TW202019388A - 含右美托咪啶(dexmedetomidine)之膜調配物及其製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示一種含有右美托咪啶(dexmedetomidine)或其醫藥學上可接受之鹽的自撐式可溶性膜。該膜經口投與以藉由該活性劑經黏膜遞送來治療各種病況,特別是精神激動。
Description
本文揭示一種含有右美托咪啶(dexmedetomidine)或其醫藥學上可接受之鹽的自撐式可溶性膜。該膜經口投與以藉由活性劑之經黏膜遞送以治療各種病況,特定言之精神激動。該膜經調配以產生快速發作時間,而無通常與右美托咪啶之投與相關聯之顯著鎮靜作用。
在1999年12月17日,美國食品與藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)審批通過右美托咪啶產品,PRECEDEX®
,該產品經調配成用於連續輸注之靜脈內溶液,且經指定為在重症監護環境中之治療期間用於初始插管及機械供氧患者的鎮靜劑。PRECEDEX®
後來經審批通過為在手術及其他治療之前及/或期間用於未插管患者之鎮靜劑。
除其用作鎮靜劑之外,右美托咪啶亦具有鎮痛劑及抗精神激動特性。然而,迄今為止,其尚不可能研發包含用作抗精神激動試劑之右美托咪啶之調配物。舉例而言,PRECEDEX®
因以下原因而不適合為抗精神激動試劑:其當前僅可在患者登記之醫療機構中投與;滴定劑量以適合個體患者需求之能力具有挑戰性;自投與通常為不切實際的,因為PRECEDEX®
以注射液形式投與;且其顯著之鎮靜劑特性在諸多環境中不適於治療精神激動之個體。
用於非成癮抗精神激動藥品之需求持續存在,但尚未滿足。可自投與(例如,經口)以快速緩解精神激動而無顯著鎮靜作用之右美托咪啶類藥品將為精神激動治療選項之非常有價值之補充。然而,經口投與右美托咪啶以快速緩解精神激動係具有挑戰性的。舉例而言,舌下錠劑在完全溶解且經黏膜遞送之前傾向於吞咽,從而導致因肝臟首次代謝而浪費活性物質。因此,舌下錠劑在血漿中可無法達至右美托咪啶之治療性水平。尤其用於舌下遞送之口服噴霧劑亦具有不足,諸如劑量不準確性、藥物之吞咽、對頻繁劑量之需求、患者不遵從性及商品之成本。另外,當作為舌下噴霧劑時,已展示在用鹽酸右美托咪啶治療之人類個體中出現顯著之心血管副作用(參見國際專利申請公開案第WO 2010/132882號)。WO 2010/132882教示當鹽酸右美托咪啶舌下投與或藉由IV投與時,顯著大量之個體在投與後出現低血壓以及不希望的高水準鎮靜。在舌下劑量為100微克右美托咪啶時觀察到低血壓,且在較小程度上,在50微克時觀察到低血壓。藉由現有右美托咪啶調配物之此等及其他侷限性教示已抑制口服右美托咪啶調配物治療精神激動之發展。然而,本申請案之發明人目前已出人意料地發現一種新的口服膜調配物,其可在不存在前述限制之情況下投與以治療精神激動。
本發明提供一種自撐式可溶性膜,其包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種水溶性聚合物及視情況一或多種醫藥學上可接受之載劑。該膜經調配成快速釋放右美托咪啶,使右美托咪啶能夠經黏膜吸收以在幾分鐘內為患者提供有效之抗精神激動緩解,而不伴隨顯著鎮靜作用。
在一個實施例中,本發明提供適合於舌下投與之醫藥膜組合物,其包含以下或基本上由以下組成:治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽,由一或多種水溶性聚合物組成之聚合物組分;及視情況一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在一個實施例中,本發明提供包含基於聚合物之膜基材(例如無藥物之聚合物基質膜)之膜調配物,該基材之表面上含有右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽可作為組合物之一部分適宜地施加至膜基材之表面,該組合物亦包含液體載劑及視情況之聚合物組分及/或一或多種另外的醫藥學上可接受之載劑(下文稱作「右美托咪啶組合物」)。
在本發明之一個態樣中,右美托咪啶組合物可以單個液滴或多個液滴形式在一或多個特定的基材位置處施加至膜基材,或可替代地經由右美托咪啶組合物在普通安慰劑膜上之分離位置處之離散沈積(例如微沈積)來施加。
在另一態樣中,本發明提供包含基於聚合物之膜基材(例如無藥物聚合物基質膜)之膜調配物,在該膜基材之表面上,在一或多個離散位置模板印刷右美托咪啶組合物。
在另一態樣中,右美托咪啶組合物可在乾燥之後以一或多個離散線形式存在於膜基材之表面上。使用直接沈積或模板印刷方法來施加該等線。
在一些實施例中,基材形成為膜之連續網狀物,在沈積右美托咪啶組合物之單個單元且乾燥之後,可將其切割成更小之單個膜。
此類膜之一個優點為能夠將高濃度之右美托咪啶沈積至「安慰劑」基材之表面上,以用於右美托咪啶之快速經黏膜遞送。另一優點為使用單獨形成之劑量限制在劑量單位之間的活性成分之變化。特定言之,在膜基材之表面用右美托咪啶組合物模板印刷的情況下,優點包括能夠容易地將適當厚度之右美托咪啶組合物遞送至膜之表面上。沈積方法之另一優點包括將右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種另外的活性劑之組合併入單個單位劑量中之能力,即使活性成分另外將不彼此兼容,經由將彼等活性成分離散沈積於基材上之單獨位置。另一優點為避免與習知之可溶性膜生產方法相關聯之產量損失。因為用於製造膜之調配物通常含有相對昂貴之藥劑,所以此等產量損失表示顯著成本。
在另一實施例中,本發明提供包含安置於聚合物基質內之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的膜調配物,例如其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽實質上均勻地分佈在整個膜中。
本發明亦提供用於製備本發明之膜之方法。在一個方法中,製備膜,其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽安置(例如,實質上均勻地分佈)於基於聚合物之膜內。在另一方法中,製備膜,其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽存在於基於聚合物之膜基材之表面上。
作為本發明之實施例,本文亦揭示含有適合於沈積至基於聚合物之膜基材(亦即「右美托咪啶組合物」)之表面上的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的溶液或懸浮液。
本發明亦提供藉由投與本文所揭示之膜來治療人類精神激動的方法。需要抗精神激動療法之各種病況可藉由舌下投與本文所揭示之膜來治療,其包括與神經退化性及神經精神疾病相關聯之精神激動,特定言之在非制度化患者中。治療提供有效之非強制性抗精神激動療法,具有充分之安全分佈及良好之耐受性,因此降低高血壓/呼吸抑制之風險。
藉由防止病況惡化及/或限制精神激動爆發之持續時間及嚴重性,向患有精神激動之患者投與本發明之膜組合物實質上降低對患者及其他人之暴力及傷害的風險。本發明之膜組合物在處理急性精神激動事件中尤其有用。其亦可在臨床設施中或臨床設施外安全地投與。
參見本發明之以下描述將更好地理解各種實施例之此等及其他特徵、優點及目標。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2018年6月27日遞交之美國臨時申請案第62/690,407號;2018年7月3日遞交之美國臨時申請案第62/693,726號;2018年11月14日遞交之美國臨時申請案第62/767,422號;2019年1月2日遞交之美國臨時申請案第62/787,649號;2019年1月30日遞交之美國臨時申請案第62/798,842號;及2019年5月17日遞交之美國臨時申請案第62/849,747號之優先權;出於所有目的,其各者以全文引用之方式併入本文中。
縮寫:
AD:阿茲海默症(Alzheimer disease);
AUC:曲線下面積;
AUClast
:曲線下面積,計算至最後一個可觀察之時間點;
Cmax
:最大血漿濃度;
CT:電腦斷層攝影術;
DPBS:Dulbeccos磷酸鹽緩衝鹽水;
DLB:路易體性癡呆;
FTD:額顳葉疾病;
HPC:羥丙基纖維素;
IPD:住院部;
MW:分子量;
MRTlast
:平均滯留時間,計算至最後一個可觀察之時間點;
MRI:磁共振成像;
mm:毫米;
OPD:門診部;
PANSS:正及負校正子標度
PEC:PANSS興奮組分
PEO:聚氧化乙烯;
PD:帕金森氏症(Parkinson disease);
PTSD:創傷後壓力症
RASS:里奇蒙精神激動鎮靜標度
TEER:跨上皮電阻;
Tmax
:最大血漿濃度之時間
Wt%:重量百分比
定義:
應理解本文中術語「膜」包括任何形狀之薄膜、薄片及晶圓,其包括矩形、方形或其他所需形狀。膜可具有任何所需厚度及大小,使得其可適宜地置放於患者之舌下。舉例而言,膜可為具有約20微米至約200微米之厚度的相對薄之膜,或可為具有約20微米至約1000微米之厚度的稍微較厚之膜。在某些實施例中,膜甚至可更厚,例如,具有大於約30毫米之厚度。
如本文所使用,片語「水溶性聚合物」係指(i)至少部分可溶於水,且理想地完全或顯著可溶於水之聚合物,及/或(ii)吸收水之聚合物。吸收水之聚合物在本文中稱作水可溶脹聚合物。適合之聚合物包括在室溫及其他溫度(諸如超過室溫之溫度)下為水溶性之聚合物。此外,適合之聚合物包括在小於大氣壓力之壓力下為水溶性之聚合物。理想地,水可溶脹聚合物具有至少20重量百分比之水分吸收,例如25或更高重量百分比之水分吸收。在一個實施例中,膜調配物包含一或多種在與口腔黏膜液體接觸時促進膜之溶解之水溶性聚合物。
術語「調配物」及「組合物」可互換地使用,除非另外明確規定具有不同含義。
術語「醫藥學上可接受之載劑」係指待用作載劑之藥理學惰性物質。如本文所使用,片語「載劑」及「賦形劑」可互換地使用,除非另外明確規定具有不同含義。
如本文所使用,在膜組合物之上下文中之術語「單片」係指作為「安慰劑」膜基質或含藥物之膜基質的單層聚合物膜。在一些態樣中,單片膜在藥物微沈積基質膜組合物之製備中用作無藥物膜基質中間產物。
如此處所使用,術語「劑型」係指在單次投與中,向個體遞送單一劑量之部分中之膜組合物。
術語「自撐式」意謂在不需要背層之情況下,本文中之膜在處理時維持結構完整性。膜中之一些可撓性為預期的且可為合乎需要的。
術語「可溶性」意謂在投與至口腔黏膜後,例如至少約20分鐘內,本文中之膜容易崩解。崩解藉由黏膜表面上之唾液及/或其他水性物質來實現。
術語「無顯著鎮靜作用」及類似者意謂患者經受藍榭鎮靜標度(Ramsay Sedation Scale)上不超過等級3之鎮靜水準。等級3意謂鎮靜但可對命令作出反應。在某些態樣中,右美托咪啶可經給藥以實現-1之裏奇蒙精神激動鎮靜標度(RASS) (「輕度鎮靜」)。
如本文所使用,「約」意謂指定數值之正或負10%。
如本文所使用,片語「安置於聚合物基質內」意謂右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽在形成固體聚合物基質膜組合物之前直接併入至聚合物溶液中。
如本文所使用,片語「沈積於聚合物基質之表面上」意謂右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽經調配成與固體聚合物基質之製備分離的液體組合物,且沈積至固體聚合物上,例如作為一或多種微沈積,其在固體聚合物上乾燥。乾燥之產物有時在本文中稱作「微沈積基質膜」。藥物液體調配物可呈任何形式,包括溶液、乳液、懸浮液或分散液。
膜組合物:
本發明提供包含以下或基本上由以下組成之醫藥膜組合物:右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽作為活性劑,聚合物組分及視情況之一或多種醫藥學上可接受之載劑。所揭示之膜組合物具有用於舌下投與之理想功能特質。特定言之,膜組合物之崩解時間使得右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的口黏膜遞送對快速治療個體之精神激動有效。舉例而言,膜組合物可適宜地在約15秒至約180秒,例如約30秒至約180秒,包括約120秒內完全舌下崩解。在約此時間框中之崩解時間有助於藥物之理想舌下遞送及藥物作用之最佳起效。
活性劑
右美托咪啶具有IUPAC名稱(+) 4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。作為單鹽酸鹽,其主要用作在重症監護環境中之治療期間用於鎮靜患者或在手術及其他治療之前及/或期間用於鎮靜患者的藥物。此類藥物當前以註冊商標「PRECEDEX」出售。
可用於本文所揭示之膜組合物中之右美托咪啶之醫藥學上可接受之鹽通常包括已經或可經US FDA或其他適當之外國或國內機構批准用於投與人類的任何適合之鹽。適合之醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括無機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、氫硫酸及氫碘酸)之鹽。其他實例包括源自無毒有機酸之鹽,其包括乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸及甲磺酸或此等酸鹽之組合。例示性鹽包括鹽酸右美托咪啶、氫溴酸右美托咪啶、硫酸右美托咪啶、磺酸右美托咪啶、磷酸右美托咪啶、硝酸右美托咪啶、甲酸右美托咪啶、檸檬酸右美托咪啶、酒石酸右美托咪啶、蘋果酸右美托咪啶、苯甲酸右美托咪啶、水楊酸右美托咪啶、抗壞血酸右美托咪啶或類似者。在其他實施例中,右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之氘化形式可包括在膜組合物中。
右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽可適宜地包含基於以乾重計之膜組合物之總重量的約0.01%至約50%,例如約0.05%至約30%,例如約0.05%至約20%,例如約0.05%至約3%重量/重量(w/w)。然而,應瞭解,當膜組合物為微沈積基質膜時,右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽的w/w %可根據每單位劑量膜之總尺寸(且因此總重量)而不同於前文提及之百分比。
在一個態樣中,右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽可以每100微克之單位劑量膜組合物之總重量存在約0.05微克至約3微克。
本文所揭示之膜調配物包含(i)安置於聚合物基質內或(ii)沈積於聚合物基質之表面上(例如,「安慰劑」膜之表面上)的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
此外,右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽可作為膜組合物之一部分併入掩味形式中。在此實施例中,藥物顆粒可用掩味劑,例如聚合物、油或蠟塗佈或粒化。
聚合物組分
聚合物組分由一或多種水溶性聚合物組成。聚合物組分以足夠的量存在於膜組合物中以確保隨後形成之膜基質在適合之時間框內在口腔黏膜中實現崩解,例如,允許膜基質在約15秒至約180秒,例如約30秒至約180秒,包括約120秒中完全舌下崩解。本發明提供包含至少一種水溶性聚合物之膜組合物,其產生具有足夠膜強度(亦即自撐式)及快速崩解特徵之膜。在本發明之一個態樣中,聚合物組分由單個水溶性聚合物組成。在另一態樣中,聚合物組分由兩種或多於兩種水溶性聚合物組成,其包括兩種或多於兩種具有不同分子量之相同水溶性聚合物。
當存在於沈積至聚合物基材之表面上之右美托咪啶組合物的一或多個小液滴中時,聚合物組分可例如由水溶性聚合物羥丙基纖維素組成,但亦涵蓋不同的水溶性聚合物,如下文在「第一水溶性聚合物」及「第二水溶性聚合物」之定義下所描述。舉例而言,聚合物組分可由一種、兩種或三種具有不同分子量之羥丙基纖維素組成。不同羥丙基纖維素之分子量可適宜地介於(i)小於約60,000道爾頓(例如約5,000道爾頓至約49,000道爾頓) (ii)約90,000道爾頓至約200,000道爾頓及(iii)約200,000道爾頓至約500,000道爾頓之範圍內。兩種或大於兩種羥丙基纖維素可以任何適合之比率混合以獲得所需之小液滴黏度。右美托咪啶組合物溶液或懸浮液之黏度可使用布氏黏度計(Brookfield viscometer)量測,該黏度計具有在25℃之溫度下的小樣品配接器,且可介於約5 cps至約3700 cps之範圍內。舉例而言,其可介於約5 cps至約500 cps,約6 cps至約200 cps,約6 cps至約100 cps或約6 cps至約50 cps之範圍內。在本發明之一個態樣中,右美托咪啶組合物溶液或懸浮液之黏度在25℃及約7 (1/s)之剪切率下為約6 cps至約20 cps。
當存在於單片(亦即安慰劑或含藥物)膜中,聚合物組分可例如由一種水溶性聚合物或兩種不同水溶性聚合物組成。當存在兩種不同之水溶性聚合物時,水溶性聚合物中之一者可包括相同之聚合物,但作為不同分子量之組合存在於聚合物組分中。舉例而言,聚合物組分可由一種、兩種或三種具有不同分子量之羥丙基纖維素組成,但亦涵蓋不同水溶性聚合物,如下文在「第一水溶性聚合物」及「第二水溶性聚合物」(諸如聚氧化乙烯)之定義下所描述。不同羥丙基纖維素之分子量可適宜地介於(i)約5000道爾頓至約49000道爾頓(ii)約90000道爾頓至約200000道爾頓及(iii)約200,000道爾頓至約500,000道爾頓(例如,約300000道爾頓至約450000道爾頓)之範圍內。兩種或大於兩種羥丙基纖維素(例如低及高分子量羥丙基纖維素)可以任何適合之比率混合以獲得所需之膜特性。
當存在於單片(亦即安慰劑或含藥物)膜或微沈積膜基質組合物中,聚合物組分可適宜地由一或多種具有分子量小於約60,000道爾頓(例如約5,000道爾頓至約49,000道爾頓),及/或約90000道爾頓至約200,000道爾頓及/或約200,000道爾頓至約500,000道爾頓(例如約300000道爾頓至約450000道爾頓)之水溶性聚合物組成。當亦存在結構上不同之水溶性聚合物時,其可適宜地具有較高分子量,例如大於約500,000道爾頓之分子量。
在一相關態樣中,本發明提供醫藥膜組合物,其包含:(i)右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽;(ii)由具有分子量小於約60,000道爾頓(例如約5,000道爾頓至約49,000道爾頓)之第一水溶性聚合物及具有分子量大於約60,000道爾頓之一或多種第二水溶性聚合物組成的聚合物組分;及視情況,(iii)一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在另一相關態樣中,本發明提供基本上由以下組成之醫藥膜組合物:(i)右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽;(ii)由具有分子量小於約60,000道爾頓(例如約5,000道爾頓至約49,000道爾頓)之第一水溶性聚合物及具有分子量大於約60,000道爾頓之一或多種第二水溶性聚合物組成的聚合物組分;及視情況,(iii)一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在又另一態樣中,本發明提供由以下組成之醫藥膜組合物:(i)右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽;(ii)由具有分子量小於約60,000道爾頓(例如約5,000道爾頓至約49,000道爾頓)之第一水溶性聚合物及具有分子量大於約60,000道爾頓之一或多種第二水溶性聚合物組成的聚合物組分;及視情況,(iii)一或多種醫藥學上可接受之載劑。
一或多種第一水溶性聚合物之實例係選自由以下組成之群:羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素、甲基纖維素及其混合物,包括具有不同分子量之相同聚合物之混合物。
一或多種第二水溶性聚合物之實例係選自由以下組成之群:羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素及其混合物,包括具有不同分子量之相同聚合物之混合物。聚氧化乙烯(PEO)在本文中亦可作為第二水溶性聚合物存在,或可在下文中作為醫藥學上可接受之載劑之實例單獨描述於醫藥膜組合物中,或更特定言之,作為黏膜黏著劑。
在一個實施例中,整個膜組合物中之該第一水溶性聚合物與該第二水溶性聚合物(當存在於膜中時包括PEO)之重量比為約2:1至約1:50,例如約1:1至約1:40,其包括約1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30、1:31、1:32、1:33、1:34、1:35、1:36、1:37、1:38、1:39、1:40。
在另一實施例中,整個膜組合物中之該第一水溶性聚合物與該第二水溶性聚合物(當存在於膜中時包括PEO)之重量比為約1:10至約1:30、約1:15至約1:25或約1:15至約1:20。在某些態樣中,約1:15至約1:20之比率提供有益之功能效應。
可與第一水溶性聚合物/第二水溶性聚合物包括在膜中或替代此類聚合物之其他水溶性聚合物之實例包括聚維酮(聚乙烯吡咯啶酮)、共聚維酮(N-乙烯基-2-吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之共聚物)、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、聚葡萄糖、普魯蘭、羧甲基纖維素、海藻酸鈉、聚葡萄胺糖、三仙膠、黃蓍膠、瓜爾豆膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠、澱粉、角叉菜膠、明膠及其混合物。
基於以乾重計之膜之重量,包括水溶性聚合物載劑(若存在)之水溶性聚合物組分可適宜地以膜組合物之約40%至約99.8%、約50%至約99.7%、約60%至約99.6%存在。
在一個態樣中,用於膜組合物之聚合物組分包含第一水溶性聚合物,其存在量以聚合物組分之乾重計為約2%至約15% (例如以總膜重量之約3%至約8% w/w存在)。此水溶性聚合物可適宜地具有約5,000道爾頓至約49,000道爾頓之分子量。適合之此類水溶性聚合物之實例包括彼等選自由以下組成之群:羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素及其混合物。
在另一態樣中,低分子量羥丙基纖維素可以總膜重量之約3%至約8% w/w存在於膜中。
在另一態樣中,一或多種第二水溶性聚合物(包括諸如聚氧化乙烯之水溶性聚合物載劑)可例如以聚合物組分之乾重計約50至約98重量百分比之量存在。一或多種第二水溶性聚合物各自具有大於60,000道爾頓之分子量;例如約90,000道爾頓至約1,500,000道爾頓,尤其當聚合物選自由以下組成之群時:聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素及其混合物。
在一個態樣中,當一或多種第二水溶性聚合物各自具有約90,000道爾頓至約200,000道爾頓及/或約200,000道爾頓至約500,000道爾頓之分子量時,一或多種第二水溶性聚合物可以總膜重量之約25%至約40% w/w一起存在於膜中,且聚合物係選自由以下組成之群:羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素及其混合物。
在另一態樣中,聚氧化乙烯可以總膜重量之約50%至約60% w/w存在於膜中。
在一個實施例中,用於膜組合物之聚合物組分由低分子量水溶性聚合物(例如具有小於約60,000道爾頓之分子量)及一或多種高分子量聚合物(例如,當聚氧化乙烯包括在聚合物混合物中時,具有大於約60,000,至多約1,500,000道爾頓之分子量,或當聚氧化乙烯不包括在聚合物混合物中時,至多約500,000道爾頓之分子量)組成。此聚合物組合,尤其當聚合物為羥丙基纖維素及聚氧化乙烯之組合時,對膜組合物之抗張強度及藥代動力學有某些優勢。
在一個態樣中,本發明提供包含以下,例如基本上由以下組成之膜組合物:
(i) 治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽;
(ii) 由一或多種水溶性聚合物組成之聚合物組分;及
(iii) 一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在一個實施例中,本發明提供包含以下,例如基本上由以下組成之膜組合物:
(i) 治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽;
(ii) 由以下組成之聚合物組分:(a)一或多種具有約5,000道爾頓至約49,000道爾頓之分子量的第一水溶性聚合物(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素及其混合物),例如以總聚合物組分之乾重計約2至約15重量百分比;及(b)一或多種具有大於60,000道爾頓(諸如大於100000道爾頓)之分子量的第二水溶性聚合物(例如聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素及其混合物),例如以總聚合物組分之乾重計約50至約98重量百分比;及
(iii) 一或多種醫藥學上可接受之載劑。
當羥丙基纖維素存在於本發明之膜中時,其分子量可改變,且可作為低分子量水溶性聚合物及作為一或多種高分子量水溶性聚合物兩者存在。在一些實施例中,分子量可小於約60,000道爾頓(例如約5,000道爾頓至約49,000道爾頓)。在其他實施例中,分子量可介於約90,000道爾頓至約200,000道爾頓之範圍內。在另外其他實施例中,分子量可介於約200,000道爾頓至約500,000道爾頓之範圍內。
當膜組合物之一部分包括聚氧化乙烯時,羥丙基纖維素可適宜地以聚合物組分之乾重計約10重量%至約90重量%,例如以聚合物組分之乾重計約20重量%至約80重量%,例如以聚合物組分之乾重計約20重量%至約50重量%,例如以聚合物組分之乾重計約25重量%至約45重量%之範圍存在。
當聚氧化乙烯存在於本發明之膜中時,其分子量亦可改變。在一些實施例中,水溶性高分子量聚氧化乙烯可用於例如增加膜之黏膜黏著性。在某些實施例中,分子量可介於約100,000道爾頓至約1,500,000道爾頓之範圍內,包括約100,000、200,000、300,000、600,000、900,000或1,000,000道爾頓。在一些實施例中,可能需要在聚合物組分中使用具有約600,000道爾頓至約900,000道爾頓之分子量的聚氧化乙烯與具有約100,000道爾頓至約300,000道爾頓之分子量的聚氧化乙烯之組合。
當作為膜組合物之一部分時,聚氧化乙烯可適宜地以總聚合物組分之乾重計約30重量%至約90重量%,例如以聚合物組分之乾重計約40重量%至約85重量%,例如以聚合物組分之乾重計約55重量%至約80重量%之範圍存在。
此類膜組合物可含有分散於膜內或微沈積至膜之表面上之藥物。當微沈積於「安慰劑」膜之表面上時,藥物可適宜地作為右美托咪啶組合物之一部分以一或多個小液滴形式添加於液體載劑中,諸如溶劑(例如醇,諸如乙醇),視情況以及一或多種(例如兩種)水溶性聚合物及/或醫藥學上可接受之載劑。適合之水溶性聚合物包括(1)低分子量水溶性聚合物,例如具有分子量小於約60,000道爾頓(例如約5,000道爾頓至約49,000道爾頓之分子量)之低分子量水溶性聚合物,及視情況(2)一或多種(例如一或兩種)高分子量水溶性聚合物,例如具有分子量大於約60,000道爾頓(例如約60,000道爾頓至約150,000道爾頓之分子量,諸如羥丙基纖維素(77,000MW)、羥丙基纖維素(80,000MW)、羥丙基纖維素(90,000MW)或羥丙基纖維素(140,000MW))之高分子量水溶性聚合物及/或具有分子量大於約60,000道爾頓(例如約200,000道爾頓至約900,000道爾頓之分子量,諸如羥丙基纖維素(340,000MW)、羥丙基纖維素(370,000MW)、聚氧化乙烯(200,000MW)或聚氧化乙烯(600,000MW))之高分子量水溶性聚合物。各水溶性聚合物可獨立地選自由以下組成之群:羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚氧化乙烯及甲基纖維素,例如羥丙基纖維素及/或聚氧化乙烯。
在一個態樣中,右美托咪啶組合物包含鹽酸右美托咪啶、在乙醇溶劑中之低分子量聚合物(為羥丙基纖維素)及一或兩種高分子量聚合物(各自為羥丙基纖維素)。
在一個態樣中,右美托咪啶組合物包含羥丙基纖維素(40,000MW)及羥丙基纖維素(140,000MW)與羥丙基纖維素(370,000MW)中之一者或兩者。
在一個態樣中,右美托咪啶組合物僅包含兩種羥丙基纖維素,即羥丙基纖維素(40,000MW)及羥丙基纖維素(140,000MW)。
在其他態樣中,右美托咪啶組合物可作為一或多個小液滴形式添加於基於乙醇之溶液中,其視情況含有諸如氫氧化鈉之pH中和劑。
沈積溶液/懸浮液之黏度可介於約6 cps至約3700 cps之範圍內,使用具有小樣品配接器之布氏黏度計在25℃下量測。作為實例,其可介於約5 cps至約500 cps,約6 cps至約200 cps,約6 cps至約100 cps或約6 cps至約50 cps之範圍內。在本發明之一個態樣中,右美托咪啶組合物之黏度在25℃及約7 (1/s)之剪切率下為約6 cps至約20 cps。沈積組合物可呈任何形式,包括溶液、乳液、懸浮液或分散液。
在乾燥以移除溶劑之後,膜包含膜基材(例如安慰劑),在該膜基材之表面上沈積(例如微沈積)有如先前所描述之右美托咪啶組合物但不存在溶劑。乾燥組合物可覆蓋整個膜基材表面或僅膜基材表面之一部分。在一個態樣中,組合物在膜基材表面上呈現為一或多個離散之含藥物之小液滴。可替代地,模板印刷可用於在膜基材之表面上獲得一或多個限定且離散區的含藥物之組合物。
在一個態樣中,本發明提供乾膜產物,其包含在膜基材表面上具有一或多個離散的含藥物之小液滴的膜基材,其中各此類含藥物之小液滴包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽,及兩種分子量之羥丙基纖維素:以HPC-SSL獲得之羥丙基纖維素(40,000MW),及以商標KlucelTM
Type JF NF出售之羥丙基纖維素(140,000MW),且其中膜基材包含三種分子量之羥丙基纖維素:以商標KlucelTM
Type GF NF出售的羥丙基纖維素(40,000MW)、羥丙基纖維素(140,000MW)及羥丙基纖維素(370,000MW)。在一個態樣中,膜基材亦包含聚氧化乙烯(600,000MW),其以商品名Sentry Polyox WSR 205 LEO NF購得。
在一個態樣中,該膜包含沈積組合物(在本文中亦稱作「右美托咪啶組合物」),該沈積組合物包含:(i)鹽酸右美托咪啶,以沈積組合物之約9%至約50% w/w,例如沈積組合物之約15%至約25% w/w存在;(ii)羥丙基纖維素(40,000MW),以沈積組合物之約5%至約85% w/w存在;(iii)羥丙基纖維素(140,000MW),以沈積組合物之約5%至85% w/w存在;及(iv)羥丙基纖維素(370,000MW),以沈積組合物之約0%至約65% w/w存在。該膜亦包含聚合物基質,其中聚合物基質包含:(i)羥丙基纖維素(40,000MW),以聚合物基質之約3%至約40% w/w存在;(ii)羥丙基纖維素(140,000MW),以聚合物基質之約3%至約40% w/w存在;(iii)羥丙基纖維素(370,000MW),以聚合物基質之約0%至約30% w/w存在,及(iv)聚氧化乙烯(600,000MW),以聚合物基質之約55%至約75% w/w存在。
本發明亦提供用於舌下投與之單片膜調配物。該膜包含沈積組合物,該沈積組合物包含:(i)鹽酸右美托咪啶,以總組合物之約1%至約50% w/w存在;(ii)羥丙基纖維素(40,000MW),以總組合物之約2%至約30% w/w存在;(iii)羥丙基纖維素(140,000MW),以總組合物之約2%至約30% w/w存在;(iv)羥丙基纖維素(370,000MW),以總組合物之約10%至約50% w/w存在,(v)聚氧化乙烯(600,000MW),已總組合物之約40%至約75% w/w存在及(vi)視情況其他醫藥學上可接受之載劑。
在某些態樣中,本文所揭示之膜結合幾種類型之羥丙基纖維素(HPC)以提供具有有利特性之膜。舉例而言,膜組合物可含有羥丙基纖維素(40,000MW)、羥丙基纖維素(140,000MW)及羥丙基纖維素(370,000MW)中之兩者或三者組合。在某些實施例中,當聚氧化乙烯(600,000MW)為單片膜之一部分時,其包括在此等類型之HPC中。
在某些膜組合物中,低分子量羥丙基纖維素(例如40,000MW)以總膜重量之約3%至約8% (例如約5%) w/w存在;高分子量羥丙基纖維素(例如140,000MW)以總膜重量之約3%至約8% (例如約5%) w/w存在;高分子量羥丙基纖維素(例如370,000MW)以總膜重量之約20%至約40% w/w存在,且聚氧化乙烯(例如600,000MW)以總膜重量之約40%至約70% (例如約50%至約60%) w/w存在。在一個態樣中,兩種高分子量水溶性聚合物一起以總膜重量之約25%至約40% w/w存在。
可進行水溶性聚合物之選擇及比率以實現膜組合物在數秒至數分鐘內(例如在約0.25分鐘至約15分鐘內)在口腔黏膜液體中完全溶解,因此確保治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽經由口腔黏膜之遞送。舉例而言,膜組合物可滯留於口腔之舌下區域至多約15分鐘、至多約10分鐘或至多約5分鐘,包括約30秒至約15分鐘、約1分鐘至約10分鐘或約1分鐘至約5分鐘之時間段。
任何藥典中所描述之標準籃式或漿式設備可用於活體外溶解測試。溶解介質之選擇將基本上取決於吸收條件及藥物之最高劑量。溶解介質之溫度應保持在37 ± 0.5℃及在50 rpm(參見Bala等人,in Int J Pharm Investigation,第3(2)卷,第67-76頁)。
本文所揭示之膜具有幾個功能優點以促進藥物作用之快速起效。在某些態樣中,當舌下施用時,本發明之膜組合物具有約15秒至約180秒、約15秒至約160秒、約25秒至約150秒、約15秒至約140秒、約15秒至約120秒、約40秒至約120秒、約50秒至約120秒,例如約120秒之崩解時間(DT)。在此時間框中之崩解時間提供藥物作用之最佳起效。
在其他某些態樣中,本發明之膜組合物具有黏膜黏附特性,其提供將膜定位至舌下位置且減少或防止溶解之前有效移除之實際益處。此品質在患有精神激動之個體之臨床配置中特別地有利。因此,在某些態樣中,膜組合物具有約50g或更大、約100g或更大、約200g或更大、約300g或更大、約400g或更大、約500g或更大、約600g或更大、約700g或更大、約800g或更大、約900g或更大、約1000g或更大之黏膜黏附力(黏膜黏附強度或剪切強度)。在某些態樣中,黏膜黏附力在約300g至約4000g、約500g至約3000g或約1000g至約2000g之範圍內。
膜之爆裂強度亦促成藥物遞送。本發明之某些膜組合物具有等於或高於50g、100g、200g、300g、400g、500g、600g、700g、800g、900g、1000g、1100g、1200g、1300g、1400g、1500g、1600g、1700g、1800g、1900g、2,000g、2,500g、3,000g、3500g、4,000g、4,500g、5,000g、5,500g、6,000g、6,500g、7,000g、7,500g、8,000g、8,500g、9,000g、9,500g、10,000g或15,000g之爆裂強度。舉例而言,爆裂強度可在約200g至約15000 g、約300 g至約10,000 g或400 g至約5000 g之範圍內。
醫藥學上可接受之載劑
膜組合物可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之載劑,其包括(但不限於)液體載劑、調味劑、甜味劑、清新劑、抗氧化劑、pH調節劑、滲透增強劑、黏膜黏著劑、塑化劑、增積劑、界面活性劑/非離子增溶劑、穩定劑、消泡劑、著色劑或類似者。在某些實施例中,膜組合物實質上不含酸性緩衝劑或其他酸性試劑。
液體載劑
根據一個態樣,醫藥學上可接受之載劑包括液體載劑。液體載劑包含一或多種用於製備膜組合物中之聚合物基質(含有藥物或安慰劑)及沈積組合物之溶劑。在一些實施例中,溶劑可為水。在一些實施例中,溶劑可為極性有機溶劑,其包括(但不限於)乙醇、異丙醇、丙酮、丁醇、苄醇及其混合物。在一些實施例中,溶劑可為非極性有機溶劑,諸如二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。某些溶劑為醇,尤其乙醇、水及其混合物。
理想地,濕聚合物基質中之溶劑含量為乾燥前之總膜組合物之總濕重的至少約30重量%。隨後乾燥膜組合物將理想地含有小於約10重量%之溶劑,更理想地小於約8重量%之溶劑,甚至更理想地小於約6重量%之溶劑及最理想地小於約2重量%之溶劑。
調味劑/甜味劑/清新劑
向膜組合物中添加甜味劑、調味劑、清新劑、掩味劑或其組合以改良膜組合物味道可為有益的。
調味劑可選自天然及合成之調味液體。此類試劑之說明性清單包括揮發性油、合成調味劑油、調味芳香劑、油、液體、油性樹脂或源自植物、樹葉、花、果實、莖及其組合之萃取物。實例之非限制性代表性清單包括薄荷油、可可及橘皮油,諸如檸檬、橙、葡萄、青檸及葡萄柚及水果香精,包括蘋果、梨、桃、葡萄、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、菠蘿、杏或其他水果調味劑。
某些調味劑或調味劑包括天然及人造之調味劑。此等調味劑可選自合成調味劑油及調味芳香劑及/或源自植物、樹葉、花、果實等之油、油性樹脂及萃取物及其組合。非限制性調味劑油包括:綠薄荷油、肉桂油、胡椒薄荷油、丁香油、月桂油、百里香油、柏葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油及苦杏仁油。人造、天然或合成之水果調味劑亦為有用的,諸如香草、巧克力、咖啡、可可及橘皮油,包括檸檬、橙、葡萄、青檸及葡萄柚,及包括蘋果、梨、桃、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、菠蘿杏或類似者之水果香精。此等調味劑可單獨地或組合地使用。無論單獨地或組合地採用,常用之調味劑包括諸如胡椒薄荷之薄荷、人造香草、肉桂衍生物及各種水果調味劑。亦可使用調味劑,諸如醛及酯,其包括肉桂乙酸酯、肉桂醛、檸檬醛、二乙醇縮乙醛、乙酸二氫香芹酚酯、甲酸丁子香酯、對甲基苯甲醚或類似者。醛調味劑之其他實例包括(但不限於)乙醛(蘋果);苯甲醛(櫻桃、杏仁);肉桂醛(肉桂);檸檬醛,亦即α檸檬醛(檸檬、青檸);橙花醛,亦即β檸檬醛(檸檬、青檸);癸醛(橙、檸檬);乙基香草醛(香草、奶油);洋茉莉醛,亦即胡椒醛(香草,奶油);香草精(香草,奶油);α-戊基肉桂醛(辛辣果味調味劑);丁醛(黃油、乳酪);戊醛(黃油、乳酪);香茅醛(調節,諸多類型);癸醛(橘類水果);醛C-8 (橘類水果);醛C-9 (橘類水果);醛C-12 (橘類水果);2-乙基丁醛(漿果果實);己烯醛,亦即反-2 (漿果果實);甲苯醛(櫻桃、杏仁);藜蘆醛(香草);12,6-二甲基-5-庚醛,亦即甜瓜醛(甜瓜);2-二甲基辛醛(綠色水果);及2-十二烯醛(橘、柑橘);櫻桃;葡萄及其混合物。在一個實施例中,調味劑為可以胡椒薄荷油,NF購得的胡椒薄荷油調味劑。
所採用之調味劑量通常為優選的,受此類調味劑類型、個別調味劑及所需強度之因素影響。可改變量以便獲得最終產物之所需結果。此類變化在熟習此項技術者之能力範圍內,而不需要過度之實驗。通常,可用於膜中之約0.1%至約30重量%之量以提供調味劑。
適合之甜味劑包括天然及人造之甜味劑兩者。適合之甜味劑之非限制性實例包括,例如:水溶性甜味劑,諸如單糖、雙糖及多糖,諸如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(糖)、高果糖玉米糖漿、麥芽糖、轉化糖(果糖及源自蔗糖之葡萄糖之混合物)、部分水解之澱粉、玉米糖漿固體及二氫查爾酮;水溶性人造甜味劑,諸如可溶糖精鹽,亦即糖精鈉或糖精鈣鹽、環己胺基磺酸鹽、3,4-二氫-6-甲基-1,2,3-噁噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物之鈉鹽、銨鹽或鈣鹽,3,4-二氫-6-甲基-1,2,3-噁噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物(乙醯磺胺酸-K)之鉀鹽,糖精之游離酸形式或類似者;基於二肽之甜味劑,諸如L-天冬胺酸衍生之甜味劑,諸如L-天冬胺醯基-L-苯丙胺酸甲酯(阿斯巴甜糖)、L-α-天冬胺醯基-N-(2,2,4,4-四甲基-3-硫雜環丁基)-D-丙胺醯胺水合物,L-天冬胺醯基-L-苯基甘油及L-天冬胺醯基-L-2,5-二氫苯基甘胺酸,L-天冬胺醯基-2,5-二氫-L-苯丙胺酸、L-天冬胺醯基-L-(1-環己烯)-丙胺酸之甲酯,或類似者;源自天然存在之水溶性甜味劑之水溶性甜味劑,諸如普通糖(蔗糖)之氯化衍生物,例如已知之蔗糖素;及基於蛋白質之甜味劑,諸如丹妮爾塔糖(thaurnatoccous danielli) (塔爾納汀I及II),天然存在之高強度甜味劑,諸如羅漢果、甜菊、甜菊苷、莫內蛋白及甘草素。在一個實施例中,甜味劑為蔗糖素。
清新劑(亦稱作冷卻劑)為觸發冷敏感受體產生冷感覺之化學物質。可添加至膜組合物中之清新劑包括薄荷醇、瑞香草酚、樟腦及桉油醇。在一個實施例中,清新劑為薄荷醇。
調味劑、甜味劑及清新劑可以常規量添加,通常以乾重計至多為膜之重量之約0.01%至約10%之總量,例如以乾重計膜之重量之約0.1%至約7%,例如以乾重計之膜之重量約0.1%至約5%。
其他掩味劑包括例如聚合物、油或蠟。在一個實施例中,右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽在調配膜組合物之前塗佈有掩味劑。
在一些實施例中,若掩味劑用於塗佈活性成分,則其可以含有活性成分之粒子或顆粒之約5重量%至約80重量%之量存在。在另一個實施例中,掩味劑以含有活性成分之粒子或顆粒之約25重量%至約35重量%之量存在。掩味包衣粒子或顆粒中之活性成分之精確裝載為諸多參數之函數,包括所使用之活性成分之特定形式(亦即游離鹼或其鹽)、包衣及存在於粒子或顆粒或成膜聚合物基質中之任何調味劑。
右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽可藉由多種技術用上述之掩味劑進行掩味。有用之塗佈技術包括(但不限於)流體化床塗佈、噴霧凝結塗佈、聚結或粒化塗佈、包埋塗佈、凝聚塗佈、浸漬塗佈、旋塗、離子交換塗佈或類似者。
抗氧化劑
膜組合物可有利地採用抗氧化劑或氧氣清除劑以防止或減少右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽在使用之前的氧化降解。實質上提高膜組合物抗氧化降解之長期穩定性的氧清除劑或抗氧化劑之實例包括亞硫酸鹽,諸如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉及類似之鉀鹽及鈣鹽。
基於以乾重計之膜組合物之重量,適合量之亞硫酸鹽(例如亞硫酸鈉)為至多約5%,例如約0.001%至約2%。
pH調節劑/pH中和劑
當在鹼性微環境中時,右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽經由口腔黏膜之吸收可提高。作為實例,當膜組合物保持在高於6、約6至約9或約6.5至約8之pH時,此提高可實現。在一些實施例中,膜可包括提高膜產物之pH的鹼性物質。pH調節劑/pH中和劑之非限制性實例包括碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉)、檸檬酸鹽(例如檸檬酸鉀)、碳酸鹽(例如碳酸鈣)、乳酸鹽(例如乳酸鈉)、乙酸鹽(例如乙酸鈣)、鹼性緩衝劑(例如甘胺酸)、氫氧化鈉、氯化鈉或類似者。
鹼性緩衝劑(諸如甘胺酸)為pH中和劑之一個實例。
可pH調節劑/pH中和劑可以有效將pH穩定在所需pH範圍內之量添加至膜組合物中。基於以乾重計之膜組合物之重量,存在於膜組合物中之適合量之pH調節劑/pH中和劑包括例如至多約10%,例如約1%至約5%。
相反地,其已展示(下文實例2中之表24;比較調配物11)向膜組合物中添加酸性緩衝劑(例如乳酸鹽緩衝劑)及/或酸性試劑(例如,乳酸)對活性成分穿過口腔黏膜之滲透性/擴散具有不利作用。
滲透增強劑
為進一步促進右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽經由口腔黏膜之吸收且減少引入至胃腸道中之右美托咪啶的量,向膜組合物添加滲透增強劑(亦即穿透增強劑)可為有利的。促進右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽穿過口腔黏膜之吸收的某些有效穿透增強劑包括醇。基於以乾重計之膜組合物之重量,醇穿透增強劑(諸如丁醇)可適宜地以至多約10%,例如約0.1%至約5%,例如約1%至約3%之量添加至膜組合物中。
黏膜黏著劑
為了促進膜組合物與口腔黏膜之黏著,向膜調配物中添加黏膜黏著劑可為有利的。可添加至膜組合物中之黏膜黏著劑之實例包括(但不限於)海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、瓜爾豆膠、聚氧化乙烯、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、卡氏(karya)膠、甲基纖維素、惹烯(retene)、黃蓍及類似者。一種黏膜黏著劑為聚氧化乙烯,其可適宜地基於以乾重計之膜組合物之總重量以約20%至約90%,例如約40%至約70%之量添加至膜組合物中。應理解,作為聚合物(諸如聚氧化乙烯)之水溶性黏膜黏著劑亦在如先前在術語「聚合物組分」下所描述之第二水溶性聚合物之定義內。
塑化劑
視需要,塑化劑可有利地在膜組合物中採用,以適合地改變膜之可撓性以有助於加工且允許膜易於符合應用膜之一部分口腔的形狀。本文中可有效採用之塑化劑包括聚乙二醇、丙二醇、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯及甘油。取決於所選擇之成膜聚合物及膜調配物之其他組分,基於以乾重計之膜之重量,包含於膜組合物中之塑化劑之適合量可通常為至多約10%,例如約0.1%至約5%,例如約0.5%至約5%。對於某些應用,可使用較高分子量之聚乙二醇,包括聚氧化乙烯。
增積劑
增積劑(亦即填充劑)可視需要添加以增加最終膜產物之大小以有助於加工及製造,或改變膜調配物之特性(例如增加或減少滯留時間或增加硬度)。可添加至膜組合物中之適合之填充劑包括澱粉、鈣鹽(諸如碳酸鈣)及糖(諸如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖、山梨醇、甘露醇、半乳糖醇、蔗糖素、海藻糖)及其組合。基於以乾重計之膜組合物之重量,可適宜地添加至膜調配物中之填充劑的量通常為至多約25%,例如約0.5%至約20%,例如約1%至約15%,例如約2%至約10%。
界面活性劑/非離子增溶劑
膜通常合併至少一種界面活性劑/非離子增溶劑,包括(例如)但不限於泊洛沙姆、聚乙二醇氫化蓖麻油、甘油聚乙二醇氧硬脂酸酯、脂肪酸甘油聚甘油酯、聚甘油酯及其組合。基於以乾重計之膜組合物之重量,可添加至膜組合物中之界面活性劑的量通常為至多約5%,例如約0.5%至約3%,例如約1%至約3%。
消泡組分
消泡及/或去泡組分亦可用於膜組合物中。此等組分有助於自膜組合物移除空氣,諸如包埋氣。此類包埋氣可產生不均勻之膜。聚二甲矽氧烷為有用之消泡及/或去泡劑之實例,但可使用適合之其他消泡及/或去泡劑。基於以乾重計之膜組合物之重量,諸如聚二甲矽氧烷之消泡及/或去泡劑可以約0.01%至約5.0%,更理想地約0.05%至約2.5%及最理想地約0.1%至約1.0%的量添加至膜組合物中。
著色劑
可包括於膜組合物中之顏色添加劑包括食品、藥物及化妝品顏色(FD&C)、藥物及化妝品顏色(D&C)或外部藥物及化妝品顏色(Ext.D&C)。此等顏色為染料,其對應之色澱及某些天然及衍生之著色劑。色澱為吸附於氫氧化鋁上之染料。顏色添加劑之其他實例包括已知之偶氮染料、有機或無機顏料或天然來源之著色劑。顏色添加劑之某些實例為無機顏料,諸如鐵或鈦之氧化物,基於以乾重計之膜組合物之重量,以約0.001%至約10%,例如約0.01%至約3%之濃度範圍添加。在一個實施例中,用於右美托咪啶組合物(亦即沈積組合物)之顏色不同於用於膜基材(例如安慰劑膜)之顏色。
單片膜及微沈積膜之膜基材之一種顏色為翡翠綠,且可作為快速翡翠綠著色(06507)獲得。右美托咪啶組合物(亦即沈積組合物)之一種顏色為不同於膜基材之顏色的顏色,例如藍色(可作為FD&C藍1號獲得)。
膜組合物之製造:
膜組合物可如本文所揭示製備。
通常,製備單片膜調配物之方法中之一者涉及將液體調配物以呈寬及長輥之形式之連續網狀物澆鑄於連續基材(例如紙或聚酯襯裏,其可或可不具有剝離塗層)上,以形成有時稱作主輥之物。製造方法包括乾燥液體調配物以移除溶劑(水性及/或非水性)以在基材上產生薄膜。因此形成之主輥隨後經由滾動切割及單個單位劑量模切割轉換成更小之單位劑量。單位劑量隨後自製造基材轉移用於主產物封裝。
作為實例,溶劑澆鑄可適宜地用於製備聚合物膜基質。若活性成分為聚合物膜基質之一部分,則在製備聚合物膜基質之前,將活性成分、聚合物及其他成分(例如載劑)混合於溶劑中。通常,低剪應力攪拌器可用於批量混合及高效傳熱,而同軸均質機可用於高剪應力分散。混合器能夠在處理期間施加真空以消除混合物中包埋之氣泡,該氣泡在隨後塗佈過程期間表現為膜缺陷。各成分可以任何次序添加至混合器,且因此本方法不受各成分之添加次序的限制。
在塗佈過程期間,混合物經由控制計量泵輸送至塗佈頭以確保流體之恆定遞送。基於何種技術最適合流體流變學及待塗佈之基材,塗佈可利用刀輥塗佈頭、反向滾塗佈頭或狹縫型塗佈頭。塗佈過程之熟習此項技術者瞭解各種技術,且能夠根據所需之膜參數判定適當之塗佈技術。在塗佈過程期間,流體沈積至離型襯墊上且隨後經由「乾燥隧道」輸送。
在乾燥過程期間,加壓熱空氣經施加至塗層之頂面、塗層之底面或塗層之頂面及底面之任何組合以獲得含有小於或等於指定殘餘溶劑水準之膜。乾燥烘箱可具有任何長度,但通常長度在2至10公尺之間。多個乾燥烘箱可連續分段,使得濕塗層通過多個乾燥烘箱,其各者可設定成不同之氣壓乾燥溫度。在乾燥過程期間,塗佈機可以在0.25至5公尺/分鐘之間的線速度運行且線速度藉由乾燥過程之效率及特定膜產物所需之特定殘餘溶劑水準指定。在膜塗層離開烘箱之後,將其捲繞至核芯上。
除溶劑澆鑄之外,製備聚合物膜基質之其他實例包括半固體澆鑄方法、固態分散體擠壓方法、軋輥方法、熱熔融擠壓方法及其組合。
「澆鑄」係指可將聚合物及附加成分(包括活性劑)溶解或漿化於適合之溶劑中,移除任何包埋空氣,將所得混合物澆鑄至適合之基材上,且乾燥以移除溶劑以形成膜(例如薄膜)之方法。隨後將膜切割成任何所需之形狀及大小。
在溶劑澆鑄方法之一個實施例中,將包含一或多種聚合物(及視情況之一或多種適合之醫藥學上可接受之載劑)之溶液與活性成分之溶液(及任何其他醫藥學上可接受之載劑)混合,移除任何包埋空氣(例如於真空下),且將所得混合物澆鑄至適合之基材上且乾燥以移除溶劑來形成膜(例如薄膜)。
在溶劑澆鑄方法之另一個實施例中,將所有膜組合物成分一起混合於溶劑中以產生溶液或漿液,移除任何包埋空氣(例如於真空下),且將所得混合物澆鑄至適合之基材上且乾燥以移除溶劑來形成膜(例如薄膜)。
在另一實施例中,當活性成分分散於膜聚合物基質內時(與沈積於「安慰劑」聚合物基質之表面上相反),活性成分可實質上均勻地分佈在整個聚合物基質中。
可替代地,若活性成分存在於聚合物膜基質之表面上,則「安慰劑」聚合物膜基質(亦即不含藥物)最初製備為連續聚合物膜基質,且活性成分作為適合之組合物(右美托咪啶組合物)之一部分直接沈積至乾燥連續聚合物膜基質之表面上。在另一個實施例中,「安慰劑」聚合物基質形成為連續網狀物,即在將右美托咪啶組合物沈積至「安慰劑」聚合物基質之表面之前,將其切割成單獨的單元。微沈積基質組合物及用於製備其之方法之一個優點為最終單位劑量對於在製備常規含藥物之單片膜期間可發生的右美托咪啶存在量之變化不敏感。微沈積有助於確保沈積相對更精確及一致體積之調配物及右美托咪啶。微沈積基質組合物及用於製備其之方法之另一優點為可自膜基材之相同輥產生不同之劑量。劑量取決於施加至基材之某個區域之小液滴數目或在施加小液滴之後切割膜之方式為一致的模式。相反,在含藥物之單片膜中,本方法僅允許製備含有相同劑量藥物之單元。
在溶劑澆鑄方法之詳細實施例中,製備包含一或多種聚合物(及視情況之任何適合的醫藥學上可接受之載劑)之溶液,移除任何包埋空氣(例如於真空下),且將所得混合物澆鑄至適合之基材上且乾燥以移除溶劑以形成膜(例如薄膜)。單獨地,活性成分及任何其他必需成分(例如醫藥學上可接受之載劑及/或聚合物組分)溶解/分散於液體載劑中以形成含活性劑之溶液或漿液。隨後將所得活性劑溶液或漿液沈積至先前製備之膜(亦即「安慰劑」聚合物基質)表面上。
根據某些例示性實施例,將活性劑溶液或漿液沈積至「安慰劑」聚合物基質上之方法藉由直接分配來完成,如下文更詳細地描述。在某些替代例示性實施例中,亦可用針或針陣列執行直接分配。
根據例示性實施例,將活性成分沈積至「安慰劑」聚合物基質上之廣泛方法採用將小體積之活性成分直接分配在「安慰劑」聚合物基質之表面上,通常1 µL至約5000 µL、1 µL至約100 µL、1 µL至約500 µL、250 µL至約750 µL之間,或者在500 µL至約1000 µL之間,或者在1 µL至約1000 µL之間,或者在500 µL至約1500 µL之間,或者在1000 µL至約2000 µL之間,或者在1500 µL至約2500 µL之間,或者直接在2000 µL至約3000 µL之間,或者在2500 µL至約3500 µL之間,或者在3000 µL至約4000 µL之間,或者在3500 µL至約4500 µL之間,或者在4000 µL至約5000 µL之間。在一些實施例中,在單個步驟中分配整個體積,但對於大於10微升之總體積,可能需要連續分配彼此相鄰及/或上覆之較小體積之多個疊代(例如以線性方式)以形成微沈積基質組合物。
右美托咪啶可藉由將液體自分配器頭中或連接至分配器頭之儲集層移動至「安慰劑」聚合物基質之表面的力自分配器頭分配。此可藉由正位移泵送經由安置於「安慰劑」聚合物基質之表面上之分配頭來實現。「安慰劑」聚合物基質可為連續聚合物膜片或單個單元聚合物。分配器頭通常不必需為在前述之微沈積製程中使用之針狀尖端類型。
根據例示性實施例,藉由直接分配形成之右美托咪啶沈積之幾何形狀可具有任何類型。在一些實施例中,活性調配物可以圓形形狀分配,此將藉由自其中基材表面之表面能為均一的圓柱狀尖端表現調配物來進行。根據其他實施例,可採用方形、矩形或甚至更複雜之多邊形形狀。此可藉由提供分配器頭來實現,其中右美托咪啶溶液或漿液離開頭且釘紮在頭與目標表面之間以建立所需形狀。因此,若最接近「安慰劑」聚合物基質之分配器頭表面之幾何形狀為矩形,則隨後產生矩形沈積物。
可替代地,單個單位劑量可藉由自一或多個分配單元重複較小之分配週期來形成。各分配器頭可附接至機械臂,該機械臂控制右美托咪啶液體調配物沈積於「安慰劑」聚合物基質上之位置。可替代地,當沈積液體調配物自固定分配器頭分配時,安裝有「安慰劑」聚合物基質之平台可經機動化以移動「安慰劑」聚合物基質。此等組態提供視需要改變劑量之大小及形狀之能力。
應瞭解,亦可採用其他方式以分配各種幾何形狀之右美托咪啶液體調配物。舉例而言,「安慰劑」聚合物基質之表面能可經調節以使右美托咪啶液體調配物更好地潤濕。在一個實施例中,使用具有待獲得之幾何形狀之開口的遮罩進行電暈或電漿處理,在「安慰劑」聚合物基質之表面上提供表面能增加之明確限定之區域,該區域促進流體遷移以覆蓋處理區域。在另一實施例中,經分配之調配物之表面能可經調節或調整以在分配期間及之後獲得所需之流動特性。在又一實施例中,在「安慰劑」聚合物基質上提供所需幾何形狀之障壁或框架,接著將液體右美托咪啶自分配頭分配至限定區域中以產生具有特定幾何形狀及均一性之沈積物。右美托咪啶組合物以足夠之體積沈積於框式區域內之「安慰劑」聚合物基質之表面上以填充所需深度的框式區域。此模板印刷技術允許「安慰劑」聚合物基質在將膜施加至黏膜時在活性層周圍提供周邊封口。此可防止活性成分自活性層之邊緣洩漏至口腔中,且進一步有助於確保所有藥物經由所需之黏膜途徑遞送。
應瞭解,經分配之右美托咪啶液體調配物(右美托咪啶組合物)之流體特性可影響持續獲得均一膜分配之能力。對於由正位移泵之分配,右美托咪啶調配物之流體黏度為例如在1至5000 cps之範圍內,如使用布氏黏度計使用小樣品配接器在25℃下量測。然而,右美托咪啶調配物在此範圍內之特定黏度可視多種因素而變化,該等因素取決於待產生之沈積之特性,包括液體調配物在經分配至基材上之後適宜如何表現,其自身可取決於如何獲得特定膜幾何形狀。舉例而言,釘紮液體膜調配物使得其不擴散在既定區域之外可受流體之黏度以及其表面張力及「安慰劑」聚合物基質表面能影響。
通常,溶劑澆鑄方法產生具有約20微米至約1200微米,例如約50微米至約1000微米,例如約70微米至約200微米之厚度的膜。乾膜可切割成適當之大小,通常具有約1平方公分至約15平方公分(例如約1 cm2
至約3 cm2
)之面積,以提供適當劑量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽,例如長度為約5 mm至約15 mm (例如8.8 mm±0.5 mm)及寬度為約10 mm至約30 mm (例如22 mm±1.5 mm)之大小。
在一個實施例中,膜組合物藉由沈積方法來製備,該沈積方法導致「安慰劑」膜在其表面上具有實質上不均勻分佈之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些態樣中,當沈積方法需要或受益於沈積之後的乾燥時,可使用乾燥烘箱及/或加壓熱空氣。乾燥溫度可在約40℃至約80℃之間變化。乾燥溫度以使得膜之水分含量為約≤5%之方式來調節。乾燥時間可在約5分鐘至約180分鐘,例如約5分鐘至約60分鐘之間變化。在一些實施例中,乾燥時間可為約至少30分鐘。視情況,可使用在乾燥烘箱中之平緩氣流及低溫(約40℃至50℃)。特定沈積調配物之流體流變學將指示所需之特定乾燥參數。在一些實施例中,乾燥條件可包括在70℃下加熱5至10分鐘。各單元含有微沈積組合物之至少一個樣點。當在25℃下使用帶有小樣品配接器之布氏黏度計量測時,微沈積溶液/懸浮液(右美托咪啶組合物)之黏度可介於約6 cps至約3700 cps之範圍內。舉例而言,在25℃及約7 (1/s)之剪切率下,黏度為約6 cps至約500 cps、約6 cps至約200 cps、約6 cps至約100 cps、約6 cps至約50 cps或約6 cps至約20 cps。
若沈積不需要乾燥步驟,則該方法可在初始基材乾燥之後及在主輥之切割期間繼續。因為膜為寬網狀物,所以有可能可同時出現多個沈積通道。亦設想沈積方法可使用單個通道實現。
另外,若沈積在沈積之後不需要乾燥,則封裝機器可配備有切割台以控制經處理之膜之寬度。此為可在成品單元之處理期間在線運行的獨立台。調配物可藉由在切割台處在線應用單個沈積設備而沈積至安慰劑切割輥之表面上。在線置放以在沈積之後將空氣平緩地吹過膜之空氣刀及IR加熱器將對沈積提供略微之乾燥,儘管該應用不需要乾燥。視需要,此減少沈積中殘留之溶劑量。在沈積之後,將膜進行模切割且封裝為單位劑量。
在其他實施例中,可應用任何適合之乾燥方法,諸如熱乾燥方法。其他方法包括其中熱空氣以高速度蒸發於沈積物上以最小化邊界層且促使質量轉移的氣體加壓風乾、在箱式烘箱中乾燥及IR乾燥,全部藉助於實例而言。
封裝膜必須儲存於控制溫度下,例如約15℃至30℃。
直接分配個別單位劑量之另一益處為能夠將分配之右美托咪啶組合物真空乾燥於聚合物基質膜上。真空乾燥之使用在低溫下提供更快之乾燥時間,反過來由於低溫提供改良之產率、低能量消耗(低熱量)及改良之膜及藥物穩定性。真空乾燥亦可藉由減少包埋空氣或氣泡缺陷之可能性來產生更佳之含量均一性及患者劑量。改良之產率可藉由在較低壓力下更快速地乾燥,以及將其他產物轉化步驟之整合提供為整體在線方法順序之一部分來實現。
沈積方法之一個實例包含以下步驟:
(i) 製備包含聚合物組分及一或多種醫藥學上可接受之載劑之第一組合物,該載劑包括液體載劑及視情況之其他醫藥學上可接受之載劑;
(ii) 溶劑澆鑄步驟(i)之產物以產生聚合物基質(「安慰劑」聚合物基質);
(iii) 經由乾燥設備輸送該聚合物基質以形成乾燥之聚合物基質;
(iv) 製備包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種醫藥學上可接受之載劑(包括液體載劑及視情況之其他醫藥學上可接受之載劑)及聚合物組分的第二組合物;
(v) 將右美托咪啶組合物以一或多個小液滴形式沈積至步驟(iii)之乾燥聚合物基質上;及
(vi) 乾燥,其包括允許在不使用乾燥方法之情況下乾燥,以自步驟(v)之產物移除至少一部分液體載劑以產生最終產物。
附加成分亦可藉由例如印刷、噴霧、除塵或氣相吸附製程及其他方法施加至乾燥膜。
膜產物可藉由任何適合之技術加工成單位劑量,包括(例如)模切割或切割單個窄輥之寬度以製備任何所需幾何大小或形狀之單位劑量。單位劑量隨後可適宜地用此項技術中已知之各種適合之材料封裝以防止降解且保護活性成分免受摻雜。
理想地,根據規定之療程或治療,例如,10至90天之供給,取決於特定療法,將一系列此類單位劑量封裝在一起。單個膜亦可包含襯底材料,其可在使用之前剝離。
本發明亦提供右美托咪啶或其醫藥學上可接受之膜組合物,其中膜具有約0.02毫米(20微米)至約0.2毫米(200微米)之厚度,導致重量在約0.5毫克至約200毫克之範圍內。因此,在一些態樣中,膜組合物包含具有有限厚度之聚合物基質單層,允許其在口腔環境中快速崩解且釋放右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽,而不對口腔黏膜造成過度不適。此類組合物可為具有藥物沈積於表面上之「安慰劑」層或可在聚合物基質自身中含有活性成分。
在另一實施例中,吾等提供本發明之膜與長效右美托咪啶調配物一起之共同投與。長效右美托咪啶調配物之實例包括經皮貼片及儲槽式產品,諸如儲槽式注射劑(例如IV或IM)或可植入裝置。經皮貼片之實例包括公開之美國專利/專利申請案第US 2015/0098980號、第US 2015/0098997號、第US 2015/0098983號、第US 2015/0098982號、第US 2015/0098981號、第US 2018/0117012號、第US 20140328898號、第US 20130072532號、第US 5817332號、第US 5217718號、第US 5820875號及第US 9974754號及相關之專利/專利申請案中所揭示之貼片。
特定實施例提供治療個體之精神激動之方法,其包含向個體投與本發明之膜且同時或隨後投與右美托咪啶之長效經皮貼片調配物,視情況隨後進一步投與本發明之膜。
另一特定實施例提供治療個體之精神激動之方法,其包含向個體投與本發明之膜且同時或隨後投與右美托咪啶之長效儲槽式可注射調配物,視情況隨後投與本發明之膜。
膜組合物之治療用途
本文所揭示之膜組合物可用於治療各種病症/病況,其包含:
- 與選自由以下組成之群的神經退化性病況相關聯之精神激動:阿茲海默症、額顳葉型癡呆(FTD)、癡呆、路易體癡呆(DLB)、創傷後壓力症、帕金森氏症、血管性癡呆、血管性認知障礙、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多發性硬化症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、多發性系統萎縮症及進行性核上麻痹;阿茲海默症類型之老年癡呆症(SDAT)
- 與選自由以下組成之群的神經精神病況相關聯之精神激動:精神分裂症、躁鬱症、雙相躁狂、譫妄及抑鬱,其包括患有嚴重抑鬱症(例如壓力相關之嚴重抑鬱症)之個體之癡呆或情緒障礙;
- 與其他病況相關聯之精神激動,諸如OPD/IPD治療(例如MRI、CT或CAT掃描、腰椎穿刺、骨髓抽吸/活組織檢查、拔牙及其他牙科治療);
- 與酒精、類鴉片使用失調症、類鴉片戒斷及藥物濫用戒斷相關聯之精神激動;
- 譫妄;
- 創傷性腦損傷(TBI),其包括患有酒精或藥物使用失調症(ASUD)之TBI個體;
- 創傷後壓力症(PTSD),其包括患有酒精或藥物使用失調症(ASUD)之PTSD個體;
- 遲發性運動不能。
本文所揭示之膜組合物發現尤其適用於治療與上述病症/病況相關聯之急性精神激動。
本文所揭示之膜組合物亦發現尤其適用於治療患有精神分裂症、躁鬱症及癡呆之患者中之與急性精神激動相關聯之過度興奮。
本文所揭示之膜組合物亦發現尤其適用於治療急性精神激動而不造成顯著鎮靜作用。
本文所揭示之膜組合物亦發現尤其適用於治療慢性精神激動而不造成顯著鎮靜作用。
本文所揭示之膜組合物亦可用作暴露療法之佐劑治療,以用於治療創傷後壓力症(PTSD)。
本文所揭示之膜組合物亦可用於在具有或不具有PTSD之標準治療的情況下治療PTSD。
本文所揭示之膜組合物亦發現尤其適用於治療與酒精或藥物使用失調症(ASUD)相關聯之創傷後壓力症(PTSD)。
本文所揭示之膜組合物亦可用作暴露療法(ET)之前、期間或之後的佐劑治療,用於患有PTSD或創傷性腦損傷併發症進行ASUD治療之患者。
在一個態樣中,本文所揭示之膜組合物可用於治療患有酒精及/或藥物濫用之PTSD患者,例如治療尋求克服酒精及/或藥物依賴性且易罹患酒精及/或藥物濫用戒斷症狀之PTSD患者。
在另一態樣中,本文所揭示之膜組合物可用於治療患有酒精及/或藥物濫用之TBI患者,例如治療尋求克服酒精及/或藥物依賴性且易罹患酒精及/或藥物濫用戒斷症狀之TBI患者。
患者(亦稱作個體)通常為人類個體。在態樣中,人類為至少55、至少60、至少65或至少75歲。因此,本文所揭示之方法及調配物已用於例如55至75歲之人類。
在一個態樣中,本發明提供藉由向需要治療之患者投與如本文所述之右美托咪啶膜調配物來治療或改善與神經退化病況相關之精神激動的方法。
在另一態樣中,本發明提供藉由向需要治療之患者投與如本文所述之右美托咪啶膜調配物來治療或改善與神經精神病況相關之精神激動的方法。
在另一態樣中,本發明提供藉由向需要治療之患者投與如本文所述之右美托咪啶膜組合物來治療或改善與其他病況,諸如OPD/IPD治療(例如MRI、CT或CAT掃描、腰椎穿刺、骨髓抽吸/活組織檢查、拔牙或其他牙科治療)相關之精神激動的方法。
在又另一態樣中,本發明提供藉由向需要治療之患者投與如本文所述之右美托咪啶膜調配物來治療或改善與酒精及藥物濫用戒斷相關之精神激動的方法。
本文所揭示之劑型在患者之口腔中快速溶解或崩解而無需咀嚼或水。由於其容易投與,所以此組合物尤其適用於運動技能減損之患者之特定需求。
通常每單位劑量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽包括約0.5微克至約200微克、約0.5微克至約150微克、約1微克至約100微克、約3微克至約90微克、約3微克至約80微克、約3微克至70微克、約3微克至約60微克、約3微克至50微克、約3微克至約40微克、約3微克至約35微克、約5微克至約35微克、約10微克至約50微克、約10微克至約40微克、約10微克至約35微克、約15微克至約35微克或約15微克至35微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中,每單位劑量為約10微克、約15微克、約20微克、約25微克、約30微克、約35微克、約40微克、約45微克、約50微克、約55微克、約60微克、約65微克、約70微克、約75微克、約80微克、約85微克、約90微克、約95微克、約100微克、約110微克、約120微克、約130微克、約140微克或約150微克。各單位可每天向個體投與多次,其包括每天兩次、三次、四次、五次或六次。
待向特定患者投與之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之例示性劑量將取決於病況之類型及程度、特定患者之整體健康狀況、投與之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的特定形式及用於治療患者之特定膜調配物。
組合療法
在一個實施例中,本發明提供如本文所揭示之膜,其中該膜包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種額外治療劑。此類組合療法可尤其適用於治療藉由酒精或其他藥物濫用引起或加劇之病況中之精神激動,其包括創傷後壓力症及創傷性腦損傷(TBI)。
適合之額外治療劑之實例包括類鴉片拮抗劑(例如納曲酮或納洛酮)、類鴉片部分促效劑(例如丁基原啡因、布托啡諾、戊唑星或曲馬多)及抗抑鬱劑,諸如血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(例如阿米曲替林、阿托西汀、地昔帕明、度洛西汀、麥普替林、美法唑酮、米那普侖、奈法唑酮、普羅替林、曲米帕明、瑞波西汀、文拉法辛或維洛沙嗪),或選擇性血清素再吸收抑制劑(例如西它普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西它普蘭或草酸依西普蘭)。舉例而言,如本文所揭示之包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的膜可改善患有PTSD之個體對當前使用之治療的反應,諸如血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑及選擇性血清素再吸收抑制劑,例如藉由在最初使用之前及停止血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑或選擇性血清素再吸收抑制劑之後實現更快速之反應或增強之反應。右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽亦可與NMDA受體拮抗劑(諸如氯胺酮)組合使用以治療嚴重抑鬱症,例如患有與壓力相關之嚴重抑鬱症相關聯之癡呆或情緒障礙之個體中的精神激動。
在一個實施例中,本發明提供如本文所揭示之膜,其中該膜包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以及類鴉片拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中,本發明提供如本文所揭示之膜,其中該膜包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以及用於治療精神激動而不造成過度鎮靜之有效量的類鴉片拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中,本發明提供如本文所揭示之膜,其中該膜包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以及用於治療與類鴉片或藥物戒斷相關聯之精神激動之有效量的類鴉片拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一特定實施例中,本發明提供如本文所揭示之膜,其中該膜包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以及納曲酮或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中,本發明提供如本文所揭示之膜,其中該膜包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以及類鴉片部分促效劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中,本發明提供如本文所揭示之膜,其中該膜包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以及用於治療精神激動而不造成過度鎮靜之有效量的部分促效劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中,本發明提供如本文所揭示之膜,其中該膜包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以及用於治療與類鴉片戒斷相關聯之精神激動之有效量的部分促效劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中,本發明提供如本文所揭示之膜,其中該膜包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以及丁基原啡因或其醫藥學上可接受之鹽。
有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及類鴉片拮抗劑或部分促效劑可包括於本發明之膜中,以便提供所需作用。
在一個實施例中,膜每單位包含約5微克至150微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約2 mg至約16 mg之部分促效劑。更理想地,膜每單位包含約5微克至150微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約4 mg至約12 mg之部分促效劑。
在另一實施例中,膜每單位包含約5微克至150微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約0.5 mg至約5 mg之類鴉片拮抗劑。更理想地,膜每單位包含約5微克至150微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約1 mg至約3 mg之類鴉片拮抗劑。
在一個特定實施例中,膜包含約10微克至60微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約0.5 mg納曲酮,或約10微克至60微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約1 mg納曲酮,或約10微克至60微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約2 mg納曲酮,或約10微克至60微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約3 mg納曲酮,或約10微克至60微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約4 mg納曲酮,或任何類似的量。
在另一特定實施例中,膜包含約10微克至60微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約2 mg丁基原啡因,或約10微克至60微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約4 mg丁基原啡因,或約10微克至60微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約6 mg丁基原啡因,或約10微克至60微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約8 mg丁基原啡因,或約10微克至60微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約10 mg丁基原啡因,或約10微克至60微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約12 mg丁基原啡因,或約10微克至60微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及約16 mg丁基原啡因或任何類似的量。
上文之藥物組合可包括於本發明之單片膜或本發明之微沈積膜中。若在單片膜中,則本發明提供所有藥物在單個基質膜層中之存在。藥物亦可存在於單獨之單片膜中,隨後將其組合以提供多層膜。
在一個實施例中,且更適宜地,藥物包括於本發明之微沈積膜中。因此,舉例而言,可根據本文所使用及描述之將右美托咪啶組合物添加至膜基材之一般方法,將單個藥物組合物以離散小液滴形式添加至膜基材(亦即安慰劑膜)之表面。小液滴可以任何模式添加以滿足所需之單位劑量需求。小液滴可各自包括對於各藥物組合物可相同或不同之著色劑。使用不同顏色以區分膜基材之表面上的不同藥物可為方便的。
在一個實施例中,吾等提供治療個體之精神激動之方法,其包含向個體投與本發明之膜及伴隨之暴露療法。
在另一實施例中,在膜組合物中之待與右美托咪啶組合之適合的治療劑之實例包括選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI) (諸如帕羅西汀、舍曲林、血清素)及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI) (諸如地昔帕明)。在一個實施例中,本發明提供如本文所揭示之膜,其中該膜包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以及選擇性血清素再吸收抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中,本發明提供如本文所揭示之膜,其中該膜包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以及血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中,本發明提供如本文所揭示之膜,其中該膜包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以及地昔帕明或其醫藥學上可接受之鹽。
有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及氯胺酮或其醫藥學上可接受之鹽可包括於本發明之膜中,以便提供所需作用。
特定實施例:
實施例1.一種適合於舌下投與之醫藥膜組合物,其包含:
(i) 治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽;
(ii) 由一或多種水溶性聚合物組成之聚合物組分;及
(iii) 一或多種醫藥學上可接受之載劑。
實施例2:一種適合於舌下投與之醫藥膜組合物,其基本上由以下組成:
(i) 治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽;
(ii) 由一或多種水溶性聚合物組成之聚合物組分;及
(iii) 一或多種醫藥學上可接受之載劑。
實施例3.如實施例1或實施例2之醫藥膜組合物,其中該聚合物組分由至少兩種不同水溶性聚合物組成。
實施例4.如實施例3之醫藥膜組合物,其中第一水溶性聚合物具有約5,000道爾頓至約49,000道爾頓之分子量,且一或多種第二水溶性聚合物各自具有大於約60,000道爾頓之分子量。
實施例5.如實施例3或實施例4之醫藥膜組合物,其中整個膜組合物中之第一水溶性聚合物與第二水溶性聚合物(當存在於膜中時包括PEO)的比率為約1:10至約1:30、約1:15至約1:25或約1:15至約1:20。
實施例6.如實施例4之醫藥膜組合物,其中第一水溶性聚合物係選自由以下組成之群:羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素及其混合物。
實施例7.如實施例6之醫藥膜組合物,其中第一水溶性聚合物由羥丙基纖維素及/或羥乙基纖維素組成。
實施例8.如實施例4之醫藥膜組合物,其中一或多種第二水溶性聚合物選自由以下組成之群:聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素及其混合物。
實施例9.如實施例7之醫藥膜組合物,其中第二水溶性聚合物選自羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚氧化乙烯及其混合物。
實施例10.如實施例1至9中任一項之醫藥膜組合物,其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽為鹽酸右美托咪啶。
實施例11.如實施例1至10中任一項以劑量單位形式之醫藥膜組合物,其中每單位存在的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的量為約0.5微克至約150微克、約1微克至約100微克、約3微克至約90微克、約3微克至約80微克、約3微克至70微克、約3微克至約60微克、約3微克至50微克、約3微克至約35微克、約3微克至約50微克、約5微克至約50微克、約5微克至約45微克、約3微克至約40微克、約5微克至約35微克、約10微克至約50微克、約10微克至約40微克、約10微克至約35微克、約15微克至約35微克或約15微克至約35微克之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例12.如實施例1至11中任一項之醫藥膜組合物,其中鹽酸右美托咪啶之存在量基於以乾重計之膜之重量為約0.01%至約50%,例如基於以乾重計之膜之重量為約0.05%至約30%,例如基於以乾重計之膜之重量為約0.05%至約20%。
實施例13.如實施例1至12中任一項之醫藥膜組合物,其中醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)一或多種液體載劑、調味劑、甜味劑、清新劑、pH調節劑、滲透增強劑、黏膜黏著劑、塑化劑、增積劑、界面活性劑、消泡劑、著色劑或類似者。
實施例14.如實施例1至13中任一項之醫藥膜組合物,其中膜具有約20微米至約1200微米之厚度。
實施例15.如實施例1至14中任一項之醫藥膜組合物,其中膜在舌下置放時將在約10秒至約180秒,例如約60秒至約180秒內溶解。
實施例16.如實施例1至15中任一項之醫藥膜組合物,其中膜本質上為黏膜黏著劑。
實施例17.如實施例1至16中任一項之醫藥膜組合物,其中膜組合物在接觸模擬流體時之崩解時間在約10秒至約180秒、約15秒至約180秒、約30秒至約180秒、約45秒至約180秒、約60秒至約180秒或約60秒至約140秒之間;或膜組合物在接觸模擬流體時之崩解時間在約15秒至約180秒、約15秒至約160秒、約25秒至約150秒、約15秒至約140秒、約15秒至約120秒、約40秒至約120秒、約50秒至約120秒之間,例如約120秒。
實施例18:一種用於製備醫藥膜組合物之方法,其包含以下步驟:
(i) 製備包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種聚合物組分及一或多種醫藥學上可接受之載劑(包括液體載劑及視情況之一或多種其他醫藥學上可接受之載劑)的混合物;
(ii) 將混合物分配或澆鑄於基材上以形成含藥物之聚合物基質;及
(iii) 乾燥含藥物之聚合物基質以移除至少一部分液體載劑來形成單片含藥物之基質膜組合物。
實施例19:一種用於製備醫藥膜組合物之方法,其包含以下步驟:
(i) 如實施例18製備單片基質膜組合物,不同之處在於組合物不含有任何右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(亦即「安慰劑」膜組合物):
(ii) 製備包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之載劑(包括液體載劑及視情況之一或多種其他醫藥學上可接受之載劑)及/或聚合物組分的第二組合物;
(iii) 將步驟(ii)之產物沈積至步驟(i)之表面「安慰劑」膜組合物上,例如作為一或多個小液滴;及
(iv) 乾燥步驟(iii)之產物以移除至少一部分液體載劑以在膜表面上形成含有藥物之基質膜組合物。
實施例20.如實施例19之方法,其中第二組合物包含聚合物組分。
實施例21.一種治療有需要之個體之精神激動之方法,其包含向個體投與治療有效量的如實施例1至15中任一項之醫藥膜組合物。
實施例22.如實施例21之方法,其中醫藥膜組合物經置放於個體口腔中之舌片下。
實施例23.如實施例21或22之方法,其中精神激動為選自由以下組成之群的相關聯神經退化性疾病:阿茲海默症、額顳葉型癡呆(FTD)、癡呆、路易體癡呆(DLB)、創傷後壓力症(PTSD)、帕金森氏症、血管性癡呆、血管認知障礙、亨廷頓氏症、多發性硬化症、庫賈氏病、多發性系統萎縮症及進行性核上麻痹。
實施例24.如實施例21或22之方法,其中精神激動為選自由以下組成之群的相關聯神經精神病症:精神分裂症、躁鬱症、雙相躁狂、譫妄及抑鬱症。
實施例25.如實施例21或22之方法,其中精神激動係與諸如OPD/IPD治療(例如MRI、CT或CAT掃描、腰椎穿刺、骨髓抽吸/活組織檢查、拔牙或其他牙齒治療)相關聯之病症。
實施例26.如實施例21或22之方法,其中精神激動係與酒精戒斷、類鴉片使用疾患、類鴉片戒斷及物質濫用戒斷相關聯。
實施例27.如實施例18或實施例19所製備之醫藥膜組合物,其中該聚合物組分由至少兩種不同水溶性聚合物組成。
實施例28.如實施例27之醫藥膜組合物,其中第一水溶性聚合物具有約5,000道爾頓至約49,000道爾頓之分子量,且一或多個第二水溶性聚合物各自具有大於約60,000道爾頓之分子量。
實施例29.如實施例18或實施例28之醫藥膜組合物,其中整個膜組合物中之第一水溶性聚合物與第二水溶性聚合物(當存在於膜中時包括PEO)之比率為約1:10至1:30、約1:15至約1:25或約1:15至約1:20。
實施例30.如實施例19或實施例28之醫藥膜組合物,其中聚合物基質組合物(「安慰劑」)中之第一水溶性聚合物與第二水溶性聚合物(當存在於膜中時包括PEO)之比率為約1:10至1:30、約1:15至約1:25或約1:15至約1:20。
實施例31.一種治療有需要之個體之與類鴉片戒斷相關聯之精神激動的方法,其包含向個體投與治療有效量之醫藥膜組合物,該醫藥膜組合物包含有效量之右美托咪啶或其藥學上可接受之鹽及有效量之類鴉片拮抗劑。
實施例32.一種治療有需要之個體之與類鴉片戒斷相關聯之精神激動的方法,其包含向個體投與治療有效量之醫藥膜組合物,該醫藥膜組合物包含有效量之右美托咪啶或其藥學上可接受之鹽及有效量之部分促效劑。
實施例33.一種治療有需要個體之與創傷後壓力症相關聯之精神激動的方法,其包含向個體投與治療有效量之醫藥膜組合物,該醫藥膜組合物包含作為暴露療法之佐劑治療之有效量的右美托咪啶或其藥學上可接受之鹽。
實施例34.一種治療有需要個體之創傷後壓力症之方法,其包含向個體投與治療有效量之醫藥膜組合物,該醫藥膜組合物包含作為暴露療法之佐劑治療的有效量之右美托咪啶或其藥學上可接受之鹽。
實施例35.一種治療有需要個體之與類鴉片戒斷相關聯之創傷後壓力症的方法,其包含向個體投與治療有效量之醫藥膜組合物,該醫藥膜組合物包含有效量之右美托咪啶或其藥學上可接受之鹽。
實施例36.一種治療有需要個體之創傷性腦損傷之方法,其包含向個體投與包含有效量之右美托咪啶或其藥學上可接受之鹽之醫藥膜組合物。
實施例:實施例 1 薄膜調配物 調配物 1
方法:在攪拌下將表1中列舉之所有成分溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘以提供薄膜產物。調配物 2 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之所有聚合物溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將鹽酸右美托咪啶溶解於乙醇中,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 3 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之所有聚合物及鹼性緩衝劑溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將鹽酸右美托咪啶溶解於乙醇中,用過量氫氧化鈉及氯化鈉中和,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 4 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之所有聚合物溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將鹽酸右美托咪啶及羥丙基纖維素(MW = 40,000)溶解於乙醇中,且隨後經由定量吸管沈積(成小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 5 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之所有聚合物溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將含藥物組合物之鹽酸右美托咪啶及羥丙基纖維素溶解於乙醇中,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 6 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之所有聚合物及其他成分溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將含藥物組合物之鹽酸右美托咪啶及羥丙基纖維素溶解於乙醇中,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 7 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之所有聚合物溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將含藥物組合物之鹽酸右美托咪啶及聚合物溶解於乙醇及水之混合物中,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 8 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之所有聚合物溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將鹽酸右美托咪啶溶解於正丁醇中,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 9 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之所有聚合物及其他成分溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將含藥物組合物之右美托咪啶、氯化鈉解及羥丙基纖維素溶於乙醇中,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 10 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之所有聚合物及其他成分溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將含藥物組合物之右美托咪啶、氯化鈉及羥丙基纖維素溶解於乙醇中,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 11 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之所有聚合物及酸性緩衝劑體系溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將鹽酸右美托咪啶溶解於乙醇中,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 12 ;
(A)用於製備聚合物基質之方法: 聚合物混合物 :
在約1400 rpm至約2000 rpm下將聚氧化乙烯及食用翡翠綠著色劑混合於水中至少180分鐘。在約1600 rpm至2000 rpm下添加且混合蔗糖素、羥丙基纖維素(分子量140K)、羥丙基纖維素、HPC-SSL (分子量40K)及羥丙基纖維素(分子量370K)至少120分鐘。將薄荷油添加至水中,且隨後將所得分散液添加至聚合物混合物中且混合至少30分鐘。以350 rpm之速度及在22.9℃之溫度於真空中(248托)進一步混合所得混合物至少30分鐘。塗佈裝置:
將軋輥置放於退繞架上且經由導桿及塗佈桿旋擰前邊緣。正面朝上置放襯墊之經矽酮塗佈之側面。在塗佈桿之間保持40毫米之間隙。將烘箱設定點調節至70℃且將最終乾燥溫度調節至85℃。塗佈 / 乾燥方法:
將聚合物混合物倒入至導桿與塗佈桿之間的襯墊上。以恆定速度經由塗佈桿手動緩慢拉動襯墊直至無液體殘留於塗佈桿上。使用安全刀將襯墊切割成約12吋長的手持式薄片(hand sheet)。將各手持式薄片置放於乾燥板上且在邊角上輕拍以防止在乾燥期間捲曲。在烘箱中乾燥手持式薄片直至水分含量小於5%(約30分鐘),且隨後自乾燥板移除。對照驗收準則檢查塗層重量,且若符合,則將手持式薄片堆疊且置放於內襯有PET離型襯墊之34吋×40吋箔襯袋中。
(B)用於製備沈積溶液之方法:
將FDC藍溶解於乙醇中至少180分鐘。在以約400 rpm至約800 rpm連續攪拌10分鐘下將鹽酸右美托咪啶添加至乙醇溶液中。將羥丙基纖維素(40K)及羥丙基纖維素(140K)添加至混合物中,且攪拌至少30分鐘直至所有材料溶解。
(C)用於製備微沈積基質之方法:
將上文步驟(B)中所獲得之沈積溶液填充於吸管中直至所需體積(根據最終產物之特定藥品強度判定)。將適當量(1.5微升=約5微克)之沈積溶液沈積(例如呈小液滴狀)於在步驟(A)中獲得之聚合物基質上,且重複至總共10次(亦即,10個沈積物/液滴),各沈積之間具有間隔以防止沈積物/液滴合併且允許隨後將膜切割成單獨的含藥物單元。最初將膜模切成具有22 mm × 8.8 mm之尺寸的單個單元,該單元含有含藥物組合物之單個沈積物。隨後在烘箱中於70℃下乾燥模切微沈積之基質10分鐘且進一步模切成10個單元,其中各單元含有含藥物組合物之單個沈積物。
(D)封裝:
各無缺陷單元單獨地密封至隨後熱封之箔袋中。若熱封為可接受的,則封裝視為用於商業用途之可接受單元。
其他單元強度(例如40 µg、60 µg及80 µg膜)同樣地藉由改變藥物、聚合物及著色劑在含藥物組合物內之濃度來製備。舉例而言,40 µg、60 µg及80 µg膜由分別含有上文表12中所描述之20 µg含藥物組合物中存在之藥物、聚合物及著色劑之約2×、3×及4×量的含藥物組合物製備。調配物 13 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之所有聚合物溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將鹽酸右美托咪啶溶解於乙醇中,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 14 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之所有聚合物及其他成分溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將含藥物組合物之右美托咪啶、氯化鈉及羥丙基纖維素溶解於乙醇中,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 15 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之所有聚合物及其他成分溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將含藥物組合物之右美托咪啶、氯化鈉及羥丙基纖維素(MW = 140,000)溶解於乙醇中,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 16 :
如表16中所描述來製備調配物。
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之所有聚合物及其他成分溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將含藥物組合物之鹽酸右美托咪啶及羥丙基纖維素溶解於乙醇中,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 17 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之所有聚合物及其他成分溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將含藥物組合物之鹽酸右美托咪啶及羥丙基纖維素溶解於乙醇中,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 18 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之所有聚合物及其他成分溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將含藥物組合物之鹽酸右美托咪啶及羥丙基纖維素溶解於乙醇中,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 19 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之所有聚合物及其他成分溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將含藥物組合物之鹽酸右美托咪啶及羥丙基纖維素溶解於乙醇中,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 20 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之所有聚合物及其他成分溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將含藥物組合物之鹽酸右美托咪啶及羥丙基纖維素溶解於乙醇中,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 21 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之聚氧化乙烯及其他成分溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將含藥物組合物之鹽酸右美托咪啶及羥丙基纖維素溶解於乙醇中,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 22 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之羥丙基纖維素及其他成分溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將含藥物組合物之鹽酸右美托咪啶及羥丙基纖維素溶解於乙醇中,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。調配物 23 :
方法:在攪拌下將聚合物基質組合物之羥丙基纖維素及其他成分溶解於水中,經由固定間隙澆鑄於離型襯墊基材上以形成膜,且隨後在實驗室烘箱中於70℃下乾燥30分鐘。單獨地,在旋渦混合器上將含藥物組合物之鹽酸右美托咪啶及羥丙基纖維素溶解於乙醇中,且隨後經由定量吸管沈積(呈小液滴狀)於膜上。在實驗室烘箱中於70℃下乾燥所沈積之藥物組合物五分鐘以提供薄膜產物。實例 2 與 PRECEDEX® 相比之實例 1 之調配物 1 至 13 之活體外滲透
根據口腔黏膜細胞模型評估調配物1至13,該模型作為用於藥物吸收(EpiOralTM
;MatTek Corp.,Ashland,MA.)組織之代理以判定擴散速率及程度:
含有口腔細胞組織培養基之ORL-200 24孔培養盤(MatTek Corp)在接收1天內使用,且隨後在設定為37℃及95%相對濕度之5% CO2
腔室中平衡隔夜。將300微升TEER緩衝液[含有Ca2+及Mg2+以及3.6 mg/mL葡萄糖之DPBS]添加至24孔培養盤內之各孔中且置放於CO2
腔室中隔夜。第二天上午,將組織插入物自TEER緩衝液中移除且置放於含有300微升DPBS接受者培養基之新24孔培養盤中。在給藥調配物1至13及Precedex®
之前,在各組織插入物上量測TEER以確保平衡之後的存活性。
在施加調配物1至13及Precedex®
至組織插入物之供體側之前,用25微升DPBS預潤濕各插入物,隨後在各調配物之頂部上施加額外25微升DPBS。在將調配物1至13施加至組織插入物之前,將調配物2至13模切為52.65 mm2
且將調配物1模切為13.125 mm²。將各單元模切以遞送如下文所說明之預期劑量。
將含有各組織插入物之24孔培養盤返回至培育箱持續指定時間,且隨後在經過時間之後自培育箱中移除。將組織插入物轉移至含有300微升接受者培養基之新鮮24孔培養盤,且返回至培育箱持續額外指定時間。將來自24孔培養盤之各孔之300微升接收者培養基轉移至HPLC小瓶且儲存於冷凍機中(1天)直至經由UPLC/MS分析。針對所有時間點重複此實驗順序。
結果:表24說明分析值且評估調配物1至13及Precedex®
之AUC(奈克)。表24進一步說明調配物1、2、3、7及13之崩解時間。表25闡明調配物1至13及Precedex®
之擴散,且圖3在視覺上呈現調配物1至7、11及Precedex®
之擴散資料。調配物1至10及12中之各者相比於Precedex®
執行較佳。舉例而言,右美托咪啶自調配物1至10及12滲透至口腔細胞培養組織之速率及程度為右美托咪啶自Precedex®
滲透之速率及程度之1.5至4.5倍的範圍內。
表25:闡明調配物1至13(平均累計量)及Precedex®經由口腔細胞培養膜之擴散:
評估AUC:使用賦予總體擴散藥物之梯形法則在資料之流量/時間曲線下的評估區域。實例 3 家兔之藥代動力學 ( 研究 1)
測試動物說明:
物種:歐洲兔
初始年齡:與重量相當
性別:雄性
品種:新西蘭白色
初始體重:~ 1.5至4 kg
每次治療重複次數:每劑量組N = 5,總共30隻家兔(非交叉型)
清除間隔:最少3日清除
研究設計如下:在研究開始之前及給藥後四小時,動物停止進食最少12小時。在給藥之前,稱重動物且指派至實驗組,根據體重分級。基於劑量投與當天所記錄之體重來計算個體劑量。藉由異氟醚麻醉動物。在動物之舌片(SL)下投與調配物1、2、3、7及13。在1 mL生理鹽水沖洗之後經由蝶形針投與Precedex®
或在耳部靜脈中經由直接針刺投與Precedex®
。在給藥前及在給藥後10分鐘、20分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時及8小時採集血液樣本。將血液樣本穩定且保持低溫直至分析。使用C18RP-HPLC-MS執行生物分析。使用標準LC/MS/MS方法對照測定曲線在血漿樣本中量測濃度,該測定曲線具有最少六個點(N=1)。
表27:描繪在平均體重2.96至3.34 kg範圍內之雄性新西蘭白色家兔中靜脈內及舌下投與之後鹽酸右美托咪啶之平均藥代動力學參數之概述:
Cmax
:最大血漿濃度;
tmax
:最大血漿濃度之時間;
MRTlast
:平均滯留時間,計算至最後一個可觀察之時間點;
AUClast
:曲線下面積,計算至最後一個可觀察之時間點;
結果概述:當標準化給藥時,舌下膜產物(調配物1、2及7)提供家兔中之鹽酸右美托咪啶之暴露水準(exposure level),該暴露水準類似於IV投與途徑。基於第1組中之3.34 kg之平均動物質量,所投與之IV單劑量為約5 µg。在家兔研究中,IV產物之AUC為161 h.pg.mL,而以兩倍IV產物之強度(10微克)所給予之舌下膜產物產生兩倍AUC (範圍為359至426 h.pg.mL)。因此,經由膜遞送鹽酸右美托咪啶提供等效於IV給藥之暴露。實例 4 家兔之藥代動力學 ( 研究 2 )
測試動物說明:
物種:歐洲兔
初始年齡:與重量相當
性別:雄性
品種:新西蘭白色
初始體重:~ 2.9至3.9 kg
每次治療重複次數:每劑量組N = 8,總共64隻家兔(非交叉型)
清除間隔:最少7日清除
血液取樣時間點:給藥前5、10、20、30分鐘,給藥後1、2、4及8小時
研究設計如下:在劑量投與之前,用異氟醚麻醉動物。用置放於舌下空間(動物之舌片下部)中之膜或Precedex®
滴劑來舌下(SL)投與給藥調配物。舌下投與劑量組中之微沈積膜,其中字母「P」正面朝上(遠離黏膜組織)。Precedex®
注射劑劑量組之動物經由異氟醚麻醉,且用0.9% NaCl經由注射器及25號標準規格針頭將Precedex投與至邊緣耳部靜脈中。時程以置放測試物品(T0)開始。使動物麻醉且用其頭部支撐30分鐘來保持胸骨位置以確保TA劑量不移動(T0-T30)。在給藥階段之後,舌下空間未經擦拭且使動物恢復(T30)。
經由耳部血管,頸靜脈或其他適合之血管藉由直接靜脈穿刺自家兔採集血液樣本,且隨後置放於含有作為抗凝血劑之K2EDTA之冷藏聚丙烯試管中。在整個處理過程中使樣本保持冷藏。血液樣本在4℃下及以3,000× g離心5分鐘。將血漿隨後轉移至經冷藏標記之聚丙烯試管,置放於乾冰上,且儲存於保持在-60℃至-80℃之冷凍器中,以待分析。
血漿樣本:
在適當之時間點經由頸靜脈或另一合適之血管自家兔採集整個血液樣本(~2.0 mL),且置放於含有作為抗凝血劑之K2EDTA的試管中且倒置若干次以混合。血液樣本在4℃之溫度下以3000×g離心5分鐘。在整個處理過程中使所有樣本保持冷藏。將所得血漿樣本轉移至聚丙烯試管中且置放於設定為保持-60至-80℃之冷凍器中直至運送至用於分析之試驗委託者的生物分析實驗室。
不同調配物之研究設計及PK參數分別提供於表28及表29中。
結果:舌下給藥後右美托咪啶之全身暴露展示關於微沈積基質膜2、3及4劑量增加之較高暴露的數值趨向。與微沈積基質膜2至4相比,微沈積基質膜1展示大於劑量比例之Cmax
及AUClast
。單片膜1及2展示在Cmax
及AUClast
中之大致劑量比例的增加。與Precedex SL給藥相比,SL膜之所得F%值展示較高結果。微沈積基質膜1及4展示與Precedex SL給藥相比為2.5及1.9倍較高之F%,其可歸因於在此等組中不具有動物之交叉型IV資料。實例 5 評估膜
穩定性資料
:調配物1(單片膜)及調配物12 [微沈積基質膜(60 mcg)]各自封裝於箔袋中。藉由使封裝膜經受25℃及40℃之溫度來測試膜之穩定性。在6個月之後,參照不同參數評估膜。結果提供於表31及表32中。
結論:當在25℃及40℃下儲存最多6個月時,如由調配物12所例示之微沈積基質膜比如由調配物1所例示之單片膜更加穩定。實例 6 : 階段 1 , 在健康成年志願者體內之右美托咪啶舌下膜 ( 調配物 12) 之藥代動力學、安全性及耐受性的隨機、單盲、安慰劑對照、單次遞增劑量研究
此為一種在健康成年(18至65歲)男性及女性中具有4個給藥組之隨機單盲、安慰劑對照、單次遞增劑量藥代動力學、安全性及耐受性研究。研究方案由機構審查委員會審查及批准。此研究根據Helsinki宣言及ICH良好臨床規範(GCP)而進行。
在第1組、第2組、第3組及第4組中分別評估自10 µg、40 µg及60 µg之三種膜強度所衍生之四種(4)劑量:10 µg、20 µg(2×10 µg膜)、40 µg及60 µg。所有先前已經篩選之合格參與者在入院及基線評估的前一天到達臨床研究單位(CRU)。該等參與者在CRU中居住4天(第-1天、第1天、第2天及第3天)且在第4天出院,且在此時間期間於醫療監督下。在至少8個小時隔夜禁食之後,所有參與者之給藥前評估約在07:00與09:00時間之間進行。參與者自由取用飲水直至給藥之前至少一小時。插入靜脈導管以允許PK取樣。在各研究期開始時,右美托咪啶舌下膜(調配物12)之單劑量由非盲工作人員舌下投與。右美托咪啶舌下膜保持於舌下腔中直至溶解。每5分鐘評估第一個15分鐘,且隨後每15分鐘評估以判定膜溶解之時間。按照時間表監測ECG、BP及氧飽和度。在藥物投與之後至少1小時,允許參與者按需要飲水。在右美托咪啶舌下膜給藥之後約4、8及12小時,提供標準膳食。在給藥右美托咪啶舌下膜後24小時血漿取樣之後,持續進行安全性及耐受性評估直至第4天早上(出院日),且在第5天、第7±1天及第14±2天重複。在給藥(基線)之前即刻及5、10、20、30、60、90、120、180、240 min採集血液樣本。在給藥後5、6、8、10、12及24小時採集另外血液樣本,總共16個PK取樣時間點。
參與者數目:
此研究評估在4組健康成年參與者中右美托咪啶舌下膜(調配物12)之漸增劑量。在前兩組(第1組及第2組)中,每組登記十二(12)名新參與者,以2:1之比率隨機分組,亦即8名接受右美托咪啶舌下膜及4名接受安慰劑膜。
在第1組中接受積極治療且完成治療(亦即未中斷或退出)之參與者在第3組中接受積極治療。除由第1組至第3組交換之參與者之外,第3組登記六名新參與者。類似地,在第2組中接受積極治療且完成治療(亦即未中斷或退出)之參與者在第4組中接受積極治療。除由第2組至第4組交換之參與者之外,第4組登記六名新參與者。
在第1組及第2組中退出接受安慰劑之參與者在其交換時由患者取代以接受安慰劑,亦即在安慰劑參與者退出之情況下,當第1組至第3組或第2組至第4組交換時,將添加額外新的參與者以使第3組及第4組之安慰劑組中之總參與者達至四(4)人。
納入準則:
1. 年齡在18歲與65歲之間(包括端點)的健康男性及非懷孕/非母乳餵養女性。
2. 能夠給予研究書面知情同意書之參與者
3. 具有體重≥50 kg且身體質量指數(BMI)在19至30 kg/m2 (包括端點)範圍內之參與者
4. 具有由PI或指定人員判定在正常限值內之身體檢查及生命體徵之參與者
5. 臨床實驗室測試(全血球計數、血液化學及尿液分析)在正常限值內或對於PI或指定人員而言為臨床上可接受之參與者
6. 在PI或指定人員看來,身體足夠健康以接受右美托咪啶舌下膜之SL劑量強度且忍受嗜眠之參與者。
7. 英語流利且具有理解英語書面及口頭相關協定要求之能力的參與者
8. 願意且能夠限制於CRU每個給藥組約4至5天且遵守研究時間表及研究要求之參與者
9. 具有自其中抽取血液樣本之可信賴血管內通路的參與者。
10. 男性參與者,若未切除輸精管,則必須同意在試驗期間及終止藥物治療後3個月,使用具有殺精子劑之保險套或避免性交。
11. 在篩選開始時及整個研究階段,以及最終研究藥物投與後90天,男性參與者不允許捐獻精子。
12. 對於具有生育潛力之女性參與者,參與者必須願意自研究藥物治療之第一次投藥前至少30天,在研究期間及研究藥物治療之最後一個劑量後至少30天,實施臨床上所接受之節育方法。
13. 對於具有生育潛力之女性,參與者以手術方式不育(亦即,進行子宮切除術、兩側卵巢切除或輸卵管結紮)或處於絕經狀態中(至少1年無月經),如由FSH含量證實。
排除準則:
1. 對研究藥物或相關之化合物及添加劑具有過敏性反應或不耐受性病史之參與者。
2. 在篩選之4週內有大手術病史之參與者
3. 有明顯的創傷性腦損傷病史之參與者
4. 在進入研究前6個月時間段期間,根據精神病症診斷與統計手冊IV準則具有酒精或藥物依賴病史之參與者
5. 具有臨床上顯著精神疾病智力遲鈍、邊緣型人格障礙、焦慮症或器質性大腦綜合症病史或存在以上疾病之參與者
6. 具有起立性低血壓(亦即在傾斜台上站立或頭高位傾斜(head-up tilt)至至少60°之3 min內,收縮BP (SBP)持續下降至少20 mmHg或舒張BP (DBP)持續下降10 mmHg,或兩者皆有)及高度迷走緊張病史之參與者
7. 經常食用大量含黃嘌呤物質(亦即超過每日5杯咖啡或等量的含黃嘌呤物質)之參與者。
8. 進行可抑制或誘發CYP2A6酶之維持性藥物治療及如附件15.1.列舉之其他藥物治療之參與者
9. 在研究日期1週內接受右美托咪啶或其他α-2促效劑之參與者。
10. 具有臨床上顯著睡眠呼吸中止或慢性阻塞性肺病或哮喘病史之參與者
11. PI或指定人員判斷為具有自殺傾向之參與者
12. 除非治療至緩解狀態,具有臨床實驗室異常(包括陽性Hep B、Hep C、HIV)之參與者。
13. 除非治療至緩解狀態,PI或指定人員判斷具有異常生命體徵量測之參與者。
14. 在另一臨床研究(例如實驗室或臨床評估)中登記或在過去30天(或若>30天,則在研究性藥物之5個半衰期內)已接受研究性藥物之參與者。
15. 在篩選時及給藥前,具有每分鐘<65次跳動或SBP <110mmHg或>140 mmHg或DBP <70 mmHg或> 100 mmHg之靜息心率的參與者。具有臨床上顯著12導聯ECG異常之跡象。對於靜息心率每分鐘<70次跳動但每分鐘不<65次跳動之個體可再次篩選,該等個體先前由於排除15 (Exclusion 15)而在篩選訪視或給藥前1天未通過合格準則。
16. 具有在PI看來可能影響SL藥物投與及吸收之異常口腔/頰內解剖結構、炎症或病變之參與者。
17. 在研究藥物投與之前的過去6個月中,具有肝損傷或具有定義為肝功能障礙病史之肝功能障礙及大於正常值2倍的丙胺酸轉胺酶(ALT)及天冬胺酸轉胺酶(AST)值之參與者。
18. 篩選前30天內獻血或篩選前7天內捐獻血漿之參與者。
19. 作為研究工作人員之部分或研究工作人員之家庭成員的參與者。
研究持續時間:39至42天。
給藥:
第1組、第2組、第3組及第4組分別給予10 µg、20 µg (2 × 10 µg膜)、40 µg及60 µg劑量之右美托咪啶舌下膜(調配物12)及隨附安慰劑。除第一劑量組(10 µg劑量)以外,在前一給藥組之安全檢查之後授權各後續劑量。各組僅進行給藥一次。右美托咪啶舌下膜(具有斑點)與安慰劑在外觀上不同。
端點:
1.對於右美托咪啶血漿濃度給藥後0至12小時及0至24小時之曲線下面積(AUC0-12、AUC0-24、AUC0-∞)、血漿右美托咪啶濃度峰值(Cmax)、達至右美托咪啶濃度水準峰值之時間(Tmax)、右美托咪啶之終半衰期(t1/2)、右美托咪啶之分佈體積及右美托咪啶之清除率(CL)。
結果:表33至35中所給出之資料反映劑量比例藥代動力學。此資料明顯地展示藥效學效應持續4至6小時,其符合理想治療範圍。置放膜調配物後右美托咪啶血漿濃度快速增加且達至血漿暴露以產生藥效學效應。右美托咪啶舌下膜調配物12之半衰期與IV右美托咪啶類似。圖4反映10、20及40 mcg之右美托咪啶舌下膜(半對數標度)之平均右美托咪啶血漿對數濃度與時間,且明顯地表明在右美托咪啶膜投與1小時之前達至70%至80%之平均濃度。其他資料揭露右美托咪啶舌下薄膜(調配物12)為安全的及具有良好耐受性而無嚴重不良事件。除中度頭痛(安慰劑組中之2名)、中度收縮/舒張減弱(安慰劑中之1名)及中度眩暈(40 µg組中的2名個體具有起立性變化)以外,所有不良事件為暫時的及輕度的(低於等級2)。僅在比率大於每組1至2名個體下發現嗜眠及眩暈,由此不存在明確的鎮靜劑效應與安慰劑。發現的最常見不良事件為嗜眠,以類似於安慰劑之比率觀測到。眩暈之較低比率報導於所有組中,且僅40 µg組之眩暈比率大於安慰劑。研究表明平均心臟血管變化不具有臨床意義且同樣未達成最大耐受劑量。資料進一步描繪於圖5至圖11中。實例 7 : 階段 Ib 多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、多遞增劑量研究以在判定右美托咪啶舌下膜在與精神分裂症相關聯之精神激動中之功效、藥代動力學及安全性
針對第一階段進行20 μg、60 μg及120 μg之遞增劑量方案之適應性評估,若觀測到安全性或耐受性信號,則選擇測試不同劑量。各組中登記具有與精神分裂症、分裂情感性精神障礙或類精神分裂症精神障礙相關聯之急性精神激動的男性及女性成人。研究者選擇在初始投與後1小時重複20 μg劑量。
持續進行盲化定期安全性資料審查以審查所指派,所給藥且資料可用時之所有個體。除非在定期常規安全性審查時安全性或耐受性問題變得明顯,否則允許劑量遞增。各場所以遞增但盲化的方式指派少數的各劑量組,使得給定組在場所之間平衡以解釋個體場所及評定者間的變化。將一場所之患者指派至最低劑量組且將後續患者指派至增加劑量。此依序遞增的適應性登記確保個體安全性;最低劑量組首先完成累積,較高劑量組最後完成。若個體未作出反應,則研究者可重複劑量使得個體接受相同隨機劑量之第二次投與(且不進一步投與),由此在開始下一劑量水準組之前,測試接受間隔1小時之兩次接近給藥的劑量之安全性/功效。若觀測到劑量限制安全性或耐受性,則高劑量組中之個體的依序累積能夠更快停止給藥,暴露僅最小數目之個體。此外,基於整合PK、暴露及所有個體及劑量之安全性/耐受性的盲化分析,可改變給藥方案(例如可停止重複給藥或僅在實測時間之後允許重複給藥),或可選擇不同劑量以測試(通常較低)給藥方案具有較佳耐受性之假定。
將符合條件之個體隨機分組至右美托咪啶舌下膜(調配物12)或安慰劑。在各研究期開始時,在用安慰劑膜培訓之後且在未參與安全性或功效評估之非盲化工作人員的監督下,右美托咪啶舌下膜(調配物12)之單劑量由患者經舌下自投與。
右美托咪啶舌下膜(調配物12)保持於舌下腔中直至溶解。針對置放膜之區域周圍的局部刺激評估參與者。在給藥之前及之後週期性地進行功效及安全性評定。若在第一次投與後一小時PEC減少小於或等於40%,則研究者可要求投與右美托咪啶舌下膜之第二劑量(該右美托咪啶舌下膜之相同隨機劑量)且在給藥後1.5個小時完成額外PEC評估。若患者之情況證明該評估,則可例如在完成4小時評定之後開始標準護理治療。
階段1:在各組中登記二十七(27)名新參與者,以2:1右美托咪啶舌下膜:安慰劑膜隨機分組,亦即右美托咪啶舌下膜接收18名及安慰劑膜接收9名。最初規劃三個劑量(總計81名個體)。基於進行中之安全性審查可測試不同或額外的劑量。在階段1結束時,將基於在給藥期間所觀測之總體臨床安全性、耐受性、副作用及PK的盲化審查來選擇描述安全且有效範圍(高及低)之兩個劑量。
階段2:以便更精確地評估在暴露更多數目之個體時所觀測之安全性耐受性範圍及鎮定效應,在雙盲化安慰劑對照平行組依序3隊組設計中登記額外120名個體,測試兩個確定有效劑量中之每一者或安慰劑(隨機分組1:1:1高:低:安慰劑,其中每隊組40名個體;在階段2總計120名個體;研究總計約201名個體)。
在任何PK評定之前,按照評定時間表量測生命體徵及帶心律圖之ECG。完成給藥後30分鐘允許參與者按需要飲水。可在右美托咪啶舌下膜給藥後1小時開始提供標準膳食。持續安全性及耐受性評定直至第3天上午(出院日)且將在第7(+2)天再次重複。
將約4 mL靜脈血液(以獲得最少1.2 mL血漿)在靜置時間間隔內放入至K2-EDTA試管中,用於判定研究藥物(或安慰劑)之血漿濃度。應在第1天預定取樣時間5分鐘內採集PK血漿樣本。將根據表3-1事件計劃表採集血液樣本。
個體數目(規劃):在美國約12至20個研究場所登記估計201名個體(81名在階段1中及120名在階段2中)。
診斷及主要合格準則:
納入準則:
1. 年齡在18至65歲之間(包括端點)的男性及女性患者。
2. 滿足精神分裂症、分裂情感性精神障礙或類精神分裂症精神障礙之DSM-5準則之患者。
3. 在基線判定為臨床上精神激動之患者,其中關於包含5個項目(不良衝動控制、緊張性、敵意、不可協調性及興奮)之PANSS興奮組分(PEC)之總分≥14。
4. 關於PEC之5個項目中至少1項的分值≥4之患者。
5. 閱讀、理解且提供書面知情同意書之患者。
6. 在參與研究之前處於一般良好健康中之患者,如由詳細醫療史、身體檢查、帶有心律圖之12導聯ECG、血液化學特徵、血液病、尿液分析及根據主要研究者之觀點來判定。
7. 在整個研究及研究結束後一週,同意使用醫學上可接受且有效的節育方法之女性參與者(若具有生育潛力及性活動)及男性參與者(與生育潛力之伴侶有性活動)。可由參與者及/或他的/她的伴侶使用之醫學上可接受之避孕方法包括禁慾、避孕藥或貼劑、帶有殺精子劑之子宮帽、宮內節育器(IUD)、帶有泡沫或殺精子劑之保險套、陰道殺精栓劑、手術絕育及孕激素植入或注射。禁止方法包括:節律法、戒斷法、單獨使用保險套或單獨使用子宮帽。
排除準則:
1. 由急性中毒所引起之精神激動之患者,包括在尿液篩選期間經由呼吸分析器或非處方藥物(除THC之外)對酒精之陽性識別。
2. 在研究藥物投與前4小時內用苯并二氮呯、其他安眠藥或口服或短效肌內抗精神病劑治療之患者。
3. 用α-1去甲腎上腺素阻斷劑(特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、他蘇洛辛(tamsulosin)及阿夫唑嗪(alfuzosin)及普拉唑嗪(prazocin))或其他禁止的藥物治療。
4. 根據研究者評估具有重大自殺或殺人風險,或在篩選前最後6個月中有任何自殺性行為之患者。
5. 在篩選時具有陽性妊娠測試或正在哺乳之女性患者。
6. 具有腦積水、癲癇發作或有嚴重頭部外傷、中風、短暫局部缺血發作、蛛網膜下出血、腦瘤、腦病變、腦膜炎、帕金森氏症或病灶性神經學發現病史之患者。
7. 暈厥或其他暈厥發作史、低血容量症之當前跡象、起立性低血壓、篩選心跳速率每分鐘<55次跳動或收縮血壓<110 mmHg或舒張BP <70 mmHg。
8. 由研究者或合格指定人員視為臨床上顯著之實驗室或ECG異常之患者[高級心臟傳導阻滯(二級或更高房室傳導阻滯無需起搏器),心房腔失調症候群之診斷],對患者參與研究將具有臨床影響。
9. 患有嚴重或不穩定醫療疾病之患者。此等疾病包括當前之肝(中度嚴重肝損傷)、腎、腸胃、呼吸道、心臟血管(包括缺血性心臟病、充血性心臟衰竭)、內分泌或血液疾病。
10. 在當前精神激動發作前30天內接受研究性藥物之患者。
11. 由於任何原因不能使用舌下膜或由研究者視為不合適接受右美托咪啶之候選人的患者;例如對右美托咪啶具有過敏反應史之患者。
測試產物、劑量及投與模式:
右美托咪啶舌下膜(調配物12)在小的固體劑量膜調配物中測試,該膜調配物面積為約193.6 mm2
且厚度為0.7 mm,設計成在2至3分鐘內完全溶解於SL空間中。
參考療法、劑量及投與模式:
匹配如上文所描述之放入舌下之安慰劑膜。
治療持續時間:1天
用於評估之準則
功效評估:藉由陽性與陰性症候群標度-興奮組分(PEC)對急性精神激動進行藥物效應之評估。PEC包含與精神激動相關聯之5個項目:不良衝動控制、緊張性、敵意、不協調性及興奮;各得分為1(最小)至7(最大)。PEC,此等5個分標度之總和,由此介於5至35範圍內。
將用精神激動平靜評估標度(ACES)評估總體精神激動及鎮靜,其中1表明明顯精神激動;2-中度精神激動;3-輕度精神激動;4-正常狀態;5-輕度平靜;6-中度平靜;7-明顯平靜;8-深度睡眠;及9-不可喚醒。精神激動回應於治療之變化亦將藉由臨床總體改善印象(CGI-I)來量測。CGI-I分值介於1至7範圍內:0=未評定(缺失),1=極大改善,2=較大改善,3=最低限度地改善,4=無變化,5=最低限度地惡化,6=較大惡化,7=極大惡化。
安全性及耐受性評定:監測AE、臨床實驗室測試、帶有心律圖之ECG及生命體徵以用於耐受性評估。記錄所有觀測到且自願提供之AE。由研究者將AE對研究藥物之關係分級為不相關、不太可能/極微相關、可能相關、很可能相關或明確相關。在PK血液取樣之前量測包括收縮血壓(SBP)、舒張血壓(DBP)及心跳速率之生命體徵。針對局部刺激之任何跡象檢查SL製劑之施用部位(頰黏膜)。
額外評定:
-人口統計資料
-醫療史
-先前及伴隨藥物治療
-身體檢查
-懷孕
功效分析:階段1之初始功效終點為在各劑量下在2小時內達成PEC降低40%之個體比例。階段2之初始功效終點為在2小時內PEC總分自基線之絕對變化。
樣本大小判定:研究不用以偵測功效參數在統計學上之顯著差異。然而,在階段1中,多達27名個體之組(右美托咪啶舌下膜:安慰劑之比率為2:1)足以表徵安全性、耐受性及PK曲線。在階段2中,登記40名個體之組(40名個體服用較高的右美托咪啶舌下膜劑量、40名個體服用較低的右美托咪啶舌下膜劑量、40名個體服用安慰劑)。
階段1之結果
表38-PK參數估計值之概括統計資料
表39-血漿中右美托咪啶之PK參數估計值之個體及概括統計資料
表38及表39及圖17及圖18說明針對不同劑量中值Tmax介於1.5至2.3小時範圍內。此外,隨著劑量自20 mcg增加至60 mcg,暴露以成比例方式逐漸增加。在第1組中1小時之後再給藥20 mcg導致Cmax之幾何平均值及AUC增加2.5倍。
圖19及圖20展示與合併之安慰劑組相比,在3組中,120 mcg劑量導致PEC分值明顯下降。值得注意的係,120 mcg中之PEC分值下降在0.5小時內不同於合併之安慰劑組,且在整個量測過程(6小時)中保持不變。
實例8:在患有精神分裂症之個體中靜脈內輸注右美托咪啶之功效(鎮靜及抗精神激動)、藥代動力學及安全性之臨床研究
研究之關鍵目的為判定就功效及安全性而言目標群體中鹽酸右美托咪啶之最佳靜脈內(IV)劑量以達成由語言刺激可逆轉之可喚醒鎮靜(-1之RASS)。當此目標在各參與者中達成時,停止IV輸注鹽酸右美托咪啶。研究之另一關鍵目的為判定在達成-1之RASS之劑量時精神激動程度之降低,如由其PEC分值判定。
另外,以下次要目的為:
判定可如何快速投與藥物直至達成RASS -1所需之總劑量。
判定在停止研究藥物投與後鎮定效應持續多長時間。
判定對血壓、心跳速率或呼吸道驅動之任何副作用是否發生在達成初始目的之前或同時。針對指示臨床上之明顯事件的血壓及心跳速率,停止規則為:
收縮BP下降< 90 mm Hg。
舒張BP下降< 60 mm Hg
下降至低於每分鐘50次跳動
在執行任何研究相關之程序之前,向參與者提供書面知情同意書。針對納入及排除準則篩選所有參與者。在輸注前一天,(第-1天)參與者在篩選時進入場所。在第-1天以及在輸注當天(第1天)執行基線評定。參與者在第1天為輸注作準備,輸注長達3小時且監測鎮靜及任何符合停止準則之血壓或心跳速率之降低的消解。直至任何喚醒程度(例如RASS -1)之降低的消解及/或任何符合停止準則之血壓或心跳速率之降低的消解後三小時,參與者才自研究單位出院。若主要研究者或指定人員判定參與者已返回至其基線狀態,則主要研究者具有自由裁量權在第1天晚上將參與者留在現場過夜以延長監測,且隨後在第2天使參與者出院回家。
研究群體包括14名參與者、10個活性劑及4個安慰劑。患者5、7、8及9接受安慰劑。患者1、2、3、4、11、12、14、16、17、18靜脈內輸注鹽酸右美托咪啶,以0.2 mcg/kg/hr之速率開始,且每30分鐘上升0.1 mcg/kg/hr直至達成停止準則或最大持續時間3小時。隨機分組至安慰劑之參與者接受匹配之安慰劑溶液之靜脈內輸注。
一旦參與者昏昏欲睡(RASS -1),則停止輸注。當所要程度之鎮靜達成,或在收縮或舒張血壓或心跳速率中發生最大可允許之下降時,所投與之最大總劑量為1.6 mcg/kg/hr。
在研究期間參與者由現場人員持續監測,包括監測血壓及心跳速率。經由對鎮靜及/或任何對血壓或心跳速率之副作用的消解,自輸注開始獲得間歇性心電圖。
不論何時符合以上之停止準則,現場停止輸注且現場持續監測參與者之每15分鐘的生命體徵直至參與者已達至其基線參數,或根據主要研究者之判斷參與者已達至穩定及可接受的血壓及心跳速率之水準。恢復至基線參數定義為藥物投與之前在基線讀數15 mm Hg範圍內之BP或投與藥物之前在基線讀數每分鐘10次跳動範圍內之HR。
在研究者認為血壓或心跳速率下降為臨床上顯著的情況下,基於研究者之判斷,除終止輸注鹽酸右美托咪啶之外,還可投與合適之補救藥物。
根據FDA導引評定、記錄且報導包括嚴重不良事件(SAE)之不良事件(AE)。若發生任何SAE,研究將停止直至判定SAE之原因。功效評估:
(1)里奇蒙精神激動鎮靜標度(RASS):所希望之終點為在不引起心跳速率或血壓變化大於方案所指定的情況下,可如何快速達成嗜眠(RASS -1)。研究亦監測參與者在其鎮靜水準下保持多長時間;當參與者將經喚醒且自發地作出反應時,鎮靜視為已解決。
(2) PANSS:輕度精神激動患者之基線變化
(3)與基線相比,臨床總體改善印象(CGI-I) (National Institute of Mental Health 1976) 介於1 (極大改善)至7(極大惡化)範圍內。基於精神激動之嚴重性,在每次劑量輸注之15分鐘及30分鐘、在終點及在參與者返回至基線時(就喚醒程度而言),對各參與者評級。CGI-I專注於精神激動之嚴重性並非疾病之嚴重性。
(4)在停止輸注之後,由首席顧問研究者或指定人員判定參與者之出院適合性,如由該等參與者返回至其機警性及意識之基線水準,且不會損害如由主要研究者或指定人員所判定之平衡、步態及反應時間所證明。
結果(A) 功效研究 RASS ( 里 奇蒙精神激動鎮靜標度 )
治療組中10名患者中之9名(個體1至3、11、12、14及16至18)達成至少-1之RASS分值,而安慰劑隊組中無患者(個體5及7至9)經歷有意義的鎮靜(參見圖12及表41)。
治療組中10名患者中之9名(個體1至4、11、12、14、16及17)具有減少至最小值之精神激動(如藉由7或更低之PEC分值所量測)(參見表42及圖13)。
歷經輸注時間亦量測患者血漿中之右美托咪啶含量。結果列於表43中。精神分裂症患者中之最大右美托咪啶濃度(Cmax
)介於約22.45 pg/ml至約406.3 pg/ml範圍內。達至Cmax
之時間介於約15分鐘至約105分鐘範圍內。平均輸注速率為0.36 mcg/kg/hr且最大速率介於約0.2 mcg/kg/hr至約0.6 mcg/kg/hr範圍內(參見圖14、圖15及圖16)。
論述
:經由IV途徑投與鹽酸右美托咪啶使得總計10名個體中之7名的PEC分值降低>= 50%,其中一名個體(患者1)在22 pg/ml之Cmax下作出反應。10名個體中之5名(患者1、2、3、16及17)在Cmax=< 72 pg/ml下展現PEC分值降低40%。在此等血漿暴露水準下之良好反應率表明舌下鹽酸右美托咪啶投與在相似或更高Cmax暴露水準下將達成良好的抗精神激動效應。如上文實例6中所證明,以劑量10、20及40微克向健康志願者舌下投與鹽酸右美托咪啶產生良好的血漿暴露水準,從而表明此類劑量將適用於在包括患有精神分裂症之個體的精神激動個體中獲得良好的抗精神激動效應(例如,如藉由PEC分值降低所量測),而亦不產生在臨床上對血壓及/或心跳速率有意義的有害效應。
圖1:展示本文所揭示之例示性單片含藥物之基質膜的橫截面(側)視圖及區域(頂部)視圖。
圖2:展示本文所揭示之例示性微沈積基質膜的橫截面(側)視圖及區域(頂部)視圖。
圖3比較本文所揭示之右美托咪啶膜調配物(在下文中由實例1之調配物1至7及調配物11表示)經由口腔細胞培養膜之擴散與PRECEDEX®
之擴散。
圖4展示劑量10、20及40 mcg之右美托咪啶舌下膜之平均右美托咪啶血漿對數濃度對時間之關係(半對數標度)。誤差條表示1個標準差。
圖5A:描繪在投與右美托咪啶舌下膜(10 mcg)之後,所有個體根據劑量之單獨右美托咪啶濃度-時間曲線(半對數標度)。右美托咪啶舌下膜例示於實例1,調配物12中。
圖5B:描繪在投與右美托咪啶舌下膜(20 mcg)之後,所有個體根據劑量之單獨右美托咪啶濃度-時間曲線(半對數標度)。右美托咪啶舌下膜例示於實例1,調配物12中。
圖5C:描繪在投與右美托咪啶舌下膜(40 mcg)之後,所有個體根據劑量之單獨右美托咪啶濃度-時間曲線(半對數標度)。右美托咪啶舌下膜例示於實例1,調配物12中。
圖6:描繪在投與右美托咪啶舌下膜(10、20、40 mcg)及安慰劑之後,平均VAS/S評分對標稱時間之關係。右美托咪啶舌下膜例示於實例1,調配物12中。
圖7:描繪在投與右美托咪啶舌下膜(10、20、40 mcg)及安慰劑之後,站立收縮BP對標稱時間之關係。右美托咪啶舌下膜例示於實例1,調配物12中。
圖8:描繪在投與右美托咪啶舌下膜10 mcg、20 mcg及40 mcg及安慰劑之後,仰臥收縮BP對標稱時間之關係。右美托咪啶舌下膜例示於實例1,調配物12中。
圖9:描繪在投與右美托咪啶舌下膜10 mcg、20 mcg及40 mcg及安慰劑之後,站立舒張BP對標稱時間之關係。右美托咪啶舌下膜例示於實例1,調配物12中。
圖10:描繪在投與右美托咪啶舌下膜10 mcg、20 mcg及40 mcg及安慰劑之後,仰臥舒張BP對標稱時間之關係。右美托咪啶舌下膜例示於實例1,調配物12中。
圖11:描繪在投與右美托咪啶舌下膜10 mcg、20 mcg及40 mcg及安慰劑之後,脈搏率對標稱時間之關係。右美托咪啶舌下膜例示於實例1,調配物12中。
圖12:描繪在治療組(IV鹽酸右美托咪啶治療組)與安慰劑組中之精神分裂症患者達至RASS -1之百分比。
圖13:描繪在治療組(IV鹽酸右美托咪啶治療組)與安慰劑組中之精神分裂症患者中PEC評分隨時間之降低。
圖14:描繪由精神分裂症患者接受用於治療精神激動之IV鹽酸右美托咪啶的最大劑量。
圖15:描繪由精神分裂症患者接受用於治療精神激動之鹽酸右美托咪啶的總靜脈內劑量。
圖16:描繪在用鹽酸右美托咪啶治療之精神分裂症患者中,平均血漿濃度(pg/ml) 對實際時間之關係。
圖17:描繪根據劑量排序之平均(±SD)右美托咪啶血漿濃度-時間(線性標度)。
圖18:描繪根據劑量排序之平均(±SD)右美托咪啶血漿濃度-時間(半對數標度)。
圖19:描繪在用鹽酸右美托咪啶(120 mcg)治療之精神分裂症患者與合併安慰劑組中,PEC評分自基線之平均(±SD)變化。
圖20:描繪在用鹽酸右美托咪啶(120 mcg)治療之精神分裂症患者與合併安慰劑組中,PEC評分自基線之平均(±SD)百分比變化。
Claims (120)
- 一種自撐式(self-supporting)可溶性膜,其包含: (i) 右美托咪啶(dexmedetomidine)或其醫藥學上可接受之鹽; (ii) 一或多種水溶性聚合物;及視情況, (iii) 一或多種醫藥學上可接受之載劑。
- 如請求項1之膜,其中(ii)包含低分子量水溶性聚合物。
- 如請求項1之膜,其中(ii)包含低分子量水溶性聚合物及一或多種高分子量水溶性聚合物。
- 如請求項1之膜,其中(ii)包含低分子量水溶性聚合物及兩種高分子量水溶性聚合物。
- 如請求項3或請求項4之膜,其中各高分子量水溶性聚合物具有大於約60,000道爾頓之分子量。
- 如請求項2至4中任一項之膜,其中該低分子量水溶性聚合物具有小於約60,000道爾頓之分子量。
- 如請求項3或請求項4之膜,其中該低分子量水溶性聚合物具有小於約60,000道爾頓之分子量,且各高分子量水溶性聚合物具有大於約60,000道爾頓之分子量。
- 如請求項3或請求項4之膜,其中該低分子量水溶性聚合物具有約5,000道爾頓至約49,000道爾頓之分子量,且各高分子量水溶性聚合物具有大於約60,000道爾頓之分子量。
- 如請求項3之膜,其中該低分子量水溶性聚合物具有小於約60,000道爾頓之分子量,及該兩種高分子量水溶性聚合物各具有約90,000道爾頓至約200,000道爾頓之分子量。
- 如請求項3之膜,其中該低分子量水溶性聚合物具有小於約60,000道爾頓之分子量,該兩種高分子量水溶性聚合物中之一者具有約90,000道爾頓至約200,000道爾頓之分子量,及另一高分子量水溶性聚合物具有約200,000道爾頓至約500,000道爾頓之分子量。
- 如請求項3之膜,其中該低分子量水溶性聚合物具有約5,000道爾頓至約49,000道爾頓之分子量,該兩種高分子量水溶性聚合物中之一者具有約90,000道爾頓至約200,000道爾頓之分子量,及另一高分子量水溶性聚合物具有約200,000道爾頓至約500,000道爾頓之分子量。
- 如請求項3之膜,其中該低分子量水溶性聚合物具有約40,000道爾頓之分子量,該兩種高分子量水溶性聚合物中之一者具有約140,000道爾頓之分子量,及另一高分子量水溶性聚合物具有約370,000道爾頓之分子量。
- 如請求項3之膜,其中該低分子量水溶性聚合物具有約30,000道爾頓之分子量,該兩種高分子量水溶性聚合物中之一者具有約90,000道爾頓之分子量,及另一高分子量水溶性聚合物具有約140,000道爾頓之分子量。
- 如前述請求項中任一項之膜,其中各水溶性聚合物係獨立地選自由以下組成之群:羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素及甲基纖維素。
- 如前述請求項中任一項之膜,其中各水溶性聚合物為羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
- 如請求項9或請求項13之膜,其中該低分子量水溶性聚合物及該兩種高分子量水溶性聚合物中之一者為羥丙基甲基纖維素。
- 如請求項9或請求項13之膜,其中該低分子量水溶性聚合物及該兩種高分子量水溶性聚合物中之一者為羥丙基甲基纖維素,及另一高分子量水溶性聚合物為羥丙基纖維素。
- 如請求項1至8、10、11或12中任一項之膜,其中各水溶性聚合物為羥丙基纖維素。
- 如前述請求項中任一項之膜,其亦包含一或多種醫藥學上可接受之載劑。
- 如請求項19之膜,其中該醫藥學上可接受之載劑係選自由以下組成之群:液體載劑、調味劑、甜味劑、清新劑(refreshing agents)、pH調節劑、滲透強化劑、黏膜黏著劑、塑化劑、增積劑(bulking agents)、界面活性劑、消泡劑及著色劑。
- 如請求項20之膜,其中該塑化劑為多元醇。
- 如請求項21之膜,其中該多元醇為聚乙二醇。
- 如請求項20之膜,其中該黏膜黏著劑為聚氧化乙烯。
- 如請求項23之膜,其中該聚氧化乙烯為水溶性高分子量聚合物。
- 如請求項24之膜,其中該聚氧化乙烯具有約100,000道爾頓至約1,500,000道爾頓之分子量。
- 如請求項25之膜,其中該聚氧化乙烯具有約100,000、200,000、300,000、600,000、900,000或1,000,000道爾頓之分子量。
- 如請求項25之膜,其中該聚氧化乙烯具有約600,000道爾頓之分子量。
- 一種自撐式可溶性膜,其包含: (i) 右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽; (ii) 低分子量水溶性聚合物,其具有小於約60,000道爾頓之分子量; (iii) 高分子量水溶性聚合物,其具有約90,000道爾頓至約200,000道爾頓之分子量; (iv) 高分子量水溶性聚合物,其具有約200,000道爾頓至約500,000道爾頓之分子量;及 (v) 黏膜黏著劑,其為聚氧化乙烯。
- 如請求項28之膜,其中該低分子量水溶性聚合物具有約5,000道爾頓至約49,000道爾頓之分子量。
- 如請求項28之膜,其中該低分子量水溶性聚合物具有約40,000道爾頓之分子量,該高分子量水溶性聚合物(iii)具有約140,000道爾頓之分子量,及該高分子量水溶性聚合物(iv)具有約370,000道爾頓之分子量。
- 如請求項28至30中任一項之膜,其中該聚氧化乙烯為水溶性高分子量聚合物。
- 如請求項31之膜,其中該聚氧化乙烯具有約100,000道爾頓至約1,500,000道爾頓之分子量。
- 如請求項31之膜,其中該聚氧化乙烯具有約100,000、200,000、300,000、600,000、900,000或1,000,000道爾頓之分子量。
- 如請求項31之膜,其中該聚氧化乙烯具有約600,000道爾頓之分子量。
- 如前述請求項中任一項之膜,其中該膜組分形成單層,其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽實質上均勻地分佈在整個膜中。
- 如請求項1至34中任一項之膜,其中不包括右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的膜組分形成單層膜基材,且右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽存在於該膜基材之表面上。
- 如請求項36之膜,其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽存在於包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種水溶性聚合物的組合物內之膜基材之表面上。
- 如請求項37之膜,其中該組合物包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及低分子量水溶性聚合物。
- 如請求項38之膜,其中該低分子量水溶性聚合物具有小於約60,000道爾頓之分子量。
- 如請求項38之膜,其中該低分子量水溶性聚合物具有約5,000道爾頓至約49,000道爾頓之分子量。
- 如請求項37之膜,其中該組合物包含一或多種高分子量水溶性聚合物。
- 如請求項38至40中任一項之膜,其中該組合物亦包含一或多種高分子量水溶性聚合物。
- 如請求項41或請求項42之膜,其中各高分子量水溶性聚合物具有大於約60,000道爾頓之分子量。
- 如請求項41或請求項42之膜,其中該組合物包含一種高分子量水溶性聚合物,其具有約90,000道爾頓至約200,000道爾頓之分子量。
- 如請求項41或請求項42之膜,其中該組合物包含兩種高分子量水溶性聚合物,一者具有約90,000道爾頓至約200,000道爾頓之分子量,及另一者具有約200,000道爾頓至約500,000道爾頓之分子量。
- 如請求項45之膜,其中該低分子量水溶性聚合物具有約40,000道爾頓之分子量,該兩種高分子量水溶性聚合物中之一者具有約140,000道爾頓之分子量,及另一高分子量水溶性聚合物具有約370,000道爾頓之分子量。
- 如請求項37之膜,其中該組合物包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽、具有約40,000道爾頓之分子量的低分子量水溶性聚合物,及一種具有約140,000道爾頓之分子量的高分子量水溶性聚合物。
- 如請求項37至47中任一項之膜,其中各水溶性聚合物係獨立地選自由以下組成之群:羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素及甲基纖維素。
- 如請求項48之膜,其中各水溶性聚合物為羥丙基纖維素。
- 如請求項37至49中任一項之膜,其亦包含黏膜黏著多元醇。
- 如請求項50之膜,其中該多元醇為聚氧化乙烯。
- 如請求項51之膜,其中該聚氧化乙烯為水溶性高分子量聚合物。
- 如請求項52之膜,其中該聚氧化乙烯具有約100,000道爾頓至約1,500,000道爾頓之分子量。
- 如請求項52之膜,其中該聚氧化乙烯具有約100,000、200,000、300,000、600,000、900,000或1,000,000道爾頓之分子量。
- 如請求項52之膜,其中該聚氧化乙烯具有約600,000道爾頓之分子量。
- 如請求項1至55中任一項之膜,其中該膜可藉由口腔黏膜液體溶解。
- 如請求項1至55中任一項之膜,其中該膜經舌下投與。
- 如請求項57之膜,其用於治療精神激動(agitation)。
- 一種適合於舌下投與之醫藥膜組合物,其包含: (i) 治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽; (ii) 聚合物組分,其由一或多種水溶性聚合物組成;及視情況, (iii) 一或多種醫藥學上可接受之載劑。
- 一種適合於舌下投與之醫藥膜組合物,其基本上由以下組成 (i) 治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽; (ii) 聚合物組分,其由一或多種水溶性聚合物組成,及視情況, (iii) 一或多種醫藥學上可接受之載劑。
- 如請求項59或請求項60之醫藥膜組合物,其中該聚合物組分由以下組成: (a) 第一水溶性聚合物,其具有約5,000道爾頓至約49,000道爾頓之分子量,及/或 (b) 一或多種第二水溶性聚合物,其具有大於約60,000道爾頓之分子量。
- 如請求項61之醫藥膜組合物,其中該第一水溶性聚合物為羥丙基纖維素,及該一或多種第二水溶性聚合物係選自由以下組成之群:聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素及甲基纖維素。
- 如請求項62之醫藥膜組合物,其中該一或多種第二水溶性聚合物係選自由以下組成之群:羥丙基纖維素及聚氧化乙烯。
- 如請求項59至63中任一項之醫藥膜組合物,其中該醫藥學上可接受之載劑係選自由以下組成之群:液體載劑、調味劑、甜味劑、清新劑、pH調節劑、滲透強化劑、黏膜黏著劑、塑化劑、增積劑、界面活性劑、消泡劑及著色劑及其混合物。
- 如請求項1至64中任一項之膜,其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽為鹽酸右美托咪啶。
- 如請求項65之膜,其中鹽酸右美托咪啶係以總乾膜重量之約0.01%至約5% w/w之量存在。
- 如請求項1至66中任一項之膜,其中該膜具有約20微米至約1200微米之厚度。
- 如請求項1至67中任一項之膜,其中該膜具有約15秒至180秒之溶解時間。
- 如請求項1至68中任一項之膜,其中該膜具有等於或高於1000g之黏膜黏附力。
- 如請求項1至69中任一項之膜,其中該膜具有約1000g至約2000g之黏膜黏附力。
- 一種用於製備膜產物之方法,其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽存在於該膜表面上,其包含以下步驟:(1)製備不包括右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的乾燥聚合物膜基材,(2)將包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的溶液或懸浮液組合物沈積至該基材表面上,及(3)乾燥所得膜產物。
- 如請求項71之方法,其中步驟(1)包含: (i) 製備包含一或多種水溶性聚合物在液體載劑中,視情況與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起之混合物; (ii) 將形成於步驟(i)中之該混合物分配或澆鑄至基材上以形成膜基材;及 (iii) 乾燥步驟(ii)中產生之該膜基材以移除至少一部分該液體載劑。
- 如請求項72之方法,其中在步驟(i)中該混合物包含著色劑。
- 如請求項71之方法,其中步驟(2)包含: (i) 製備包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽在液體載劑中,視情況與一或多種水溶性聚合物及/或一或多種醫藥學上可接受之載劑一起之組合物;及 (ii) 將形成於步驟(i)中之該溶液或懸浮液組合物以一或多個小液滴沈積至該乾燥膜基材上。
- 如請求項74之方法,其中在步驟(i)中,該組合物包含著色劑,其不同於該膜基材中所使用之著色劑。
- 一種右美托咪啶組合物,其包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽、低分子量水溶性聚合物及液體載劑。
- 如請求項76之右美托咪啶組合物,其中該低分子量水溶性聚合物具有小於約60,000道爾頓之分子量。
- 如請求項76之右美托咪啶組合物,其中該低分子量水溶性聚合物具有約5,000道爾頓至約49,000道爾頓之分子量。
- 一種右美托咪啶組合物,其包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種高分子量水溶性聚合物及液體載劑。
- 如請求項76至78中任一項之右美托咪啶組合物,其中該組合物亦包含一或多種高分子量水溶性聚合物。
- 如請求項79或請求項80之右美托咪啶組合物,其中各高分子量水溶性聚合物具有大於約60,000道爾頓之分子量。
- 如請求項79或請求項80之右美托咪啶組合物,其中該組合物包含一種具有約90,000道爾頓至約200,000道爾頓之分子量的高分子量水溶性聚合物。
- 如請求項79或請求項80之右美托咪啶組合物,其中該組合物包含兩種高分子量水溶性聚合物,一者具有約90,000道爾頓至約200,000道爾頓之分子量,及另一者具有約200,000道爾頓至約500,000道爾頓之分子量。
- 如請求項83之右美托咪啶組合物,其中該低分子量水溶性聚合物具有約40,000道爾頓之分子量,該兩種高分子量水溶性聚合物中之一者具有約140,000道爾頓之分子量,及另一高分子量水溶性聚合物具有約370,000道爾頓之分子量。
- 如請求項82之右美托咪啶組合物,其中該低分子量水溶性聚合物具有約40,000道爾頓之分子量,且該高分子量水溶性聚合物具有約140,000道爾頓之分子量。
- 如請求項76至85中任一項之右美托咪啶組合物,其中各水溶性聚合物係獨立地選自由以下組成之群:羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素及甲基纖維素。
- 如請求項86之右美托咪啶組合物,其中各水溶性聚合物為羥丙基纖維素。
- 如請求項76至87中任一項之右美托咪啶組合物,其亦包含多元醇。
- 如請求項88之右美托咪啶組合物,其中該多元醇為聚氧化乙烯。
- 如請求項89之右美托咪啶組合物,其中該聚氧化乙烯為水溶性高分子量聚合物。
- 如請求項90之右美托咪啶組合物,其中該聚氧化乙烯具有約100,000道爾頓至約1,500,000道爾頓之分子量。
- 如請求項90之右美托咪啶組合物,其中該聚氧化乙烯具有約100,000、200,000、300,000、600,000、900,000或1,000,000道爾頓之分子量。
- 如請求項90之右美托咪啶組合物,其中該聚氧化乙烯具有約600,000道爾頓之分子量。
- 如請求項76至93中任一項之右美托咪啶組合物,其中該組合物在25℃及約7 (1/s)之剪切率下具有在約6 cps至約20 cps之範圍內的黏度。
- 如請求項76至94中任一項之右美托咪啶組合物,其中該液體載劑為乙醇。
- 如請求項76至95中任一項之右美托咪啶組合物,其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以該右美托咪啶組合物之約15%至約25% w/w存在。
- 如請求項76至96中任一項之右美托咪啶組合物,其亦包含著色劑。
- 如請求項36至55中任一項之膜,其中包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的組合物覆蓋該膜基材之整個表面。
- 如請求項36至55中任一項之膜,其中包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的組合物覆蓋該膜基材之部分表面。
- 一種膜,其包含 (a) 組合物,其包含: (i) 鹽酸右美托咪啶; (ii) 羥丙基纖維素(40,000MW);及 (iii)羥丙基纖維素(140,000MW);及 (b) 膜基材,其包含: (i) 羥丙基纖維素(40,000MW); (ii) 羥丙基纖維素(140,000MW); (iii)羥丙基纖維素(370,000MW);及 (iv)聚氧化乙烯(600,000MW); 其中部分(a)之該組合物存在於該膜基材(b)之表面上。
- 如請求項36至55或請求項98至100中任一項之膜,其中該膜基材之表面上的組合物構成總膜重量之約0.1%至約10% w/w。
- 如請求項1至70或請求項98至101中任一項之膜,其中右美托咪啶以鹽酸鹽存在,且以總膜重量之約0.05%至約3% w/w存在。
- 如請求項1至70或請求項98至102中任一項之膜,其中羥丙基纖維素以低分子量水溶性聚合物存在,且以總膜重量之約5%至約8% w/w存在。
- 如請求項1至70或請求項98至103中任一項之膜,其中羥丙基纖維素以一或多種高分子量水溶性聚合物存在,且以總膜重量之約25%至約40% w/w存在。
- 如請求項1至70或請求項98至104中任一項之膜,其中存在聚氧化乙烯且以總膜重量之約50%至約60% w/w存在。
- 一種適合於舌下投與之膜,其包含 (a) 組合物,其包含: (i) 鹽酸右美托咪啶,其以沈積組合物之約9%至約50% w/w存在; (ii) 羥丙基纖維素(40,000MW),其以沈積組合物之約5%至約85% w/w存在; (iii) 羥丙基纖維素(140,000MW),其以沈積組合物之約5%至約85% w/w存在;及 (iv) 羥丙基纖維素(370,000MW),其以沈積組合物之約0%至約65% w/w存在;及 (b) 膜基材,其包含: (i) 羥丙基纖維素(40,000MW),其以聚合物基質之約3%至約40% w/w存在; (ii) 羥丙基纖維素(140,000MW),其以聚合物基質之約3%至約40% w/w存在; (iii)羥丙基纖維素(370,000MW),其以聚合物基質之約0%至約30% w/w存在,及 (iv)聚氧化乙烯(600,000MW),其以聚合物基質之約55%至約75% w/w存在; 其中部分(a)之該組合物存在於該膜基材(b)之表面上。
- 一種膜,其包含 (a) 組合物,其基本上由以下組成: (i) 鹽酸右美托咪啶; (ii) 羥丙基纖維素(40,000MW);及 (iii)羥丙基纖維素(140,000MW);及 (b) 膜基材,其基本上由以下組成: (i) 羥丙基纖維素(40,000MW); (ii) 羥丙基纖維素(140,000MW); (iii)羥丙基纖維素(370,000MW);及 (iv)聚氧化乙烯(600,000MW); 其中部分(a)之該組合物存在於該膜基材(b)之表面上。
- 如請求項107之膜,其中部分(a)之該組合物亦包含著色劑且部分(b)之該膜基材亦包含著色劑,其中部分(a)中之著色劑與部分(b)中之著色劑的顏色不同。
- 如請求項108之膜,其中部分(a)中之該著色劑為藍色且部分(b)中之該著色劑為綠色。
- 如請求項107至109中任一項之膜,其在部分(b)內亦包含調味劑及甜味劑。
- 如請求項100或請求項107至110中任一項之膜,其中鹽酸右美托咪啶以總膜重量之約0.1%至約0.2% w/w存在,羥丙基纖維素(40,000MW) 以總膜重量之約4%至約6% w/w存在,羥丙基纖維素(140,000MW)以總膜重量之約4%至約6% w/w存在,羥丙基纖維素(370,000MW)以總膜重量之約27%至約30% w/w存在,及聚氧化乙烯(600,000MW)以總膜重量之約55%至約60% w/w存在。
- 如請求項111之膜,其含有約10微克之鹽酸右美托咪啶。
- 如請求項111之膜,其含有約20微克之鹽酸右美托咪啶。
- 如請求項111之膜,其含有約40微克之鹽酸右美托咪啶。
- 如請求項111之膜,其含有約60微克之鹽酸右美托咪啶。
- 如請求項111之膜,其含有約80微克之鹽酸右美托咪啶。
- 如請求項111之膜,其含有約100微克之鹽酸右美托咪啶。
- 一種自撐式可溶性膜,其含有約10微克之鹽酸右美托咪啶,其中將該膜施用於人類舌下黏膜上導致吸收量為以下值之約80%至約125%:Cmax 自約18 ng/L至約38 ng/L及AUC自約49 hr*pg/L至約179 hr*pg/L。
- 一種自撐式可溶性膜,其含有約20微克之鹽酸右美托咪啶,其中將該膜施用於人類舌下黏膜上導致吸收量為以下值之約80%至約125%:Cmax 自約42 ng/L至約86 ng/L及AUC自約198 hr*pg/L至約401 hr*pg/L。
- 一種自撐式可溶性膜,其含有約40微克之鹽酸右美托咪啶,其中將該膜施用於人類舌下黏膜上導致吸收量為以下值之約80%至約125%:Cmax 自約78 ng/L至約204 ng/L及AUC自約292 hr*pg/L至約778 hr*pg/L。
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