | 2012-11-20 | Mcneil-Ppc, Inc. | Manufacture of tablet having immediate release region and sustained release region |
WO2011039686A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Pfizer Inc. | Latrepirdine oral sustained release dosage forms |
CA2786598A1 (en) | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Recro Pharma, Inc. | Topical transdermal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof |
KR20130051922A (ko) | 2010-03-04 | 2013-05-21 | 뉴미트라 엘엘씨 | 심리장애(psychological disorders) 치료를 위한 장치 및 방법 |
US10548839B2 (en) | 2010-03-16 | 2020-02-04 | Wei Tian | Process of manufacturing a lyophilized fast dissolving, multi-phasic dosage form |
CA2796280A1 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | The Royal Institution For The Advancement Of Learning / Mcgill Universit Y | Topical treatments for pain |
US9572773B2 (en) | 2010-04-26 | 2017-02-21 | Novartis A.G. | Layered drug delivery device |
US20110290694A1 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Monosol Rx, Llc | Oral film dosage form having indicia thereon |
US8529914B2 (en) | 2010-06-28 | 2013-09-10 | Richard C. Fuisz | Bioactive dose having containing a material for modulating pH of a bodily fluid to help or hinder absorption of a bioactive |
US10137245B2 (en) | 2010-08-17 | 2018-11-27 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Central site photoplethysmography, medication administration, and safety |
CN103298459A (zh) | 2010-09-23 | 2013-09-11 | 莫诺索尔克斯有限公司 | 用于直接在包装表面上形成药用产品的方法和系统 |
US8383135B2 (en) | 2010-12-03 | 2013-02-26 | Richard C. Fuisz | Solid dosage form that promotes reliable oral, esophageal and GI transit |
WO2012083269A1 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Cynapsus Therapeutics, Inc. | Sublingual films |
US20140163080A1 (en) | 2011-02-03 | 2014-06-12 | Gnt, Llc | Compositions and Methods for Treatment of Glaucoma |
US8445526B2 (en) | 2011-02-03 | 2013-05-21 | Glaucoma & Nasal Therapies Llc | Compositions and methods for treatment of glaucoma |
WO2012104834A1 (en) * | 2011-02-03 | 2012-08-09 | Pharmedica Ltd. | New oral dissolving films for insulin administration, for treating diabetes |
US8241661B1 (en) * | 2011-06-24 | 2012-08-14 | Fuisz Richard C | Biocompatible film with variable cross-sectional properties |
US8703697B2 (en) | 2011-06-24 | 2014-04-22 | Luc QUINTIN | Method for treating early severe diffuse acute respiratory distress syndrome |
US20130096170A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Hospira, Inc. | Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine |
WO2013061161A2 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Green Bcn Consulting Services Sl | New combination therapies for treating neurological disorders |
WO2013090278A2 (en) | 2011-12-11 | 2013-06-20 | Recro Pharma, Inc. | Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof |
US8242158B1 (en) | 2012-01-04 | 2012-08-14 | Hospira, Inc. | Dexmedetomidine premix formulation |
CA2865593A1 (en) | 2012-02-27 | 2013-09-06 | Eye Therapies Llc | Compositions and methods for the treatment of migraine |
JP5921928B2 (ja) | 2012-03-28 | 2016-05-24 | テルモ株式会社 | 既希釈デクスメデトミジン製剤 |
CN102657635B (zh) * | 2012-05-04 | 2013-08-07 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂及其制备方法 |
WO2013173317A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Prospire, Llc | TREATMENT OF OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA WITH α2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS |
US9549899B2 (en) | 2012-07-06 | 2017-01-24 | Egalet Ltd. | Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release |
US10130766B1 (en) | 2012-08-08 | 2018-11-20 | Neurowave Systems Inc. | Intelligent pharmaceutical delivery system with automatic shutoff and method of using |
SI2719376T1 (sl) | 2012-10-12 | 2015-06-30 | Omya International Ag | Gastrointestinalna zdravilna formulacija in razdeljevalni sistem in njen naäśin priprave z uporabo funkcionaliziranega kalcijevega karbonata |
US20140180160A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-06-26 | Emery N. Brown | System and method for monitoring and controlling a state of a patient during and after administration of anesthetic compound |
AU2013333787B2 (en) | 2012-10-15 | 2017-06-08 | Orion Corporation | A veterinary method of alleviating noise aversion |
GB2510321B (en) | 2012-11-12 | 2018-01-31 | Biosurgical S L | Agitation apparatus |
US9545376B2 (en) | 2013-01-23 | 2017-01-17 | Arx, Llc | Production of unit dose constructs |
JP6382232B2 (ja) | 2013-02-21 | 2018-08-29 | ユニバ−シティ オブ ロチェスタ− | 脳全体の傍血管経路を老廃物のクリアランス機能について評価するための方法、およびそれに基づいて神経変性障害を治療するための方法 |
US9303918B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-05 | Monosol Rx, Llc | Process for drying a wet film with control of loss on drying |
US20140261990A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Monosol Rx, Llc | Multi-layer films having uniform content |
WO2014144365A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | University Of Maryland, College Park | Nano-liposomal formulations and methods of use |
US9346601B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-24 | Monosol Rx, Llc | Reduction in stress cracking of films |
US9441142B2 (en) | 2013-03-22 | 2016-09-13 | Adhesives Research, Inc. | Hydrophilic adhesives and tapes and devices containing the same |
US20140316217A1 (en) | 2013-04-23 | 2014-10-23 | Patrick L. Purdon | System and method for monitoring anesthesia and sedation using measures of brain coherence and synchrony |
WO2014176441A1 (en) | 2013-04-24 | 2014-10-30 | The General Hospital Corporation | System and method for monitoring level of dexmedatomidine-induced sedation |
WO2014176444A1 (en) | 2013-04-24 | 2014-10-30 | The General Hospital Corporation | System and method for estimating high time-frequency resolution eeg spectrograms to monitor patient state |
CN103284945A (zh) | 2013-06-03 | 2013-09-11 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种预充式盐酸右美托咪定注射液的制备方法 |
AU2014275124B2 (en) | 2013-06-04 | 2017-01-12 | Monosol Llc | Water-soluble film sealing solutions, related methods, and related articles |
US10314503B2 (en) | 2013-06-27 | 2019-06-11 | The General Hospital Corporation | Systems and methods for tracking non-stationary spectral structure and dynamics in physiological data |
US10383574B2 (en) | 2013-06-28 | 2019-08-20 | The General Hospital Corporation | Systems and methods to infer brain state during burst suppression |
EP3043696B1 (en) | 2013-09-13 | 2022-11-02 | The General Hospital Corporation | Systems and methods for improved brain monitoring during general anesthesia and sedation |
KR101831290B1 (ko) | 2013-10-07 | 2018-02-22 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 덱스메데토미딘 경피 조성물을 사용하여 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안 및 불면증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
KR101881791B1 (ko) | 2013-10-07 | 2018-07-25 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 비진정성 덱스메데토미딘 경피 조성물을 사용하여 금단 증후군을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
KR101827980B1 (ko) | 2013-10-07 | 2018-02-13 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 덱스메데토미딘 경피 전달 장치 및 이의 사용 방법 |
JP6188934B2 (ja) | 2013-10-07 | 2017-08-30 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | デクスメデトミジン経皮組成物を含む疼痛管理用方法及び組成物 |
ES2847936T3 (es) | 2013-10-07 | 2021-08-04 | Teikoku Pharma Usa Inc | Métodos y composiciones para el suministro transdérmico de una cantidad no sedante de dexmedetomidina |
US20160324446A1 (en) | 2013-11-05 | 2016-11-10 | The General Hospital Corporation | System and method for determining neural states from physiological measurements |
US11033493B2 (en) | 2013-12-02 | 2021-06-15 | Intelgenx Corp. | Film dosage form with extended release mucoadhesive particles |
JP6469587B2 (ja) | 2013-12-18 | 2019-02-13 | 丸石製薬株式会社 | 含水型貼付剤 |
US20170231556A1 (en) | 2014-08-22 | 2017-08-17 | The General Hospital Corporation | Systems and methods for predicting arousal to consciousness during general anesthesia and sedation |
WO2016029211A1 (en) | 2014-08-22 | 2016-02-25 | The General Hospital Corporation | Systems and methods for discovery and characterization of neuroactive drugs |
US20170274174A1 (en) | 2014-08-22 | 2017-09-28 | The General Hospital Corporation | System and method for administering, monitoring and controlling biomimetic sleep |
CN104161760A (zh) | 2014-09-01 | 2014-11-26 | 西北农林科技大学 | 一种貉用复合麻醉剂及其制备方法和应用 |
MA41689A (fr) | 2014-10-15 | 2017-08-22 | Bioxcel Corp | Prévention ou traitement de troubles du sommeil au moyen d'une formulation de dexmédétomidine |
WO2016061554A1 (en) | 2014-10-16 | 2016-04-21 | Bioxcel Corporation | Synergistic composition of known, safe pharmaceuticals for use in insomnia and a method of treatment thereof |
FI127534B (en) | 2014-11-10 | 2018-08-31 | Vetcare Oy | Substituted benzoefuroquinolizine and ɑ2-adrenergic agonist comprising compositions |
US10022341B2 (en) | 2014-12-02 | 2018-07-17 | Yale University | Methods of preventing neurodegeneration of association cortex in a mammal |
JP2016154598A (ja) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | ニプロ株式会社 | デクスメデトミジン注射液を充填したプレフィルドシリンジ |
CN104784174A (zh) | 2015-03-06 | 2015-07-22 | 北京大学第一医院 | 右美托咪定的药物新用途 |
US11160901B2 (en) | 2015-04-10 | 2021-11-02 | Tricol Biomedical, Inc. | Bioadhesive chitosan gel for controlling bleeding and for promoting healing with scar reduction without obscuring or interfering with access to a surgical field |
CN106038538A (zh) | 2015-04-17 | 2016-10-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种右美托咪定的预混合制剂 |
US10179136B2 (en) | 2015-06-19 | 2019-01-15 | Imprimis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for anesthesiological applications |
US20160374588A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-29 | Microsoft Technology Licensing, Llc | Monitoring hydration based on galvanic skin response |
CN105168122B (zh) | 2015-09-24 | 2018-11-27 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种盐酸右美托咪定注射液及其制备工艺 |
US10632043B2 (en) | 2015-11-11 | 2020-04-28 | Aurobindo Pharma Ltd | Premix formulation for parenteral use and packaging thereof |
US20170128421A1 (en) | 2015-11-11 | 2017-05-11 | Siva Prasad Reddy Sura | Premix formulation for parenteral use and packaging thereof |
AU2017205773B2 (en) | 2016-01-04 | 2020-07-02 | Zoetis Services Llc | Drug release device and use |
CN105534891A (zh) | 2016-01-18 | 2016-05-04 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种盐酸右美托咪定注射液 |
US9949934B1 (en) | 2016-10-20 | 2018-04-24 | Intelgenx Corp. | Device and method of treating conditions associated with neuroinflammation |
US9717796B1 (en) | 2016-04-20 | 2017-08-01 | Slypharma, Llc | Heat sterilizeable, premixed, ready to use dexmedetomidine solution packaged in a flexible plastic container |
CN107412152B (zh) | 2016-05-24 | 2020-12-04 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种盐酸右美托咪定注射液组合物 |
CA3026783A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | Akhil MEHRA | Methods and compositions for the treatment of trauma and stressor-related disorders |
CN105997955B (zh) | 2016-06-28 | 2017-09-12 | 力品药业(厦门)有限公司 | 一种帕洛诺司琼口腔膜剂及其制备方法 |
RU2635532C1 (ru) | 2016-09-06 | 2017-11-13 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ профилактики ажитационного синдрома у детей с онкологической патологией |
EP3525885B1 (en) * | 2016-10-12 | 2022-01-26 | PS Therapy Ltd. | Artificial tear, contact lens and drug vehicle compositions and methods of use thereof |
US11026883B2 (en) | 2016-10-13 | 2021-06-08 | Catalent U.K. Swindon Zydis Limited | Lyophilized pharmaceutical compositions for vaginal delivery |
US11517533B2 (en) | 2016-10-25 | 2022-12-06 | Catalent U.K. Swindon Zydis Limited | Compositions of different densities for fast disintegrating multi-layer tablet |
TWI764951B (zh) | 2016-10-31 | 2022-05-21 | 美商帝國製藥美國股份有限公司 | 用於處理疼痛之右美托咪啶經皮遞送裝置 |
US20180147201A1 (en) | 2016-10-31 | 2018-05-31 | Allodynic Therapeutics, Llc | Combinations of opioid/tlr4 antagonists and acetaminophen for use in the treatment of emotional pain and insomnia |
CN106727524A (zh) | 2016-11-08 | 2017-05-31 | 叶茂 | 一种药物组合物及其应用 |
CN106539778A (zh) | 2016-12-08 | 2017-03-29 | 武汉大学 | 一种小儿麻醉术前含服口腔泡腾片及其制备方法 |
CN106727443A (zh) | 2016-12-08 | 2017-05-31 | 武汉大学 | 一种小儿麻醉术前镇静的隐形鼻贴制剂及其制备方法 |
CN110072524A (zh) | 2016-12-13 | 2019-07-30 | 奥赖恩公司 | 用于治疗狗的分离焦虑的右美托咪定或美托咪定 |
WO2018116202A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Azista Industries Pvt Ltd | Stabilized mouth freshener strips |
JP6868698B2 (ja) | 2016-12-31 | 2021-05-12 | バイオエクセル セラピューティクス,インコーポレイテッド | 激越の治療のための舌下デクスメデトミジンの使用 |
JP2020510675A (ja) | 2017-03-07 | 2020-04-09 | チャイルズ, マークCHILDS, Marc | ミトコンドリア起源のrosの産生の特異的阻害剤を使用した、薬物誘発qt間隔延長に関連するリスクの予防 |
CN107412204A (zh) | 2017-04-24 | 2017-12-01 | 重庆医科大学附属儿童医院 | 一种用于麻醉的干粉吸入剂及其制备方法 |
CN107137399A (zh) | 2017-04-24 | 2017-09-08 | 徐颖 | 一种用于麻醉的舌下片及其制备方法 |
CN107693485A (zh) | 2017-04-24 | 2018-02-16 | 重庆医科大学附属儿童医院 | 一种用于麻醉的滴鼻液及其制备方法 |
CN107028880A (zh) | 2017-06-09 | 2017-08-11 | 安徽赛诺制药有限公司 | 一种盐酸右美托咪定注射液的生产工艺 |
US20200368352A1 (en) | 2017-08-15 | 2020-11-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Polymeric perfluorocarbon nanoemulsions for ultrasonic drug uncaging |
AU2018319592B2 (en) | 2017-08-20 | 2024-06-27 | Nasus Pharma Ltd. | Dry powder compositions for intranasal delivery |
US11857334B2 (en) | 2017-10-04 | 2024-01-02 | The General Hospital Corporation | Systems and methods for monitoring a subject under the influence of drugs |
US20190216345A1 (en) | 2017-10-18 | 2019-07-18 | Christoper Scheib | Method and system for monitoring and displaying physiological conditions |
US11147459B2 (en) | 2018-01-05 | 2021-10-19 | CareBand Inc. | Wearable electronic device and system for tracking location and identifying changes in salient indicators of patient health |
US11406316B2 (en) | 2018-02-14 | 2022-08-09 | Cerenion Oy | Apparatus and method for electroencephalographic measurement |
EP3761956B1 (en) | 2018-03-08 | 2024-06-12 | Catalent U.K. Swindon Zydis Limited | Process to reduce endotoxin in gelatin |
KR20190109310A (ko) | 2018-03-15 | 2019-09-25 | 주식회사 바이오홀딩스 | 레반을 함유하는 염증성 질환 치료용 경비투여형 스프레이 제제 |
CN108498469A (zh) | 2018-05-30 | 2018-09-07 | 宁波蒙曼生物科技有限公司 | 盐酸右美托咪定冻干粉及其制备方法 |
WO2020006119A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Methods for treating agitation using dexmedetomidine hydrochloride |
MX2020014000A (es) | 2018-06-27 | 2021-06-15 | Bioxcel Therapeutics Inc | Formulaciones en lámina que contienen dexmedetomidina y métodos para producirlas. |
CA3105187A1 (en) | 2018-06-28 | 2020-01-02 | Arx, Llc | Dispensing method for producing dissolvable unit dose film constructs |
CN110893186A (zh) | 2018-09-12 | 2020-03-20 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种药物组合物及其制备方法和用途 |
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CN109620802A (zh) | 2018-12-05 | 2019-04-16 | 杜皓 | 一种麻醉用鼻喷剂及其制备方法 |
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US10900762B2 (en) | 2019-02-21 | 2021-01-26 | Aob Products Company | Ammunition press and components thereof |
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BR112022000992A2 (pt) | 2019-07-19 | 2022-06-14 | Arx Llc | Regimes de tratamento de dexmedetomidina não sedantes |
WO2021055595A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Systems and methods for detection and prevention of emergence of agitation |
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