KR20230136612A - 덱스메데토미딘 치료 용법 - Google Patents

덱스메데토미딘 치료 용법 Download PDF

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KR20230136612A
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로버트 라이징어
제프리 알 사바도스
아데다요 아데도인
라바냐 라자찬드란
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바이오엑셀 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

인간 대상체에게 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 방법이 본원에 개시된다. 개시된 방법은, 특히 신경변성 및/또는 신경정신과 질환 또는 장애 예컨대 치매 및 섬망과 연관된 때, 초조의 치료에 특히 적합하다.

Description

덱스메데토미딘 치료 용법
관련된 출원에 대한 교차 참조문헌
본 출원은 2021년 1월 4일 출원된, 미국 가특허 출원 번호 63/133,593; 2021년 3월 4일 출원된, 미국 가특허 출원 번호 63/156,703; 2021년 3월 31일 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/168,995; 2021년 4월 27일 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/180,284; 2021년 7월 7일 출원된, 미국 가특허 출원 번호 63/218,965에 대한 우선권의 이익을 35 U.S.C. 119 (e) 하에 주장하고; 이들 각각의 개시내용은 그들 전체가 참조로 본원에 편입된다.
발명의 배경
1999년 12월 17일에, 미국 식품의약국은 연속적 주입을 위한 정맥내 용액으로서 제형화된, 그리고 집중 케어 셋팅에서 치료 동안 초기 삽관되고 기계식 환기된 환자를 위한 진정제로서 지시된 덱스메데토미딘(dexmedetomidine) 제품인, PRECEDEX®를 승인하였다. PRECEDEX®는 수술 및 기타 절차 이전 및/또는 동안 비-삽관된 환자를 위한 진정제로서 나중에 승인되었다.
덱스메데토미딘은, 통증, 불안, 섬망, 금단 증상, 수면 장애 및 초조(agitation)의 치료를 포함하는, 종종 수술주위 또는 수술후, 다양한 병태를 치료하기 위해 정맥내로 및 다른 루트를 통해 또한 투여되었다. 하지만, 상당한 진정을 또한 야기시킴 없이 대상체에게 효과적이고 신속한 경감을 제공하기 위해 적절한 투약 형태로 덱스메데토미딘의 투여는 도전형 과업이다. 덱스메데토미딘의 활용은 이의 흔한 부작용, 예컨대 저혈압 및 서맥으로 인해 임상 실무에서 또한 제한되었다. 예를 들어, 상당한 심혈관 부작용은 설하 스프레이 또는 정제를 통해, 또는 정맥내로 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 투여 이후 치료적 용량에서 발생하였다. 그래서, 계속하는, 미충족된 필요는 상당한 진정을 야기시키지 않는, 그리고 바람직하게는 상당한 역효과, 예컨대 심혈관 이벤트를 또한 생산함 없이 효과적인 효과적 덱스메데토미딘 제품에 대하여 실재한다. 미충족된 필요는 앞서 언급한 역효과 및 진정을 또한 생산함 없이 초조 또는 초조의 징후를 효과적으로 치료할 수 있는 비-중독성 의약품에 특히 중대하다.
개요
본 출원의 발명자들은 비교적 저용량의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 치매 환자들에서 초조 또는 초조의 징후 치료하기에서 효과가 있음을 놀랍게도 알아내었다. 예를 들어, 치매 환자들에게 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것은, 조현병 및 양극성 장애 환자들에게 투여된 동일한 용량과 비교된 때, 약 38% 더 높은 Cmax 및 약 55% 더 높은 AUC를 초래한다. 본 발명자들은 또한 놀랍게도 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 이후 약동학적 효과가 상이한 기저 병태가 있는 환자들에서 초조의 치료에서의 다양함을 알아내었다. 예를 들어, 치매가 있는 환자들에게 설하로 또는 협측으로 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드) 약 60 μg의 용량을 투여하는 것은 조현병 또는 양극성 장애가 있는 환자들에게 설하로 또는 협측으로 투여된, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 약 90 μg의 용량과 유사한 약동학적 효과를 낸다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 약 30 μg 내지 약 180 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이, 치매를 앓고 있는 인간 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법을 제공한다.
구현예에서, 본 개시내용은 약 50 ng/L 내지 약 300 ng/L의 덱스메데토미딘 Cmax를 제공하기에 충분한 용량으로 초조 상태의 환자에게 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 치매에 걸린 노령 환자들 (예를 들면, 65 세 이상)에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법을 제공하고; 여기서 투여의 루트는 구강 점막, 바람직하게는 설하, 협측, 또는 치은이다. 구현예에서, 환자는 노령 환자, 예를 들어, 약 65 세 이상이다.
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치매를 앓고 있는 초조증 환자에게 약 30 μg 내지 약 90 μg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, 약 30 μg 내지 약 90 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 단위 용량은 지속적 또는 반복적 초조의 경우에서 적어도 2 시간 (예를 들면, 약 2, 4, 6, 8, 10, 또는 12 시간)의 간격으로 하루에 1 내지 6 회 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 30 μg, 약 40 μg, 약 50 μg, 약 60 μg, 약 70 μg, 약 80 μg, 또는 약 90 μg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 30 μg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 40 μg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 50 μg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 60 μg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 70 μg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 80 μg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 90 μg의 용량으로 투여된다.
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치매를 앓고 있는 초조증 환자에게 약 30 μg 내지 약 90 μg의 용량으로 투여되고, 환자는 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 전에 고혈압에 대하여 치료를 받지 않았다. 구현예에서, 환자는 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 전에 약 10 시간 이내, 약 1 일 이내, 약 1 주 이내 고혈압에 대하여 치료를 받지 않았다. 구현예에서, 환자는 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 이후 진정되지 않는다. 구현예에서, 투여의 루트는 구강 점막에 대한 것이고, 여기서 구강점막성 투여는 설하, 협측 또는 치은을 포함한다. 구현예에서, AUC0-8는 약 200 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L의 범위에 있다. 구현예에서, AUC0-inf는 약 200 hr*ng/L 내지 약 2200 hr*ng/L의 범위에 있다. 구현예에서, 초조는 급성 초조이다. 구현예에서, 초조는 만성 초조이다. 구현예에서, AUC 값 및 Cmax 값은 주어진 값의 약 80% 내지 약 125%의 범위 내에 있다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 하이드로클로라이드 염)은 필름으로서 구강점막으로 (예를 들면, 설하로 또는 협측으로) 투여된다. 구현예에서, 환자는 조성물 투여하기 2 시간 이내 기준선에 비해 -2 초과의 PEC 점수에서의 평균 변화를 달성한다. 구현예에서, 환자는 조성물 투여하기 2 시간 이내 기준선에 비해 -2 초과의 PAS 점수에서의 평균 변화를 달성한다. 구현예에서, 환자는 조성물 투여하기 2 시간후 기준선에 비해 -7 초과의 Mod-CMAI 점수에서의 평균 변화를 달성한다. 구현예에서, 환자는 약 1 (아주 많이 개선됨) 또는 약 2 (많이 개선됨)까지 CGI-I 점수 개선을 달성한다. 구현예에서, 초조는 초조-평온 평가 척도 (ACES)에 의해 측정된 경우에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 투여하기후 약 2 시간 이내 2 (중등도 초조), 3 (경도 초조) 또는 4 (정상 행동)까지 감소된다. 구현예에서, 노령 환자는 약 70 세 이상이다. 구현예에서, 노령 환자는 약 75 내지 약 80 세이다. 구현예에서, 노령 환자는 약 80 세 이상이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 오피오이드 금단의 기간을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 약 30 μg 내지 약 600 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 (예를 들면, 설하로, 협측으로, 또는 치은으로) 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 금단의 기간은 최대 약 14 일이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 30 μg, 약 60 μg, 약 90 μg, 약 120 μg, 약 150 μg, 약 180 μg, 약 240 μg 또는 약 300 μg을 함유하는 단위 용량으로 매일 2회 구강점막으로 투여된다. 구현예에서, 금단의 기간은 13 일, 12 일, 11 일, 10 일, 9 일, 8 일, 7 일, 6 일, 5 일, 4 일, 또는 3 일일 수 있다. 다른 구현예에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 오피오이드 금단의 기간을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 약 30 μg 내지 약 600 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 (예를 들면, 설하로, 협측으로, 또는 치은으로) 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 금단의 기간은 최대 약 60 일이다. 구현예에서, 금단의 기간은 59 일, 58 일, 57 일, 56 일, 55 일, 54 일, 53 일, 52 일, 51 일, 50 일, 49 일, 48 일, 47 일, 46 일, 45 일, 44 일, 43 일, 42 일, 41 일, 40 일, 39 일, 38 일, 37 일, 36 일, 35 일, 34 일, 33 일, 32 일, 31 일, 30 일, 29 일, 28 일, 27 일, 26 일, 25 일, 24 일, 23 일, 22 일, 21 일, 20 일, 19 일, 18 일, 17 일, 16 일, 15 일, 14 일, 13 일, 12 일, 11 일, 10 일, 9 일, 8 일, 7 일, 6 일, 5 일, 4 일 또는 3 일일 수 있다. 구현예에서 인간 대상체는 성인 (예를 들면, 18 세 이상)이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염은 구강점막으로 (예를 들면, 설하로, 협측으로, 치은으로), 경구로, 비강내로 또는 비경구로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 하이드로클로라이드)은 필름으로서 설하로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)은 필름으로서 협측으로 또는 설하로 투여된다. 구현예에서, 오피오이드 금단은 펜타닐, 모르핀, 코데인, 헤로인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 알펜타닐, 카펜타닐, 트라마돌, 하이드로모르폰, 부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, 레미펜타닐, 부토파놀, 메페리딘, 메타돈, 덱스트로프로폭시펜 (프로폭시펜) 테바인, 수펜타닐, 또는 펜타조신 또는 이들의 조합 사용으로부터 금단이다.
구현예에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 오피오이드 금단의 기간을 감소시키는 방법으로서 약 30 μg 내지 약 600 μg의 양으로 상기 대상체의 구강 점막으로 (즉 설하로, 협측으로, 또는 치은으로) 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 평균 혈장 농도는 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)의 투여 이후 2 시간후 약 40 ng/L 내지 약 500 ng/L의 범위에 있다. 구현예에서, 평균 혈장 농도는 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드)의 투여 12 시간후 약 20 ng/L 내지 약 150 ng/L의 범위에 있다. 구현예에서, 평균 혈장 농도는 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드)의 투여 2 시간후 약 50 ng/L 내지 약 500 ng/L의 범위에 있다. 구현예에서, 평균 혈장 농도는 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염의 투여 12 시간후 약 10 ng/L 내지 150 ng/L의 범위에 있다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 초조증의 치매 환자에서 초조를 치료하는 방법으로서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 약 30 μg 내지 약 120 μg의 양으로 상기 환자에게 점막부착성 구강점막성 (예를 들면, 설하로, 협측으로, 또는 치은으로) 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 20 μg, 약 30 μg, 약 40 μg, 약 50 μg, 약 60 μg, 약 70 μg, 약 80 μg, 약 90 μg, 약 100 μg, 약 110 μg, 또는 약 120 μg을 함유하는 단위 용량으로 매일 1회 또는 2회 구강점막으로 투여된다. 구현예에서, 환자는 알츠하이머병에 걸린다. 구현예에서, 환자는 65 내지 80 세이다. 구현예에서, 용량은 약 30 mcg이고 구강 점막에 대한 투여는 약 36 ng/L 내지 약 147 ng/L의 Cmax 및 약 200 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L의 AUC0-inf를 초래한다. 구현예에서, 용량은 약 40 mcg이고 구강 점막에 대한 투여는 약 50 ng/L 내지 약 300 ng/L의 Cmax 및 약 200 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L의 AUC0-inf를 초래한다.
본 개시내용은 또한 섬망이 있는 대상체에서 초조를 관리 또는 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 약 20 μg 내지 약 300 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 대상체는 입원된다. 구현예에서, 대상체는 집중 치료실에 입원된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 20 μg, 약 30 μg, 약 60 μg, 약 80 μg, 약 90 μg, 약 100 μg, 약 120 μg, 약 150 μg, 약 180 μg, 약 210 μg, 약 240 μg, 약 270 μg, 또는 약 300 μg의 용량으로 구강점막으로 (예를 들면, 설하로, 협측으로, 또는 치은으로) 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하루에 1 내지 6 회 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하루에 2회 투여된다. 원하는 용량을 달성하기 위해, 단일 단위 용량으로서, 다중 단위 용량으로서, 또는 하나 이상의 단위 용량의 분수 (예를 들면 단위 용량의 절반)으로서, 또는 이들의 조합으로 약 구강점막으로 투여될 수 있다. 예로써, 120 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하기 위해, 대상체는 예를 들어, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 120 μg의 단일 단위 용량, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 60 μg의 2 단위 용량, 또는 40 μg 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 3 단위 용량으로 투여될 수 있다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 필름으로서 투여된다. 그래서, 절반 용량은 필름을 절반으로 절단함, 예를 들어, 60 μg 용량 및 90 μg 용량, 각각을 달성하기 위해 120 μg 또는 180 μg 필름을 절반으로 절단함으로써 달성될 수 있다. 구현예에서, 용량은 원하는 효과를 내기 위해 적절한 투약 간격 (예를 들면 매 0.5 시간)으로 여러 회 (예를 들면 1 내지 4 회) 투여될 수 있고; 예를 들어, 20 μg 단위 용량 또는 60 μg 단위 용량은 80 μg 용량 및 240 μg 용량, 각각의 효과를 내기 위해 제1 용량 6 시간 내에 매 0.5 시간의 투약 간격으로 4 회 투여될 수 있다. 구현예에서, 각 투약량 단위는 원하는 효과를 내기 위해 적절한 투약 간격 (매 12 시간)으로 1 내지 2 회 투여될 수 있고; 예를 들어, 120 μg 단위는 240 μg 용량의 효과를 내기 위해 12 시간의 간격으로 하루에 2 회 투여된다. 구현예에서, 각 투약량 단위는 원하는 효과를 내기 위해 적절한 투약 간격 (예를 들면 매 1 내지 6 시간)으로 1 내지 10 회 투여될 수 있고; 예를 들어, 120 μg 용량 (출발 용량) 이어서 약 1 내지 약 6 시간의 간격으로 하루에 추가의 7 용량이 960 μg 용량의 최대 누적 용량을 생산하기 위해 투여된다. 구현예에서, 각 투약량 단위는 원하는 효과를 내기 위해 적절한 투약 간격 (예를 들면 매 1 내지 6 시간)으로 1 내지 10 회 투여될 수 있고; 예를 들어, 180 μg 용량 (출발 용량) 이어서 약 1 내지 약 6 시간의 간격으로 하루에 120 μg의 추가의 6 용량이 900 μg 용량의 최대 누적 용량을 생산하기 위해 투여된다. 구현예에서, 각 투약량 단위는 원하는 효과를 내기 위해 적절한 투약 간격으로 (예를 들면 적어도 1 내지 6 시간 동안) 1 내지 10 회 투여될 수 있고; 예를 들어, 240 μg 용량 (출발 용량) 이어서 약 1 내지 약 6 시간의 간격으로 하루에 120 μg의 추가의 6 용량이 960 μg 용량의 최대 누적 용량을 생산하기 위해 투여된다. 구현예에서, 각 투약량 단위는 원하는 효과를 내기 위해 적절한 투약 간격으로 (예를 들면 적어도 1 내지 6 시간 동안) 1 내지 10 회 투여될 수 있고; 예를 들어, 300 μg 용량 (출발 용량) 이어서 약 1 내지 약 6 시간의 간격으로 하루에 120 μg의 추가의 5 용량이 900 μg 용량의 최대 누적 용량을 생산하기 위해 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 필름으로서 구강점막으로 (예를 들면 설하로 또는 협측으로) 투여된다. 구현예에서, 대상체는 18-64 세이다. 구현예에서, 대상체는 65 세 이상이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘은 (예를 들면 65 세 이상인 환자의 경우) 하루에 1 내지 6 회 약 60 μg, 90 μg, 120 μg 및 150 μg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘은 (예를 들면 65 세 미만인 환자의 경우) 하루에 1 내지 6 회 약 120 μg, 180 μg, 240 μg 및 300 μg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, 대상체는 임상적으로 상당한 심혈관 효과를 경험함 없이 치료된다.
구현예에서, 본 개시내용은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 약 20 μg, 약 40 μg, 약 60 μg, 약 90 μg, 약 120 μg 또는 약 150 μg의 용량을 투여하는 것을 포함하는, 섬망이 있는 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 관리 또는 치료하는 방법으로서, 대상체의 나이가 65 세 이상인 방법을 제공한다. 구현예에서, 1 내지 10 용량은 원하는 효과를 내기 위해 적절한 투약 간격 (예를 들면 1 내지 6 시간)으로 투여될 수 있고; 예를 들어, 약 60 μg, 90 μg, 120 μg, 또는 150 μg 용량 (출발 용량) 이어서 약 1 내지 약 6 시간 범위의 간격으로 하루에 60 μg의 추가의 5-7 용량이 480 μg 용량의 최대 누적 용량을 생산하기 위해 투여된다.
본 개시내용은 또한 약 20 μg 내지 약 300 μg 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 약 30 μg이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 약 40 μg이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 약 60 μg이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 약 90 μg이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 약 120 μg이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 약 150 μg이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 약 180 μg이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 약 240 μg이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 약 300 μg이다. 구현예에서, 용량은 하루에 1 내지 10 회 복용될 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 위약과 비교하여 30 μg 및 60 μg 덱스메데토미딘 구강점막성 박형 필름의 용량후 8 시간까지 노령 치매 환자들에서 기준선부터 PEC 점수에서의 변화를 묘사한다.
도 2는 위약과 비교하여 30 μg 및 60 μg 덱스메데토미딘 구강점막성 박형 필름의 용량후 8 시간까지 노령 치매 환자들에서 기준선부터 PAS 점수에서의 변화를 묘사한다.
도 3은 위약과 비교하여 30 μg 및 60 μg 덱스메데토미딘 구강점막성 박형 필름의 용량후 2 시간에 노령 치매 환자들에서 기준선부터 Mod-CMAI 점수에서의 변화를 묘사한다.
도 4는 임상 전반적 인상-개선 (CGI)에 의해 측정된 경우에 위약 (왼쪽 막대)과 비교하여 30 μg (중간 막대) 및 60μg 덱스메데토미딘 (오른쪽 막대) 구강점막성 필름의 투여 이후 1, 2, 4 및 8 시간에 노령 치매 환자들에서 퍼센트 반응을 묘사한다.
도 5는 초조 및 평온 평가 척도 (ACES)에 의해 측정된 경우에 위약 (왼쪽 막대)과 비교하여 30 μg (중간 막대) 및 60 μg 덱스메데토미딘 (오른쪽 막대) 구강점막성 필름의 투여 이후 2 시간에 노령 치매 환자들에서 평온 개선을 묘사한다.
도 6은 노령 치매 환자들에서 Cmax (최상부) 및 AUC0-8 (최하부) 용량 관계를 묘사한다.
도 7은 실시예 5에 따라 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 120 mcg, 180 μg 및 240 μg BID 투여후 COWS에 의해 측정된 경우에 위약과 비교하여 감소된 급성 오피오이드 금단 증상을 묘사한다.
도 8은 실시예 5에 따라 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 120 μg, 180 μg 및 240 μg BID 투여후 SOWS에 의해 측정된 경우에 위약과 비교하여 감소된 급성 오피오이드 금단 증상을 묘사한다.
도 9는 실시예 5에 따라 위약과 비교하여 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 120 μg, 180 μg 및 240 μg BID 투여후 더 높은 연구 유지율을 묘사한다.
도 10은 위약 및 SL 투여 용법의 점수 시뮬레이션을 묘사한다
도 11은 위약 및 SL 투여 용법의 기준선 (%) 시뮬레이션으로부터 PEC 변화를 묘사한다
도 12는 위약 및 SL 투여 용법의 PAS 점수 시뮬레이션을 묘사한다
도 13은 위약 및 SL 투여 용법의 기준선 (%) 시뮬레이션으로부터 PAS 변화를 묘사한다
도 14는 위약 및 SL 투여 용법의 CMAI 점수 시뮬레이션을 묘사한다
도 15는 위약 및 SL 투여 용법의 기준선 (%) 시뮬레이션으로부터 CMAI 변화를 묘사한다
상세한 설명
약어
ACES: 초조-평온 평가 척도
AD: 알츠하이머병
AE: 이상 반응
AUC: 곡선하 면적
AUC0-8: 투여의 시간부터 8 시간까지 혈장 농도-시간 곡선하 면적
AUC0-inf: 투여의 시간부터 무한대까지 혈장 농도-시간 곡선하 면적
AUD: 알코올 사용 장애
BAC/BrAC: 호흡중 알코올 농도
BAES: 2상성 알코올 영향 척도
BID: 하루에 2회
BMI: 체질량 지수
CAPS-5: DSM-5에 대한 임상의-관리 PTSD 척도
CGI-I: 임상 전반적 인상-개선
CGI-S: 임상 전반적 인상-중증도
CIWA-AR: 알코올 척도에 대한 임상 기관 금단 평가
CLIA: 임상 실험실 개선 수정법
Cmax: 최대 혈장 농도
COWS: 임상 아편제 금단 척도
CMAI: 코헨 맨스필드 초조 목록
CMC: 카르복시 메틸셀룰로스
C-SSRS: 콜롬비아 자살 중증도 평가 척도
CT: 컴퓨터 단층촬영
DBP: 확장기 혈압
DEQ: 약물 효과 설문지
DES-R: 구분 감정 척도
Dex 또는 DEX: 덱스메데토미딘
DSM: 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼
DSMB: 약물 안전성 모니터링 위원회
DT: 붕해 시간
ECG: 심전도
FTD: 전두측두엽 질환
HPC: 하이드록시프로필 셀룰로스
HPMC: 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스
HR: 심박수
HVLT-R: 홉킨스 언어 학습 테스트
ICH: 국제의약품규제조화위원회
ICU- 집중 치료실
IUD: 자궁내 장치
ITT: 치료의도 집단
LAR: 법정 대리인
LEC-5 DSM-5에 대한 생활 이벤트 체크리스트
LS: 최소 제곱
MedDRA: 규제 활동을 위한 의학 사전
MINI-5: DSM-5에 대한 간이 국제 신경정신과 면접
MMRM: 혼합 모델 반복 측정
MMSE: 간이 정신 상태 검사
MW: 분자량
mm: 밀리미터
mcg: 마이크로그램
mg: 밀리그램
μg: 마이크로그램
ml: 밀리리터
mmHg: 수은주 밀리미터
msec: 밀리초
NDS: 음주 횟수 척도
ng: 나노그램
PANSS: 양성 및 음성 증후군 척도
PAS: 피츠버그 초조 척도
PCL-5: DSM-5에 대한 PTSD 체크리스트
PCRS: 위약-대조 알림 스크립트
PEC: PANSS 동요 구성요소
PEO: 폴리에틸렌 옥시드
PD: 약력학
PK: 약동학
PTSD: 외상후 스트레스 장애
PVA: 폴리비닐 알코올
QTcF: 프리데리시아의 공식을 사용하여 심박수에 대해 보정된 QT 간격
QID: 1일 4회
RASS: 리치몬드 초조 진정 척도
RVIP: 신속 정보 처리 과업
SAE: 중대한 이상 반응
SOWS-Gossop: Gossop의 짧은 아편제 금단 척도
SAP: 통계 분석 계획
SBP: 수축기 혈압
SD: 표준 편차
SE: 표준 오차
SL: 설하
STAI: 상태 소질 불안 목록
T1/2: 제거 반감기
TEAE: 치료 응급 이상 반응
TLFB: 타임라인 팔로우 백
Tmax: 최대 혈장 농도의 시간
Wt%: 중량 백분율
ULN: 정상의 상한
VAS: 시각 아날로그 척도
YCS: 예일 갈망 척도
YMRS: 영 조증 평가 척도
정의
본 명세서 전반에 걸쳐, 수치 범위는 특정 수량에 대하여 제공된다. 이들 범위가 그 안에 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 그래서, 범위 "50 내지 80"은 그 안에 모든 가능한 범위 (예를 들면, 51-79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 60-70, 등)를 포함한다. 게다가, 주어진 범위 내에서 모든 값은 그에 포함된 범위에 대하여 종점일 수 있다 (예를 들면, 범위 50-80은 종점 예컨대 55-80, 50-75 등을 가진 범위를 포함한다).
용어 "한" 또는 "하나"는 그 실체 중 하나 이상을 지칭한다. 이와 같이, 용어 "한" (또는 "하나"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에 교환가능하게 사용된다. 이밖에도, 부정관사 "한" 또는 "하나"에 의한 "한 제제" 지칭은, 문맥상 제제들 중 하나만 존재함을 명백히 요구하지 않는 한, 둘 이상의 제제가 존재할 가능성을 제외하지 않는다.
본원에 사용된 경우에, "약"은 표시된 수치의 더하기 또는 빼기 10%를 의미한다.
용어 "초조"는, 본원에 사용된 경우에, 특정 뇌 영역 예컨대 전두엽의 어느 한쪽 기능장애로 인해 또는 신경전달물질 시스템 예컨대 도파민 및 노르-에피네프린의 기능장애로 인해 발생할 수 있는 과민성, 감정적 폭발, 손상된 사고, 또는 과도한 운동 및 언어 활동을 의미한다. 본 개시내용에서, 초조는 또한 외상후 스트레스 장애에서 공격성 및 과잉각성을 포함한다. 초조는 급성 또는 만성일 수 있다.
용어 "협측"은 잇몸 및 내순 또는 뺨에 대한 투약 형태의 투여를 의미한다.
본원에 사용된 경우에, 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 바와 같이 용어 "포함하다" 및 이의 활용형은 이의 비-제한 의미로 단어 뒤에 오는 항목이 포함되지만, 구체적으로 언급되지 않은 항목이 제외되지 않는다는 의미로 사용된다. 본 개시내용은 청구항에 기재된 단계, 요소, 및/또는 시약을 적합하게 "포함할", "로 이루어질" 또는 "로 본질적으로 이루어질" 수 있다.
용어 "임상적으로 유의한 심혈관 효과"는 본원에 심혈관 부작용을 해결하기 위해 의학적 개입이 필요한 정도까지 혈압 (저혈압) 및/또는 심박수 (서맥)의 하락을 의미하고, 여기서 용어 "의학적 개입"은 유체, 예컨대 에너지 드링크를 투여하는 것보다 더욱 심각한 개입을 의미한다.
본원에 사용된 경우에, 문구 "폴리머 매트릭스의 표면에 침적된"은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 고체 폴리머 매트릭스의 제조와 별도로 액체 조성물로서 제형화되고, 고체 폴리머 상에, 예를 들면 건조하는 경우, 하나 이상의 마이크로-침적물로서 침적되는 것을 의미한다. 건조된 제품은 본원에 때때로 "마이크로-침적 매트릭스 필름"으로서 지칭된다. 약물 액체 제형은 용액, 에멀젼, 현탁액, 또는 분산액을 포함하는 임의의 형태일 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 문구 "폴리머 매트릭스 내에 배치된"은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 고체 폴리머 매트릭스 필름 조성물의 형성 전에 폴리머 용액에 직접적으로 혼입되는 것을 의미한다.
용어 "용해가능한"은 본원에 필름이, 예를 들면 구강 점막에 투여 이후, 적어도 약 20분 이내 용이하게 붕해됨을 의미한다. 붕해는 점막성 표면에서 타액 및/또는 기타 수성 물질에 의해 달성된다.
용어 "유효량"은 "치료적으로 유효 용량", 또는 "치료적으로 유효량"과 교환가능하고, 원하는 효과를 내는데 충분한 양을 지칭한다. 유효량은 대상체의 병태 (예를 들면 초조)를 개선시키는데 충분하다.
용어 "필름"은 본원에 직사각형, 정사각형, 또는 다른 원하는 형상을 포함하는 임의의 형상으로 박형 필름을 포함한다. 필름은, 환자에서 구강 점막으로 편리하게 배치될 수 있도록, 임의의 원하는 두께 및 크기일 수 있다. 예를 들어, 필름은 약 20 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터의 두께를 갖는 비교적 박형 필름일 수 있거나 약 20 마이크로미터 내지 약 1000 마이크로미터의 두께를 갖는 다소 두꺼운 필름일 수 있다. 구현예에서, 필름은, 예를 들면, 약 30 밀리미터 초과 두께를 가져, 더 두꺼울 수 있다.
용어들 "제형" 및 "조성물"은, 상이한 의미를 갖는 것으로 달리 명백히 의도된 경우를 제외하고, 교환가능하게 사용된다.
용어 "비강내 투여"는, 약물이 코를 통해서 흡입되는, 비강 루트에 의한 투여를 의미한다. 투여는 어느 한쪽 국소적 또는 전신적일 수 있어, 국소적으로 전달된 약물이 어느 한쪽 순전히 국소적 또는 전신적 효과를 계속 나타낼 수 있음을 의미한다.
용어 "점막접착"은 본원에 점막성 막, 예컨대 구강에서의 것들에 대한 접착을 지칭하는데 사용된다.
용어 "점막부착성"은 생체내 점막성 조직 표면에 부착하는 특성을 지칭한다. 이러한 부착은 투약 형태를 점액 막 상에 부착성으로 국소화하고 점액 막으로부터 점막점착성 물질을 분리하기 위해 힘의 인가를 필요로 한다.
"오피오이드 또는 알코올 또는 물질 금단"은 오피오이드 또는 알코올 또는 다른 물질의 규칙적 투약량의 신속한 축소, 또는 갑작스러운 제거와 함께 나타나는 다양한 징후 및 병을 지칭한다. 신체적 소견은 발한, 메스꺼움, 하품, 오한, 설사, 유두 확장, 입모, 빈맥, 혈압 상승, 통증에 대한 과민증, 위경련, 및 근육 경련을 포함할 수 있다. 오피오이드 또는 알코올 또는 물질 금단은 이전 사용량이 많고 연장된 오피오이드 알코올 또는 다른 물질의 갑작스러운 금단 또는 감소에서 발생하는 일련의 증상 (증후군)이다. 금단의 징후 및 증상은 약물 갈망, 불안, 불안한 다리, 메스꺼움, 구토, 설사, 발한, 및 심박수 증가를 포함할 수 있다. 오피오이드 금단의 심리적 소견은 초조, 불쾌감, 안절부절, 과민성, 불안, 및 우울을 포함할 수 있다. 구현예에서, 오피오이드 금단 증상은 초조이다. 구현예에서, 오피오이드 금단 치료하기 또는 호전하기는 상기 언급한 증상들 중 하나 이상의 치료 또는 약화를 지칭한다.
용어 "구강점막성"은 구강 점막, 특히 구강 및/또는 인두에 대한 투여를 의미한다. 구강점막성 투여는 설하, 협측, 또는 치은 루트에 의한 투여를 포함한다.
용어 "비경구"는 피부 또는 점막성 막의 하나 이상의 층 아래 주사에 의한 약물의 투여를 지칭하고, 예를 들어, 피하, 정맥내, 복강내 또는 근육내 주사를 포함할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 담체로서 사용될 약리학적으로 불활성 물질을 지칭한다. 본원에 사용된 경우에, 문구 "담체" 및 "부형제"는, 상이한 의미를 달리 명확하게 의도하는 경우를 제외하고, 교환가능하게 사용된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 비-독성으로 알려지고 약학 문헌에서 일반적으로 사용된 염을 지칭한다. 이러한 염을 형성하기 위해 사용된 전형적 무기 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 차아인산, 및 기타 등등을 포함한다. 유기 산, 예컨대 지방족 모노 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알칸산, 하이드록시알칸산 및 하이드록실 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산에서 유래된 염이 또한 사용될 수 있다. 바람직한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
용어 "자가-지지"는 본원에 필름이 지원 층 필요 없이 취급시 구조적 완전성을 유지함을 의미한다. 필름에서의 일부 유연성이 고려되고 바람직할 수 있다.
용어 "초조의 징후"는 과도한 운동 활동 (예는 다음을 포함한다: 서성거림, 흔들기, 몸짓, 손가락 가리키기, 안절부절못함, 반복적인 매너리즘 수행), 언어적 공격성 (예를 들면 고함, 지나치게 큰 목소리로 말하기, 욕설 사용, 비명, 외침, 타인 위협), 신체적 공격성 (예를 들면 잡기, 밀치기, 밀기, 손을 주먹으로 쥐기, 저항하기, 타인 때리기, 물건 또는 사람 차기, 할퀴기, 물기, 물건 던지기, 자신 때리기, 문을 쾅 닫기, 사물 찢기), 그리고 재산 파괴하기를 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "대상체"는 바람직하게는 인간 환자를 지칭한다. 구현예에서, 대상체는 비-인간 포유동물, 예컨대 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류를 포함하는 임의의 동물일 수 있다.
용어 "유의하게 감소된"은, 대조군과 비교해서, 적어도 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 더욱 바람직하게는 40% 이상, 더더욱 바람직하게는 60% 이상, 더욱더 바람직하게는 80% 이상, 및 90% 이상 감소 수준을 지칭한다. 예를 들어, 초조의 맥락에서, 숙련된 기술자는 감소가 잘-알려진 초조 척도, 예컨대 PEC 점수 및 CGI-I의 관점에서 측정될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다 예로서, 초조가 환자에서 유의하게 감소되는 때, 감소는 (예를 들면 용량후 2 시간에 측정된) 기준선부터 PEC 총 점수에서 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 이상 감소를 달성하는 것들로서 해석될 수 있다. 구현예에서, 유의하게 감소된 초조는 기준선부터 PEC 총 점수에서 적어도 40% 감소를 지칭하다. 유사하게, 초조에서의 상당한 감소는 CGI-I 척도에서 측정될 수 있고 (예를 들면 용량후 1, 2, 또는 4 시간에 측정된) CGI-I 척도 또는 초조-평온 평가 척도 (ACES) 척도에서 점수가 1 또는 2인 환자를 지칭할 수 있고 예를 들면 점수가 3 이상인 환자를 지칭할 수 있다.
용어 "설하"는 "혀 아래"를 의미하고 혀 아래 혈관을 통해 물질을 투여하는 방법을 지칭한다. 설하 흡수는 고도로 혈관화된 설하 점막을 통해서 일어나며, 이는 물질이 혈액 순환에 직접 접근할 수 있게 하여, 이로써 위장 영향과 무관하게 직접 전신 투여를 제공하고 바람직하지 않은 초회-통과 간 대사를 회피시킨다.
"치료적"은 본원에 사용된 경우에, 문맥에 따라 치료 및/또는 예방조치를 지칭한다.
용어들 "치료하다", "치료하기", 및 "치료"는, 본원에 사용된 경우에 질환 또는 장애의 증상 및/또는 병리 약화, 개선, 호전 또는 폐지를 포함하는 특정한 질환 또는 장애를 지칭한다. 용어 "예방"은 질환 또는 병태, 또는 연관된 증상의 발생 예방하기 또는, 예를 들어 개선의 기간후 동종의 재발 예방하기를 의미한다.
용어 "단위 용량", "단위 투약량", 또는 "단위 투약 형태"는 소정량의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 물리적으로 분리된 단위를 의미한다.
본원에 사용된 경우에, 문구 "수용성 폴리머"는 (i) 물에서 적어도 부분적으로 가용성이고, 바람직하게는 물에서 완전히 또는 우세하게 가용성인 폴리머, 및/또는 (ii) 물을 흡수하는 폴리머를 지칭한다. 물을 흡수하는 폴리머는 본원에 수-팽윤성 폴리머로서 지칭된다.
용어 "상당한 진정 없이" 및 기타 등등은 환자가 람세이 진정 척도 (Ramsay Sedation Scale)로 수준 3 이하 진정의 수준을 경험하는 것을 의미한다. 수준 3은 진정되지만 명령에 반응한다. 구현예에서, 덱스메데토미딘은 -1 ("가벼운 진정")의 리치몬드 초조 진정 척도 (Richmond Agitation Sedation Scale; RASS)를 달성하기 위해 투약될 수 있다.
용어 AUC0-inf는 시간에 따른 총 약물 노출을 표시한다. AUC0-inf는 AUClast 및 AUCext의 합계로서 계산된다. AUClast는 마지막 정량가능한 농도까지 사다리꼴 규칙을 사용하여 농도-시간 데이터의 통합에 의해 계산된다. AUCext는 마지막 정량가능한 농도를 제거 속도 상수로 나눔으로써 계산된다.
활성 제제
덱스메데토미딘은 IUPAC 명칭 (+) 4-(S)-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸을 갖는다. 모노하이드로클로라이드 염으로서, 집중 치료 셋팅에서 치료 동안 환자의 진정을 위한 약제로서 또는 수술 및 기타 절차 전에 및/또는 동안 환자를 진정시키기 위해 주로 사용된다. 이러한 약제는 등록된 상표명 "PRECEDEX"하에 현재 판매된다.
본원에 포함될 수 있는 덱스메데토미딘의 약학적으로 허용가능한 염은 일반적으로 인간에게 투여를 위하여 미국 FDA 또는 기타 적절한 외국 또는 국내 기관에 의해 승인되었거나 승인될 수 있는 임의의 적합한 염을 포함한다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염의 비-제한 예는 무기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일탄화수소산, 인산, 일수소 인산, 이수소 인산, 황산, 황산수소, 및 요오드화수소산의 염을 포함한다. 다른 예는 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시트르산, 타르타르산, 및 메탄술폰산, 또는 이들 산 염의 조합을 포함한, 비-독성 유기 산에서 유래된 염을 포함한다. 예시적 염은 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드, 덱스메데토미딘 하이드로브로마이드, 덱스메데토미딘 술페이트, 덱스메데토미딘 술포네이트, 덱스메데토미딘 포스페이트, 덱스메데토미딘 니트레이트, 덱스메데토미딘 포르메이트, 덱스메데토미딘 시트레이트, 덱스메데토미딘 타르트레이트, 덱스메데토미딘 말레이트, 덱스메데토미딘 벤조에이트, 덱스메데토미딘 살리실레이트, 덱스메데토미딘 아스코르베이트 또는 기타 등등을 포함한다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중수소화된 형태가 포함될 수 있다.
방법 및 투여
구현예에서, 본 개시내용은 초조한 상태에서 대상체에게 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법을 포함한다. 구현예에서, 본 개시내용은 초조한 상태에서 대상체에게 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 치매가 있는 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법을 포함한다. 구현예에서, 본 개시내용은 초조한 상태에서 환자에게 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 치매에 걸린 노령 환자에서 초조를 치료하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 본 개시내용은 초조한 상태에서 환자에게 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 섬망이 있는 대상체에서 초조를 관리 또는 치료하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 본 개시내용은 또한 치료를 필요로 하는 환자에게 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 오피오이드 금단 또는 관련된 증상을 치료 또는 호전하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 본 개시내용은 유효량의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 코카인 독성 및/또는 코카인 독성과 연관된 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 본 개시내용은 초조한 상태에서 대상체에게 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 소아 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 초조는 급성 초조이다. 구현예에서, 초조는 만성 초조이다. 구현예에서, 본 개시내용은 상당한 진정을 또한 유도함 없이 초조를 치료하는 방법이다. 구현예에서, 치료는 임상적으로 유의한 심혈관 효과 유발 없이 효과적이다.
본 발명의 다양한 방법에서 특정한 환자에게 투여될 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 예시적 투약량은 병태의 유형 및 정도, 특정한 환자의 전반적인 건강 상태, 투여되고 있는 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 특정한 형태, 및 환자를 치료하는데 사용된 특정한 제형에 따라 달라질 것이다. 구현예에서, 하나 이상의 단위 (예를 들면, 필름 조성물)는 용량을 전달하기 위해 투여된다. 구현예에서, 용량은 2개 이상의 용량 단위, 예를 들어, 60 μg (30 μg 단위 + 30 μg 단위), 90 μg (30 μg 단위 + 60 μg 단위), 120 μg (60 μg 단위 + 60 μg 단위), 150 μg (120 μg 단위의 절반 + 180 μg 단위의 절반), 240 μg (180 μg 단위 + 120 μg 단위의 절반), 300 μg (120 μg 단위 + 180 μg 단위) 및 기타 등등을 조합함으로써 주어질 수 있다. 용량은 날마다 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회를 포함하는 하루에 1회 이상 투여될 수 있다.
구현예에서, 투여된 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투약량은 약 0.5 μg 내지 약 1200 μg이다. 적합한 투약량의 예는, 예를 들면, 약 0.5 μg 내지 약 1200 μg, 약 0.5 μg 내지 약 500 μg, 약 0.5 μg 내지 약 450 μg, 약 0.5 μg 내지 약 405 μg, 약 0.5 μg 내지 약 360 μg, 약 0.5 μg 내지 약 270 μg, 약 0.5 μg 내지 약 180 μg, 및 약 0.5 μg 내지 약 120 μg을 포함한다.
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 10 μg 내지 약 300 μg, 예를 들면, 약 10 μg, 약 15 μg, 약 20 μg, 약 25 μg, 약 30 μg, 약 35 μg, 약 40 μg, 약 45 μg, 약 50 μg, 약 55 μg, 약 60 μg, 약 65 μg, 약 70 μg, 약 75 μg, 약 80 μg, 약 85 μg, 약 90 μg, 약 95 μg, 약 100 μg, 약 105 μg, 약 110 μg, 약 115 μg, 약 120 μg, 약 125 μg, 약 130 μg, 약 135 μg, 약 140 μg, 약 145 μg, 약 150 μg, 약 155 μg, 약 160 μg, 약 165 μg, 약 170 μg, 약 175 μg, 약 180 μg, 약 185 μg, 약 190 μg, 약 195 μg, 약 200 μg, 약 205 μg, 약 210 μg, 약 215 μg, 약 220 μg, 약 225 μg, 약 230 μg, 약 235 μg, 약 240 μg, 약 245 μg, 약 250 μg, 약 255 μg, 약 260 μg, 약 265 μg, 약 270 μg, 약 275 μg, 약 280 μg, 약 285 μg, 약 290 μg, 약 295 μg, 약 300 μg의 용량으로 투여될 수 있다.
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 120 μg 내지 약 405 μg, 예를 들면 약 120 μg, 약 125 μg, 약 130 μg, 약 135 μg, 약 140 μg, 약 145 μg, 약 150 μg, 약 155 μg, 약 160 μg, 약 165 μg, 약 170 μg, 약 175 μg, 약 180 μg, 약 185 μg, 약 190 μg, 약 195 μg, 약 200 μg, 약 205 μg, 약 210 μg, 약 215 μg, 약 220 μg, 약 225 μg, 약 230 μg, 약 235 μg, 약 240 μg, 약 245 μg, 약 250 μg, 약 255 μg, 약 260 μg, 약 265 μg, 약 270 μg, 약 275 μg, 약 280 μg, 약 285 μg, 약 290 μg, 약 295 μg, 약 300 μg, 약 305 μg, 약 310 μg, 약 315 μg, 약 320 μg, 약 325 μg, 약 330 μg, 약 335 μg, 약 340 μg, 약 345 μg, 약 350 μg, 약 355 μg, 약 360 μg, 약 365 μg, 약 370 μg, 약 375 μg, 약 380 μg, 약 385 μg, 약 390 μg, 약 395 μg, 약 400 μg, 또는 약 405 μg의 용량으로 투여될 수 있다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 120 μg 내지 약 405 μg, 예를 들면 약 120 μg 내지 약 270 μg, 약 120 μg 및 약 180 μg의 용량으로 투여될 수 있다.
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 10 μg 내지 약 300 μg, 예를 들면, 약 10 μg, 약 15 μg, 약 20 μg, 약 25 μg, 약 30 μg, 약 35 μg, 약 40 μg, 약 45 μg, 약 50 μg, 약 55 μg, 약 60 μg, 약 65 μg, 약 70 μg, 약 75 μg, 약 80 μg, 약 85 μg, 약 90 μg, 약 95 μg, 약 100 μg, 약 105 μg, 약 110 μg, 약 115 μg, 약 120 μg, 약 125 μg, 약 130 μg, 약 135 μg, 약 140 μg, 약 145 μg, 약 150 μg, 약 155 μg, 약 160 μg, 약 165 μg, 약 170 μg, 약 175 μg, 약 180 μg, 약 185 μg, 약 190 μg, 약 195 μg, 약 200 μg, 약 205 μg, 약 210 μg, 약 215 μg, 약 220 μg, 약 225 μg, 약 230 μg, 약 235 μg, 약 240 μg, 약 245 μg, 약 250 μg, 약 255 μg, 약 260 μg, 약 265 μg, 약 270 μg, 약 275 μg, 약 280 μg, 약 285 μg, 약 290 μg, 약 295 μg, 약 300 μg의 용량으로 구강점막으로 (예를 들면 설하로 또는 협측으로) 투여될 수 있다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 10 μg 내지 약 300 μg, 예를 들면 약 10 μg 내지 270 μg, 약 20 μg 내지 약 240 μg, 약 30 μg 내지 약 180 μg, 약 40 μg 내지 약 140 μg, 약 50 μg 내지 약 120 μg, 약 60 μg 내지 약 120 μg, 약 70 μg 내지 약 100 μg, 약 80 μg 내지 약 100 μg의 용량으로 구강점막으로 (예를 들면 설하로 또는 협측으로) 투여될 수 있다.
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)은 약 300 μg의 양으로 구강점막으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)은 약 270 μg의 양으로 구강점막으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)은 약 240 μg의 양으로 구강점막으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)은 약 210 μg의 양으로 구강점막으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)은 약 180 μg의 양으로 구강점막으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)은 약 150 μg의 양으로 구강점막으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)은 약 120 μg의 양으로 구강점막으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)은 약 90 μg의 양으로 구강점막으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)은 약 60 μg의 양으로 구강점막으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)은 약 40 μg의 양으로 구강점막으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)은 약 30 μg의 양으로 구강점막으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투약량은 약 30 μg 내지 약 180 μg (예를 들면, 30 μg, 40 μg, 45 μg, 60 μg, 90 μg, 120 μg 또는 180 μg)의 용량으로 투여된다 구현예에서, 하나 이상의 단위는 용량을 전달하기 위해 투여된다.
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 100 μg 내지 약 200 μg, 예를 들면 약 100 μg, 약 105 μg, 약 110 μg, 약 115 μg, 약 120 μg, 약 125 μg, 약 130 μg, 약 135 μg, 약 140 μg, 약 145 μg, 약 150 μg, 약 155 μg, 약 160 μg, 약 165 μg, 약 170 μg, 약 175 μg, 약 180 μg, 약 185 μg, 약 190 μg, 약 195 μg, 또는 약 200 μg의 용량으로 근육내로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 100 μg 내지 약 200 μg, 예를 들면 약 120 μg 내지 약 190 μg의 용량으로 근육내로 투여된다.
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 조성물의 총 중량을 기준으로 약 500 μg 내지 약 1500 μg, 예를 들면, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 500 μg, 약 510 μg, 약 520 μg, 약 530 μg, 약 540 μg, 약 550 μg, 약 560 μg, 약 570 μg, 약 580 μg, 약 590 μg, 약 600 μg, 약 610 μg, 약 620 μg, 약 630 μg, 약 640 μg, 약 650 μg, 약 660 μg, 약 670 μg, 약 680 μg, 약 690 μg, 약 700 μg, 약 710 μg, 약 720 μg, 약 730 μg, 약 740 μg, 약 750 μg, 약 760 μg, 약 770 μg, 약 780 μg, 약 790 μg, 약 800 μg, 약 810 μg, 약 820 μg, 약 830 μg, 약 840 μg, 약 850 μg, 약 860 μg, 약 870 μg, 약 880 μg, 약 890 μg, 약 900 μg, 약 910 μg, 약 920 μg, 약 930 μg, 약 940 μg, 약 950 μg, 약 960 μg, 약 970 μg, 약 980 μg, 약 990 μg, 약 1000 μg, 약 1010 μg, 약 1020 μg, 약 1030 μg, 약 1040 μg, 약 1050 μg, 약 1060 μg, 약 1070 μg, 약 1080 μg, 약 1090 μg, 약 1100 μg, 약 1110 μg, 약 1120 μg, 약 1130 μg, 약 1140 μg, 약 1150 μg, 약 1160 μg, 약 1170 μg, 약 1180 μg, 약 1190 μg, 약 1200 μg, 약 1210 μg, 약 1220 μg, 약 1230 μg, 약 1240 μg, 약 1250 μg, 약 1260 μg, 약 1270 μg, 약 1280 μg, 약 1290 μg, 약 1300 μg, 약 1310 μg, 약 1320 μg, 약 1330 μg, 약 1340 μg, 약 1350 μg, 약 1360 μg, 약 1370 μg, 약 1380 μg, 약 1390 μg, 약 1400 μg, 약 1410 μg, 약 1420 μg, 약 1430 μg, 약 1440 μg, 약 1450 μg, 약 1460 μg, 약 1470 μg, 약 1480 μg, 약 1490 μg, 또는 약 1500 μg의 용량으로 경구로 투여될 수 있다.
구현예에서, 용량은 약 30 μg이고 AUC0-8 범위는 약 200 hr*ng/L 내지 약 600 hr*ng/L, 예를 들어, 약 200 hr*ng/L 내지 약 400 hr*ng/L, 약 300 hr*ng/L 내지 약 600 hr*ng/L, 약 300 hr*ng/L 내지 약 500 hr*ng/L, 약 350 hr*ng/L 내지 약 450 hr*ng/L이다.
구현예에서, 용량은 약 30 μg이고 AUC0-inf는 약 200 hr*ng/L 내지 약 1700 hr*ng/L, 예를 들면, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 200 hr*ng/L, 약 225 ng*hr/mL, 약 250 ng*hr/mL, 약 275 ng*hr/mL, 약 300 ng*hr/mL, 약 325 ng*hr/mL, 약 350 ng*hr/mL, 약 375 ng*hr/mL, 약 400 ng*hr/mL, 약 425 ng*hr/mL, 약 450 ng*hr/mL, 약 475 ng*hr/mL, 약 500 ng*hr/mL, 약 525 ng*hr/mL, 약 550 ng*hr/mL, 약 575 ng*hr/mL, 약 600 ng*hr/mL, 약 625 ng*hr/mL, 약 650 ng*hr/mL, 약 675 ng*hr/mL, 약 700 ng*hr/mL, 약 725 ng*hr/mL, 약 750 ng*hr/mL, 약 775 ng*hr/mL, 약 800 ng*hr/mL, 약 825 ng*hr/mL, 약 850 ng*hr/mL, 약 875 ng*hr/mL, 약 900 ng*hr/mL, 약 925 ng*hr/mL, 약 950 ng*hr/mL, 약 975 ng*hr/mL, 약 1000 ng*hr/mL, 약 1025 ng*hr/mL, 약 1050 ng*hr/mL, 약 1075 ng*hr/mL, 약 1100 ng*hr/mL, 약 1125 ng*hr/mL, 약 1150 ng*hr/mL, 약 1175 ng*hr/mL, 약 1200 ng*hr/mL, 약 1225 ng*hr/mL, 약 1250 ng*hr/mL, 약 1275 ng*hr/mL, 약 1300 ng*hr/mL, 약 1325 ng*hr/mL, 약 1350 ng*hr/mL, 약 1375 ng*hr/mL, 약 1400 ng*hr/mL, 약 1425 ng*hr/mL, 약 1450 ng*hr/mL, 약 1475 ng*hr/mL, 약 1500 ng*hr/mL, 약 1525 ng*hr/mL, 약 1550 ng*hr/mL, 약 1575 ng*hr/mL, 약 1600 ng*hr/mL, 약 1625 ng*hr/mL, 약 1650 ng*hr/mL, 약 1675 ng*hr/mL, 또는 약 1700 ng*hr/mL이다.
구현예에서, 용량은 약 30 μg이고, AUC0-8 범위는 약 200 hr*ng/L 내지 약 600 hr*ng/L의 약 80% 내지 125%이고 AUC0-inf 범위는 약 200 hr*ng/L 내지 약 1700 hr*ng/L의 약 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량은 약 40 μg이고 AUC0-inf 범위는 약 300 hr*ng/L 내지 약 2200 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1200 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 800 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 또는 약 800 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L의 약 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량은 약 40 μg이고 AUC0-inf는 약 300 hr*ng/L 내지 약 2200 hr*ng/L, 예를 들면, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 300 hr*ng/L, 약 325 ng*hr/mL, 약 350 ng*hr/mL, 약 375 ng*hr/mL, 약 400 ng*hr/mL, 약 425 ng*hr/mL, 약 450 ng*hr/mL, 약 475 ng*hr/mL, 약 500 ng*hr/mL, 약 525 ng*hr/mL, 약 550 ng*hr/mL, 약 575 ng*hr/mL, 약 600 ng*hr/mL, 약 625 ng*hr/mL, 약 650 ng*hr/mL, 약 675 ng*hr/mL, 약 700 ng*hr/mL, 약 725 ng*hr/mL, 약 750 ng*hr/mL, 약 775 ng*hr/mL, 약 800 ng*hr/mL, 약 825 ng*hr/mL, 약 850 ng*hr/mL, 약 875 ng*hr/mL, 약 900 ng*hr/mL, 약 925 ng*hr/mL, 약 950 ng*hr/mL, 약 975 ng*hr/mL, 약 1000 ng*hr/mL, 약 1025 ng*hr/mL, 약 1050 ng*hr/mL, 약 1075 ng*hr/mL, 약 1100 ng*hr/mL, 약 1125 ng*hr/mL, 약 1150 ng*hr/mL, 약 1175 ng*hr/mL, 약 1200 ng*hr/mL, 약 1225 ng*hr/mL, 약 1250 ng*hr/mL, 약 1275 ng*hr/mL, 약 1300 ng*hr/mL, 약 1325 ng*hr/mL, 약 1350 ng*hr/mL, 약 1375 ng*hr/mL, 약 1400 ng*hr/mL, 약 1425 ng*hr/mL, 약 1450 ng*hr/mL, 약 1475 ng*hr/mL, 약 1500 ng*hr/mL, 약 1525 ng*hr/mL, 약 1550 ng*hr/mL, 약 1575 ng*hr/mL, 약 1600 ng*hr/mL, 약 1625 ng*hr/mL, 약 1650 ng*hr/mL, 약 1675 ng*hr/mL, 약 1700 ng*hr/mL, 약 1725 ng*hr/mL, 약 1750 ng*hr/mL, 약 1775 ng*hr/mL, 약 1800 ng*hr/mL, 약 1825 ng*hr/mL, 약 1850 ng*hr/mL, 약 1875 ng*hr/mL, 약 1900 ng*hr/mL, 약 1925 ng*hr/mL, 약 1950 ng*hr/mL, 약 1975 ng*hr/mL, 약 2000 ng*hr/mL, 약 2025 ng*hr/mL, 약 2050 ng*hr/mL, 약 2075 ng*hr/mL, 약 2100 ng*hr/mL, 약 2125 ng*hr/mL, 약 2150 ng*hr/mL, 약 2175 ng*hr/mL, 또는 약 2200 ng*hr/mL이다. 구현예에서, 용량은 약 40 μg이고 AUC0-inf 범위는 약 약 300 hr*ng/L 내지 약 2200 hr*ng/L, 예를 들어, 약 400 hr*ng/L 내지 약 2000 hr*ng/L, 약 400 hr*ng/L 내지 약 1800 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 예를 들어, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1200 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 800 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 또는 약 800 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L이다.
구현예에서, 용량은 약 45 μg이고 AUC0-8 범위는 약 500 hr*ng/L 내지 약 900 hr*ng/L; 약 500 hr*ng/L 내지 약 800 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 900 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 800 hr*ng/L, 약 650 hr*ng/L 내지 약 750 hr*ng/L의 약 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량은 약 45 μg이고 AUC0-8 범위는 약 500 hr*ng/L 내지 약 900 hr*ng/L, 예를 들어, 약 500 hr*ng/L 내지 약 800 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 900 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 800 hr*ng/L, 약 650 hr*ng/L 내지 약 750 hr*ng/L이다.
구현예에서, 용량은 약 60 μg이고, AUC0-8 범위는 약 500 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L의 약 80% 내지 125%이고 AUC0-inf 범위는 약 500 hr*ng/L 내지 약 2000 hr*ng/L의 약 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량은 약 60 μg이고 AUC0-inf는 약 500 hr*ng/L 내지 약 3500 hr*ng/L, 예를 들면, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 500 hr*ng/L, 약 550 ng*hr/mL, 약 600 ng*hr/mL, 약 650 ng*hr/mL, 약 700 ng*hr/mL, 약 750 ng*hr/mL, 약 800 ng*hr/mL, 약 850 ng*hr/mL, 약 900 ng*hr/mL, 약 950 ng*hr/mL, 약 1000 ng*hr/mL, 약 1050 ng*hr/mL, 약 1100 ng*hr/mL, 약 1150 ng*hr/mL, 약 1200 ng*hr/mL, 약 1250 ng*hr/mL, 약 1300 ng*hr/mL, 약 1350 ng*hr/mL, 약 1400 ng*hr/mL, 약 1450 ng*hr/mL, 약 1500 ng*hr/mL, 약 1550 ng*hr/mL, 약 1600 ng*hr/mL, 약 1650 ng*hr/mL, 약 1700 ng*hr/mL, 약 1750 ng*hr/mL, 약 1800 ng*hr/mL, 약 1850 ng*hr/mL, 약 1900 ng*hr/mL, 약 1950 ng*hr/mL, 약 2000 ng*hr/mL, 약 2050 ng*hr/mL, 약 2100 ng*hr/mL, 약 2150 ng*hr/mL, 약 2200 ng*hr/mL, 약 2250 ng*hr/mL, 약 2300 ng*hr/mL, 약 2350 ng*hr/mL, 약 2400 ng*hr/mL, 약 2450 ng*hr/mL, 약 2500 ng*hr/mL, 약 2550 ng*hr/mL, 약 2600 ng*hr/mL, 약 2650 ng*hr/mL, 약 2700 ng*hr/mL, 약 2750 ng*hr/mL, 약 2800 ng*hr/mL, 약 2850 ng*hr/mL, 약 2900 ng*hr/mL, 약 2950 ng*hr/mL, 약 3000 ng*hr/mL, 약 3050 ng*hr/mL, 약 3100 ng*hr/mL, 약 3150 ng*hr/mL, 약 3200 ng*hr/mL, 약 3250 ng*hr/mL, 약 3300 ng*hr/mL, 약 3350 ng*hr/mL, 약 3400 ng*hr/mL, 약 3450 ng*hr/mL, 또는 약 3500 ng*hr/mL이다. 구현예에서, 용량은 약 60 μg이고 AUC0-inf 범위는 약 500 hr*ng/L 내지 약 3500 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 3000 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 2500 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 2000 hr*ng/L, 예를 들어, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1900 hr*ng/L, 약 700 hr*ng/L 내지 약 1800 hr*ng/L, 약 700 hr*ng/L 내지 약 1700 hr*ng/L, 약 700 hr*ng/L 내지 약 1600 hr*ng/L, 약 700 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 800 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 900 hr*ng/L 내지 약 1500, 약 1000 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 1100 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 1200 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 1300 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 또는 약 1400 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L이다.
구현예에서, 용량은 약 60 μg이고 AUC0-8 범위는 약 500 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 예를 들어, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1200 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 800 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 또는 약 800 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L이다.
구현예에서, 용량은 약 90 μg이고, AUC0-8 범위는 약 500 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1200 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 800 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 또는 약 800 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L의 약 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량은 약 90 μg이고 AUC0-inf는 약 500 hr*ng/L 내지 약 5000 hr*ng/L, 예를 들면, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 500 hr*ng/L, 약 550 ng*hr/mL, 약 600 ng*hr/mL, 약 650 ng*hr/mL, 약 700 ng*hr/mL, 약 750 ng*hr/mL, 약 800 ng*hr/mL, 약 850 ng*hr/mL, 약 900 ng*hr/mL, 약 950 ng*hr/mL, 약 1000 ng*hr/mL, 약 1050 ng*hr/mL, 약 1100 ng*hr/mL, 약 1150 ng*hr/mL, 약 1200 ng*hr/mL, 약 1250 ng*hr/mL, 약 1300 ng*hr/mL, 약 1350 ng*hr/mL, 약 1400 ng*hr/mL, 약 1450 ng*hr/mL, 약 1500 ng*hr/mL, 약 1550 ng*hr/mL, 약 1600 ng*hr/mL, 약 1650 ng*hr/mL, 약 1700 ng*hr/mL, 약 1750 ng*hr/mL, 약 1800 ng*hr/mL, 약 1850 ng*hr/mL, 약 1900 ng*hr/mL, 약 1950 ng*hr/mL, 약 2000 ng*hr/mL, 약 2050 ng*hr/mL, 약 2100 ng*hr/mL, 약 2150 ng*hr/mL, 약 2200 ng*hr/mL, 약 2250 ng*hr/mL, 약 2300 ng*hr/mL, 약 2350 ng*hr/mL, 약 2400 ng*hr/mL, 약 2450 ng*hr/mL, 약 2500 ng*hr/mL, 약 2550 ng*hr/mL, 약 2600 ng*hr/mL, 약 2650 ng*hr/mL, 약 2700 ng*hr/mL, 약 2750 ng*hr/mL, 약 2800 ng*hr/mL, 약 2850 ng*hr/mL, 약 2900 ng*hr/mL, 약 2950 ng*hr/mL, 약 3000 ng*hr/mL, 약 3050 ng*hr/mL, 약 3100 ng*hr/mL, 약 3150 ng*hr/mL, 약 3200 ng*hr/mL, 약 3250 ng*hr/mL, 약 3300 ng*hr/mL, 약 3350 ng*hr/mL, 약 3400 ng*hr/mL, 약 3450 ng*hr/mL, 약 3500 ng*hr/mL, 약 3550 ng*hr/mL, 약 3600 ng*hr/mL, 약 3650 ng*hr/mL, 약 3700 ng*hr/mL, 약 3750 ng*hr/mL, 약 3800 ng*hr/mL, 약 3850 ng*hr/mL, 약 3900 ng*hr/mL, 약 3950 ng*hr/mL, 약 4000 ng*hr/mL, 약 4050 ng*hr/mL, 약 4100 ng*hr/mL, 약 4150 ng*hr/mL, 약 4200 ng*hr/mL, 약 4250 ng*hr/mL, 약 4300 ng*hr/mL, 약 4350 ng*hr/mL, 약 4400 ng*hr/mL, 약 4450 ng*hr/mL, 약 4500 ng*hr/mL, 약 4550 ng*hr/mL, 약 4600 ng*hr/mL, 약 4650 ng*hr/mL, 약 4700 ng*hr/mL, 약 4750 ng*hr/mL, 약 4800 ng*hr/mL, 약 4850 ng*hr/mL, 약 4900 ng*hr/mL, 약 4950 ng*hr/mL, 또는 약 5000 ng*hr/mL이다. 구현예에서, 용량은 약 90 μg이고 AUC0- inf 범위는 약 500 hr*ng/L 내지 약 5000 hr*ng/L, 예를 들어, 약 500 hr*ng/L 내지 약 4500 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 4000 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 3500 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 3000 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 2500 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 2000 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1200 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 800 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 또는 약 800 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L이다.
구현예에서, 용량은 약 90 μg이고 AUC0-8 범위는 약 500 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 예를 들어, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1200 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 800 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 또는 약 800 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L이다.
유리하게는, 용량은 Cmax를 약 50 ng/L 내지 약 500 ng/L; 예를 들어, 약 50 ng/L 내지 약 400 ng/L, 바람직하게는 약 50 ng/L 내지 약 300 ng/L의 범위로 제공한다.
유리하게는, 용량은 Cmax를 약 50 ng/L 내지 약 500 ng/L; 예를 들어, 약 50 ng/L 내지 약 400 ng/L, 바람직하게는 약 50 ng/L 내지 약 300 ng/L의 범위로 제공한다. 유리하게는, 용량은 AUC0-8을 약 200 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L; 예를 들어, 약 200 hr*ng/L 내지 약 1250 hr*ng/L, 약 200 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 200 hr*ng/L 내지 약 750 hr*ng/L, 약 200 hr*ng/L 내지 약 500 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1250 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 750 hr*ng/L, 약 750 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 750 hr*ng/L 내지 약 1250 hr*ng/L, 약 750 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 1000 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L의 범위로 제공한다. 구현예에서, 용량은 약 200 hr*ng/L, 약 300 hr*ng/L, 약 400 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L, 약 700 hr*ng/L, 약 800 hr*ng/L, 약 900 hr*ng/L, 약 1000 hr*ng/L, 약 1100 hr*ng/L, 약 1200 hr*ng/L, 약 1300 hr*ng/L, 약 1400 hr*ng/L, 또는 약 1500 hr*ng/L의 AUC0-8을 제공한다. 유리하게는, 용량은 AUC0-inf를 약 200 hr*ng/L 내지 약 2200 hr*ng/L, 약 200 hr*ng/L 내지 약 2000 hr*ng/L; 예를 들어, 약 300 hr*ng/L 내지 약 1900 hr*ng/L, 약 400 hr*ng/L 내지 약 1800 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1700 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1600 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 700 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L의 범위로 제공한다. 구현예에서, 용량은 약 200 hr*ng/L, 약 300 hr*ng/L, 약 400 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L, 약 700 hr*ng/L, 약 750 hr*ng/L, 약 800 hr*ng/L, 약 850 hr*ng/L, 약 900 hr*ng/L, 약 950 hr*ng/L, 약 1000 hr*ng/L, 약 1050 hr*ng/L, 약 1100 hr*ng/L, 약 1150 hr*ng/L, 약 1200 hr*ng/L, 약 1250 hr*ng/L, 약 1300 hr*ng/L, 약 1350 hr*ng/L, 약 1400 hr*ng/L, 약 1450 hr*ng/L, 또는 약 1500 hr*ng/L의 AUC0-inf를 제공한다. 구현예에서, Cmax, AUC0-inf, 및 AUC0-8은 바람직하게는 이들 범위 및 값의 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량은 약 30 μg이고, Cmax는, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 30 ng/L 내지 약 150 ng/L, 예를 들면, 약 30 ng/L, 약 35 ng/L, 약 40 ng/L, 약 45 ng/L, 약 50 ng/L, 약 55 ng/L, 약 60 ng/L, 약 65 ng/L, 약 70 ng/L, 약 75 ng/L, 약 80 ng/L, 약 85 ng/L, 약 90 ng/L, 약 95 ng/L, 약 100 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L, 또는 약 150 ng/L이다.
구현예에서, 용량은 약 30 μg이고, Cmax 범위는 약 50 ng/L 내지 약 150 ng/L, 약 50 ng/L 내지 약 125 ng/L, 약 50 ng/L 내지 약 100 ng/L, 약 50 ng/L 내지 약 85 ng/L, 약 75 ng/L 내지 약 150 ng/L, 약 75 ng/L 내지 약 125 ng/L, 약 75 ng/L 내지 약 100 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 150 ng/L의 약 80% 내지 125%이다
구현예에서, 용량은 약 30 μg이고 Cmax 범위는 약 50 ng/L 내지 약 150 ng/L, 예를 들어, 약 50 ng/L 내지 약 125 ng/L, 약 50 ng/L 내지 약 100 ng/L, 약 50 ng/L 내지 약 75 ng/L, 약 75 ng/L 내지 약 150 ng/L, 약 75 ng/L 내지 약 125 ng/L, 약 75 ng/L 내지 약 100 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 150 ng/L이다. 구현예에서, Cmax 및 AUC0-8은 바람직하게는 이들 범위의 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량은 약 30 μg이고 Cmax 범위는 약 50 ng/L 내지 약 150 ng/L, 예를 들어, 약 50 ng/L 내지 약 125 ng/L, 약 50 ng/L 내지 약 100 ng/L, 약 50 ng/L 내지 약 85 ng/L, 약 75 ng/L 내지 약 150 ng/L, 약 75 ng/L 내지 약 125 ng/L, 약 75 ng/L 내지 약 100 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 150 ng/L이다. 구현예에서, Cmax 및 AUC0-inf는 바람직하게는 이들 범위의 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량은 약 40 μg이고, Cmax는, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 40 ng/L 내지 약 200 ng/L, 예를 들면, 약 40 ng/L, 약 45 ng/L, 약 50 ng/L, 약 55 ng/L, 약 60 ng/L, 약 65 ng/L, 약 70 ng/L, 약 75 ng/L, 약 80 ng/L, 약 85 ng/L, 약 90 ng/L, 약 95 ng/L, 약 100 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L, 약 150 ng/L, 약 155 ng/L, 약 160 ng/L, 약 165 ng/L, 약 170 ng/L, 약 175 ng/L, 약 180 ng/L, 약 185 ng/L, 약 190 ng/L, 약 195 ng/L, 또는 약 200 ng/L이다.
구현예에서, 용량은 약 40 μg이고 Cmax 범위는 50 ng/L 내지 약 250 ng/L, 예를 들어, 약 50 ng/L 내지 약 225 ng/L, 약 50 ng/L 내지 약 200 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 180 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 150 ng/L, 약 150 ng/L 내지 약 200 ng/L의 약 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량은 약 40 μg이고 Cmax 범위는 약 50 ng/L 내지 약 250 ng/L, 예를 들어, 약 50 ng/L 내지 약 225 ng/L, 약 50 ng/L 내지 약 200 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 180 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 150 ng/L, 약 150 ng/L 내지 약 200 ng/L이다. 구현예에서, Cmax 및 AUC0-inf는 바람직하게는 이들 범위 및 값의 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량은 약 45 μg이고, Cmax 범위는 약 75 ng/L 내지 약 175 ng/L, 약 75 ng/L 내지 약 150 ng/L, 약 75 ng/L 내지 약 125 ng/L, 약 75 ng/L 내지 약 100 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 150 ng/L의 약 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량은 약 45 μg이고 Cmax 범위는 약 75 ng/L 내지 약 175 ng/L, 예를 들어, 약 75 ng/L 내지 약 150 ng/L, 약 75 ng/L 내지 약 125 ng/L, 약 75 ng/L 내지 약 100 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 150 ng/L이다. 구현예에서, Cmax 및 AUC0-8은 바람직하게는 이들 범위 및 값의 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량은 약 60 μg이고, Cmax는, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 70 ng/L 내지 약 300 ng/L, 예를 들면, 약 70 ng/L, 약 75 ng/L, 약 80 ng/L, 약 85 ng/L, 약 90 ng/L, 약 95 ng/L, 약 100 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L, 약 150 ng/L, 약 155 ng/L, 약 160 ng/L, 약 165 ng/L, 약 170 ng/L, 약 175 ng/L, 약 180 ng/L, 약 185 ng/L, 약 190 ng/L, 약 195 ng/L, 약 200 ng/L, 약 205 ng/L, 약 210 ng/L, 약 215 ng/L, 약 220 ng/L, 약 225 ng/L, 약 230 ng/L, 약 235 ng/L, 약 240 ng/L, 약 245 ng/L, 약 250 ng/L, 약 255 ng/L, 약 260 ng/L, 약 265 ng/L, 약 270 ng/L, 약 275 ng/L, 약 280 ng/L, 약 285 ng/L, 약 290 ng/L, 약 295 ng/L, 또는 약 300 ng/L이다.
구현예에서, 용량은 약 60 μg이고, Cmax 범위는 약 100 ng/L 내지 약 300 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 250 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 225 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 200 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 150 ng/L, 약 150 ng/L 내지 약 250 ng/L, 약 150 ng/L 내지 약 200 ng/L의 약 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량은 약 60 μg이고 Cmax 범위는 약 100 ng/L 내지 약 250 ng/L, 예를 들어, 약 100 ng/L 내지 약 225 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 200 ng/L, 약 150 ng/L 내지 약 250 ng/L, 약 150 ng/L 내지 약 200 ng/L이다. 구현예에서, Cmax 및 AUC0-8은 바람직하게는 이들 범위 및 값의 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량은 약 60 μg이고 Cmax 범위는 약 100 ng/L 내지 약 300 ng/L, 예를 들어, 약 100 ng/L 내지 약 250 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 225 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 200 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 150 ng/L, 약 150 ng/L 내지 약 250 ng/L, 약 150 ng/L 내지 약 200 ng/L이다. 구현예에서, Cmax 및 AUC0-inf는 바람직하게는 이들 범위 및 값의 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량은 약 90 μg이고, Cmax 범위는 약 100 ng/L 내지 약 400 ng/L, 100 ng/L 내지 약 350 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 300 ng/L, 약 200 ng/L 내지 약 400 ng/L, 약 200 ng/L 내지 약 350 ng/L의 약 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량은 약 90 μg이고 Cmax 범위는 약 100 ng/L 내지 약 400 ng/L, 예를 들어, 약 100 ng/L 내지 약 350 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 300 ng/L, 약 200 ng/L 내지 약 400 ng/L, 약 200 ng/L 내지 약 350 ng/L이다. 구현예에서, Cmax 및 AUC0-8은 바람직하게는 이들 범위 및 값의 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량이 30μg인 경우, 평균 혈장 농도 값은 6 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여후 약 20 ng/L 내지 약 50 ng/L (예를 들어 약 25 ng/L, 약 30 ng/L, 약 35 ng/L, 약 40 ng/L 및 약 45 ng/L)의 범위이다. 구현예에서, Cmax 값은 바람직하게는 이들 범위 및 값의 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량이 60μg인 경우, 평균 혈장 농도는 6 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여후 약 25 ng/L 내지 약 150 ng/L (예를 들어 약 25 ng/L, 약 30 ng/L, 약 35 ng/L, 약 40 ng/L, 약 45 ng/L, 약 50 ng/L, 약 55 ng/L, 약 60 ng/L, 약 70 ng/L, 약 75 ng/L, 약 90 ng/L, 약 100 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L)의 범위이다. 구현예에서, 평균 혈장 농도는 바람직하게는 이들 범위 및 값의 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량은 약 90 μg이고, Cmax는, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 100 ng/L 내지 약 500 ng/L, 예를 들면, 약 100 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L, 약 150 ng/L, 약 155 ng/L, 약 160 ng/L, 약 165 ng/L, 약 170 ng/L, 약 175 ng/L, 약 180 ng/L, 약 185 ng/L, 약 190 ng/L, 약 195 ng/L, 약 200 ng/L, 약 205 ng/L, 약 210 ng/L, 약 215 ng/L, 약 220 ng/L, 약 225 ng/L, 약 230 ng/L, 약 235 ng/L, 약 240 ng/L, 약 245 ng/L, 약 250 ng/L, 약 255 ng/L, 약 260 ng/L, 약 265 ng/L, 약 270 ng/L, 약 275 ng/L, 약 280 ng/L, 약 285 ng/L, 약 290 ng/L, 약 295 ng/L, 약 300 ng/L, 약 305 ng/L, 약 310 ng/L, 약 315 ng/L, 약 320 ng/L, 약 325 ng/L, 약 330 ng/L, 약 335 ng/L, 약 340 ng/L, 약 345 ng/L, 약 350 ng/L, 약 355 ng/L, 약 360 ng/L, 약 365 ng/L, 약 370 ng/L, 약 375 ng/L, 약 380 ng/L, 약 385 ng/L, 약 390 ng/L, 약 395 ng/L, 약 400 ng/L, 약 405 ng/L, 약 410 ng/L, 약 415 ng/L, 약 420 ng/L, 약 425 ng/L, 약 430 ng/L, 약 435 ng/L, 약 440 ng/L, 약 445 ng/L, 약 450 ng/L, 약 455 ng/L, 약 460 ng/L, 약 465 ng/L, 약 470 ng/L, 약 475 ng/L, 약 480 ng/L, 약 485 ng/L, 약 490 ng/L, 약 495 ng/L, 또는 약 500 ng/L이다.
구현예에서, 용량이 90μg인 경우, 평균 혈장 농도는 6 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여후 약 30 ng/L 내지 약 150 ng/L (예를 들어, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 약 30 ng/L, 35 ng/L, 약 40 ng/L, 약 45 ng/L, 약 50 ng/L, 약 55 ng/L, 약 60 ng/L, 약 70 ng/L, 약 75 ng/L, 약 90 ng/L, 약 100 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L 또는 약 145 ng/L)의 범위이다. 구현예에서, Cmax 값은 바람직하게는 이들 범위 및 값의 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량이 120 μg인 경우, 평균 혈장 농도는 6 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여후 약 50 ng/L 내지 약 200 ng/L (예를 들어, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 50 ng/L, 약 55 ng/L, 약 60 ng/L, 약 70 ng/L, 약 75 ng/L, 약 90 ng/L, 약 100 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L, 약 150 ng/L, 약 160 ng/L, 약 165 ng/L, 약 170 ng/L, 약 175 ng/L, 약 180 ng/L, 약 185 ng/L, 약 190 ng/L 약 195 ng/L, 또는 약 200 ng/L)의 범위이다. 구현예에서, 평균 혈장 농도 값은 바람직하게는 이들 범위 및 값의 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량이 180 μg인 경우, 평균 혈장 농도는 6 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여후 약 100 ng/L 내지 약 450 ng/L (예를 들어, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 100 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L, 약 150 ng/L, 약 160 ng/L, 약 165 ng/L, 약 170 ng/L, 약 175 ng/L, 약 180 ng/L, 약 185 ng/L, 약 190 ng/L, 약 195 ng/L, 약 200 ng/L, 약 225 ng/L, 약 250 ng/L, 약 275 ng/L, 약 300 ng/L, 약 325 ng/L, 약 350 ng/L, 약 375 ng/L, 약 400 ng/L, 약 425 ng/L, 또는 약 450 ng/L)의 범위이다. 구현예에서, Cmax 값은 바람직하게는 이들 범위 및 값의 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량이 240 μg인 경우, 평균 혈장 농도는 6 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여후 약 100 ng/L 내지 약 400 ng/L (예를 들어, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 100 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L, 약 150 ng/L, 약 160 ng/L, 약 165 ng/L, 약 170 ng/L, 약 175 ng/L, 약 180 ng/L, 약 185 ng/L, 약 190 ng/L, 약 195 ng/L, 약 200 ng/L, 약 225 ng/L, 약 250 ng/L, 약 275 ng/L, 약 300 ng/L, 약 325 ng/L, 약 350 ng/L, 약 375 ng/L, 약 395 ng/L, 약 400 ng/L)의 범위이다. 구현예에서, Cmax 값은 바람직하게는 이들 범위 및 값의 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 용량이 30μg인 경우, 평균 혈장 농도는 12 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여후 약 10 ng/L 내지 약 100 ng/L (예를 들어, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 10 ng/L, 약 15 ng/L, 약 20 ng/L, 약 25 ng/L, 약 30 ng/L, 약 35 ng/L, 약 40 ng/L, 약 45 ng/L, 약 50 ng/L, 약 60 ng/L, 약 70 ng/L, 약 75 ng/L, 약 80 ng/L, 약 90 ng/L, 약 95 ng/L, 또는 약 95 ng/L)의 범위이다.
구현예에서, 용량이 60μg인 경우, 평균 혈장 농도는 12 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여후 약 10 ng/L 내지 약 150 ng/L (예를 들어, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 10 ng/L, 약 15 ng/L, 약 20 ng/L, 약 25 ng/L, 약 30 ng/L, 약 35 ng/L, 약 40 ng/L, 약 45 ng/L, 약 50 ng/L, 약 55 ng/L, 약 60 ng/L, 약 70 ng/L, 약 75 ng/L, 약 90 ng/L, 약 100 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L, 또는 약 150 ng/L)의 범위이다.
구현예에서, 용량이 90μg인 경우, 평균 혈장 농도는 12 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여후 약 25 ng/L 내지 약 150 ng/L (예를 들어, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 25 ng/L, 약 30 ng/L, 약 35 ng/L, 약 40 ng/L, 약 45 ng/L, 약 50 ng/L, 약 55 ng/L, 약 60 ng/L, 약 70 ng/L, 약 75 ng/L, 약 90 ng/L, 약 100 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L, 또는 약 150 ng/L)의 범위이다.
구현예에서, 용량이 120 μg인 경우, 평균 혈장 농도는 12 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여후 약 50 ng/L 내지 약 200 ng/L (예를 들어, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 55 ng/L, 약 55 ng/L, 약 60 ng/L, 약 70 ng/L, 약 75 ng/L, 약 90 ng/L, 약 100 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L, 약 150 ng/L, 약 160 ng/L, 약 165 ng/L, 약 170 ng/L, 약 175 ng/L, 약 180 ng/L, 약 185 ng/L, 약 190 ng/L 및 약 195 ng/L, 또는 약 200 ng/L)의 범위이다.
구현예에서, 용량이 180 μg인 경우, 평균 혈장 농도는 12 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여후 약 100 ng/L 내지 약 400 ng/L (예를 들어, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 100 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L, 약 150 ng/L, 약 160 ng/L, 약 165 ng/L, 약 170 ng/L, 약 175 ng/L, 약 180 ng/L, 약 185 ng/L, 약 190 ng/L, 약 195 ng/L, 약 200 ng/L, 약 225 ng/L, 약 250 ng/L, 약 275 ng/L, 약 300 ng/L, 약 325 ng/L, 약 350 ng/L, 약 375 ng/L, 또는 약 400 ng/L)의 범위이다.
구현예에서, 용량이 240 μg인 경우, 평균 혈장 농도는 12 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여후 약 50 ng/L 내지 약 500 ng/L (예를 들어, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 55 ng/L, 약 60 ng/L, 약 70 ng/L, 약 75 ng/L, 약 80 ng/L, 약 90 ng/L, 약 95 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L, 약 150 ng/L, 약 160 ng/L, 약 165 ng/L, 약 170 ng/L, 약 175 ng/L, 약 180 ng/L, 약 185 ng/L, 약 190 ng/L, 약 195 ng/L, 약 200 ng/L, 약 225 ng/L, 약 250 ng/L, 약 275 ng/L, 약 300 ng/L, 약 325 ng/L, 약 350 ng/L, 약 375 ng/L, 약 395 ng/L, 약 400 ng/L, 약 425 ng/L, 약 450 ng/L, 약 460 ng/L, 약 465 ng/L, 약 475 ng/L, 약 480 ng/L, 약 485 ng/L, 약 490 ng/L, 약 495 ng/L, 또는 약 500 ng/L)의 범위이다.
구현예에서, 대상체는 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 1 내지 약 100 세, 예를 들면, 약 1 세, 약 2 세, 약 3 세, 약 4 세, 약 5 세, 약 6 세, 약 7 세, 약 8 세, 약 9 세, 약 10 세, 약 11 세, 약 12 세, 약 13 세, 약 14 세, 약 15 세, 약 16 세, 약 17 세, 약 18 세, 약 19 세, 약 20 세, 약 25 세, 약 30 세, 약 35 세, 약 40 세, 약 45 세, 약 50 세, 약 55 세, 약 60 세, 약 65 세, 약 70 세, 약 75 세, 약 80 세, 약 85 세, 약 90 세, 약 95 세, 약 100 세이다.
구현예에서, 대상체는 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 1 내지 약 18 세, 예를 들면, 약 1 세, 약 2 세, 약 3 세, 약 4 세, 약 5 세, 약 6 세, 약 7 세, 약 8 세, 약 9 세, 약 10 세, 약 11 세, 약 12 세, 약 13 세, 약 14 세, 약 15 세, 약 16 세, 약 17 세, 약 18 세이다.
구현예에서, 대상체는 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 10 내지 약 17 세, 예를 들면, 약 10 세, 약 11 세, 약 12 세, 약 13 세, 약 14 세, 약 15 세, 약 16 세, 약 17 세이다.
구현예에서, 대상체는 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 13 내지 약 17 세, 예를 들면, 약 13 세, 약 14 세, 약 15 세, 약 16 세, 약 17 세이다.
구현예에서, 대상체는 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 18 세 내지 약 64 세, 예를 들면, 약 18 세, 약 19 세, 약 20 세, 약 21 세, 약 22 세, 약 23 세, 약 24 세, 약 25 세, 약 26 세, 약 27 세, 약 28 세, 약 29 세, 약 30 세, 약 31 세, 약 32 세, 약 33 세, 약 34 세, 약 35 세, 약 36 세, 약 37 세, 약 38 세, 약 39 세, 약 40 세, 약 41 세, 약 42 세, 약 43 세, 약 44 세, 약 45 세, 약 46 세, 약 47 세, 약 48 세, 약 49 세, 약 50 세, 약 51 세, 약 52 세, 약 53 세, 약 54 세, 약 55 세, 약 56 세, 약 57 세, 약 58 세, 약 59 세, 약 60 세, 약 61 세, 약 62 세, 약 63 세, 약 64 세이다.
구현예에서, 대상체는 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 21 세 내지 약 50 세, 예를 들면, 약 21 세, 약 22 세, 약 23 세, 약 24 세, 약 25 세, 약 26 세, 약 27 세, 약 28 세, 약 29 세, 약 30 세, 약 31 세, 약 32 세, 약 33 세, 약 34 세, 약 35 세, 약 36 세, 약 37 세, 약 38 세, 약 39 세, 약 40 세, 약 41 세, 약 42 세, 약 43 세, 약 44 세, 약 45 세, 약 46 세, 약 47 세, 약 48 세, 약 49 세, 약 50 세이다.
구현예에서, 대상체는 64 세 초과이다. 구현예에서, 대상체는 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 65 세 내지 약 80 세, 예를 들면, 약 65 세, 약 66 세, 약 67 세, 약 68 세, 약 69 세, 약 70 세, 약 71 세, 약 72 세, 약 73 세, 약 74 세, 약 75 세, 약 76 세, 약 77 세, 약 78 세, 약 79 세, 약 80 세이다. 구현예에서, 대상체는 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 75 세 내지 약 80 세, 예를 들면, 약 75 세, 약 76 세, 약 77 세, 약 78 세, 약 79 세, 약 80 세이다. 구현예에서, 대상체는 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 80 세 초과, 예를 들면, 약 81 세, 약 82 세, 약 83 세, 약 84 세, 약 85 세, 약 86 세, 약 87 세, 약 88 세, 약 89 세, 약 90 세, 약 91 세, 약 92 세, 약 93 세, 약 94 세, 약 95 세, 약 96 세, 약 97 세, 약 98 세, 약 99 세, 약 100 세이다.
원하는 용량을 달성하기 위해, 덱스메데토미딘은 단일 단위 용량으로서, 다중 단위 용량으로서, 또는 하나 이상의 단위 용량의 분율 (예를 들면 단위 용량의 절반)으로서, 또는 이들의 조합으로 구강점막으로 투여될 수 있다. 예로써, 120 μg의 덱스메데토미딘을 투여하기 위해, 환자는 덱스메데토미딘 120 μg의 단일 단위 용량, 덱스메데토미딘 60 μg의 2개 단위 용량, 또는 덱스메데토미딘 240 μg의 단위 용량의 1/2로 투여될 수 있다. 구현예에서, 덱스메데토미딘은 필름으로서 투여된다. 그래서, 절반 용량은 필름을 절반으로 절단함으로써, 예를 들어, 60 μg 용량 및 90 μg 용량, 각각을 달성하기 위해 120 μg 또는 180 μg 필름을 절반으로 절단함으로써 달성될 수 있다.
구현예에서, 용량은 원하는 효과를 내기 위해 적절한 투약 간격 (예를 들면 매 0.5 시간)으로 여러 회 (예를 들면 1 내지 4 회) 투여될 수 있고; 예를 들어, 20 μg 단위 용량 또는 60 μg 단위 용량은 80 μg 용량 및 240 μg 용량, 각각의 효과를 내기 위해 제1 용량의 6 시간 이내 매 0.5 시간의 투약 간격으로 4 회 투여될 수 있다. 구현예에서, 각 투약량 단위는 원하는 효과를 내기 위해 적절한 투약 간격 (매 12 시간)으로 1 내지 2 회 투여될 수 있고; 예를 들어, 120 μg 단위는 240 μg 용량의 효과를 내기 위해 12 시간의 간격으로 하루에 2 회 투여된다. 구현예에서, 각 투약량 단위는 원하는 효과를 내기 위해 적절한 투약 간격 (예를 들면 매 1 내지 6 시간)으로 1 내지 10 회 투여될 수 있고; 예를 들어, 120 μg 용량 (출발 용량) 이어서 추가의 7 용량이 960 μg 용량의 최대 누적 용량을 생산하기 위해 약 1 내지 약 6 시간의 간격으로 하루에 투여된다. 구현예에서, 각 투약량 단위는 원하는 효과를 내기 위해 적절한 투약 간격 (예를 들면 매 1 내지 6 시간)으로 1 내지 10 회 투여될 수 있고; 예를 들어, 180 μg 용량 (출발 용량) 이어서 120 μg의 추가의 6 용량이 900 μg 용량의 최대 누적 용량을 생산하기 위해 약 1 내지 약 6 시간의 간격으로 하루에 투여된다. 구현예에서, 각 투약량 단위는 원하는 효과를 내기 위해 적절한 투약 간격 (예를 들면 적어도 1 내지 6 시간 동안)으로 1 내지 10 회 투여될 수 있고; 예를 들어, 240 μg 용량 (출발 용량) 이어서 120 μg의 추가의 6 용량이 960 μg 용량의 최대 누적 용량을 생산하기 위해 약 1 내지 약 6 시간의 간격으로 하루에 투여된다. 구현예에서, 각 투약량 단위는 원하는 효과를 내기 위해 적절한 투약 간격 (예를 들면 적어도 1 내지 6 시간 동안)으로 1 내지 10 회 투여될 수 있고; 예를 들어, 300 μg 용량 (출발 용량) 이어서 120 μg의 추가의 5 용량이 900 μg 용량의 최대 누적 용량을 생산하기 위해 약 1 내지 약 6 시간의 간격으로 하루에 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 필름으로서 구강점막으로 (예를 들면 설하로 또는 협측으로) 투여된다.
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투약량은 하루에 1 내지 6 회 투여될 수 있다.
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투약량은 하루에 1 내지 4 회 투여될 수 있다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투약량은 하루에 2회 투여될 수 있다.
구현예에서, 덱스메데토미딘은 원하는 효과를 내기 위해 제1 용량의 6 시간 이내 적절한 투약 간격 (예를 들면 매 30 분후)으로 하루에 1 내지 10 회 구강점막으로 (예를 들면 설하로 또는 협측으로) 투여되고; 예를 들어, 20 μg 단위 용량은 80 μg 용량의 효과를 내기 위해 제1 용량의 6 시간 이내 매 30 분의 투약 간격으로 4 회 투여되거나; 60 μg 단위 용량은 240 μg의 효과를 내기 위해 제1 용량의 6 시간 이내 매 30 분의 투약 간격으로 4 회 투여된다. 구현예에서, 각 투약량 단위는 원하는 효과를 내기 위해 적절한 투약 간격 (예를 들면 적어도 12 시간 별도)으로 1 내지 2 회 투여될 수 있고; 예를 들어, 120 μg 단위는 12 시간 별도의 간격으로 하루에 2 회 투여된다. 구현예에서, 각 투약량 단위는 원하는 효과를 내기 위해 (예를 들면 적어도 1 내지 6 시간의) 적절한 투약 간격으로 1 내지 10 회 투여될 수 있고; 예를 들어, 120 μg 용량 (출발 용량)은 960 μg의 최대 누적 용량을 생산하기 위해 약 1 내지 약 6 시간의 간격으로 하루에 추가의 7 회 투여된다. 구현예에서, 각 투약량 단위는 원하는 효과를 내기 위해 적절한 투약 간격 (예를 들면 적어도 1 내지 6 시간)으로 1 내지 10 회 투여될 수 있고; 예를 들어, 180 μg 용량 (출발 용량) 이어서 120 μg의 추가의 6 용량이 900 μg의 최대 누적 용량을 생산하기 위해 약 1 내지 약 6 시간의 간격으로 투여된다. 구현예에서, 각 투약량 단위는 원하는 효과를 내기 위해 (예를 들면 적어도 1 내지 6 시간의) 적절한 투약 간격으로 1 내지 10 회 투여될 수 있고; 예를 들어, 240 μg 용량 (출발 용량) 이어서 120 μg의 추가의 6 용량이 960 μg의 최대 누적 용량을 생산하기 위해 약 1 내지 약 6 시간의 간격으로 하루에 투여된다. 구현예에서, 각 투약량 단위는 원하는 효과를 내기 위해 (예를 들면 적어도 1 내지 6 시간의) 적절한 투약 간격으로 1 내지 10 회 투여될 수 있고; 예를 들어, 300 μg 용량 (출발 용량) 이어서 120 μg의 추가의 5 용량이 900 μg의 최대 누적 용량을 생산하기 위해 약 1 내지 약 6 시간의 간격으로 하루에 투여된다.
구현예에서, 더 낮은 투약량 (예를 들어, 약 10 μg 내지 약 60 μg)은 아침에 투여되고 더 높은 투약량 (예를 들어, 60 μg 초과 용량)은 저녘 또는 밤에 투여된다.
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구로, 구강점막으로 (예를 들면 설하로, 협측으로), 정맥내로, 근육내로, 피하로, 국부로, 경피로, 기관내로, 복강내로, 안와내로, 이식으로, 흡입으로, 척수강내로, 심실내로 또는 비강내로 투여될 수 있다.
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 대상체에게 설하, 협측, 경구, 비강내 또는 비경구 루트에 의해 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 설하 또는 협측 루트에 의해 투여된다.
구현예에서, 본 개시내용은 치매가 있는 인간 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법이다. 구현예에서, 본 개시내용은, 상당한 진정을 또한 유도함 없이, 치매가 있는 인간 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법이다.
구현예에서, 본 개시내용은, 약 30 μg 내지 약 180 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이, 치매가 있는 인간 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법이다. 구현예에서, 치매가 있는 대상체는 알츠하이머병에 걸린다. 구현예에서, 30 μg, 40 μg, 60 μg 또는 90 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 날마다 단일 용량으로서 투여된다. 구현예에서, 추가의 용량 (예를 들면 10 μg, 20 μg, 30 μg 또는 40 μg)은 지속적 또는 반복적 초조의 경우에는 적합한 시기 (예를 들면 2, 4, 6, 8, 또는 12 시간) 후 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 날마다 1 내지 6 회 약 30 μg 내지 약 90 μg을 포함하는 단위 용량으로서 구강점막으로 투여된다. 예를 들어, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매 2 시간, 매 4 시간, 매 6 시간, 매 8 시간, 매 10 시간, 또는 매 12 시간 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 회 구강점막으로 투여된다. 구현예에서, 약 30 μg 내지 60 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 단위 용량은 제1 용량의 12 시간 이내 최대 3 용량을 제공하면서 2 시간의 간격으로 날마다 1 내지 6 회 투여된다. 구현예에서, 약 90 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 각 단위 용량은 제1 용량의 12 시간 이내 최대 2 용량을 제공하면서 2 시간의 간격으로 날마다 1 내지 4 회 복용될 수 있다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 필름으로서 구강점막으로 (예를 들면 설하로 또는 협측으로) 투여된다. 구현예에서, 용량은 절반-용량을 전달하기 위해 필름을 절반으로 절단함으로써 달성되고, 예를 들면 60 μg 용량은 90 μg 용량을 만들기 위해 제2 60 μg 용량의 절반 (30 μg)으로 투여될 수 있다.
구현예에서, 반복 용량은 초기 용량후 그리고 2 시간 초기 용량 평가의 수집 후 2 시간 이상이 지난 때까지 투여될 수 없다. 구현예에서, 반복 용량은 초기 용량의 12 시간 이내 발생해야 하고 <40%의 기준선부터 PEC 변화에 기반되어야 한다. 일부 구현예에서, 대상체당 반복 용량의 최대 수는 1이다.
구현예에서, 본 개시내용은, 초조가 급성 초조인, 약 30 μg 내지 약 180 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이, 치매가 있는 인간 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법이다. 구현예에서, 본 개시내용은, 초조가 만성 초조인, 약 30 μg 내지 약 180 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이, 치매가 있는 인간 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법이다.
본 개시내용은 초조한 상태에서 환자에게 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 치매에 걸린 노령 환자에서 초조를 치료하는 방법을 제공한다.
데이터는 약 90 μg 초과 용량이 노령 치매 환자에서 부정적 결과를 갖고 사용되지 않음을 보여주었고; 예를 들어, 더 높은 용량은 혈압 약제와 상호작용하여 용납할 수 없는 혈압 강하, 서맥, 및 현기증을 유발할 수 있고; 심한 경우 실신이 발생할 수 있다. 특정 상황에서, 하지만, 약 90 μg 초과 용량은 환자가 저혈압 부작용에 대하여 위험에 처하지 않는다면 초조한 경우 노령 치매 환자에서 사용될 수 있다. 본 개시내용은 그래서 덱스메데토미딘을 투여하기 전에 적어도 10 시간, 적어도 24 시간, 적어도 48 시간, 또는 적어도 한 주 동안 고혈압 치료를 받지 않은 환자에게 약 90 μg 초과 용량을 투여하는 것을 제공한다. 이러한 더 높은 용량은 약 100 μg 내지 약 130 μg; 예를 들어, 약 100 μg, 약 110 μg, 약 120 μg, 또는 약 130 μg일 수 있다. 유리하게는, 덱스메데토미딘은 양쪽 초조 및 고혈압을 치료하면서 고혈압-치료 약물을 대체하는데 사용될 수 있다.
구현예에서, 덱스메데토미딘은 초회-통과 대사를 회피하는 루트; 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 경피 루트를 통해 초조한 노령 치매 환자에게 투여될 수 있다. 바람직하게는 전달은 구강점막성; 예를 들어, 협측 또는 설하이다. 구현예에서, 투약량 형태는 필름이다. 적합한 필름은 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 이로써 포함되는 미국 특허 번호 10,792,246에 기재된다. 구현예에서, 노령 환자는 55 세 이상, 예를 들면, 약 55 세, 약 56 세, 약 57 세, 약 58 세, 약 59 세, 약 60 세, 약 61 세, 약 62 세, 약 63 세, 약 64 세, 약 65 세, 약 66 세, 약 67 세, 약 68 세, 약 69 세, 약 70 세, 약 71 세, 약 72 세, 약 73 세, 약 74 세, 약 75 세, 약 76 세, 약 77 세, 약 78 세, 약 79 세, 약 80 세, 약 81 세, 약 82 세, 약 83 세, 약 84 세, 약 85 세, 약 86 세, 약 87 세, 약 88 세, 약 89 세, 약 90 세, 약 91 세, 약 92 세, 약 93 세, 약 94 세, 약 95 세, 약 96 세, 약 97 세, 약 98 세, 약 99 세, 약 100 세이다. 구현예에서, 노령 환자는 약 65 세 이상이다. 구현예에서, 노령 환자는 약 70 세 이상이다. 구현예에서, 노령 환자는 약 75 내지 약 80 세이다. 구현예에서, 노령 환자는 약 80 세 이상이다. 구현예에서, 노령 환자는 양쪽 치매 및 알츠하이머병에 걸린다.
구현예에서, 초조는 급성 초조이다. 구현예에서, 초조는 만성 초조이다.
구현예에서, 본 개시내용은 초조한 상태에서 환자에게 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 치매에 걸린 노령 환자에서 초조를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 덱스메데토미딘의 용량은 약 30 μg 내지 약 90 μg (예를 들면 40 μg)이고; 여기서 Cmax는 약 50 ng/L 내지 약 300 ng/L이고; 여기서 투여의 루트는 구강점막성, 정맥내, 근육내, 피하, 또는 경피이고; 여기서 노령 환자는 65 세 이상이다. 예를 들어, 용량은 약 30 μg 내지 약 90 μg; 예를 들어, 약 30 μg 내지 약 60 μg; 약 60 μg 내지 약 90 μg, 약 30 μg 내지 약 45 μg 또는 약 30 μg 내지 약 40 μg일 수 있다. 구현예에서, 용량은 약 30 μg, 약 40 μg, 약 45 μg, 약 50 μg, 약 60 μg, 약 75 μg, 약 80 μg 또는 약 90 μg일 수 있다.
구현예에서, 용량은 AUC0-8을 약 200 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L의 범위로; 예를 들어, 약 200 hr*ng/L 내지 약 1250 hr*ng/L, 약 200 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 200 hr*ng/L 내지 약 750 hr*ng/L, 약 200 hr*ng/L 내지 약 500 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1250 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 750 hr*ng/L, 약 750 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 750 hr*ng/L 내지 약 1250 hr*ng/L, 약 750 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 또는 약 1000 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L를 제공한다. 구현예에서, 용량은 약 200 hr*ng/L, 약 300 hr*ng/L, 약 400 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L, 약 700 hr*ng/L, 약 800 hr*ng/L, 약 900 hr*ng/L, 약 1000 hr*ng/L, 약 1100 hr*ng/L, 약 1200 hr*ng/L, 약 1300 hr*ng/L, 약 1400 hr*ng/L, 또는 약 1500 hr*ng/L의 AUC0-8을 제공한다.
구현예에서, 용량은 AUC0-inf를 약 200 hr*ng/L 내지 약 5000 hr*ng/L, 약 200 hr*ng/L 내지 약 3500 hr*ng/L, 약 200 hr*ng/L 내지 약 2200 hr*ng/L, 약 200 hr*ng/L 내지 약 2000 hr*ng/L; 예를 들어, 약 300 hr*ng/L 내지 약 1900 hr*ng/L, 약 400 hr*ng/L 내지 약 1800 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1700 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1600 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 700 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L의 범위로 제공한다. 구현예에서, 용량은, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 200 hr*ng/L, 약 300 hr*ng/L, 약 400 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L, 약 700 hr*ng/L, 약 750 hr*ng/L, 약 800 hr*ng/L, 약 850 hr*ng/L, 약 900 hr*ng/L, 약 950 hr*ng/L, 약 1000 hr*ng/L, 약 1050 hr*ng/L, 약 1100 hr*ng/L, 약 1150 hr*ng/L, 약 1200 hr*ng/L, 약 1250 hr*ng/L, 약 1300 hr*ng/L, 약 1350 hr*ng/L, 약 1400 hr*ng/L, 약 1450 hr*ng/L, 약 1500 hr*ng/L, 약 1600 hr*ng/L, 약 1700 hr*ng/L, 약 1800 hr*ng/L, 약 1900 hr*ng/L, 약 2000 hr*ng/L, 약 2100 hr*ng/L, 약 2200 hr*ng/L, 약 2300 hr*ng/L, 약 2400 hr*ng/L, 약 2500 hr*ng/L, 약 2600 hr*ng/L, 약 2700 hr*ng/L, 약 2800 hr*ng/L, 약 2900 hr*ng/L, 약 3000 hr*ng/L, 약 3100 hr*ng/L, 약 3200 hr*ng/L, 약 3300 hr*ng/L, 약 3400 hr*ng/L, 약 3500 hr*ng/L, 약 2200 hr*ng/L, 약 3600 hr*ng/L, 약 3700 hr*ng/L, 약 3800 hr*ng/L, 약 3900 hr*ng/L, 약 4000 hr*ng/L, 약 4100 hr*ng/L, 약 4200 hr*ng/L, 약 4300 hr*ng/L, 약 4400 hr*ng/L, 약 4500 hr*ng/L, 약 4600 hr*ng/L, 약 4700 hr*ng/L, 약 4800 hr*ng/L, 약 4900 hr*ng/L 또는 약 5000 hr*ng/L의 AUC0-inf를 제공한다. 구현예에서, Cmax 및 AUC0-8은 바람직하게는 이들 범위 및 값의 80% 내지 125%이다. 구현예에서, Cmax 및 AUC0-inf는 바람직하게는 이들 범위 및 값의 80% 내지 125%이다. 이들 용량의 덱스메데토미딘을 사용하여 수득된 범위는 이전 연구에 기초하여 예상되지 않았다. 실제로, 조현병 환자들과 비교하여, Cmax 데이터는 약 38% 더 높고 AUC 데이터는 약 55% 더 높다.
구현예에서, 본 개시내용은 약 200 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L의 범위로 덱스메데토미딘 AUC0-8을 제공하는데 충분한 용량으로 초조한 환자에게 덱스메데토미딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 노령 치매 환자에서 급성 초조 에피소드를 치료하는 방법을 제공하고; 여기서 Cmax는 약 50 ng/L 내지 약 300 ng/L이고; 여기서 환자는 65 세 이상이고; 여기서 투여의 루트는 구강점막성, 정맥내, 근육내, 피하, 및 경피로부터 선택된다. 구현예에서, 본 개시내용은 약 200 hr*ng/L 내지 약 2200 hr*ng/L의 범위로 덱스메데토미딘 AUC0-inf를 제공하는데 충분한 용량으로 초조한 환자에게 덱스메데토미딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 노령 치매 환자에서 급성 초조 에피소드를 치료하는 방법을 제공하고; 여기서 Cmax는 약 50 ng/L 내지 약 300 ng/L이고; 여기서 환자는 65 세 이상이고; 여기서 투여의 루트는 구강점막성, 정맥내, 근육내, 피하, 및 경피로부터 선택된다. 구현예에서, 노령 치매 환자에서 급성 초조 에피소드를 치료하는 방법은 환자에게 약 30 μg 내지 약 90 μg 덱스메데토미딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 약 30 μg, 약 40 μg, 약 45 μg, 약 50 μg, 약 60 μg, 약 75 μg, 약 80 μg 또는 약 90 μg을 투여하는 것을 포함한다. 구현예에서, 노령 치매 환자에서 급성 초조 에피소드를 치료하는 방법은 환자에게 약 30 μg 덱스메데토미딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 구현예에서, 노령 치매 환자에서 급성 초조 에피소드를 치료하는 방법은 환자에게 약 40 μg 덱스메데토미딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 구현예에서, 노령 치매 환자에서 급성 초조 에피소드를 치료하는 방법은 환자에게 약 60 μg 덱스메데토미딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 구현예에서, 환자는 투여후 약 60 분 이내 상당히 진정되지 않는다.
구현예에서, 본 개시내용은 약 200 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L의 범위로 덱스메데토미딘 AUC0-8을 제공하는데 충분한 용량으로 초조한 환자에게 덱스메데토미딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 노령 치매 환자에서 만성 초조를 치료하는 방법을 제공하고; 여기서 Cmax는 약 50 ng/L 내지 약 300 ng/L이고; 여기서 환자는 65 세 이상이고; 여기서 투여의 루트는 구강점막성, 정맥내, 근육내, 피하, 및 경피로부터 선택된다. 구현예에서, 본 개시내용은 약 200 hr*ng/L 내지 약 2200 hr*ng/L의 범위로 덱스메데토미딘 AUC0-inf를 제공하는데 충분한 용량으로 초조한 환자에게 덱스메데토미딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 노령 치매 환자에서 만성 초조를 치료하는 방법을 제공하고; 여기서 Cmax는 약 50 ng/L 내지 약 300 ng/L이고; 여기서 환자는 65 세 이상이고; 여기서 투여의 루트는 구강점막성, 정맥내, 근육내, 피하, 및 경피로부터 선택된다. 구현예에서, 노령 치매 환자에서 만성 초조를 치료하는 방법은 환자에게 약 30 μg 내지 약 90 μg 덱스메데토미딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 약 30 μg, 약 40 μg, 약 45 μg, 약 50 μg, 약 60 μg, 약 75 μg, 약 80 μg 또는 약 90 μg을 투여하는 것을 포함한다. 구현예에서, 노령 치매 환자에서 만성 초조를 치료하는 방법은 환자에게 약 30 μg 덱스메데토미딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 구현예에서, 환자는 투여후 약 60 분 이내 상당히 진정되지 않는다.
구현예에서, 본 개시내용은 약 200 hr*ng/L 내지 약 3500 hr*ng/L의 범위로 덱스메데토미딘 AUC0-inf를 제공하는데 충분한 용량으로 초조한 환자에게 덱스메데토미딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 노령 치매 환자에서 만성 초조를 치료하는 방법을 제공하고; 여기서 Cmax는 약 50 ng/L 내지 약 300 ng/L이고; 여기서 환자는 65 세 이상이고; 여기서 투여의 루트는 구강점막성, 정맥내, 근육내, 피하, 및 경피로부터 선택된다. 구현예에서, 본 개시내용은 약 200 hr*ng/L 내지 약 5000 hr*ng/L의 범위로 덱스메데토미딘 AUC0-inf를 제공하는데 충분한 용량으로 초조한 환자에게 덱스메데토미딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 노령 치매 환자에서 만성 초조를 치료하는 방법을 제공하고; 여기서 Cmax는 약 50 ng/L 내지 약 500 ng/L이고; 여기서 환자는 65 세 이상이고; 여기서 투여의 루트는 구강점막성, 정맥내, 근육내, 피하, 및 경피로부터 선택된다.
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 30 μg 내지 약 130 μg의 용량으로 투여되고, 여기서 환자는 덱스메데토미딘 투여 전에 약 10 시간 이내 고혈압에 대하여 치료를 받지 않았다.
구현예에서, 본 개시내용은 약 20 μg 내지 약 300 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 섬망이 있는 대상체에서 초조를 관리 또는 치료하는 방법을 또한 제공한다. 구현예에서, 대상체는 입원된다. 구현예에서, 대상체는 집중 치료실에 입원된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 20 μg, 약 30 μg, 약 40 μg, 약 50 μg, 약 60 μg, 약 70 μg, 약 80 μg, 약 90 μg, 약 100 μg, 약 120 μg, 약 150 μg, 약 180 μg, 약 210 μg, 약 240 μg, 약 270 μg, 또는 약 300 μg의 용량으로 구강점막으로 투여된다.
구현예에서, 본 개시내용은, 대상체의 나이가 64 세 초과인, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 약 40 μg, 약 60 μg, 약 90 μg, 약 120 μg 또는 약 150 μg의 용량을 투여하는 것을 포함하는, 섬망이 있는 대상체에서 초조를 관리 또는 치료하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 1 내지 10 용량은 원하는 효과를 내기 위해 적절한 투약 간격 (예를 들면 1 내지 6 시간)으로 투여될 수 있고; 예를 들어, 약 60 μg, 약 90 μg, 약 120 μg, 또는 약 150 μg 용량 (출발 용량) 이어서 약 60 μg의 추가의 5-7 용량은 약 480 μg 용량의 최대 누적 용량을 생산하기 위해 하루에 약 1 내지 약 6 시간 범위의 간격으로 투여된다.
구현예에서, 본 개시내용은, 초조가 조현병과 연관되는, 약 10 μg 내지 약 90 μg, 예를 들면 약 10 μg, 약 15 μg, 약 20 μg, 약 30 μg, 약 40 μg, 약 50 μg, 약 60 μg, 약 70 μg, 약 80 μg, 또는 약 90 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이 소아 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 본 개시내용은, 초조가 조현병과 연관되는, 약 10 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 단일 용량을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이 소아 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 본 개시내용은, 초조가 조현병과 연관되는, 약 20 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 단일 용량을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이 소아 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 본 개시내용은, 초조가 조현병과 연관되는, 약 30 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 단일 용량을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이 소아 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 본 개시내용은, 초조가 조현병과 연관되는, 약 80 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 단일 용량을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이 소아 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 본 개시내용은, 초조가 조현병과 연관되는, 약 120 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 단일 용량을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이 소아 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 본 개시내용은, 초조가 양극성 장애와 연관되는, 약 80 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 단일 용량을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이 소아 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 본 개시내용은, 초조가 양극성 장애와 연관되는, 약 120 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 단일 용량을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이 소아 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 대상체는 약 13-17 세이다. 구현예에서, 대상체는 약 10-17 세이다. 구현예에서, 초조는 급성이다. 구현예에서, 대상체는 약화된 정신병 증후군 DSM-5 298.8 (F28)로 진단된다. 구현예에서, 대상체는 기준선에서 PEC의 5개 항목 중 적어도 1개에서 점수가 ≥4이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 필름으로서 설하로 또는 협측으로 투여된다. 구현예에서, 초조 또는 초조의 징후에서의 감소는 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여후 PEC 점수에서 상대 변화에 의해 측정된다. 구현예에서, 초조에서의 임상 개선은 PANSS, ACES, 및/또는 CGI-I 척도를 사용하여 측정된다.
구현예에서, 소아 대상체는, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 1 내지 약 18 세, 예를 들면, 약 1 세, 약 2 세, 약 3 세, 약 4 세, 약 5 세, 약 6 세, 약 7 세, 약 8 세, 약 9 세, 약 10 세, 약 11 세, 약 12 세, 약 13 세, 약 14 세, 약 15 세, 약 16 세, 약 17 세, 약 18 세이다.
구현예에서, 소아 대상체는, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 10 내지 약 17 세, 예를 들면, 약 10 세, 약 11 세, 약 12 세, 약 13 세, 약 14 세, 약 15 세, 약 16 세, 약 17 세이다.
구현예에서, 소아 대상체는, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 13 내지 약 17 세, 예를 들면, 약 13 세, 약 14 세, 약 15 세, 약 16 세, 약 17 세이다.
구현예에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 오피오이드 금단 증상을 치료 또는 호전시키는 방법을 또한 제공한다. 구현예에서, 오피오이드 금단의 시작은 마지막 오피오이드 사용으로부터 6-24 시간 이내 시작한다.
구현예에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 오피오이드 금단 증상을 치료 또는 호전시키는 방법을 제공하고, 여기서 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 20 μg 내지 약 600 μg, 예를 들면, 약 20 μg, 약 30 μg, 약 40 μg, 약 50 μg, 약 60 μg, 약 70 μg, 약 80 μg, 약 90 μg, 약 100 μg, 약 110 μg, 약 120 μg, 약 130 μg, 약 140 μg, 약 150 μg, 약 160 μg, 약 170 μg, 약 180 μg, 약 190 μg, 약 200 μg, 약 210 μg, 약 220 μg, 약 230 μg, 약 240 μg, 약 250 μg, 약 260 μg, 약 270 μg, 약 280 μg, 약 290 μg, 약 300 μg, 약 310 μg, 약 320 μg, 약 330 μg, 약 340 μg, 약 350 μg, 약 360 μg, 약 370 μg, 약 380 μg, 약 390 μg, 약 400 μg, 약 410 μg, 약 420 μg, 약 430 μg, 약 440 μg, 약 450 μg, 약 460 μg, 약 470 μg, 약 480 μg, 약 490 μg, 약 500 μg, 약 510 μg, 약 520 μg, 약 530 μg, 약 540 μg, 약 550 μg, 약 560 μg, 약 570 μg, 약 580 μg, 약 590 μg, 또는 약 600 μg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 (12 시간의 간격으로) 하루에 2회 약 240 μg의 용량으로 투여된다. 구현예에서, 환자는 적어도 18 세이다. 구현예에서, 금단의 기간은 최대 14 일이다. 구현예에서, 금단의 기간은 최대 12 일이다. 구현예에서, 금단의 기간은 최대 10 일이다. 구현예에서, 금단의 기간은 최대 6 일이다.
덱스메데토미딘이 대상체에서 오피오이드 금단의 기간을 감소시키는데 효과적이라는 것이 예상외로 발견되었다. 이것이 놀라운 것은 오피오이드 (예를 들면 펜타닐)가 시간이 지남에 따라 체지방에 국소화되고 간헐적으로 방출되며 금단 과정에서 환자에서 예측할 수 없는 영향을 미치기 때문이다. 오피오이드의 높은 수준의 가변성 및 간헐적 방출로 인해, 임상의는 덱스메데토미딘의 반복된 투여가 효과적 요법이 될 것으로 예상하지 않았을 것이다.
구현예에서, 본 개시내용은 매일 1회 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 오피오이드 금단의 기간을 감소시키는 방법을 제공한다. 구현예에서, 금단의 기간은, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 1 일 내지 14 일, 예를 들면 14 일, 13 일, 12 일, 11 일, 10 일, 9 일, 8 일, 7 일, 6 일, 5 일, 4 일, 또는 3 일이다.
구현예에서, 본 개시내용은 매일 2회 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 오피오이드 금단의 기간을 감소시키는 방법을 제공한다. 구현예에서, 금단의 기간은, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 1 일 내지 14 일, 예를 들면 14 일, 13 일, 12 일, 11 일, 10 일, 9 일, 8 일, 7 일, 6 일, 5 일, 4 일, 또는 3 일이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 매일 2회 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 오피오이드 금단의 기간을 감소시키는 방법을 제공한다. 구현예에서, 금단의 기간은 최대 약 60 일이다. 구현예에서, 금단의 기간은, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 59 일, 58 일, 57 일, 56 일, 55 일, 54 일, 53 일, 52 일, 51 일, 50 일, 49 일, 48 일, 47 일, 46 일, 45 일, 44 일, 43 일, 42 일, 41 일, 40 일, 39 일, 38 일, 37 일, 36 일, 35 일, 34 일, 33 일, 32 일, 31 일, 30 일, 29 일, 28 일, 27 일, 26 일, 25 일, 24 일, 23 일, 22 일, 21 일, 20 일, 19 일, 18 일, 17 일, 16 일, 15 일, 14 일, 13 일, 12 일, 11 일, 10 일, 9 일, 8 일, 7 일, 6 일, 5 일, 4 일 또는 3 일일 수 있다.
구현예에서, 본 개시내용은 금단의 기간이 최대 약 14 일인, 매일 2회 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 오피오이드 금단의 기간을 감소시키는 방법을 제공한다. 구현예에서, 금단의 기간은 최대 12 일이다. 다른 구현예에서, 본 개시내용은, 금단의 기간이 최대 약 60 일인, 매일 2회 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 오피오이드 금단의 기간을 감소시키는 방법을 제공한다. 구현예에서, 인간 대상체는 성인 (예를 들면 적어도 18 세)이고 오피오이드에 신체적으로 의존하는 오피오이드 사용 장애를 앓고 있다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염은 설하로, 협측으로, 경구로, 비강내로 또는 비경구로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드)은 필름으로서 설하로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 30 μg 내지 약 600 μg, 예를 들면, 약 20 μg, 약 30 μg, 약 40 μg, 약 50 μg, 약 60 μg, 약 70 μg, 약 80 μg, 약 90 μg, 약 100 μg, 약 110 μg, 약 120 μg, 약 130 μg, 약 140 μg, 약 150 μg, 약 160 μg, 약 170 μg, 약 180 μg, 약 190 μg, 약 200 μg, 약 210 μg, 약 220 μg, 약 230 μg, 약 240 μg, 약 250 μg, 약 260 μg, 약 270 μg, 약 280 μg, 약 290 μg, 약 300 μg, 약 310 μg, 약 320 μg, 약 330 μg, 약 340 μg, 약 350 μg, 약 360 μg, 약 370 μg, 약 380 μg, 약 390 μg, 약 400 μg, 약 410 μg, 약 420 μg, 약 430 μg, 약 440 μg, 약 450 μg, 약 460 μg, 약 470 μg, 약 480 μg, 약 490 μg, 약 500 μg, 약 510 μg, 약 520 μg, 약 530 μg, 약 540 μg, 약 550 μg, 약 560 μg, 약 570 μg, 약 580 μg, 약 590 μg, 또는 약 600 μg의 용량 범위로 구강점막으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 용량으로서 약 30 μg 내지 약 600 μg의 용량 범위로 구강점막으로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘은 적어도 3 일 (예를 들면 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일 또는 13 일)의 기간 동안 대략 12 시간 별도로 매일 2회 약 30 μg, 약 60μg, 약 90 μg, 약 120 μg, 약 180 μg, 약 240 μg, 또는 약 300 μg의 용량으로서 투여된다. 구현예에서, 각 단위는 적절한 투약 간격 (예를 들면 용량들 사이 약 12 시간)으로 투여될 수 있거나 동시에 투여될 수 있고, 예를 들어 30 μg의 2개 단위는 60 μg 용량의 효과를 내기 위해 동시에 투여될 수 있거나 60 μg의 3개 단위는 180 μg 용량의 효과를 내기 위해 동시에 투여될 수 있다.
구현예에서, 오피오이드는, 비제한적으로 펜타닐, 모르핀, 코데인, 헤로인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 알펜타닐, 카르펜타닐, 트라마돌, 하이드로모르폰, 부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, 레미펜타닐 부토르파놀, 메페리딘, 메타돈, 덱스트로프로폭시펜 (프로폭시펜) 테바인, 수펜타닐 또는 펜타조신으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 구현예에서, 오피오이드는 금단 전에 신생아 치료보다 더 오랜 시간 동안 투여되었다.
구현예에서, 약 30 μg 내지 약 600 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량 범위. 예를 들어, 조성물은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 약 30 μg, 약 60 μg, 약 90 μg, 약 120 μg, 150 μg, 180 μg, 240 μg, 또는 300 μg의 단위 용량을 포함한다. 구현예에서, 약 180 μg 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 단일 용량은 최대 적어도 약 24 시간 동안 효과적이다. 구현예에서, 용량은 매일 2회 투여된다. 구현예에서, 조성물은 7 일 동안 매일 2회 투여된다.
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드)의 투여 2 시간 후 6 일째에 오피오이드 금단 증상에서의 감소를 달성하는데 필요한 평균 혈장 농도는 약 40 ng/L 내지 약 500 ng/L (예를 들어 약 75 ng/L; 약 80 ng/L, 약 90 ng/L, 약 95 ng/L, 약 105 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L를 포함하는 약 40 ng/L 내지 약 450 ng/L; 약 40 ng/L 내지 약 400 ng/L; 약 40 ng/L 내지 약 350 ng/L; 약 40 ng/L 내지 약 300 ng/L; 약 40 ng/L 내지 약 250 ng/L; 약 40 ng/mL 내지 약 200 ng/L; 약 50 ng/L 내지 약 150 ng/L; 약 60 ng/L 내지 약 150 ng/L; 약 70 ng/L 내지 약 100 ng/L)의 범위이다.
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드)의 투여 6 시간 후 6 일째에 오피오이드 금단 증상에서의 감소를 달성하는데 필요한 평균 혈장 농도는, 약 20 ng/L 내지 약 200 ng/L (예를 들어 약 70 ng/L; 약 75 ng/L, 약 80 ng/L, 약 85 ng/L, 약 90 ng/L, 약 95 ng/L를 포함하는 약 20 ng/L 내지 약 180 ng/L; 약 20 ng/L 내지 약 175 ng/L; 약 30 ng/L 내지 약 170 ng/L; 약 35 ng/L 내지 약 165 ng/L; 약 40 ng/L 내지 약 160 ng/L; 약 50 ng/L 내지 약 150 ng/L; 약 65 ng/L 내지 약 125 ng/L; 약 60 ng/L 내지 약 100 ng/L의 범위이다.
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드)의 투여 12 시간 후 6 일째에 오피오이드 금단 증상에서의 감소를 달성하는데 필요한 평균 혈장 농도는. 약 20 ng/L 내지 약 150 ng/L (예를 들어: 약 20 ng/L 내지 약 125 ng/L; 약 20 ng/L 내지 약 100 ng/L; 약 30 ng/L 내지 약 90 ng/L, 약 30 ng/L 내지 약 75 ng/L)의 범위이다.
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드)의 투여 2 시간 후 12 일째에 오피오이드 금단 증상에서의 감소를 달성하는데 필요한 평균 혈장 농도는 약 50 ng/L 내지 약 500 ng/L (예를 들어: 약 140 ng/L, 약 130 ng/L, 약 125 ng/L, 약 120 ng/L, 약 110 ng/L를 포함하는 약 50 ng/L 내지 약 450 ng/L; 약 50 ng/L 내지 약 400 ng/L; 약 75 ng/L 내지 약 350 ng/L; 약 75 ng/mL 내지 약 300 ng/L; 약 90 ng/L 내지 약 250 ng/L; 약 90 ng/L 내지 약 200 ng/L; 약 100 ng/L 내지 약 150 ng/L)의 범위이다.
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드)의 투여 6 시간 후 12 일째에 오피오이드 금단 증상에서의 감소를 달성하는데 필요한 평균 혈장 농도는 약 20 ng/L 내지 약 250 ng/L (예를 들어: 약 70 ng/L; 약 75 ng/L, 약 80 ng/L, 약 85 ng/L, 약 90 ng/L, 약 95 ng/L를 포함하는 약 20 ng/L 내지 약 225 ng/L, 약 20 ng/L 내지 약 200 ng/L, 약 20 ng/L 내지 약 180 ng/L; 약 20 ng/L 내지 약 175 ng/L; 약 30 ng/L 내지 약 170 ng/mL; 약 35 ng/L 내지 약 165 ng/L; 약 40 ng/L 내지 약 160 ng/L; 약 50 ng/L 내지 약 150 ng/L; 약 65 ng/L 내지 약 125 ng/L; 약 60 ng/L 내지 약 100 ng/L)의 범위이다.
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염의 투여 12 시간 후 12 일째에 오피오이드 금단 증상에서의 감소를 달성하는데 필요한 평균 혈장 농도는 약 10 ng/L 내지 150 ng/L (예를 들어: 약 10 ng/L 내지 140 ng/L; 약 20 ng/L 내지 약 130 ng/L; 약 30 ng/L 내지 약 120 ng/L; 약 40 ng/L 내지 약 100 ng/L; 약 50 ng/L 내지 약 90 ng/L; 약 75 ng/L 내지 약 90 ng/L)의 범위이다.
구현예에서, 평균 혈장 농도 값은 바람직하게는 이들 범위 및 값의 80% 내지 125%이다.
구현예에서, 본 개시내용은 유효량의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는 코카인 독성 및/또는 코카인 독성과 연관된 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 용량으로서 또는 다중-용량 요법으로서 약 30 μg 내지 약 400 μg의 용량 범위로 구강점막성 필름으로서 투여된다. 구현예에서, 본 개시내용은 약 20 μg 내지 약 600 μg 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 약 120 μg이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 약 180 μg이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 약 150 μg이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 약 240 μg이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 약 300 μg이다.
임상 종점
노령 치매 환자들에서 초조의 감소는 다양한 측정: PEC, PAS, ACES, Mod-CMAI, 및/또는 CGI-I을 사용하여 평가될 수 있다.
구현예에서, 환자는 조성물 투여하기의 2 시간 이내 기준선에 비해 -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8, -9, 또는 -10 초과의 PEC 점수에서의 평균 변화를 달성한다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 30 μg이고 환자는 조성물 투여하기의 2 시간 이내 기준선에 비해 -4 초과의 PEC 점수에서의 평균 변화를 달성한다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 40 μg이고 환자는 조성물 투여하기의 2 시간 이내 기준선에 비해 -5 초과의 PEC 점수에서의 평균 변화를 달성한다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 60 μg이고 환자는 조성물 투여하기의 2 시간 이내 기준선에 비해 -7 초과의 PEC 점수에서의 평균 변화를 달성한다. 구현예에서, PEC 점수에서의 축소는 조성물의 투여 이후 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12, 시간 유지된다.
구현예에서, 환자는 조성물 투여하기의 2 시간 이내 기준선에 비해 -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8, -9, 또는 -10 초과의 PAS 점수에서의 평균 변화를 달성한다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 30 μg이고 환자는 조성물 투여하기의 2 시간 이내 기준선에 비해 -3 초과의 PAS 점수에서의 평균 변화를 달성한다.
구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 40 μg이고 환자는 조성물 투여하기의 2 시간 이내 기준선에 비해 -4 초과의 PAS 점수에서의 평균 변화를 달성한다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 60 μg이고 환자는 조성물 투여하기의 2 시간 이내 기준선에 비해 -5 초과의 PEC 점수에서의 평균 변화를 달성한다. 구현예에서, PAS 점수에서의 축소는 조성물의 투여 이후 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12, 시간 유지된다.
구현예에서, 환자는 조성물 투여하기 2 시간 후 기준선에 비해 -7, -8, -9, -10, -11, -12, -13, -14, -15, -16, -17, 또는 -18 초과의 Mod-CMAI 점수에서의 평균 변화를 달성한다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 30 μg이고 환자는 조성물 투여하기의 2 시간 이내 기준선에 비해 -7 초과의 Mod-CMAI 점수에서의 평균 변화를 달성한다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 40 μg이고 환자는 조성물 투여하기의 2 시간 이내 기준선에 비해 -10 초과의 Mod-CMAI 점수에서의 평균 변화를 달성한다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 60 μg이고 환자는 조성물 투여하기의 2 시간 이내 기준선에 비해 -13 초과의 Mod-CMAI 점수에서의 평균 변화를 달성한다. 구현예에서, Mod-CMAI 점수에서의 축소는 조성물의 투여 이후 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12, 시간 동안 유지된다.
구현예에서, 환자는 약 1 (아주 많이 개선됨) 또는 약 2 (많이 개선됨)까지 CGI-I 점수 개선을 달성한다. 구현예에서, 점수 개선은 약 2 시간 내지 약 6 시간의 기간 동안 지속된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 30 μg이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 40 μg이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 60 μg이다. 구현예에서, 점수는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 약 12 시간의 기간 동안 지속된다.
구현예에서, 초조는, 초조-평온 평가 척도 (ACES)에 의해 측정된 경우에, 조성물 투여하기 2 시간 후 2 (중등도 초조), 3 (경도 초조) 또는 4 (정상 행동)까지 감소된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 60μg이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘의 용량은 40 μg이다. 구현예에서, 초조는 3 (경도 초조)까지 감소된다.
구현예에서, (예를 들면 ICU에서) 입원된 섬망이 있는 초조한 인간 대상체에게 약 20 μg 내지 약 300 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드) 투여하기 이후, 초조 또는 초조의 징후 및 섬망 중증도는 RASS 및 DRS-R-98 각각에 의해 측정된 경우에 유의하게 감소된다. 예를 들어, 초조 또는 초조의 징후 및 섬망 중증도는 덱스메데토미딘의 투여후 매 30 분, 1 시간, 2 시간, 3, 시간, 4 시간, 5 시간, 또는 6 시간 직전 및 직후 RASS 및 DRS-R-98에 의해 측정된 경우에 유의하게 감소된다. 구현예에서, 대상체는 약 20 μg 내지 약 300 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 2 시간에 RASS에서 2-점 이상의 강하를 경험한다. 구현예에서, 대상체는 약 30 μg, 약 60 μg, 약 90 μg, 약 120 μg, 약 180 μg, 약 240 μg, 또는 약 300 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 2 시간에 RASS에서 2-점 이상의 강하를 경험한다. 구현예에서, 대상체는 약 20 μg 내지 약 300 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 2 시간에 RASS에서 2-점 이상의 강하를 경험하고, 여기서 대상체의 초기 RASS는 -3 이하가 아니었다.
오피오이드 금단 증상 치료하기 또는 호전하기는, 비제한적으로, 임상 아편제 금단 척도 (COWS) 및/또는 고솝의 짧은 아편제 금단 척도 (SOWS-Gossop) 점수를 포함하는 당업계에서 다양한 잘-알려진 수단에 의해 측정될 수 있다.
구현예에서, 치료 이후 금단 증상은 (예를 들면 10-일 기간 동안) 임상 아편제 금단 척도 및/또는 고솝의 짧은 아편제 금단 척도 (SOWS-Gossop)를 사용하여 평가된다.
구현예에서, 오피오이드 금단 증상 (예를 들면 초조 또는 초조의 징후)을 경험하는 인간 대상체에서 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 약 30 μg, 약 60 μg, 약 90 μg, 약 120 μg, 약 180 μg, 약 240 μg, 또는 약 300 μg의 단위 용량 투여하기 이후, 금단 증상은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 직전 및 2 시간 후에 상대 COWS 및/또는 SOWS-Gossop 점수에 의해 측정된 경우에 유의하게 감소된다. 구현예에서, 각 단위는 적절한 금단 기간 동안 (예를 들면 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 일 동안) 매일 2회 투여될 수 있다.
약학적 조성물
투약량 형태/투여 방법
구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 필름, 스프레이, 겔 또는 드롭, 특히 필름의 형태로 구강점막으로 투여된다. 구현예에서, 필름은 혀 아래, 혀의 바닥에 가까운 왼쪽 또는 오른쪽에 배치된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 필름, 패치 또는 정제, 특히 필름의 형태로 협측으로 투여된다. 구현예에서, 필름은 턱선에 가까운 내부 입술 또는 볼에 대해 배치된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 근육내 주사의 형태로 대상체에게 비경구로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 대상체에게 경구 루트에 의해 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 구강 붕해 정제 (ODT), 발포성 정제, 캡슐, 펠렛, 알약, 로젠지 또는 트로키, 분말, 분산성 과립, 캐킷, 수용액, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 용액, 연질 겔, 분산액 및 기타 등등의 형태로 경구로 투여된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 붕해 정제의 형태로 대상체에게 경구로 투여된다
본 개시내용에 따라, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 구강점막 (예를 들면 설하, 협측), 경구, 비경구 및 기타 등등을 포함하는 다양한 루트를 통해서 인간 대상체에게 투여될 수 있다. 본 개시내용에 따라 사용에 적합한 제형은 아래 개괄된다. 본 개시내용에 따라 사용에 적합한 추가의 제형은 모든 목적으로 이 전체가 참고로 이로써 편입되는 US 2020/0000717에 기재된다.
구강점막성 제형 (설하 및/또는 협측 제형)
덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 본 개시내용에 따라, 구강점막성 (예를 들면 설하 또는 협측) 투여에 적합한 투약량 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투약량 형태는 정제, 분말, 알약, 필름, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액, 및 기타 등등을 포함한다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 필름 제품으로서 제형화된다.
구강점막성 (예를 들면 설하 또는 협측) 제형에서의 표함에 적합한 담체는, 비제한적으로, 당, 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체, 맥아, 겔라틴, 활석, 황산칼슘, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 인산염 완충 용액, 유화제, 등장 식염수, 발열원이 없는 물 및 이들의 조합을 포함한다. 타액에 쉽게 용해하는 담체는 바람직할 수 있다.
구강점막성 (예를 들면 설하 또는 협측) 제형은 기타 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제 예컨대 결합제, 윤활제, 희석제, 코팅제, 붕해제, 장벽층 성분, 활택제, 착색 제제, 용해도 향상제, 겔화 제제, 충전제, 단백질, 보조인자, 유화제, 가용화 제제, 현탁화 제제 및 이들의 혼합물을 또한 포함할 수 있다. 본 개시내용에 따라 사용될 수 있는 특정한 부형제는 당업계에서, 예를 들어 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 제5판, 2005 Rowe 등 저, Mcgraw Hill에 기재된 대로 알려진다.
필름
본 개시내용에 따라 설하 또는 협측 투여 (즉 구강점막성 투여)에 적합한 필름은 어느 한쪽 (i) 폴리머 매트릭스 내에 배치된 또는 (ii) 폴리머 매트릭스의 표면 상에, 예를 들면, "위약" 필름의 표면 상에 침착된 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
필름의 폴리머 성분
폴리머 성분은 필름 매트릭스 내에서 및/또는 폴리머의 표면 상에서 약물-함유 침착물 (예를 들면 하나 이상의 액적)의 일부로서 하나 이상의 수용성 폴리머로 이루어진다. 본 개시내용의 구현예에서, 폴리머 성분은 단일 수용성 폴리머로 이루어진다. 구현예에서, 폴리머 성분은 상이한 분자량을 갖는 2개 이상의 동일한 수용성 폴리머를 포함하여, 2개 이상의 수용성 폴리머로 이루어진다.
필름 매트릭스에서의 폴리머 성분은 적합한 조성이고 구강 점막에서 필름 매트릭스의 신속 붕해를 보장하기 위해 충분한 양으로 존재한다. 예를 들어, 폴리머 성분의 존재는 필름 매트릭스가 약 15 초 내지 약 180 초, 예를 들어, 약 120 초를 포함하는 약 30 초 내지 약 180 내에 구강점막으로 완전히 붕해하게 할 수 있다. 필름 매트릭스에서의 폴리머 성분은 충분한 강도가 있는 필름을 또한 제공한다 (즉 필름은 자가-지지한다).
폴리머 매트릭스/기재의 표면 상에 침착된 덱스메데토미딘 조성물의 하나 이상의 액적에 존재하는 때, 상이한 수용성 폴리머가 정의 "제1 수용성 폴리머" 및 "제2 수용성 폴리머" 하에 이후에 기재된 대로 또한 고려되어도, 폴리머 성분은, 예를 들어, 수용성 폴리머 하이드록시프로필 셀룰로스로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 폴리머 성분은 상이한 분자량을 갖는 1, 2 또는 3개의 하이드록시프로필 셀룰로스로 이루어질 수 있다. 상이한 하이드록시프로필 셀룰로스의 분자량은 편리하게 (i) 약 60,000 달톤 미만 (예를 들면 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤) (ii) 약 90,000 달톤 내지 약 200,000 달톤 및 (iii) 약 200,000 달톤 내지 약 500,000 달톤의 범위일 수 있다. 2개 이상의 하이드록시프로필 셀룰로스는 원하는 액적 점도를 달성하기 위해 임의의 적합한 비율로 혼합될 수 있다. 덱스메데토미딘 조성물 용액 또는 현탁액의 점도는 25℃의 온도에서 작은 샘플 어댑터가 있는 브룩필드 점도계를 사용하여 측정될 수 있고 약 5 cps 내지 약 3700 cps의 범위일 수 있다. 예를 들어, 약 5 cps 내지 약 500 cps, 약 6 cps 내지 약 200 cps, 약 6 cps 내지 약 100 cps 또는 약 6 cps 내지 약 50 cps의 범위일 수 있다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 덱스메데토미딘 조성물 용액 또는 현탁액의 점도는 25℃ 및 약 7 (1/s)의 전단 속도에서 약 6 cps 내지 약 20 cps이다.
모놀리식 (즉 위약 또는 약물-함유) 필름에서 존재하는 때, 폴리머 성분은, 예를 들어, 1개의 수용성 폴리머 또는 2개의 상이한 수용성 폴리머로 이루어질 수 있다. 2개의 상이한 수용성 폴리머가 존재하는 때, 수용성 폴리머들 중 1개는 동일한 폴리머를 포함할 수 있지만 상이한 분자량의 조합으로서 폴리머 성분에서 존재할 수 있다. 예를 들어, 상이한 수용성 폴리머가 정의 "제1 수용성 폴리머" 및 "제2 수용성 폴리머" 예컨대 폴리에틸렌 옥시드 하에 이후에 기재된 대로 또한 고려되어도, 폴리머 성분은 상이한 분자량을 갖는 1, 2 또는 3개의 하이드록시프로필 셀룰로스로 이루어질 수 있다. 상이한 하이드록시프로필 셀룰로스의 분자량은 편리하게 (i) 약 60,000 달톤 미만 (예를 들면 약 5000 달톤 내지 약 49000 달톤) (ii) 약 90000 달톤 내지 약 200000 달톤 및 (iii) 약 200,000 달톤 내지 약 500,000 달톤 (예를 들면 약 300000 달톤 내지 약 450000 달톤)의 범위일 수 있다. 2개 이상의 하이드록시프로필 셀룰로스 (예를 들면 저분자량 및 고분자량 하이드록시프로필 셀룰로스)는 원하는 필름 특성을 달성하기 위해 임의의 적합한 비율로 혼합될 수 있다. 모놀리식 (즉 위약 또는 약물-함유) 필름 또는 마이크로-침착된 필름 매트릭스 조성물에서 존재하는 때, 폴리머 성분은 편리하게 약 60,000 달톤 미만 (예를 들면 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤), 및/또는 약 90000 달톤 내지 약 200,000 달톤 및/또는 약 200,000 달톤 내지 약 500,000 달톤 (예를 들면 약 300000 달톤 내지 약 450000 달톤) 분자량을 갖는 하나 이상의 수용성 폴리머로 이루어질 수 있다. 구조적으로 상이한 수용성 폴리머가 또한 존재하는 때, 편리하게 더 높은 분자량, 예를 들어 약 500,000 달톤 초과 분자량을 가질 수 있다.
구현예에서, 본 개시내용은 (i) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 약 60,000 달톤 미만 (예를 들면 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤)의 분자량을 갖는 제1 수용성 폴리머, 및 약 60,000 달톤 초과 분자량을 갖는 하나 이상의 제2-수용성 폴리머로 이루어지는 폴리머 성분; 및, 임의로, (iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 필름 조성물을 제공한다.
구현예에서, 본 개시내용은 (i) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 약 60,000 달톤 미만 (예를 들면 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤)의 분자량을 갖는 제1 수용성 폴리머, 및 약 60,000 달톤 초과 분자량을 갖는 하나 이상의 제2-수용성 폴리머로 이루어지는 폴리머 성분; 및, 임의로, (iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 필름 조성물을 제공한다.
구현예에서, 본 개시내용은 (i) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 약 60,000 달톤 미만 (예를 들면 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤)의 분자량을 갖는 제1 수용성 폴리머, 및 약 60,000 달톤 초과 분자량을 갖는 하나 이상의 제2 수용성 폴리머로 이루어지는 폴리머 성분; 및, 임의로, (iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는 약학적 필름 조성물을 제공한다.
구현예에서, 하나 이상의 제1 수용성 폴리머는, 상이한 분자량을 갖는 동일한 폴리머의 혼합물을 포함하여, 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
구현예에서, 하나 이상의 제2 수용성 폴리머는, 상이한 분자량을 갖는 동일한 폴리머의 혼합물을 포함하여, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카르복시 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 폴리에틸렌 옥시드 (PEO)는 또한 본원에 제2 수용성 폴리머로서 존재할 수 있거나 약학적으로 허용가능한 담체의 예로서, 또는 더욱 특히, 점막부착성 제제로서 약학적 필름 조성물에서 이후에 별도로 기재될 수 있다.
구현예에서, 전체 필름 조성물에서 (필름에서 존재하는 때 PEO를 포함하는) 상기 제1 수용성 폴리머 대 상기 제2 수용성 폴리머(들)의 중량비는, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 2:1 내지 약 1:50, 예를 들면, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:11, 약 1:12, 약 1:13, 약 1:14, 약 1:15, 약 1:16, 약 1:17, 약 1:18, 약 1:19, 약 1:20, 약 1:21, 약 1:22, 약 1:23, 약 1:24, 약 1:25, 약 1:26, 약 1:27, 약 1:28, 약 1:29, 약 1:30, 약 1:31, 약 1:32, 약 1:33, 약 1:34, 약 1:35, 약 1:36, 약 1:37, 약 1:38, 약 1:39, 약 1:40이다.
구현예에서, 전체 필름 조성물에서 (필름에서 존재하는 때 PEO를 포함하는) 상기 제1 수용성 폴리머 대 상기 제2 수용성 폴리머(들)의 중량비는 약 1:10 내지 약 1:30, 약 1:15 내지 약 1:25 또는 약 1:15 내지 약 1:20이다. 구현예에서, 약 1:15 내지 약 1:20의 비는 유익한 기능적 효과를 제공한다.
구현예에서, 기타 수용성 폴리머는 제1 수용성 폴리머/제2 수용성 폴리머와 함께 필름에 포함될 수 있거나 이러한 폴리머(들)를 대체할 수 있다. 구현예에서 기타 수용성 폴리머는 포비돈 (폴리비닐피롤리돈), 코포비돈 (N-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 코폴리머), 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 코폴리머, 카르복시비닐 코폴리머, 폴리덱스트로스, 풀루란, 카르복시메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 키토산, 잔탄검, 트라가칸트 검, 구아 검, 아카시아 검, 아라비아 검, 전분, 카라기난, 겔라틴 및 이들의 혼합물을 포함한다. 존재하는 때 수용성 폴리머 담체를 포함하여, 수용성 폴리머 성분은 편리하게, 건조 중량 기준으로 필름의 중량을 기반으로, 필름 조성물의 약 40% 내지 약 99.8%, 약 50% 내지 약 99.7%, 약 60% 내지 약 99.6%를 포함할 수 있다.
구현예에서, 필름 조성물을 위한 폴리머 성분은 폴리머 성분의 건조 중량 기준으로 약 2% 내지 약 15% (예를 들면 총 필름 중량의 약 3% 내지 약 8% w/w)의 양으로 존재하는 제1 수용성 폴리머를 포함한다. 이 수용성 폴리머는 편리하게 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤 분자량을 가질 수 있다. 적합한 이러한 수용성 폴리머의 예는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 것들을 포함한다.
구현예에서, 저분자량 하이드록시프로필 셀룰로스는 총 필름 중량의 약 3% 내지 약 8% w/w로 필름에서 존재할 수 있다.
구현예에서, 하나 이상의 제2 수용성 폴리머 (예를 들면 폴리에틸렌 옥시드)는 폴리머 성분의 건조 중량 기준으로 약 50 내지 약 98 중량 퍼센트의 양으로 존재한다. 구현예에서, 하나 이상의 제2 수용성 폴리머 각각은, 특히 폴리머가 폴리에틸렌 옥시드, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카르복시 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경우, 60,000 달톤 초과, 예를 들어, 약 90,000 달톤 내지 약 1,500,000 달톤 분자량을 갖는다.
구현예에서, 하나 이상의 제2 수용성 폴리머는 필름에서 총 필름 중량의 약 25% w/w 내지 약 40% w/w로 존재하고; 하나 이상의 제2 수용성 폴리머 각각은 약 90,000 달톤 내지 약 200,000 달톤 및/또는 약 200,000 달톤 내지 약 500,000 달톤 분자량을 갖고, 폴리머는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카르복시 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
구현예에서, 폴리에틸렌 옥시드는 필름에서 총 필름 중량의 약 50% 내지 약 60% w/w로 존재한다.
구현예에서, 필름 조성물의 폴리머 성분은 (예를 들면, 약 60,000 달톤 미만 분자량을 갖는) 저분자량, 수용성 폴리머 및 (예를 들면, 폴리에틸렌 옥시드가 폴리머 혼합물에서 포함되는 경우 약 60,000 초과, 최대 약 1,500,000 달톤 또는 폴리에틸렌 옥시드가 폴리머 혼합물에서 포함되지 않는 경우 최대 약 500,000 달톤 분자량을 갖는) 하나 이상의 고분자량 폴리머로 이루어진다. 이 폴리머 조합은, 특히 폴리머가 하이드록시프로필 셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥시드의 조합인 경우, 필름 조성물의 인장 강도 및 약동학에 특정 이점을 부여한다.
구현예에서, 본 개시내용은 치료적으로 유효량의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 수용성 폴리머를 포함하는 폴리머 성분 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 필름 조성물을 제공한다.
구현예에서, 본 개시내용은 치료적으로 유효량의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (a) 예를 들어, 총 폴리머 성분의 건조 중량 기준으로 약 2 내지 약 15 중량 퍼센트로, 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤 분자량을 갖는 제1 수용성 폴리머 (예를 들면 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카르복시 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 및 이들의 혼합물); 및 (b) 총 폴리머 성분의 건조 중량 기준으로 약 50 내지 약 98 중량 퍼센트로, 60,000 달톤 초과 (예를 들면 100000 달톤 초과) 분자량을 갖는 제2 수용성 폴리머 (예를 들면 폴리에틸렌 옥시드, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카르복시 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 및 이들의 혼합물)를 포함하는 폴리머 성분; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 필름 조성물을 제공한다.
하이드록시프로필 셀룰로스의 분자량은, 본 개시내용의 필름에서 존재하는 경우, 다양할 수 있고, 양쪽 저분자량, 수용성 폴리머로서 및 하나 이상의 고분자량, 수용성 폴리머로서 존재할 수 있다. 구현예에서, 분자량은 약 60,000 달톤 미만 (예를 들면 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤)이다. 구현예에서 하이드록시프로필 셀룰로스의 분자량은 약 90,000 달톤 내지 약 200,000 달톤이다. 구현예에서, 하이드록시프로필 셀룰로스의 분자량은 약 200,000 달톤 내지 약 500,000 달톤이다.
구현예에서, 조성물은 하이드록시프로필 셀룰로스를, 폴리머 성분의 건조 중량 기준으로 약 10중량% 내지 약 90중량%, 예를 들면 약 20중량% 내지 약 80중량%, 예를 들면 약 20중량% 내지 약 50중량%, 예를 들면 약 25중량% 내지 약 45중량%의 범위에서 포함한다.
폴리에틸렌 옥시드의 분자량은, 본 개시내용의 필름에서, 또한 다양할 수 있다. 구현예에서, 조성물은 필름의 점막-접착성을 개선하기 위해 수용성, 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다. 구현예에서, 폴리에틸렌 옥시드의 분자량은 약 100,000 달톤 내지 약 1,500,000 달톤, 예를 들면, 약 100,000 달톤, 약 200,000 달톤, 약 300,000 달톤, 약 600,000 달톤, 약 900,000 달톤 또는 1,000,000 달톤이다. 구현예에서, 조성물은 약 600,000 달톤 내지 약 900,000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 및 약 100,000 달톤 내지 약 300,000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드의 조합을 폴리머 성분에서 포함한다.
구현예에서, 조성물은 총 폴리머 성분의 건조 중량 기준으로 약 30중량% 내지 약 90중량% 폴리에틸렌 옥시드, 예를 들면 폴리머 성분의 건조 중량 기준으로 약 40중량% 내지 약 85중량%, 및 약 55중량% 내지 약 80중량% 폴리에틸렌 옥시드를 함유한다.
이러한 필름 조성물은 필름 내에서 분산된, 또는 필름의 표면 상에 미세-침착된 약물을 함유할 수 있다. "위약" 필름의 표면 상에 미세-침착된 경우, 약물은 임의로 하나 이상의 (예를 들면 2개의) 수용성 폴리머 및/또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 액체 담체, 예컨대 용매 (예를 들면 알코올 예컨대 에탄올)에서 하나 이상의 액적으로서 덱스메데토미딘 조성물의 부분으로서 편리하게 첨가될 수 있다. 적합한 수용성 폴리머는 (1) 저분자량, 수용성 폴리머, 예를 들어 약 60,000 달톤 미만의 분자량 (예를 들면 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤의 분자량을 갖는 저분자량, 수용성 폴리머 및 임의로 (2) 하나 이상의 (예를 들면 1개 또는 2개의) 고분자량, 수용성 폴리머, 예를 들어 약 60,000 달톤 초과의 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머 (예를 들면 약 60,000 달톤 내지 약 150,000 달톤의 분자량 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스 (77,000MW), 하이드록시프로필 셀룰로스 (80,000MW), 하이드록시프로필 셀룰로스 (90,000MW), 또는 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW)) 및/또는 약 60,000 달톤 초과의 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머 (예를 들면 약 200,000 달톤 내지 약 900,000 달톤의 분자량 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스 (약 340,000MW), 하이드록시프로필 셀룰로스 (약 370,000MW), 폴리에틸렌 옥시드 (약 200,000MW) 또는 폴리에틸렌 옥시드 (약 600,000MW))를 포함한다. 각 수용성 폴리머는 독립적으로 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드 및 메틸 셀룰로스, 예를 들면 하이드록시프로필 셀룰로스 및/또는 폴리에틸렌 옥시드로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
구현예에서, 조성물은 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드, 하이드록시프로필 셀룰로스인 저분자량 폴리머 및 에탄올 용매에서 각 하이드록시프로필 셀룰로스인 1개 또는 2개의 고분자량 폴리머를 포함한다.
구현예에서, 조성물은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드), 하이드록시프로필 셀룰로스 (약 40,000MW) 그리고 하이드록시프로필 셀룰로스 (약 140,000MW) 및 하이드록시프로필 셀룰로스 (약 370,000MW)의 한쪽 또는 양쪽을 포함한다.
구현예에서, 조성물은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드), 및 단 2개의 하이드록시프로필 셀룰로스, 즉 하이드록시프로필 셀룰로스 (약 40,000MW) 및 하이드록시프로필 셀룰로스 (약 140,000MW)를 포함한다.
구현예에서, 침착 조성물은, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 분산액을 포함하여, 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 덱스메데토미딘 조성물은 pH-중화 제제 예컨대 수산화나트륨을 임의로 함유하는, 에탄올계 용액에서 하나 이상의 액적으로서 첨가될 수 있다. 구현예에서, 필름 기재 표면은 폴리머 매트릭스에서 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 2개 이상의 미세-침착된 스팟 (예를 들면 2개의 미세침착된 스팟)을 함유한다. 침착 용액/현탁액의 점도는 작은 샘플 어댑터가 있는 브룩필드 점도계를 사용하여 25℃에서 측정된 경우에 약 6 cps 내지 약 3700 cps 범위일 수 있다. 예로서, 약 5 cps 내지 약 500 cps, 약 6 cps 내지 약 200 cps, 약 6 cps 내지 약 100 cps 또는 약 6 cps 내지 약 50 cps 범위일 수 있다.
본 개시내용의 구현예에서, 덱스메데토미딘 조성물의 점도는 25℃ 및 약 7 (1/s)의 전단 속도에서 약 6 cps 내지 약 20 cps이다.
용매를 제거하기 위한 건조 이후, 필름은 이전에 기재된 대로 덱스메데토미딘 조성물이 있지만 필름 기재의 표면 상에서 침착된 (예를 들면 미세-침착된) 용매가 없는 필름 기재 (예를 들면 위약)를 포함한다. 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)을 함유하는 건조된 조성물은 필름 기재 표면의 전체 또는 필름 기재 표면의 일부만을 피복할 수 있다.
구현예에서, 건조된 덱스메데토미딘 조성물은 필름 기재 표면 상에서 하나 이상의 별개 약물-함유 액적으로서 나타난다. 대안적으로, 스텐실링은 필름 기재의 표면 상에서 약물-함유 조성물의 하나 이상의 정의된 및 별개 영역들을 달성하는데 사용될 수 있다.
구현예에서, 본 개시내용은 필름 기재 표면 상에서 하나 이상의 별개 약물-함유 액적이 있는 필름 기재를 포함하는 건식 필름 제품을 제공하고, 여기서 각 이러한 약물-함유 액적은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 2개 분자량의 하이드록시프로필 셀룰로스: HPC-SSL로서 입수가능한 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW), 및 상품명 KlucelTM Type JF NF 하에 시판된 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW)를 포함하고, 여기서 필름 기재는 3개 분자량의 하이드록시프로필 셀룰로스: 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW), 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW), 및 KlucelTM Type GF NF의 상품명 하에 시판된 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW)를 포함한다. 일부 구현예에서, 필름 기재는 또한 Sentry Polyox WSR 205 LEO NF 명칭 하에 입수가능한 폴리에틸렌 옥시드 (600,000MW)를 포함한다.
구현예에서, 건식 필름 제품은 (i) 침착 조성물의 약 9% 내지 약 50% w/w, 예를 들면 침착 조성물의 약 15% 내지 약 25% w/w로 존재하는 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드; (ii) 침착 조성물의 약 5% 내지 약 85% w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW); (iii) 침착 조성물의 약 5% 내지 85% w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW); 및 (iv) 침착 조성물의 약 0% 내지 약 65% w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW)를 포함하는 (본원에 "덱스메데토미딘 조성물"로서 또한 지칭된) 침착 조성물을 포함한다. 필름은 폴리머 매트릭스를 또한 포함하고, 여기서 폴리머 매트릭스는 (i) 폴리머 매트릭스의 약 3% 내지 약 40% w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW); (ii) 폴리머 매트릭스의 약 3% 내지 약 40% w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW); (iii) 폴리머 매트릭스의 약 0% 내지 약 30% w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW), 및 (iv) 폴리머 매트릭스의 약 55% 내지 약 75% w/w로 존재하는 폴리에틸렌 옥시드 (600,000MW)를 포함한다.
구현예에서, 건식 필름 제품 (예를 들면 미세-침착된 필름 제품)은 (i) 총 필름 중량의 약 1% 내지 약 50% w/w로 존재하는 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드; (ii) 총 필름 중량의 약 2% 내지 약 30% w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW); (iii) 총 필름 중량의 약 2% 내지 약 30% w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW); (iv) 총 필름 중량의 약 10% 내지 약 50% w/w로 존재하는 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW), (v) 총 필름 중량의 약 40% 내지 약 75% w/w로 존재하는 폴리에틸렌 옥시드 (600,000MW) 및 (vi) 임의로 기타 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
구현예에서, 본원에 개시된 필름은 몇몇 유형의 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC)를 조합시켜 유리한 특성이 있는 필름을 제공한다. 예를 들어, 필름 조성물은 2개 또는 3개의 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW), 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW) 및 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW)를 조합으로 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리에틸렌 옥시드 (600,000MW)는 모놀리식 필름의 부분일 때 이들 유형의 HPC와 포함된다.
본 개시내용의 특정 필름 조성물에서, 저분자량 하이드록시프로필 셀룰로스 (예를 들면 40,000MW)는 총 필름 중량의 약 3% 내지 약 8% (예를 들면 약 5%) w/w로 존재하고, 고분자량 하이드록시프로필 셀룰로스 (예를 들면 140,000MW)는 총 필름 중량의 약 3% 내지 약 8% (예를 들면 약 5%) w/w로 존재하고, 고분자량 하이드록시프로필 셀룰로스 (예를 들면 370,000MW)는 총 필름 중량의 약 20% 내지 약 40% w/w로 존재하고, 폴리에틸렌 옥시드 (예를 들면 600,000MW)는 총 필름 중량의 약 40% 내지 약 70%, (예를 들면 약 50% 내지 약 60%) w/w로 존재한다. 일부 구현예에서, 2개의 고분자량, 수용성 폴리머는 총 필름 중량의 약 25% 내지 약 40% w/w로 함께 존재한다.
수용성 폴리머의 선택 및 비율은 수초 내지 수분 이내, 예를 들면 약 0.25 분 내지 약 15 분 내에 구강 점막 유체내 필름 조성물의 완전한 용해를 유효화하도록 이루어질 수 있어서, 구강 점막을 통해 치료적으로 유효량의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 전달을 보장한다. 예를 들어, 필름 조성물은 약 30 초 내지 약 15 분, 약 1 분 내지 약 10 분, 또는 약 1 분 내지 약 5 분의 기간 동안을 포함하여, 최대 약 15 분, 최대 약 10 분, 또는 최대 약 5 분 입의 설하 또는 협측 영역에서 살아있을 수 있다.
임의의 약전에 기재된 표준 바스켓 또는 패들 기구는 시험관내 용해 시험에 사용될 수 있다. 용해 배지의 선택은 본질적으로 싱크 조건 및 약물의 최고 용량에 따라 달라질 것이다. 용해 배지의 온도는 37 ± 0.5℃ 및 50의 rpm으로 유지되어야 한다 (Bala 등, in Int J Pharm Investigation, vol. 3(2), 67-76 페이지 참조).
본원에 개시된 필름은 약물 효과의 신속 개시를 촉진시키는 몇 가지 기능적 이점을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 박형 필름 조성물은 설하로 또는 협측으로 적용된 때 약 15 초 내지 약 180 초, 약 15 초 내지 약 160 초, 약 25 초 내지 약 150 초, 약 15 초 내지 약 140 초, 약 15 초 내지 약 120 초, 약 40 초 내지 약 120 초, 약 50 초 내지 약 120 초, 예를 들어 약 120 초의 붕해 시간 (DT)을 갖는다. 이 시간-프레임에서의 붕해 시간은 약물 효과의 최적 개시를 제공한다.
구현예에서, 본 발명의 박형 필름 조성물은 구강점막성 (예를 들면 협측 또는 설하) 위치에 대한 필름의 국소화 그리고 용해 전에 효과적 제거의 감소하기, 또는 예방하기의 실용적 이점을 제공하는 점막접착 특성을 갖는다. 이 품질은 초조한 대상체가 있는 임상 셋팅에서 특히 유리하다. 그래서, 구현예에서, 박형 필름 조성물은 약 50g 이상, 약 100g 이상, 약 200g 이상, 약 300g 이상, 약 400g 이상, 약 500g 이상, 약 600g 이상, 약 700g 이상, 약 800g 이상, 약 900g 이상, 약 1000g 이상의 점막접착력 (점막접착 강도 또는 전단 강도)을 갖는다. 구현예에서, 점막접착력은 약 300g 내지 약 4000g, 약 500g 내지 약 3000g, 또는 약 1000g 내지 약 2000g의 범위이다.
필름의 파열 강도는 또한 약물 전달에 기여한다. 본 발명의 특정 박형 필름 조성물은 50g, 100g, 200g, 300g, 400g, 500g, 600g, 700g, 800g, 900g, 1000g, 1100g, 1200g, 1300g, 1400g, 1500g, 1600g, 1700g, 1800g, 1900g, 2,000 g, 2,500g, 3,000g, 3,500g, 4,000g, 4,500g, 5,000g, 5,500g, 6,000g, 6,500g, 7,000g, 7,500g, 8,000g, 8,500g, 9,000g, 9,500g, 10,000g 또는 15,000g 이상에서 파열 강도를 갖는다. 예를 들어, 파열 강도는 약 200g 내지 약 15000 g, 약 300 g 내지 약 10,000 g, 또는 약 400 g 내지 약 5,000 g의 범위일 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체
필름 조성물은, 비제한적으로, 액체 담체, 풍미제, 감미제, 청량화 제제, 항산화제, pH 조정 제제, 투과 증진제, 점막부착성 제제, 가소제, 벌크화 제제, 계면활성제/비-이온성 가용화제, 안정제, 소포 제제, 착색제 또는 기타 등등을 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 구현예에서, 필름 조성물은 산성 완충액 또는 기타 산성 제제가 실질적으로 없다.
액체 담체
구현예에 따라, 약학적으로 허용가능한 담체는 액체 담체를 포함한다. 액체 담체는 폴리머 매트릭스 (약물 함유 또는 위약) 및 폴리머 매트릭스 상에서 침착 조성물의 제조에서 유용한 하나 이상의 용매를 포함한다. 구현예에서, 용매는 물일 수 있다. 구현예에서, 용매는, 비제한적으로, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 부탄올, 벤질 알코올 및 이들의 혼합물을 포함하는 극성 유기 용매일 수 있다. 구현예에서, 용매는 비-극성 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합물일 수 있다. 특정 용매는 알코올, 특히 에탄올, 물 및 이들의 혼합물이다. 바람직하게, 습식 폴리머 매트릭스에서의 용매 함량은 건조하기 전에 총 필름 조성물의 총 습식 중량의 적어도 약 30중량%이다. 후속 건조된 필름 조성물은 바람직하게 용매의 약 10중량% 미만, 더욱 바람직하게 용매의 약 8중량% 미만, 심지어 더욱 바람직하게 용매의 약 6중량% 미만 그리고 가장 바람직하게 용매의 약 2중량% 미만을 함유할 것이다.
풍미제/감미제/청량화 제제
필름 조성물 기호를 개선하기 위해 필름 조성물에 감미제, 풍미화 제제, 청량화 제제, 맛-마스킹 제제 또는 이들의 조합을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 풍미제는 천연 및 합성 풍미화 액체로부터 선정될 수 있다. 이러한 제제의 예시적 목록은 휘발성 오일, 합성 풍미 오일, 풍미화 향료, 오일, 액체, 함유수지 또는 식물, 잎, 꽃, 과일, 줄기로부터 유래된 추출물 및 이들의 조합을 포함한다. 비-제한 풍미 오일은 스피어민트 오일, 계피 오일, 페퍼민트 오일, 클로브 오일, 베이 오일, 백리향 오일, 삼나무 잎 오일, 육두구 오일, 세이지 오일 및 비터 아몬드 오일을 포함한다. 일부 구현예에서, 풍미제는 페퍼민트 오일, NF로서 입수가능한 페퍼민트 오일 풍미제이다.
양은 최종 제품에서 원하는 결과를 수득하기 위해 달라질 수 있다. 이러한 변동은 과도한 실험작업에 대한 필요 없이 당업자의 능력 내에 있다. 일반적으로, 약 0.1 % 내지 약 30 wt %의 양은 풍미를 공급하기 위해 필름에서 사용될 수 있다. 적합한 감미제는 양쪽 천연 및 인공 감미제를 포함한다. 적합한 감미제의 비-제한 예는, 예를 들면 수용성 감미화 제제 예컨대 단당류, 이당류 및 다당류 예컨대 자일로스, 리보스, 글루코스 (덱스트로스), 만노스, 갈락토스, 프룩토스 (레불로스), 수크로스 (당), 고 프룩토스 옥수수 시럽, 말토스, 전화당 (수크로스에서 유래된 프룩토스 및 글루코스의 혼합물), 부분적으로 가수분해된 전분, 옥수수 시럽 고체, 및 디하이드로칼콘; 수용성 인공 감미제 예컨대 가용성 사카린 염, 즉, 나트륨 또는 칼슘 사카린 염, 시클라메이트 염 그리고 자연 발생 수용성 감미제에서 유래된 수용성 감미제, 예컨대, 예를 들어 수크랄로스로서 알려진 일반 당 (수크로스)의 염소화 유도체를 포함한다. 일부 구현예에서, 감미제는 수크랄로스이다.
감미화 제제, 감미제 및 청량화 제제는 관례적 수량, 일반적으로 건조 중량 기준으로 필름의 중량의 약 0.01% 내지 약 10%, 예를 들면 건조 중량 기준으로 필름의 중량의 약 0.1% 내지 약 7%, 예를 들면 건조 중량 기준으로 필름의 중량에 기초한 약 0.1% 내지 약 5%의 최대 총량으로 첨가될 수 있다.
기타 맛-마스킹 제제는, 예를 들어 폴리머, 오일, 또는 왁스를 포함한다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 필름 조성물의 제형 전에 맛-마스킹 제제로 코팅된다. 구현예에서, 맛-마스킹 제제가 활성 구성성분을 코팅하는데 사용되면, 활성 구성성분을 함유하는 입자 또는 과립의 약 5중량% 내지 약 80중량%의 양으로 존재할 수 있다. 구현예에서, 맛-마스킹 제제는 활성 구성성분을 함유하는 입자 또는 과립의 약 25중량% 내지 약 35중량%의 양으로 존재한다.
항산화제
산화적 분해에 대한 필름 조성물의 장기간 안정성을 실질적으로 개선하는 산소 스캐빈저 또는 항산화제의 예는 아황산 염, 예컨대 아황산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨 및 칼륨 및 칼슘의 유사한 염을 포함한다. 아황산 염 (예를 들면, 아황산나트륨)의 적합한 양은 건조 중량 기준으로 필름 조성물의 중량에 기초한 최대 약 5%, 예를 들면 약 0.001% 내지 약 2%이다.
pH-조정 제제/pH-중화 제제
구강 점막을 통해서 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 흡수는 알칼리성 미세환경에서 증가할 수 있다. 예로서, 이것은 필름 조성물이 6 초과, 약 6 내지 약 9, 또는 약 6.5 내지 약 8의 pH에서 유지되는 때 달성될 수 있다. 구현예에서, 필름은 필름 제품의 pH를 증가시키는 알칼리성 물질을 포함할 수 있다. pH-조정/pH-중화 제제의 비-제한 예는 중탄산염 (예를 들면, 중탄산나트륨), 시트르산염 (예를 들면, 시트르산칼륨), 탄산염 (예를 들면, 탄산칼슘), 락트산염 (예를 들면, 락트산나트륨), 아세트산염 (예를 들면, 아세트산칼슘), 알칼리성 완충액 (예를 들면 글리신), 수산화나트륨, 염화나트륨 또는 기타 등등을 포함한다. 알칼리성 완충액, 예컨대 글리신은 pH-중화 제제의 하나의 예이다. 필름 조성물에서 존재하는 pH-조정/pH-중화 제제의 적합한 양은, 예를 들어, 건조 중량 기준으로 필름 조성물의 중량에 기초한 최대 약 10%, 예를 들면 약 1% 내지 약 5%를 포함한다
투과 증진제 제제
구강 점막을 거쳐 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 흡수를 촉진시키는 특정 효과적 침투 증진제는 알코올을 포함한다. 알코올 침투 증진제, 예컨대 부탄올은 편리하게 건조 중량 기준으로 필름 조성물의 중량에 기초한 최대 약 10%, 예를 들면 약 0.1% 내지 약 5%, 예를 들면 약 1% 내지 약 3%의 양으로 필름 조성물에 첨가될 수 있다.
점막부착성 제제
필름 조성물에 첨가될 수 있는 점막부착성 제제의 예는, 비제한적으로, 알긴산나트륨, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 구아 검, 폴리에틸렌 옥시드, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카라야 검, 메틸셀룰로스, 레텐, 트라가칸트 및 기타 등등을 포함한다. 하나의 점막부착성 제제는 건조 중량 기준으로 필름 조성물의 총 중량에 기초한 약 20% 내지 약 90%, 예를 들면 약 40% 내지 약 70%의 양으로 필름 조성물에 편리하게 첨가될 수 있는 폴리에틸렌 옥시드이다.
가소제
본원에 효과적으로 이용될 수 있는 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 및 글리세롤을 포함한다. 선택된 필름-형성 폴리머(들) 및 필름 제형의 기타 성분에 따라, 필름 조성물에서 포함된 가소제의 적합한 양은 전형적으로 건조 중량 기준으로 필름의 중량에 기초한 최대 약 10%, 예를 들면 약 0.1% 내지 약 5%, 예를 들면 약 0.5% 내지 약 5%일 수 있다. 특정 적용의 경우, 폴리에틸렌 옥시드를 포함하여, 더 높은 분자량 폴리에틸렌 글리콜은 활용될 수 있다.
충전제
필름 조성물에 첨가될 수 있는 적합한 충전제는 전분, 칼슘 염, 예컨대 탄산칼슘, 및 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 수크로스, 만노스, 소르비톨, 만니톨, 갈락티톨, 수크랄로스, 트레할로스 및 이들의 조합을 포함한다. 필름 제형에 편리하게 첨가될 수 있는 충전제의 양은 전형적으로 건조 중량 기준으로 필름 조성물의 중량에 기초한 최대 약 25%, 예를 들면 약 0.5% 내지 약 20%, 예를 들면 약 1% 내지 약 15%, 예를 들면 약 2% 내지 약 10%이다.
계면활성제/비-이온성 가용화제
필름은 전형적으로, 예를 들어, 비제한적으로, 폴록사머, 폴리옥실 수소첨가 피마자유, 글리세릴 폴리에틸렌 글리콜 옥시스테아레이트, 지방산 글리세릴 폴리글리세릴 에스테르, 폴리글리세릴 에스테르, 및 이들의 조합을 포함하는 적어도 하나의 계면활성제/비-이온성 가용화제를 편입시킨다. 필름 조성물에 첨가될 수 있는 계면활성제(들)의 양은 전형적으로 건조 중량 기준으로 필름 조성물의 중량에 기초한 최대 약 5%, 예를 들면 약 0.5% 내지 약 3%, 예를 들면 약 1% 내지 약 3%이다.
소포 성분
기타 소포 및/또는 탈포 제제가 적합하게 사용될 수 있어도, 시메티콘은 유용한 소포 및/또는 탈포 제제의 예이다. 소포 및/또는 탈포 제제 예컨대 시메티콘은 건조 중량 기준으로 필름 조성물의 중량에 기초한 약 0.01 % 내지 약 5.0%, 더욱 바람직하게 약 0.05% 내지 약 2.5%, 및 가장 바람직하게 약 0.1% 내지 약 1.0%의 양으로 필름 조성물에 첨가될 수 있다.
착색제
필름 조성물에서 포함될 수 있는 컬러 첨가제는 식품, 약물 및 화장품 컬러 (FD&C), 약물 및 화장품 컬러 (D&C), 또는 외용 약물 및 화장품 컬러 (Ext. D&C)를 포함한다. 이들 컬러는 염료, 그들의 상응하는 레이크, 그리고 특정 천연 및 유래된 착색제이다. 컬러 첨가제의 특정 예는, 건조 중량 기준으로 필름 조성물의 중량에 기초한 약 0.001% 내지 약 10%, 예를 들면 약 0.01% 내지 약 3% 범위의 농도로 첨가된 무기 안료, 예컨대 철 또는 티타늄의 산화물이다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 조성물 (즉 침적 조성물)에 사용된 컬러는 필름 기재 (예를 들면 위약 필름)에 사용된 컬러와 상이하다. 미세-침착된 필름의 필름 기재 및 모놀리식 필름 중 하나의 컬러는 에메랄드 그린이고, Fast Emerald Green Shade (06507)로서 입수가능하다. 덱스메데토미딘 조성물 (즉 침적 조성물)의 하나의 컬러는 필름 기재의 컬러와 상이한 컬러, 예를 들면 (FD&C Blue No. 1로서 입수가능한) 청색이다. 예를 들어, 상기 양태 및 구현예에 기재된 대로, 본 개시내용의 필름 구현예의 구현예에서, 녹색 컬러 필름 기재 상에서 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 2개 청색 컬러 미세침착된 스팟을 함유하는 약 180 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 필름이다.
예를 들어, 상기 양태 및 구현예에 기재된 대로, 본 개시내용의 필름 구현예의 구현예에서, 약 120 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 필름이다.
일 구현예 (A)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(i) 약 180 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드 염);
(ii) 하나 이상의 수용성 폴리머;
(iii) 폴리에틸렌 옥시드 및, 임의로,
(iv) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체.
또 다른 구현예 (B)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(i) 약 120 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드 염);
(ii) 하나 이상의 수용성 폴리머;
(iii) 폴리에틸렌 옥시드 및, 임의로,
(iv) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체.
또 다른 구현예 (C)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(i) 약 90 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드 염);
(ii) 하나 이상의 수용성 폴리머;
(iii) 폴리에틸렌 옥시드 및, 임의로,
(iv) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체.
또 다른 구현예 (D)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(i) 약 80 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드 염);
(ii) 하나 이상의 수용성 폴리머;
(iii) 폴리에틸렌 옥시드 및, 임의로,
(iv) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체.
또 다른 구현예 (E)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(i) 약 60 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드 염);
(ii) 하나 이상의 수용성 폴리머;
(iii) 폴리에틸렌 옥시드 및, 임의로,
(iv) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체.
또 다른 구현예 (F)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(i) 약 40 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드 염);
(ii) 하나 이상의 수용성 폴리머;
(iii) 폴리에틸렌 옥시드 및, 임의로,
(iv) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체.
또 다른 구현예에서 (G), 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(i) 약 20 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드 염);
(ii) 하나 이상의 수용성 폴리머;
(iii) 폴리에틸렌 옥시드 및, 임의로,
(iv) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체.
또 다른 구현예에서 (H), 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(i) 약 10 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드 염);
(ii) 하나 이상의 수용성 폴리머;
(iii) 폴리에틸렌 옥시드 및, 임의로,
(iv) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체.
특정한 구현예에서, 상기 구현예 (A) - (H) 중 하나 이상의 수용성 폴리머 (ii)는 저분자량, 수용성 폴리머 및 2개의 고분자량, 수용성 폴리머를 포함하고, 예를 들어 여기서 저분자량, 수용성 폴리머는 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤 (예를 들면 약 40,000 달톤) 분자량을 갖고, 각 고분자량, 수용성 폴리머는 약 60,000 달톤 초과의 분자량을 갖는다 (예를 들면 2개의 고분자량, 수용성 폴리머 중 하나가 약 140,000 달톤의 분자량을 갖고, 다른 고분자량, 수용성 폴리머가 약 370,000 달톤의 분자량을 갖는 경우). 각 수용성 폴리머는, 일부 구현예에서, 하이드록시프로필 셀룰로스이다. 폴리에틸렌 옥시드는, 일부 구현예에서, 약 600,000 달톤의 분자량을 갖는다.
특정 구현예에서, 치료적으로 유효량의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 폴리에틸렌 옥시드, 하이드록시프로필 셀룰로스, 수크랄로스, 페퍼민트 오일, 에메랄드 그린 착색제, 및 FD&C 블루 착색제로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하거나 상기로 본질적으로 이루어지는 약학적 필름 조성물이 제공된다.
또 다른 구현예 (I)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(i) 약 180 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드 염);
(ii) 약 40,000 달톤의 분자량을 갖는 저분자량, 수용성 폴리머;
(iii) 약 140,000 달톤 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머;
(iv) 약 370,000 달톤 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머; 및
(v) 약 600,000 달톤의 분자량을 갖는 수용성 폴리에틸렌 옥시드.
또 다른 구현예 (J)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(i) 약 120 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드 염);
(ii) 약 40,000 달톤의 분자량을 갖는 저분자량, 수용성 폴리머;
(iii) 약 140,000 달톤 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머;
(iv) 약 370,000 달톤 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머; 및
(v) 약 600,000 달톤의 분자량을 갖는 수용성 폴리에틸렌 옥시드.
또 다른 구현예 (K)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(i) 약 90 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드 염);
(ii) 약 40,000 달톤의 분자량을 갖는 저분자량, 수용성 폴리머;
(iii) 약 140,000 달톤 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머;
(iv) 약 370,000 달톤 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머; 및
(v) 약 600,000 달톤의 분자량을 갖는 수용성 폴리에틸렌 옥시드.
또 다른 구현예 (L)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(i) 약 80 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드 염);
(ii) 약 40,000 달톤의 분자량을 갖는 저분자량, 수용성 폴리머;
(iii) 약 140,000 달톤 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머;
(iv) 약 370,000 달톤 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머; 및
(v) 약 600,000 달톤의 분자량을 갖는 수용성 폴리에틸렌 옥시드.
또 다른 구현예 (M)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(i) 약 60 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드 염);
(ii) 약 40,000 달톤의 분자량을 갖는 저분자량, 수용성 폴리머;
(iii) 약 140,000 달톤 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머;
(iv) 약 370,000 달톤 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머; 및
(v) 약 600,000 달톤의 분자량을 갖는 수용성 폴리에틸렌 옥시드.
또 다른 구현예 (N)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(i) 약 40 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드 염);
(ii) 약 40,000 달톤의 분자량을 갖는 저분자량, 수용성 폴리머;
(iii) 약 140,000 달톤 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머;
(iv) 약 370,000 달톤 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머; 및
(v) 약 600,000 달톤의 분자량을 갖는 수용성 폴리에틸렌 옥시드.
또 다른 구현예 (O)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(i) 약 20 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드 염);
(ii) 약 40,000 달톤의 분자량을 갖는 저분자량, 수용성 폴리머;
(iii) 약 140,000 달톤 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머;
(iv) 약 370,000 달톤 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머; 및
(v) 약 600,000 달톤의 분자량을 갖는 수용성 폴리에틸렌 옥시드.
또 다른 구현예 (P)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(i) 약 10 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드 염);
(ii) 약 40,000 달톤의 분자량을 갖는 저분자량, 수용성 폴리머;
(iii) 약 140,000 달톤 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머;
(iv) 약 370,000 달톤 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머; 및
(v) 약 600,000 달톤의 분자량을 갖는 수용성 폴리에틸렌 옥시드.
구현예 (I) 및 (P)의 방금-언급된 필름의 특정한 구현예에서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제외하는 필름 성분은 단일 층 필름 기재를 형성하고, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 필름 기재의 표면 상에서 (예를 들면, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 40,000 달톤의 분자량을 갖는 저분자량, 수용성 폴리머, 및 약 140,000 달톤의 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머를 포함하는 조성물 내에서) 존재한다. 각 수용성 폴리머는, 일부 구현예에서, 하이드록시프로필 셀룰로스이다.
구현예 (Q)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(a) 본질적으로 다음으로 이루어지는 조성물:
(i) 약 180 μg의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드;
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW); 및
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW); 및
(b) 본질적으로 다음으로 이루어지는 필름 기재:
(i) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW);
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW);
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW); 및
(iv) 폴리에틸렌 옥시드 (600,000MW);
여기서 파트 (a)의 조성물은 필름 기재 (b)의 표면 상에서 존재함.
구현예 (R)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(a) 본질적으로 다음으로 이루어지는 조성물:
(i) 약 120 μg의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드;
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW); 및
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW); 및
(b) 본질적으로 다음으로 이루어지는 필름 기재:
(i) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW);
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW);
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW); 및
(iv) 폴리에틸렌 옥시드 (600,000MW);
여기서 파트 (a)의 조성물은 필름 기재 (b)의 표면 상에서 존재함.
구현예 (S)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(a) 본질적으로 다음으로 이루어지는 조성물:
(i) 약 90 μg의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드;
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW); 및
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW); 및
(b) 본질적으로 다음으로 이루어지는 필름 기재:
(i) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW);
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW);
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW); 및
(iv) 폴리에틸렌 옥시드 (600,000MW);
여기서 파트 (a)의 조성물은 필름 기재 (b)의 표면 상에서 존재함.
구현예 (T)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(a) 본질적으로 다음으로 이루어지는 조성물:
(i) 약 80 μg의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드;
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW); 및
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW); 및
(b) 본질적으로 다음으로 이루어지는 필름 기재:
(i) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW);
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW);
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW); 및
(iv) 폴리에틸렌 옥시드 (600,000MW);
여기서 파트 (a)의 조성물은 필름 기재 (b)의 표면 상에서 존재함.
구현예 (U)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(a) 본질적으로 다음으로 이루어지는 조성물:
(i) 약 60 μg의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드;
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW); 및
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW); 및
(b) 본질적으로 다음으로 이루어지는 필름 기재:
(i) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW);
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW);
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW); 및
(iv) 폴리에틸렌 옥시드 (600,000MW);
여기서 파트 (a)의 조성물은 필름 기재 (b)의 표면 상에서 존재함.
구현예 (V)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(a) 본질적으로 다음으로 이루어지는 조성물:
(i) 약 40 μg의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드;
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW); 및
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW); 및
(b) 본질적으로 다음으로 이루어지는 필름 기재:
(i) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW);
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW);
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW); 및
(iv) 폴리에틸렌 옥시드 (600,000MW);
여기서 파트 (a)의 조성물은 필름 기재 (b)의 표면 상에서 존재함.
구현예 (W)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(a) 본질적으로 다음으로 이루어지는 조성물:
(i) 약 20 μg의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드;
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW); 및
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW); 및
(b) 본질적으로 다음으로 이루어지는 필름 기재:
(i) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW);
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW);
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW); 및
(iv) 폴리에틸렌 옥시드 (600,000MW);
여기서 파트 (a)의 조성물은 필름 기재 (b)의 표면 상에서 존재함.
구현예 (X)에서, 다음을 포함하는, 자가-지지, 용해가능한, 필름이 제공된다:
(a) 본질적으로 다음으로 이루어지는 조성물:
(i) 약 10 μg의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드;
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW); 및
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW); 및
(b) 본질적으로 다음으로 이루어지는 필름 기재:
(i) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW);
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW);
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW); 및
(iv) 폴리에틸렌 옥시드 (600,000MW);
여기서 파트 (a)의 조성물은 필름 기재 (b)의 표면 상에서 존재함.
구현예 (Q) 및 (X)의 방금-언급된 필름의 특정한 구현예에서, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드는 총 필름 중량의 약 0.1% 내지 약 2% w/w로 존재하고, 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW)는 총 필름 중량의 약 4% 내지 약 8 % w/w로 존재하고, 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW)는 총 필름 중량의 약 4% 내지 약 8 % w/w로 존재하고, 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW)는 총 필름 중량의 약 25 % 내지 약 30% w/w로 존재하고, 폴리에틸렌 옥시드 (600,000MW)는 총 필름 중량의 약 50% 내지 약 60% w/w로 존재한다.
구현예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 본 개시내용의 약학적 조성물의 단일 용량 투여 및 다중 용량 투여 후 인간 혈장 농도에서 덱스메데토미딘의 검출가능한 Cmax를 제공한다. 구현예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 본 개시내용의 약학적 조성물의 단일 용량 투여 또는 다중 용량 투여 후 인간 혈장 농도에서 덱스메데토미딘의 Tmax를 제공한다. 구현예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 단일 용량 투여 또는 다중 용량 투여 후 인간 혈장 농도에서 덱스메데토미딘 및 이의 대사산물의 검출가능한 곡선하 면적 (AUC)을 제공한다. 일부 구현예에서, 덱스메데토미딘 (또는 이의 대사산물)의 AUC는 0 시간 (투여의 시간)부터 24 시간까지 0 시부터 측정되고 AUC0-24h로서 표현된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 (또는 이의 대사산물)의 AUC는 0 시간 (투여의 시간)부터 무한대까지 외삽된 시간까지 측정되고 AUC0-Inf로서 표현된다. 구현예에서, 덱스메데토미딘 (또는 이의 대사산물)을 위한 AUC0-last 및 AUC0-Inf에 대한 범위 및 값은 덱스메데토미딘 (또는 이의 대사산물)을 위한 AUC0-6h에 대한 범위 및 값과 유사하다. 구현예에서, 본 개시내용은 치료적으로 유효량의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 하나 이상의 점막부착성 폴리머 및 가소제, 침투 증진제, 착색화 제제, 감미화 제제, 풍미화 제제, 맛-마스킹 제제 또는 타액 자극제 중 하나 이상으로부터 선택된 임의적 부형제를 포함하거나 본질적으로 상기로 이루어지는 약학적 협측 필름 조성물을 제공한다. 점막부착성 폴리머는 친수성 폴리머 및 하이드로겔로부터 선택될 수 있다. 친수성 폴리머의 예는 폴리비닐 알코올 [PVA], 나트륨 카르복시 메틸셀룰로스, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스 [HPMC], 하이드록실 에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스 [HPC]를 포함한다. 하이드로겔의 예는 카르보폴, 폴리아크릴레이트 같은 음이온성 폴리머, 키토산 같은 양이온성 폴리머 및 유드라짓(Eudragit) 유사체 같은 비-이온성 폴리머를 포함한다.
스프레이, 드롭 또는 겔
구현예에서, 본 개시내용은 치료적으로 유효량의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 액체 (약 1% 내지 약 99.995중량%)를 포함하거나 본질적으로 상기로 이루어지는 설하 또는 협측 투여에 적합한 약학적 스프레이 조성물 또는 드롭 조성물을 제공한다. 이러한 액체는 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대하여 용매, 공-용매, 또는 비-용매일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 액체의 예는 물, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트, 글리세린, N-메틸피롤리돈, 약학적으로 허용가능한 오일 (예를 들면, 대두, 해바라기, 땅콩, 등) 또는 기타 등등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 액체는 어느 한쪽덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용해하도록, 이의 안정하고, 균질한 현탁액을 생산하도록, 또는 현탁액 또는 용액의 임의의 조합을 형성하도록 선택된다. 이들 구성성분 이외에도, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 스프레이 또는 드롭 제형은 하나 이상의 부형제 예컨대 점도 조절 물질 (예를 들면 폴리머, 당류, 당 알코올, 검, 점토, 실리카, 및 기타 등등, 예컨대 실리카, 폴리비닐피롤리돈 (PVP)); 방부제 (예를 들면, 에탄올, 벤질 알코올, 프로필파라벤 및 메틸파라벤); 풍미화 제제 (예를 들면 페퍼민트 오일), 감미제 (예를 들면, 당 예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 말토스, 프룩토스, 등), 인공 감미제 (예를 들면 사카린, 아스파르탐, 아세술팜, 수크랄로스), 또는 당 알코올 (예를 들면 만니톨, 자일리톨, 락티톨, 말티톨 시럽); 완충액 및 pH-조정 제제 (예를 들면, 수산화나트륨, 시트레이트, 시트르산); 착색화 제제; 향료, 킬레이트화 제제 (예를 들면, EDTA); UV 흡수제 및 소포 제제 (예를 들면, 저분자량 알코올, 디메티콘)을 포함할 수 있다. 설하 또는 협측 스프레이 또는 드롭에 적합한 앞서 언급한 구성성분들 중 하나 이상 이외에도, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 겔 제형은 하나 이상의 부형제 예컨대 점도 조절 물질 (예를 들면 수용성 또는 수팽윤성 폴리머 예컨대 카르보폴, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스)을 포함할 수 있다.
스프레이, 드롭, 및 겔은 표준 우수 제조 관행에 따라 적절한 수량의 전술한 구성성분을 혼합함으로써 만들어질 수 있다. 이러한 부형제는 제형에서 환자 또는 대상체 수용 또는 기호를 개선하기, 생체이용률을 개선하기, 저장-수명을 증가시키기, 제조 및 포장 비용을 감소시키기, 정부 규제 기관의 요건을 준수하기 위해, 그리고 기타 목적을 위하여 포함될 수 있다. 각 구성성분의 상대량은 생성된 제형의 바람직한 약리학적 및 약동학적 특성을 방해하지 않아야 한다.
구현예에서, 치료적으로 유효량의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하거나 상기로 본질적으로 이루어지는 구강점막성 스프레이 조성물이 제공된다.
구현예에서, 환자는 스프레이 펌프로부터 1 내지 2회 시동을 설하로 또는 협측으로 투여함으로써 치료된다. 스프레이 전달의 장점은 단일 시동으로 필요에 따라 환자를 1 또는 2 용량으로 쉽게 적정하는 능력이다.
펌프 작동 스프레이는 시동을 위한 외부 압력, 예를 들어, 외부 수동, 기계적 또는 전기적으로 개시된 압력의 적용을 필요로 하는 것을 특징으로 한다. 이는 작동이 전형적으로 제어된 압력 방출에 의해, 예를 들면, 제어된 밸브 개방에 의해 달성되는 가압 시스템, 예를 들면, 추진제-구동 에어로졸 스프레이와 대조적이다.
다양한 구강점막성 스프레이 제형은 표 1에 기재된 대로 약 10 μg, 약 20 μg, 약 30 μg, 약 40 μg, 약 60 μg, 약 80 μg, 약 90 μg, 약 120 μg, 약 180 μg 및 약 240 μg의 용량으로 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 및 부형제를 포함함.
다양한 구강점막성 드롭 조성물은 표 2에 기재된 대로 약 10 μg, 약 20 μg, 약 30 μg, 약 40 μg, 약 60 μg, 약 90 μg, 약 120 μg, 180 μg, 및 약 240 μg의 용량으로 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 및 부형제를 포함함.
다양한 구강점막성 겔 조성물은 표 3에 기재된 대로 20 μg, 30 μg, 40 μg, 60 μg, 90 μg, 120 μg, 180 μg 및 240 μg의 용량으로 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드, 및 부형제를 포함함.
정제
구현예에서, 본 개시내용은 치료적으로 유효량의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 (약 1중량% 내지 약 99.995중량%)를 포함하거나 상기로 본질적으로 이루어지는 구강점막성 투여(예를 들면 설하 또는 협측 투여)에 적합한 정제 제형을 제공한다. 이러한 담체는 맛 마스킹 제제, 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 풍미화 제제 또는 액체 용매일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 액체의 예는 물, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트, 글리세린, N-메틸피롤리돈, 약학적으로 허용가능 오일 (예를 들면, 대두, 해바라기, 땅콩, 등) 또는 기타 등등을 포함한다. 맛 마스킹 제제는, 예를 들어, 앰벌라이트, Opadry® AMB TAN, 폴리메타크릴레이트 (특히 Eudragit® L100), 나트륨 전분 글리콜레이트 (Primojel), 카르보폴 폴리머, PEG-5M, 아세트산나트륨, 에틸셀룰로스, 베타사이클로덱스트린을 포함한다. 풍미화 제제는, 예를 들어, 박하 분말, 멘톨, 바닐린, 아스파르탐, 아세술팜 칼륨, 사카린일 수 있다. 붕해제는, 예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 저치환 하이드록시 프로필 셀룰로스, 알긴산, 이산화탄소, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 구아 검, 메틸셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 폴록사머, 알긴산나트륨을 포함한다. 희석제는, 예를 들어, 미정질 셀룰로스, 덱스트레이트, 덱스트로스, 프룩토스, 만니톨, 수크랄로스, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 수크로스, 자일리톨, 말토스, 말토덱스트린, 말티톨일 수 있다. 결합제는, 예를 들어, 알긴산, 카르보머, 에틸 셀룰로스, 겔라틴, 액체 글루코스, 구아 검, 하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 옥시드, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 알긴산나트륨일 수 있다. 적어도 하나의 윤활제는 편리하게 압축 절차 동안 분말이 정제 펀치에 부착하는 것을 방지하기 위해 제형에 혼입될 수 있다. 윤활제는, 예를 들어, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 베헤네이트, 수소첨가 피마자유, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트일 수 있다. 활택제는 입자간 마찰 및 합착을 감소시킴으로써 분말 유동을 촉진시키는데 사용된다. 이들이 다이 벽 마찰을 감소시키는 능력이 없음에 따라 이들은 윤활제와 조합으로 사용된다. 활택제는, 예를 들어, 콜로이드성 이산화규소, 규산칼슘, 제3인산칼슘일 수 있다.
다양한 협측 정제 제형은 표 4에 기재된 대로 20 μg, 30 μg, 40 μg, 60 μg, 90 μg, 120 μg, 180 μg 및 240 μg의 용량으로 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 및 부형제를 포함함.
다양한 구강점막성 정제 조성물은 표 5에 기재된 대로 20 μg, 30 μg, 40 μg, 60 μg, 90 μg, 120 μg, 180 μg 및 240 μg의 용량으로 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 및 부형제를 포함함.
비강내 제형
본 개시내용의 조성물은 비강에 임의의 적합한 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 비강에 스프레이 에멀젼, 현탁액 또는 용액의 형태로, 드롭으로서 또는 분말로서 투여될 수 있다.
본 개시내용에 따라 분말 블렌드는 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 당업계에서 표준인 불활성 구성성분과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 불활성 구성성분은, 비제한적으로 희석제 예컨대 인산칼슘, 락토스, 당 예컨대 덱스트로스 및 수크로스, 폴리올 예컨대 만니톨 및 소르비톨, 및 미정질 셀룰로스, 활택제 예컨대 콜로이드성 실리카 및 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘 및 수소첨가 식물성 오일 및 계면활성제 예컨대 폴리소르베이트; 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 소규모로 균일한 분말 블렌드를 제조하는 경우, 사발과 막자 및/또는 체는 적절할 수 있는 반면 기계식 혼합기는 더 큰 규모 제작에 필요하다. 수많은 유형의 이용가능한 혼합기들이 있고 이들은 문헌, 예를 들어 Chapter 37, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20 Edition, Lipincott, Williams and Wilkins, Baltimore, 2000에서 널리 기재된다.
본 개시내용의 분말 조성물이 과립을 포함하면, 이들 과립은 당업자에 잘 알려진 기법 예컨대 습식 과립화, 건식 과립화 (슬러깅), 압출/구형화, 유동층 과립화 및 스프레이 동결응고에 의해 생산될 수 있다. 과립화 과정에 관한 추가 상세는 문헌, 예를 들어 Chapter 6, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, J. T. Carstensen, Technomic, Lancaster, PA, 1993에서 찾아질 수 있다.
덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외에도, 기타 구성성분은 과립에 혼입될 수 있다. 이러한 기타 구성성분은, 비제한적으로 희석제 예컨대 인산칼슘, 락토스, 덱스트로스, 만니톨 및 미정질 셀룰로스, 결합제 예컨대 포비돈 (폴리비닐피롤리돈), 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 겔라틴 및 아카시아, 붕해제 예컨대 전분, 크로스카르멜로스 및 크로스포비돈, 활택제 예컨대 콜로이드성 실리카, 및 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘 및 수소첨가 식물성 오일을 포함한다. 미소구의 제조 방법은 당업자에게 잘 알려지고, 비제한적으로, 스프레이 건조, 계면 중합, 코아세르베이션/상 분리 및 용매 증발을 포함한다. 미소구체를 생산하는 방법은, 예를 들어, Physicochemical Principles of Pharmacy, 제3판, 357 내지 360 페이지, A T Florence and D Attwood, Macmillan, London, 1998 및 Physical Pharmacy, 제4판, 516 내지 519 페이지, A Martin, Wilkins and Wilkins, Baltimore, 1993에 기재된다. 미소구체는 대안적으로 W098/30207 및 그 안에 인용된 문헌에서 기재된 방법을 사용하여 생산될 수 있다.
본 개시내용의 분말 조성물은 대상체에게 에어로졸화된 형태로 투여될 수 있어 이로써 환자 흡인 (스니핑)으로부터의 에너지는 분말을 비강으로 에어로졸화하는데 사용되거나 장치 자체인 경우 에어로졸화 에너지를, 예컨대 압축된 공기를 통해 제공한다. 전자 장치의 예는 Pfeiffer에 의해 제작되고 후자의 예는 Valois에 의해 제작된 "모노파우더(Monopowder)"이다. 본 개시내용은 또한 상기 정의된 대로 조성물로 로딩된 비강 전달 장치에서 사용을 위하여 비강 약물 전달 장치 또는 용량 카트리지를 제공한다.
구현예에서, 본 개시내용의 조성물은 또한 적합한 용매 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리코푸롤, 벤질 벤조에이트 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체에서 성분들을 혼합시키는 것을 포함하는 본 개시내용의 용액을 제조하는 공정을 개시한다.
본 개시내용의 용액은 당업계에 잘 알려진 기타 약학적으로 허용가능한 구성성분을 또한 함유할 수 있다. 이러한 구성성분은, 비제한적으로, 셀룰로스 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 나트륨 카르복실 셀룰로스 및 미정질 셀룰로스, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 카르보머 또는 폴리에틸렌 옥시드를 포함하여, 비제한적으로, 증점화, 접착성 또는 겔화 제제, 예컨대, 비제한적으로, 셀룰로스 (예를 들면 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 미정질 셀룰로스), 카르보머, 폴리에틸렌 옥시드, 폴록사머 또는 폴리에틸렌 글리콜, 항산화제 (예를 들어 나트륨 메타비술파이트), 킬레이트화 제제 (예컨대 에데트산 또는 이의 염들 중 하나), 방부제 (예컨대 소르브산칼륨, 파라벤, 페닐에틸 알코올 또는 염화벤즈알코늄), 풍미제, 감미제, 증점화, 접착성 또는 겔화 제제를 포함한다.
본 개시내용의 용액은 방부제를 함유할 수 있고/거나 멸균성이다. 방부제가 조성물에서 생략되면, 미생물은 예를 들어 조성물을 무균적으로 만들거나 이들을 최종적으로 멸균함으로써 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법을 사용하여 제거될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 비-발열원성이다.
구현예에서, 본 개시내용의 비강내 조성물은 활성 구성성분 이외에도 물질, 예컨대 적합한 분산제 및/또는 습윤 제제, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 유화제, 현탁화 제제, 계면활성제, 가용화제, 비히클 등을 함유하는 수성 현탁액, 용액, 또는 에멀젼을 포함한다.
약학적 조성물은 하나 이상의 적합한 약학적으로 허용가능한 담체가 있는 리포솜, 마이크로캡슐 또는 중심체로서 또한 제형화될 수 있다.
덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외에도, 본 개시내용에서 사용된 미소구체는 미소구체에서 포함되기에 적합한 것으로 당업계에서 알려지는 구성성분 예컨대, 비제한적으로, 전분, 덱스트란, 겔라틴, 알부민, 콜라겐, 히알루론산, 키토산, 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 메타크릴레이트 공중합체 예컨대 Eudragit® 폴리머 (Degussa, 독일), 셀룰로스 예컨대 메틸셀룰로스, 및 폴리에스테르 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함할 수 있다.
비강내 투여에 적합한 임의의 장치는 사용될 수 있다. 구현예에서, 장치는 계량 용량 장치이다. 계량 용량 장치의 예는, 비제한적으로, 스프레이 펌프, 사전-압축 비강 스프레이 펌프, 계량 밸브 장치, 작동 스프레이 장치, 측면 작동 스프레이 장치, 주사기 비강 스프레이 장치 (예를 들면 비강에 스프레이를 전달하기 위한 분무기가 있는 주사기), 점막성 분무 장치, 전기기계식 펌프 장치 (카운터가 있거나 없는), 및 기타 등등을 포함한다. 계량 용량 장치의 예는 또한, 비제한적으로, Aptar Pharma (Congers, NY)에 의해 제작된 장치를 포함하고 상업적으로 입수가능하다. 계량 용량 장치의 예는 또한, 비제한적으로, UDS (Aptar Pharma), BDS (Aptar Pharma), 이데비스(eDevices) (Aptar Pharma), 에콰델(Equadel) (Aptar Pharma), 라티튜드(Latitude) (Aptar Pharma), DF30 (Aptar Pharma), VP7 (Aptar Pharma), 고전 비강 장치(Classic Nasal Device) (Aptar Pharma), MAD 비강 약물 장치(Nasal Drug Device) (Wolf Tory Medical, Inc.), BD Accuspray SCF™ (Becton Dickinson), 및 기타 등등을 포함한다. 또 다른 예는, 비제한적으로, 압타르 유닛도스 비강내 시스템(Aptar Unitdose Intranasal System)을 포함한다.
비경구 제형
비경구 투여를 위한 액체 약학적 조성물은 주사 또는 연속 주입에 의한 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 주사 또는 주입에 의한 투여의 루트는, 비제한적으로, 정맥내, 복강내, 근육내, 척수강내, 및 피하를 포함할 수 있다. 구현예에서, 비경구 제형은 미리채워진 주사기, 바이알, 재구성을 위한 주입용 분말, (희석 준비된) 전달 전에 희석될 주입용 농축물 또는 (사용 준비된) 용액을 포함할 수 있다.
주사가능한 약학적 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 멸균될 수 있고/거나 보조제, 예컨대 보존화, 안정화, 습윤 또는 유화 제제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충액을 함유할 수 있다. 이밖에도, 이들은 또한 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 함유할 수 있다.
구현예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 생분해성 피하 임플란트, 삼투 조절 장치, 피하 임플란트, 피하 서방형 주사, 지질 나노입자, 리포솜, 및 기타 등등을 포함한다. 액체 제조물은, 비제한적으로, 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함할 수 있다. 이러한 제조물은 비경구 주사를 위한 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액에 의해 예시된다. 액체 제조물은 비강내 투여를 위한 용액을 또한 포함할 수 있다.
근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 사용의 경우, 활성 구성성분(들)의 멸균 용액은 보통 이용되고, 용액의 pH는 적합하게 조정 및 완충되어야 한다. 정맥내 사용의 경우, 용질(들)의 총 농도는 제조물을 등장성으로 만들도록 제어되어야 한다.
근육내 주사의 제조에 사용된 액체 비히클은, 예를 들어, 물, 염류 용액, 또 다른 수성 액체 (수성 용매) 또는 비-수성 액체 (비-수성 용매)일 수 있다.
본 개시내용의 비경구 제형은 멸균될 수 있다. 멸균화 기법의 비-제한 예는 박테리아-보유 필터를 통한 여과, 최종 멸균화, 멸균화 제제의 혼입, 조사, 및 가열을 포함한다.
상기-기재된 비경구 제형의 투여는 제조물의 볼루스의 주기적 주사에 의해 이루어질 수 있거나, 외부 (예를 들면, 정맥내 백) 또는 내부 (예를 들면, 생체침식성 임플란트, 생체인공 또는 장기)인 저장소로부터 정맥내 또는 복강내 투여에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 그들 전체가 참고로 본원에 각각 편입된 미국 특허 번호 4,407,957 및 5,798,113, 참조. 폐내 전달 방법 및 기구는, 예를 들어, 그들 전체가 참고로 본원에 각각 편입된 미국 특허 번호 5,654,007, 5,780,014, 및 5,814,607에 기재된다. 다른 유용한 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머 입자, 삼투압 펌프, 이식가능한 주입 시스템, 펌프 전달, 캡슐화된 세포 전달, 리포좀 전달, 바늘-전달 주사, 무바늘 주사, 네뷸라이저, 분무기, 전기천공법, 및 경피 패치를 포함한다. 무바늘 주입기 장치는 미국 특허 번호 5,879,327; 5,520,639; 5,846,233 및 5,704,911에 기재되고, 이들의 명세서는 그들 전체가 참조로 본원에 편입된다. 본원에 기재된 제형들의 임의의 것은 이들 방법으로 투여될 수 있다. 덱스메데토미딘의 추가로 주사가능한 제형은 미국 특허 번호 8,242,158, 미국 특허 번호 9,649,296, 일본 특허 번호 5,921,928, 일본 특허 출원 번호 2016154598, 중국 특허 출원 번호 103284945, 중국 특허 출원 번호 104161760, 중국 특허 출원 번호 105168122, 중국 특허 출원 번호 105534891, 중국 특허 출원 번호 106038538, 미국 특허 출원 번호 20170128421, 중국 특허 출원 번호 107028880, 중국 특허 출원 번호 107412152, 중국 특허 출원 번호 108498469, 유럽 특허 번호 2252290, 일본 특허 출원 번호 2019048091 및 미국 특허 출원 번호 20190183729에 개시된다.
본 개시내용은 약 0.05 μg/mL 및 약 15 μg/mL의 농도에서, 덱스메데토미딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 0.01 및 약 2.0 중량 퍼센트의 농도 및 약 1 내지 약 10의 범위로 pH에서 염화나트륨을 포함하는 근육내 조성물을 포함한다.
경구 제형
본 개시내용은 덱스메데토미딘 전달하기에 사용될 수 있는 경구 제형을 포함한다. 경구 제형의 예는 정제, 경구로 붕해 정제, 입 용해 정제, 웨이퍼, 용액, 현탁액, 에멀젼, 및 캡슐을 포함한다.
본 개시내용은 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 경구로 붕해 담체를 포함하는 경구 붕해 정제를 포함하고, 여기서 경구 붕해 정제는 약 0.5 내지 약 120 초 내에 붕해하고/거나 치료적으로 유효량의 덱스메데토미딘은 약 1 내지 약 5 분 이내 혈류에 흡수된다. 구현예에서, 치료적으로 유효량의 덱스메데토미딘은 약 3 분 이내 혈류에 흡수된다.
구현예에서, 적어도 하나의 경구로 붕해 담체는 수용성 당 또는 당 알코올, 크로스포비돈, (저치환) 하이드록시프로필 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 미정질 셀룰로스, 락토스, 전호화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 결정질 셀룰로스 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 수용성 당 또는 당 알코올은 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 이소말트 및 프룩토스로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 구현예에서, 경구로 붕해 담체는 함께 경구로 붕해 담체의 적어도 50 wt.%, 예를 들어 적어도 80 wt.% 또는 적어도 85 wt.%를 구성한다. 앞서 언급한 담체는 50-300 마이크로미터의, 예를 들어 70-200 마이크로미터의 부피 가중 평균 입자 크기를 전형적으로 갖는 입자의 형태이다. F-Melt® (Fuji Chemical Industry Co.)는 C4-C6 당 알코올 (만니톨 및 자일리톨)을 함유하는 매트릭스에서 분산된 붕해 제제를 함유하는 상업적으로 입수가능한 미립자 물질의 예이다. Ludiflash® (BASF)는 C4-C6 당 알코올 (만니톨)의 매트릭스에서 분산된 붕해 제제를 함유하는 상업적으로 입수가능한 미립자 물질의 또 다른 예이다.
경구로 붕해 정제는 본원에 사용된 경우에 덱스메데토미딘을 수용성 희석제와 혼합하고 정제로 압축됨으로써 제조될 수 있다. 덱스메데토미딘을 포함하는 현탁액은 적절한 부형제로 제조될 수 있고 덱스메데토미딘 현탁액은 블리스터 팩에 분배되고 냉동-건조될 수 있다. 덱스메데토미딘 ODT에 사용될 수 있는 예시적 냉동-건조된 제조 플랫폼은 ZYDIS® (Catalent, Somerset, NJ, USA) 제형이다. 특히, 물을 포함하는 부형제는 블렌딩되고 덱스메데토미딘은 별도로 밀링되어 크기조정하고 부형제와 혼합된다. 현탁액은 그 다음 플래시 냉동 및 냉동 건조에 의해 동결건조를 겪는다. ODT를 제조하는 다른 방법은 제한 없이 사용될 수 있고, 이의 일반적인 방법의 상세한 설명은, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,631,023; 5,837,287; 6,149,938; 6,212,791; 6,284,270; 6,316,029; 6,465,010; 6,471,992; 6,471,992; 6,509,040; 6,814,978; 6,908,626; 6,908,626; 6,982,251; 7,282,217; 7,425,341; 7,939,105; 7,993.674; 8,048,449; 8,127,516; 8,158,152; 8,221,480; 8,256,233; 및 8,313,768에 개시되었고, 이들의 각각은 이 전체가 참조로 본원에 편입된다.
구체적 구현예
구현예 1. 약 50 ng/L 내지 약 500 ng/L의 약 80% 내지 약 125%의 범위로 Cmax를 제공하기에 충분한 용량으로 초조한 상태에서 환자에게 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 치매가 있는 노령 환자들에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법에 있어서, 환자가 65 세 이상인, 방법.
구현예 2. 약 200 hr*ng/L 내지 약 2200 hr*ng/L의 약 80% 내지 약 125% 범위로 AUC0-inf를 제공하기에 충분한 용량으로 초조한 환자에게 덱스메데토미딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 노령 치매 환자에서 급성 초조 에피소드를 치료하는 방법에 있어서, Cmax가 약 50 ng/L 내지 약 300 ng/L의 약 80% 내지 약 125%의 범위이고 환자가 65 세 이상인, 방법.
구현예 3. 약 200 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L의 약 80% 내지 약 125% 범위로 AUC0-8을 제공하기에 충분한 용량으로 초조한 환자에게 덱스메데토미딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 노령 치매 환자에서 급성 초조 에피소드를 치료하는 방법에 있어서; Cmax가 약 50 ng/L 내지 약 300 ng/L의 약 80% 내지 약 125%의 범위이고; 환자가 65 세 이상인, 방법.
구현예 4. 구현예 1 내지 3 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량이 약 30 μg 내지 약 90 μg (예를 들어, 약 30 μg 내지 약 60 μg; 60 μg 내지 약 90 μg, 또는 30 μg 내지 약 45 μg)인, 방법.
구현예 5. 구현예 4에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량이 약 30 μg, 약 40 μg, 약 45 μg, 약 50 μg, 약 60 μg, 약 75 μg, 약 80 μg 또는 약 90 μg인, 방법.
구현예 6. 구현예 1 내지 3 중 임의의 것에 있어서, 투여의 루트가 구강점막성이고, 구강점막성이 설하, 협측 또는 치은을 포함하는, 방법.
구현예 7. 구현예 1 내지 6 중 임의의 것에 있어서, 적어도 2 시간의 투약 간격으로 하루에 1 내지 6 회 약 30 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 8. 구현예 1 내지 6 중 임의의 것에 있어서, 적어도 2 시간의 투약 간격으로 하루에 1 내지 6 회 약 40 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 9. 구현예 1 내지 6 중 임의의 것에 있어서, 적어도 2 시간의 투약 간격으로 하루에 1 내지 6 회 약 60 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 10. 구현예 1 내지 6 중 임의의 것에 있어서, 적어도 2 시간의 투약 간격으로 하루에 1 내지 4 회 약 90 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 11. 구현예 1 내지 6 중 임의의 것에 있어서, 단일 용량의 약 30 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이어서 2 시간 후 60 μg 용량의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 12. 구현예 1 내지 6 중 임의의 것에 있어서, 단일 용량의 약 30 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이어서 6 시간 후 60 μg 용량의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 13. 구현예 1 내지 3 중 임의의 것에 있어서, 노령 환자가 약 75 내지 약 80 세인, 방법.
구현예 14. 구현예 1 내지 3 중 임의의 것에 있어서, 노령 환자가 약 80 세 이상인, 방법.
구현예 15. 약 200 hr*ng/L 내지 약 2200 hr*ng/L의 약 80% 내지 약 125%의 범위로 AUC0-inf를 제공하기에 충분한 용량으로 초조한 환자에게 덱스메데토미딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 노령 치매 환자에서 급성 초조 에피소드를 치료하는 방법에 있어서; Cmax가 약 50 ng/L 내지 약 300 ng/L의 약 80% 내지 약 125%의 범위이고; 투여의 루트가 구강점막성, 정맥내, 근육내, 피하, 및 경피로부터 선택되는, 방법.
구현예 16. 구현예 15에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 30 μg 내지 약 130μg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 17. 구현예 15 또는 16에 있어서, AUC0-8이 200 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L (예를 들어, 약 200 hr*ng/L 내지 약 1250 hr*ng/L, 약 200 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 200 hr*ng/L 내지 약 750 hr*ng/L, 약 200 hr*ng/L 내지 약 500 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1250 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 750 hr*ng/L, 약 750 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 750 hr*ng/L 내지 약 1250 hr*ng/L, 약 750 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 1000 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L.)인, 방법.
구현예 18. 구현예 15 내지 17 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 30 μg의 용량으로 투여되고, Cmax가 약 50 ng/L 내지 약 150 ng/L이고 AUC0-8 범위가 약 200 hr*ng/L 내지 약 600 hr*ng/L(예를 들어, 약 200 hr*ng/L 내지 약 400 hr*ng/L, 약 300 hr*ng/L 내지 약 600 hr*ng/L, 약 300 hr*ng/L 내지 약 500 hr*ng/L, 약 350 hr*ng/L 내지 약 450 hr*ng/L)인, 방법.
구현예 19. 구현예 15 내지 17 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 40 μg의 용량으로 투여되고, Cmax가 약 50 ng/L 내지 약 250 ng/L이고 AUC0-8 범위가 약 200 hr*ng/L 내지 약 600 hr*ng/L (예를 들어, 약 200 hr*ng/L 내지 약 400 hr*ng/L, 약 300 hr*ng/L 내지 약 600 hr*ng/L, 약 300 hr*ng/L 내지 약 500 hr*ng/L, 약 350 hr*ng/L 내지 약 450 hr*ng/L)인, 방법.
구현예 20. 구현예 15 내지 17에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 45 μg의 용량으로 투여되고, Cmax가 약 75 ng/L 내지 약 175 ng/L이고 AUC0-8 범위가 약 500 hr*ng/L 내지 약 900 hr*ng/L (예를 들어, 약 500 hr*ng/L 내지 약 800 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 900 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 800 hr*ng/L, 약 650 hr*ng/L 내지 약 750 hr*ng/L)인, 방법.
구현예 21. 구현예 15 내지 17에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 60 μg의 용량으로 투여되고, Cmax가 약 100 ng/L 내지 약 250 ng/L이고 AUC0-8 범위가 약 500 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L(예를 들어, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1200 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 800 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 또는 약 800 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L)인, 방법.
구현예 22. 구현예 15 내지 17에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 90 μg의 용량으로 투여되고, Cmax가 약 100 ng/L 내지 약 400 ng/L이고 AUC0-8 범위가 약 500 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L. (예를 들어, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1200 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 800 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 또는 약 800 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L)인, 방법.
구현예 23. 구현예 18에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여가 약 200 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L. (예를 들어, 약 200 hr*ng/L 내지 약 900 hr*ng/L, 약 300 hr*ng/L 내지 약 800 hr*ng/L, 약 300 hr*ng/L 내지 약 750 hr*ng/L, 약 350 hr*ng/L 내지 약 750 hr*ng/L)의 AUC0-inf 범위의 약 80% 내지 약 125%를 초래하는, 방법.
구현예 24. 구현예 19에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여가 약 300 hr*ng/L 내지 약 2200 hr*ng/L, (예를 들어, 약 400 hr*ng/L 내지 약 2000 hr*ng/L, 약 400 hr*ng/L 내지 약 1800 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 예를 들어, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1200 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 800 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 또는 약 800 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L)의 AUC0-inf 범위의 약 80% 내지 약 125%를 초래하는, 방법.
구현예 25. 구현예 20에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여가 약 500 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L. (예를 들어, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1200 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L, 약 800 hr*ng/L 내지 약 1400 hr*ng/L, 또는 약 800 hr*ng/L 내지 약 1000 hr*ng/L)의 AUC0-inf 범위의 약 80% 내지 약 125%를 초래하는, 방법
구현예 26. 구현예 21에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여가 약 500 hr*ng/L 내지 약 2000 hr*ng/L.(예를 들어, 약 600 hr*ng/L 내지 약 1900 hr*ng/L, 약 700 hr*ng/L 내지 약 1800 hr*ng/L, 약 700 hr*ng/L 내지 약 1700 hr*ng/L, 약 700 hr*ng/L 내지 약 1600 hr*ng/L, 약 700 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 800 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 900 hr*ng/L 내지 약 1500, 약 1000 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 1100 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 1200 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 약 1300 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L, 또는 약 1400 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L)의 약 80% 내지 약 125%의 AUC0-inf 범위의 약 80% 내지 약 125%를 초래하는, 방법
구현예 27. 구현예 18에 있어서, Cmax가 약 50 ng/L 내지 약 150 ng/L, 약 50 ng/L 내지 약 125 ng/L, 약 50 ng/L 내지 약 100 ng/L, 약 50 ng/L 내지 약 75 ng/L, 약 75 ng/L 내지 약 150 ng/L, 약 75 ng/L 내지 약 125 ng/L, 약 75 ng/L 내지 약 100 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 150 ng/L의 약 80% 내지 약 125%인, 방법.
구현예 28. 구현예 19에 있어서, Cmax가 약 50 ng/L 내지 약 250 ng/L, 예를 들어, 약 50 ng/L 내지 약 225 ng/L, 약 50 ng/L 내지 약 200 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 180 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 150 ng/L, 약 150 ng/L 내지 약 200 ng/L의 약 80% 내지 약 125%인, 방법.
구현예 29. 구현예 20에 있어서, Cmax가 약 75 ng/L 내지 약 150 ng/L, 약 75 ng/L 내지 약 125 ng/L, 약 75 ng/L 내지 약 100 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 150 ng/L의 약 80% 내지 약 125%인, 방법.
구현예 30. 구현예 21에 있어서, Cmax가 약 100 ng/L 내지 약 250 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 225 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 200 ng/L, 약 150 ng/L 내지 약 250 ng/L, 약 150 ng/L 내지 약 200 ng/L의 약 80% 내지 약 125%인, 방법.
구현예 31. 구현예 22에 있어서, Cmax가 약 100 ng/L 내지 약 400 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 350 ng/L, 약 100 ng/L 내지 약 300 ng/L, 약 200 ng/L 내지 약 400 ng/L, 약 200 ng/L 내지 약 350 ng/L의 약 80% 내지 약 125%인, 방법
구현예 32. 구현예 15에 있어서, 노령 환자가 양쪽 치매 및 알츠하이머병에 걸린, 방법.
구현예 33. 구현예 1 내지 32 중 임의의 것에 있어서, 환자가 덱스메데토미딘 이의 약학적으로 허용가능한 염 투여 후 60 분 이내 상당히 진정되지 않는, 방법.
구현예 34. 구현예 1 내지 32 중 임의의 것에 있어서, Cmax 값 및 범위가 조현병 및 양극성 장애 환자에서 수득된 것과 비교해서 적어도 30% 더 높은, 방법.
구현예 35. 구현예 1 내지 32 중 임의의 것에 있어서, Cmax 값이 조현병 및 양극성 장애 환자에서 수득된 것과 비교해서 약 35% 더 높은, 방법.
구현예 36. 구현예 1 내지 32 중 임의의 것에 있어서, AUC 값 및 범위가 조현병 및 양극성 장애 환자에서 수득된 것과 비교해서 적어도 50% 더 높은, 방법.
구현예 37. 구현예 1 내지 32 중 임의의 것에 있어서, AUC 값 및 범위가 조현병 및 양극성 장애 환자에서 수득된 것과 비교해서 약 55% 더 높은, 방법.
구현예 38. 구현예 1 내지 32 중 임의의 것에 있어서, Cmax, AUC 0-∞ 및 AUC0-8 범위 및 값이 조현병 및 양극성 장애 환자에서 수득된 것과 비교해서 약 40% 및 60% 더 높은, 방법.
구현예 39. 구현예 1 내지 38 중 임의의 것에 있어서, 노령 치매 환자에서 초조의 감소가 PEC, PAS, ACES, Mod-CMAI, 및/또는 CGI-I를 사용하여 평가되는, 방법.
구현예 40. 구현예 1 내지 39 중 임의의 것에 있어서, 초조 또는 초조의 징후가 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 투여의 60 분 이내 유의하게 감소되는, 방법.
구현예 41. 구현예 40에 있어서, 초조의 감소가 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간, 약 8 시간, 약 9 시간, 약 10 시간, 약 11 시간, 약 12 시간, 약 13 시간, 약 14 시간, 약 15 시간, 약 16 시간, 약 17 시간, 약 18 시간, 약 19 시간, 약 20 시간, 약 21 시간, 약 22 시간, 약 23 시간, 또는 약 24 시간 동안 유지되는, 방법.
구현예 42. 구현예 1 내지 38 중 임의의 것에 있어서, 환자가 덱스메데토미딘 투여의 2 시간 이내 기준선에 비해 -2 초과의 PAS 점수에서의 평균 변화를 달성하는, 방법.
구현예 43. 구현예 1 내지 42 중 임의의 것에 있어서, 환자가 덱스메데토미딘 투여의 2 시간 이내 기준선에 비해 -2 초과의 PEC 점수에서의 평균 변화를 달성하는, 방법.
구현예 44. 구현예 43에 있어서, PEC 점수에서의 축소가 덱스메데토미딘의 투여 이후 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12, 시간 동안 유지되는, 방법.
구현예 44. 구현예 1 내지 41 중 임의의 것에 있어서, 환자가 덱스메데토미딘 투여의 2 시간 후 기준선에 비해 -7 초과의 mod-CMAI 점수에서의 평균 변화를 달성하는, 방법.
구현예 45. 구현예 44에 있어서, mod-CMAI 점수에서의 축소가 덱스메데토미딘의 투여 이후 적어도 2 (예를 들면 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 포함) 시간 동안 유지되는, 방법.
구현예 46. 구현예 1 내지 41 중 임의의 것에 있어서, 환자가 약 1 (아주 많이 개선됨) 또는 약 2 (많이 개선됨)까지 CGI-I 점수 개선을 달성하는, 방법.
구현예 47. 구현예 46에 있어서, 점수 개선이 약 2 시간 내지 약 6 시간의 기간 동안 지속되는, 방법.
구현예 48. 구현예 46에 있어서, 점수 개선이 약 12 시간의 기간 동안 지속되는, 방법.
구현예 49. 구현예 1 내지 41 중 임의의 것에 있어서, 초조가 초조-평온 평가 척도 (ACES)에 의해 측정된 경우에, 조성물 투여하기 2 시간 후 2 (중등도 초조), 3 (경도 초조) 또는 4 (정상 행동)까지 감소되는, 방법.
구현예 50. 구현예 49에 있어서, 초조가 3 (경도 초조)까지 감소되는, 방법.
구현예 51. 구현예 16에 있어서, 환자가 덱스메데토미딘 투여 전에 적어도 10 시간 이내 고혈압에 대하여 치료를 받지 않은, 방법.
구현예 52. 구현예 1 내지 51 중 임의의 것에 있어서, 초조가 급성 초조인, 방법.
구현예 53. 구현예 1 내지 51 중 임의의 것에 있어서, 초조가 만성 초조인, 방법.
구현예 54. 덱스메데토미딘 투여 전에 적어도 10 시간, 적어도 24 시간, 적어도 48 시간, 또는 적어도 한 주 동안 고혈압 치료를 받지 않은 노령 치매 환자에서 초조를 치료하기 위해 약 90 μg보다 높은 용량의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는, 방법.
구현예 55. 구현예 1 내지 54 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 설하로 또는 협측으로 투여되는, 방법.
구현예 56. 구현예 55에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 정제, 필름, 스프레이, 겔 또는 드롭의 형태로 설하로 투여되는, 방법.
구현예 58. 구현예 56에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 필름의 형태로 설하로 투여되는, 방법.
구현예 59. 구현예 1 내지 58 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 협측으로 투여되는, 방법.
구현예 60. 구현예 59에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 정제, 필름, 스프레이, 겔 또는 드롭의 형태로 협측으로 투여되는, 방법.
구현예 61. 구현예 60에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 필름의 형태로 협측으로 투여되는, 방법.
구현예 62. 구현예 1 내지 61 중 임의의 것에 있어서, 환자가 임상적으로 상당한 심혈관 효과를 또한 유도함 없이 치료되는, 방법.
구현예 63. 구현예 1 내지 62 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드인, 방법.
구현예64. 이의 적어도 30 분의 투약 간격으로 제1 용량의 6 시간 이내 1 내지 4 회 약 20 μg의 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이 ICU에 입원된 섬망이 있는 인간 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는, 방법.
구현예65. 이의 적어도 30 분의 투약 간격으로 제1 용량의 6 시간 이내 1 내지 4 회 약 20 μg의 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이, ICU에 입원된 섬망이 있는 인간 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는, 방법.
구현예66. 이의 적어도 30 분의 투약 간격으로 제1 용량의 6 시간 이내 1 내지 4 회 약 40 μg의 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이, ICU에 입원된 섬망이 있는 인간 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는, 방법.
구현예67. 적어도 30 분의 투약 간격으로 제1 용량의 6 시간 이내 1 내지 4 회 약 60 μg의 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이, ICU에 입원된 섬망이 있는 인간 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는, 방법.
구현예 68. 약 20 μg 내지 약 300 μg의 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 (예를 들면 설하로 또는 협측으로) 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이, ICU에 입원된 섬망이 있는 인간 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는, 방법.
구현예 69. 구현예 68에 있어서, 초조 또는 초조의 징후 및 섬망 중증도가 RASS 및 DRS-R-98 각각에 의해 측정된 경우에 유의하게 감소되는, 방법.
구현예 70. 구현예 68에 있어서, 대상체가 2 시간에 RASS에서 2-점 이상 하락을 달성하는, 방법.
구현예 71. 구현예 68에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염이 약 20 μg, 60 μg, 80 μg, 90 μg, 100 μg, 120 μg, 150 μg, 180 μg, 210 μg, 240 μg, 270 μg, 또는 300 μg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 72. 구현예 68에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염이 약 270 μg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 73. 구현예 68에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용량이 약 300 μg인, 방법.
구현예 74. 구현예 68에 있어서, 대상체의 초기 RASS가 -3 이하인, 방법.
구현예 75. 구현예 68에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염이 단일 단위 용량 또는 다중 단위 용량으로서 투여되는, 방법.
구현예 76. 구현예 68에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염이 원하는 효과를 내기 위해 제1 용량의 약 1-6 시간의 간격으로 하루에 1 내지 10 회 투여되는, 방법.
구현예 77. 구현예 68에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염이 하루에 2회 투여되는, 방법.
구현예 78. 구현예 68에 있어서, 약 120 μg 용량의 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염이 12 시간의 간격으로 하루에 2 회 투여되는, 방법.
구현예 79. 구현예 68에 있어서, 약 120 μg 용량의 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염이 960μg의 최대 누적 용량을 생산하기 위해 약 1 내지 6 시간의 간격으로 하루에 7 회 투여되는, 방법.
구현예 80. 구현예 68에 있어서, 약 180 μg 용량의 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 이어서 120 μg의 추가의 6 용량이 약 1 내지 6 시간의 간격으로 투여되는, 방법.
구현예 81. 구현예 68에 있어서, 약 240 μg 용량의 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 이어서 960 μg의 최대 누적 용량을 생산하기 위해 약 1 내지 약 6 시간의 간격으로 하루에 120 μg의 추가의 6 용량이 투여되는, 방법.
구현예 82. 구현예 68에 있어서, 약 300 μg 용량의 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 이어서 900 μg의 최대 누적 용량을 생산하기 위해 약 1 내지 약 6 시간의 간격으로 하루에 120 μg의 추가의 5 용량이 투여되는, 방법.
구현예 83. 구현예 64 내지 82 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 정제, 필름, 스프레이, 겔 또는 드롭의 형태로 설하로 투여되는, 방법.
구현예 84. 구현예 83에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 필름으로서 설하로 투여되는, 방법.
구현예 85. 구현예 64 내지 82 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 정제, 필름, 스프레이, 겔 또는 드롭의 형태로 협측으로 투여되는, 방법.
구현예 86. 구현예 85에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 필름으로서 협측으로 투여되는, 방법.
구현예 87. 구현예 64 내지 82 중 임의의 것에 있어서, 대상체가 18-64 세인, 방법.
구현예 88. 구현예 64 내지 82 중 임의의 것에 있어서, 대상체가 64 세 초과인, 방법.
구현예 89. 금단의 기간 동안 치료를 필요로 하는 적어도 18 세의 인간 대상체에게 매일 2회 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드)을 투여함으로써 오피오이드 금단의 기간을 감소시키는 방법에 있어서, 금단의 기간이 최대 14 일인, 방법.
구현예 90. 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 오피오이드 금단 증상을 치료 또는 호전시키는 방법에 있어서, 환자가 적어도 18 세이고 금단의 기간이 최대 14 일인, 방법.
구현예 91. 구현예 90에 있어서, 치료가 오피오이드 금단의 기간을 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
구현예 92. 구현예 91에 있어서, 오피오이드 금단 증상이 초조인, 방법.
구현예 93. 구현예 90에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 30 μg 내지 약 600 μg 용량 범위에서 투여되는, 방법.
구현예 94. 구현예 93에 있어서, 조성물이 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량 범위 30 μg 내지 약 300 μg을 포함하는, 방법.
구현예 95. 구현예 93 또는 94에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 매일 2회 약 30 μg, 60 μg, 90 μg, 120 μg, 150 μg, 180 μg, 240 μg, 270 μg 또는 300 μg의 단위 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 96. 구현예 93 또는 94에 있어서 금단의 기간이 최대: 14 일, 13 일, 12 일, 11 일, 10 일, 9 일, 8 일, 7 일, 6 일, 5 일, 4 일, 또는 3 일인, 방법.
구현예 97. 구현예 93 또는 94에 있어서, 조성물이 7 일 동안 매일 2회 투여되는, 방법.
구현예 98. 구현예 93 또는 94에 있어서, 오피오이드가 펜타닐, 모르핀, 코데인, 헤로인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 알펜타닐 카르펜타닐, 트라마돌, 하이드로모르폰, 부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, 레미펜타닐 부토르파놀, 메페리딘, 메타돈, 덱스트로프로폭시펜 (프로폭시펜) 테바인, 수펜타닐 또는 펜타조신으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
구현예 99. 구현예 93 또는 94에 있어서, 오피오이드가 금단 전에 신생아 치료보다 더 긴 시간 동안 투여된, 방법.
구현예 100. 구현예 93 또는 94에 있어서, 대상체에서의 개선이 치료 이후 임상 아편제 금단 척도 (COWS) 및/또는 고솝의 짧은 아편제 금단 척도 (SOWS)를 사용하여 (예를 들면 10-일 기간에 걸쳐) 평가되는, 방법.
구현예 101. 구현예 93 또는 94에 있어서, 오피오이드 금단에서의 개선이 오피오이드의 중단 후 하락하는 대상체의 체류 (일 단위) 및 백분율의 관점에서 측정되는, 방법.
구현예 102. 구현예 93 또는 94에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 (12 시간의 간격으로) 하루에 2회 약 240 μg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 103. 구현예 98에 있어서, 오피오이드가 펜타닐인, 방법.
구현예 104. 구현예 93 또는 94에 있어서, 환자가 18 세 내지 64 세인, 방법.
구현예 105. 구현예 90 내지 104 중 임의의 것에 있어서, 적어도 약 40%의 체류 비율이 120 μg 용량의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료 후 6 일째에 관찰된, 방법.
구현예 106. 구현예 90 내지 104 중 임의의 것에 있어서, 적어도 약 50%의 체류 비율이 180 μg 용량의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료 후 6 일째에 관찰된, 방법.
구현예 107. 구현예 90 내지 104 중 임의의 것에 있어서, 불면증의 주관적 평가에서의 상당한 감소가 매일 2회 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 약 240μg 용량의 투여후 SOWS 척도 상에서 측정된 경우에 7 일째에 수득되는, 방법.
구현예 108. 구현예 90 내지 104 중 임의의 것에 있어서, 불안 또는 과민성의 평가에서의 상당한 감소가 매일 2회 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 약 240μg 용량의 투여후 COWS 척도 상에서 측정된 경우에 8 일째에 수득되는, 방법.
구현예 109. 구현예 92에 있어서, 초조가 초조-평온 평가 척도 (ACES)에 의해 측정된 경우에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 투여하기 후 3 (경도 초조) 또는 4 (정상 행동) 및 5 (경도 평온)까지 감소되는, 방법.
구현예 110. 구현예 89 내지 109 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여가 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염의 투여 2 시간 후 6 일째에 약 40 ng/L 내지 약 500 ng/L의 범위로 평균 혈장 농도를 제공하는, 방법.
구현예 111. 구현예 89 내지 109 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여가 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드)의 투여 6 시간 후 6 일째에 약 20 ng/L 내지 약 200 ng/L의 범위로 평균 혈장 농도를 제공하는, 방법.
구현예 112. 구현예 89 내지 109 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여가 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드)의 투여 12 시간 후 6 일째에 약 20 ng/L 내지 약 150 ng/L의 범위로 평균 혈장 농도를 제공하는, 방법.
구현예 113. 구현예 89 내지 109 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여가 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드)의 투여 2 시간 후 12 일째에 약 50 ng/L 내지 약 500 ng/L의 범위로 평균 혈장 농도를 제공하는, 방법.
구현예 114. 구현예 89 내지 109 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여가 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면 하이드로클로라이드)의 투여 6 시간 후 12 일째에 약 20 ng/L 내지 약 250 ng/L의 범위로 평균 혈장 농도를 제공하는, 방법.
구현예 115. 구현예 89 내지 109 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여가 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 염의 투여 12 시간 후 12 일째에 약 10 ng/L 내지 약 150 ng/L의 범위로 평균 혈장 농도를 제공하는, 방법.
구현예 116. 구현예 89 내지 109 중 임의의 것에 있어서, 평균 혈장 농도가 바람직하게는 이들 범위 및 값의 80% 내지 125%인, 방법.
구현예 117. 구현예 89 또는 90 중 임의의 것에 있어서, 용량이 30μg인 경우, 평균 혈장 농도가 6 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 약 20 ng/L 내지 약 50 ng/L (예를 들어 약 25 ng/L, 약 30 ng/L, 약 35 ng/L, 약 40 ng/L 및 약 45 ng/L)의 범위인, 방법.
구현예 118. 구현예 89 또는 90 중 임의의 것에 있어서, 용량이 60μg인 경우, 평균 혈장 농도가 6 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 약 25 ng/L 내지 약 150 ng/L (예를 들어 약 25 ng/L, 약 30 ng/L, 약 35 ng/L, 약 40 ng/L, 약 45 ng/L, 약 50 ng/L, 약 55 ng/L, 약 60 ng/L, 약 70 ng/L, 약 75 ng/L, 약 90 ng/L, 약 100 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L)의 범위인, 방법.
구현예 119. 구현예 89 또는 90 중 임의의 것에 있어서, 용량이 90μg인 경우, 평균 혈장 농도가 6 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 약 30 ng/L 내지 약 150 ng/L (예를 들어 약 35 ng/L, 약 40 ng/L, 약 45 ng/L, 약 50 ng/L, 약 55 ng/L, 약 60 ng/L, 약 70 ng/L, 약 75 ng/L, 약 90 ng/L, 약 100 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L)의 범위인, 방법.
구현예 120. 구현예 89 또는 90 중 임의의 것에 있어서, 용량이 120μg인 경우, 평균 혈장 농도가 6 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 약 50 ng/L 내지 약 200 ng/L 예를 들어, 약 55 ng/L, 약 60 ng/L, 약 70 ng/L, 약 75 ng/L, 약 90 ng/L, 약 100 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L, 약 150 ng/L, 약 160 ng/L, 약 165 ng/L, 약 170 ng/L, 약 175 ng/L, 약 180 ng/L, 약 185 ng/L, 약 190 ng/L 및 약 195 ng/L)의 범위인, 방법.
구현예 121. 구현예 89 또는 90 중 임의의 것에 있어서, 용량이 180μg인 경우, 평균 혈장 농도가 6 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 약 100 ng/L 내지 약 450 ng/L 예를 들어, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L, 약 150 ng/L, 약 160 ng/L, 약 165 ng/L, 약 170 ng/L, 약 175 ng/L, 약 180 ng/L, 약 185 ng/L, 약 190 ng/L, 약 195 ng/L, 약 200 ng/L, 약 225 ng/L, 약 250 ng/L, 약 275 ng/L, 약 300 ng/L, 약 325 ng/L, 약 350 ng/L, 약 375 ng/L, 약 400 ng/L, 약 425 ng/L, 약 450 ng/L)의 범위인, 방법.
구현예 122. 구현예 89 또는 90 중 임의의 것에 있어서, 용량이 240μg인 경우, 평균 혈장 농도가 6 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 약 100 ng/L 내지 약 400 ng/L 예를 들어, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L, 약 150 ng/L, 약 160 ng/L, 약 165 ng/L, 약 170 ng/L, 약 175 ng/L, 약 180 ng/L, 약 185 ng/L, 약 190 ng/L, 약 195 ng/L, 약 200 ng/L, 약 225 ng/L, 약 250 ng/L, 약 275 ng/L, 약 300 ng/L, 약 325 ng/L, 약 350 ng/L, 약 375 ng/L, 약 395 ng/L)의 범위인, 방법.
구현예 123. 구현예 89 또는 90 중 임의의 것에 있어서, 용량이 30μg인 경우, 평균 혈장 농도가 12 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 약 10 ng/L 내지 약 100 ng/L (예를 들어 약 15 ng/L, 약 20 ng/L, 약 25 ng/L, 약 30 ng/L, 약 35 ng/L, 약 40 ng/L, 약 45 ng/L, 약 50 ng/L, 약 60 ng/L, 약 70 ng/L, 약 75 ng/L, 약 80 ng/L, 약 90 ng/L, 약 95 ng/L)의 범위인, 방법.
구현예 124. 구현예 89 또는 90 중 임의의 것에 있어서, 용량이 60μg인 경우, 평균 혈장 농도가 12 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 약 10 ng/L 내지 약 150 ng/L (예를 들어 15 ng/L, 약 20 ng/L, 약 25 ng/L, 약 30 ng/L, 약 35 ng/L, 약 40 ng/L, 약 45 ng/L, 약 50 ng/L, 약 55 ng/L, 약 60 ng/L, 약 70 ng/L, 약 75 ng/L, 약 90 ng/L, 약 100 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L)의 범위인, 방법.
구현예 125. 구현예 89 또는 90 중 임의의 것에 있어서, 용량이 90μg인 경우, 평균 혈장 농도가 12 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 약 25 ng/L 내지 약 150 ng/L (예를 들어 약 30 ng/L, 약 35 ng/L, 약 40 ng/L, 약 45 ng/L, 약 50 ng/L, 약 55 ng/L, 약 60 ng/L, 약 70 ng/L, 약 75 ng/L, 약 90 ng/L, 약 100 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L)의 범위인, 방법.
구현예 126. 구현예 89 또는 90 중 임의의 것에 있어서, 용량이 120μg인 경우, 평균 혈장 농도가 12 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 약 50 ng/L 내지 약 200 ng/L 예를 들어, 약 55 ng/L, 약 60 ng/L, 약 70 ng/L, 약 75 ng/L, 약 90 ng/L, 약 100 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L, 약 150 ng/L, 약 160 ng/L, 약 165 ng/L, 약 170 ng/L, 약 175 ng/L, 약 180 ng/L, 약 185 ng/L, 약 190 ng/L 및 약 195 ng/L)의 범위인, 방법.
구현예 127. 구현예 89 또는 90 중 임의의 것에 있어서, 용량이 180μg인 경우, 평균 혈장 농도가 12 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 약 100 ng/L 내지 약 400 ng/L 예를 들어, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L, 약 150 ng/L, 약 160 ng/L, 약 165 ng/L, 약 170 ng/L, 약 175 ng/L, 약 180 ng/L, 약 185 ng/L, 약 190 ng/L, 약 195 ng/L, 약 200 ng/L, 약 225 ng/L, 약 250 ng/L, 약 275 ng/L, 약 300 ng/L, 약 325 ng/L, 약 350 ng/L, 약 375 ng/L, 약 400 ng/L)의 범위인, 방법.
구현예 128. 구현예 89 또는 90 중 임의의 것에 있어서, 용량이 240μg인 경우, 평균 혈장 농도가 12 일째에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 약 50 ng/L 내지 약 500 ng/L 예를 들어, 약 55 ng/L, 약 60 ng/L, 약 70 ng/L, 약 75 ng/L, 약 80 ng/L, 약 90 ng/L, 약 95 ng/L, 약 105 ng/L, 약 110 ng/L, 약 115 ng/L, 약 120 ng/L, 약 125 ng/L, 약 130 ng/L, 약 135 ng/L, 약 140 ng/L, 약 145 ng/L, 약 150 ng/L, 약 160 ng/L, 약 165 ng/L, 약 170 ng/L, 약 175 ng/L, 약 180 ng/L, 약 185 ng/L, 약 190 ng/L, 약 195 ng/L, 약 200 ng/L, 약 225 ng/L, 약 250 ng/L, 약 275 ng/L, 약 300 ng/L, 약 325 ng/L, 약 350 ng/L, 약 375 ng/L, 약 395 ng/L, 약 400 ng/L, 약 425 ng/L, 약 450 ng/L, 약 460 ng/L, 약 465 ng/L, 약 475 ng/L, 약 480 ng/L, 약 485 ng/L, 약 490 ng/L 및 약 495 ng/L)의 범위인, 방법.
구현예 129. 구현예 117 내지 128 중 임의의 것에 있어서, 평균 혈장 농도가 이들 범위 및 값의 80% 내지 125%인, 방법
구현예 130. 구현예 89 내지 129 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 정제, 필름, 스프레이, 겔 또는 드롭의 형태로 구강점막으로 (예를 들면 설하로 또는 협측으로) 투여되는, 방법.
구현예 131. 구현예 130에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 정제, 필름, 스프레이, 겔 또는 드롭의 형태로 설하로 투여되는, 방법.
구현예 132. 구현예 131에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 필름의 형태로 설하로 투여되는, 방법.
구현예 133. 구현예 132에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 필름, 패치 또는 정제의 형태로 협측으로 투여되는, 방법.
구현예 134. 구현예 130에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 필름의 형태로 협측으로 투여되는, 방법.
구현예135 구현예 1 내지 134 중 임의의 것에 있어서, 환자가 임상적으로 상당한 심혈관 효과를 또한 유도함 없이 치료되는, 방법.
구현예 136. 구현예 89 내지 129 중 임의의 하나에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 경구로, 비강내로 또는 비경구로 투여되는, 방법.
구현예 137. 구현예 1 내지 136 중 임의의 하나에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 필름으로서 투여되고, 상기 필름이 다음을 포함하는 자가-지지, 용해가능한, 필름인, 방법:
(i) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(ii) 하나 이상의 수용성 폴리머; 및, 임의로,
(iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체.
구현예 138. 구현예 137에 있어서, (ii)가 하나의 저분자량, 수용성 폴리머 및 2개의 고분자량, 수용성 폴리머를 포함하는, 방법.
구현예 139. 구현예 138에 있어서, 저분자량, 수용성 폴리머가 약 5,000 달톤 내지 약 49,000 달톤 분자량을 갖고, 각 고분자량, 수용성 폴리머가 약 60,000 달톤 초과의 분자량을 갖는, 방법.
구현예 140. 구현예 138에 있어서, 저분자량, 수용성 폴리머가 약 40,000 달톤의 분자량을 갖고, 2개 고분자량, 수용성 폴리머 중 하나가 약 140,000 달톤의 분자량을 갖고, 다른 고분자량, 수용성 폴리머가 약 370,000 달톤의 분자량을 갖는, 방법.
구현예 141. 구현예 138 내지 140 중 임의의 하나에 있어서, 각 수용성 폴리머가 하이드록시프로필 셀룰로스인, 방법.
구현예 142. 구현예 138 내지 140 중 임의의 하나에 있어서, 필름이 또한 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는, 방법.
구현예 143. 구현예 142에 있어서, 폴리에틸렌 옥시드가 약 600,000 달톤의 분자량을 갖는, 방법.
구현예 144. 구현예 1 내지 143 중 임의의 하나에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 필름으로서 투여되고, 상기 필름이 다음을 포함하는 자가-지지, 용해가능한, 필름인, 방법:
(i) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(ii) 약 40,000 달톤의 분자량을 갖는 저분자량, 수용성 폴리머;
(iii) 약 140,000 달톤 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머;
(iv) 약 370,000 달톤 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머; 및
(v) 약 600,000 달톤의 분자량을 갖는 수용성 폴리에틸렌 옥시드.
구현예 145. 구현예 144에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제외한 필름 성분이 단일 층 필름 기재를 형성하고, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 필름 기재의 표면 상에서 존재하는, 방법.
구현예 146 구현예 145에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 40,000 달톤의 분자량을 갖는 저분자량, 수용성 폴리머, 및 약 140,000 달톤의 분자량을 갖는 고분자량, 수용성 폴리머를 포함하는 조성물 내에서 필름 기재의 표면 상에서 존재하는, 방법.
구현예 147. 약 40 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 동반이환 외상후 스트레스 장애 (PTSD)를 동반한 알코올 사용 장애 (AUD)의 치료 방법.
구현예 148. 약 80 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 동반이환 외상후 스트레스 장애 (PTSD)를 동반한 알코올 사용 장애 (AUD)의 치료 방법.
구현예 149. 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 알코올 소비의 감소 방법.
구현예 150. 구현예 149에 있어서, 대상체가 동반이환 외상후 스트레스 장애 (PTSD)를 동반한 알코올 사용 장애를 앓고 있는, 방법.
구현예 151. 구현예 147 또는 148에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 40 μg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 152. 구현예 147 또는 148에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 80 μg의 용량으로 투여되는, 방법.
구현예 153. 구현예 147 내지 152에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 설하로 또는 협측으로 투여되는, 방법.
구현예 154. 구현예 153에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 정제, 필름, 스프레이, 겔 또는 드롭의 형태로 설하로 투여되는, 방법.
구현예 155. 구현예 154에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 필름의 형태로 설하로 투여되는, 방법.
구현예 156. 구현예 153에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 협측으로 투여되는, 방법.
구현예 157. 구현예 156에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 필름, 패치 또는 정제의 형태로 협측으로 투여되는, 방법.
구현예 158. 구현예 1 내지 157 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘이 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드로서 존재하는, 방법.
구현예 159. 구현예 1 내지 158 중 임의의 것에 있어서, 대상체가 임상적으로 상당한 심혈관 효과를 경험함 없이 치료되는, 방법.
구현예 160. 구현예 147 내지 159 중 임의의 것에 있어서, 대상체가 상당한 진정을 경험함 없이 치료되는, 방법.
구현예 161. 구현예 147 내지 159 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 하루에 1 내지 6 회 투여되는, 방법.
구현예 162. 구현예 147 내지 152 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 매 3 일 1회 투여되는, 방법.
구현예 163. 구현예 147 내지 149 중 임의의 것에 있어서, 치료가 에탄올 주입의 동시 투여를 추가로 포함할 수 있는, 방법.
구현예 164. 구현예 163에 있어서, 에탄올이 100 mg의 호흡중 알코올 농도 (BrAC)를 목표로 하는 클램프 방법론을 사용하여 투여되는 방법.
구현예 165. 구현예 147 또는 구현예 148에 있어서, PTSD로 진단된 대상체가 DSM-5에 대한 임상의-관리 PTSD 척도 (CAPS-5)에 의해 결정되는, 방법.
구현예 166. 구현예 147 또는 구현예 148에 있어서, PTSD가 있는 대상체가 PCL-5 점수 > 33을 갖는, 방법.
구현예 167. 구현예 147 또는 구현예 148에 있어서, 알코올 사용 장애를 가진 것으로 진단된 대상체가 DSM-5에 대한 간이 국제 신경정신과 면접 (MINI-5)을 사용하여 결정되는, 방법.
구현예 168. 구현예 147 내지 149 중 임의의 것에 있어서, 대상체가 임의의 기타 약제로 이전에 치료되지 않는, 방법.
구현예 169. 구현예 147 내지 149 중 임의의 것에 있어서, 대상체가 양극성 장애를 앓고 있는, 방법.
구현예 170. 구현예 147 내지 149에 있어서, 대상체가 양극성 장애를 앓고 있지 않는, 방법.
구현예 171. 구현예 147 내지 149에 있어서, 대상체가 65 세 미만, 바람직하게는 21 세 내지 50 세인, 방법.
구현예 172. 구현예 147 내지 149에 있어서, 대상체가 65 세 초과인, 방법.
구현예 173. 구현예 147 내지 152 중 임의의 것에 있어서, 대상체가 알코올 음주 측정기를 사용하여 결정된 경우에 0.02 미만의 호흡 알코올 함량을 갖는, 방법.
구현예174. 구현예 147 내지 173 중 임의의 것에 있어서, 대상체가 알코올 척도에 대한 임상 기관 금단 평가 (CIWA-Ar)에서 4 미만의 점수를 갖는 방법.
구현예 175. 구현예 147 내지 174 중 임의의 것에 있어서, 스트레스 (PTSD) 및 알코올 신호 반응도에서의 변화가 sSTAI-6, VAS 및 YCS를 사용하여 측정되는, 방법.
구현예 176. 구현예 147 내지 174 중 임의의 것에 있어서, 알코올과 조합으로 투여된 때 스트레스 (PTSD) 및 알코올 신호 반응도에서의 변화가 2상성 알코올 영향 척도 (BAES); 음주 횟수 척도 (NDS); 홉킨스 언어 학습 테스트 (HVLT-R), 의지결정(Go No-Go) 과제, 및 신속 정보 처리 업무 (RVIP)에 의해 평가된 경우에 인지 성능 그리고 홈패인 펙보드 테스트에 의해 평가된 경우에 운동 장애를 사용하여 측정되는, 방법.
구현예 177. 구현예 147 내지 176 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 필름으로서 투여되고, 상기 필름이 다음을 포함하는 자가-지지, 용해가능한, 필름인, 방법:
(i) 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(ii) 하나 이상의 수용성 폴리머; 및, 임의로,
(iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체
구현예 178. 구현예 147 내지 177 중 임의의 것에 있어서, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드가 필름으로서 투여되고, 상기 필름이 다음을 포함하는 자가-지지, 용해가능한, 필름인, 방법:
(a) 다음을 포함하는 조성물:
(i) 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드;
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW); 및
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW); 및
(b) 다음을 포함하는 필름 기재:
(i) 하이드록시프로필 셀룰로스 (40,000MW);
(ii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (140,000MW);
(iii) 하이드록시프로필 셀룰로스 (370,000MW); 및
(iv) 폴리에틸렌 옥시드 (600,000MW);
여기서 파트 (a)의 조성물은 필름 기재 (b)의 표면 상에서 존재함.
구현예 179. 약 80 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 단일 용량을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이 소아 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법에 있어서, 초조가 조현병과 연관되는, 방법.
구현예 180. 약 120 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 단일 용량을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이 소아 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법에 있어서, 초조가 조현병과 연관되는, 방법.
구현예 181. 약 80 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 단일 용량을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이 소아 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법에 있어서, 초조가 양극성 장애와 연관되는, 방법.
구현예 182. 약 120 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 단일 용량을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 상당한 진정을 또한 유도함 없이 소아 대상체에서 초조 또는 초조의 징후를 치료하는 방법에 있어서, 초조가 양극성 장애와 연관되는, 방법.
구현예 183. 구현예 179 또는 180에 있어서, 대상체가 약 13-17 세인, 방법.
구현예 184. 구현예 181 또는 182에 있어서, 대상체가 약 10-17 세인, 방법.
구현예 185. 구현예 179 내지 184에 있어서, 초조가 급성인, 방법.
구현예 186. 구현예 179 내지 182에 있어서, 대상체가 약화된 정신증 증후군 DSM-5 298.8 (F28)로 진단되는, 방법.
구현예 187. 구현예 179 내지 182에 있어서, 대상체가 기준선에서 PEC에 관해 5개 항목 중 적어도 1개에서 ≥4의 점수를 갖는, 방법.
구현예 188. 구현예 179 내지 182에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 필름으로서 설하로 또는 협측으로 투여되는, 방법.
구현예 189. 구현예 179 내지 182에 있어서, 초조 또는 초조의 징후에서의 감소가 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 PEC 점수에서의 상대 변화에 의해 측정되는, 방법.
구현예 190. 구현예 179 내지 182에 있어서, 초조의 임상 개선이 PANSS, ACES, 및/또는 CGI-I 척도를 사용하여 측정되는, 방법.
구현예 191. 약 30μg 내지 약 400 μg의 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 구강점막으로 투여하는 것을 포함하는, 코카인 독성 및/또는 코카인 독성과 연관된 증상의 치료 방법.
실시예
실시예 1: 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 제형
(A) 폴리머 매트릭스의 제조 공정:
폴리머 혼합물: 폴리에틸렌 옥시드 및 신속 에메랄드 그린 쉐이드를 약 1400 rpm 내지 약 2000 rpm으로 적어도 180 분 동안 물에서 혼합하였다. 수크랄로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 (분자량 140K), 하이드록시프로필 셀룰로스, HPC-SSL (분자량 40K) 및 하이드록시프로필 셀룰로스 (분자량 370K)를 첨가하였고 약 1600 rpm 내지 2000 rpm으로 적어도 120 분 동안 혼합하였다. 페퍼민트 오일을 물에 첨가하였고 생성된 분산액을 그 다음 폴리머 혼합물에 첨가하였고 적어도 30 분 동안 혼합하였다. 생성된 혼합물을 진공 (248 토르) 하에서 적어도 30 분 동안 350 rpm의 스피드에서 그리고 22.9℃의 온도에서 추가로 혼합하였다.
코팅 스테이션: 롤을 풀림 스탠드 상에 배치하였고 리딩 에지는 가이드 바 및 코팅 바를 통과하는 나사산으로 만들었다. 라이너의 실리콘-코팅된 측면이 위를 향하도록 배치하였다. 40 밀리미터의 갭을 코팅 바들 사이 유지하였다. 오븐 설정점을 70℃로 조정하였고 최종 건조 온도를 85℃로 조정하였다.
코팅/건조 공정: 폴리머 혼합물을 가이드 바와 코팅 바 사이 라이너에 부었다. 코팅 바에 액체가 남지 않을 때까지 손으로 일정한 스피드로 코팅 바를 통해 라이너를 천천히 당겼다. 안전 칼을 사용하여 라이너를 대략 12-인치 길이 핸드 시트로 절단하였다. 각 핸드 시트를 건조대에 배치하였고 건조 동안 말림을 방지하기 위해 모서리를 두드렸다. 수분 함량이 5% 미만인 때까지 (대략 30분) 핸드 시트를 오븐에서 건조하였고 그 다음 건조대에서 제거하였다. 코팅 중량을 허용 기준에 대해 체크하였고, 충족되면, 핸드 시트를 그 다음 쌓고 PET 이형 라이너로 라이닝된 34 인치 x 40 인치 호일 백에 넣었다.
(B) 침착 용액의 제조 공정:
FDC 블루를 에틸 알코올에 적어도 180 분 동안 용해하였다. 약 400 rpm 내지 약 800 rpm으로 10 분 동안 계속 교반하면서 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드를 에틸 알코올 용액에 첨가하였다. 하이드록시프로필 셀룰로스 (40K) 및 하이드록시프로필 셀룰로스 (140K)를 혼합물에 첨가하였고, 모든 재료가 용해된 때까지 적어도 30 분 동안 교반하였다.
(C) 미세-침착된 매트릭스의 제조 공정:
상기 단계 (B)에서 수득된 침착 용액을 (최종 제품의 특정 약물 제품 강도에 따라 결정된) 필요한 부피로 피펫에 채웠다. 적절한 양 (1.5 마이크로리터 = 대략 5 μg)의 침착 용액을 단계 (A)에서 수득된 폴리머 매트릭스 상에 (예를 들면 액적으로서) 침착하였고, 각 침적물 사이 공간으로 총 10 회 (즉 10 침적물/액적) 반복하여 침적물/액적의 병합을 방지하였고 필름을 개별 약물-함유 단위로 후속적으로 절단하였다. 약물-함유 조성물의 단일 침적물을 함유하는 22 mm x 8.8 mm의 치수를 가진 개별 단위로 필름을 초기에 다이 절단하였다. 다이 절단된 미세-침착된 매트릭스를 그 다음 오븐에서 70℃로 10 분 동안 건조하였고 추가로 각 단위를 약물-함유 조성물의 단일 침적물을 함유하는 10개 단위로 다이 절단하였다.
(D) 패키징:
각 무결함 단위를 호일 파우치에 개별적으로 밀봉하였고, 그 다음 이것을 가열 밀봉하였다. 가열 밀봉이 허용가능하였다면 패키지는 상업용으로 허용가능한 단위로 간주되었다.
다른 단위 강도 (예를 들면 40 μg 및 60 μg 필름)는 약물-함유 조성물 내에서 약물, 폴리머 및 착색제의 농도를 가변시킴으로써 유사하게 제조하였다. 예를 들어, 40 μg 및 60 μg, 필름을 상기 표 6에 기재된 20μg 약물-함유 조성물에서 나타나는 약물, 폴리머 및 착색제의 각각, 대략 2x 및3x 양을 함유하는 약물-함유 조성물로부터 제조하였다.
실시예 2:
표 7에서 제형 (80 μg, 120 μg 및 180 μg)을 실시예 1에 상기 기재된 바와 동일한 제작 공정을 사용하여 제조하였다.
실시예 3: 치매와 연관된 초조에서 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름의 Ib/II 상, 다중심, 무작위, 이중 맹검, 위약 제어, 상향 용량 소견, 효능, 약동학적 및 안전성 연구
일차 목적
치매와 연관된 급성 초조의 치료에서 효능의 연구를 위하여 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 단일 용량의 안전성 및 내약성을 설명한다.
이차 목적
1. 위약과 비교하여 치매와 연관된 급성 초조의 증상에 관해 상이한 용량의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 평온 효과의 개시 및 크기를 설명한다.
2. PEC 및 ACES에 의해 측정된 경우에 평온의 지속기간을 설명한다.
3. 이상 반응 및 활력 징후 대 위약에 의해 결정된 경우에, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 설하 필름의 내약성 및 안전성 프로파일을 설명한다.
4. 초조에 접근하기 위한 초조 척도의 중증도의 임상의 전반적 인상 (CGI-S) 및 그 다음 약물 투여 후 개선 (CGI-I)에 의해 측정된 경우에 임상 효과를 설명한다.
5. 기준선 및 용량후 2 시간에 코헨 맨스필드 초조 목록 (CMAI)을 사용하여 초조의 빈도를 설명한다.
6. 설하 공간에서 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름의 대략적 용해 시간을 결정한다.
7. 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 투약 후 협측 검사를 통해 국소 내약성을 평가한다.
8. 설하 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 투약에 의해 전달된 경우에 덱스메데토미딘의 약동학 및 노출을 설명한다.
9. 파트 B- PANSS의 3개 보충적 항목에 의해 측정된 경우에 평온의 지속기간을 설명한다.
일차 성과 측정
1. AE의 발생률
[기간: 7 일]
2. 비정상적 실험실 테스트 결과의 발생률
비정상적 실험실 테스트 결과의 발생률
[기간: 7 일]
3. 비정상적 활력 징후의 발생률
비정상적 활력 징후의 발생률 (수축기 및 확장기 혈압, 맥박으로서 측정된 심박수, 호흡수, 및 체온)
[기간: 7 일]
4. 비정상적 ECG 소견의 발생률
비정상적 ECG 소견의 발생률
[기간: 7 일]
이차 성과 측정
1. 평온 효과의 크기
피츠버그 초조 척도 (PAS)에 의해 측정된 경우에 치매와 연관된 급성 초조의 증상에 관한 상이한 용량의 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 평온 효과의 크기 (최소 점수 값: 0. 최대 점수 값 16. 더 높은 점수는 더 나쁜 성과를 의미한다)
[기간: 24 시간]
방법론
이것은 적응기 Ib/2 시험 설계이었다. 이는 치매와 연관된 급성 초조가 있는 성인 (65 세 이상) 남성 및 여성에서 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 투약의 효능, 약동학, 안전성 및 내약성을 평가하는 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 다중 상향 용량 연구이었다.
연구는, 3개 용량 수준 (표 8)의 각각에서, 적어도 10명의 대상체, (활성: 위약에 대한 4:1 무작위)를 평가함으로써 피츠버그 초조 척도 (PAS)를 사용하여 측정된 경우에 평온 효과를 초래하는 안전하고 내약성인 용량 범위를 특성규명하도록 시도하였다.
이 연구의 파트 B에서의 환자들은 절반-독립적이었고, 최소 감독 하에서 그들의 일상 생활의 많은 활동을 수행할 수 있었던 65 세 이상의 고령자, 예컨대 생활 보조 시설에 거주한 사람들이었다. 연구는 사전-스크리닝/스크리닝 기간, 치료 기간, 및 추적조사 기간으로 이루어졌다. 30 μg, 60 μg 및 90 μg (코호트 1, 코호트 2, 및 코호트 3, 각각)의 3개 용량의 평가는, 내약성 및 안전성에 기반된 상이한 용량을 테스트하는 옵션과 함께, 계획되었다. 이것은 시험을 위하여 선택된 용량이 안전성 검토에 기반된, 이들과 상이할 수 있으므로 적응형 설계이었다. 더 낮거나 더 높은 용량은 테스트하기 위해 선정될 수 있고, 각 코호트 내에서 최대 180μg 반복될 수 있고 추가의 대상체를 코호트에 추가할 수 있다. 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 필름은 절반-용량 강도를 전달하기 위해 필요한 경우 절반으로 분할될 수 있다. 코호트 1 (30μg)을 제외하고, 각 후속 용량 수준은 이전 투약 코호트의 안전성 검토 후 승인되었다. 상당한 개선이 없고 ('매우 많이' 또는 '많이 개선됨'으로서 1 또는 2의 CGI-I) 안전성 이벤트가 명백하지 않다면, 투약은 지속적 또는 반복적 초조의 경우에서 반복될 수 있다. 필요한 경우 제1 용량 후 2 시간에 그러나 2-시간 평가가 수행된 후에만 그리고 제1 용량 후 12 시간 이내에만 1회 단지 반복될 수 있는 90 μg 용량 (총 180 μg)을 제외하고 모든 코호트에 대하여 (동일한 무작위 그룹 활성: 위약에서) 최대 총 2개의 반복 용량으로 투약은 반복될 수 있다. 환자들은 이들이 혈역학적으로 안정적이었고, 저혈압 (확장기/수축기 90/60 초과이어야 함)이 아니었고 서맥성 (60 bpm 초과이어야 함)이 아니었다면 단지 재투약될 수 있다. 환자들은 이들이 기립성 (어느 한쪽 SBP 또는 DBP에서 20점의 하락)이었거나 이들이 AE를 겪고 있었다면 또한 재-투약될 수 없다. 이것은 단일 용량에 대한 개별 반응을 결정할 뿐만 아니라 주어진 대상체가 제2 용량에 반응성이었고, 더 큰 용량에 반응할 수 있는지, 또는 더 큰 총 용량에 노출됨에도 불구하고 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드에 대한 비-응답자로서 범주화될 수 있는지를 결정한다.
데이터 및 분석이 가능해짐에 따라, 할당되고 투약된 모든 대상체를 검토하기 위해 주기적 안전성 데이터는 지속적으로 착수되었다. 주기적 정기 안전성 검토에서 안전성 또는 내약성 문제가 명백하지 않는 한 용량 증량은 허용되었다.
사이트에 등록한 환자들은 최저 용량 코호트 (위약 포함)에 순차적으로 할당되었고 이어서 증가하는 용량 코호트에 등록 할당되었다. 이 순차적 증량하는 적응형 등록은 대상체 안전성을 보장하고; 최저 용량 코호트는 증가부분을 먼저 완료하였고, 더 높은 용량 코호트는 마지막에 완료한다. 이밖에도, 효능을 위하여 제2 용량이 필요한 것으로 평가된 그들 대상체는 이들이 다음 용량 코호트에 가까운 용량에 효과적으로 노출되었기 때문에 더 높은 용량의 안전성/내약성에 대한 초기 증거를 제공하였다. 대부분의 환자들은 더 높은 용량 코호트가 시작되기 전에 더 낮은 용량 코호트에서 등록 및 평가되었다. 추가로, 불내성의 증거가 모든 대상체 및 용량의 PK, 노출 및 안전성/내약성을 통합하는 분석들에서 발생하였다면, 용량 용법은 변경될 수 있거나, 상이한 용량은 (전형적으로 더 낮은) 용량 용법이 더욱 양호한 내약성이었던 가설을 테스트하기 위해 선택될 수 있다. 적격 환자들 (임의의 유형의 치매가 있는 이들)은 SNIFF, 정신 건강, 정신과 또는 의료/정신과 관찰 단위를 포함한 의료 응급 서비스에서, 또는 급성 초조로 병원 셋팅에 새로 입원했거나 만성 기저 병태로 이미 병원에서 식별될 수 있다. 대상체는 적격성을 평가하기 위한 스크리닝 절차를 거치는 동안 그들의 시설에 남아 있었다. 적격성의 확인 시, 대상체는 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 또는 위약 필름의 단일 30 μg, 60 μg 또는 90 μg 용량, 각각으로 무작위되었다. 이 연구의 파트 B의 경우에, 대상체는 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 40 μg 또는 일치하는 위약 필름의 단일 용량을 받도록 무작위되었다.
각 연구 세션의 시작에서, 안전성 또는 효능의 평가에 참가하지 않는 미맹검된 직원 구성원으로부터 지시로 가능하면 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 필름의 단일 용량은 환자에 의해 설하로 투여되었다. 약물 필름은 용해될 때까지 설하 강에서 유지되었다. 참가자들은 또한 필름이 배치된 영역 주위 국소 자극에 대하여 평가되었다. 효능 및 안전성 평가를 투약 전후에 주기적으로 수행하였다. 다음 코호트는 적격 대상체가 할당되었고, 투약되었고, 데이터가 이용가능해짐에 따라 정기 진행하는 주기적 안전성 및 PK 검토에 따라 대부분의 이전 패널들의 증가부분을 완료한 후 투약되었다.
활력 징후 및 ECG는 이벤트의 일정에서 표시된 시점에 수행되었다. 참가자는 투약의 완료 후 15 분 원하는 만큼 물을 섭취할 수 있었다. 안전성 및 내약성 평가는 3 일째 (퇴원일)의 아침까지 계속되었고 7+2 일째에 반복되었다. 흡연은 사이트 정책에 따라 허용되었다. 4 시간 평가가 완료된 후, PI의 재량에 따라, 로라제팜 0.5-5 mg po/IM 또는 항정신병 약제 po/IM을 포함할 수 있는 치료 표준 치료를 사용하여 구조 요법을 시작할 수 있다.
임의의 비정상적 활력 징후 측정, 임상 실험실 테스트, 신체 검사 소견, 또는 조사자가 임상적으로 유의한 것으로 간주하는 ECG 파라미터는 최종 연구일 또는 조기 종료 시 수득된 테스트 결과를 포함하여 반복되었다. 임상적으로 유의한 것으로 간주된 임의의 테스트 이상에 대하여, 추적조사 기간 동안 그리고 값이 기준선 (또는 정상 한계 이내)으로 돌아오거나 조사자가 이상이 임상적으로 유의미하지 않다고 간주한 때까지 반복 분석을 수행하였다. 임상 실험실 테스트에 의해 결정된 경우에 임상적으로 유의한 요로 감염 (UTI)을 나타내는 대상체는 연구에서 제외되었다.
효능 평가
효능 측정은 제1 용량 후 24 시간까지 취해졌다. 급성 초조에 관한 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 효과를 하기 척도에 의해 평가하였다: 피츠버그 초조 척도 (PAS), PANSS-EC (PEC), CMAI, 초조에 대한 CGI-중증도 (CGI-S) 및 초조에 대한 CGI-개선 (CGI-I). CGI에서의 상당한 개선 (각각 "매우 많이" 또는 "많이 개선됨"으로서 1 또는 2의 CGI-I)이 없고 명백한 안전성 문제가 없다면, (동일한 할당 활성 대 위약의) 제2 필름이 주어질 수 있다.
안전성 및 내약성 평가
AE, 임상 실험실 테스트, 12-리드 ECG, 존스 홉킨스 낙상 위험 평가 점수, 및 활력 징후를 모니터링하였고, 모든 관찰된 및 지원된 AE를 기록하였다. 혈압, 심박수 및 ECG를 평가의 일정에 따라 완료하였다. 임의의 비정상적 임상적으로 유의한 (조사자 결정된) 활력 징후 측정, 임상 실험실 테스트, 신체 검사 소견, 또는 ECG 파라미터는 값이 기준선 (또는 정상 한계 이내)으로 돌아오거나 조사자가 이상이 임상적으로 유의미하지 않다고 간주한 때까지 반복되었다. 기립성 평가는 노령자를 위한 CDC 지침 (예를 들면 1, 3 및 5 분 동안 기립시 혈압)을 따랐다. 안전성 및 내약성 평가를 2 일째 및 3 일째 아침까지 계속하였고 7±2 일째에 반복하였다.
대상체의 수
적어도 30명의 대상체 (코호트당 10명)가 등록되었고 미국에서 최대 4개의 연구 사이트에 무작위되었다. 환자는 각 용량 코호트에서 5개의 (비율 = 4:1 활성:위약) 증분 그룹으로 무작위되었다. 하지만, 후원자는 연구가 진행됨에 따라 용량 코호트 (총 환자 최대 90명)당 사이트 및 대상체의 수를 확장하도록 선택할 수 있었다. 이와 같이, 추가의 20명의 환자들은 60-μg 코호트에 등록되었다. 이들 추가의 대상체는 60-μg 용량에서 상당히 더 많은 안전성 데이터, 뿐만 아니라 원래 4:1 무작위 비율 (활성:위약) 하에서 (코호트에 걸쳐서 풀링된) 위약과 관련하여 더 큰 불균형을 제공하였다. 따라서, 위약에 대한 보다 유익한 비교를 용이하게 하기 위해, 추가의 20명의 대상체를 활성:위약의 1:1 비율로 무작위하였다. 이것은 원래 설계된 대로 전반적 무작위 비율을 달성하였다. 파트 B에서, 46명의 환자들은 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 40 μg 구강점막성 필름 또는 일치하는 위약 필름을 받기 위해 1:1 비율로 무작위되었다.
최근 초조 (6 개월 이하)의 이력을 갖는 임의의 형태의 치매가 있는 적격 개인 또는 그들의 법적 대리인 (LAR)은 임의의 연구-관련 절차를 수행하기 전에 사전 동의서에 서명하였다. 적격성의 확인 시, 코호트 1, 2, 및 3에서의 대상체는 4:1 무작위로 어느 한쪽 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 또는 위약 필름에 무작위되었다. 60-μg 코호트에서 등록될 추가의 20명의 대상체는 1:1 무작위로 어느 한쪽 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 또는 위약에 무작위되었다. 코호트 3에서의 대상체는 먼저 적격성을 평가하기 위해 1-주 안전성 관찰에 들어갔고, 그 후 이들은 스크리닝되었고 어느 한쪽 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 또는 위약에 무작위되었다. 일단 대상체가 초조하면, 이들은 1 일째 평가로 진행하였다.
1용량전 평가는 제1 용량 전에 60 분의 창을 가졌다. 가능하다면, 용량전 CMAI는 투약 전에 45 분 이내 수행되어야 하고 PAS, PEC 및 CGI-S는 투약 전에 15 분 이내 수행되어야 한다. 모든 후속 평가의 타이밍은 제1 용량에 상대적이었다. 모든 용량후 평가는 2 시간까지 -10/+20 분 및 8 시간까지 ± 30 분의 창을 가졌다. 모든 용량후 효능 평가는 각 시점에 임의의 기타 평가 전에 실행되었다.
2휴식 활력 징후 (SBP, DBP 및 HR)는 스크리닝전, 스크리닝, 용량전 그리고 제1 용량후 30 분, 1, 2, 4 6, 8 및 24 시간에 5 분 동안 대상체를 눕혀서 실시되었다. 삼중 측정은 수축기 BP <90 mmHg, 확장기 BP <60 mmHg 또는 맥박 < 60 bpm의 경우에 수행되었다. 기립성 측정 (SBP, DBP, HR,)은 스크리닝전, 스크리닝, 용량전 방문, 제1 용량후 30 분, 1, 2, 4, 8 및 24 시간에 노령자)에 대하여 CDC 지침에 따라 1, 3 및 5 분 동안 서 있을 때 측정으로, 대상체가 서 있을 때 실시될 것이다. 체온 및 호흡수는 기립성 측정이 이벤트의 일정에 표시되는 때 기록될 것이고 휴식 활력 징후 시점에 측정될 필요가 없다 활력 징후는 PK 샘플을 채집하기 전에 실시되었다.
3안전성 실험실 평가는 화학, 혈액학 및 소변검사를 포함하였다. 투약 전 28 일 이내 채집된 실험실 샘플은 UDS (소변 약물 스크린)를 제외하고 충분할 수 있다.
4PK 혈액 샘플은 제1 용량후 30 분, 1, 2, 4, 8-10 시간 (8시간과 10 시간 사이 하나의 샘플을 수집한다) 및 24시간에 수집되었다. 파트 B 대상체의 경우, 추가의 샘플은 가능하다면, 10시간과 12 시간 사이 수집될 것이다. 8 시간 샘플은 용량 후 7-9 시간의 창을 가질 수 있고 다음 샘플은 용량 후 10-12 시간의 창을 가질 수 있다. 의사가 소스 문서에 환자가 PK 샘플 수집에 도움이 되지 않는 정신 상태에 있다고 표시하였다면 샘플은 수집되지 않을 수 있다. 모든 또는 임의의 PK 채집의 비-준수 또는 거부는 배타적이지 않았고 조기 종료(ET)로 이어지지 않았다. 모든 PK 수집은 ± 1 시간의 창을 가졌던 24-시간 용량후 수집을 제외하고 ± 10 분의 창을 가졌다. *재-투약된 대상체의 경우만: PK 혈액 샘플은 다른 시간 이외에도 제1 용량 후 2.5 시간에 수집되었다.
5국소 자극 및 약물 용해 시간에 대한 협측 검사는 제1 용량 후 5, 10, 15, 30 분, 2시간, 4시간 및 24 시간에 미맹검된 직원에 의해 수행되었다.
6모든 용량전 및 스크리닝 방문 평가는 연구 치료가 투여되기 전에 완료되어야 한다. 조사자의 임상적 판단에서, (CGI-I 상의 개선)에 의해 측정된 경우에 그리고 안전성 염려의 부재 하에서 지속적 또는 반복적 초조가 있다면, 동일한 무작위된 용량 및 또는 더 낮은 용량은 제1 용량 평가가 완료된 후 2시간 후에 반복될 수 있다. 1회만 반복될 수 있는, 90 μg 코호트를 제외하고, 용량은 12 시간 동안 2회 반복될 수 있다. 필요한 경우, 연구 약물의 배치는 미맹검된 연구 직원 구성원에 의해 수행될 수 있다. 항고혈압제 또는 기타 약제는 PI의 재량에 따라 연구 약물 투여의 당일에 보류될 수 있다.
7용량전에 대한 12개의 LED ECG는 수집될 필요가 있지만 평가될 수 없다면 프로토콜 편차를 구성하지 않았다. 치료 이후 수집된 ECG는 PK 평가 전에 수행되었다.
8스크리닝전 평가는 연구 치료의 제1 용량 전 28 일 이내 수행되었다. 만일 대상체가 28-일 창 이내에 초조하지 않았다면, 이들은 스크린전 실패로 간주되었다. 하지만, 대상체는 조사자의 재량에 따라 1회 다시 스크리닝될 수 있다.
9실험실 및 ECG의 스크리닝전 평가 및 검토를 완료한 후, 코호트 3 대상체는, 적격이라면, 1-주 안전성 관찰에 들어갔다 (표 9B).
1-주 안전성 관찰을 완료한 후, 대상체는 스크리닝 방문 평가로 시작하였다.
10UDS는 현지 실험실에서 분석되었다.
11UDS는 코호트 3에 대하여 스크리닝시 필요하였다. UDS는 스크리닝전 방문 이래 21 일 초과가 경과하였다면 코호트 1, 2 및 본 연구의 파트 B에서의 대상체에 대하여 스크리닝 시 다시 수집될 것이다.
12파트 B의 경우, 3개의 PANSS 보충 항목은 각 PEC 평가에서 수행되었다.
이벤트의 일정에 대한 주의:
1PM 평가는 AM 평가 후 적어도 8 시간에 수행되었다.
2휴식 활력 징후 (SBP, DBP 및 HR)는 5 분 동안 대상체를 눕혀서 실시되었다. 삼중 측정은 SBP <90 mmHg, DBP <60 mmHg, 또는 맥박 <60 bpm의 경우에 수행되었다. 기립성 측정 (SBP, DBP, HR)은 노령자)에 대하여 CDC 지침에 따라 1, 3, 및 5 분 동안 서 있을 때 측정으로, 대상체가 서 있을 때 실시되었다.
적격성에 대한 진단 및 주요 기준
포함 기준
1. 65 세 이상 남성 및 여성 환자.
2. 신경인지적 장애, 또는 급성 초조의 사례들의 이력을 가졌던 치매에 대하여 DSM-5 기준을 충족시킨 환자.
3. 사회적 활동을 방해하거나, 인력 또는 의료 개입이 필요하거나, 일상 생활의 기능적 활동에 대한 능력을 방해하는 정도의 초조 (예를 들면, 발로 차기, 깨물기, 휘젓기)의 이력.
4. 초조에 IPA 진단적 기준을 충족시킨 환자.
5. 피츠버그 초조 척도 (PAS)를 포함하는 4개의 항목 (이상 발성, 운동 초조, 공격성, 및 치료 저항)에서 ≥ 8의 총 점수로 용량전에서 임상적으로 초조한 것으로 판단된 환자.
6. 피츠버그 초조 척도 (PAS) 상에서 4개 항목들 중 적어도 1개에서 ≥ 2의 점수를 가졌던 환자.
7. 서면 사전 동의서서를 읽고, 이해하고 제공했거나, 법정 대리인 (LAR)이 있는 환자.
8. 상세한 병력, 신체 검사, 12-리드 ECG, 혈액 화학 프로파일, 혈액학, 소변검사에 의해 그리고 연구 책임자의 의견으로 결정된 경우에 연구 참가 전에 양호한 일반 건강 상태에 있었던 환자.
9. 연구 기간 내내 그리고 연구 종료 이후 일주일 동안 의학적으로 허용가능하고 효과적인 피임 방법을 사용하는데 동의한, 임신 가능성이 있고 성적으로 왕성한 여성 참가자, 그리고 임신 가능성의 파트너와 성적으로 왕성한 남성 참가자. 참가자 및/또는 그/그녀의 파트너에 의해 사용될 수 있는 의학적으로 허용가능한 피임 방법은 금욕, 피임약 또는 패치, 살정제가 있는 다이어프램, 자궁내 장치 (IUD), 거품 또는 살정제가 있는 콘돔, 질 살정성 좌약, 외과적 멸균 및 프로게스틴 임플란트 또는 주사를 포함한다. 금지된 방법은 리듬 방법, 금단, 콘돔 단독, 또는 다이어프램 단독을 포함한다.
배제 기준
1. 급성 중독에 의해 야기된 초조가 있는 환자는 배제되어야 한다. 소변 스크리닝 동안 비-처방 약물의 양성 식별은 대상체를 배제시켰다.
2. 연구 약물 투여 전 4 시간 이내 벤조디아제핀, 기타 진정제, 수면제 또는 경구 또는 속효성 근육내 항정신병제로 치료된 환자는 배제되어야 한다.
3. 투약 전 8 시간 이내 알파-1 노르아드레날린성 차단제, 알파 아드레날린성 길항제를 이용한 치료.
4. 산발적으로 복용된 비처방 제품을 배제하는 스크리닝 전 지난 14 일 동안 시작된 새로운 만성 약제가 없음.
5. 조사자의 평가에 따라 자살 또는 타살의 상당한 위험이 있는 환자, 또는 CSSRS 상의 항목 4 또는 5에 "예"라고 답한 임의의 환자.
6. 최근에 큰 (비-미세혈관) 뇌졸중이 있었고 의학적으로 불안정하거나 회복 중인 것으로 간주될 수 있는, 뇌수종, 발작 장애, 또는 상당한 두부 외상, 지주막하 출혈, 뇌 종양, 뇌병증, 수막염, 또는 국소 신경학적 소견이 있는 환자는 배제되어야 한다. 뇌졸중의 원격 이력이 있는 환자는 크기/위치에 관계없이 포함될 수 있다.
임상적으로 유의한 실신 또는 기타 실신성 발작의 이력, 지난 2년 이내 기립성 저혈압, 저혈량증의 현재 증거, 기립성 저혈압 (기립 1, 3, 및 5 분 이후, 수축기 BP에서 ≥20 mmHg 하락 또는 확장기에서 ≥10 mmHg 하락, 또는 현기증 또는 가벼운 현기증) 서맥 또는 < 60 비트/분의 심박수 또는 수축기 혈압 <110 mmHg 또는 확장기 혈압 <70 mmHg의 기준선 (용량전) 측정은 배제되어야 한다.
주의: 1-주 안전성 관찰 기간 동안 같은 날에 1개 초과 경우에서 OH가 있는 코호트 3에서의 대상체는 배제되어야 한다.
7. 조사자 또는 자격을 갖춘 지정인에 의해 임상적으로 유의한 것으로 고려된 [진행성 심장 차단 (심장박동기가 없는 2도 이상의 방실계 차단), 동기능 부전 증후군의 진단] 조사자 또는 자격을 갖춘 지정인에 의해 임상적으로 유의한 것으로 고려된 실험실 또는 ECG 이상이 있고 연구에서 환자의 참가에 대한 임상적 함의를 가질 환자들은 배제되어야 한다.
8. 코호트 3 단독: 질산염 또는 베타 차단제를 복용하였던 환자는 배제되었다. 임의의 다른 항-고혈압제는 연구의 과정에서 유지되어야 한다.
9. 심각하거나 불안정하거나 통제되지 않는 의학적 병이 있는 환자는 배제되어야 한다. 이들은 현재 간 (중등도-중증 간 장애), 신장, 위장관, 호흡기, 심혈관 (허혈성 심장 질환, 울혈성 심부전 포함), 내분비, 또는 혈액학적 질환을 포함하였다.
10. 현재 초조 에피소드 전에 30 일 이내 조사용 약물을 받았던 환자는 배제되어야 한다.
11. 임의의 이유로든, 덱스메데토미딘을 받기에 부적합한 후보이거나 구강점막성 필름을 사용할 수 없는 것으로 조사자에 의해 간주된 환자는 배제되어야 하고; 예를 들면 덱스메데토미딘에 대한 알레르기성 반응의 이력이 있는 환자는 배제되어야 한다.
12. 조사자에 따라, 임상적으로 상당한 통증을 경험하는 환자.
13. 코호트 3 단독: 존스 홉킨스 낙상 위험 평가 (총 점수 > 13)를 통해 또는 1-주 안전성 관찰 기간 동안 낙상 위험이 높은 환자는 추가 연구 참가에서 배제되었다.
14. 임신
15. 파트 B의 경우: 치매의 병인이 알려지면, 파킨슨병 및/또는 루이체 질환과 연관된 치매가 있는 환자.
치료 그룹에 대상체를 할당하는 방법
적격성 확인 시, 대상체는 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 또는 위약 필름에 무작위되었다. 각각의 3-용량 코호트에서, 환자들은 4:1 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 필름: 위약으로 무작위되었다. 만일 추가의 환자들이 코호트 (최대 대략 90명의 총 환자들)에 추가되었다면, 이들은 4:1 활성 약물: 위약으로 무작위되었다. 하지만, 90-μg 코호트에서 등록을 시작한 후, 90-μg 코호트를 계속 등록하지 않고, 오히려 60-μg 용량으로 추가의 20명의 대상체를 등록하는 결정을 하였다. 이것은 그 용량에서 상당히 더 많은 안전성 데이터, 뿐만 아니라 원래 4:1 무작위 비율 (활성 약물:위약) 하에서 (코호트에 걸쳐서 풀링된) 위약과 관련하여 더 큰 불균형을 초래할 수 있다. 따라서, 위약에 대한 보다 유익한 비교를 용이하게 하기 위해, 추가의 20명의 대상체를 활성 약물:위약의 1:1 비율로 무작위하였다. 이것은 원래 설계된 대로 전반적 무작위 비율을 달성하였다. 파트 B에서, 추가의 46명의 대상체의 포함은 1:1 무작위 비율로 40 μg 용량의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 또는 위약의 효능 및 안전성을 평가하였다. 연구 무작위는 컴퓨터 생성되었다.
치료 관리
투약은 절반 용량을 만들기 위해 필름을 가로 방향으로 중간에서 직접 절단함으로써 달성될 수 있다. 투약은 1 내지 2개의 필름의 투여에 의해 또한 달성될 수 있다 [예를 들면, 120 μg 용량은 절반으로 절단될 수 있고 60-μg 용량으로 만들 수 있거나 180-μg 용량은 절반으로 절단될 수 있고 90 μg 용량으로 만들 수 있다]. 각 연구 세션의 시작에서, 환자들은 연구용 제품을 자가-투여하는 방법에 대해 교육받았다. 환자가 자가-투여할 수 있다면, 그/그녀는 안전성 또는 효능의 평가에 참가하지 않는 미맹검된 직원 구성원의 감독 하에서 설하로 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 또는 위약 필름의 용량을 자가-투여하였다. 조사용 제품은 용해될 때까지 설하 강에서 유지되었다. 만일 설하 투여가 가능하지 않았다면, 필름은 아랫입술 안쪽에 배치될 수 있다. 필름의 배치 위치는 대상체의 차트에 기록되어야 한다. 표 9A에 따라 미맹검된 연구 직원에 의한 객관적 협점막 검사 및 필름 용해의 시간을 수행하였다. 파트 B에서, 투약은 40 μg 용량을 만들기 위해 80 μg 필름을 가로 방향으로 중간에서 직접 절단함으로써 달성되었다
연구 절차
대상체 또는 그들의 LAR은, 금지된 병용 요법의 중단을 포함하여, 임의의 연구-관련 절차들이 시작되기 전에, 서면 사전 동의서, 및 적용 가능한 찬성을 제공하였다. 연구 동안 수행될 이벤트의 일정은 표 9A에 제공되었다.
1-주 안전성 관찰 기간에 참가한 코호트 3 대상체는 또한 표 9B에 제공된 평가를 따랐다. 파트 B의 경우, 연구 전반에 걸쳐 상이한 시점을 포함하여, PEC를 실행한 시점에 3개의 PANSS 보충 항목을 실시하였다.
연구 평가
효능
연구 약물의 효과는 아래 주어진 대로 여러 검증된 계기를 사용하여 평가되었다.
PANSS-동요 구성요소 (PEC)
초조-평온 평가 척도 (ACES)
코헨 맨스필드 초조 목록 (CMAI):
급성 초조의 빈도에 관한 약물 효과의 평가는 CMAI를 사용하여 실시되었다. CMAI는 빈도의 7-점 척도로 각각 평가된 29개의 행동으로 이루어지는 평가 설문지이다. 모든 29개의 행동이 특정 환자와 관련되지 않음이 가능하였다. 기준선에서 대상체에 의해 나타난 행동만이 수정된 CMAI를 초래하는 연구 전반에 걸쳐 평가되었다. 용량전 직전에 존재하였던 행동을 용량후 시점 전체에 걸쳐 평가하였다. 용량전 후 각 시점에서, 평가자는 투약 전에 나타나지 않았던 나중에 언급된 항목 (행동)이 마지막 CMAI 평가 이후 출현하지 않았다. 이들이 출현할 수 있다면, 이들 항목은 평가에 포함될 수 있다.
피츠버그 초조 척도 (PAS):
피츠버그 초조 척도 (PAS)는 치매와 연관된 초조의 중증도를 모니터링하기 위해 개발되는 환자의 직접 관찰에 기초한 계기이다. 환자에서 (0 내지 4-점 척도를 사용하여) 관찰된 4개의 행동 그룹, 이상 발성, 운동 초조, 공격성, 휴식 관리가 있다.
초조에 대한 CGI-S 및 CGI-I:
양쪽 CGI-I 및 CGI-S는 치매의 전반적 병의 중증도보다 오히려 초조의 중증도에 초점을 맞추어졌다.
중증도의 임상 전반적 인상 (CGI-S)은 스크리닝 및 용량전 (투약의 시작 직전에) 초조의 중증도에 기초하여 평가되었다. 초조의 중증도는 하기 척도에 기초하여 평가되었다:
0 = 평가되지 않음
1 = 정상 전혀 증상 없음
2 = 최소 증상 - 거의 없거나 경도 증상 - 환자들의 기능화를 거의 방해하지 않음
3 = 경미한 증상 - 낮은 수준의 증상 - 사회적 기능화에서 약간의 방해
4 = 중등 증상 - 일부 현저한 증상 - 기능화에서 일부 방해
5 = 현저한 증상 - 기능화에 매우 실질적인 방해가 있는 유의한 증상
6 = 중증 증상 - 매우 현저한 증상이 환자들을 다른 사람과 관계 맺기를 어렵게 만듬
7 = 가장 극도로 증상이 심한 대상체 중 - 극단적 증상 - 환자가 무능력하거나 자신에게 매우 위험하거나 다른 사람이 별도의 케어 및 감독이 필요함
초조에 관한 약물 반응은 투약 후 수행되었고 용량전 기준선 초조에 비해 평가된 임상 전반적 인상 - 개선 (CGI-I)에 의해 평가되었다. CGI-I 점수는 1 내지 7 범위이다:
0=평가되지 않음 (누락),
1=매우 많이 개선됨,
2=많이 개선됨,
3=최소로 개선됨,
4=변화 없음,
5=최소로 악화,
6=많이 악화,
7=매우 많이 악화
치매의 임상 진단 및 설명
치매의 하위유형은 모든 입수가능한 의료 정보, 의료 기록, 이전 평가의 문서화, 가족/보호자 면접, 기록, 실험실, 유전학 또는 기타 바이오마커, 및 신경 영상의 결과 (가능한 경우)의 검토를 포함하는 임상 신경학적 및 정신과적 평가에 기초하여 결정 및 기록되었다. 하기 척도는 인지 및 기능 장애의 측면에서 특성규명된 대상체의 치매 (DSM-5 주요 신경인지적 장애)로 특성규명되었다:
MMSE
폴스테인 간이 정신 상태 검사 (MMSE)는 노령인의 인지 능력을 테스트하는 검사이다. MMSE에 의해 측정된 도메인은 시간 및 장소에 대한 방향성, 등록, 주의 및 계산, 회상, 명명, 반복, 이해, 읽기, 쓰기, 및 그리기를 포함한다. 이 테스트의 총점은 30점이다. (30점 만점에) 24 이상의 임의의 점수는 정상 인지를 나타낸다. 이 미만에서, 점수는 중증 (≤9 점), 중등도 (10-18 점) 또는 경도 (19-23 점) 인지 장애를 나타낼 수 있다.
CDR® 점수
CDR® (알츠하이머병 연구 센터, 워싱턴 대학교, 세인트루이스)은 알츠하이머병 및 관련된 치매에 적용가능한 인지적 및 기능적 수행의 6개 도메인: 기억력, 방향성, 판단 & 문제 해결, 지역사회 문제, 가정 & 취미, 및 퍼스널 케어를 특성규명하는데 사용된 5-점 척도이다. 0의 점수는 인지 장애가 없음을 의미하고, 그 다음 나머지 4개의 포인트는 다음 치매의 다양한 병기에 대한 것이다:
CDR-0 = 정상
CDR-0.5 = 초경도 치매
CDR-1 = 경도
CDR-2 = 중등도
CDR-3 = 중증.
안전성
안전성은 AE, 임상 실험실 테스트 결과 (혈액학, 생화학, 및 요검사), 활력 징후 측정 (수축기 및 확장기 혈압, 맥박으로서 측정된 심박수, 호흡수, 및 체온), ECG 및 신체 검사 소견의 모니터링 및 기록에 의해 연구 동안 평가되었다.
이상 반응 (AE)은 유형, 중증도, 심각성, 및 치료와의 관계를 특징으로 하였다. 이상 반응은 MedDRA 버전 20.0을 사용하여 선호 용어 및 계통 기관 분류로 코딩되었다.
약동학
혈액 샘플 (4 mL)은 이벤트의 일정 (표 9 A)에 따라 용량후 0.5, 1, 2, 4, 8- 및 24-시간에 수집되었다.
각 대상체의 경우, 최대 6개의 혈액 샘플 (24 mL의 혈액)을 PK 분석을 위하여 연구 동안 수집하였다. 이밖에도, 대략 15 mL의 혈액을 스크리닝 시 수집하였고, 대략 15 mL의 혈액을 퇴원 3 일째에 수집하였고, 대략 15 mL의 혈액을 임상 실험실 시험을 위하여 7(+2) 일째에 수집하였다. 연구 동안 수집된 혈액의 총 부피는 대략 69mL인 것으로 예상되었다.
재-투약된 대상체 단독의 경우: 여분의 PK 혈액 샘플 (4 ml)을 다른 시간 이외에도 제1 용량 후 2.5 시간에 수집하여, 대략 총 73 ml이었다. 모든 PK 샘플링은 그 시점에서 모든 다른 평가가 실행된 후에만 발생하였다.
약동학적 분석
모든 약동학적 파라미터는 WinNonlin을 사용하는 비-구획적 분석을 사용하여 계산되었다. 실제 샘플링 시간은 모든 약동학적 분석에서 사용되었다. 프로토콜당 시간은 그래픽 디스플레이를 위한 평균 혈장 농도를 계산하는데 사용되었다. 다른 PK 분석은 적절한 경우 수행될 수 있다.
결과
중간 데이터: 중간 효능 데이터는 표 9 C에 제공되었다. 그룹은 다음과 같이 분할되었다.
그룹: 3개 용량 그룹에서의 대상체 (초기에 4:1 비율, 그 다음 나중 코호트에서 1:1)
30 μg [2 그룹 투약됨 (n=20)]
60 μg [3 그룹 투약됨 (n=30)]
90 μg [4 대상체 투약됨]
혈장 샘플을 0.5, 1, 2, (재-용량 대상체에서 2.5), 4 및 8 시간에 수집하였다.
샘플을 덱스메데토미딘에 대하여 분석하였고 하기 샘플을 수집하였다:
30 μg 코호트: 20명의 대상체 투약됨:
4명의 위약
소수의 샘플 및/또는 8 시간 샘플 없는 8명의 대상체 (계산된 AUC0-8 없음)
1명의 대상체가 재-투약됨 (제외됨)
완전한 데이터가 있는 7명의 대상체
60 μg 코호트: 19명의 대상체 투약됨:
11명의 위약
소수의 샘플 및/또는 8 시간 샘플 없는 11명의 대상체 (계산된 AUC0-8 없음)
일치하지 않은 데이터가 있는 1명의 대상체
완전한 데이터가 있는 7명의 대상체
90 μg 코호트: 4명의 대상체 투약됨
소수의 샘플 및/또는 8 시간 샘플 없는 2명의 대상체 (AUC0-8 계산되지 않음)
충분한 샘플이 있는 2명의 대상체
PK 요약 - 표 9E는 더 높은 노출 수준이, 더 낮은 용량에서 효능을 허용할 수 있는, 노령 치매 환자들에서 관찰됨을 보여준다. 덱스메데토미딘은 치매가 있는 환자들에서 전체 스펙트럼의 초조 치료하기에서 광범위 잠재력을 갖는다. 표 9F는 관찰된 데이터가 시뮬레이션된 데이터와 일치하였음 그리고 노령 대상체에서 더 낮은 청소율, 조현병 환자들보다 치매 노령 환자들에서 더 높은 시뮬레이션된 노출을 보여준다.
효능 데이터
30 μg 및 60 μg 덱스메데토미딘 구강점막성 필름에 대하여 추가 중간 효능 데이터는 하기 파라미터의 측정으로 관찰될 수 있다
PEC 점수 감소- PEC 점수 감소 (도 1 및 표 9G 참조).
PAS 점수 감소 (도 2 및 표 9H 참조).
Mod-CMAI 점수 감소 (도 3 및 표 9I 참조),
CGI-I 개선 - 도 4 참조, 및
ACES 점수 개선 -도5 참조
이들 데이터는 양쪽 30 μg 및 60 μg 덱스메데토미딘 구강점막성 필름이 노령 환자들에서 치매와 연관된 초조 치료하기에서 현저히 효과가 있음을 보여준다.
PANSS-동요성 구성요소 (PEC)는 5개의 항목 척도: 동요, 적대감, 긴장, 비협조, 1-부재 내지 7-극단 등급화된, 충동 조절, ITT 분석, 최소 제곱 평균 ± SEM이다
≥ 40% PEC 감소를 달성하는 분율
피츠버그 초조 척도 (PAS)는 4개의 행동 그룹: 이상 발성, 운동 초조, 공격성, 및 0- 존재하는 초조 없음부터 4 - 초조의 최고 형태로 등급화된 케어에 대한 저항을 측정한다.
ITT 분석, 최소 제곱 평균 ± SEM
수정된 코헨-맨스필드 초조 (Mod-CMAI)는, 빈도의 7-점 척도: 1 - 절대 내지 7 - 한 시간에 몇 번으로 각각 등급화된, 29개의 행동으로 이루어지는 목록이다. 기준선에서 대상체에 의해 나타난 행동만이 연구 전반에 걸쳐 평가되었다.
ITT 분석, 최소 제곱 평균 ± SEM
축어적; 졸리거나 졸린 느낌
중간 데이터 요약
덱스메데토미딘 구강점막성 필름은 치매 환자 집단에서 안전하고 중증 또는 심각한 부작용이 없이 그리고 보고된 실신 및 낙상의 사례 없이 시험된 용량에서 노령 환자 집단에 대해 내약성이 우수한 것으로 밝혀졌다. 초조에서 통계적으로 유의한 감소는, 다음으로, PEC, PAS 및 Mod-CMAI 척도에 의해 측정된 경우에 양쪽 30 및 60 μg 코호트로 용량후 2 시간에 달성하였다:
PEC & PAS 점수에서 60분에 관찰된 기준선부터 통계적으로 유의한 감소로, PEC 점수에서 빠르면 30분에 수치적 분리
반응의 지속기간이 60 μg 용량으로 치료 후 8 시간 동안 지속함
모든 탐색적 종점이 60 μg 용량으로 초조에서 기준선부터 통계적으로 유의한 감소를 입증함
CGI-I가 30 μg 용량으로 초조에서 기준선부터 통계적으로 유의한 개선을 입증함.
실시예 4: 치매가 있는 환자들에서 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 구강 점막성 필름 제형의 집단 약동학적 분석 및 노출-반응 분석의 확장.
목적
분석의 주요 목적은 치매가 있는 노령 환자들에서 단일 및 다중 (2 반복된 용량) 투약 이후 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 집단 PKPD를 특성규명하는 것 그리고 관련한 PK 파라미터 및 노출-반응 관계 (ERR)에서 가변성에 관한 환자 특징의 영향을 탐구하는 것이었다.
이것은 하기 하위-목적을 통해서 달성되었다:
(i). 치매가 있는 노령 환자들 중에서 최근 1b/2상 연구로부터 데이터의 포함에 의한 기존 PopPK 모델의 확장
(ii). 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 약동학 (PK)에 관한 연령 및 상이한 질환 유형의 영향의 평가
(iii). 치매 환자들에 대하여 예측된 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 노출의 기능으로서 이상 반응의 발생 및 효능을 설명하기 위한 기존 집단 PKPD 모델의 확장 및 적응
(iv). 시뮬레이션의 사용에 의해 치매 환자들에서 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 의도된 투약 용법의 평가
이 분석은 치매를 앓고 있는 적어도 50명의 노령 환자들이 포함된 위약-대조 1b/2상 임상 시험으로부터 데이터를 포함하도록 이전에 개발된 PKPD 모델 프레임워크의 확장을 나타낸다. 치매를 앓고 있는 초조증의 노령 집단에서 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 노출과 효능 및 안전성 종점 사이 관계를 평가하였다.
PEC 및 ACES를 포함한 효능 모델링 프레임워크는 추가의 종점, 피츠버그 초조 척도 (PAS) 및 수정된 코헨 맨스필드 초조 목록 척도 (m-CMAI)를 포함하도록 적응 및 확장되었다. 이밖에도, 안전성 종점인 졸림은 로지스틱 회귀를 사용하여 모델링되었다. 모델은 이전에 실시된 것과 유사한 방식으로 상이한 투약 용법의 범위 하에서 예상된 안전성 및 효능 반응을 시뮬레이션하는데 후속적으로 사용되었다.
데이터
덱스메데토미딘 하이드로클로라이드는 30, 60, 또는 90 μg의 용량으로 설하 (SL) 투여를 위한 박형 필름 제형으로서 주어졌다. 39명의 환자들로부터 데이터는 이전에 창작된 PopPK 분석 데이터 세트에서 포함되었다. 30 및 60 μg 용량 그룹에서 각각 1명의 대상체는 40% 미만의 PEC 점수에서 감소로서 결정된, 제한된 효능에 기초한 제1 용량 후 2 시간 재용량을 받았다.
방법
기존 PK 모델은, 노령 환자들 및 치매를 앓고 있는 환자들 중에 PK 파라미터에서의 차이에 특별한 초점을 두고, 조합된 데이터 세트에 적합화되었다. 확장된 모델은 그 다음 효능 및 안전성에 대하여 모델의 개발에서 사용을 위한 노출 추정치를 도출하는데 사용되었고, 이를 위하여 별도 PKPD 모델이 개발되었다. 효능은 설하 덱스메데토미딘 PK와 2개의 동요/초조 척도, PEC 및 PAS 사이 노출-반응 관계 (ERR)의 통합된 분석을 사용하여 정량화되었다. 이밖에도, 유사하지만, 별도 모델은 제3 동요/초조 종점, m-CMAI에 대하여 개발되었다. 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 구강점막성 필름의 안전성 프로파일의 특성규명은 졸림의 발생률의 로지스틱 회귀 분석, 뿐만 아니라 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 구강점막성 필름과 이전에 개발된 안전성 종점 수축기 혈압 (SBP), 확장기 혈압 (DBP) 및 HR 사이 ERR의 종단 모델의 확장을 포함하였다.
모델 개발, 진단 및 자격
모델 개발 동안, 유의성의 수준은 구조적 모델 개발 및 공변량의 전방 포함에 포함되기 위한 효과에 대하여 P < 0.01이었다. 후방 제거 동안 공변량 관계의 유지를 위하여 P < 0.001이 사용되었다. 모델 안정성은 모델 개발 전반에 걸쳐 그리고 특히 공변량 탐색 전에 기본 모델에 대하여 평가되었다.
모델 개발은 사후 추정 방식 (IMP-MAP)에 의해 보조된 중요도 샘플링 방법을 사용하여 실행되었다. 관찰된 데이터 대 집단 예측 (PRED) 및 개별 예측 (IPRED)의 진단적 플롯을 적당한 적합도로 검사하였다. 조건부 가중 잔차 (CWRES) 대 PRED 그리고 대 시간 (마지막 용량 후 시간 뿐만 아니라 제1 용량 후 시간)의 플롯을 체계적 적합성 부족의 증거에 대하여 검사하였고, 오차 분포에서 편향이 없음을 확인하였다.
PK 시뮬레이션
덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 PK 및 ERR은 의도된 표적 집단에 대하여 시뮬레이션되었다. 하기 투약 용법이 시뮬레이션되었다: 30, 40, 60 및 90 mcg의 단일 용량; 다중 용량 용법: 30 mcg 이어서 2 시간 후 60 mcg 및 30 mcg 이어서 6 시간 후 60 mcg. 시뮬레이션 데이터세트는 노령 환자들 (≥65 세)에서 시뮬레이션을 위하여 창출되었다. 데이터세트는 이 연령 범위 내에서 대표적 체중 (WT) 분포를 허용하기 위해 500명의 남성 및 500명의 여성으로 이루어지는 1000명의 대상체를 포함하였다. 환자 수준 특징, 예컨대 연령은 popPK 데이터 세트에서 관찰된 공변량 분포로부터 시뮬레이션되었다.
안전성 및 효능 종점에 대하여 노출 및 ERR은 매 0.05 시간 그리고 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 구강점막성 필름의 제1 용량의 투여후 0.0833, 0.166, 0.25, 0.333, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 및 24 시간에 시뮬레이션되었다.
효능 모델 개발
PEC 모델 개발은, 위약 데이터를 설명하기 위한 모델의 개발로 시작하여, 점증적으로 수행되었다. 제2 단계에서, 활성 치료 아암으로부터 데이터는 추가되었다. 후속 효능 모델 개발 단계는 노출-반응 관계의 최적화, 가변성 구조 및 공변량 효과 평가를 포함하였다. 일단 PEC 반응 데이터의 전체성을 설명하는 만족스런 PKPD 모델이 입수가능하다면, PAS 및 m-CMAI 반응 데이터는 조인트 적합에서 양쪽 척도들 사이 관계를 추정하기 위해 추가되었다. PKPD 모델 파라미터에 관한 환자 및 연구-의존적 공변량의 영향은 모델 개발 전반에 걸쳐 그래픽으로 평가되었다.
시뮬레이션
최종 모델을 사용하는 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 ERR 시뮬레이션은 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 효능 및 안전성에 관한 다수의 의도된 3상 투약 용법을 조사하기 위해 수행되었다.
하기 투약 용법을 조사하였다:
30 μg 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 단일 설하 용량
40 μg 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 단일 설하 용량
60 μg 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 단일 설하 용량
30 μg의 단일 설하 용량 이어서 초기 용량후 2 시간에 투여된 60 μg의 설하 용량.
30 μg의 단일 설하 용량 이어서 초기 용량후 6 시간에 투여된 60 μg의 설하 용량.
효능 시뮬레이션 결과는 0.05h의 델타 시간으로 시뮬레이션된, 시간에 대한 PEC, PAS 및 m-CMAI의 전체 프로파일, 그리고 기준선 PEC 점수로부터 40 % 초과의 감소에 도달하기에 기초한 파생 메트릭스 예컨대 % 응답자를 포함하였다. 90 % 신뢰 구간은 추정된 IIV (분산-공분산 매트릭스)를 사용하여 치료 용법당 1000명의 개인을 시뮬레이션함으로써 수득되었다.
모델 진단 및 자격:
최종 popPK 모델, PEC 및 PAS ERR 모델은 예측된 데이터와 관찰된 데이터 사이 양호한 일치를 입증하였다. CWRES는 일반적으로 예측된 농도 범위 주변과 시간에 따라 무작위로 산재된다. CWRES의 정규 분위수-분위수 플롯 및 밀도 플롯은 잔차가 각각 대략 0 및 1의 평균 및 분산으로 정규로 분포되었음을 나타냈다.
결과
노령 치매 환자들에서 제1 경우 및 단일 용량 (비-재투약된) 치료에 대하여 최종 모델 유래된 사후 PK 파라미터 추정치의 요약 통계는 표 10에 표로 나타난다.
상이한 효능 및 안전성 종점 그리고 치료 시나리오에 대하여 시뮬레이션 결과는 아래 논의된다.
종단 PK-PEC-PAS-CMAI 프로파일
상응하는 C max 및 노출의 요약 통계는 표 11에 나타난다. 도 10-15는 상이한 용법의 경우에 PEC 점수, 기준선부터 PEC 변화, PAS 점수, 기준선부터 PAS 변화 및 기준선부터 m-CMAI 점수 및 m-CMAI 변화에 대하여 시뮬레이션된 종단 프로파일을 묘사한다.
노령 치매 환자들에서 PEC 및 PAS에 관한 시뮬레이션된 효과의 요약 통계를 표 12에서 찾을 수 있다
노령 치매 환자들에서 시뮬레이션된 투약 용법에 대하여 C max 에서 혈압 및 심박수에서의 시뮬레이션된 변화의 요약 통계를 표 13 및 표 14에서 알아낸다
결론
모델은 관찰된 데이터를 적절하게 설명할 수 있었고 관찰된 데이터와 예측된 데이터 사이 좋은 상관관계가 있었다. 모델은 상이한 투약 시나리오 하에서 PK 및 효능 및 안전성을 예측하는데 사용되었고 효능 및 안전성 측정에서의 상응하는 변화를 이용한 노출에서의 용량-의존적 변화를 보여주었다. 모델 및 시뮬레이션은 관찰된 데이터에서 구축할 수 있었고 치매와 연관된 초조 치료하기에서 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 잠재적 유용성을 입증할 수 있었다.
실시예 5: 오피오이드에 신체적으로 의존하는 오피오이드 사용 장애가 있는 환자들에서 급성 오피오이드 금단의 증상을 치료하기 위한 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름의 Ib/II상, 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 상향 용량 소견, 효능, 약동학적 및 안전성 연구.
일차 목적
오피오이드에 신체적으로 의존하였고 경구 모르핀에서 유지된 오피오이드 사용 장애가 있는 대상체에서 위약에 비해 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 상향 용량의 안전성 및 내약성을 확립한다.
이차 목적
하기 개선하기에서 위약에 비해 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름의 효능을 확립한다:
1. 오피오이드 금단 증상:
고솝의 짧은 아편제 금단 척도 (SOWS-GOSSOP) 및
임상 아편제 금단 척도 (COWS)
2. 오피오이드 중단 후 중도 탈락까지의 시간
3. 오피오이드 중단 후 중도 탈락하는 대상체의 백분율
4. 초조 및 평온 평가 척도 (ACES) 평가에서 점수에 의해 반영된 안전성의 평가
탐색 목적
아편제 금단을 겪고 있는 대상체에서 약동학의 평가.
연구 설계
이 입원 환자 1b상 연구는 모르핀 유지의 중단 이후 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 대 위약의 점증하는 용량의 효능의 안전성, 약동학, 및 초기 징후를 평가하였다. 오피오이드 유지 단계 ("모르핀 안정화")는 1-5 연구 일 동안 발생하였고; 무작위된 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름/위약 단계 ("무작위 단계")는 6-12 연구 일에 발생하였다. 무작위 단계는 2 일의 (덱스메데토미딘에 대하여) 위약 구강점막성 필름 및 13-14 일째에 모든 나머지 대상체에 대하여 모르핀-위약 치료가 뒤따랐다.
스크리닝 후, 오피오이드에 신체적으로 의존하였고 OUD에 대한 치료를 찾지 않았던 OUD를 가진 적격 남성 및 여성 성인 대상체를 입원환자 병동에 입원시켰다.
모르핀 안정화 (1-5 일째): 오피오이드 유지 단계 (1-5 연구 일)의 시작 시, 대상체 (n=225명의 등록자)는 대략 매 4-6 시간 하루에 4 회 (QID) [8 am, 1 pm, 6 pm, 및 11 pm (±30 분)] 또는 매일 이용가능한 추가의 30 mg 구조 용량으로 필요에 따라 날마다 최대 5 회 경구 모르핀 (30 mg)을 받았다.
1-5 연구 일) 동안 모르핀의 총 용량은 환자의 오피오이드 사용 이력 및 금단 증상을 안정화하기 위한 더 높은 용량의 필요성에 따라 연구자의 재량으로 날마다 120 mg - 150 mg 사이 변할 수 있다. 이밖에도, 모든 대상체는 위약 필름 (B.I.D: 8 am 및 8 pm)을, 이 오피오이드 유지 단계 (즉, 1-5 일째) 동안 대략 12 시간 간격으로 받아 시뮬레이션하였고 6-12 일째 동안 덱스메데토미딘 구강점막성 필름을 이용한 치료를 맹검하였다. 안정화 단계 동안 참가자들은 불안/안절부절, 메스꺼움, 배탈, 설사, 불면증, 근육통, 및 일반적인 불편에 대한 수반되는 약제에 접근할 수 있었다. 벤조디아제핀의 사용은 표준화된 클로나제팜 테이퍼로 제한되었다. 1 일째: 0.5 mg의 클로나제팜을 매 3-4 시간, 총 2.0 mg까지 이용가능하였다. 이와 동일한 이용가능성의 일정을 사용하여, 2 일째에 총 1.5 mg, 3 일째에 총 1.0 mg, 4 일째에 단 한 번의 0.5 mg 용량이 이용가능하였다. 5 일째에 클로나제팜을 사용할 수 없었다.
모르핀 중단 (6-12 일째): 6 일째의 아침에 시작하여, 활성 모르핀의 맹검된 갑작스러운 중단은 활성 모르핀을 위약 모르핀으로 대체함으로써 시작하였다. 위약 모르핀 캡슐은 오피오이드 유지 기간 동안 복용된 모르핀 캡슐과 외양이 동일하였다. 이 날 (6 연구 일)에, 대상체는 입원환자 기간 전반에 걸쳐 계속된 대략 8am 및 8pm에 대략 12 시간 간격으로 하루에 2회 (BID) 투여된 어느 한쪽 위약 또는 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 필름을 받기 위해 무작위되었다 (각 코호트 내에서, 20명의 대상체가 활성 덱스메데토미딘 구강점막성 필름을 받았고 5명의 대상체가 위약을 받았다). 안전성을 위하여, 무작위는 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 점증 용량의 코호트에서 발생하였다. 위약 구강점막성 필름 또는 덱스메데토미딘 구강점막성 필름은 위약 모르핀 (QID)과 함께 6-12 일째에 투여하였다. 입원환자 기간 전반에 걸쳐, 오피오이드 금단은 8 am 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 또는 위약 용량 직전, 용량후 2 시간, 8 pm 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 또는 위약 용량 직전, 및 용량후 2 시간에 임상 아편제 금단 척도 (COWS) 및 짧은 아편제 금단 척도 (SOWS)를 사용하여 평가되었다. 초조 및 진정은 초조 및 평온 평가 척도를 사용하여 또한 평가되었다.
치료후 단계 (13-14 일째): 13 및 14 일째에, 모든 나머지 대상체는 위약 모르핀 캡슐 (QID) 및 위약 구강점막성 필름 (BID)을 받았다. 이 시간 동안 금단 및 AE의 평가는 계속하였다. 추가적으로, 퇴원 당일에 신체 검사를 실행하였다.
6개의 코호트는 진행 중인 안전성 검토 및 의학적 모니터링에 기초하여 코호트를 추가 또는 상이한 용량/투약의 일정을 선택할 가능성으로 테스트되었다 (코호트당 n=25; n=5 위약 및 n=20 활성 덱스메데토미딘 구강점막성 필름). 하기 용량을 투여하였다: 30 μg (코호트 1), 60μg (코호트 2), 90 μg (코호트 3), 120 μg (코호트 4), 180 μg (코호트 5) 및 240 μg (코호트 6). 코호트 6에 대한 용량 (240 μg)은 코호트 1-5로부터 획득된 데이터로부터 결정되었고 코호트 6은 연구의 종료 전에 활성화되었다. 안전성 및 내약성을 계속해서 모니터링하였고 의학적 안전성 검토에 의해 각 코호트의 완료 시 요약하였다. 위약 아암을 사용한 오피오이드 금단의 연구는 중도 탈락률이 높을 가능성이 있어서, 치료 단계에 들어가는 충분한 샘플 크기를 보장하기 위해 6 일째 전에 중도 탈락을 대체할 수 있다. 연구는 유연하고 적응가능하도록 의도되었고 따라서, 투약 빈도, 용량 및 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름의 코호트의 수는 안전성, 내약성 및 효능 데이터의 검토의 결과로서 변화될 수 있다.
오피오이드 금단 증상 (SOWS-Gossop 및 COWS)은 입원환자 기간 전반에 걸쳐 용량전, 용량후 2 시간, 제2 용량 전 및 제2 용량 후 2 시간에 측정되었다. 추가의/SOWS-Gossop/COWS는 조사자 재량으로 투여될 수 있다. 오피오이드 사용 장애에 대한 치료로의 전환은 병동을 떠나는 환자들에게 앞서 제공되었다.
활력 징후, SOWS-Gossop, COWS, 맥박 산소측정 그리고 리듬 스트립이 있는 심전도 (ECG)는 평가의 일정에 따라 측정되었다. 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 또는 위약은 직원 관찰 하에서 설하로 자가-투여되었고 대상체는 투약의 완료 후 15 분 동안 원하는 대로 수분이 허용되었다. 안전성 및 내약성 평가는 14 일째 (퇴원일) 아침까지 계속하였다.
임의의 비정상 활력 징후 측정, 임상 실험실 테스트, 신체 검사 소견, 또는 조사자에 의해 임상적으로 유의한 것으로 간주된 ECG 파라미터는 최종 연구 일에 또는 조기 종료 시에 수득된 테스트 결과를 포함하여 반복되었다. 임상적으로 유의한 것으로 간주된 임의의 테스트 이상에 대하여, 추적조사 기간 동안 그리고 값이 기준선으로 (또는 정상 한계 내로) 돌아가거나 조사자가 이상이 안정적이고 더 이상 임상 문제가 아니라고 판단할 때까지 반복 분석을 수행하였다.
1-주 추적조사 (21 일째): 참가자는 여러 건강 평가를 포함하였던 추적조사 방문을 완료하기 위해 퇴원 후 1 주에 연구 현장으로 돌아왔다.
적격성에 대한 진단 및 주요 기준
포함 기준
18 세 내지 65 세 미만인 남성 및 여성 대상체.
정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), 제5판 (DSM-5) 기준에 따라 중등도 내지 중증 오피오이드 사용 장애에 대한 기준을 충족하였고 간이 국제 신경정신과 면접 (MINI)에 의해 > 5의 임상 아편제 금단 (COWS) 점수 또는 입원 1 일째에 양성 날록손 챌린지에 의해 입증된 대로 생리적 의존성으로 확인하였다.
서면 사전 동의서를 읽고, 이해하고 제공할 수 있는 대상체.
가임 여성은 임신 테스트 결과가 음성이어야 하고 연구의 지속기간 동안 금욕하거나 허용가능한 피임 방법을 사용하는데 동의해야 한다.
배제 기준
스크리닝 시 또는 검사 또는 현재 모유 수유 중일 때 양성 소변 임신 테스트.
1. 심장 질환의 임상적으로 유의한 이력, 스크리닝 및 < 55 비트/분의 기준선 심박수 또는 수축기 혈압 < 110 mmHg 또는 확장기 혈압 < 70 mmHg.
2. 조사자의 의견으로, 위험을 증가시키거나, 스크리닝 실험실 결과에 의해 확인된 경우에, 연구 측정의 해석을 혼동시킬 수 있는 중대한 의학적 질환 또는 장애의 이력 또는 존재.
3. 스크리닝 방문 시 간 기능장애 (복수, 또는 빌리루빈 정상 상한 [ULN]의 > 10% 초과 또는 간 기능 검사 > 3 x ULN으로 표시됨).
4. 양성 혈청학 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST)/알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) > 2 x ULN에 의해 입증된 경우에 급성 활성 B형 또는 C형 간염.
5. 임상적으로 유의한 비정상 ECG 소견 예컨대 2도 또는 3도 심장 차단, 미제어된 부정맥, 또는 스크리닝 시 또는 투약 전에 남성의 경우 > 450 msec, 및 여성의 경우 > 470 msec의 QTc (프리데리시아 보정 공식) 간격.
6. 연구 요건을 완료하는 능력을 손상시킬 임의의 정신과적 장애.
7. 오피오이드, 카페인, 또는 니코틴 이외의 임의의 물질 및/또는 의학적 관리가 필요한 금단의 위험이 있는 약물 예컨대 알코올 또는 벤조디아제핀에 대하여 현재 신체적 의존에 대한 중등도 또는 중증인, 물질 남용 장애에 대한 DSM-5 기준을 현재 충족한다.
8. 스크리닝 전 지난 1 년 이내 자살적 행위의 이력.
9. 스크리닝 전 30 일 이내 비-FDA-승인된 약리학적 제제의 임상 시험 참여.
10. 연구 기간 동안 스크리닝 또는 예상/필요 사용에서 임의의 배제된 약제의 사용.
11. 모르핀에 대한 불내성 이력이 있는 대상체.
12. 연구 책임자의 관점에서, 프로토콜 방문 일정 또는 방문 요건을 이행하는 대상체의 능력을 손상시킬 임의의 소견.
연구 치료
테스트 제품, 용량, 및 투여의 모드:
설하 (SL) 투여를 위한 덱스메데토미딘의 박형 필름 제형으로서 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 30 μg, 60 μg, 90 μg, 120 μg, 180 μg 및 240 μg 용량. 제품은 1-3 분 이내 SL 공간에서 완전히 용해하도록 설계된 작은, 고체-용량 필름 제형이었다.
참조 요법, 투약량 및 투여의 모드:
일치하는 위약 필름은 상기 기재된 대로 설하로 복용되었다.
치료의 지속기간
30 mg QID 또는 5x/일 모르핀 및 (덱스메데토미딘의) 위약 구강점막성 필름: 5 일;
BID 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 또는 위약 구강점막성 필름 및 모르핀 위약: 7 일, (덱스메데토미딘의) 위약 구강점막성 필름 및 모르핀 위약: 2 일.
연구 절차
대상체는 금지된 병용 요법의 중단을 포함하여 임의의 연구-관련 절차가 시작되기 전에 서면 사전 동의서를 제공하였다.
1모든 절차는 대상체 무작위 전에 그리고 사전 동의서 서명의 30 일 이내 완료되어야 한다.
2대상체는 금단의 징후/증상을 나타내지 않으면 입원 시 날록손 챌린지의 옵션을 가졌다. 날록손이 투여되면, 대상체는 챌린지 테스트의 종료 시 존재할 수 있는 오피오이드 금단 증상을 완화하기 위해 모르핀을 받을 수 있다.
3포함/배제 기준은 6 일째 무작위에 관해 스크리닝 및 용량전에 평가하였다.
4ECG는 스크리닝, 1-5 일째에 (덱스메데토미딘의) 구강점막성 필름-위약의 아침전 용량, 6, 8, 10 일째에 아침전 용량 그리고 13-14 일째에 위약의 아침전 용량에서 실시되었다.
5신체 검사는 스크리닝, 1 일째, 8 일째, 10 일째, 및 14 일째/퇴원 시 수행되었다. 스크리닝 시에만 수집된 키. 스크리닝 및 14 일째/퇴원 시에만 수집된 체중.
6활력 징후 측정은 기립성 혈압, 맥박, 및 산소 포화도의 측정을 포함하였다. 1-14 일째, 및 21 일째/추적조사에서 각 덱스메데토미딘 필름 전에, 스크리닝시 5 분 동안 대상체를 눕혀서 휴식 (누운) 활력 징후 (SBP, DBP 및 HR)를 측정하였다. 기립성 측정 (SBP, DBP, HR, 호흡수)은 대상체를 5 분 동안 기립시켜 이루어졌고, 측정은 1-14 일째, 및 21 일째/추적조사에서 -5분 및 +15분의 창으로 각 덱스메데토미딘 필름의 스크리닝, 용량전 및 용량후 2 시간에 이루어졌다. 수축기 BP < 90 mmHg, 확장기 BP < 60 mmHg, 또는 맥박 < 60 bpm의 경우 삼중 측정을 수행하였다.
71, 6, & 12 일째에 국소 자극의 징후에 대하여 제1 용량 후 30 분에 협측 검사. 협측 검사는 14 일째에 퇴원 전 실시되었다. 추가의 협측 검사는 조사자의 재량으로 또는 관련한 이상 반응의 경우에 실시될 수 있다.
8아라피드 소변 임신 테스트는 스크리닝, 1 및 6 일째에 수행되었다.
9소변 약물 시험은 오피오이드 (펜타닐), 부프레노르핀, 메타돈, 벤조디아제핀, 코카인 (벤조일렉고닌), 암페타민, 및 기타 약물을 포함하였다. 호흡 알코올 수준 (BAL)은 스크리닝, 1 일째 및 추적조사에서 평가하였다.
10약동학적 분석을 위한 혈액 샘플은 당일의 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 제1 용량 후 0, 2, 6, 및 12 시간에 6 및 12 입원환자 연구 일에 실시되었다. 12 시간 샘플은 다음 용량의 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 또는 (덱스메데토미딘의) 위약 구강점막성 필름의 투여 직전에 채집될 것이다. PK 샘플당 +/- 5 분의 창은 편차 없이 허용되었다.
11PK 샘플은 예정된 시간에만 12 일째에 수집되었다.
12COWS 및 SOWS-Gossop 평가는 용량전, 용량후 2 시간, 제2 용량전, 및 제2 용량후 2 시간에 수행되었다. 추가의 평가는 조사자의 재량으로 실시하였다.
13덱스메데토미딘 구강점막성 필름 또는 위약의 투여는 BID (대략 8am 및 8pm [+/- 30 분]) 주어졌다. 1-5 일째에, 대상체는 그들의 모르핀 치료 외에 (덱스메데토미딘의) 위약 구강점막성 필름을 대략 12 시간 간격으로 받았다.
14모르핀 위약은 1-5 일째와 거의 동시에 투여되었다.
15초조 및 평온 평가 척도 (ACES)의 관리는 (-5/+15 분) 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 또는 위약 투약 (대략 10am 및 10pm) 후 대략 2 시간에 발생하였다.
평가를 위한 기준
치료-응급 이상 반응 및 중대한 이상 반응은 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 안전성 및 내약성에 대한 1차 종속 측정이었다. 이상 반응은 임의의 바람직하지 않고 의도되지 않은 증상 또는 실험실 소견으로서 정의되었다. 치료-응급 이상 반응 (TEAE)은 무작위 (6 일째)과 동일하거나 이후에 발병하는 이상 반응으로서 정의되었다. TEAE는 규제 활동을 위한 의학 사전 (Medical Dictionary for Regulatory Activities; MedDRA) 전문용어를 사용하여 코딩되었고 치료 조건 (즉, 위약 대 활성 덱스메데토미딘 구강점막성 필름), 연구 약물과의 관계, 및 중증도 (즉, 경증, 중등도, 또는 중증)에 따라 기술적으로 요약되었다.
짧은 아편제 금단 척도 (Gossop et al. 1990)는 오피오이드 금단의 중증도를 정량화하기 위해 고안된 10-항목 자가-보고 측정이다. 참가자는 하기 10개 항목을 "없음", "경증", "중등도", 또는 "중증"으로 평가하도록 요청받는다. "속이 메스꺼움", "위 경련", "근육 떨림/경련", "추운 느낌", "심장 두근거림", "근육 긴장", "쑤시고 아픔", "하품", "콧물", 및 "불면증/수면 문제".
SOWS-Gossop에서의 점수는 0 내지 30 범위이고, 더 높은 점수는 더 큰 중증도의 금단 증상을 나타낸다.
임상 아편제 금단 척도 (Wesson and Ling, 2003)는 오피오이드 금단의 중증도를 정량화하기 위해 고안된 11-항목 임상의-관리 측정이다. COWS는 0-4 또는 5의 척도로 하기 증상의 중증도를 평가한다: 휴식 시 맥박수, 발한, 안절부절, 동공 크기, 골 또는 관절 통증, 콧물 또는 눈물, 위장 장애, 떨림, 하품, 불안 또는 과민성, 및 소름. COWS에서의 점수는 경도로 간주된 5 내지 12, 중등도로서 간주된 13 내지 24, 적당히 중증으로서 간주된 25 내지 36, 및 중증 금단으로 간주된 > 36 평가의 금단으로 0 내지 48 범위이다.
초조 및 평온 척도는 임상의가 하기 척도에서 참가자/환자의 급성 초조 및 진정을 평가하는 단일 항목으로 이루어진다: 1= 현저한 초조, 2= 중등도 초조, 3= 경증 초조, 4= 정상, 5= 경증 평온, 6= 중등도 평온, 7= 현저한 평온, 8= 깊은 수면 및 9= 깨울 수 없음.
약동학
혈액 샘플 (4 ml)은 6 및 12 연구 일에 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름의 제1 용량 후 0, 2, 6, 및 12 시간에 6 및 12 입원환자 연구 일에 약동학적 분석을 위하여 수집되었다. 12 시간 샘플은 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 또는 위약의 다음 용량의 투여 직전 채집되었다.
통계적 분석: 연구는 총 150명의 참가자 (투약 코호트당 25명)를 등록하고자 하였다. 이 샘플 크기는 투약 코호트당 적어도 10명의 완료자 (즉, 12 일째까지)를 제공하여, 오차 한계 < 2.7 미만으로 정확한 95% 신뢰 구간을 보장하는 것으로 추정되었다. 인구통계 데이터는 치료 조건 (예를 들면, 수, 백분율, 평균, 표준 편차, 및 범위)에 의해 기술적으로 요약되었다. 모든 비교 통계 테스트는 양측이었고, 유의 수준은 p < .05로 설정되었다. 분석은 상기 성과 측정의 적어도 하나의 6 일째후 (즉, 무작위) 평가를 완료한 모든 대상체에서 수행되었다. 모든 연속 변수의 분포는 아래 기재된 파라메트릭 테스트를 활용하기 전에 정규성에 대하여 체크되었다. 통계적 분석은 SAS 버전 9.3 (SAS Institute)을 사용하여 수행되었다.
일차 성과
덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 안전성 및 내약성은 치료 조건에 의해 (상기 정의된) TEAE의 수에 의해 측정되었다. 1개 이상의 TEAE를 경험하는 대상체의 수 및 백분율은 치료 조건 및 중증도에 의해 요약되었다. 카이-제곱 테스트는 치료 조건에 걸쳐 TEAE의 빈도를 비교하는데 사용되었다.
이차 성과
6-12 일째 동안 COWS 및 SOWS 점수. 6-12 일째에 COWS 및 SOWS 점수는 혼합-효과, 반복-측정 모델을 사용하여 분석되었다. 이들 데이터는 용량전으로부터 평균 변화 점수를 사용하여 검사되었다. 이들 비교를 위하여, "평균"은 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 2회 투여 (즉, 각각의 용량전 점수로부터 용량후 2-시간)에 걸쳐 점수에서 변화의 평균을 지칭한다. 각 "일"에 대한 계획된 비교는 치료 그룹 (즉, 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 용량)이 위약과 상당히 상이한 지를 확인하는데 사용되었다.
활성 모르핀 중단 이후 유지의 일수 (6-12 일째). 카플란-마이어 추정치는 각 치료 그룹에 대하여 생존 곡선을 생성하는데 사용되었다. 로지스틱 회귀 모델은 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 유지 조건의 함수로서 오피오이드 중단 후 중도 탈락하는 대상체의 수를 비교하는데 사용되었다.
ACES에 의해 측정된 경우에 평균 초조 및 평온 (6-12 일째). 상기 기재된 동일한 혼합-효과, 반복-측정 모델을 사용하여 치료 그룹들 사이 평균 초조 및 진정에서의 차이를 비교하였다.
약어: CI=신뢰 구간, Q1=1 사분위수, Q3=3 사분위수, NE = 추정 불가.
12 일째까지 중단되지 않은 대상체는 7 일에 검열된다.
카플란-마이어 추정치는 각 치료 그룹에서 시간 경과에 따른 생존 곡선을 생성하는데 사용되었다. 로지스틱 회귀 모델은 오피오이드 중단 후 중도 탈락하는 대상체의 수에서 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 및 위약 그룹을 비교하는데 사용되었다.
안전성 분석
안전성 데이터 분석은 연구 약물의 적어도 1개 용량을 받는 모든 대상체에서 실행되었다. 1개 이상의 AE를 경험하는 대상체의 수 및 백분율은 치료, 연구 약물과의 관계, 및 중증도에 의해 요약되었다. AE는 규제 활동을 위한 의학 사전 (MedDRA) 전문용어를 사용하여 코딩되었다. AE, 심각한 AE 및/또는 사망 또는 치료 효과의 부족으로 인해 연구에서 철회된 대상체의 목록이 제시되었다.
실험실 파라미터는 기술적 통계 및 임상적으로 유의한 이상의 데이터 목록을 사용하는 치료에 의해 요약되었다. 활력 징후 및 ECG 데이터는 기술적 통계를 사용하여 기준선 값부터의 변화에 의해 요약되었다. 카이-제곱 (또는 피셔의 정확) 테스트는 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름과 위약 사이 혈압, 심박수, 또는 호흡 구동에 관한 AE 또는 심각한 AE의 빈도를, 6 일째의 시작에 그리고 그 다음 이 연구의 나머지 동안 매일 비교하는데 사용되었다.
약동학적 분석
덱스메데토미딘에 대한 혈장 농도 데이터는 popPK 접근법에 의해 분석되었고 별도로 보고되었다. 이 연구로부터 혈장 농도 데이터는 집단 PK 모델을 개발하기 위해 다른 연구로부터 PK 데이터와 조합되었다. 모델은 모델링 및 시뮬레이션 접근법을 통해서 이 연구에서 대상체에서의 노출 측정을 추정하는데 사용되었다.
중간 데이터: 인구통계 데이터 및 기준선 특징은 표 15C에 주어진다.
참가자
356명의 참가자는 스크리닝되었고, 225명의 참가자는 연구에 등록되었다. 모르핀 안정화 단계 (1-5 일째) 동안 중단은 높았지만 (40%) 6개의 코호트 중에 상당히 다양하지 않았다: 코호트 1: 36%, 코호트 2: 46%, 코호트 3: 28%, 코호트 4: 36%, 코호트 5: 43%; 코호트 6: 49% (p=0.19). 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 무작위/모르핀 중단후 (6 일째) 데이터는 135명의 참가자로부터 입수가능하였고; 이 샘플의 상세한 인구통계는 표 15C에 제시된다.
안전성 및 내약성
총 36명의 대상체는 1개 이상의 치료-응급 이상 반응 (TEAE)을 보고하였다. 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 더 높은 용량 (즉, 180 및 240 mg BID)은 저혈압, 기립성 저혈압, 및 졸림의 빈도를 상당히 증가시켰다. 덱스메데토미딘 구강점막성 필름과 아마도 또는 확실히 관련된 것으로 결정된 TEAE 중에서, 각 발생의 중증도는 현장 의사에 의해 "경증" 또는 "중등도"로 평가되었다. 하지만, 기립성 저혈압, 서맥, 및 등/근골격 통증의 3가지 "중증" TEAE는 "중증"으로 기록되었다. 모든 중증 TEAE는 120 mg BID 조건에 무작위된 동일한 참가자 내에서 발생하였다.
덱스메데토미딘 구강점막성 필름 용량 (6-12 일째)의 함수로서 모든 TEAE의 빈도는 표 15D에 제시된다. 14 일째 신체 검사 동안 또는 21 일째 임상 실험실 테스트로부터 발견된 TEAE는 활성 대 위약 덱스메데토미딘 구강점막성 필름을 받은 참가자들 중에서 더 큰 빈도로 발생하지 않았다. 마지막으로, 덱스메데토미딘 구강 점막성 필름의 설하 투여는 구강 점막의 국소 자극에 대한 임의의 보고를 하지 않았다.
심혈관 및 신경계 치료 응급 이상 반응에 촛점을 두어 아래 표 (표 15D)를 참조한다.
* 참가자는 각 기관계 분류 및 이상 반응 내에서 1회 계수된다.
*로펙시딘 시험에서 참가자의 절반 미만은 활성 용량 그룹에서 연구를 완료하였다.
오피오이드 금단 및 유지에 관한 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름의 효과
COWS 및 SOWS 데이터는 용량전부터 평균 변화 (즉, 각각의 용량전 점수에서 2-시간 용량후 점수를 뺀 다음 아침 및 저녁 투약 시간에 걸쳐 평균을 냄)의 함수로서 검사되었다. 용량전 SOWS 및 COWS 점수로부터 상당한 감소는 120, 180, 및 240 mg BID 용량 조건에 대하여 다양한 날에 관찰되었다 (도 7 및 8). 개별 SOWS 및 COWS 항목의 각각에 대하여 평균 변화는 표 15F에 제시된다.
6-12 일째 동안 전반적 중도 탈락률 (즉, % 유지)은 용량 조건 (p=0.6)에 걸쳐서 상당히 다양하지 않았다. 하지만, 위약과 비교하여 더 높은 용량의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름으로 개선된 유지를 향한 경향이 있다 (도 9)
*평균 변화는 각각의 용량전 점수로부터 용량후 2-시간에 2개 변화 점수들의 평균을 지칭한다. 볼드체 숫자는 위약과 통계적으로 유의한 차이를 나타낸다 (p < .05).
초조 및 평온 척도 (ACES): 6-12 일째 동안 ACES 총 점수는, 제1 및 제2 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름에 이어 표 15F에 나타난다. 평균 관찰자 평가는 3 (경도 초조), 4 (정상), 및 5 (경도 평온) 사이이었고, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 용량의 함수로서 관찰되는 유의한 차이는 거의 없었다.
약물 농도 및 약동학
덱스메데토미딘은 선택된 시점 (용량전, 용량후 2 시간, 6 시간, 및 12 시간)에서 6 및 12 일째에서 수집된 혈장 샘플에 정량화가능하였다. 표 15G에서의 결과는 용량이 30 μg에서 240 μg으로 증가함에 따라 농도에서 용량 의존적 증가의 일반 경향을 보여주었다. 평균 농도는 모든 용량에서 2-시간과 12-시간 시점 사이 시간 경과에 따라 쇠퇴하였다.
CV = 변동 계수; max = 최대. min = 최소; SD = 표준 편차
결론
현재 시험의 일차 목표는 신규 구강점막성 덱스메데토미딘 제형 (즉, 덱스메데토미딘 구강점막성 필름)의 안전성을 평가하는 것이었다. 2차 목표는 오피오이드 금단의 증상을 치료하기 위한 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 예비 효능을 평가하는 것이었다. 안전성과 관련하여, 양쪽 자가-보고 및 임상의-관찰 (예를 들면, 비정상 실험실 테스트) TEAE는 드물고, 경미했고, 아무도 시험에서 참가자 중단을 초래하지 않았다. 위약과 비교하여, 더 높은 덱스메데토미딘 용량은 저혈압, 기립성 저혈압, 및 졸림의 발생률을 증가시켰다.
심혈관 AE는 경미하고 일시적이었고, 의학적 개입이 필요하지 않았다. 졸림의 발생은 깨어나지 못하거나 의료 개입이 필요한 임의의 참가자를 초래하지 않았다. 게다가, ACES에 의해 평가된 경우에, 임상적으로 의미있는 관찰자-등급 진정은 없었다.
이들 TEAE의 빈도 및 중증도는 오피오이드 금단을 치료하기 위한 유일한 FDA-승인 약물인 로펙시딘을 이용한 이전의 연구에서 보고된 것보다 더 낮았다.
현재 연구에서 테스트된 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 용량 범위에 대하여 관찰된 안전성 프로파일은 더 높은 용량이 더 큰 효능을 위하여 탐색될 수 있음을 시사한다. 그럼에도 불구하고, 현재 연구는 오피오이드 금단의 치료를 위하여 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 유용성을 지지하였다. 위약과 비교에서, 더 높은 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 용량 (120, 180, 및 240 mg BID)은 COWS 및 SOWS 점수를 감소시켰다. 게다가, 개별 COWS 및 SOWS 항목들의 더욱 면밀한 검사는 불면증, 불안, 및 과민성을 포함하여 로펙시딘으로 전형적으로 보이지 않은 금단 증후학에서의 개선을 드러냈다 현재 시험에서 관찰된 안전성, 내약성, 및 예비 효능은 오피오이드 금단의 치료에서 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 (구강점막성 덱스메데토미딘)의 추가 개발을 지원한다. 현재, 단 하나의 약제는 이 적응증에 FDA-승인된, 로펙시딘이다. 로펙시딘의 임상 유용성은, 수년 동안 이 적응증에 대하여 오프-라벨로 사용된 클로니딘과 비교하여 이의 개선된 안전성 프로필에 부분적으로 기반되었다. 현재 연구에서, 덱스메데토미딘 구강점막성 필름은 로펙시딘 치료에 대하여 주요 관심사인 심혈관 역효과 (예를 들면, 기립성 저혈압, 서맥, 현기증, 졸림)을 덜 일으키는 용량에서 오피오이드 금단의 중증도를 감소시켰다. 게다가, 독특한 치료 효과는, 로펙시딘과 수면제 및 항불안제를 종종 함께 처방해야 하는, 불면증, 불안, 및 과민성에서의 감소를 포함하였다. 요컨대, 관리된 오피오이드 금단을 겪고 있는 오피오이드-의존적 개인에서, 덱스메데토미딘 구강점막성 필름은 안전하였고, 내약성이 우수하였고, 금단 중증도가 감소하였다. 그래서, 덱스메데토미딘 구강점막성 필름은 신규 치료 이점을 가진 효과적 약제임이 증명될 수 있으므로 추가 시험 및 임상 개발이 보증된다.
실시예 6: 섬망 및 초조로 ICU에서 입원된 환자들을 치료하기 위한 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름의 Ib/II상 무작위, 이중 맹검, 위약 제어, 용량 소견, 효능 및 안전성 연구.
핵심 목적
1. 과활성 섬망이 있는 입원된 환자들에서, 혈압, 심박수, 및 QTc 간격을 포함하는, 심혈관 파라미터에 관한 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 영향을 평가하는 것.
2. 동일한 환자 그룹에서 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 투여 이후 다른 부작용의 발생률을 평가하는 것.
3. 초조 및 섬망 중증도에 관한 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 영향을 탐색하는 것
4. 상당한 부작용을 야기시킴 없이 초조 및 섬망 중증도 감소시키기에 효과적인 덱스메데토미딘의 최적 용량을 확인하는 것.
적격성에 대한 진단 및 주요 기준
포함 기준
1. MGH에서 내과 또는 외과 중환자실에 입원된 성인
2. 면허가 있는 정신과 의사에 의해 DSM-5 기준 (DSM-5)에 따라 평가된 섬망의 진단
3. 스크리닝 시, 18 내지 30 kg/m2 포함의 체질량 지수 (BMI)
4. 스크리닝 시 적어도 60 kg (132 파운드) 체중
5. 연구 및 임상 팀의 의견으로 덱스메데토미딘 구강점막성 필름을 받기에 충분히 신체적으로 건강함
배제 기준
1. 의료 기록 또는 팀 보고서에 따라, 다음의 진단:
치매
상당한 외상성 뇌 손상
지속적인 신경학적 결손이 있는 뇌졸중의 이력
2. 하기 심혈관 동반질환 중 임의의 것의 존재
동기능 부전 증후군
등록 시 및 투약 전에 < 55 비트/분의 휴식 심박수 또는 수축기 혈압 < 100 mmHg 또는 > 160 mmHg 또는 확장기 BP < 70 mmHg 또는 > 95 mmHg.
12-리드 심전도 (ECG)에서 심장 허혈의 증거
> 450 msec의 보정된 QT 간격
영구적 심장박동기 장치의 존재
3. 의료 기록 (메모, 현재 약제, 플로시트)에 따라:
심장박동기 없이 2도 (또는 그 이상) AV 차단
덱스메데토미딘에 대한 알려진 알레르기 또는 유해 반응
덱스메데토미딘의 현재 사용
4. 중증 초조, 신경학적 장애, NPO 상태, 또는 기타 원인으로 인한 구강점막성 덱스메데토미딘을 복용할 수 없는 경우.
5. 간 장애 (간 기능 테스트 > 3 배 정상의 상한)
6. 중증 신 장애 (GFR < 30 ml/분 또는 투석 중)
7. 체중 < 60 kg
8. 임신 (여성의 경우; 혈청 또는 소변 hCG로 테스트됨)
9. 영어가 유창하지 못함
10. 현재 또는 이전 입원 동안 연구 약제의 수령으로 연구에 사전 등록
포함 기준을 위한 평가:
포함 및 배제 기준은 단계별 방식으로 평가될 것이다. 참가자/대리인에게 접근하기 전에, 연구 직원은 배제적 조건을 평가하기 위해 전자 의료 기록을 검토할 것이고 이러한 조건들의 존재 또는 부재가 불명확하면 임상 팀과 논의할 것이다. 배제 기준을 명확하게 충족하지 않는 환자들만이 연구 정신과 의사에 의해 포함 및 배제 기준에 대하여 추가로 평가될 것이다.
구체적으로, 연구 정신과 의사는 진단에 대한 임의의 질문이 평가 이후 남아 있다면 의료 기록의 검토, 잠재적 참가자의 평가, 및 입원환자 팀과의 논의를 통해서 섬망의 진단을 확인할 것이다. 섬망은 DSM-5 기준을 사용하여 진단될 것이다:
1. 주의력 및 지각에 장애가 있다.
2. 소동은 짧은 시간에 걸쳐 발생하고, 기준선부터 급성 변화를 나타내고, 하루 종일 요동치는 경향이 있다.
3. 인지에 추가의 소동이 있다.
4. 소동은 기저 신경인지적 장애 (예를 들면, 치매)로 더 잘 설명되지 않는다.
5. 소동은 심하게 감소된 각성의 수준 (예를 들면, 혼수상태)의 상황에서 발생하지 않는다.
6. 소동이 다른 의학적 병태, 물질 중독이나 금단, 또는 독소에 대한 노출의 직접 생리적 결과이거나, 여러 병인 때문이라는 증거가 있다.
이 임상 진단은 방향성, 주의력, 및 기억력의 병상 테스트를 포함하는 정신과적 및 인지적 평가의 맥락에서 이루어질 것이다.
환자가 섬망에 대하여 기준을 충족하면, 연구 정신과 의사는 환자의 의료 기록을 추가로 검토할 것이고 입원환자 팀과 이야기하여 임의의 배제 기준이 존재하는지 결정할 것이다. 임상 팀이 참가자가 덱스메데토미딘을 의학적으로 견딜 수 있다고 느끼도록 보장하기 위해, 이들은 그/그녀가 초조했다면 참가자가 덱스메데토미딘을 정맥내로 받는데 적합하다고 생각할지를 요청받을 것이다. 참가자가 섬망에 대하여 진단적 기준을 충족하고 임의의 배제 기준을 충족하지 않으면, 이들은 연구에서 포함에 적격인 것으로 간주될 것이다.
연구에서 등록 이후, 실험실 시험 및 ECG의 획득은 약제 투여 전에 임상 안정성을 확인하기 위해 수행될 것이다. 참가자가 등록 및 임상 안정성의 확인 직후 초조를 경험하고 있다면, 참가자는 연구 약제를 받기 위해 무작위될 자격이 있을 것이다. 참가자가 초조의 증거가 없다면, 참가자는 초조의 발달에 대하여 매일 기준으로 모니터링될 것이고 (RASS ≥ 1) 초조가 발달한다면/하면 무작위될 것이다. 초조가 있거나 없는 환자들이 연구에서 등록할 자격이 있는 한편, 초조증의 참가자들만이 덱스메데토미딘 필름을 받을 것이다.
연구 절차
A. 데이터 수집 및 모니터링
초기 스크리닝 및 데이터 수집. 언급된 대로, 등록 전에, 연구 정신과 의사는 간략한 의료 기록 검토, 1차 치료 팀과의 논의, 진단 평가 (DSM-5 기준), 그리고 의사 결정 능력을 위한 평가를 통해 포함 및 배제 기준에 대하여 환자를 평가할 것이다. 등록된 대상체의 경우, 기준선 특징을 모으기 위해 차트 검토를 수행할 것이다 (표 17 - 이벤트의 일정).
연구 약제를 받을 적격성에 대한 추가 스크리닝. 등록 이후, 포괄적 대사 패널 (글루코스, 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 비카르보네이트, 칼슘, 이산화탄소, 마그네슘, 혈액 요소 질소, 크레아티닌, 요산, 무기 인) 및 간 기능 테스트 (알칼리성 포스파타제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 [AST], 알라닌 아미노트랜스퍼라제 [ALT], 감마-글루타밀 트랜스퍼라제, 총 빌리루빈)를 포함한 실험실 연구를 수행할 것이다.
추가적으로, 혈청 인간 융모 성선자극호르몬 (HCG; 여성 참가자만)을 수득할 것이다. 이들 실험실 연구를 이 입원 동안 이미 작성하였다면, 영향을 미칠 수 있는 임상 상태에서의 변화가 발생하지 않는 한 새로운 샘플을 채집하지 않을 것이다. 최종적으로, 표준, 12-리드 ECG를 수득할 것이다. 평가된 ECG 파라미터는 바제트 (QTcB) 및 프리데리시아 (QTcF) 보정 방법을 사용한 심박수 및 PR, QRS, QT, 및 QTc를 포함할 것이다. QTcF는 연구 약제에 대한 반응에서 QTc에서의 임의의 변화를 평가하기 위한 표준 QTc 간격으로서 간주될 것이다. ECG는 조사자에 의해 해석될 것이고, 필요한 경우 연구 책임자 또는 피지명자의 의학적 견해에 따라, 결과는 심장 전문의, 중환자 치료 의사, 또는 마취 전문의에 의해 확인될 것이다. 연구 약제 투여는 모든 필요한 실험실 연구 결과가 나오고 약제 투여에 대한 참가자의 적격성이 확인될 때까지 발생하지 않을 것이다.
초조의 발달에 대한 모니터링: 작업 주 동안 매일, 참가자는 리치몬드 초조 진정 척도 (RASS)를 사용하여 연구 팀 구성원에 의해 평가될 것이다. 참가자가 상당한 초조 (RASS 점수 ≥ 1로서 정의됨)가 있는 것으로 확인되면/된 경우, 참가자는 기준선 모니터링 절차를 거칠 것이고 2개 치료 조건 중 하나로 무작위될 것이다.
무작위: 참가자는 어느 한쪽 20 μg 또는 60 μg의 덱스메데토미딘을 설하로 받도록 무작위될 것이다. 덱스메데토미딘이 10 및 60 μg 필름으로 이용가능함에 따라, 20 μg을 받는 이들은 2개 10 μg 필름을 받을 것이고, 반면 60 μg를 받는 이들은 직원 및 참가자의 맹검을 보장하기 위해 60 μg 필름 및 위약 필름을 받을 것이다. 참가자는 매 30분 최대 3회 추가의 용량으로 반복 투여를 받아, 80 μg 및 240 μg, 각각의 최대 용량으로 이어질 것이다. 양쪽 조사자 및 임상의는 참가자의 그룹에 맹검될 것이고, 연구 약사만이 필름에서 약제의 용량을 안다.
기준선 모니터링. 등록 이후, 연구 팀은 심박수, 혈압, 및 산소 포화도의 기준선 측정을 기록할 것이다. ECG가 수행될 것이고 QTcF가 측정될 것이다. 다음에, 의사는 RASS 및 DRS-R-98을 사용하여 환자를 평가하여 기준선 초조 및 섬망 중증도를 각각 측정할 것이다.
약제 투여 . 덱스메데토미딘 구강점막성 필름은 제조업체의 지침에 따라 연구 의사 또는 연구 간호사에 의해 투여될 것이다. 특히, 필름은 참가자의 입에 넣어질 것이다. 참가자는 필름을 그들의 입에 녹을 때까지 물고 있도록 지시받을 것이다. 참가자가 약물을 입에 물고 있을 수 없다면 (예를 들면, 뱉어내면), 참가자는 재-투약되지 않을 것이다. 덱스메데토미딘 투여는 참가자가 초조 (RASS ≥1)를 계속하고 임의의 심혈관 정지 기준을 충족하지 않으면 매 30분 반복될 것이다. 투약 시간 및 최대 약제 용량은 표 16에서 다음과 같다.
부작용에 대한 모니터링. 심박수, 혈압, 산소 포화도, 보충적 산소의 사용, 및 승압제의 사용을 계속적으로 모니터링할 것이고 초기 약제 투여 (기준선; 시간 0) 이후 6 시간 동안 참가자의 에픽 플로시트로부터 또는 원격측정 모니터/자동 혈압 커프를 사용하여 매 30 분 기록할 것이다. 상기 기재된 대로, ECG는 1.5, 3, 4.5, 및 6 시간에 수행될 것이고, QTc는 프리데리시아 공식을 사용하여 계산될 것이다. 연구 직원은 참가자를 또한 모니터링할 것이고 6 시간에 간호 직원과 대화하여 약제 투여 이후 시간 동안 환자가 가질 수 있는 임의의 다른 부작용/불만에 대하여 평가할 것이다. 이들은 시판 후 감시에서 덱스메데토미딘에 대하여 보고된 부작용의 목록을 사용하여 공식적으로 평가될 것이다.
초조 및 섬망 중증도의 모니터링. RASS는 초조에 대하여 모니터링하기 위해 연구 직원 (조사 코디네이터, 간호사, 또는 연구 정신과 의사)에 의해 매 30 분 (기준선 이후 최대 6 시간) 수행될 것이다. DRS-R-98은 섬망 중증도에서의 변화를 평가하기 위해 기준선 이후 1, 2, 3, 4, 및 6 시간에 연구 의사에 의해 수행될 것이다. 환자가 6-시간 모니터링 기간 내에 약제 투여 이후 초조를 관리하기 위해 추가의 치료가 필요하면, 그 지점부터 모든 효능 및 안전성 평가가 계속될 것이지만, 해당 환자에 대한 해당 시점은 일차 데이터 분석에서 분석되지 않을 것이다.
다음 중 임의의 것이 발생하면 투약은 언제든지 중단될 것이다:
1. 수축기 또는 확장기 혈압에서 > 30 mm Hg 축소가 있음.
2. 수축기 BP < 95 mmHg에서 단리된 하락이 있음.
3. 확장기 BP < 55 mmHg 단리된 하락이 있음.
4. 심박수에서 20 비트/분의 축소 또는 55 비트/분 미만 하락이 있음.
5. ECG가 QTc > 500 msec를 드러냄.
6. RASS -1의 달성.
연구 약물
이 연구에서, 우리는 20 또는 60 μg의 용량으로 (설하로 흡수된) 구강점막성 필름 제형으로서 약제를 투여할 것이다 (반복된 투여로, 참가자는 총 최대 80 μg 또는 240 μg, 각각을 받을 것이다).
데이터 수집
기준선 데이터. 덱스메데토미딘의 투여 전에, 연구 의사는 RASS 및 DRS-R-98을 수행하여 초조 및 섬망 중증도의 수준을 평가할 것이다. 심박수, 혈압, 및 산소 포화도는 참가자의 원격측정 모니터로부터 그리고 자동 혈압 커프를 사용하여 기록될 것이다. 최종적으로, ECG는 수행될 것이고, 연구 의사는 QTc 간격을 계산할 것이다.
심혈관 파라미터 및 부작용. 덱스메데토미딘의 투여 이후, 심박수, 혈압 및 산소 포화도는 매 30 분 원격측정 모니터 또는 에픽 플로시트로부터 기록될 것이다. 이전 연구와 일관되게, 우리는 하기 부작용에 대하여 모니터링할 것이다:
1. 서맥 - 심박수 < 55 비트/분 (또는 기준선 심박수가 < 70 비트/분이면 기준선부터 심박수에서 ≥ 20% 감소)
2. 저혈압 - 수축기 혈압 < 95 mmHg (또는 기준선 수축기 혈압이 < 120 mm Hg이면 기준선부터 수축기 혈압에서 ≥ 20% 축소), 또는 혈관수축제의 추가 또는 증가
3. 빈맥 - 심박수 > 100 비트/분 (또는 기준선 심박수가 > 83 비트/분이면 기준선부터 심박수에서 ≥ 20% 증가)
4. 고혈압 - 수축기 혈압 > 160 mmHg (또는 기준선 수축기 혈압이 > 133 mm Hg이면 기준선부터 수축기 혈압에서 ≥ 20% 증가)
5. 저산소증 - 산소 포화도 < 90% (또는 기준선 산소 포화도가 95% 미만이면 산소 포화도의 절대값에서 ≥ 5% 축소), 또는 산소 포화도 > 90%를 유지하는데 필요한 보충적 산소의 양에서 증가
6. ECG 변화 (QTc 연장 포함) - ECG 파라미터는 심박수, PR 간격, QRS 간격, QT 간격, 및 QTc 간격 (QTcB 및 QTcF 방법을 사용하는 속도 보정)을 포함할 것이다. ECG 결과의 요약 및 기준선부터의 변화는 제시될 것이다. 기준선부터 90-분 ECG 시점까지 QTc 증가가 있는 참가자의 수 및 백분율은 하기 변화 범주를 사용하여 요약될 것이다:
a. 기준선부터 > 30 내지 ≤ 60 msec QTc 간격 증가
b. 기준선부터 > 60 msec QTc 간격 증가
이밖에도, QTc 값은 표 18에 나타난 QT 간격 연장에 대한 가능성의 평가에 관하여 전매 의약품 위원회 (CPMP) 고려사항에 따라 정상 내지 연장된 것으로서 성별에 의해 요약될 것이다.
주석: CPMP 지침에 따름.
유사하게, 특정 역치 초과의 절대 QTc 간격 값을 가진 참가자의 수 및 백분율은 국제의약품규제조화위원회 (ICH) E14 지침에 따라 하기 한계를 사용하여 성별에 의해 요약될 것이다:
QTc 간격 > 450 내지 ≤ 480 msec
QTc 간격 > 480 msec
QTc 간격 ≥ 500 msec
기준선부터 QTc 변화 30 내지 60 msec 및 ≥ 60 msec를 가진 참가자의 목록은 제공될 것이다. 비정상 QTc 간격 값 (> 450 msec 내지 < 500 msec 및 ≥ 500 msec)을 가진 참가자의 목록은 후원자에게 또한 제공될 것이다.
비-심혈관 부작용. 최종 평가 (약제의 초기 용량 후 6 시간) 동안, 참가자는 하기 질문을 받을 것이다: "연구 약제를 받은 이후 새로운 신체적 문제나 부작용을 발견했습니까?" 이밖에도, 참가자의 주 간호사는 시판후 감시에 보고된 부작용의 체크리스트를 사용하여, 약제의 투여 이후 환자가 새로운 의학적 상태 또는 부작용 (예를 들면, 근육 경직, 떨림, 발진)의 징후나 증상이 있었는지 질문받을 것이다.
초조 및 섬망 중증도에 관한 영향
초조: 초조는 의식의 수준 및 초조를 정량화하기 위한 10-점 척도인 RASS를 사용하여 측정될 것이다. 이 검증된 측정은 1분 미만에 투여될 수 있고 각성/초조의 수준에 대한 명확한 정의가 있다. RASS는 조사 코디네이터, 연구 간호사, 또는 연구 정신과 의사에 의해 기준선 및 매 30분 (기준선 후 최대 6 시간) 투여될 것이다.
섬망 중증도: DRS-R-98은 섬망 중증도의 측정으로서 사용될 것이다. 이 16-항목 척도는 섬망을 스크리닝/진단하는데 사용될 수 있지만, 섬망 중증도를 평가하기 위해 13개 항목을 또한 포함한다. 섬망이 있는 환자들에서 신뢰할 수 있고 검증되었다. 이 척도는 초기 덱스메데토미딘 투여 후 기준선, 그 다음 1, 2, 3, 4, 및 6 시간에 연구 의사에 의해 투여될 것이다.
실시예 7: ICU 환자들에서 섬망과 연관된 초조에서 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름의 2상, 다중심, 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 상향 시작 용량 소견, 안전성, 및 효능 연구.
목적
일차 목적
리치몬드 초조 진정 척도 (RASS)를 사용하여 ICU 대상체에서 섬망과 연관된 초조를 안전하게 그리고 효과적으로 감소시킬 최적 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 시작 용량 (StartD)을 결정하는 것.
일차 종점: 초기 RASS가 ≤ -3이 아닌, 용량 투여 시작 후 2 시간에 RASS에서 2-점 이상 하락을 초래하는 용량의 확인.
이차 목적
초조에서 상당한 효과가 보이는 가장 빠른 시간을 식별하는 것.
이차 종점: 2- 점 하락이 용량 투여 시작 후 RASS에서 보이는 가장 빠른 시간.
ICU 머무름 동안 CAM-ICU-7 총 점수에 의해 측정된 경우에 전반적 섬망 개선에 관한 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름의 효과를 평가하는 것
혈역학/CV 파라미터 (혈압, 심박수, 및 QTc 간격 포함) 및 이상 반응에 의해 측정된 경우에 위약과 비교하여 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름의 안전성 및 내약성 프로파일을 결정하는 것
이들 대상체에서 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름의 PK를 평가하는 것.
탐색 목적
임상 전반적 인상 - 개선 척도 (CGI-I)에 의해 측정된 경우에 약물 투여후 전반적 임상 개선을 결정하는 것.
연구 설계
이 연구는 리치몬드 초조 진정 척도 (RASS)를 사용하여 ICU 환자들에서 섬망과 연관된 초조를 안전하게 그리고 효과적으로 감소시키는 최적 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 시작 용량 (StartD)을 결정 및 평가하도록 설계된다.
이것은 섬망이 있는 성인 ICU 환자들에서 초조 수준 감소시키기에 있어서 4개 잠재적 용량의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 (120 μg, 180 μg, 240 μg, 및 300 μg)의 안전성 및 효능을 평가하는 상향 적응적 용량 연구이다. 65 세 이상의 대상체의 경우, 잠재적 용량은 이 집단에서 AE의 기회를 감소시키기 위해 50% 감소될 것이다. 이 임상 시험의 목적은 최적으로 안전하고 효과적인 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 시작 용량을 확인하는 것이다.
상향 시작 용량 적응적 설계
이것은 ICU 셋팅 내에서 섬망과 연관된 초조 수준을 감소시키기 위해 4개 잠재적 시작 용량 코호트 그룹에서 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름의 안전성, 효능, 내약성 및 PK를 평가하는 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 상향 시작 용량 소견 연구이다. 각 코호트는 20명의 ≥ 18 세 남성 및 여성 대상체로 이루어질 것이다.
코호트는 이 용량 증량 설계에서 순차적으로 등록될 것이다. 초기 코호트는 120 μg의 시작 용량이 투여될 것이고 후속 코호트는 이전 코호트로부터 안전성 데이터의 철저한 검토후 등록되어 허용가능한 안전성 및 내약성을 보장할 것이다. 이밖에도, 이 시험에서 등록될 환자들은 ICU 셋팅에서 연구되고 주의해서 모니터링된다.
위약과 비교하여 4개 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 시작 용량의 평가는 하기 상향 용량 계획에 따라 실행될 것이다:
코호트 1: 120 μg (1개 120 μg 필름) 또는 위약 (1개 위약 필름)
코호트 2: 180 μg (1개 180 μg 필름) 또는 위약 (1개 위약 필름)
코호트 3: 240 μg (2개 120 μg 필름) 또는 위약 (2개 위약 필름)
코호트 4: 300 μg (1개 120 μg 필름 및 1개 180 μg 필름) 또는 위약 (2개 위약 필름)
그들 코호트의 각각에 등록된 65 세 이상 대상체의 경우, 용량은 Precedex (참조 약물) 표지에 따라 50% 만큼 감소될 것이다. 65세 이상 대상체의 경우, 위약과 비교하여 4개 시작 용량의 평가는 하기 증량 용량 계획에 따라 실행될 것이다:
코호트 1: 60 μg (절반으로 절단된 120 μg 필름) 또는 위약 (½ 위약 필름)
코호트 2: 90 μg (절반으로 절단된 180 μg 필름) 또는 위약 (½ 위약 필름)
코호트 3: 120 μg (1개 120 μg 필름) 또는 위약 (1개 위약 필름)
코호트 4: 150 μg (절반으로 절단된 1개 180 μg 필름 및 절반으로 절단된 1개 120 μg 필름) 또는 위약 (2개 절반 위약 필름)
각 코호트내 덱스메데토미딘 대 위약의 비율은 3:1이다.
용량의 점증은 이전 용량으로부터의 결과가 PI, 후원자 의료 모니터 및 최고 개발 책임자로 구성된 내부 안전성 위원회에 의해 검토된 후에만 발생할 것이다. 이 시험에서 등록될 환자는 ICU 셋팅에서 연구되고 면밀하게 모니터링된다.
이것은 상향 적응적 설계이다. 시험을 위하여 선택된 용량은, 안전성 검토에 기초한, 이들과 상이할 수 있다. 이밖에도, 한 코호트 또는 코호트들은 기준선 RASS 점수 또는 기타 요인의 함수로서 RASS 점수 축소하기에서 내약성 또는 영향과 관련하여 시작 용량에 대한 더 많은 정보를 제공하기 위해, 반복 또는 추가될 수 있다.
18 세 이상 대상체 (또는 그들의 법적으로 지정된 대리인)는 ICU에 입원할 때 서면 사전 동의서 (또는 승인)를 제공하도록 요청받을 것이다. 포함 및 배제 기준을 통해서 적격성의 확인시, 대상체는 기준선 RASS 점수가 ≥ +1인 때 제1 시작 용량 (덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 또는 위약, 각각 3:1 무작위 방식)을 받을 것이다. 후속 용량은 24 시간 치료 기간에서 최대 누적 용량 960 μg까지, RASS가 여전히 ≥ +1인 경우에만 제1 용량 (StartD)후 매 3 내지 6 시간 120 μg의 증분으로 시작할 수 있다.
18-64 세 대상체의 경우, RASS가 여전히 코호트당 ≥+1인 경우 필요에 따라 재-투약은 하기 최대 수준 (코호트)을 반영한다:
120 μg 시작 용량 수준에서 최대 7개 120 μg 용량 (코호트 1)
180 μg 시작 용량 수준에서 최대 6개 추가의 120 μg 용량 (코호트 2)
240 μg 시작 용량 수준에서 최대 6개 추가의 120 μg 용량 (코호트 3)
300 μg 시작 용량 수준에서 최대 5개 추가의 120 μg 용량 (코호트 4)
65 세 이상 대상체의 경우, 후속 용량은 24 시간 치료 기간에서 최대 누적 용량 480 μg까지, RASS가 여전히 ≥+1인 경우에만 제1 용량후 매 3 내지 6 시간 60 μg의 증분으로 시작할 수 있다. 65세 이상 대상체의 경우 필요에 따라 재-투약은 하기 최대 수준을 반영한다:
60 μg 시작 용량 수준에서 최대 7개 추가의 60 μg 용량 (코호트 1)
90 μg 시작 용량 수준에서 최대 6개 추가의 60 μg 용량 (코호트 2)
120 μg 시작 용량 수준에서 최대 6개 추가의 60 μg 용량 (코호트 3)
150 μg 시작 용량 수준에서 최대 5개 추가의 60 μg 용량 (코호트 4)
대상체는 이들이 혈역학적으로 안정하고, 저혈압이 아니고 (90/60 수축기/확장기보다 커야 함), 서맥이 아니고 (60bpm보다 커야 함), AE를 경험하지 않는 경우에만 적정 (재-투약)될 수 있다. 제1 시작 용량 코호트 (코호트 1: 120μg)를 제외하고, 각 후속 용량 수준은 이전 투약 코호트로부터 결과의 안전성 검토 후에 승인될 것이다.
할로페리돌은, 2.5 내지 5 mg의 초기 IV 할로페리돌 볼루스로, 바람직하게는 시작 용량 (StartD) 후 4 시간 이전이 아닌, PI 결정에 따라 구제 약제로서 사용될 수 있다. 할로페리돌 투약은 원하는 평온 (RASS -2 내지 0)이 달성되는 때까지 매 30 분 반복될 수 있다. 대상체는 혈역학적으로 안정하고, ECG에서 이상이 보이지 않고, AE를 경험하지 않는 경우에만 재-투약될 수 있다. 제1 시작 용량 코호트 (코호트 1: 120 μg)를 제외하고, 각 후속 용량 수준은 이전 투약 코호트로부터 결과의 안전성 검토 후에 승인된다.
초조 중증도는 기준선에서 그리고 초기 용량 (StartD)후 하기 시점: 10 분; 20 분; 30 분; 및 그 다음 용량후 2 시간 동안 매 30 분 그 다음 24-시간 치료 기간 동안 용량후 매 4 시간에서 평가될 것이다.
섬망 존재 및 중증도는, 스크리닝, 용량전, 및 초기 용량 (StartD)후 매 4 시간 용량후 투여될, CAM-ICU 및 CAM-ICU-7, 각각으로 평가될 것이다. 대상체가 재-투약되면, RASS 평가는 각 재-투약후 2 시간 수행되어야 한다.
안전성, 효능, 및 내약성은 다양한 시점에서 치료 기간 전체에 걸쳐 평가될 것이다.
안전성 모니터링은 제1 용량 (StartD)의 투여를 뒤따를 것이고 치료 기간 (24 시간)의 지속기간 동안 그리고 연구 약물 없이 추가의 24-시간 기간 동안 계속할 것이다. 이 안전성 모니터링 기간 동안 하기 평가가 실행될 것이다:
활력 징후 모니터링 매 30 분, 매 시간 맥박 산소측정
ECG는 ICU 프로토콜에 따라 원격측정으로 모니터링될 것이고, 형식적 완전한 스트립 ECG는 스크리닝 시, 용량후 2, 4 및 8 시간, 및 치료의 종료 시에 실시될 것이다.
4-시간 간격으로 AE 모니터링
최저 용량 코호트 (코호트 1: 65 세 이상 대상체의 경우 120 μg 또는 60 μg)의 완료 후, 안전성 및 내약성 검토는 PI, 후원자 의료 모니터 및 최고 개발 책임자에 의해 수행될 것이다. 용량 점증 회의에서 안전성 및 내약성 데이터는 검토되어 테스트될 다음 용량을 결정할 것이다. PK 데이터는 입수가능한 대로 검토될 것이다. 안전성 검토는 중대한 이상 반응 (SAE)의 경우에는 또한 실행될 것이다.
연구에 대한 중지 기준
하나 이상의 사망 또는 5개 이상의 비치명적 SAE; 양쪽은 PI 및 후원자에 의해 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름에 기인하는 것으로 간주하였다.
대상체에 대한 중지 기준
상당한 구강 점막성 반응 (괴사, 출혈, 감염)은 연구 동안 필름 적용으로 인한 것으로 PI에 의해 간주하였다.
지속적 혈역학적 불안정성은 용량 감소/유지에 반응하지 않으면 SBP < 90 mmHg 또는 심박수 < 40bpm으로서 정의하였다
PI에 의해 연구 약물과 관련된 것으로 간주되고 PI의 의견에 따라 임의의 AE 등급 3 이상은 대상체에 대하여 허용할 수 없는 위험을 초래한다.
기준선, 서맥성 및 빈맥성 부정맥, QTcF > 500 msec로부터 치료 응급 임상적으로 유의한 ECG 변화
덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 또는 위약 필름을 자가-투여할 수 없는 대상체
대상체의 수
코호트당 20명 대상체는 3:1 - 활성 : 위약 무작위될 것이다
적격성에 대한 진단 및 주요 기준
등록을 위한 포함 기준 (사전 동의서)
ICU 입원된 남성 및 여성 환자들, ≥ 18 세, COVID 19 (+) 및 (-)
기계적 환기가 있거나 없음
사전 동의서를 읽고, 이해하고 제공할 수 있거나, 승인을 제공할 수 있는 대상체 또는 법적으로 지정된 대리인 (LAR)
무작위를 위한 포함 기준
양성 CAM-ICU
RASS 점수 ≥ +1
설하 또는 협측 필름의 자가-투여가 가능한 것으로 판단된 대상체
배제 기준
제2도 유형 II AV 차단 또는 완전한 심장 차단, 또는 혈역학적 불안정성을 동반한 서맥; 다음과 같이 정의된 혈역학적 불안정성: SBP < 90 mmHg 및 심박수 ≤ 50 bpm; 중간 내지 높은 혈관수축제 (이 배제 기준은 저용량 노르에피네프린 [5 μg/kg/분 이하], 에피네프린 [0.1 μg/kg/분 이하], 또는 페닐에프린 [100 μg/kg/분 이하]을 받는 대상체, 또는 중간 내지 고 용량 혈관수축제를 끊는 과정에 있는 대상체에 적용하지 않음); 중증 심실 기능장애
> 5.0 mEq/L의 혈청 칼륨 수준으로서 정의된 고칼륨혈증
임상 증상 또는 측정된 코르티솔 수준 (아침 코르티솔 수준 < 10 μg/DL)에 기초한 부신 억압
다뇨증 (24 시간 내에 > 3 리터 소변 배출)
임상적으로 유의한 ECG 변화, 서맥성 및 빈맥성 부정맥, QTc 연장 > 480 msec
복수, 정상의 상한 > 10% 초과 빌리루빈으로서 정의된 간 기능장애, 또는 간 기능 테스트 > 3x 정상의 상한
임신
덱스메데토미딘 또는 할로페리돌에 대한 알려진 알레르기.
PI 재량에 따른 반복 실험실 시험.
연구 치료
대상체를 치료 그룹으로 할당하는 방법
적격성의 확인 시, 대상체는 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 또는 위약 필름에 무작위될 것이다.
4개 코호트의 각각에서, 이십(20)명의 새로운 참가자는 등록될 것이고, 3:1 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름: 위약 필름, 즉, 코호트당 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름을 받은 15명 그리고 위약 필름을 받은 5명으로 무작위될 것이다. 연구 무작위는 컴퓨터 생성될 것이다.
테스트 제품, 용량, 및 투여의 모드
덱스메데토미딘 하이드로클로라이드는 2개 강도: 120 μg 및 180 μg으로 제공된 설하 (SL) 및 협측 투여를 위하여 경구로 용해하는 필름 제형일 것이다. 투약은 180 μg 또는 120 μg의 DEX를 설하로 또는 아랫입술 뒤, 잇몸과 입술 사이 전달한다. 120 μg 용량 및 180 μg 용량은 하나의 필름으로서 투여되고; 240 μg 및 300 μg 용량은 겹치지 않고 나란히 배치된 2개 필름의 조합으로서 투여된다. 절반 용량은 어느 한쪽 120 μg 또는 180 μg 필름을 절반으로 절단함으로써 달성되어서 120 μg 필름이 절반으로 절단되면 투여된 때 60 μg 용량을 초래하고 180 μg 필름이 절반으로 절단되면 투여된 때 90 μg 용량을 초래한다.
제품은 SL 공간 또는 협측 공간 (잇몸과 입술 사이의 아랫입술 뒤)에서 1-3 분 이내에 완전히 용해하도록 설계된, 작은, 고체-용량 필름 제형이다. 음주 또는 식사는 투여 직후 15 분 동안 금지되어야 한다. 참가자는 필름이 배치되는 영역 주위 설하 또는 협측 자극에 대하여 또한 평가될 것이다.
치료 관리
각 연구 세션의 시작에서, 대상체는 구강 내에 필름을 배치할 위치를 시각적으로 보여줌과 함께 조사 제품을 투여하는 방법에 대해 구두로 지시받는다. 투약은 180 μg 또는 120 μg의 DEX를 설하로 또는 아랫입술 뒤, 잇몸과 입술 사이 전달한다. 120 μg 용량은 하나의 필름으로서 투여되고; 180 μg 용량은 하나의 필름으로서 투여되고, 240 μg 및 300 μg 용량은 겹치지 않고 나란히 배치된 2개 필름의 조합으로서 투여된다. 연령 65세 이상 대상체의 경우, 투여 전에 120 μg 필름 또는 180 μg 필름이 절반으로 절단되도록 용량에서의 50% 감소가 적용될 것이다 (즉, 60 μg 용량은 120 μg 필름의 절반이고; 90 μg 용량은 180 μg 필름의 절반이고; 120 μg 용량은 하나의 120 μg 필름이고; 150 μg 용량은 180 μg 필름의 절반과 함께 120 μg 필름의 절반이다). 조사 제품은 용해된 때까지 설하 강 또는 아랫입술에서 유지될 것이다.
참조 요법, 투약량 및 투여의 모드:
일치하는 위약 필름은 잇몸과 입술 사이 아랫입술 뒤에 또는 설하로 투여된다.
치료의 지속기간
24 시간
연구 절차
대상체 또는 그들의 LAR은, 금지된 병용 요법의 중단을 포함하여, 임의의 연구-관련 절차가 시작되기 전에, 서면 사전 동의서 및 적용가능한 경우 승인을 제공할 것이다.
연구 동안 수행될 이벤트의 일정은 표 19에 제공된다.
1 서면 사전 동의서는 대상체 또는 LAR로부터, 그리고 해당되는 경우 승인은 ICU에 입원 시 수득될 것이고 PI는 섬망에 대하여 위험을 식별한다. 증상, 연구의 이해하기 및 적절성은 출처에 문서화되어야 한다. ICF 과정의 완료 전에 연구 절차를 수행할 수 없다.
2 가임기의 모든 여성에 대한 소변 임신 테스트는 스크리닝 시에 실행될 것이다.
3 안전성 랩은 혈액학, 임상 화학, 소변 검사, 및 스크리닝 방문 시 그리고 용량전, 치료후, 및 PI 재량에 따라 특정된 간격에 수집되는 소변 약물 스크리닝을 포함할 것이다. 안전성 및 내약성 평가는 혈역학/심혈관 파라미터 (혈압; 심박수; QTc 간격)를 포함할 것이다.
4 CAM-ICU는 24 시간 치료 기간 동안 이후 매 4 시간 스크리닝, 용량전, 및 용량후 섬망의 존재를 평가하기 위해 투여될 것이다.
5 무작위는 무작위전 절차의 완료시 발생할 것이고, 이 시간에 대상체는 치료 (덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 또는 위약 SL 필름)를 연구하기 위해 무작위될 것이다.
6 RASS는 치료 후 처음 2 시간 동안 10 분, 20 분, 30 분, 및 매 30 분 그 다음 24 시간 치료 기간 동안 매 4 시간에 스크리닝, 용량전 및 용량후 초조 중증도를 평가하기 위해 투여될 것이다. 대상체가 재-투약되면, RASS는 각 재-용량 후 매 2 시간 투여될 것이다.
7 CAM-ICU-7은 24 시간 치료 기간 동안 매 4 시간 용량전 및 용량후 섬망의 중증도를 평가하기 위해 스크리닝 시에 투여될 것이다.
8 2 일째: 연구 약제 없는 24 시간 안전성 모니터링 기간
9 ICU 프로토콜에 따라 원격측정으로 모니터링된 ECG; 공식적 완전한 스트립 ECG는 스크리닝 시, 용량후 2 시간, 용량후 4 시간, 용량후 8 시간, 및 치료의 종료 시에 완료될 것이다. 이밖에도, 참가하는 사이트에 걸쳐서 가변성을 최소화하기 위해, ECG 문서화는 수집되고 중앙에서 읽을 수 있도록 제출될 수 있다.
10 용량후 매 1 시간 실시된 맥박 산소측정
11 용량후 매 30 분 실시된 활력 징후
12 용량후 4 시간 간격으로 모니터링된 AE. 이상 반응은 안전성 및 내약성의 평가에 기여할 것이다.
13 PK 샘플은 용량전 그리고 용량후 30 분, 2 시간, 4 시간, 8 시간, 및 24 시간에 수집될 것이다. 추가의 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름 용량이 투여되었다면, 추가의 PK 샘플은 각 추가의 용량에 대하여 용량 직전 및 용량후 2 시간에 수집될 것이다.
14 CGI-S는 스크리닝 및 용량전에 완료될 것이다.
15 CGI-I는 용량후 30 분, 용량후 2 시간, 및 용량후 24 시간에 완료될 것이다.
16 신체 검사는 스크리닝 시 및 용량후 24 시간에 수행될 것이다.
실시예 8: PTSD가 있는 대주가에서 에탄올에 관한 덱스메데토미딘 HCl의 구강점막성 제형의 효과 - 알코올 상호작용 연구
목적
제안된 연구의 전반적 목적은 덱스메데토미딘 HCl이 동반이환 외상후 스트레스 장애 (PTSD)를 동반한 알코올 사용 장애 (AUD)의 치료에 안전하고 또한 효능의 잠재적 신호를 보여 후기 단계 임상 시험의 수행을 지원하는지 여부를 결정하는 것이다. 이 연구의 구체적인 목표는 다음이다:
1. 덱스메데토미딘 HCl 40μg 및 80μg을 사용한 전처리가 AUD 및 PTSD가 있는 개체에서 스트레스 (PTSD) 반응성을 약화시키는지 여부를 평가하는 것;
2. 덱스메데토미딘 HCl 40μg 및 80μg을 사용한 전처리가 AUD 및 PTSD가 있는 개체에서 알코올 신호 반응도를 약화시키는지 여부를 평가하는 것; 및
3. 덱스메데토미딘 HCl 40μg 및 80μg을 사용한 전처리가 실험실 셋팅에서 에탄올의 주관적 효과를 변경하는지 여부를 평가하는 것
4. 덱스메데토미딘 HCl 40μg 및 80μg을 사용한 전처리가 진정 및 활력 징후를 포함하는 에탄올 투여와 연관된 부작용을 증가시키는지 여부를 평가하는 것.
연구 설계
이 실험실 연구는 1 상, 이중-맹검, 위약-대조, 대상체내 연구이다. 이 연구는 동반이환 PTSD가 있는 10명의 대주가를 위한 덱스메데토미딘 HCl/위약으로 전처리 이후 3개의 실험실 테스트 세션으로 이루어질 것이다. 참가자 (n=10)는 3 테스트 일 (각 테스트 세션 사이 최소 2 일, 그러나 2 주 이하)의 실험실 연구에 참가할 것이고; 각 테스트 일에 이들은 구강점막성 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 40μg, 80μg 및 위약을 무작위 방식으로 받도록 할당될 것이다. 테스트 세션은 스트레스 (PTSD) 반응성 및 알코올 신호 반응도를 평가하기 위해 실행될 것이다. 참가자는 에탄올과 조합으로 덱스메데토미딘 HCl의 효과에 대하여 평가하기 위해 "클램프 방법론"을 통해 투여된 IV 에탄올을 또한 받을 것이다.
이번이 덱스메데토미딘 HCl이 알코올 투여와 조합으로 테스트되는 처음이므로, 우리는 참가자가 40μg 용량을 받은 때까지 80μg 용량을 받지 않는 수정된 무작위를 사용하고 있을 것이다.
일차 종점
스트레스 (PTSD) 및 알코올 신호 반응도에 관한 덱스메데토미딘 HCl의 안전성 및 효과를 평가하는데 사용된 다양한 평가는 다음을 포함한다:
기립성 활력 징후
상태 소질 불안 목록 (STAI-6)
시각 아날로그 척도 (VAS)
예일 갈망 척도 (YCS)
마찬가지로, 알코올과 동시에 섭취된 때 덱스메데토미딘 HCl의 안전성 및 효과를 평가하는데 사용된 평가는 상기 열거된 것들 뿐만 아니라 다음을 포함한다:
기립성 활력 징후고
2상성 알코올 영향 척도 (BAES)
음주 횟수 척도 (NDS)
홉킨스 언어 학습 테스트 (HVLT-R), 의지결정 과제, 및 신속 정보 처리 업무 (RVIP)에 의해 평가된 경우에 인지 성능
홈패인 펙보드 테스트에 의해 평가된 경우에 운동 장애
참가자 포함 기준
이 연구에 등록되기 위해, 참가자는 하기 기준을 충족해야 한다 .
1. 21세 내지 50세의 남성 또는 여성, 재향군인 및 비-재향군인;
2. 영어로 읽고 쓸 수 있으며 사전 동의서에 서명할 수 있음;
3. 모든 연구 절차를 준수하고 연구의 지속기간 동안 이용가능;
4. 임상적으로 유의한 전도 문제 또는 부정맥이 없음을 입증하는 ECG;
5. PI/연구 의사의 판단으로, (자가-보고 병력 및 간략한 신체 검사에 기초한) 연구 참가에 대하여 임상적으로 유의한 금기사항이 없음;
6. MINI-5에 의해 결정된 경우에 알코올 사용 장애 (AUD) (경도, 중등도, 또는 중증)의 현재 진단 및 DSM-5에 대한 임상의-관리 PTSD 척도 (CAPS-5)에 의해 결정된 경우에 PTSD를 가짐;
7. PCL-5 점수 ≥33;
8. (타임라인 팔로우 백 (TLFB)에 의해 평가된) 지난 30 일 동안 > 1의 대주 에피소드 (남성의 경우 > 4 표준 음주 단위 (SDU), 여성의 경우 > 3 SDU)를 가져야 함.
9. AUD를 추구하는 치료가 아님
10. (외과적으로 불임 (난관 결찰/자궁 절제술)을 거치지 않은 가임 여성 또는 폐경 후가 아닌 여성 (> 6개월 동안 월경 기간 없음)은 연구 전 3 개월 동안 그리고 연구에 참여하는 동안 의학적으로 허용가능하고 효과적인 피임 방법을 사용할 의향이 있어야 한다. 참가자에 의해 사용될 수 있는 의학적으로 허용가능한 피임 방법은 금욕, 피임약 또는 패치, 피임 임플란트, 다이어프램, 자궁내 장치 (IUD), 또는 콘돔을 포함한다.
참가자 배제 기준
이 연구에 등록되기 위해, 참가자는 하기 기준을 충족하지 않아야 한다 .
1. MINI-5에 의해 결정된 경우에 현재 양극성 장애 또는 정신병적 장애;
2. MINI-5에 의해 결정된 경우에 물질 사용 장애 (알코올, 니코틴, 또는 마리화나 이외)의 현재 진단;
3. 연구 참가 동안 임신, 수유, 또는 임신을 계획 중인 여성;
4. 신체 검사 및 CIWA 점수를 실행하는 연구 의사에 의해 결정된 경우에 더 높은 수준의 케어 (예를 들면 해독)를 필요로 하는 현재 생리적 알코올 의존성. 알코올에 대한 내성이 허용될 것이다.
5. 복잡한 알코올 금단, 알코올 금단 발작, 또는 진전 섬망 (DT)의 최근 이력;
6. 무작위로 알코올 척도에 대한 임상 기관 금단 평가 (CIWA-Ar)에서 점수 > 4;
7. 간 질환, 심장 질환, 만성 통증 또는 의사 조사자가 연구에 참가자가 금기라고 생각하는 기타 의학적 병태를 포함하는 주요 의학적 질병의 이력;
8. (a) (항고혈압 약제에 의해 적절히 조절되더라도) 만성 고혈압; (b) 실신 또는 기타 실신성 발작의 이력; (c) (3 분 이내에 수축기 BP 20 mmHg 축소 또는 확장기 BP 10mm Hg 축소로서 정의된) 기립성 저혈압의 현재 증거; (d) <60 비트/분의 휴식시 심박수; (e) 수축기 혈압 <110mmHg 또는 확장기 BP <70mmHg; 또는 (f) QTC 간격 > 440 msec(남성) 또는 > 460 msec(여성)인 참가자를 포함하는 심장 질환의 임상적으로 유의한 이력.
9. 간 복수 (정상의 상한 [ULN]보다 >10% 초과인 빌리루빈 또는 간 기능 테스트 [LFT] > 3 × ULN)를 포함하는 임상적으로 유의한 의학적 병태;
10. BUN/크레아티닌에 의해 측정된 경우에 신장 손상;
11. 현재 다음 약제를 복용 중: a) 알코올중독에 대한 약제 (예를 들면 날트렉손, 디술피람, 토피라메이트, 아캄프로세이트); b) 진정제/수면제, 바르비투레이트, 항히스타민, 진정성 항우울제 (예를 들면 독세핀, 미르타자핀, 트라조돈), 및 트립탄 (예를 들면, 수마트립탄)을 포함하는 진정을 촉진시키는 향정신성 약제; c) 항고혈압 약제; d) 알파-2-아드레날린성 작용제 (클로니딘, 구안파신, 로펙시딘); 또는 다른 이유로 처방된 아드레날린성 제제는 제외된다 (프라조신). (허용된 병용 약제: 연구에서 허용된 병용 약제는 PTSD를 치료하는데 사용된 비-진정성 항우울제를 포함함);
12. 덱스메데토미딘에 대한 알레르기 반응 또는 덱스메데토미딘에 대한 알려진 알레르기의 이력;
13. 스크리닝 전에 30 일 이내 약리학적 제제의 임상 시험에 참가;
14. 연구 책임자의 관점에서, 연구 방문 일정 또는 요구사항을 이행하는 대상체의 능력을 손상시킬 임의의 발견
모집 및 유지를 위한 전략
다면적 모집 전략
모집 전략은 조사자의 클리닉, 소셜 미디어 및 뉴스 광고, 지역사회 전단지, 다른 사람과의 입소문 상호 작용을 통한 자가-추천, 그리고 정신 건강 및 1차 케어 외래환자 클리닉으로의 통합 봉사활동에서 직접 모집, 물질 재활 프로그램, 지역사회, 및 입원환자 병동을 포함한다. HIPAA 면제 하에서, IRB-승인 초대장은 AUD 또는 PTSD의 과거 진단을 받았거나 달리 자격 기준을 충족할 수 있는 예상 참가자에게 우편으로 발송될 수 있다.
유지 전략
준수 및 출석은 연구의 성공에 중요하다. 연구에서 연구 절차에 관한 환자 교육은 초석이다. 연구에서 중도탈락을 최소화하기 위한 일차 방식으로서, 조사자 및/또는 임상 연구 코디네이터 (CRC)는 사전 동의 과정 동안 모든 예비 참가자에게 철저한 사전-등록 교육을 제공하고 추적조사에 대한 참가자의 약속 및 타당성을 확인한다. 스크리닝 및 기준선 방문은 무작위의 당일과 별도이어서 임의의 양면성이 나타날 수 있고, 참가자는 무작위 전에 철회할 수 있다. 조사자 및 CRC는 참가자의 약속을 강화하고 약속을 지키는데 있어 물류 장벽을 해결하기 위해 연구 동안 지속적인 지원 및 교육을 또한 제공한다. 참가자 부담은 최소한으로 유지된다 (즉 적은 수의 평가 및 낮은 빈도).
참가 동의 후, 소변 약물 스크린 및 음주 측정기가 각 방문시에 실행될 것이다. 만일 약물 스크린이 임의의 배타적 약물에 대하여 양성이면 및/또는 만일 참가자가 임의의 방문에서 음주 측정기 수준 > 0.02이면, 약속은 취소될 수 있고 (PI의 재량에 따라) 재조정될 수 있고, 참가자는 취소된 약속에 대하여 비용을 지불받지 않을 것이다. 약속은 추후 날짜로 재조정될 수 있다.
철회 또는 종료에 대한 이유
참가자는 임의의 시간에 연구 참가로부터 자유롭게 철회하거나, 조사자는 참가자의 참여를 종료할 수 있지만; 이들은 상이한 연구 추적조사 경로를 초래하는 두 가지 상이한 조치이다.
조사자는 다음이면 참가자에 대한 연구 절차를 중단하거나 연구 참여를 철회할 수 있다:
임의의 임상 이상 반응 (AE), 실험실 이상, 또는 기타 의학적 병태 또는 상황이 발생하여서 연구 약제의 계속된 수령 또는 연구 참가가 참가자에게 최선의 이익이 되지 않을 것임;
참가자가 극단적 용량후 활력 징후 변화, 상당한 기립, 실신성 이벤트, 또는 기타 관찰된 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드에 대한 불내성을 나타냄;
참가자가 추가 연구 참가를 배제하는 새로 개발된, 또는 이전에 인식되지 않은, 의학적 병태를 가짐;
참가자가 구두 및 서면 연구 지침 및/또는 절차를 준수할 수 없음을 입증하고/거나 어려운 행동 (예를 들면 학대, 폭력, 공격성)을 나타냄;
조사자가 연구를 계속하는 것이 참가자에게 해로울 것이라고 결정함;
참가자가 이 연구 동안 허용되지 않는 약제를 복용해야 함;
참가자가 지시된 대로 약속을 지키거나 연구 절차를 완료할 수 없음;
참가자가 연구 약물에 대해 나쁜 반응을 보여서 더 이상 약물을 계속 복용할 수 없음;
연구가 PASA 컨소시엄/DOD, 후원자 또는 예일에 의해 취소됨
연구 설계
연구 제제(들)
덱스메데토미딘 HCl 구강점막성 필름 및 일치하는 위약
연구 약물 설명
덱스메데토미딘 HCl은 구강점막성 투여를 위한 덱스메데토미딘 (DEX)의 박형 필름 제형이다. 투약은 40μg 또는 80μg의 DEX를 설하로 전달한다. 일치하는 위약 필름은 또한 설하로 복용될 것이다. 제품은 SL 공간에서 1-3 분 이내 용해되도록 설계된, 면적이 대략 286 mm2이고 두께가 0.7 mm인 작은 고체-용량 필름 제형이다.
덱스메데토미딘 HCl 구강점막성 필름은 열-밀봉된, 백색 호일 파우치에 개별 80μg 또는 위약 필름으로서 약물 제품 라벨과 패키징된다. 80μg 또는 위약 필름은 파우치에서 꺼내져서 2개 40μg 또는 동등한 위약 필름으로 절단될 수 있다. 파우치는 호일 색상 내부 층이 있는 흰색 색상 외부 층을 갖는다. 파우치의 한쪽에서는 라벨이 있다. 각 라벨은 색상 테두리를 갖는다.
약물 관리
투약의 시간에, 대상체는 연구용 제품을 설하로 복용하는 방법, 그리고 용해될 때까지 연구용 제품을 설하 강에 유지해야 한다고 구두로 지시받을 것이다.
투약
실험실 연구 동안, 참가자는 기준선 평가의 완료 이후 연구 제제를 받을 것이다. 참가자는 3 별도 테스트 일에 덱스메데토미딘 HCl 구강점막성 필름 40μg, 80 μg 또는 위약을 받도록 무작위될 것이다. 모든 참가자는 수정된 일정을 사용하여 무작위될 것이고 이들이 40μg 용량을 받은 때까지 80μg 용량을 받지 않을 것이다.
투여의 루트
덱스메데토미딘 HCl은 SL 공간에서 개별 필름으로서, 경구로 투여될 것이다. 에탄올은 100 mg% (100 mg/dL)의 호흡중 알코올 농도 (BrAC)를 목표로, 클램프 절차를 사용하여 정맥내로 (IV) 투여될 것이다. 이 절차는 경구 알코올 투여로부터 개별 변동 없이 정상-상태 혈액 알코올 수준을 달성할 것이다.
요법의 지속기간
참가자는 3개 별도 용량의 연구 제제를 3개의 상이한 테스트 세션 동안 받을 것이다.
에탄올 주입
알코올 클램프 절차: 이 연구에서, 우리는 Co-PI (Kerfoot, Pittman et al. 2013)에 의해 이전에 그리고 진행 중인 연구에서 사용된, Subramanian 및 동료 (Subramanian, Heil et al. 2002)에 의해 개발되고 표준화된 수정된 알코올-IV 클램프 절차를 사용 중일 것이다. 우리는 절차의 신뢰성 및 표준화를 최적화하기 위해 실시간 약동학적 모델링을 포함하는 알코올 주입의 컴퓨터 제어를 사용하는 최신 최첨단 주입 방법 CAIS를 사용할 것이다 (Zimmermann, O'Connor et al. 2013). 주입은 0.9% 식염수에 6% 에탄올 용액을 사용하여 수행될 것이다. 컴퓨터 지원 투여 프로그램은 각 대상체의 약동학적 프로파일을 기반으로, 직원에 의해 실시간 BrAC 데이터 입력을 기반으로 주입 속도를 자동으로 계산하고 수정한다.
연구 특정 절차
연구에 특이적인 절차 및 평가는 의학적, 인지적 및 운동 평가, 임상의 관리 평가, 자가-평가, 및 알코올 신호 및 스트레스 (PTSD) 반응도를 포함한다.
의학적 절차/평가
음주 측정기
음주 측정기 테스트는 훈련된 임상 연구 코디네이터에 의해 연구 클리닉의 실험실 단계 동안 각 테스트 방문에서 실행되고 참가자의 호흡중 알코올 농도 (BrAC)를 측정하는데 사용된다. 샘플 > 0.01 g/dl은 양성으로 간주된다. 결과는 연구 기록에 보관되고 의료 기록에 입력되지 않는다.
이전/병용 약제 (Con-Meds)
병용 약제 (con-meds)는 다른 처방 약제, 일반의약품 (OTC) 약물 또는 연구 참가자가 조사 중인 약물에 더하여 복용하는 식이 보충제이다. 참가자는 그들의 스크리닝 약속 시간에 모든 그들의 현재 약물을 가져와야 한다.
병력
이 측정은 참가자의 병력에 관한 정보를 수집하고 병태 예컨대 당뇨병, 간 질환, 및 신장 질환을 체크하기 위한 광범위한 스크리닝 도구이다. 하기 영역을 다루는 질문으로 구성된다: 알레르기, 천식, 머리, 귀, 눈, 코, 인후 (HEENT), 심혈관, 신장, 간, 폐, 위장관, 근골격계, 신경계, 정신과, 피부과, 대사, 혈액, 내분비계, 비뇨생식계, 생식계, 발작, 감염병, 염증성 또는 자가-면역 장애, 및 당뇨병.
신체 검사 (PE)
표적된 PE는 머리, 눈, 귀, 코, 인후, 피부, 갑상선, 신경계, 폐, 심혈관계, 복부 (간 및 비장), 림프절, 및 사지의 평가를 포함할 것이다. 신장 및 체중 측정은 스크리닝 중에 수행될 것이다.
기립성 활력 징후
기립성 활력 징후 (혈압, 맥박, 및 증상)는 약제 투여 전, 약제 투여 후, 연구 약물의 예상된 최대 효과의 시점, 및 연구 클리닉에서 퇴원하기 전에 수득 및 기록될 것이다. 만일 환자가 서 있을 수 없다면, 기립성 활력은 환자가 발을 늘어뜨린 채 앉아 있는 동안 측정될 수 있다. 임상적으로 유의한 변화가 관찰되거나 기계 오류가 발생하면 측정을 반복해야 한다.
산소 포화도 (SpO2)
산소 포화도는 덱스메데토미딘 HCl을 투여하기 전에 그리고 연구 약물이 투여된 후 및 알코올 주입이 끝날 때까지 대략 매 15 분 맥박 산소 측정기를 사용하여 측정될 것이다. 알코올 주입이 끝난 후 산소 포화도는 참가자가 퇴원하는 때까지 대략 매 30-60 분 체크될 것이다. 만일 SpO2가 투여 후 < 90%로 떨어지면, 연구 팀은 지시된 경우 (예를 들면 알코올 주입) 임의의 약제를 즉시 중단할 것이고 참가자는 임계값을 초과하는 때까지 모니터링될 것이다. PI는 대상체가 참여에서 철회될 수 있는지 여부를 결정할 것이다.
심전도 (ECG)
12-리드 ECG는 심박수를 자동으로 계산하고 PR, QRS, QT/QTc 및 PRT 축에 대하여 간격을 결정하는 기계를 사용하여 수득될 것이다.
알코올 척도의 임상 기관 금단 평가
알코올 척도의 임상 기관 금단 평가, 개정판 (CIWA-Ar)은 의학적 치료를 필요로 하는 금단 증상을 확인하는데 사용된 알코올 금단의 면담자-주도 측정이다. 모든 연구 의사는 알코올 금단 현상을 경험하고 있을 수 있는 환자를 평가하고 분류하는데 광범위한 경험을 갖는다. 알코올 금단의 징후 또는 증상을 보이고 해독이 필요한 참가자는 외래환자 클리닉 또는 입원환자 병동에서 해독을 위하여 (필요한 케어의 수준에 따라) 참고될 것이다.
이상 반응
임상 시험 동안 발생하는 모든 AE는 특정 절차에 따라 연구 책임자/지정된 연구 직원에 의해 수집, 문서화, 및 보고될 것이다. 추가적으로, 연구 직원은 참가자에게 "마지막으로 본 이후로 기분이 어땠습니까?" 질문함으로써 그리고 비상 사태의 치료를 위한 체계적 평가 (SAFTEE) 지침 (Johnson, Ait-Daoud et al. 2005)과 일치하는 방식으로 임의의 의학적 또는 정신과적 부작용에 대하여 환자를 평가할 것이다. 연구 직원은 이전의 이상 반응 양식을 또한 검토할 것이고 임의의 그들 이벤트가 계속되는지 여부를 조사할 것이다. 각 새롭거나 미해결된 이상 반응은 절차에 따라 간략한 축어적 용어, 중증도 순위, 및 임의의 추가의 설명을 사용하여 이상 반응 사례 보고 양식에 기록될 것이다. 만일 진찰이 필요한 이상 반응이 보고되면, 검토를 위하여 즉시 연구 임상의에게 보고될 것이다. PI/훈련된 직원 구성원은 각 AE를 검토하여 연구 약제 및 예상과의 그들의 가능한 관계를 평가할 것이다.
부작용
덱스메데토미딘 구강점막성 필름을 복용하는 것과 연관된 부작용의 목록은 연구 간호사에 의해 검토될 것이고 특정 증상, 뿐만 아니라 중증도는 기록될 것이다. 부작용 설문지는 각 테스트 세션 중에 관리될 것이다. 부작용 체크리스트는 (1) 구강점막성 제조물 (협점막)의 적용 부위에서 국소 자극의 징후; (2) 혀, 입술, 입, 및 인후의 붓기; (3) 숨가쁨; 및 (4) 아나필락시스를 포함하여 덱스메데토미딘 HCl의 국소 내약성 (구강점막성)을 평가하는 항목을 포함할 것이다.
인지적 및 운동 평가
인지적 성능 평가
신속 정보 처리 업무 (RVIP)는 작업 기억 구성요소로 지속된 주의력을 평가하기 위해 널리 사용된 과업이다. 이들 인지적 기능은 급성 알코올 투여에 민감하다 (Howland, Rohsenow et al. 2011, Ralevski, Perry et al. 2012). 이 과업에서, 일련의 단일 자릿수는 4 분 동안 분당 100자리의 속도로 컴퓨터 스크린에 표시된다. 표적은 3개의 연속적 홀수 (예를 들면, 7-9-3) 또는 3개의 연속적 짝수 (예를 들면, 2-8-6)로서 정의된다. 올바르게 검출된 표적의 백분율은 주요 성과 측정값일 것이다. 의지결정 과업 (Sofuoglu, Waters et al. 2008)은 드물게 발생하는 표적 (의지결정 시험)에 대한 반응을 억제하는 능력을 평가할 것이다. 알코올은 의지결정 과업에 대한 반응을 손상시키는 것으로 나타났다 (Weafer and Fillmore 2012). 일련의 파란색 및 녹색 직사각형 형상은 매 1150 ms 표시되고 참가자는 녹색 직사각형 형상이 나타난 매 시간 스페이스바를 누르고, 스피드 및 정확도를 동등하게 중요시하도록 지시받는다. 일차 성과는 노-고 시험에서 오류의 수이다. 홉킨스 언어 학습 테스트-개정판 (HVLT-R)은 언어 기억의 단어 목록 학습 테스트이다 (Brandt 1991). 언어 기억은 급성 알코올 효과에 민감하고 (Ray and Bates 2006, Schweizer, Vogel-Sprott et al. 2006) 여러 에피소드의 시험을 허용하는 6가지 상이한 버전의 이점이 있다. HVLT-R에 대한 주요 성과는 올바른 즉시 및 지연 회수율이다).
운동 장애
홈패인 펙보드 테스트 (Lafayette Instrument Company)는 대상체가 펙을 삽입하는 무작위로 배치된 슬롯이 있는 보드로 이루어지는, 조작 손재주 테스트이다. 약물요법 연구를 포함하는, 조사 연구에 사용된 눈과 손의 협응 검사이다 (Rosen, Beauvais et al. 2003). 이 연구 (IV 주입)의 챌린지 패러다임의 성격 때문에, 다른 테스트, 예컨대 주입 중에 대상체가 서 있어야 하는 신체 동요는 사실상 더욱 어렵다. 이 테스트는 대상체가 앉은 상태에서 수행된다.
임상의 관리 평가
인구통계
면접관은 응답자에게 생년월일, 인종, 자신이 히스패닉 또는 라틴계라고 생각하는지, 그리고 면접 당시 받은 최고 등급 수준 또는 학위를 묻는다.
리치몬드 초조 진정 척도 (RASS)
RASS는 연구 동안 참가자의 진정 수준을 측정하기 위해 연구 직원 구성원에 의해 관리될 10 점 리커트 척도 [+4 (전투적) 내지 -5 (불능)]이다. 연구 동안 그것은 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 투여 전 및 투여 후 대략 매 30 분 실행될 것이다. 참가자는 투약을 계속하기 위하여 구두 자극에 의해 일시적으로 되돌릴 수 있는 각성 진정 작용이 적어도 있어야 한다 (Sessler CN et al., 2002; Ely EW et. al, 2003).
초조-평온 평가 척도 (ACES)
ACES는 9 점 리커트 척도를 사용한다 [1, 현저한 초조; 2, 적당한 초조; 3, 가벼운 초조; 4, 정상 행동; 5, 온화한 평온; 6, 적당한 평온; 7, 현저한 평온; 8, 깊은 수면; 및 9, 각성할 수 없음]은 연구 동안 참가자의 진정 작용을 추가로 평가하기 위해 RASS 이외에 또한 투여될 것이다. 연구 동안 그것은 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 투여 전 및 투여 후 대략 매 30 분 실행될 것이다.
DSM-5에 대한 임상의-관리 PTSD 척도 (CAPS-5)
PTSD 평가에서 금본위제. CAPS-5는 PTSD의 현재 (지난 달) 진단, PTSD의 평생 진단, 그리고 지난 주 동안 PTSD 증상을 평가하는데 사용될 수 있는 30-항목 구조화된 면접이다 (Weathers, F.W., Blake, D.D., Schnurr, P.P., Kaloupek, D.G., Marx, B.P., & Keane, T.M., 2013).
DSM-5에 대한 간이 국제 신경정신과 면접
정신과 진단을 결정하는데 사용된 평가. 이 간단한 면접은 구조화되고 DSM-5 현재 및 평생 정신과 진단을 평가한다 (Sheehan, Lecrubier et al. 1998).
타임-라인 팔로우-백 평가 방법 (TLFB)
연구 전, 연구 참가의 기간 전체 (시험 기간 이외의 날 음주 측정) 및 추적조사의 90-일 기간 동안 매일 알코올 소비 데이터의 수량/빈도를 수득하는데 사용될 면접 기법. (Sobell and Sobell 1992) 참가자는 재구성될 시간 간격을 포함하는 빈 달력이 주어지고 해당 간격 동안 회고적으로 그들의 음주 행동을 재구성하도록 요청받는다. 과정은 앵커 포인트 (예를 들면, 공휴일, 기념일, 주요 국가 이벤트, 등)를 확립함으로써 촉진된다. 다양한 수준의 소비가 발생한 일수를 제공하기 위해 채점될 수 있다. 타임-라인 방법은 검증가능한 이벤트에 대하여 양호한 테스트-재테스트 신뢰도 및 양호한 타당성이 있다. 그것은 치료 전후의 음주를 비교하기 위해 수많은 연구에서 사용되었다.
자가-평가 (기분, 알코올, 및 PTSD 증상)
2상성 알코올 영향 척도 (BAES)
BAES는 테스트 세션 동안 알코올의 초조제 및 진정제 효과를 측정하는데 사용될 14-항목 자가-보고 절차적 평가 척도이다 (Martin, Earleywine et al. 1993). 이 계기는 알코올 효과에 관한 약제 영향을 연구하기 위한 민감하고 신뢰할 수 있는 측정으로 밝혀졌다 (Swift, Whelihan et al. 1994, Kranzler, Modesto-Lowe et al. 2000, Reynolds and Schiffbauer 2004).
약물 효과 설문지 (DEQ)
DEQ는 물질 효과의 주관적 경험의 2가지 핵심 양태를 평가하는데 사용된 5-항목 자가-보고 측정이다: (1) 물질 효과의 강도 및 (2) 물질 효과의 바람직함. (Morean, de Wit et al. 2012) 구체적으로, DEQ는 참가자가 (1) 임의의 약물 효과를 느끼는 정도, (2) 기분이 좋은 정도, (3) 임의의 약물 효과를 싫어하는 정도, (4) 임의의 약물 효과를 좋아하는 정도, 그리고 (5) 그들이 소비한 약물을 더 원하는 정도를 평가하기 위해 "전혀" 및 "매우"로 고정된 100-mm VAS를 사용한다.
정서적 안정
구분 감정 척도 (DES-R)는 개인의 감정의 평가를 위한 자가-보고 장치이다.
DSM-5에 대한 생활 이벤트 체크리스트 (LEC-5)
LEC-5는 외상 지수 및 외상의 문서 범주의 앵커를 제공하기 위해, CAPS-5의 서문으로서, 16가지 외상성 이벤트에 대한 노출을 평가하는 자가-보고이다 (Gray, Litz et al. 2004, Weathers, Blake et al. 2013).
DSM-5에 대한 PTSD 체크리스트 (PCL-5)
PCL-5는 PTSD 증상에 대하여 DSM-5-기반 기준을 평가하는 20-항목 자가-보고 측정이다. (Blevins, Mirshahi et al. 1997) 각 항목은 참가자가 지난 달에 확인된 "가장 나쁜" 스트레스성 이벤트에 의해 얼마나 괴로웠는지 나타내는 5-점 리커트-유형 척도 (0 = 전혀; 4 = 매우)에서 평가된다.
시각 아날로그 척도 (VAS)
VAS는 평가될 하기 항목을 갖는다: 높음, 불안함, 나른함, 짜증남, 그리고 메스꺼움, 졸림, 이 순간 알코올 사용 욕구, 윙윙거림, 우울함, 피곤함, 슬픔, 화남, 및 신경질. 우리는 설문 조사가 제공된 시점에 참가자가 나열된 증상을 경험하는 정도를 평가하기 위해 "전혀" 및 "매우"에 의해 고정된 100mm 척도를 사용할 것이다.
음주 횟수 척도 (NDS)
NDS는 대상체가 특정 시점에서 얼마나 많은 음주를 하였다고 느끼는지 평가하는데 사용된다.
상태 소질 불안 목록 (STAI-6)
STAI-6은 불안의 소질 및 상태 양태를 평가하도록 설계된 6-항목 측정이다 (Spielberger CD, et. al., 1983).
예일 갈망 척도 (YCS)
이 척도의 상당한 이점은 태양으로부터 인식된 밝기에 대한 인식된 갈망의 강도를 일치시키기 위한 기준선 훈련 완료 이후, 각 평가 시점이 갈망의 단일 시각적 아날로그 척도로만 이루어져서, 매우 쉽게 관리한다는 것이다.
알코올 신호 반응도
실험실 연구의 이 부문은 중립 신호 (물)의 제시 이어서 알코올 신호 제시로 이루어지고 알코올 갈망을 평가하는데 사용된다.
중립 신호 제시
개인은 이들이 3분 동안 다룰 수 있는 물 한 잔을 받게 될 것이고 이들이 유리 잔의 냄새를 맡고 만질 수 있지만, 이들이 물을 마시면 안 된다는 지시를 받는다. 연구 조교의 존재 하에서, 이들은 3분 동안 보관하고 냄새를 맡을 물 마시기가 주어진다. 제시 이후, 연구 조교는 음료를 들고 방을 떠나고, 대상체는 평가를 완료한다.
알코올 신호 제시
개인은 이들이 3분 동안 다룰 수 있는 그들의 선택 술이 주어질 것이고 이들이 술 냄새를 맡고 다룰 수 있지만, 알코올을 소비하면 안 된다는 지시를 받는다. 연구 조교의 존재 하에서, 이들은 3분 동안 들고 보관하고 냄새를 맡을 그들의 술이 주어진다. 제시 이후, 연구 조교는 음료를 들고 방을 떠나고, 대상체는 평가를 완료한다.
스트레스 (PTSD) 반응도
참가자는 무작위 순서로 두 가지 조건에 노출될 것이다: PTSD 신호 및 중립 신호. 신호는 자극 (외상 또는 중립)의 5 분 제시 이어서 갈망 및 불안의 즉시 평가로 이루어질 것이다. 각 조건 사이 휴식 절차가 있을 것이다. 이미지 스크립트는 Sinha (Sinha 2001)에 의해 설계된 표준화된 형식을 사용하여 Lang et al (Lang, Kozak et al. 1980, Lang, Levin et al. 1983)에 의해 개발된 장면 구성 설문지를 기반으로 개발된다.
외상 이미지 스크립트는 1 = "전혀 외상성 아님" 및 10 = "내 인생에서 가장 외상성 사건"인, 10-점 리커트 척도에서 8 이상으로서 자가-평가되는 최근 개인 외상성 이벤트의 참가자의 설명에 기반될 것이다. 각 상황에 대한 '스크립트' 또는 설명은 특정 신체적 및 대인적 맥락 상세, 관여된 사람들에 관한 언어적/인지적 특질, 그리고 설명되는 상황에 대하여 경험된 생리적 및 신체적 감각을 포함하여 특정 자극 및 반응 상세를 수득하는 장면 발달 설문지를 사용하여 개발될 것이다. 각 대상체에 대하여 4개의 스크립트는 그 다음 실험실 세션에서 안내된 이미지를 위해 오디오 테이프에 녹음될 것이다. 외상의 순서, 및 중립 스크립트는 무작위로 할당될 것이고, 대상체에 걸쳐 균형을 맞출 것이다.
참가자는 그들의 마음을 비우고 심호흡에 집중함으로써 몇 분 동안 완화를 취하도록 지시받을 것이다. 참가자는 상황 (스크립트)이 그들에게 읽혀질 때, 그들이 그 상황에 있는 것처럼, 그리고 그것이 그 시간에 일어나고 있는 것처럼 시도하고 상상해야 한다는 지시를 받게 될 것이다. 이들은 이들이 멈추라는 요청을 받는 때까지 그 상황에 처한 자신을 상상하도록 요청받을 것이다. 실험 절차는 기준선 완화, 이미징 스크립트 및 회복 기간으로 이루어지는 각 조건에 대하여 동일한 형식을 따를 것이다.
임상 실험실 평가
소변 약물 스크린
임상 실험실 개선 수정법 (CLIA)-면제 다중약물 컵은 특정된 컷-오프 농도에서 소변 내 약물 조합 및 그들의 주요 대사산물의 신속한, 정성적 검출을 위한 면역크로마토그래피 검정이다. 12-패널 다중약물 컵은 마리화나, 코카인, 아편류 (모르핀, 코데인, 및 헤로인), 메스암페타민, 암페타민, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 메타돈, 부프레노르핀, 엑스터시 (MDMA), 및 옥시코돈을 포함하는 여러 약물을 테스트하는데 사용될 것이다.
소변 임신 테스트
이 검정은 여성 참가자가 현재 임신인지 여부를 검출하는데 사용된다.
연구 일정
스크리닝 평가
스크리닝된 모든 참가자의 비식별된 로그가 유지된다. 잠재적 참가자가 연구를 이해하고 서면 사전 동의서를 자발적으로 제공한 후 표 20에 요약된 평가 및 양식은 실행되어 연구 적격성을 결정한다.
1. 알코올 음주 측정기 테스트는 호흡 알코올 함량 (BrAC)을 결정하기 위해 수행될 것이다. BrAC는 스크리닝이 계속할 수 있기 전에 < 0.02이어야 한다.
2. 만일 BrAC가 > 0.02이면, 방문은 재조정될 것이다.
만일 BrAC가 ≥ 0.08이면, 예비 참가자는 운전 또는 기타 잠재적으로 위험한 활동에 참여하지 못하게 될 것이고; 수준이 < 0.08 (법적 한계)로 감소하는 때까지 이들은 클리닉에서 기다리도록 권장될 것이다.
예상 참가자는 만일 직원이 지정된 운전자가 되어줄 책임 있는 성인이 동행하는지 검증할 수 있다면 또는 만일 버스나 택시를 이용한다면 자리를 떠날 수 있다.
3. 혈액 실험실 테스트는 다음을 포함할 것이다:
Figure pct00109
자동 차동 기능이 있는 CBC (WBC, RBC, Hgb, Hct, plt)
Chem 7 (글루코스, BUN, Cr, Na, K, Cl, CO2, est GFR)
LFT (알부민, ALP, ALT, AST, 총/직접 빌리루빈)
GGT
TSH
상기 열거되고 기재된 스크리닝 평가 이외에도, 등록된 참가자는 제1 테스트 세션 전에 연구 특정 절차 하에서 기재된 대로 스크립트 개발 세션에 또한 참가할 필요가 있을 것이다. 이것은 스크리닝과 같은 날에 또는 별도 방문 동안 (임상의 및 참가자 가용성에 따라) 발생할 수 있다.
평가의 일정
*테스트 일의 시작 전에 또한 발생할 것이고; 참가자는 이 프로토콜의 다른 섹션에 개괄된 심박수 및 혈압 파라미터를 충족해야 한다.
참가자는 테스트 세션 사이에 최소 2 일 그러나 테스트 세션 사이에 2 주 이하로 3개의 별도 테스트 세션에 참석할 것이다. 각 세션은 오전 8시경에 시작할 것이다. 테스트 세션 일들 사이, 참가자는 연구 약제 및 테스트 절차에 관한 금단 효과를 최소화하기 위해 이들이 평소 하는 것처럼 담배를 피우거나, 술을 마시거나 카페인 음료를 마실 수 있을 것이다. 참가자는 표준, 가벼운 아침식사가 제공될 것이다 (이에 앞서, 참가자는 자정 이후에 들어오기 전에 식사를 하지 않도록 요청받을 것이다).
* 퇴원은 BrAC ≤ 0.04인 경우 발생할 것이고 참가자는 퇴원 전에 의사에 의해 의학적으로 승인받을 것이다.
약제 보류/중지 절차
활력 징후 및 산소 포화도는 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 투여 전에 그리고 알코올 주입의 시작 전에 측정될 것이다. 만일 참가자가 수축기 BP < 100 mmHg; 확장기 혈압 < 70 mmHg; HR < 60 비트/분; 또는 이들 지점 중 어느 한쪽에서 맥박 산소측정 < 90% 투여를 갖는다면, 연구 약물 (시점에 따라 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 또는 알코올)은 투여되지 않을 것이다. 용량은 기립성 변화 (기준선에서 3 분 이내에 수축기 혈압에서 20 mmHg의 축소 또는 확장기 혈압에서 10 mmHg의 축소)를 나타내는 참가자의 경우 보류될 것이다. 만일 참가자가 구두 자극에 의해 일시적으로 되돌릴 수 있는 각성 진정의 수준이 없다면 투약은 또한 중지될 것이다.
전화 추적조사
연구 팀의 구성원은 임의의 이상 반응을 수집하기 위해 각 테스트 세션 후 (대략 다음 영업일 이내) 참가자에게 연락할 것이다. 테스트 세션 3 이후, 참가자는 약 1주일 후에 전화를 통해 추가적으로 연락되어 임의의 이상 반응을 기록할 것이다. 각 전화 추적조사는 대략 10 분 지속할 것이다.
조기 종료 방문
만일 조기 퇴출이 발생하면, 조기 종료에 대한 이유(들)는 문서화될 것이고 연구후 통화는 다음 날 실행되어 참가자가 발생할 수 있는 임의의 임상 문제를 해결하기 위해 임의의 필요한 추적조사 약속을 잡거나 일정을 잡았는지 확인할 것이다.
안전성의 평가
이상 반응 (AE)
참가자는 만일 이들이 연구 약물의 잠재적 부작용을 나타낼 수 있는 임의의 불편함 또는 증상을 경험하고 있는지 각 방문 시 질문받을 것이다. 임의의 자발적으로 보고된 증상 또는 불만은 기록될 것이고, 심각한 경우, IRB 및 DSMB에 보고될 것이다.
임의의 자발적으로 보고된 증상 또는 불만은 기록될 것이고, 심각한 경우, IRB 및 식품의약국 (FDA)에 보고될 것이다.
이벤트의 중증도
이상 반응의 중증도는 예방 백신 임상 시험에 등록된 건강한 성인 및 청소년 지원자를 위한 산업 독성 등급 척도에 대한 FDA의 지침을 사용하여 연구 조사자에 의해 결정될 것이다. 각 등급에 대하여 일반 파라미터는 다음과 같다.
* 참가자는 모든 활력 징후 측정을 위해 휴식을 취해야 한다.
** 구강 온도; 최근에 뜨겁거나 차가운 음료나 흡연 없음.
*** 휴식 심박수가 60 - 100 비트/분인 때. 일부 건강한 참가자 집단, 예를 들어, 조절된 운동선수 중에서 서맥을 특성규명하는 때 임상적 판단을 사용한다.
* 표에서 제공된 실험실 값은 지침의 역할을 하고 기관의 정상 파라미터에 의존한다. ** 실험실 이상과 연관된 임상 징후 또는 증상은 잠재적으로 생명을 위협하는 실험실 이상 (등급 4)의 특성화를 초래할 수 있다. 예를 들어, 만일 참가자가 낮은 나트륨 값과 연관된 새로운 발작을 일으켰다면 등급-3 파라미터 (125-129 mE/L) 내에 속하는 낮은 나트륨 값은 등급 4 저나트륨혈증 이벤트로서 기록되어야 한다.
***"ULN"은 정상 범위의 상한이다.
* 표에서 제공된 실험실 값은 지침의 역할을 하고 기관의 정상 파라미터에 의존한다. ** "ULN"은 정상 범위의 상한이다.
* 표에서 제공된 실험실 값은 지침의 역할을 하고 기관의 정상 파라미터에 의존한다.
이벤트 평가 및 추적조사를 위한 시간 기간 및 빈도
이상 반응 평가를 위하여, AE는 제1 용량의 시간부터 수집될 것이다. 연구 조사자는 해결되거나 임상적으로 안정된 때까지 모든 SAE를 임상적으로 따를 것이다. 일반적으로 이상 반응은 최종 추적조사 방문/전화 면접을 통해서만 연구 데이터 수집 목적으로 추적될 것이다. AE 또는 SAE의 발생은 연구 방문 및 의료 케어를 제시하는 연구 참가자의 면접 동안, 또는 연구 모니터에 의한 검토 시 연구 인력의 주의를 끌 수 있다. 각 연구 방문에서, 조사자는 마지막 방문 이후 AE/SAE의 발생에 대해 문의할 것이다. 모든 AE는 적절한 CRF에서 캡처될 것이다.
수집될 정보는 이벤트 설명, 개시 시간, 중증도의 임상의 평가, (진단을 내릴 수 있는 교육 및 권한을 가진 사람에 의해서만 평가된) 연구 제품에 대한 관계, 그리고 이벤트의 해결/안정화의 시간을 포함한다. 연구 중에 발생하는 모든 AE는 관계에 관계없이 적절하게 문서화되어야 한다.
참가자가 스크리닝되는 시간에 존재하는 임의의 의학적 병태는 기준선으로서 간주될 것이고 AE로서 보고되지 않을 것이다. 하지만, 만일 연구 참가자의 병태가 연구 동안 언제라도 악화하면, AE로서 기록될 것이다.
통계적 고려사항
통계 및 분석 계획
통계 분석 계획은 이 연구를 위하여 개발될 것이고 연구 데이터를 잠그고 마스킹 해제하기 전에 마무리될 것이다.
분석 데이터세트
안전성 집단은 (위약을 포함하는) 임의의 연구 약물을 받는 모든 참가자를 포함할 것이다.
통계적 방법의 설명
일반 접근법
모든 통계적 연산은 수행될 것이고 데이터 요약은 SAS 9.4 이상을 사용하여 창출될 것이다. 만일 추가의 통계 패키지가 필요하면, 이들은 연구 보고서에서 논의될 것이다. 이것은 스트레스 및 알코올 신호 반응도에 관한 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드의 영향 뿐만 아니라 알코올 챌린지를 통해 받은 알코올의 효과 및 주관적 효과를 평가하는 일차 목적을 가진 대상체 설계된 연구 내에서 탐색적인, 작은 샘플이다. 연구 데이터의 요약을 위하여, 범주형 측정은 (해당되는 경우 위약, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 40μg, 및 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 80μg의 용량 수준에 의해) 참가자의 빈도 및 백분율을 나열하는 표에 요약될 것이고; 연속 데이터는 평균, 표준 편차, 중앙값 및 범위를 제시함으로써 요약될 것이고; 서수 데이터는 중앙값 및 범위만 제시함으로써 요약될 것이다. 모델-기반 분석은 또한 다양한 측정에 대한 지점 추정치 및 연관된 신뢰 구간 뿐만 아니라 용량 수준들 사이 데이터의 비교를 위한 p-값을 수득하는데 사용될 것이다. 제시된 p-값은 달리 명시되지 않는 한 양면 테스트에 기반될 것이고 일반적으로 기준선 공변량에 대하여 조정하지 않을 것이다. 연속적 성과의 경우, 정규성의 체크가 수행될 것이고 필요한 경우 변환 또는 비-모수 테스트가 이용될 것이다. 2차 분석에서 잠재적 공변량 조정 또는 분석 방법 가정의 위반 처리에 대한 추가의 상세는 통계 분석 계획에 상세될 것이다.
스트레스 (ptsd) 및 알코올 신호 반응도 종점(들)의 분석
모든 평가 데이터는 측정된 각 시점에 대하여 요약될 것이다.
심박수, 혈압, STAI-6 및 YCS 점수를 포함하는 스트레스 및 알코올 신호 반응도 평가 동안 수득된 대부분의 측정은 연속적이고 여러 지점에서 수득된다. 스트레스 (PTSD) 반응도 평가의 경우, 이러한 측정의 궤적은 조건 (중립 대 외상)에 의해 뿐만 아니라 각 조건 내에서 연구 용량 (위약, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 40μg, 및 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 80μg)에 의해 시간 경과에 따라 플롯될 것이다. 만일 데이터가 조건에 의해 그리고 (특히 스트레스 조건 내에서) 연구 용량에 의해 시간 경과에 따른 임의의 차이를 테스트하고 추정한다면 연구 용량, 세션의 시작에 상대적인 시간 단위의 시간 (가능한 경우 파라미터성 추세 가정), 조건, 및 설명적 요인으로서 이들 파라미터 사이 상호작용이 있는 반복된 측정 모델이 작제될 것이다. 모델은 테스트 기간/무작위 순서 및 적절한 경우 평가되는 성과에 대하여 기준선 측정/점수를 제어할 것이다. 관심의 일차 비교는 모든 연구 용량 수준 중에서 차이가 존재하는지 여부일 것이다. 만일 차이가 관찰되면, 각 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 용량과 위약 사이 쌍별 비교 뿐만 아니라 잠재적 용량-반응 경향의 존재가 평가될 것이다. VAS 반응은 사실상 서수이고 값은 계획된 공식 모델-기반 분석 없이 양쪽 도 및 표에서 시간 경과에 따라 요약될 것이다. 알코올 신호 반응도 평가 동안 데이터는 연구 용량에 의해 시간 경과에 따라 플롯된 값 그리고 연구 용량, 세션의 시작에 상대적인 시간 단위의 시간, 데이터가 허용하는 경우 설명적 요인으로서 이들 2개 파라미터 사이 상호작용이 있는 반복된 측정 모델과 유사한 방식으로 평가될 것이다.
알코올 챌린지 종점(들)의 분석
모든 평가 데이터는 측정된 각 시점에 대하여 요약될 것이다. 심박수, 혈압, 및 STAI-6, BAES, YCS, 및 홈패인 펙보드 점수를 포함하는 알코올 챌린지 후 수득된 대부분의 측정은 연속적이고 각 알코올 챌린지 후 적어도 2회 수득된다. 이들 측정의 궤적은 시간 경과에 따라 플롯될 것이고 측정은 연구 용량 (위약, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 40μg, 및 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 80μg), 주입의 시작에 상대적인 시간 단위의 시간 (가능한 경우 파라미터성 추세를 가정)이 있는 반복된 측정 모델을 통해 분석될 것이고 만일 데이터가 연구 용량에 의해 시간 경과에 따른 임의의 차이를 테스트하고 추정한다면 설명적 요인으로서 이들 파라미터 사이 상호작용이 작제될 것이다. 모델은 또한 테스트 기간/무작위 순서를 제어할 것이고 적절한 경우 성과에 대한 기준선 측정/점수는 평가될 것이다. 관심의 일차 비교는 차이가 모든 연구 용량 수준 중에서 존재하는지 여부일 것이다. 만일 차이가 관찰되면, 각 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 용량과 위약 사이 쌍별 비교 뿐만 아니라 잠재적인 용량-반응 경향의 존재는 평가될 것이다. HVLT-R, 의지결정, 및 RVIP는 각 알코올 챌린지 내에서만 평가되고 테스트 기간에 걸쳐 각 개체 내에서 관찰의 상관 관계를 설명하지만 테스트 기간 내에서 반복된 측정이 없는 유사한 반복된 측정 모델을 사용하여 분석될 것이다. NDS 및 VAS 반응은 사실상 서수이고 값은 계획된 공식 모델-기반 분석이 없이 양쪽 도 및 표에서 시간 경과에 따라 요약될 것이다.
계획된 중간 분석
안전성 검토
연구는 DSMB에 의해 모니터링될 것이다. 기준선; 참가자 성향; 연구 약물 노출; 일차 및 이차 성과 수집 데이터는 참가자 안전에 중점을 둔 각 연구 검토에 대하여 요약될 것이다. DSMB에 의한 연구 검토를 촉발할 연구 중단 규칙이 있는 반면, DSMB의 검토 및 권고 없이 영구적 연구 종료를 촉발할 안전성 검토에 기반된 공식 연구 중지 규칙은 없다.
샘플 크기
우리는 실험실 셋팅에서 다양한 스트레스 측정 (PTSD) 및 알코올 신호 반응도 뿐만 아니라 에탄올의 주관적 효과에 관한 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 40μg 및 80μg을 위약과 비교하는 목적으로 n=10 완성자를 달성하기 위해 대략 40명의 사람들이 동의할 것으로 예상한다. 수집된 측정값의 대부분은 연속적이다. 이것이 초기 단계 실험실 연구임을 감안하면, 단일 가설의 공식 테스트와 반대로 PTSD를 동반한 AUD의 치료를 위하여 이 화합물의 후기 단계 연구로 이동하는데 대한 지원이 있는지를 결정하기 위해 효과의 전체 프로파일은 평가될 것이다. 그러므로 계산은 각 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 용량을 위약과 비교하는 때 잠재적으로 검출가능한 효과 크기에 그리고 또한 효과 크기를 추정하기 위하여 수득될 수 있는 정밀도에 초점을 맞춘다.
등록/ 무작위/ 마스킹 절차
편향을 최소화하기 위해, 모든 참가자는 이들이 연구 적격성 기준을 충족하는지 확인하기 위하여 스크리닝될 것이다.
위약 약물은 활성 연구 약물에 대한 비교 그룹으로서 이용될 것이고 연구는 양쪽 참가자 및 현장 조사자 그리고 참가자와 상호 작용하고 연구 성과를 평가하는 직원이 치료 배정에 마스킹될 이중-마스킹된 방식으로 실행될 것이다. 현장에서 치료 할당 정보에 접근할 수 있는 유일한 개인은 연구 약사이다.
알코올이 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드와 조합으로 주어지는 이번이 처음이므로, 모든 참가자는 모든 참가자가 각 가능한 연구 약물 할당을 받을 것이지만 더 높은 용량 (80μg)을 받기 전에 40μg을 받아야 하는 수정된 교차 무작위 계획에서 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 40μg, 80μg 또는 위약을 받도록 무작위될 것이다. 구체적으로, 각 참가자는 테스트 세션에 걸쳐 연구 약물의 하기 주문 중 하나로 무작위될 것이다.
참가자는 이들 무작위 순서 중에서 무작위로 할당되어서 3명의 참가자가 순서 A 및 C에 무작위될 것이고 4명의 참가자가 순서 B에 무작위될 것이다.
실시예 9: 소아 조현병 및 양극성 장애와 연관된 초조에서 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 효능 및 안전성을 결정하기 위한 무작위된, 이중-맹검, 위약-대조 연구
목적
일차 목적
위약과 비교하여, 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름의 단일 용량이 소아 조현병 및 양극성 장애와 연관된 급성 초조의 증상을 효과적으로 감소시킬 수 있는지를 결정하는 것.
핵심 이차 목적
초조에 관한 효과가 명백한 가장 빠른 시간을 결정하는 것.
기타 이차 목적
소아 조현병 및 양극성 장애와 연관된 급성 초조에 대하여 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드 구강점막성 필름의 효능, 안전성, 내약성, 및 약동학 (PK)을 추가로 결정하는 것.
일차 종점
일차 효능 종점은 2 시간에 PEC 총 점수에서 기준선부터 절대 변화일 것이다.
이차 종점
핵심 이차 종점
핵심 이차 효능 종점은 90, 60, 45, 30, 20, 및 10 분에서 PEC 총 점수에서 기준선부터 절대 변화일 것이다.
기타 이차 종점은 다음일 것이다:
1. CGI-I 점수에 의해 측정된 경우에 연구 약물 투여후 전반적 임상 개선.
2. 투약후 2, 4 및 8 시간에 PEC 총 점수, 및 ACES 점수에서 기준선부터 변화에 의해 기재된 경우에 진정 효과의 지속기간.
3. 전반적 정신병적 증상 및 하위척도에 관한 효과 (PANSS 총, 양성, 음성, 및 일반 정신병리 하위척도).
4. 투약후 10 분부터 24 시간까지 측정된 시간 경과에 따른 총 PEC 점수에서 기준선부터 변화.
5. 위약과 비교하여 덱스메데토미딘 구강점막성의 투여 이후 2 시간에 PEC 응답자 및 CGI-I 응답자.
a. PEC 응답자는 용량후 2 시간에 또는 그 전에 기준선부터 PEC 총 점수에서 적어도 40% 감소를 달성하는 사람들로서 정의될 것이다.
b. CGI-I 응답자는 CGI-I 척도에서 점수가 1 또는 2인 대상체로서 정의될 것이다 (CGI-I 비-응답자는 용량후 2 시간에 점수가 3 내지 7인 대상체로서 정의될 것이다).
6. 위약과 비교하여 덱스메데토미딘 구강점막성 필름을 받는 대상체에 대하여 전체 24-시간 치료후 평가 기간 동안 약제 구제를 위한 시간.
7. 투약후 4 시간 이내 및 연구 약물 투여후 24 시간 이내 구제 약제를 받은 치료 그룹당 대상체의 수.
8. 활력 징후 및 TEAE의 보고서에 의해 측정된 경우에 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 안전성 프로파일.
9. YMRS에 의해 평가된 경우에 환자 집단의 특징 (양극성 장애에 대해서만).
10. TEAE 보고서의 측면에서 전반적 내약성 및 경구 필름의 국소 부위 (설하/협측) 내약성.
11. 대상체 집단에서 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 설명적 PK.
12. 대상체 수용성, 기호, 및 약물 호감도 척도를 사용하는 연구 약제의 호감도.
연구 설계
이것은 조현병, 조현정동 장애, 조현형, 및 양극성 장애와 연관된 급성 초조가 있는 남성 및 여성 어린이 및 청소년 (양극성 장애가 있는 환자의 경우 10-17 세 포함 연령; 조현병이 있는 환자의 경우 13-17 세 포함 연령)에서 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 효능, 안전성, 내약성, 및 PK를 평가하는 무작위, 이중-맹검, 위약-대조 연구이다.
80 μg 및 120 μg의 용량은 성인에서 안전하고 효과가 있는 용량 (120 μg 및 180 μg)에서 볼 수 있는 유사한 노출을 생산하기 위해 어린이 및 청소년의 용량으로서 집단 PK (PopPK) 모델링 및 시뮬레이션을 기반으로 선택되었다. 이 연구는, 질환 유형 (양극성 대 조현병) 및 지역 (미국 대 유럽)에 의해 계층화된, 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 80 μg, 120 μg, 또는 일치하는 위약 필름을 받도록 대상체를 1:1:1로 무작위할 것이다. 연구 무작위는 컴퓨터로 생성될 것이다. 이들 용량은 성인에서 안전하고 효과가 있는 용량에서 볼 수 있는 유사한 노출 및 활동을 생산하기 위해 모델링 및 시뮬레이션에 의해 선택되었다. 2-시간 평가후 지속적 또는 반복적 초조의 경우 (기준선부터 PEC 변화는 ≤40%임)에서 그리고 안전성 염려의 부재 하에서, 대상체는 초기 용량 수준의 절반으로 반복 용량이 투여될 수 있다. 최대 2회 반복 용량은 제1 용량후 12 시간 동안 대상체당 허용되고, 각 용량은 적어도 2 시간만큼 분리된다. 대상체는, SBP < 90 mmHg에 의해 지시된 대로, 만일 이들이 혈역학적으로 안정적이고 저혈압이 아니면 단지 재-투약될 수 있다. 대상체는 만일 이들이 기립성이라면 또는 만일 이들이 조사자에 의해 평가된 때, 재-투약을 배제하는 AE를 겪고 있는 중이라면 재-투약될 수 없다.
잠재적으로 적격 대상체 (조현병, 조현정동, 조현형, 또는 양극성 장애로 진단된 급성으로 초조한 대상체)는 외래환자 클리닉에서, 의학적 및 정신과 관찰 병동을 포함하는 정신 건강, 정신과 또는 의료 응급 서비스에서, 또는 급성 초조에 대하여 또는 만성 기저 질환으로 이미 입원된 환자로서 병원 셋팅에서 식별될 수 있다. 대상체는 적격성을 평가하기 위한 스크리닝 절차 동안 임상 연구 셋팅 또는 병원에서 의료 감독 하에 있을 것이다.
대상체를 치료 그룹에 할당하는 방법
적격성의 확인시, 대상체는 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 80 μg, 120 μg, 또는 일치하는 위약을 받도록 무작위될 것이다. 투약의 시간에, 대상체는 용해된 때까지 설하강 또는 협측 공간에서 연구용 제품을 유지함으로써 설하로 또는 협측으로 연구용 제품을 자가-투여하도록 훈련된 직원 구성원에 의해 지시될 것이다. 참가자는 투약의 완료후 적어도 15 분 원하는 대로 수분을 섭취할 것이다. 2-시간 평가후 지속적 또는 반복적 초조의 경우에서 (기준선부터 PEC 변화는 ≤40%임) 그리고 안전성 염려의 부재 하에서, 대상체는 초기 용량 수준의 절반으로 반복 용량이 투여될 수 있다. 최대 2회 반복 용량은 제1 용량후 12 시간 동안 대상체당 허용되고, 각 용량은 적어도 2 시간만큼 분리된다.
대상체는, 수축기 혈압 (SBP) < 90 mmHg에 의해 지시된 대로, 만일 이들이 혈역학적으로 안정적이고 저혈압이 아니면 단지 재-투약될 수 있다. 대상체는 만일 이들이 기립성이라면 또는 만일 이들이 조사자에 의해 평가된 때, 재-투약을 배제하는 AE를 겪고 있는 중이라면 재-투약될 수 없다. 2-시간 제1 용량후 시점에 나열된 모든 효능 및 안전성 평가는 각 재-용량후 재평가될 것이다. 추가의 PK 샘플은 재-투약되는 대상체에서 각 추가의 용량후 2 시간에 수득될 수 있다.
효능, 안전성, 및 PK는 치료 기간 전반에 걸쳐 측정될 것이다. 활력 징후 및 12-리드 심전도 (ECG) 데이터를 포함하는 안전성 및 내약성 평가는 용량전, 용량후 전반에 걸쳐, 그리고 7 (+2) 일째 모니터링될 것이다. 청소년에서 구강점막성 필름 제형의 사용성 및 내약성은 또한 평가될 것이다. 대상체는 필름이 배치되는 영역 주위 국소 자극에 대하여 평가될 것이다.
임의의 비정상 활력 징후 측정, 임상 실험실 테스트, 신체 검사 결과, 또는 조사자에 의해 임상적으로 유의한 것으로 간주된 ECG 파라미터는 반복될 것이다. 임상적으로 유의한 것으로 간주된 임의의 테스트 이상에 대하여, 반복 분석은 추적조사 기간 동안 그리고 값이 기준선 (또는 정상 한계 이내)으로 돌아오는 때까지, 조사자가 이상을 안정적이고 더 이상 임상적 염려가 아닌 것으로 간주하는 때까지, 또는 대상체가 추적조사를 하지 못하는 때까지 수행될 것이다.
(계획된) 대상체의 수
대략 120명 대상체는 양극성 장애 및 조현병의 각 적응증에서 최소 40명의 대상체로, 등록되도록 계획된다.
포함 기준
1. 양극성 장애가 있는 대상체에서 10-17 세, 포함 및 조현병이 있는 대상체에서 13-17 세, 포함의 남성 및 여성 대상체.
2. (연구 참가에 대한 법적 동의 연령에 대한 현지 규정 요건에 따라) 대상체 또는 법적으로 허용가능한 대리인은 임의의 연구-특정 자격 절차를 시작하기 전에 서면 ICF에 서명하고 날짜를 기입할 수 있다.
3. 대상체가 조현병, 조현정동, 또는 조현형 장애, 또는 기타 특정된/특정되지 않은 조현병 스펙트럼 및/또는 기타 정신병적 장애에 대한 DSM-5 기준을 충족한다.
4. OR
5. 대상체가 양극성 장애 (양극성 I 또는 II)에 대한 DSM-5 기준을 충족한다.
6. PANSS 동요 구성요소 (PEC)를 포함하는 5개 항목 (충동 조절 불량, 긴장, 적개심, 비협조, 및 동요)에서 ≥14의 총점으로 스크리닝 및 기준선에서 임상적으로 초조한 것으로 평가된 대상체.
7. 대상체가 기준선에서 PEC에 관한 5개 항목 중 적어도 1개에서 ≥4의 점수를 갖는다.
8. 대상체는 상세한 병력, 신체 검사, 리듬 스트립이 있는 12-리드 ECG, 혈액 화학 프로파일, 혈액학, 소변 검사에 의해, 그리고 조사자의 의견으로 경우에 연구 참가 전에 양호한 일반 건강이다.
9. 임신 가능성이 있고 성적으로 왕성한 경우, 여성 대상체, 및 가임기 파트너와 성적으로 왕성한 경우, 남성 대상체는 연구 내내 그리고 연구의 끝 이후 1 주 동안 의학적으로 허용가능하고 효과적인 피임 방법을 사용하는데 동의한다.
10. 참가자 및/또는 그 파트너에 의해 사용될 수 있는 의학적으로 허용가능한 피임 방법은 금욕, 피임약 또는 패치, 살정제가 있는 다이어프램, 자궁내 장치, 거품 또는 살정제가 있는 콘돔, 질 살정성 좌약, 외과적 멸균, 및 프로게스틴 임플란트 또는 주사를 포함한다. 금지된 방법은 리듬 방법, 금단, 콘돔 단독, 또는 다이어프램 단독을 포함한다.
배제 기준
1. 소변 스크리닝 동안 음주 측정기 또는 남용 약물 (THC 제외)에 의한 알코올의 양성 식별을 포함하는, 급성 중독에 의해 야기된 초조가 있는 대상체.
2. 알파2-아드레날린성 작용제 (클로니딘, 구안파신)로 치료된 ADHD가 있는 대상체.
3. DSM-5 기준에 의해 진단된 경우에 조현병 또는 양극성 장애 (양극성 I 또는 II)에 기인될 수 없는 초조가 있는 대상체.
4. 연구 치료 전 4 시간에서 벤조디아제핀 또는 기타 수면제 또는 경구 또는 속효성 근육내 항정신병 약물의 사용.
5. 알파-1 노르아드레날린성 차단제 (테라조신, 독사조신, 탐술로신, 알푸조신 또는 을 이용한 치료
6. 프라조신) 또는 기타 금지된 약제.
7. 조사자의 평가에 따라 자살 또는 타살의 상당한 위험이 있는 대상체, 또는 C-SSRS에서 항목 4 또는 5에 "예" 대답한 임의의 대상체.
8. 스크리닝에서 양성 임신 테스트를 받은 여성 대상체.
9. 수두증, 발작 장애, 또는 심각한 두부 외상, 뇌종양, 또는 수막염의 이력이 있는 대상체.
10. 실신 또는 기타 실신성 발작의 이력, 저혈량증의 현재 증거, 기립성 저혈압, 또는 < 55 비트/분 (bpm)의 기준선 심박수 또는 스크리닝시 및 투약 전 < 90/60 mmHg의 휴식 수축기/확장기 혈압 (DBP).
11. 연구에서 대상체의 참가에 임상적 영향을 미칠 조사자 또는 자격을 갖춘 지정인에 의해 임상적으로 유의한 것으로 고려된 실험실 또는 ECG 이상이 있는 대상체.
12. 심각하거나 불안정한 의학적 질병이 있는 대상체. 이들은 현재 간 손상 (중등도-중증), 또는 신장, 호흡기, 내분비, 또는 혈액 질환을 포함한다.
13. 현재 초조 에피소드 전에 30 일 이내 연구용 약물을 받은 대상체.
14. 임의의 이유로, 덱스메데토미딘을 받기에 부적합한 후보인 것으로 조사자에 의해 고려되는 대상체, 예를 들면, 덱스메데토미딘에 대한 알레르기성 반응의 이력이 있는 대상체.
15. 방실 차단의 이력이 있는 대상체.
테스트 제품, 용량, 및 투여의 모드
덱스메데토미딘 구강점막성 필름은 설하 또는 협측 투여를 위하여 덱스메데토미딘의 경구 용해 박형 필름 제형이다. 제품은 1-3 분 이내 설하 또는 협측 공간에서 완전히 용해하도록 설계된, 면적이 대략 286 mm2이고 두께가 0.7 mm인 소형, 고체-용량 필름 제형이다.
참조 요법, 투약량 및 투여의 모드
설하로 또는 협측으로 복용될 동일한 비활성 구성성분을 가진 일치하는 위약 필름.
치료의 지속기간
1 일
평가를 위한 기준
효능 평가
급성 초조에 관한 약물 효과의 평가는 초조과 연관된 5개의 항목을 포함하는 PEC에 의해 실시될 것이다: 충동 조절 불량, 긴장, 적개심, 비협조, 및 동요. 각 항목은 1 (최소)에서 7 (최대)까지 채점되고, 전반적 요약 점수는 5에서 35 범위이다. 약물 투여후 전반적 임상 개선을 결정하기 위해, CGI-I는 또한 사용될 것이다.
전반적 초조 및 진정은 초조-평온 평가 척도 (ACES)로 평가될 것이고, 여기에서 1은 현저한 초조; 2 - 중등도 초조; 3 - 경도 초조; 4 - 정상 행동; 5 - 경도 평온; 6 - 중등도 평온; 7 - 현저한 평온; 8 - 깊은 수면; 및 9 - 각성할 수 없음을 나타낸다.
안전성 및 내약성 평가
이상 반응 (AE), 임상 실험실 테스트, 리듬 스트립이 있는 12-리드 ECG, 및 활력 징후는 모니터링될 것이다. 모든 관찰된 및 지원된 AE는 기록 및 등급화될 것이다. SBP, DBP, 및 심박수를 포함하는 활력 징후는 모니터링될 것이다. 맥박 산소측정 및 호흡수는 다양한 시점에서 평가될 것이다. 구강점막성 필름 제조물 (협측 점막)의 적용 부위는 국소 자극의 임의의 징후에 대하여 검사될 것이다.
조사자 또는 피지명자의 재량에 따라, 로라제팜 po/IM을 사용한 구제 요법은 급성 초조에 대한 치료 표준 치료로서 시작될 수 있다. 다른 약제는 기관의 치료 표준에 따라 사용될 수 있다. 구조 요법이 투여되는 때, 약제, 시간, 용량 및 적응증은 CRF 및 소스 문서에서 "초조에 대한"으로서 명확하게 기록되어야 한다.
추가의 평가
인구통계, 의학적 및 정신과 이력, 정신병적 증상 (PANSS), 흡연 이력, 이전 및 병용 약제, 신체 검사, 및 임신.
약동학
PK는 용량후 2, 4, 8, 및 24 시간에 수집된 희박한 샘플로 PopPK 분석에 의해 평가될 것이고 별도로 보고될 것이다. 혈장 농도 대 임상 반응 및 핵심 안전성 파라미터의 PopPK/약력학 (PD) 분석은 별도 SAP 및 보고서를 사용하여 탐색 및 보고될 것이다. PK 대 활력 징후 및 기타 잠재적 PD 파라미터의 그래픽 평가는 포함될 수 있다.
ACES = 초조-평온 평가 척도; C-SSRS = 콜롬비아-자살 중증도 등급 척도; CGI = 임상 전반적 인상; CLIA = 임상 실험실 개선 보정; DBP = 확장기 혈압; ECG = 심전도; hr = 시간; min = 분; MINI = 간이-국제 신경정신과 면접; PANSS = 양성 및 음성 증후군 척도; PCRS = 위약-대조 알림 스크립트; PEC = 양성 및 음성 증후군 척도 - 동요된 구성요소; PK = 약동학적; Pre-trt = 사전-치료; SBP = 수축기 혈압; SCR = 스크리닝; SL = 설하; YMRS = 영 조증 평가 척도
1용량전 평가는 투약의 15 분 (15 내지 0 분) 이내 수행될 PEC 및 ACES를 제외하고 용량 전에 60 분의 창을 가질 것이다. 모든 용량후 평가는 1.5-시간 평가를 통해 -5/+15 분, (±5 분 창을 가질 PEC를 제외하고) 2-시간 평가의 경우 -5/+25 분 그리고 4-, 6-, 및 8-시간 평가의 경우 ±30 분의 창을 가질 것이고 전체 PANSS는 임의의 시간에 수행될 수 있다.
2안전성 실험실 평가는 화학, 혈액학, 전해질 패널, 소변검사, 소변 약물 스크린 (현지 실험실, 스크리닝에만 실시됨), 알코올 음주 측정기 (스크리닝에만 실시됨), 소변 임신 (스크리닝에 실시됨), 및 혈청 임신 (방문 7/연구의 종료)을 포함할 것이다.
3스크리닝/등록 실험실 평가: 스크리닝 전에 7 일 이내 작성된 현지 실험실 평가는 소변 약물 스크린을 제외하고 충분할 수 있다. 만일 같은 날에 결과가 나오지 않으면, 비-CLIA 테스트는 수행될 수 있고; 확인하기 위해, CLIA-인증 실험실로부터의 결과는 가능한 한 기록되어야 한다. 중앙 실험실 평가는 스크리닝, 3 일째 및 7 일째 수행되어야 한다.
4용량전을 위한 ECG는 만일 스크리닝 ECG가 투약의 당일에 실행된다면 반복될 필요가 없다. 연구 약물 투여 이후 수집된 ECG는 PK 평가 전에 수행되어야 한다.
5휴식 (누운) 활력 징후 (SBP, DBP, 및 심박수)는 스크리닝, 용량전 및 용량후 0.5, 1, 2, 4,6, 8, 및 24 시간에, 뿐만 아니라 3 일째 및 7 일째에 5 분 동안 대상체를 눕혀서 측정될 것이다. 삼중 측정은 SBP < 90 mmHg, DBP < 60 mmHg, 또는 심박수 < 60 bpm의 경우에 수행되어야 한다. 기립성 측정 (SBP, DBP, 심박수, 및 호흡수)은 기립후 1, 3, 및 5 분에 측정될 것이고 체온은 스크리닝, 용량전, 및 제1 용량후 2, 4, 8, 및 24 시간에, 뿐만 아니라 3 일째 및 7 일째에 측정될 것이다.
6PEC는 스크리닝, 용량전 (용량 전에 15 분 이내) 및 용량후 10, 20, 30, 45 분; 1, 1.5, 2, 4, 6, 8 및 24 시간에 수행될 것이다. PCRS는 필요한 경우 PEC 평가 전에 수행되어야 한다. 6 및 24 시간에 PEC 평가는 PANSS 면접 전에 수행되어야 한다. ACES는 용량전 (용량의 15 분 이내), 용량후 2, 4 및 8 시간에 수행될 것이다. 3개의 PANSS 보충 항목은 각 PEC 평가에 수행될 것이다.
7CGI-중증도는 스크리닝 및 용량전에 수행될 것이다. CGI-개선은 용량후 0.5, 1, 2, 및 4 시간에 수행될 것이다. 국소 자극에 대한 용량후 0.5, 2, 4, 및 24 시간에 7개의 구강 검사.
8희박한 PK 혈액 샘플은 용량후 2, 4, 8, 및 24 시간 (깨어 있는 동안) 수집될 수 있다. 2 시간 시점 동안, PK를 위한 샘플은 모든 기타 평가가 수집된 후 수집될 것이다. 샘플은 만일 대상체가 PK 샘플 수집을 실행하지 못하는 정신 상태에 있다고 조사자가 소스 문서에서 지시한다면 수집되지 않을 수 있다. 모든 또는 임의의 PK 채집의 비-준수 또는 거부는 배타적이지 않을 것이고 조기 종료를 초래하지 않을 것이다. 활력 징후는 동일한 시점에 수행된 때, PK 샘플 채집 전에 실시되어야 한다.
9용량전 PANSS는 투약 당일 투약 전에 그리고 용량후 6 및 24 시간 (-1/+2 시간)에 임의의 시간에 투여될 수 있다. 6 및 24 시간에, PANSS 면접은 PEC 평가후 수행되어야 한다. 6-시간 및 24-시간 PANSS는 투약의 시간을 참조하여 실행된다.
10조사자는 만일 기준선부터 PEC 변화가 ≤40%이면 2-시간 용량후 평가가 수행된 후 대상체를 재-투약하도록 선정할 수 있다. 환자는 2-시간 제1 용량후 평가를 완료한 후 재-투약될 수 있다. 반복 투약은 필름의 절반을 투여한다. 환자는 제1 용량후 12-시간 기간에서 2회 재-투약될 수 있다. 2-시간 제1 용량후 시점에서 이벤트의 이 일정에 나열된 모든 평가는 매 재-용량후 2 시간에 반복되어야 한다. 재-용량 평가후의 1 시간 내에 발생하는 제1 용량후 4, 6, 또는 8 시간에서의 평가는 수행될 필요가 없다. 추가의 PK 샘플은 재-투약되는 대상체에서 각 추가의 용량후 2 시간에 수득될 수 있다.
연구 평가
진단
어린이 및 청소년을 위한 간이 국제 신경정신과 면접 (MINI Kid)은 DSM-5에 대한 짧은, 구조화된 진단 면접이다.
효능
연구 약물의 효과는 하기 기재된 대로 여러 검증된 계기를 사용하여 평가될 것이다.
양성 및 음성 증후군 척도 (구조화된 임상 면접 PANSS)
SCI-PANSS는 조현병 증상의 중증도를 측정하는 도구이다. 그것은 4가지 기본 영역을 함유한다: 긍정, 부정, 일반 정신병리, 및 복합 척도. 복합 척도는 양성 척도 점수에서 음성 척도 점수를 차감함으로써 유래되고 양성 대 음성 증상의 비율을 나타낼 수 있다. SCI-PANSS는 예/아니오 질문 뿐만 아니라 개방형 질문이 들어 있다. SCI-PANSS의 30개 항목의 각각은 채점 또는 등급될 수 있다. 7개의 등급 포인트는 중증도의 증가하는 수준을 나타낸다. 등급 포인트는 다음과 같이 표지된다: 1 - 부재; 2 - 최소; 3 - 경도; 4 - 중등도; 5 - 중등도 중증; 6 - 중증; 7 - 극도. PANSS는 조현병이 있는 대상체에게만 투여될 것이다.
PANSS - 동요성 구성요소 (PEC)
영 조증 평가 척도 (YMRS)
초조-평온 평가 척도 (ACES)
중증도 (CGI-S) 및 개선 (CGI-I)의 임상 전반적 인상
위약-대조 알림 스크립트 (PCRS)
약물 호감도 척도
약물 호감도 설문지
약동학
혈액 샘플 (4 mL)은 이벤트의 일정에 따라 수집될 것이다 (표 30).
각 대상체에 대하여, 최대 6개의 혈액 샘플 (최대 24 mL의 혈액)은 PK 분석을 위한 연구 동안 수집될 것이다. 이밖에도, 대략 30 mL의 혈액은 스크리닝에서 수집될 것이고, 대략 15 mL의 혈액은 3 일째에 수집될 것이고, 대략 15 mL의 혈액은 임상 실험실 시험을 위하여 7 (+2) 일째에 수집될 것이다. 연구 동안 수집된 혈액의 총 부피는 대략 84 mL인 것으로 예상된다. 모든 SAE에 대하여 가능한 때마다, PK 분석을 위한 혈액 샘플은 노출과의 잠재적 관계를 평가하기 위해 채집될 것이다.
통계적 분석
데이터는 연속 변수에 대하여 설명적 통계 (대상체의 수, 평균, 중앙값, 표준 편차, 최소값, 및 최대값)를 사용하는 치료에 의해 요약될 것이고 범주형 변수에 대하여 빈도 및 백분율을 사용하는 치료에 의해 요약될 것이다.
안전성 분석
모든 안전성 분석은 안전성 집단을 사용하여 수행될 것이다. 연구 약물의 적어도 하나의 용량을 받은 모든 대상체는 안전성 분석을 위하여 집단에서 포함될 것이다.
이상 반응은 유형, 중증도, 심각성, 및 치료와의 관계를 특징으로 할 것이다. 이상 반응은 가장 최신 버전의 MedDRA를 사용하여 바람직한 용어 및 기관계 분류로 코딩될 것이다. AE의 발생률은 전반적 치료에 의해, 중증도에 의해, 그리고 연구 약물과의 관계에 의해 요약될 것이다. 심각한 AE 및 연구 약물의 중단으로 이어지는 AE는 또한 제시될 것이다.
활력 징후, 리듬 스트립이 있는 ECG, 및 임상 실험실 결과는 치료에 의해 요약될 것이다. 신체 검사 결과는 나열될 것이다.
간략한 요약
이것은 급성 초조 및 어느 한쪽 양극성 장애 또는 조현병이 있는 어린이 및 청소년에서 덱스메데토미딘 구강점막성 필름의 효능 및 안전성의 연구이다.
상세한 설명
연구는 80 μg 또는 120 μg 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 또는 위약의 용량 용법에 무작위된 대략 120명의 대상체를 등록할 것이다. 급성 초조가 있는 대상체는 어느 한쪽 병원 셋팅으로 새로 입원되거나 이미 입원되고 급성 초조를 경험하고 있는 남성 및 여성 어린이 및 청소년을 포함할 것이다. 대상체는 적격성을 평가하기 위한 스크리닝 절차를 거치는 동안 의료 감독을 받기 위해 임상 연구 셋팅으로 거주 또는 입원될 것이다. 효능 및 안전성 평가는 투약 전후에 주기적으로 실행될 것이다.
연구 설계
연구 유형: 개입형
일차 목적: 치료
연구 단계: 1 단계
개입형 연구 모델: 병렬 할당
연구는 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 80 μg, 덱스메데토미딘 구강점막성 필름 120 μg을 받도록 대상체를 1:1:1 무작위할 것이다
μg, 또는 일치하는 위약 필름,
아암의 수: 3
마스킹: 이중 (참가자, 조사자)
이중-맹검, 위약 대조
배분: 무작위
등록: 120
성과 측정
일차 성과 측정
1. 일차 종료점
양성 및 음성 증후군 척도에서 기준선부터 절대 변화 - 동요된 구성요소 (PEC) 총 점수
[기간: 120 분]
이차 성과 측정
2. 핵심 이차 종료점
PEC 총 점수에서 기준선부터 절대 변화
[기간: 90, 60, 45, 30, 20,10 분]
적격성
최소 연령: 10 세
최대 연령: 17 세
성별: 모두
성별 기반: 없음
건강한 지원자 수용: 없음
포함 기준
1. 양극성 장애 (DSM-5 기준)가 있는 10-17 세, 포함과 조현병이 있는 대상체에서 13-17 세, 포함 연령 사이 남성 및 여성 대상체 (DSM-5 기준).
2. PANSS 동요된 구성요소 (PEC)를 포함하는 5개 항목에서 총 점수가 ≥ 14인 스크리닝 및 기준선에서 임상적으로 초조한 것으로 판단되는 환자.
3. 기준선에 PEC에서 5개 항목 중 적어도 1개에서 점수가 ≥ 4인 환자. 의학적으로 허용가능하고 효과적 피임 방법을 사용하는데 동의하는 참가자.
배제 기준
1. 소변 스크리닝 동안 (THC를 제외하고) 알코올 또는 약물의 남용을 포함하는, 급성 중독에 의해 야기된 초조가 있는 환자
2. 연구 치료 전 4 시간에서 벤조디아제핀 또는 기타 수면제 또는 경구 또는 속효성 근육내 항정신병 약물의 사용.
3. 자살할 위험이 상당한 것으로 판단되는 환자.
4. 심각하거나 불안정한 의학적 질병이 있는 환자.
5. 현재 초조 에피소드 전에 30일 이내 연구용 약물을 받은 환자
6. 임의의 이유로, 연구 약물을 받기에 부적합한 후보인 것으로 조사자에 의해 고려되는 환자.
실시예 9. 독성 연구
이 연구의 목적은, 비글 개에서 연속 13 주 동안 매일 2회 (대략 8 시간 간격) 설하로 주어진 때, 활성 구성성분으로서 덱스메데토미딘을 함유하는 구강점막성 스트립의 잠재적 독성을 평가하는 것 그리고 4-주 회복 기간 이후 임의의 결과의 잠재적 가역성을 평가하는 것이었다. 이밖에도, 국소 자극, 심장독성, 신경독성 또는 위장관 안전성의 임의의 징후, 및 덱스메데토미딘 조성물의 독성동태학적 특징은 또한 결정되었다.
연구 설계
a용량당 용량 수준은 용량 수준이 각 설하 측면, 각각에서 받는 것을 나타낸다.
하기 파라미터 및 종점은 이 연구에서 평가되었다: 사망률, 임상 징후, 적용 부위 관찰, 체중, 체중 증가, 음식 소비, 안과학, 혈압, 심전도 검사, 임상 병리학 파라미터 (혈액학, 응고, 임상 화학, 및 요분석), 독성동태학 파라미터, 장기 무게, 거시적 및 미시적 검사.
매일 2회 (BID) 설하로 덱스메데토미딘 조성물의 투여는 ECG 종점에서 불리한 변경, 그리고 불리하지 않은 임상 관찰, 체중 증가, 및 음식 소비 증가를 초래하였다.
일반적으로, 그룹은 독성동태학 분석에서 하등 내지 중등도 동물간 가변성을 보여주었다. 투약된 그룹은 성별 사이 노출에서의 차이를 거의 보여주지 않았고 용량과 관련하여 AUC 및 Cmax 값에서 용량 비례 증가보다 더 큰 것으로 입증하였다. 여러 날의 투약 후, 노출, AUC 및 Cmax는 1 일째와 90 일째 사이에 축소하였다. 덱스메데토미딘 조성물의 설하 투여는 240 및 280 μg/일 용량 이후 부비동 서맥의 사례에 의해 동반된 1 일째 용량후 간격에서 심박수의 불리한 용량-관련 둔화 및 RR 간격의 연장과 연관되었다. 더 느린 심박수는 PR 및 QT 간격 그리고 QRS 지속 시간의 생리학적으로 예상된 연장에 의해 동반되었다. QTc 간격은 또한 연장되었다. 정량적 ECG 변화는 240 및 280 μg/일 용량 이후 비히클과 크게 상이하였다. QTc 간격을 제외하고, 정량적 ECG 변화는 말기에 해결하였다. QTc 간격에 관한 테스트 물품 효과는 말기 단계에서보다 1 일째에서 더 컸다. 280 μg/일 용량 이후 1 일째에 QTc 변화의 크기는 사람들에서 QT 연장을 유발하는 것으로 알려진 약물의 개에 대한 일본 QT PRODACT 원격 측정 연구에서 보이는 10% 변화를 초과하였다. QTc 간격 변화는 가역적이었고, 회복 단계 이후 분명하지 않았다.
진정 (진정 예컨대 축소된 활동에 관련된 소견 포함), 타액 분비, 피부 병변 (혀), 및/또는 피부 변색 (잇몸)의 임상 관찰은 모든 용량 수준에서 존재하였고 회복 단계 동안 가역적이었다.
모든 치료된 그룹은, 대조군과 비교된 때, 치료 기간 동안 음식 소비의 상관적 증가와 증가된 체중 및/또는 체중 증가를 가졌다. 회복 시, 증가된 체중은 지속하였지만; 음식 소비는 대조군 동물의 것 미만이었다.
활력 징후, 안과학, 임상 병리학 파라미터, 또는 해부학적 병리학 종점에 대한 효과는 없었다.
결론적으로, 120, 240, 및 280 μg/일의 용량으로 개에게 덱스메데토미딘 조성물의 매일 2회 설하 투여는 280 μg/일에서 ECG 종점에서 역효과를 초래하였고, 이는 가역성을 입증하였다. 불리하지 않은 덱스메데토미딘-관련 소견은 가역적 임상 관찰, 체중 증가, ≥120 μg/일에서의 음식 소비 증가를 포함하였다. 체내무독성량 (NOAEL)은 240 μg/일이었다. 90 일째에 NOAEL에서 조합된 수컷 및 암컷의 AUC0-8 및 Cmax는 27150 hr*pg/mL 및 23957 pg/mL; 각각이었다
참조에 의한 편입
본원에 인용된 모든 참고문헌, 논문, 간행물, 특허, 특허 공보, 및 특허 출원은 모든 목적으로 그들 전체가 참조로 편입된다. 하지만, 본원에 인용된 임의의 참고문헌, 논문, 간행물, 특허, 특허 공보, 및 특허 출원의 언급은 이들이 유효한 선행 기술을 구성하거나 세계 임의의 나라에서 흔한 일반 지식의 부분을 형성한다는 인정 또는 임의의 제안으로서 간주되지 않고, 간주되지 않아야 한다.

Claims (35)

  1. 환자의 구강 점막에 덱스메데토미딘(dexmedetomidine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 치매와 연관된 초조(agitation)를 치료하는 방법으로서, 상기 조성물의 구강점막성 투여가 약 50 ng/L 내지 약 300 ng/L의 Cmax 및 약 200 hr*ng/L 내지 약 2200 hr*ng/L의 AUC0-inf를 초래하고, 상기 환자가 적어도 약 65 세인, 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 Cmax가 약 50 ng/L, 약 60 ng/L, 약 70 ng/L, 약 80 ng/L, 약 90 ng/L, 약 100 ng/L, 약 110 ng/L, 약 120 ng/L, 약 130 ng/L, 약 140 ng/L, 약 150 ng/L, 약 160 ng/L, 약 170 ng/L, 약 180 ng/L, 약 190 ng/L, 약 200 ng/L, 약 220 ng/L, 약 240 ng/L, 약 260 ng/L, 약 280 ng/L, 또는 약 300 ng/L인, 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 Cmax가 약 108 ng/L의 약 80% 내지 약 125%인, 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 AUC0-inf가 약 200 hr*ng/L, 300 hr*ng/L, 400 hr*ng/L, 약 450 hr*ng/L, 약 500 hr*ng/L, 약 550 hr*ng/L, 약 600 hr*ng/L, 약 650 hr*ng/L, 약 700 hr*ng/L, 약 750 hr*ng/L, 약 800 hr*ng/L, 약 850 hr*ng/L, 약 900 hr*ng/L, 약 950 hr*ng/L, 약 1000 hr*ng/L, 약 1050 hr*ng/L, 약 1100 hr*ng/L, 약 1150 hr*ng/L, 약 1200 hr*ng/L, 약 1250 hr*ng/L, 약 1300 hr*ng/L, 약 1350 hr*ng/L, 약 1400 hr*ng/L, 약 1450 hr*ng/L, 약 1500 hr*ng/L, 약 1550 hr*ng/L, 약 1600 hr*ng/L, 약 1650 hr*ng/L, 약 1700 hr*ng/L, 약 1750 hr*ng/L, 약 1800 hr*ng/L, 약 1850 hr*ng/L, 약 1900 hr*ng/L, 약 1950 hr*ng/L, 약 2000 hr*ng/L, 또는 약 2050 hr*ng/L, 약 2100 hr*ng/L, 약 2150 hr*ng/L, 또는 약 2200 hr*ng/L인, 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항에 있어서, 상기 AUC0-inf가 약 985 hr*ng/L의 약 80% 내지 약 125%인, 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항에 있어서, 상기 치매 환자가 약 65세 이상인, 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항에 있어서, 상기 구강 점막에 대한 투여가 협측 또는 설하 투여인, 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항에 있어서, 상기 구강 점막에 대한 투여가 투여 2 시간 이내 기준선에 비해 -2 초과 PEC 또는 PAS 점수에서의 평균 변화를 달성하는, 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항에 있어서, 구강 점막 투여가 투여 2 시간 이내 기준선 값으로부터 RASS 점수에서 2-점 이상 감소를 초래하는, 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항에 있어서, 상기 구강 점막에 대한 투여가 투여 2 시간 이내 기준선에 비해 -7 초과의 Mod-CMAI 점수에서의 평균 변화를 달성하는, 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항에 있어서, 상기 구강 점막에 대한 투여가 투여 2 시간 이내 약 1 (아주 많이 개선됨) 또는 약 2 (많이 개선됨)까지 CGI-I 점수 개선을 초래하는, 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항에 있어서, 상기 구강 점막에 대한 투여가 투여 2 시간 이내 2 (중등도 초조), 3 (경도 초조) 또는 4 (정상 행동)까지 초조-평온 평가 척도 (ACES) 점수 개선을 초래하는, 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항에 있어서, 상기 조성물이 하루에 1 내지 6 회 투여되는, 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항에 있어서, 상기 조성물이 필름 정제, 필름, 스프레이, 겔 또는 드롭인, 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항에 있어서, 상기 조성물이 필름인, 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투약량 약 30 μg 내지 약 90 μg, 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투약량이 약 40 μg인, 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항에 있어서, 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투약량이 약 60 μg인, 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항에 있어서, 상기 환자가 약 80 세 초과이고; 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투약량이 약 30 μg인, 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 20 항에 있어서, 상기 환자가 투여후 60 분 이내 유의하게 진정되지 않는, 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 21 항에 있어서, 상기 초조가 급성인, 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 22 항에 있어서, 상기 초조가 만성인, 방법.
  23. 환자의 구강 점막에 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 중독성 약물 복용을 중단하는 환자에서 금단의 감소 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 금단이 오피오이드 금단인, 방법.
  25. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 상기 중독성 약물이 펜타닐, 모르핀, 코데인, 헤로인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 알펜타닐, 카펜타닐, 트라마돌, 하이드로모르폰, 부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, 레미펜타닐, 부토파놀, 메페리딘, 메타돈, 덱스트로프로폭시펜 (프로폭시펜) 테바인, 수펜타닐, 또는 펜타조신, 또는 이들의 조합인, 방법.
  26. 제 23 항 내지 제 25 항에 있어서, 상기 구강 점막에 대한 투여가 협측 또는 설하 투여인, 방법.
  27. 제 23 항 내지 제 26 항에 있어서, 상기 방법이 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 조성물이 필름 정제, 필름, 스프레이, 겔 또는 드롭인, 방법.
  29. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 상기 조성물이 필름인, 방법.
  30. 제 23 항 내지 제 29 항에 있어서, 상기 환자에게 투여된 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 약 30 μg 내지 약 90 μg인, 방법.
  31. 제 23 항 내지 제 30 항에 있어서, 상기 환자에게 투여된 덱스메데토미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 약 40 μg인, 방법.
  32. 환자의 구강 점막에 덱스메데토미딘을 포함하는 점막부착성 구강점막성 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 초조한 치매 환자에서 초조의 치료 방법으로서; 상기 환자가 알츠하이머병을 갖고; 상기 환자가 65 내지 80 세이고; 상기 용량이 약 30 mcg이고; 상기 구강 점막에 대한 투여가 약 36 ng/L 내지 약 147 ng/L의 Cmax 및 약 200 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L의 AUC0-inf를 초래하는, 방법.
  33. 환자의 구강 점막에 덱스메데토미딘을 포함하는 점막부착성 구강점막성 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 초조한 치매 환자에서 초조의 치료 방법으로서; 상기 환자가 알츠하이머병을 갖고; 상기 환자가 65 내지 80 세이고; 상기 용량이 약 40 mcg이고; 상기 구강 점막에 대한 투여가 약 50 ng/L 내지 약 300 ng/L의 Cmax 및 약 200 hr*ng/L 내지 약 1500 hr*ng/L의 AUC0-inf를 초래하는, 방법.
  34. 환자의 구강 점막에 덱스메데토미딘을 포함하는 점막부착성 구강점막성 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 초조한 치매 환자에서 초조의 치료 방법으로서; 상기 환자가 알츠하이머병을 갖고; 상기 환자가 65 내지 80 세이고; 상기 용량이 약 60 mcg이고; 상기 구강 점막에 대한 투여가 약 80 ng/L 내지 약 300 ng/L의 Cmax 및 약 550 hr*ng/L 내지 약 3300 hr*ng/L의 AUC0-inf를 초래하는, 방법.
  35. 환자의 구강 점막에 덱스메데토미딘을 포함하는 점막부착성 구강점막성 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 초조한 치매 환자에서 초조의 치료 방법으로서; 상기 환자가 알츠하이머병을 갖고; 상기 환자가 65 내지 80 세이고; 상기 용량이 약 90 mcg이고; 상기 구강 점막에 대한 투여가 약 110 ng/L 내지 약 450 ng/L의 Cmax 및 약 800 hr*ng/L 내지 약 5000 hr*ng/L의 AUC0-inf를 초래하는, 방법.
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