TW202241416A

TW202241416A - 右美托咪啶（ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）治療方案

Info

Publication number: TW202241416A
Application number: TW111100278A
Authority: TW
Inventors: 阿德達約阿德多因; 傑佛瑞Ｒ薩巴多斯; 拉瓦亞拉賈昌德拉; 羅伯特里辛格
Original assignee: 美商百歐克斯賽爾治療公司
Priority date: 2021-01-04
Filing date: 2022-01-04
Publication date: 2022-11-01
Also published as: AU2022205061A1; WO2022147537A1; EP4271376A1; US20220226288A1; AU2022205061A9; CA3203241A1; KR20230136612A; BR112023013033A2; IL304016A; MX2023007998A; JP2024502082A

Abstract

本文揭示向人類個體投與右美托咪啶(dexmedetomidine)或其醫藥學上可接受之鹽的方法。所揭示之方法特別適於治療激躁，尤其是當與神經退化性及/或神經精神疾病或病症(諸如癡呆及譫妄)相關的時候。

Description

右美托咪啶(DEXMEDETOMIDINE)治療方案

1999年12月17日，美國食品與藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)審批通過右美托咪啶產品PRECEDEX ^®，該產品經調配成供連續輸注之靜脈內溶液形式，且適合作為初始插管及機械通氣患者在加護環境中治療期間的鎮靜劑。PRECEDEX ^®隨後被審批作為非插管患者在手術及其他程序之前及/或期間之鎮靜劑。

右美托咪啶亦經靜脈內及經由其他途徑投與以治療一系列病況，通常在圍手術期或手術後投與，包括治療疼痛、焦慮、譫妄、戒斷症狀、睡眠障礙及激躁。然而，投與適當劑型之右美托咪啶以向個體提供有效、快速緩解且同時不會引起顯著鎮靜作用係一項頗具挑戰之任務。右美托咪啶之使用亦由於其常見的副作用，諸如低血壓及心動徐緩而在臨床實踐中受限。舉例而言，在經由舌下噴霧劑或錠劑，或經靜脈內投與治療劑量之鹽酸右美托咪啶之後會出現顯著心臟血管副作用。因此，對於不引起顯著鎮靜作用，且合意地在不另外產生顯著副作用之情況下有效的有效右美托咪啶產品之需求仍有待滿足。對於可有效治療激躁或激躁徵象且不另外產生前述副作用及鎮靜作用之非成癮藥劑的未滿足之需求尤為迫切。

本申請案之發明人已意外地發現，相對較低劑量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽在治療癡呆患者之激躁或激躁徵象中有效。舉例而言，向癡呆患者投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽產生相較於向精神分裂症及躁鬱症患者投與相同劑量時高出約38%之C _max及高出約55%之AUC。本發明人亦意外地發現，在投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後的藥物動力學作用在治療患有不同基礎病況之患者之激躁中不同。舉例而言，向癡呆患者舌下或經頰投與約60 µg劑量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)產生與向精神分裂症或躁鬱症患者舌下或經頰投與約90 µg劑量之鹽酸右美托咪啶類似的藥物動力學作用。

在其他實施例中，本發明提供治療罹患癡呆之人類個體之激躁或激躁徵象且亦不會誘導明顯鎮靜作用的方法，其包含投與約30 µg至約180 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。

在實施例中，本發明提供治療患有癡呆之老年患者(例如65歲或更大年齡)之激躁或激躁徵象的方法，其包含向處於激躁狀態之患者投與足以提供約50 ng/L至約300 ng/L之右美托咪啶C _max之劑量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽；其中投與途徑係口腔黏膜，較佳地為舌下、經頰或齒齦。在實施例中，該患者係老年患者，例如約65歲或更大年齡。

在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約30 µg至約90 µg劑量投與罹患癡呆之激躁患者。在實施例中，若發生持久性或反覆性激躁，則一天間隔至少2小時(例如約2、4、6、8、10或12小時)投與一至六次包含約30 µg至約90 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的單位劑量。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約30 µg、約40 µg、約50 µg、約60 µg、約70 µg、約80 µg或約90 µg之劑量投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約30 µg之劑量投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約40 µg之劑量投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約50 µg之劑量投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約60 µg之劑量投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約70 µg之劑量投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約80 µg之劑量投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約90 µg之劑量投與。

在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約30 µg至約90 µg之劑量投與罹患癡呆之激躁患者，且該患者在投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之前未曾接受高血壓治療。在實施例中，該患者在投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之前約10小時內、約1天內、約1週內未曾接受高血壓治療。在實施例中，該患者在投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後未經鎮靜。在實施例中，投與途徑係口腔黏膜，其中口腔黏膜投與包括舌下、經頰或齒齦投與。在實施例中，AUC _0-8在約200 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L範圍內。在實施例中，AUC _0-inf在約200 hr*ng/L至約2200 hr*ng/L範圍內。在實施例中，激躁係急性激躁。在實施例中，激躁係慢性激躁。在實施例中，AUC值及C _max值係在給定值之約80%至約125%之範圍內。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)係以膜劑形式經口腔黏膜(例如舌下或經頰)投與。在實施例中，患者在投與該組合物之2小時內實現PEC評分相對於基線超過-2分之平均變化。在實施例中，患者在投與該組合物之2小時內實現PAS評分相對於基線超過-2分之平均變化。在實施例中，患者在投與該組合物之2小時內實現Mod-CMAI評分相對於基線超過-7分之平均變化。在實施例中，患者實現CGI-I評分改善成約1分(極顯著改善)或約2分(顯著改善)。在實施例中，如藉由激躁-平靜評估量表(Agitation-Calmness Evaluation Scale，ACES)所量測，在投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽約2小時內，激躁減輕至2分(中度激躁)、3分(輕度激躁)或4分(正常行為)。在實施例中，老年患者係約70歲或更大年齡。在實施例中，老年患者係約75至約80歲。在實施例中，老年患者係約80歲或更大年齡。

在其他實施例中，本發明提供一種縮短有需要人類個體之類鴉片戒斷期的方法，其包含向該個體經口腔黏膜(例如舌下、經頰或齒齦)投與約30 µg至約600 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，戒斷期係至多約14天。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係每天兩次以含有約30 µg、約60 µg、約90 µg、約120 µg、約150 µg、約180 µg、約240 µg或約300 µg之單位劑量經口腔黏膜投與。在實施例中，戒斷期可為13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天或3天。在其他實施例中，本發明提供一種縮短有需要人類個體之類鴉片戒斷期的方法，其包含向該個體經口腔黏膜(例如舌下、經頰或齒齦)投與約30 µg至約600 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，戒斷期係至多約60天。在實施例中，戒斷期可為59天、58天、57天、56天、55天、54天、53天、52天、51天、50天、49天、48天、47天、46天、45天、44天、43天、42天、41天、40天、39天、38天、37天、36天、35天、34天、33天、32天、31天、30天、29天、28天、27天、26天、25天、24天、23天、22天、21天、20天、19天、18天、17天、16天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天或3天。在實施例中，人類個體係成人(例如18歲或更大年齡)。在實施例中，右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽係經口腔黏膜(例如舌下、經頰、齒齦)、經口、鼻內或非經腸投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)係以膜劑形式舌下投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以膜劑形式經頰或舌下投與。在實施例中，類鴉片戒斷係由之芬太尼(fentanyl)、嗎啡鹼(morphine)、可待因(codeine)、海洛因(heroin)、羥考酮(oxycodone)、氫可酮(hydrocodone)、阿芬太尼(alfentanil)、卡芬太尼(carfentanil)、曲馬多(tramadol)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、丁丙諾啡(buprenorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、瑞芬太尼(remifentanil)、布托啡諾(butorphanol)、嘜啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)(丙氧吩(propoxyphene))、蒂巴因(thebaine)、舒芬太尼(sufentanil)或戊唑星(pentazocine)，或其組合引起之戒斷。

在實施例中，本發明提供縮短有需要人類個體之類鴉片戒斷期的方法，其包含向該個體之口腔黏膜(亦即，舌下、經頰或齒齦)投與約30 µg至約600 µg之量的右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)。在實施例中，在右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)投與後2小時之後，平均血漿濃度在約40 ng/L至約500 ng/L範圍內。在實施例中，在投與右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)12小時之後，平均血漿濃度在約20 ng/L至約150 ng/L之範圍內。在實施例中，在投與右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)2小時之後，平均血漿濃度在約50 ng/L至約500 ng/L之範圍內。在實施例中，在投與右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽12小時之後，平均血漿濃度在約10 ng/L至約150 ng/L之範圍內。

在其他實施例中，本發明提供一種治療有需要之激躁癡呆患者之激躁的方法，其包含該患者投與約30 µg至約120 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之量的黏膜黏附性口腔黏膜(例如舌下、經頰或齒齦)組合物。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係每天一次或兩次以含有約20 µg、約30 µg、約40 µg、約50 µg、約60 µg、約70 µg、約80 µg、約90 µg、約100 µg、約110 µg或約120 µg之單位劑量經口腔黏膜投與。在實施例中，患者患有阿茲海默氏病。在實施例中，患者係65至80歲。在實施例中，劑量係約30 mcg且向口腔黏膜投與產生約36 ng/L至約147 ng/L之C _max及約200 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L之AUC _0-inf。在實施例中，劑量係約40 mcg且向口腔黏膜投與產生約50 ng/L至約300 ng/L之C _max及約200 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L之AUC _0-inf。

本發明亦提供管理或治療患有譫妄之個體之激躁的方法，其包含向該個體投與約20 µg至約300 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，個體住院。在實施例中，個體在加護病房中住院。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約20 µg、約30 µg、約60 µg、約80 µg、約90 μg、約100 µg、約120 µg、約150 µg、約180 µg、約210 µg、約240 µg、約270 µg或約300 µg之劑量經口腔黏膜(例如舌下、經頰或齒齦)投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係一天投與一至六次。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係一天投與兩次。為了實現所希望劑量，約可以單次單位劑量、以多次單位劑量或以一或多次單位劑量之一部分(例如單位劑量之一半)或其組合經口腔黏膜投與。舉例而言，為了投與120 μg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，可向個體投與例如單次120 μg單位劑量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽、兩次60 μg單位劑量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽、或三次40 μg單位劑量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑形式投與。因此，半數劑量可藉由將膜劑切成兩半，例如將120 μg或180 μg膜劑切成兩半以分別獲得60 μg劑量及90 μg劑量來實現。在實施例中，劑量可以適當給藥時間間隔(例如每0.5小時)分多次(例如一至四次)投與以產生所希望的作用；例如，可在第一次給藥之6小時內以每0.5小時之給藥時間間隔投與四次20 µg單位劑量或60 µg單位劑量以分別產生80 µg劑量及240 µg劑量之作用。在實施例中，每個劑量單元可以適當給藥時間間隔(每12小時)分一至兩次投與以產生所希望的作用；例如，120 µg單元係在一天內以12小時之時間間隔分兩次投與以產生240 µg劑量之作用。在實施例中，每個劑量單元可以適當給藥時間間隔(例如每1至6小時)分一至十次投與以產生所希望的作用；例如，投與120 µg劑量(起始劑量)，隨後在一天內以約1至約6小時之時間間隔再投與七次劑量以產生960 µg劑量之最大累積劑量。在實施例中，每個劑量單元可以適當給藥時間間隔(例如每1至6小時)分一至十次投與以產生所希望的作用；例如，投與180 µg劑量(起始劑量)，隨後在一天內以約1至約6小時之時間間隔再投與六次120 µg劑量以產生900 µg劑量之最大累積劑量。在實施例中，每個劑量單元可以適當給藥時間間隔(例如至少1至6小時)分一至十次投與以產生所希望的作用；例如，投與240 µg劑量(起始劑量)，隨後在一天內以約1至約6小時之時間間隔再投與六次120 µg劑量以產生960 µg劑量之最大累積劑量。在實施例中，每個劑量單元可以適當給藥時間間隔(例如至少1至6小時)分一至十次投與以產生所希望的作用；例如，投與300 µg劑量(起始劑量)，隨後在一天內以約1至約6小時之時間間隔再投與五次120 µg劑量以產生900 µg劑量之最大累積劑量。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑形式經口腔黏膜(例如舌下或經頰)投與。在實施例中，個體係18-64歲。在實施例中，個體超過65歲。在實施例中，右美托咪啶係以約60 µg、90 µg、120 µg及150 µg之劑量一天投與一至六次(例如對於65歲或更年長之患者)。在實施例中，右美托咪啶係以約120 µg、180 µg、240 µg及300 µg之劑量一天投與一至六次(例如對於小於65歲之患者)。在實施例中，個體經歷治療，而未經歷臨床上顯著之心血管作用。

在實施例中，本發明提供管理或治療患有譫妄之個體之激躁或激躁徵象的方法，其包含投與約20 µg、約40 µg、約60 µg、約90 µg、約120 µg或約150 µg劑量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體之年齡係65歲或更大年齡。在實施例中，可以適當給藥時間間隔(例如1至6小時)投與一至十次可以產生所希望的作用；例如，投與約60 µg、90 µg、120 µg或150 µg劑量(起始劑量)，隨後在一天內以在約1至約6小時範圍內之時間間隔再投與5-7次60 µg劑量以產生480 µg劑量之最大累積劑量。

本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含約20 µg至約300 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)。在實施例中，右美托咪啶之劑量係約30 µg。在實施例中，右美托咪啶之劑量係約40 µg。在實施例中，右美托咪啶之劑量係約60 µg。在實施例中，右美托咪啶之劑量係約90 µg。在實施例中，右美托咪啶之劑量係約120 µg。在實施例中，右美托咪啶之劑量係約150 µg。在實施例中，右美托咪啶之劑量係約180 µg。在實施例中，右美托咪啶之劑量係約240 µg。在實施例中，右美托咪啶之劑量係約300 µg。在實施例中，劑量可一天服用一至十次。

相關申請案之交叉引用

本申請案依據35 U.S.C. 119 (e)主張2021年1月4日申請之美國臨時專利申請案第63/133,593號；2021年3月4日申請之美國臨時專利申請案第63/156,703號；2021年3月31日申請之美國臨時專利申請案第63/168,995號；2021年4月27日申請之美國臨時專利申請案第63/180,284號；2021年7月7日申請之美國臨時專利申請案第63/218,965號的優先權益，各案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。縮寫

ACES：激躁-平靜評估量表

AD：阿茲海默氏病

AE：不良事件

AUC：曲線下面積

AUC _0-8：自投與時間至8小時之血漿濃度-時間曲線下面積

AUC _0-inf _：自投與時間至無限之血漿濃度-時間曲線下面積

AUD：酒精使用障礙

BAC/BrAC：呼吸酒精濃度

BAES：雙相酒精影響量表

BID：一天兩次

BMI：身體質量指數

CAPS-5：有關DSM-5的臨床醫師管理之PTSD量表

CGI-I：臨床整體印象-改善

CGI-S：臨床整體印象-嚴重程度

CIWA-AR：臨床機構酒精戒斷評價量表(Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol Scale)

CLIA：臨床實驗室改進修正案(Clinical Laboratory Improvement Amendments)

C _max：最大血漿濃度

COWS：臨床鴉片劑戒斷量表

CMAI：柯-曼二氏激躁量表(Cohen Mansfield Agitation Inventory)

CMC：羧甲基纖維素

C-SSRS：哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale)

CT：電腦斷層攝影術

DBP：舒張壓

DEQ：藥物作用調查表

DES-R：差異性情感量表

Dex或DEX：右美托咪啶

DSM：精神疾病診斷與統計手冊

DSMB：藥物安全監察委員會

DT：崩解時間

ECG：心電圖

FTD：額顳葉疾病

HPC：羥丙基纖維素

HPMC：羥丙基甲基纖維素

HR：心率

HVLT-R：霍普金斯語言學習測試(Hopkins Verbal Learning Test)

ICH：國際協調會議(International Conference on Harmonisation)

ICU：加護病房

IUD：子宮內節育器

ITT：意向治療群體

LAR：法定授權代表

LEC-5：DSM-5生活事件清單

LS：最小二乘方

MedDRA：監管活動醫學詞典

MINI-5：DSM-5之簡明國際神經精神訪談

MMRM：混合模型重複量測

MMSE：簡易精神狀態檢查表

MW：分子量

mm：毫米

mcg：微克

mg：毫克

µg：微克

ml：毫升

mmHg：毫米汞柱

msec：毫秒

NDS：飲酒次數量表

ng：奈克

PANSS：正性與負性症候群量表

PAS：匹茲堡激躁量表(Pittsburgh Agitation Scale)

PCL-5：DSM-5之PTSD檢查表

PCRS：安慰劑對照提醒腳本(Placebo-Control Reminder Script)

PEC：PANSS興奮成分

PEO：聚氧化乙烯

PD：藥效學

PK：藥物動力學

PTSD：創傷後壓力症

PVA：聚乙烯醇

QTcF：使用費氏公式針對心率校正的QT間期(QT interval corrected for heart rate using Fridericia's formula)

QID：每天四次

RASS：里奇蒙激躁鎮靜量表(Richmond Agitation Sedation Scale)

RVIP：快速資訊處理任務

SAE：嚴重不良事件

SOWS-Gossop：Gossop短期鴉片劑戒斷量表

SAP：統計分析計劃

SBP：收縮壓

SD：標準偏差

SE：標準誤差

SL：舌下

STAI：狀態特質焦慮量表(State Trait Anxiety Inventory)

T _1/2：消除半衰期

TEAE：治療出現的不良事件

TLFB：時間軸回溯

Tmax：最大血漿濃度之時間

Wt%：重量百分比

ULN：正常上限

VAS：視覺類比量表

YCS：耶魯渴求量表(Yale craving scale)

YMRS：楊氏躁症評定量表(Young Mania Rating Scale) 定義

在本說明書通篇，提供某些量之數值範圍。應理解，此等範圍包含其中所有子範圍。因此，範圍「50至80」包括其中所有可能的範圍(例如51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，給定範圍內之所有值皆可為由此涵蓋之範圍的端點(例如範圍50-80包括具有諸如55-80、50-75等端點之範圍)。

術語「一(a/an)」係指該實體中之一或多者。因此，術語「一個(種)」、「一或多個(種)」及「至少一個(種)」在本文中可互換地使用。另外，以不定冠詞「一個(種)」提及之「一種藥劑」不排除存在多於一種藥劑之可能性，除非上下文明確要求存在一種且僅存在一種藥劑。

如本文所使用，「約」意謂指定數值之±10%。

如本文所使用，術語「激躁」意謂可能歸因於諸如前額葉之類特定腦區之功能障礙或歸因於諸如多巴胺及去甲腎上腺素之類神經傳遞素系統之功能障礙而發生之易怒、情感爆發、思維能力受損或過度運動及語言活動。在本發明中，激躁亦包括創傷後壓力症中之攻擊性及過度喚醒。激躁可為急性或慢性的。

術語「經頰」意謂投與針對牙齦以及內唇或頰之劑型。

如本文所使用，本說明書及申請專利範圍中所使用之術語「包含」及其詞形變化形式係以其非限制性意義使用，意謂包括該字語之後的項目，但不排除未具體提及之項目。本發明可適當地「包含」以下、「由以下組成」或「基本上由以下組成」：申請專利範圍中所描述之步驟、要素及/或試劑。

術語「臨床上顯著之心血管作用」在本文中意謂血壓降低(低血壓)及/或心率降低(心動徐緩)至需要醫療干預以解決心血管副作用的程度，其中術語「醫療干預」意謂比投與流體，諸如能量飲料要嚴重的干預。

如本文所使用，片語「沈積於聚合物基質之表面上」意謂右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽經調配成與固體聚合物基質之製劑不同的液體組合物形式，且沈積至固體聚合物上，例如作為一或多種微沈積物，其在固體聚合物上乾燥。乾燥之產物有時在本文中稱為「微沈積之基質膜」。藥物液體調配物可為任何形式，包括溶液、乳液、懸浮液或分散液。

如本文所使用，片語「安置於聚合物基質內」意謂右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係在形成固體聚合物基質膜組合物之前直接併入聚合物溶液中。

術語「可溶的」意謂本文中之膜劑容易崩解，在投與口腔黏膜後例如至少約20分鐘內崩解。崩解係藉由黏膜表面上之唾液及/或其他水性物質實現。

術語「有效量」可與「治療有效劑量」或「治療有效量」互換，且指足以產生所希望之作用的量。有效量足以使個體之病況(例如激躁)改善。

術語「膜劑」在本文中包括呈任何形狀，包括呈矩形、正方形或其他所希望形狀之薄膜劑。膜劑可具有任何所希望的厚度及大小，使得其可便利地置放於患者之口腔黏膜。舉例而言，膜劑可為具有約20微米至約200微米厚度的相對較薄之膜劑，或可為具有約20微米至約1000微米厚度的較厚膜劑。在實施例中，膜劑甚至可更厚，例如具有大於約30毫米之厚度。

術語「調配物」與「組合物」可互換地使用，除非另外明確規定具有不同含義。

術語「鼻內投與」意謂藉由鼻途徑投與，藉此將藥物經由鼻子吹入。投與可為表面或全身性的，意謂局部遞送之藥物可繼續展現單純地局部或全身作用。

術語「黏膜黏附」在本文中用於指黏附於黏膜，諸如口腔中之黏膜。

術語「黏膜黏附性」係指在活體內黏附於黏膜組織表面之特性。此類黏附將劑型以黏著方式定位至黏膜上且需要施加力將黏膜黏附材料與黏膜分離。

「類鴉片或酒精或物質戒斷」係指因規律劑量之類鴉片或酒精或其他物質之突然移除或迅速減少而出現的多種徵象及不適。生理表現可包括出汗、噁心、打哈欠、發冷、腹瀉、乳頭狀擴張(papillary dilation)、毛髮豎立、心動過速、血壓升高、疼痛過敏、胃痙攣及肌肉痙攣。類鴉片或酒精或物質戒斷係由先前已大量且長期使用之類鴉片、酒精或其他物質突然戒斷或減少而引起的一組症狀(症候群)。戒斷之徵象及症狀可包括藥物渴求、焦慮、不寧腿、噁心、嘔吐、腹瀉、出汗及心率增加。類鴉片戒斷之心理表現可包括激躁、煩躁不安、坐立不安、易怒、焦慮及抑鬱。在實施例中，類鴉片戒斷症狀係激躁。在實施例中，治療或改善類鴉片戒斷係指治療或減輕前述症狀中之一或多種。

術語「口腔黏膜(oromucosal)」意謂投與口腔黏膜，具體言之口腔及/或咽。經口腔黏膜投與包括藉由舌下、經頰或齒齦途徑投與。

術語「非經腸」係指藉由在一或多層皮膚或黏膜下注射來投與藥物，且可包括例如皮下、靜脈內、腹膜內或肌肉內注射。

術語「醫藥學上可接受之載劑」係指欲用作載劑之藥理學惰性物質。如本文所使用，片語「載劑」與「賦形劑」可互換地使用，除非另外明確規定具有不同含義。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指已知無毒且常用於醫藥文獻中之鹽。用於形成此類鹽之典型無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、低磷酸及其類似酸。亦可使用衍生自有機酸，諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸及羥基烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸之鹽。較佳鹽為鹽酸鹽。

術語「自撐式」意謂本文中之膜劑在處理時維持結構完整性，無需背層。該膜劑之一定可撓性係預期的且可為所希望的。

術語「激躁徵象」包括過度運動活動(實例包括：踱步、搖動、打手勢、指手指、坐立不安、執行重複怪癖)、言語攻擊(例如叫喊、高聲說話、說髒話、尖叫、大喊、威脅其他人)、身體攻擊(例如抓握、推搡、推撞、手握成拳、反抗、襲擊他人、踢東西或人、抓撓、啃咬、扔東西、自殘、摔門、撕東西)及破壞特性。

如本文所使用，術語「個體」較佳地係指人類患者。在實施例中，個體可為任何動物，包括非人類哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物。

術語「明顯減輕」係指相較於對照，至少10%或更高百分比、較佳地20%或更高百分比、更佳40%或更高百分比、甚至更佳60%或更高百分比、再更佳80%或更高百分比及90%或更高百分比之減輕位準。舉例而言，在激躁之情形中，熟練技術人員將易於理解，該降低可根據熟知激躁量表，諸如PEC評分及CGI-I量測。舉例而言，當患者之激躁明顯減輕時，該減輕可解釋為患者之PEC總分相對於基線降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%或更高百分比(例如在給藥後2小時量測)。在實施例中，激躁明顯減輕係指PEC總分相對於基線降低至少40%。類似地，激躁之明顯減輕可在CGI-I量表上量測，且可指患者在CGI-I量表(例如在給藥後1、2或4小時量測)或激躁-平靜評估量表(ACES)量表上具有1分或2分的評分，且可指患者具有例如3分或更高的評分。

術語「舌下」意謂「在舌頭下方」且指經由在舌頭下方之血管投與物質的一種方法。舌下吸收係經由高度血管化之舌下黏膜發生，其允許物質直接進入血液循環，由此提供與胃腸影響無關之直接全身性投與且避免非所需的首過肝臟代謝。

如本文所使用，「治療性(Therapeutic)」根據情形係指治療及/或預防。

如本文所使用，術語「治療(treat/treating/treatment)」針對特定疾病或病症包括減輕、改善、緩解或消除該疾病或病症之症狀及/或病變。術語「預防」意謂預防疾病或病況或相關症狀之發生，或預防疾病或病況或相關症狀在例如改善期之後復發。

術語「單位劑量(unit dose)」、「單位劑量(unit dosage)」或「單位劑型」意謂含有預定量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的物理離散單元。

如本文所使用，片語「水溶性聚合物」係指(i)至少部分可溶於水，且理想地完全或大部分可溶於水之聚合物，及/或(ii)吸收水之聚合物。吸收水之聚合物在本文中稱為遇水膨脹之聚合物。

術語「無明顯鎮靜作用」及類似表述意謂患者經歷拉姆齊鎮靜量表(Ramsay Sedation Scale)上不超過3級之鎮靜程度。3級意謂經鎮靜但可對命令作出反應。在實施例中，給與右美托咪啶可在里奇蒙激躁鎮靜量表(RASS)上達到-1分(「輕度鎮靜」)。

術語AUC _0-inf表示在整個時間內的總藥物暴露量。AUC _0-inf係以AUC _last與AUC _ext之和計算。AUC _last係藉由使用梯形法則對濃度-時間資料積分直至最後一個可定量濃度來計算。AUC _ext係藉由用最後一個可定量濃度除以消除速率常數計算。活性劑

右美托咪啶具有IUPAC名稱(+) 4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。作為單鹽酸鹽，其主要用作在加護環境中治療期間使患者鎮靜或在手術及其他程序之前及/或期間使患者鎮靜的藥物。此類藥物當前以註冊商標「PRECEDEX」出售。

可包括在本文中的右美托咪啶之醫藥學上可接受之鹽一般包括已由或可由美國FDA或其他適合的國外或國內機構批准投與人類的任何適合之鹽。適合醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括無機酸之鹽，該等無機酸諸如為鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、氫硫酸及氫碘酸。其他實例包括衍生自無毒有機酸，包括乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸及甲磺酸之鹽，或此等酸鹽之組合。例示性鹽包括鹽酸右美托咪啶、氫溴酸右美托咪啶、硫酸右美托咪啶、磺酸右美托咪啶、磷酸右美托咪啶、硝酸右美托咪啶、甲酸右美托咪啶、檸檬酸右美托咪啶、酒石酸右美托咪啶、蘋果酸右美托咪啶、苯甲酸右美托咪啶、水楊酸右美托咪啶、抗壞血酸右美托咪啶或其類似物。在實施例中，可包括右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之氘化形式。方法及投藥

在實施例中，本發明涵蓋治療個體之激躁或激躁徵象之方法，其包含經口腔黏膜向處於激躁狀態之個體投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本發明包括一種治療患有癡呆之個體之激躁或激躁徵象的方法，其包含經口腔黏膜向處於激躁狀態之個體投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本發明提供治療患有癡呆之老年患者之激躁的方法，其包含經口腔黏膜向處於激躁狀態之患者投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本發明提供管理或治療患有譫妄之個體之激躁的方法，其包含經口腔黏膜向處於激躁狀態之患者投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本發明亦提供治療或緩解類鴉片戒斷或相關症狀之方法，其包含經口腔黏膜向有需要之患者投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)。在實施例中，本發明提供一種治療可卡因毒性及/或與可卡因毒性相關之症狀的方法，其包含經口腔黏膜投與有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，本發明提供一種治療兒科個體之激躁或激躁徵象的方法，其包含經口腔黏膜向處於激躁狀態之個體投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，激躁係急性激躁。在實施例中，激躁係慢性激躁。在實施例中，本發明係一種治療激躁且亦不會誘導明顯鎮靜之方法。在實施例中，治療係有效的，同時不會引起臨床上顯著的心血管作用。

在本發明之各種方法中欲投與特定患者之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的例示性劑量將取決於病況之類型及程度、特定患者之整體健康狀況、投與之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的特定形式及用於治療患者之特定調配物。在實施例中，投與一或多個單元(例如膜劑組合物)以遞送劑量。在實施例中，劑量可藉由組合兩個或多於兩個劑量單元來給與，例如60 µg(30 µg單元+30 µg單元)、90 µg(30 µg單元+60 µg單元)、120 µg(60 µg單元+60 µg單元)、150 µg(120 µg單元之一半+180 µg單元之一半)、240 µg(180 µg單元+120 µg單元之一半)、300 µg(120 µg單元+180 µg單元)，諸如此類。該劑量可一天投與一或多次，包括每天兩次、三次、四次、五次或六次。

在實施例中，所投與之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的劑量在約0.5 µg至約1200 µg之間。適合劑量之實例包括例如約0.5 µg至約1200 µg、約0.5 µg至約500 µg、約0.5 µg至約450 µg、約0.5 µg至約405 µg、約0.5 µg至約360 µg、約0.5 µg至約270 µg、約0.5 µg至約180 µg以及約0.5 µg至約120 µg。

在實施例中，投與的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之劑量可為約10 µg至約300 µg，例如約10 µg、約15 µg、約20 µg、約25 µg、約30 µg、約35 µg、約40 µg、約45 µg、約50 µg、約55 µg、約60 µg、約65 µg、約70 µg、約75 µg、約80 µg、約85 µg、約90 µg、約95 µg、約100 µg、約105 µg、約110 µg、約115 µg、約120 µg、約125 µg、約130 µg、約135 µg、約140 µg、約145 µg、約150 µg、約155 µg、約160 µg、約165 µg、約170 µg、約175 µg、約180 µg、約185 µg、約190 µg、約195 µg、約200 µg、約205 µg、約210 µg、約215 µg、約220 µg、約225 µg、約230 µg、約235 µg、約240 µg、約245 µg、約250 µg、約255 µg、約260 µg、約265 µg、約270 µg、約275 µg、約280 µg、約285 µg、約290 µg、約295 µg、約300 µg，包括其間所有值及範圍。

在實施例中，投與的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之劑量可為約120 µg至約405 µg，例如為約120 µg、約125 µg、約130 µg、約135 µg、約140 µg、約145 µg、約150 µg、約155 µg、約160 µg、約165 µg、約170 µg、約175 µg、約180 µg、約185 µg、約190 µg、約195 µg、約200 µg、約205 µg、約210 µg、約215 µg、約220 µg、約225 µg、約230 µg、約235 µg、約240 µg、約245 µg、約250 µg、約255 µg、約260 µg、約265 µg、約270 µg、約275 µg、約280 µg、約285 µg、約290 µg、約295 µg、約300 µg、約305 µg、約310 µg、約315 µg、約320 µg、約325 µg、約330 µg、約335 µg、約340 µg、約345 µg、約350 µg、約355 µg、約360 µg、約365 µg、約370 µg、約375 µg、約380 µg、約385 µg、約390 µg、約395 µg、約400 µg或約405 µg，包括其間所有值及範圍。在實施例中，投與的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之劑量可為約120 µg至約405 µg，例如為約120 µg至約270 µg、約120 µg與約180 µg。

在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽可按以下劑量經口腔黏膜(例如舌下或經頰)投與：約10 µg至約300 µg，例如約10 µg、約15 µg、約20 µg、約25 µg、約30 µg、約35 µg、約40 µg、約45 µg、約50 µg、約55 µg、約60 µg、約65 µg、約70 µg、約75 µg、約80 µg、約85 µg、約90 µg、約95 µg、約100 µg、約105 µg、約110 µg、約115 µg、約120 µg、約125 µg、約130 µg、約135 µg、約140 µg、約145 µg、約150 µg、約155 µg、約160 µg、約165 µg、約170 µg、約175 µg、約180 µg、約185 µg、約190 µg、約195 µg、約200 µg、約205 µg、約210 µg、約215 µg、約220 µg、約225 µg、約230 µg、約235 µg、約240 µg、約245 µg、約250 µg、約255 µg、約260 µg、約265 µg、約270 µg、約275 µg、約280 µg、約285 µg、約290 µg、約295 µg、約300 µg，包括其間所有值及範圍。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽可按以下劑量經口腔黏膜(例如舌下或經頰)投與：約10 µg至約300 µg，例如約10 µg至270 µg、約20 µg至約240 µg、約30 µg至約180 µg、約40 µg至約140 µg、約50 µg至約120 µg、約60 µg至約120 µg、約70 µg至約100 µg、約80 µg至約100 µg。

在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以約300 µg之量經口腔黏膜投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以約270 µg之量經口腔黏膜投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以約240 µg之量經口腔黏膜投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以約210 µg之量經口腔黏膜投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以約180 µg之量經口腔黏膜投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以約150 µg之量經口腔黏膜投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以約120 µg之量經口腔黏膜投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以約90 µg之量經口腔黏膜投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以約60 µg之量經口腔黏膜投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以約40 µg之量經口腔黏膜投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)係以約30 µg之量經口腔黏膜投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之劑量係以約30 µg至約180 µg(例如30 µg、40 µg、45 µg、60 µg、90 µg、120 µg或180 µg)之劑量投與。在實施例中，投與一或多個單元以遞送劑量。

在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係按以下劑量經肌肉內投與：約100 µg至約200 µg，例如約100 µg、約105 µg、約110 µg、約115 µg、約120 µg、約125 µg、約130 µg、約135 µg、約140 µg、約145 µg、約150 µg、約155 µg、約160 µg、約165 µg、約170 µg、約175 µg、約180 µg、約185 µg、約190 µg、約195 µg或約200 µg，包括其間所有值及範圍。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約100 µg至約200 µg，例如約120 µg至約190 µg之劑量經肌肉內投與。

在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以口服組合物之總重量計可按約500 µg至約1500 µg，例如以下劑量經口投與：約500 µg、約510 µg、約520 µg、約530 µg、約540 µg、約550 µg、約560 µg、約570 µg、約580 µg、約590 µg、約600 µg、約610 µg、約620 µg、約630 µg、約640 µg、約650 µg、約660 µg、約670 µg、約680 µg、約690 µg、約700 µg、約710 µg、約720 µg、約730 µg、約740 µg、約750 µg、約760 µg、約770 µg、約780 µg、約790 µg、約800 µg、約810 µg、約820 µg、約830 µg、約840 µg、約850 µg、約860 µg、約870 µg、約880 µg、約890 µg、約900 µg、約910 µg、約920 µg、約930 µg、約940 µg、約950 µg、約960 µg、約970 µg、約980 µg、約990 µg、約1000 µg、約1010 µg、約1020 µg、約1030 µg、約1040 µg、約1050 µg、約1060 µg、約1070 µg、約1080 µg、約1090 µg、約1100 µg、約1110 µg、約1120 µg、約1130 µg、約1140 µg、約1150 µg、約1160 µg、約1170 µg、約1180 µg、約1190 µg、約1200 µg、約1210 µg、約1220 µg、約1230 µg、約1240 µg、約1250 µg、約1260 µg、約1270 µg、約1280 µg、約1290 µg、約1300 µg、約1310 µg、約1320 µg、約1330 µg、約1340 µg、約1350 µg、約1360 µg、約1370 µg、約1380 µg、約1390 µg、約1400 µg、約1410 µg、約1420 µg、約1430 µg、約1440 µg、約1450 µg、約1460 µg、約1470 µg、約1480 µg、約1490 µg或約1500 µg，包括其間所有值及範圍。

在實施例中，劑量係約30 µg且AUC _0-8範圍在約200 hr*ng/L至約600 hr*ng/L之間，例如在約200 hr*ng/L至約400 hr*ng/L之間、在約300 hr*ng/L至約600 hr*ng/L之間、在約300 hr*ng/L至約500 hr*ng/L之間、在約350 hr*ng/L至約450 hr*ng/L之間。

在實施例中，劑量係約30 µg且AUC _0-inf係約200 hr*ng/L至約1700 hr*ng/L，例如約200 hr*ng/L、約225 ng*hr/mL、約250 ng*hr/mL、約275 ng*hr/mL、約300 ng*hr/mL、約325 ng*hr/mL、約350 ng*hr/mL、約375 ng*hr/mL、約400 ng*hr/mL、約425 ng*hr/mL、約450 ng*hr/mL、約475 ng*hr/mL、約500 ng*hr/mL、約525 ng*hr/mL、約550 ng*hr/mL、約575 ng*hr/mL、約600 ng*hr/mL、約625 ng*hr/mL、約650 ng*hr/mL、約675 ng*hr/mL、約700 ng*hr/mL、約725 ng*hr/mL、約750 ng*hr/mL、約775 ng*hr/mL、約800 ng*hr/mL、約825 ng*hr/mL、約850 ng*hr/mL、約875 ng*hr/mL、約900 ng*hr/mL、約925 ng*hr/mL、約950 ng*hr/mL、約975 ng*hr/mL、約1000 ng*hr/mL、約1025 ng*hr/mL、約1050 ng*hr/mL、約1075 ng*hr/mL、約1100 ng*hr/mL、約1125 ng*hr/mL、約1150 ng*hr/mL、約1175 ng*hr/mL、約1200 ng*hr/mL、約1225 ng*hr/mL、約1250 ng*hr/mL、約1275 ng*hr/mL、約1300 ng*hr/mL、約1325 ng*hr/mL、約1350 ng*hr/mL、約1375 ng*hr/mL、約1400 ng*hr/mL、約1425 ng*hr/mL、約1450 ng*hr/mL、約1475 ng*hr/mL、約1500 ng*hr/mL、約1525 ng*hr/mL、約1550 ng*hr/mL、約1575 ng*hr/mL、約1600 ng*hr/mL、約1625 ng*hr/mL、約1650 ng*hr/mL、約1675 ng*hr/mL或約1700 ng*hr/mL，包括其間所有值及範圍。

在實施例中，劑量係約30 µg，AUC _0-8範圍係約200 hr*ng/L至約600 hr*ng/L之約80%至125%且AUC _0-inf範圍係約200 hr*ng/L至約1700 hr*ng/L之約80%至125%。

在實施例中，劑量係約40 µg且AUC _0-inf範圍係以下之約80%至125%：約300 hr*ng/L至約2200 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L、約600 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L、約600 hr*ng/L至約1200 hr*ng/L、約600 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L、約800 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L、或約800 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L。

在實施例中，劑量係約40 µg且AUC _0-inf係約300 hr*ng/L至約2200 hr*ng/L，例如約300 hr*ng/L、約325 ng*hr/mL、約350 ng*hr/mL、約375 ng*hr/mL、約400 ng*hr/mL、約425 ng*hr/mL、約450 ng*hr/mL、約475 ng*hr/mL、約500 ng*hr/mL、約525 ng*hr/mL、約550 ng*hr/mL、約575 ng*hr/mL、約600 ng*hr/mL、約625 ng*hr/mL、約650 ng*hr/mL、約675 ng*hr/mL、約700 ng*hr/mL、約725 ng*hr/mL、約750 ng*hr/mL、約775 ng*hr/mL、約800 ng*hr/mL、約825 ng*hr/mL、約850 ng*hr/mL、約875 ng*hr/mL、約900 ng*hr/mL、約925 ng*hr/mL、約950 ng*hr/mL、約975 ng*hr/mL、約1000 ng*hr/mL、約1025 ng*hr/mL、約1050 ng*hr/mL、約1075 ng*hr/mL、約1100 ng*hr/mL、約1125 ng*hr/mL、約1150 ng*hr/mL、約1175 ng*hr/mL、約1200 ng*hr/mL、約1225 ng*hr/mL、約1250 ng*hr/mL、約1275 ng*hr/mL、約1300 ng*hr/mL、約1325 ng*hr/mL、約1350 ng*hr/mL、約1375 ng*hr/mL、約1400 ng*hr/mL、約1425 ng*hr/mL、約1450 ng*hr/mL、約1475 ng*hr/mL、約1500 ng*hr/mL、約1525 ng*hr/mL、約1550 ng*hr/mL、約1575 ng*hr/mL、約1600 ng*hr/mL、約1625 ng*hr/mL、約1650 ng*hr/mL、約1675 ng*hr/mL、約1700 ng*hr/mL、約1725 ng*hr/mL、約1750 ng*hr/mL、約1775 ng*hr/mL、約1800 ng*hr/mL、約1825 ng*hr/mL、約1850 ng*hr/mL、約1875 ng*hr/mL、約1900 ng*hr/mL、約1925 ng*hr/mL、約1950 ng*hr/mL、約1975 ng*hr/mL、約2000 ng*hr/mL、約2025 ng*hr/mL、約2050 ng*hr/mL、約2075 ng*hr/mL、約2100 ng*hr/mL、約2125 ng*hr/mL、約2150 ng*hr/mL、約2175 ng*hr/mL或約2200 ng*hr/mL，包括其間所有值及範圍。在實施例中，劑量係約40 µg且AUC _0-inf範圍在約300 hr*ng/L至約2200 hr*ng/L之間，例如在約400 hr*ng/L至約2000 hr*ng/L之間、在約400 hr*ng/L至約1800 hr*ng/L之間、在約500 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L之間，例如在約500 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L之間、在約500 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約1200 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L之間、在約800 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L之間、或在約800 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L之間。

在實施例中，劑量係約45 µg且AUC _0-8範圍係約500 hr*ng/L至約900 hr*ng/L；約500 hr*ng/L至約800 hr*ng/L、約600 hr*ng/L至約900 hr*ng/L、約600 hr*ng/L至約800 hr*ng/L、約650 hr*ng/L至約750 hr*ng/L之約80%至125%。

在實施例中，劑量係約45 µg且AUC _0-8範圍在約500 hr*ng/L至約900 hr*ng/L之間，例如在約500 hr*ng/L至約800 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約900 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約800 hr*ng/L之間、在約650 hr*ng/L至約750 hr*ng/L之間。

在實施例中，劑量係約60 µg，AUC _0-8範圍係約500 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L之約80%至125%且AUC _0-inf範圍係約500 hr*ng/L至約2000 hr*ng/L之約80%至125%。

在實施例中，劑量係約60 µg且AUC _0-inf係約500 hr*ng/L至約3500 hr*ng/L，例如約500 hr*ng/L、約550 ng*hr/mL、約600 ng*hr/mL、約650 ng*hr/mL、約700 ng*hr/mL、約750 ng*hr/mL、約800 ng*hr/mL、約850 ng*hr/mL、約900 ng*hr/mL、約950 ng*hr/mL、約1000 ng*hr/mL、約1050 ng*hr/mL、約1100 ng*hr/mL、約1150 ng*hr/mL、約1200 ng*hr/mL、約1250 ng*hr/mL、約1300 ng*hr/mL、約1350 ng*hr/mL、約1400 ng*hr/mL、約1450 ng*hr/mL、約1500 ng*hr/mL、約1550 ng*hr/mL、約1600 ng*hr/mL、約1650 ng*hr/mL、約1700 ng*hr/mL、約1750 ng*hr/mL、約1800 ng*hr/mL、約1850 ng*hr/mL、約1900 ng*hr/mL、約1950 ng*hr/mL、約2000 ng*hr/mL、約2050 ng*hr/mL、約2100 ng*hr/mL、約2150 ng*hr/mL、約2200 ng*hr/mL、約2250 ng*hr/mL、約2300 ng*hr/mL、約2350 ng*hr/mL、約2400 ng*hr/mL、約2450 ng*hr/mL、約2500 ng*hr/mL、約2550 ng*hr/mL、約2600 ng*hr/mL、約2650 ng*hr/mL、約2700 ng*hr/mL、約2750 ng*hr/mL、約2800 ng*hr/mL、約2850 ng*hr/mL、約2900 ng*hr/mL、約2950 ng*hr/mL、約3000 ng*hr/mL、約3050 ng*hr/mL、約3100 ng*hr/mL、約3150 ng*hr/mL、約3200 ng*hr/mL、約3250 ng*hr/mL、約3300 ng*hr/mL、約3350 ng*hr/mL、約3400 ng*hr/mL、約3450 ng*hr/mL或約3500 ng*hr/mL，包括其間所有值及範圍。在實施例中，劑量係約60 µg且AUC _0-inf範圍在約500 hr*ng/L至約3500 hr*ng/L之間、約500 hr*ng/L至約3000 hr*ng/L之間、約500 hr*ng/L至約2500 hr*ng/L之間、約500 hr*ng/L至約2000 hr*ng/L之間，例如在約600 hr*ng/L至約1900 hr*ng/L之間、約700 hr*ng/L至約1800 hr*ng/L之間、約700 hr*ng/L至約1700 hr*ng/L之間、約700 hr*ng/L至約1600 hr*ng/L之間、約700 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L之間、約800 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L之間、約900 hr*ng/L至約1500之間、約1000 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L之間、約1100 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L之間、約1200 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L之間、約1300 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L或在約1400 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L之間。

在實施例中，劑量係約60 µg且AUC _0-8範圍係在約500 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L之間，例如在約500 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L之間、在約500 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約1200 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L之間、在約800 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L之間，或在約800 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L之間。

在實施例中，劑量係約90 µg，AUC _0-8範圍係以下之約80%至125%：約500 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L、約600 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L、約600 hr*ng/L至約1200 hr*ng/L、約600 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L、約800 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L或約800 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L。

在實施例中，劑量係約90 µg且AUC _0-inf係約500 hr*ng/L至約5000 hr*ng/L，例如約500 hr*ng/L、約550 ng*hr/mL、約600 ng*hr/mL、約650 ng*hr/mL、約700 ng*hr/mL、約750 ng*hr/mL、約800 ng*hr/mL、約850 ng*hr/mL、約900 ng*hr/mL、約950 ng*hr/mL、約1000 ng*hr/mL、約1050 ng*hr/mL、約1100 ng*hr/mL、約1150 ng*hr/mL、約1200 ng*hr/mL、約1250 ng*hr/mL、約1300 ng*hr/mL、約1350 ng*hr/mL、約1400 ng*hr/mL、約1450 ng*hr/mL、約1500 ng*hr/mL、約1550 ng*hr/mL、約1600 ng*hr/mL、約1650 ng*hr/mL、約1700 ng*hr/mL、約1750 ng*hr/mL、約1800 ng*hr/mL、約1850 ng*hr/mL、約1900 ng*hr/mL、約1950 ng*hr/mL、約2000 ng*hr/mL、約2050 ng*hr/mL、約2100 ng*hr/mL、約2150 ng*hr/mL、約2200 ng*hr/mL、約2250 ng*hr/mL、約2300 ng*hr/mL、約2350 ng*hr/mL、約2400 ng*hr/mL、約2450 ng*hr/mL、約2500 ng*hr/mL、約2550 ng*hr/mL、約2600 ng*hr/mL、約2650 ng*hr/mL、約2700 ng*hr/mL、約2750 ng*hr/mL、約2800 ng*hr/mL、約2850 ng*hr/mL、約2900 ng*hr/mL、約2950 ng*hr/mL、約3000 ng*hr/mL、約3050 ng*hr/mL、約3100 ng*hr/mL、約3150 ng*hr/mL、約3200 ng*hr/mL、約3250 ng*hr/mL、約3300 ng*hr/mL、約3350 ng*hr/mL、約3400 ng*hr/mL、約3450 ng*hr/mL、約3500 ng*hr/mL、約3550 ng*hr/mL、約3600 ng*hr/mL、約3650 ng*hr/mL、約3700 ng*hr/mL、約3750 ng*hr/mL、約3800 ng*hr/mL、約3850 ng*hr/mL、約3900 ng*hr/mL、約3950 ng*hr/mL、約4000 ng*hr/mL、約4050 ng*hr/mL、約4100 ng*hr/mL、約4150 ng*hr/mL、約4200 ng*hr/mL、約4250 ng*hr/mL、約4300 ng*hr/mL、約4350 ng*hr/mL、約4400 ng*hr/mL、約4450 ng*hr/mL、約4500 ng*hr/mL、約4550 ng*hr/mL、約4600 ng*hr/mL、約4650 ng*hr/mL、約4700 ng*hr/mL、約4750 ng*hr/mL、約4800 ng*hr/mL、約4850 ng*hr/mL、約4900 ng*hr/mL、約4950 ng*hr/mL或約5000 ng*hr/mL，包括其間所有值及範圍。在實施例中，劑量係約90 µg且AUC _0-inf範圍在約500 hr*ng/L至約5000 hr*ng/L之間，例如在約500 hr*ng/L至約4500 hr*ng/L之間、在約500 hr*ng/L至約4000 hr*ng/L之間、在約500 hr*ng/L至約3500 hr*ng/L之間、在約500 hr*ng/L至約3000 hr*ng/L之間、在約500 hr*ng/L至約2500 hr*ng/L之間、在約500 hr*ng/L至約2000 hr*ng/L之間、在約500 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L之間、在約500 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約1200 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L之間、在約800 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L之間或在約800 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L之間。

在實施例中，劑量係約90 µg且AUC _0-8範圍在約500 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L之間，例如在約500 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L之間、在約500 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約1200 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L之間、在約800 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L之間或在約800 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L之間。

有利的是，劑量提供在約50 ng/L至約500 ng/L範圍內；例如在約50 ng/L至約400 ng/L範圍內，較佳地在約50 ng/L至約300 ng/L範圍內的C _max。

有利的是，劑量提供在約50 ng/L至約500 ng/L範圍內；例如在約50 ng/L至約400 ng/L範圍內，較佳地在約50 ng/L至約300 ng/L範圍內的C _max。有利的是，劑量提供在以下範圍內之AUC _0-8：約200 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L；例如約200 hr*ng/L至約1250 hr*ng/L、約200 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L、約200 hr*ng/L至約750 hr*ng/L、約200 hr*ng/L至約500 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1250 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約750 hr*ng/L、約750 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L、約750 hr*ng/L至約1250 hr*ng/L、約750 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L、約1000 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L。在實施例中，劑量提供的AUC _0-8為約200 hr*ng/L、約300 hr*ng/L、約400 hr*ng/L、約500 hr*ng/L、約600 hr*ng/L、約700 hr*ng/L、約800 hr*ng/L、約900 hr*ng/L、約1000 hr*ng/L、約1100 hr*ng/L、約1200 hr*ng/L、約1300 hr*ng/L、約1400 hr*ng/L或約1500 hr*ng/L。有利的是，劑量提供在以下範圍內之AUC _0-inf：約200 hr*ng/L至約2200 hr*ng/L、約200 hr*ng/L至約2000 hr*ng/L；例如約300 hr*ng/L至約1900 hr*ng/L、約400 hr*ng/L至約1800 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1700 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1600 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L、約600 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L、約700 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L。在實施例中，劑量提供的AUC _0-inf為約200 hr*ng/L、約300 hr*ng/L、約400 hr*ng/L、約500 hr*ng/L、約600 hr*ng/L、約700 hr*ng/L、約750 hr*ng/L、約800 hr*ng/L、約850 hr*ng/L、約900 hr*ng/L、約950 hr*ng/L、約1000 hr*ng/L、約1050 hr*ng/L、約1100 hr*ng/L、約1150 hr*ng/L、約1200 hr*ng/L、約1250 hr*ng/L、約1300 hr*ng/L、約1350 hr*ng/L、約1400 hr*ng/L、約1450 hr*ng/L或約1500 hr*ng/L。在實施例中，C _max、AUC _0-inf及AUC _0-8較佳地為此等範圍及值之80%至125%。

在實施例中，劑量係約30 µg，且C _max為約30 ng/L至約150 ng/L，例如為約30 ng/L、約35 ng/L、約40 ng/L、約45 ng/L、約50 ng/L、約55 ng/L、約60 ng/L、約65 ng/L、約70 ng/L、約75 ng/L、約80 ng/L、約85 ng/L、約90 ng/L、約95 ng/L、約100 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L或約150 ng/L，包括其間所有值及範圍。

在實施例中，劑量係約30 µg，C _max範圍係約50 ng/L至約150 ng/L、約50 ng/L至約125 ng/L、約50 ng/L至約100 ng/L、約50 ng/L至約85 ng/L、約75 ng/L至約150 ng/L、約75 ng/L至約125 ng/L、約75 ng/L至約100 ng/L、約100 ng/L至約150 ng/L之約80%至125%。

在實施例中，劑量係約30 µg且C _max範圍係在約50 ng/L至約150 ng/L之間，例如在約50 ng/L至約125 ng/L之間、在約50 ng/L至約100 ng/L之間、在約50 ng/L至約75 ng/L之間、在約75 ng/L至約150 ng/L之間、在約75 ng/L至約125 ng/L之間、在約75 ng/L至約100 ng/L之間、在約100 ng/L至約150 ng/L之間。在實施例中，C _max及AUC _0-8較佳地為此等範圍之80%至125%。

在實施例中，劑量係約30 µg且C _max範圍係在約50 ng/L至約150 ng/L之間，例如在約50 ng/L至約125 ng/L之間、在約50 ng/L至約100 ng/L之間、在約50 ng/L至約85 ng/L之間、在約75 ng/L至約150 ng/L之間、在約75 ng/L至約125 ng/L之間、在約75 ng/L至約100 ng/L之間、在約100 ng/L至約150 ng/L之間。在實施例中，C _max及AUC _0-inf較佳地為此等範圍之80%至125%。

在實施例中，劑量係約40 µg，且C _max為約40 ng/L至約200 ng/L，例如為約40 ng/L、約45 ng/L、約50 ng/L、約55 ng/L、約60 ng/L、約65 ng/L、約70 ng/L、約75 ng/L、約80 ng/L、約85 ng/L、約90 ng/L、約95 ng/L、約100 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L、約150 ng/L、約155 ng/L、約160 ng/L、約165 ng/L、約170 ng/L、約175 ng/L、約180 ng/L、約185 ng/L、約190 ng/L、約195 ng/L或約200 ng/L，包括其間所有值及範圍。

在實施例中，劑量係約40 µg且C _max範圍係約50 ng/L至約250 ng/L，例如約50 ng/L至約225 ng/L、約50 ng/L至約200 ng/L、約100 ng/L至約180 ng/L、約100 ng/L至約150 ng/L、約150 ng/L至約200 ng/L之約80%至125%。

在實施例中，劑量係約40 µg且C _max範圍在約50 ng/L至約250 ng/L之間，例如在約50 ng/L至約225 ng/L之間、在約50 ng/L至約200 ng/L之間、在約100 ng/L至約180 ng/L之間、在約100 ng/L至約150 ng/L之間、在約150 ng/L至約200 ng/L之間。在實施例中，C _max及AUC _0-inf較佳地為此等範圍及值之80%至125%。

在實施例中，劑量係約45 µg，C _max範圍係約75 ng/L至約175 ng/L、約75 ng/L至約150 ng/L、約75 ng/L至約125 ng/L、約75 ng/L至約100 ng/L、約100 ng/L至約150 ng/L之約80%至125%。

在實施例中，劑量係約45 µg且C _max範圍在約75 ng/L至約175 ng/L之間，例如在約75 ng/L至約150 ng/L之間、在約75 ng/L至約125 ng/L之間、在約75 ng/L至約100 ng/L之間、在約100 ng/L至約150 ng/L之間。在實施例中，C _max及AUC _0-8較佳地為此等範圍及值之80%至125%。

在實施例中，劑量係約60 µg，且C _max為約70 ng/L至約300 ng/L，例如為約70 ng/L、約75 ng/L、約80 ng/L、約85 ng/L、約90 ng/L、約95 ng/L、約100 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L、約150 ng/L、約155 ng/L、約160 ng/L、約165 ng/L、約170 ng/L、約175 ng/L、約180 ng/L、約185 ng/L、約190 ng/L、約195 ng/L、約200 ng/L、約205 ng/L、約210 ng/L、約215 ng/L、約220 ng/L、約225 ng/L、約230 ng/L、約235 ng/L、約240 ng/L、約245 ng/L、約250 ng/L、約255 ng/L、約260 ng/L、約265 ng/L、約270 ng/L、約275 ng/L、約280 ng/L、約285 ng/L、約290 ng/L、約295 ng/L或約300 ng/L，包括其間所有值及範圍。

在實施例中，劑量係約60 µg，C _max範圍係約100 ng/L至約300 ng/L、約100 ng/L至約250 ng/L、約100 ng/L至約225 ng/L、約100 ng/L至約200 ng/L、約100 ng/L至約150 ng/L、約150 ng/L至約250 ng/L、約150 ng/L至約200 ng/L之約80%至125%。

在實施例中，劑量係約60 µg且C _max範圍在約100 ng/L至約250 ng/L之間，例如在約100 ng/L至約225 ng/L之間、在約100 ng/L至約200 ng/L之間、在約150 ng/L至約250 ng/L之間、在約150 ng/L至約200 ng/L之間。在實施例中，C _max及AUC _0-8較佳地為此等範圍及值之80%至125%。

在實施例中，劑量係約60 µg且C _max範圍係在約100 ng/L至約300 ng/L之間，例如在約100 ng/L至約250 ng/L之間、在約100 ng/L至約225 ng/L之間、在約100 ng/L至約200 ng/L之間、在約100 ng/L至約150 ng/L之間、在約150 ng/L至約250 ng/L之間、在約150 ng/L至約200 ng/L之間。在實施例中，C _max及AUC _0-inf較佳地為此等範圍及值之80%至125%。

在實施例中，劑量係約90 µg，C _max範圍係約100 ng/L至約400 ng/L、100 ng/L至約350 ng/L、約100 ng/L至約300 ng/L、約200 ng/L至約400 ng/L、約200 ng/L至約350 ng/L之約80%至125%。

在實施例中，劑量係約90 µg且C _max範圍在約100 ng/L至約400 ng/L之間，例如在約100 ng/L至約350 ng/L之間、在約100 ng/L至約300 ng/L之間、在約200 ng/L至約400 ng/L之間、在約200 ng/L至約350 ng/L之間。在實施例中，C _max及AUC _0-8較佳地為此等範圍及值之80%至125%。

在實施例中，當劑量係30 µg時，在第6天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，平均血漿濃度值在約20 ng/L至約50 ng/L範圍內(例如為約25 ng/L、約30 ng/L、約35 ng/L、約40 ng/L及約45 ng/L)。在實施例中，C _max值較佳地為此等範圍及值之80%至125%。

在實施例中，當劑量係60 µg時，在第6天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，平均血漿濃度在約25 ng/L至約150 ng/L範圍內(例如為約25 ng/L、約30 ng/L、約35 ng/L、約40 ng/L、約45 ng/L、約50 ng/L、約55 ng/L、約60 ng/L、約70 ng/L、約75 ng/L、約90 ng/L、約100 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L)。在實施例中，平均血漿濃度較佳為此等範圍及值之80%至125%。

在實施例中，劑量係約90 µg，且C _max為約100 ng/L至約500 ng/L，例如為約100 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L、約150 ng/L、約155 ng/L、約160 ng/L、約165 ng/L、約170 ng/L、約175 ng/L、約180 ng/L、約185 ng/L、約190 ng/L、約195 ng/L、約200 ng/L、約205 ng/L、約210 ng/L、約215 ng/L、約220 ng/L、約225 ng/L、約230 ng/L、約235 ng/L、約240 ng/L、約245 ng/L、約250 ng/L、約255 ng/L、約260 ng/L、約265 ng/L、約270 ng/L、約275 ng/L、約280 ng/L、約285 ng/L、約290 ng/L、約295 ng/L、約300 ng/L、約305 ng/L、約310 ng/L、約315 ng/L、約320 ng/L、約325 ng/L、約330 ng/L、約335 ng/L、約340 ng/L、約345 ng/L、約350 ng/L、約355 ng/L、約360 ng/L、約365 ng/L、約370 ng/L、約375 ng/L、約380 ng/L、約385 ng/L、約390 ng/L、約395 ng/L、約400 ng/L、約405 ng/L、約410 ng/L、約415 ng/L、約420 ng/L、約425 ng/L、約430 ng/L、約435 ng/L、約440 ng/L、約445 ng/L、約450 ng/L、約455 ng/L、約460 ng/L、約465 ng/L、約470 ng/L、約475 ng/L、約480 ng/L、約485 ng/L、約490 ng/L、約495 ng/L或約500 ng/L，包括其間所有值及範圍。

在實施例中，當劑量係90 µg時，在第6天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，平均血漿濃度在約30 ng/L至約150 ng/L範圍內(例如為約30 ng/L、35 ng/L、約40 ng/L、約45 ng/L、約50 ng/L、約55 ng/L、約60 ng/L、約70 ng/L、約75 ng/L、約90 ng/L、約100 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L或約145 ng/L，包括其間所有值及範圍)。在實施例中，C _max值較佳地為此等範圍及值之80%至125%。

在實施例中，當劑量係120 µg時，在第6天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，平均血漿濃度在約50 ng/L至約200 ng/L範圍內(例如為約50 ng/L、約55 ng/L、約60 ng/L、約70 ng/L、約75 ng/L、約90 ng/L、約100 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L、約150 ng/L、約160 ng/L、約165 ng/L、約170 ng/L、約175 ng/L、約180 ng/L、約185 ng/L、約190 ng/L、約195 ng/L或約200 ng/L，包括其間所有值及範圍)。在實施例中，平均血漿濃度值較佳為此等範圍及值之80%至125%。

在實施例中，當劑量係180 µg時，在第6天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，平均血漿濃度在約100 ng/L至約450 ng/L範圍內(例如為約100 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L、約150 ng/L、約160 ng/L、約165 ng/L、約170 ng/L、約175 ng/L、約180 ng/L、約185 ng/L、約190 ng/L、約195 ng/L、約200 ng/L、約225 ng/L、約250 ng/L、約275 ng/L、約300 ng/L、約325 ng/L、約350 ng/L、約375 ng/L、約400 ng/L、約425 ng/L或約450 ng/L，包括其間所有值及範圍)。在實施例中，C _max值較佳地為此等範圍及值之80%至125%。

在實施例中，當劑量係240 µg時，在第6天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，平均血漿濃度在約100 ng/L至約400 ng/L範圍內(例如為約100 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L、約150 ng/L、約160 ng/L、約165 ng/L、約170 ng/L、約175 ng/L、約180 ng/L、約185 ng/L、約190 ng/L、約195 ng/L、約200 ng/L、約225 ng/L、約250 ng/L、約275 ng/L、約300 ng/L、約325 ng/L、約350 ng/L、約375 ng/L、約395 ng/L、約400 ng/L，包括其間所有值及範圍)。在實施例中，C _max值較佳地為此等範圍及值之80%至125%。

在實施例中，當劑量係30 µg時，在第12天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，平均血漿濃度在約10 ng/L至約100 ng/L範圍內(例如為約10 ng/L、約15 ng/L、約20 ng/L、約25 ng/L、約30 ng/L、約35 ng/L、約40 ng/L、約45 ng/L、約50 ng/L、約60 ng/L、約70 ng/L、約75 ng/L、約80 ng/L、約90 ng/L、約95 ng/L或約95 ng/L，包括其間所有值及範圍)。

在實施例中，當劑量係60 µg時，在第12天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，平均血漿濃度在約10 ng/L至約150 ng/L範圍內(例如為約10 ng/L、約15 ng/L、約20 ng/L、約25 ng/L、約30 ng/L、約35 ng/L、約40 ng/L、約45 ng/L、約50 ng/L、約55 ng/L、約60 ng/L、約70 ng/L、約75 ng/L、約90 ng/L、約100 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L或約150 ng/L，包括其間所有值及範圍)。

在實施例中，當劑量係90 µg時，在第12天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，平均血漿濃度在約25 ng/L至約150 ng/L範圍內(例如為約25 ng/L、約30 ng/L、約35 ng/L、約40 ng/L、約45 ng/L、約50 ng/L、約55 ng/L、約60 ng/L、約70 ng/L、約75 ng/L、約90 ng/L、約100 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L或約150 ng/L，包括其間所有值及範圍)。

在實施例中，當劑量係120 µg時，在第12天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，平均血漿濃度在約50 ng/L至約200 ng/L範圍內(例如為約55 ng/L、約55 ng/L、約60 ng/L、約70 ng/L、約75 ng/L、約90 ng/L、約100 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L、約150 ng/L、約160 ng/L、約165 ng/L、約170 ng/L、約175 ng/L、約180 ng/L、約185 ng/L、約190 ng/L及約195 ng/L，或約200 ng/L，包括其間所有值及範圍)。

在實施例中，當劑量係180 µg時，在第12天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，平均血漿濃度在約100 ng/L至約400 ng/L範圍內(例如為約100 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L、約150 ng/L、約160 ng/L、約165 ng/L、約170 ng/L、約175 ng/L、約180 ng/L、約185 ng/L、約190 ng/L、約195 ng/L、約200 ng/L、約225 ng/L、約250 ng/L、約275 ng/L、約300 ng/L、約325 ng/L、約350 ng/L、約375 ng/L或約400 ng/L，包括其間所有值及範圍)。

在實施例中，當劑量係240 µg時，在第12天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，平均血漿濃度在約50 ng/L至約500 ng/L範圍內(例如為約55 ng/L、約60 ng/L、約70 ng/L、約75 ng/L、約80 ng/L、約90 ng/L、約95 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L、約150 ng/L、約160 ng/L、約165 ng/L、約170 ng/L、約175 ng/L、約180 ng/L、約185 ng/L、約190 ng/L、約195 ng/L、約200 ng/L、約225 ng/L、約250 ng/L、約275 ng/L、約300 ng/L、約325 ng/L、約350 ng/L、約375 ng/L、約395 ng/L、約400 ng/L、約425 ng/L、約450 ng/L、約460 ng/L、約465 ng/L、約475 ng/L、約480 ng/L、約485 ng/L、約490 ng/L、約495 ng/L或約500 ng/L，包括其間所有值及範圍)。

在實施例中，個體為約1歲至約100歲，例如為約1歲、約2歲、約3歲、約4歲、約5歲、約6歲、約7歲、約8歲、約9歲、約10歲、約11歲、約12歲、約13歲、約14歲、約15歲、約16歲、約17歲、約18歲、約19歲、約20歲、約25歲、約30歲、約35歲、約40歲、約45歲、約50歲、約55歲、約60歲、約65歲、約70歲、約75歲、約80歲、約85歲、約90歲、約95歲、約100歲，包括其間所有值及範圍。

在實施例中，個體為約1歲至約18歲，例如為約1歲、約2歲、約3歲、約4歲、約5歲、約6歲、約7歲、約8歲、約9歲、約10歲、約11歲、約12歲、約13歲、約14歲、約15歲、約16歲、約17歲、約18歲，包括其間所有值及範圍。

在實施例中，個體為約10歲至約17歲，例如為約10歲、約11歲、約12歲、約13歲、約14歲、約15歲、約16歲、約17歲，包括其間所有值及範圍。

在實施例中，個體為約13歲至約17歲，例如為約13歲、約14歲、約15歲、約16歲、約17歲，包括其間所有值及範圍。

在實施例中，個體為約18歲至約64歲，例如為約18歲、約19歲、約20歲、約21歲、約22歲、約23歲、約24歲、約25歲、約26歲、約27歲、約28歲、約29歲、約30歲、約31歲、約32歲、約33歲、約34歲、約35歲、約36歲、約37歲、約38歲、約39歲、約40歲、約41歲、約42歲、約43歲、約44歲、約45歲、約46歲、約47歲、約48歲、約49歲、約50歲、約51歲、約52歲、約53歲、約54歲、約55歲、約56歲、約57歲、約58歲、約59歲、約60歲、約61歲、約62歲、約63歲、約64歲，包括其間所有值及範圍。

在實施例中，個體為約21歲至約50歲，例如為約21歲、約22歲、約23歲、約24歲、約25歲、約26歲、約27歲、約28歲、約29歲、約30歲、約31歲、約32歲、約33歲、約34歲、約35歲、約36歲、約37歲、約38歲、約39歲、約40歲、約41歲、約42歲、約43歲、約44歲、約45歲、約46歲、約47歲、約48歲、約49歲、約50歲，包括其間所有值及範圍。

在實施例中，個體大於64歲。在實施例中，個體為約65歲至約80歲，例如為約65歲、約66歲、約67歲、約68歲、約69歲、約70歲、約71歲、約72歲、約73歲、約74歲、約75歲、約76歲、約77歲、約78歲、約79歲、約80歲，包括其間所有值及範圍。在實施例中，個體為約75歲至約80歲，例如為約75歲、約76歲、約77歲、約78歲、約79歲、約80歲，包括其間所有值及範圍。在實施例中，個體大於80歲，例如為約81歲、約82歲、約83歲、約84歲、約85歲、約86歲、約87歲、約88歲、約89歲、約90歲、約91歲、約92歲、約93歲、約94歲、約95歲、約96歲、約97歲、約98歲、約99歲、約100歲，包括其間所有值及範圍。

為了實現所希望的劑量，右美托咪啶可以單次單位劑量、以多次單位劑量或以一或多次單位劑量之一部分(例如單位劑量之一半)或其組合經口腔黏膜投與。舉例而言，為投與120 μg右美托咪啶，可向患者投與單次120 μg單位劑量之右美托咪啶、兩次60 μg單位劑量之右美托咪啶或240 μg單位劑量之右美托咪啶的一半。在實施例中，右美托咪啶係以膜劑形式投與。因此，半數劑量可藉由將膜劑切成兩半，例如將120 μg或180 μg膜劑切成兩半以分別獲得60 μg劑量及90 μg劑量來實現。

在實施例中，劑量可以適當給藥時間間隔(例如每0.5小時)分多次(例如一至四次)投與以產生所希望的作用；例如，可在第一次給藥之6小時內以每0.5小時之給藥時間間隔投與四次20 µg單位劑量或60 µg單位劑量以分別產生80 µg劑量及240 µg劑量之作用。在實施例中，每個劑量單元可以適當給藥時間間隔(每12小時)分一至兩次投與以產生所希望的作用；例如，120 µg單元係在一天內以12小時之時間間隔分兩次投與以產生240 µg劑量之作用。在實施例中，每個劑量單元可以適當給藥時間間隔(例如每1至6小時)分一至十次投與以產生所希望的作用；例如，投與120 µg劑量(起始劑量)，隨後在一天內以約1至約6小時之時間間隔再投與七次劑量以產生960 µg劑量之最大累積劑量。在實施例中，每個劑量單元可以適當給藥時間間隔(例如每1至6小時)分一至十次投與以產生所希望的作用；例如，投與180 µg劑量(起始劑量)，隨後在一天內以約1至約6小時之時間間隔再投與六次120 µg劑量以產生900 µg劑量之最大累積劑量。在實施例中，每個劑量單元可以適當給藥時間間隔(例如至少1至6小時)分一至十次投與以產生所希望的作用；例如，投與240 µg劑量(起始劑量)，隨後在一天內以約1至約6小時之時間間隔再投與六次120 µg劑量以產生960 µg劑量之最大累積劑量。在實施例中，每個劑量單元可以適當給藥時間間隔(例如至少1至6小時)分一至十次投與以產生所希望的作用；例如，投與300 µg劑量(起始劑量)，隨後在一天內以約1至約6小時之時間間隔再投與五次120 µg劑量以產生900 µg劑量之最大累積劑量。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑形式經口腔黏膜(例如舌下或經頰)投與。

在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的劑量可一天分一至六次投與。

在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的劑量可一天分一至四次投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的劑量可一天分兩次投與。

在實施例中，右美托咪啶係在第一次給藥之6小時內以適當給藥時間間隔(例如每30分鐘之後)一天分一至十次經口腔黏膜(例如舌下或經頰)投與以產生所希望的作用；例如，在第一次給藥之6小時內以每30分鐘之給藥時間間隔投與四次20 µg單位劑量以產生80 µg劑量之作用；或在第一次給藥之6小時內以每30分鐘之給藥時間間隔投與四次60 µg單位劑量以產生240 µg之作用。在實施例中，每個劑量單元可以適當給藥時間間隔(例如相隔至少12小時)分一至兩次投與以產生所希望的作用；例如，在一天內以相隔12小時之時間間隔投與兩次120 µg單元。在實施例中，每個劑量單元可以適當給藥時間間隔(例如至少1至6小時)分一至十次投與以產生所希望的作用；例如，投與120 µg劑量(起始劑量)，在一天內以約1至約6小時之時間間隔再投與七次，以產生960 µg之最大累積劑量。在實施例中，每個劑量單元可以適當給藥時間間隔(例如至少1至6小時)分一至十次投與以產生所希望的作用；例如，投與180 µg劑量(起始劑量)，隨後以約1至約6小時之時間間隔再投與六次120 µg劑量以產生900 µg之最大累積劑量。在實施例中，每個劑量單元可以適當給藥時間間隔(例如至少1至6小時)分一至十次投與以產生所希望的作用；例如，投與240 µg劑量(起始劑量)，隨後在一天內以約1至約6小時之時間間隔再投與六次120 µg劑量以產生960 µg之最大累積劑量。在實施例中，每個劑量單元可以適當給藥時間間隔(例如至少1至6小時)分一至十次投與以產生所希望的作用；例如，投與300 µg劑量(起始劑量)，隨後在一天內以約1至約6小時之時間間隔再投與五次120 µg劑量以產生900 µg之最大累積劑量。

在實施例中，在早上投與較低劑量(例如約10 µg至約60 µg)且在晚間或夜晚投與較高劑量(例如超過60 µg之劑量)。

在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽可經口、經口腔黏膜(例如舌下、經頰)、靜脈內、肌肉內、皮下、表面、經皮、氣管內、腹膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、室內或鼻內投與。

在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係藉由舌下、經頰、經口、鼻內或非經腸途徑投與個體。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係藉由舌下或經頰途徑投與。

在實施例中，本發明係一種治療患有癡呆之人類個體之激躁或激躁徵象的方法。在實施例中，本發明係一種治療患有癡呆之人類個體之激躁或激躁徵象且亦不誘導明顯鎮靜作用的方法。

在實施例中，本發明係一種治療患有癡呆之人類個體之激躁或激躁徵象且亦不會誘導明顯鎮靜作用的方法，其包含投與約30 µg至約180 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，患有癡呆之個體患有阿茲海默氏病。在實施例中，30 µg、40 µg、60 µg或90 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係每天以單次劑量投與。在實施例中，若發生持久性或反覆性激躁，則在適合時間段(例如2、4、6、8或12小時)之後投與額外劑量(例如10 µg、20 µg、30 µg或40 µg)。在實施例中，每天以包含約30 µg至約90 µg之單位劑量經口腔黏膜投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽1至6次。舉例而言，每2小時、每4小時、每6小時、每8小時、每10小時或每12小時經口腔黏膜投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽1、2、3、4、5或6次。在實施例中，每天以2小時之時間間隔投與包含約30 µg至60 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之單位劑量一至六次，條件是在第一次給藥之12小時內投與最多三次劑量。在實施例中，可每天以2小時之時間間隔服用含有約90 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的每個單位劑量一至四次，條件是在第一次給藥之12小時內投與最多兩次劑量。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑形式經口腔黏膜(例如舌下或經頰)投與。在實施例中，劑量係藉由將膜劑切成兩半以遞送半數劑量來實現，例如60 µg劑量可結合第二次60 µg劑量之一半(30 µg)投與以提供90 µg劑量。

在實施例中，在初始劑量之前及在2小時初始劑量評價收集之前2小時或更長時間，不能投與重複劑量。在實施例中，重複劑量必須在初始劑量之12小時內發生且基於PEC相對於基線＜40%之變化。在一些實施例中，每名個體之最大重複劑量次數係1次。

在實施例中，本發明係一種治療患有癡呆之人類個體之激躁或激躁徵象且亦不誘導明顯鎮靜作用的方法，其包含投與約30 µg至約180 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中該激躁係急性激躁。在實施例中，本發明係一種治療患有癡呆之人類個體之激躁或激躁徵象且亦不誘導明顯鎮靜作用的方法，其包含投與約30 µg至約180 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中該激躁係慢性激躁。

本發明提供治療患有癡呆之老年患者之激躁的方法，其包含向處於激躁狀態之患者投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。

資料顯示，高於約90 µg之劑量在老年癡呆患者中具有陰性結果且不使用；例如，較高劑量可與血壓藥物相互作用而引起不可接受的血壓下降、心動徐緩及頭暈；在重度病例中可發生暈厥。然而，在某些情況下，當激躁時，可將高於約90 µg之劑量用於老年癡呆患者，條件是，該患者沒有低血壓副作用之風險。因此，本發明提供向在投與右美托咪啶之前至少10小時、至少24小時、至少48小時或至少一週未接受高血壓治療之患者投與高於約90 µg之劑量。此類較高劑量可為約100至約130 µg；例如為約100 µg、約110 µg、約120 µg或約130 µg。有利的是，在治療激躁及高血壓之同時，可使用右美托咪啶替代高血壓治療藥。

在實施例中，右美托咪啶可經由避免首過代謝之途徑，例如靜脈內、肌肉內、皮下、經皮投與激躁的老年癡呆患者。較佳地，遞送係經口腔黏膜；例如經頰或舌下進行。在實施例中，劑型係膜劑。適合膜劑描述於美國專利第10,792,246號中，該案以全文引用的方式併入本文中用於所有目的。在實施例中，老年患者為55歲或更大年齡，例如為約55歲、約56歲、約57歲、約58歲、約59歲、約60歲、約61歲、約62歲、約63歲、約64歲、約65歲、約66歲、約67歲、約68歲、約69歲、約70歲、約71歲、約72歲、約73歲、約74歲、約75歲、約76歲、約77歲、約78歲、約79歲、約80歲、約81歲、約82歲、約83歲、約84歲、約85歲、約86歲、約87歲、約88歲、約89歲、約90歲、約91歲、約92歲、約93歲、約94歲、約95歲、約96歲、約97歲、約98歲、約99歲、約100歲。在實施例中，老年患者係約65歲或更大年齡。在實施例中，老年患者係約70歲或更大年齡。在實施例中，老年患者係約75至約80歲。在實施例中，老年患者係約80歲或更大年齡。在實施例中，老年患者患有癡呆及阿茲海默氏病。

在實施例中，激躁係急性激躁。在實施例中，激躁係慢性激躁。

在實施例中，本發明提供治療患有癡呆之老年患者之激躁的方法，其包含向處於激躁狀態之患者投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中右美托咪啶之劑量係約30 µg至約90 µg(例如40 µg)；其中C _max係約50 ng/L至約300 ng/L；其中投與途徑係口腔黏膜、靜脈內、肌肉內、皮下或經皮；且其中老年患者係65歲或更大年齡。舉例而言，劑量可為約30 µg至約90 µg；例如為約30 µg至約60 µg；約60 µg至約90 µg、約30 µg至約45 µg或約30 µg至約40 µg。在實施例中，劑量可為約30 µg、約40 µg、約45 µg、約50 µg、約60 µg、約75 µg、約80 µg或約90 µg。

在實施例中，劑量提供在以下範圍內之AUC _0-8：約200 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L；例如約200 hr*ng/L至約1250 hr*ng/L、約200 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L、約200 hr*ng/L至約750 hr*ng/L、約200 hr*ng/L至約500 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1250 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約750 hr*ng/L、約750 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L、約750 hr*ng/L至約1250 hr*ng/L、約750 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L或約1000 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L。在實施例中，劑量提供的AUC _0-8為約200 hr*ng/L、約300 hr*ng/L、約400 hr*ng/L、約500 hr*ng/L、約600 hr*ng/L、約700 hr*ng/L、約800 hr*ng/L、約900 hr*ng/L、約1000 hr*ng/L、約1100 hr*ng/L、約1200 hr*ng/L、約1300 hr*ng/L、約1400 hr*ng/L或約1500 hr*ng/L。

在實施例中，劑量提供在以下範圍內之AUC _0-inf：約200 hr*ng/L至約5000 hr*ng/L、約200 hr*ng/L至約3500 hr*ng/L、約200 hr*ng/L至約2200 hr*ng/L、約200 hr*ng/L至約2000 hr*ng/L；例如約300 hr*ng/L至約1900 hr*ng/L、約400 hr*ng/L至約1800 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1700 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1600 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L、約600 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L、約700 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L。在實施例中，劑量提供的AUC _0-inf為約200 hr*ng/L、約300 hr*ng/L、約400 hr*ng/L、約500 hr*ng/L、約600 hr*ng/L、約700 hr*ng/L、約750 hr*ng/L、約800 hr*ng/L、約850 hr*ng/L、約900 hr*ng/L、約950 hr*ng/L、約1000 hr*ng/L、約1050 hr*ng/L、約1100 hr*ng/L、約1150 hr*ng/L、約1200 hr*ng/L、約1250 hr*ng/L、約1300 hr*ng/L、約1350 hr*ng/L、約1400 hr*ng/L、約1450 hr*ng/L、約1500 hr*ng/L、約1600 hr*ng/L、約1700 hr*ng/L、約1800 hr*ng/L、約1900 hr*ng/L、約2000 hr*ng/L、約2100 hr*ng/L、約2200 hr*ng/L、約2300 hr*ng/L、約2400 hr*ng/L、約2500 hr*ng/L、約2600 hr*ng/L、約2700 hr*ng/L、約2800 hr*ng/L、約2900 hr*ng/L、約3000 hr*ng/L、約3100 hr*ng/L、約3200 hr*ng/L、約3300 hr*ng/L、約3400 hr*ng/L、約3500 hr*ng/L、約2200 hr*ng/L、約3600 hr*ng/L、約3700 hr*ng/L、約3800 hr*ng/L、約3900 hr*ng/L、約4000 hr*ng/L、約4100 hr*ng/L、約4200 hr*ng/L、約4300 hr*ng/L、約4400 hr*ng/L、約4500 hr*ng/L、約4600 hr*ng/L、約4700 hr*ng/L、約4800 hr*ng/L、約4900 hr*ng/L或約5000 hr*ng/L，包括其間所有值及範圍。在實施例中，C _max及AUC _0-8較佳地為此等範圍及值之80%至125%。在實施例中，C _max及AUC _0-inf較佳地為此等範圍及值之80%至125%。使用右美托咪啶之此等劑量獲得的範圍係基於先前研究未預期的。實際上，相較於精神分裂症患者，C _max資料增高約38%且AUC資料增高約55%。

在實施例中，本發明提供治療老年癡呆患者之急性激躁事件的方法，其包含向該激躁患者投與足以提供在約200 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L之間範圍內之右美托咪啶AUC _0-8之劑量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽；其中C _max係約50 ng/L至約300 ng/L；其中該患者係65歲或更大年齡；其中投與途徑選自口腔黏膜、靜脈內、肌肉內、皮下及經皮。在實施例中，本發明提供治療老年癡呆患者之急性激躁事件的方法，其包含向該激躁患者投與足以提供在約200 hr*ng/L至約2200 hr*ng/L之間範圍內之右美托咪啶AUC _0-inf之劑量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽；其中C _max係約50 ng/L至約300 ng/L；其中該患者係65歲或更大年齡；其中投與途徑選自口腔黏膜、靜脈內、肌肉內、皮下及經皮。在實施例中，該治療老年癡呆患者之急性激躁事件的方法包含向該患者投與約30 µg至約90 µg，例如約30 µg、約40 µg、約45 µg、約50 µg、約60 µg、約75 µg、約80 µg或約90 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，該治療老年癡呆患者之急性激躁事件的方法包含向該患者投與約30 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，該治療老年癡呆患者之急性激躁事件的方法包含向該患者投與約40 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，該治療老年癡呆患者之急性激躁事件的方法包含向該患者投與約60 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，該患者在投與之後約60分鐘內未明顯鎮靜。

在實施例中，本發明提供治療老年癡呆患者之慢性激躁的方法，其包含向該激躁患者投與足以提供在約200 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L之間範圍內之右美托咪啶AUC _0-8之劑量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽；其中C _max係約50 ng/L至約300 ng/L；其中該患者係65歲或更大年齡；其中投與途徑選自口腔黏膜、靜脈內、肌肉內、皮下及經皮。在實施例中，本發明提供治療老年癡呆患者之慢性激躁的方法，其包含向該激躁患者投與足以提供在約200 hr*ng/L至約2200 hr*ng/L之間範圍內之右美托咪啶AUC _0-inf之劑量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽；其中C _max係約50 ng/L至約300 ng/L；其中該患者係65歲或更大年齡；其中投與途徑選自口腔黏膜、靜脈內、肌肉內、皮下及經皮。在實施例中，該治療老年癡呆患者之慢性激躁的方法包含向該患者投與約30 µg至約90 µg，例如約30 µg、約40 µg、約45 µg、約50 µg、約60 µg、約75 µg、約80 µg或約90 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，該治療老年癡呆患者之慢性激躁的方法包含向該患者投與約30 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，該患者在投與之後約60分鐘內未明顯鎮靜。

在實施例中，本發明提供治療老年癡呆患者之慢性激躁的方法，其包含向該激躁患者投與足以提供在約200 hr*ng/L至約3500 hr*ng/L之間範圍內之右美托咪啶AUC _0-inf之劑量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽；其中C _max係約50 ng/L至約300 ng/L；其中該患者係65歲或更大年齡；其中投與途徑選自口腔黏膜、靜脈內、肌肉內、皮下及經皮。在實施例中，本發明提供治療老年癡呆患者之慢性激躁的方法，其包含向該激躁患者投與足以提供在約200 hr*ng/L至約5000 hr*ng/L之間範圍內之右美托咪啶AUC _0-inf之劑量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽；其中C _max係約50 ng/L至約500 ng/L；其中該患者係65歲或更大年齡；其中投與途徑選自口腔黏膜、靜脈內、肌肉內、皮下及經皮。

在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約30 µg至約130 µg之劑量投與，且其中患者在投與右美托咪啶之前約10小時內未曾接受高血壓治療。

在實施例中，本發明亦提供管理或治療患有譫妄之個體之激躁的方法，其包含投與約20 µg至約300 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，個體住院。在實施例中，個體在加護病房中住院。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係按以下劑量經口腔黏膜投與：約20 µg、約30 µg、約40 µg、約50 µg、約60 µg、約70 µg、約80 µg、約90 μg、約100 µg、約120 µg、約150 µg、約180 µg、約210 µg、約240 µg、約270 µg或約300 µg。

在實施例中，本發明提供管理或治療患有譫妄之個體之激躁的方法，其包含投與約40 µg、約60 µg、約90 µg、約120 µg或約150 µg劑量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體之年齡超過64歲。在實施例中，可以適當給藥時間間隔(例如1至6小時)投與一至十次可以產生所希望的作用作用；例如，投與約60 µg、約90 µg、約120 µg或約150 µg劑量(起始劑量)，隨後在一天內以在約1至約6小時範圍內之時間間隔再投與5-7次約60 µg劑量以產生約480 µg劑量之最大累積劑量。

在實施例中，本發明提供一種治療兒科個體之激躁或激躁徵象且亦不誘導顯著鎮靜作用的方法，其包含經口腔黏膜投與約10 µg至約90 µg，例如約10 µg、約15 µg、約20 µg、約30 µg、約40 µg、約50 µg、約60 µg、約70 µg、約80 µg或約90 μg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中該激躁與精神分裂症相關。在實施例中，本發明一種治療兒科個體之激躁或激躁徵象且亦不誘導顯著鎮靜作用之方法，其包含經口腔黏膜投與含有約10 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之單次劑量，其中該激躁與精神分裂症相關。在實施例中，本發明提供一種治療兒科個體之激躁或激躁徵象且亦不誘導顯著鎮靜作用之方法，其包含經口腔黏膜投與含有約20 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之單次劑量，其中該激躁與精神分裂症相關。在實施例中，本發明一種治療兒科個體之激躁或激躁徵象且亦不誘導顯著鎮靜作用之方法，其包含經口腔黏膜投與含有約30 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之單次劑量，其中該激躁與精神分裂症相關。在實施例中，本發明一種治療兒科個體之激躁或激躁徵象且亦不誘導顯著鎮靜作用之方法，其包含經口腔黏膜投與含有約80 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之單次劑量，其中該激躁與精神分裂症相關。在實施例中，本發明一種治療兒科個體之激躁或激躁徵象且亦不誘導顯著鎮靜作用之方法，其包含經口腔黏膜投與含有約120 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之單次劑量，其中該激躁與精神分裂症相關。在實施例中，本發明提供一種治療兒科個體之激躁或激躁徵象且亦不誘導顯著鎮靜作用之方法，其包含經口腔黏膜投與含有約80 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之單次劑量，其中該激躁與躁鬱症相關。在實施例中，本發明一種治療兒科個體之激躁或激躁徵象且亦不誘導顯著鎮靜作用之方法，其包含經口腔黏膜投與含有約120 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之單次劑量，其中該激躁與躁鬱症相關。在實施例中，該個體係約13-17歲。在實施例中，該個體係約10-17歲。在實施例中，該激躁係急性的。在實施例中，該個體經診斷患有輕型精神病症候群DSM-5 298.8(F28)。在實施例中，根據PEC上5個項目中之至少1個，該個體在基線時具有≥4分之評分。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑形式舌下或經頰投與。在實施例中，激躁或激躁徵象減輕係藉由在投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之後PEC評分之相對變化量測。在實施例中，激躁之臨床改善係使用PANSS、ACES及/或CGI-I量表量測。

在實施例中，兒科個體係約1至約18歲，例如為約1歲、約2歲、約3歲、約4歲、約5歲、約6歲、約7歲、約8歲、約9歲、約10歲、約11歲、約12歲、約13歲、約14歲、約15歲、約16歲、約17歲、約18歲，包括其間所有值及範圍。

在實施例中，兒科個體係約10至約17歲，例如為約10歲、約11歲、約12歲、約13歲、約14歲、約15歲、約16歲、約17歲，包括其間所有值及範圍。

在實施例中，兒科個體係約13至約17歲，例如為約13歲、約14歲、約15歲、約16歲、約17歲，包括其間所有值及範圍。

在實施例中，本發明亦提供治療或緩解類鴉片戒斷症狀之方法其包含向有需要之人類患者投與包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)之組合物。在實施例中，類鴉片戒斷之發作在最後一次使用類鴉片之6-24小時內開始。

在實施例中，本發明提供治療或緩解類鴉片戒斷症狀之方法，其包含向有需要之人類患者投與包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)之組合物，其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係按以下劑量投與：約20 µg至約600 µg，例如約20 µg、約30 µg、約40 µg、約50 µg、約60 µg、約70 µg、約80 µg、約90 µg、約100 µg、約110 µg、約120 µg、約130 µg、約140 µg、約150 µg、約160 µg、約170 µg、約180 µg、約190 µg、約200 µg、約210 µg、約220 µg、約230 µg、約240 µg、約250 µg、約260 µg、約270 µg、約280 µg、約290 µg、約300 µg、約310 µg、約320 µg、約330 µg、約340 µg、約350 µg、約360 µg、約370 µg、約380 µg、約390 µg、約400 µg、約410 µg、約420 µg、約430 µg、約440 µg、約450 µg、約460 µg、約470 µg、約480 µg、約490 µg、約500 µg、約510 µg、約520 µg、約530 µg、約540 µg、約550 µg、約560 µg、約570 µg、約580 µg、約590 µg或約600 µg，包括其間所有值及範圍。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係一天兩次(以12小時之時間間隔)以約240 µg劑量投與。在實施例中，患者係至少18歲。在實施例中，戒斷期係至多14天。在實施例中，戒斷期係至多12天。在實施例中，戒斷期係至多10天。在實施例中，戒斷期係至多6天。

出乎意料地發現，右美托咪啶有效地縮短個體之類鴉片戒斷期。此係出人意料的，因為類鴉片(例如芬太尼)隨時間推移會變得侷限於體脂肪中且間歇地釋放，且在戒斷過程期間對患者具有不可預測之影響。由於類鴉片之高度變化及間歇性釋放，臨床醫師不會期望重複投與右美托咪啶係一種有效療法。

在實施例中，本發明提供縮短有需要之人類個體之類鴉片戒斷期的方法，其包含每天一次向該個體投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，戒斷期為1天至14天，例如為14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天或3天，包括其間所有值及範圍。

在實施例中，本發明提供一種縮短有需要之人類個體之類鴉片戒斷期的方法，其包含每天兩次向該個體投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，戒斷期為1天至14天，例如為14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天或3天，包括其間所有值及範圍。

在其他實施例中，本發明提供一種縮短有需要之人類個體之類鴉片戒斷期的方法，其包含每天兩次向該個體投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，戒斷期係至多約60天。在實施例中，戒斷期可為59天、58天、57天、56天、55天、54天、53天、52天、51天、50天、49天、48天、47天、46天、45天、44天、43天、42天、41天、40天、39天、38天、37天、36天、35天、34天、33天、32天、31天、30天、29天、28天、27天、26天、25天、24天、23天、22天、21天、20天、19天、18天、17天、16天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天或3天，包括其間所有值及範圍。

在實施例中，本發明提供一種縮短有需要之人類個體之類鴉片戒斷期之方法，其包含每天兩次向該個體投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中該戒斷期係至多14天。在實施例中，戒斷期係至多12天。在其他實施例中，本發明提供一種縮短有需要之人類個體之類鴉片戒斷期之方法，其包含每天兩次向該個體投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中該戒斷期係至多約60天。在實施例中，人類個體係成人(亦即，至少18歲)且罹患類鴉片使用障礙，其在身體上依賴於類鴉片。在實施例中，右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽係舌下、經頰、經口、鼻內或非經腸投與。在實施例中，右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)係以膜劑形式舌下投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約30 µg至約600 µg之劑量範圍經口腔黏膜投與，例如劑量為約20 µg、約30 µg、約40 µg、約50 µg、約60 µg、約70 µg、約80 µg、約90 µg、約100 µg、約110 µg、約120 µg、約130 µg、約140 µg、約150 µg、約160 µg、約170 µg、約180 µg、約190 µg、約200 µg、約210 µg、約220 µg、約230 µg、約240 µg、約250 µg、約260 µg、約270 µg、約280 µg、約290 µg、約300 µg、約310 µg、約320 µg、約330 µg、約340 µg、約350 µg、約360 µg、約370 µg、約380 µg、約390 µg、約400 µg、約410 µg、約420 µg、約430 µg、約440 µg、約450 µg、約460 µg、約470 µg、約480 µg、約490 µg、約500 µg、約510 µg、約520 µg、約530 µg、約540 µg、約550 µg、約560 µg、約570 µg、約580 µg、約590 µg或約600 µg，包括其間所有值及範圍。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約30 µg至約600 µg之劑量範圍作為單次劑量經口腔黏膜投與。在實施例中，右美托咪啶係每天兩次間隔約12小時以約30 µg、約60 µg、或約90 µg、約120 µg、約180 µg、約240 µg或約300 µg之劑量投與，持續至少3天(例如3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天或13天)之時段。在實施例中，每個單元可以適當給藥間隔(例如劑量之間間隔約12小時)投與或可同時投與，例如可同時投與兩個30 µg單元以產生60 µg劑量之作用，或可同時投與三個60 µg單元以產生180 µg劑量之作用。

在實施例中，類鴉片可選自由以下組成之群(但不限於此)：芬太尼、嗎啡鹼、可待因、海洛因、羥考酮、氫可酮、阿芬太尼、卡芬太尼、曲馬多、氫嗎啡酮、丁丙諾啡、納洛酮、納曲酮、瑞芬太尼、布托啡諾、嘜啶、美沙酮、右旋丙氧吩(丙氧吩)、蒂巴因、舒芬太尼或戊唑星。在實施例中，類鴉片在戒斷之前已投與比新生兒治療要長的時間量。

在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的劑量範圍在約30 µg與約600 µg之間。舉例而言，該組合物包含約30 µg、約60 µg、約90 µg、約120 µg、150 µg、180 µg、240 µg或300 µg單位劑量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，單次約180 µg劑量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽有效持續至少約24小時。在實施例中，該劑量係每天投與兩次。在實施例中，組合物係每天投與兩次，持續7天。

在實施例中，在第6天，在投與右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)2小時之後實現類鴉片戒斷症狀減輕所需之平均血漿濃度在約40 ng/L至約500 ng/L範圍內(例如約40 ng/L至約450 ng/L；約40 ng/L至約400 ng/L；約40 ng/L至約350 ng/L；約40 ng/L至約300 ng/L；約40 ng/L至約250 ng/L；約40 ng/ mL至約200 ng/L；約50 ng/L至約150 ng/L；約60 ng/L至約150 ng/L；約70 ng/L至約100 ng/L，包括約75 ng/L；約80 ng/L、約90 ng/L、約95 ng/L、約105 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L)。

在實施例中，在第6天，在投與右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)6小時之後實現類鴉片戒斷症狀減輕所需之平均血漿濃度在約20 ng/L至約200 ng/L範圍內(例如約20 ng/L至約180 ng/L；約20 ng/L至約175 ng/L；約30 ng/L至約170 ng/L；約35 ng/L至約165 ng/L；約40 ng/L至約160 ng/L；約50 ng/L至約150 ng/L；約65 ng/L至約125 ng/L；約60 ng/L至約100 ng/L；包括約70 ng/L；約75 ng/L、約80 ng/L、約85 ng/L、約90 ng/L、約95 ng/L)。

在實施例中，在第6天，在投與右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽) 12小時之後實現類鴉片戒斷症狀減輕所需之平均血漿濃度在約20 ng/L至約150 ng/L範圍內(例如：約20 ng/L至約125 ng/L；約20 ng/L至約100 ng/L；約30 ng/L至約90 ng/L；約30 ng/L至約75 ng/L)。

在實施例中，在第12天，在投與右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽) 2小時之後實現類鴉片戒斷症狀減輕所需之平均血漿濃度在約50 ng/L至約500 ng/L範圍內(例如：約50 ng/L至約450 ng/L；約50 ng/L至約400 ng/L；約75 ng/L至約350 ng/L；約75 ng/mL至約300 ng/L；約90 ng/L至約250 ng/L；約90 ng/L至約200 ng/L；約100 ng/L至約150 ng/L；包括約140 ng/L、約130 ng/L、約125 ng/L、約120 ng/L、約110 ng/L)。

在實施例中，在第12天，在投與右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)6小時之後實現類鴉片戒斷症狀減輕所需之平均血漿濃度在約20 ng/L至約250 ng/L範圍內(例如：約20 ng/L至約225 ng/L、約20 ng/L至約200 ng/L、約20 ng/L至約180 ng/L；約20 ng/L至約175 ng/L；約30 ng/L至約170 ng/mL；約35 ng/L至約165 ng/L；約40 ng/L至約160 ng/L；約50 ng/L至約150 ng/L；約65 ng/L至約125 ng/L；約60 ng/L至約100 ng/L；包括約70 ng/L；約75 ng/L、約80 ng/L、約85 ng/L、約90 ng/L、約95 ng/L)。

在實施例中，在第12天，在投與右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽) 12小時之後實現類鴉片戒斷症狀減輕所需之平均血漿濃度在約10 ng/L至約150 ng/L範圍內(例如：約10 ng/L至140 ng/L；約20 ng/L至約130 ng/L；約30 ng/L至約120 ng/L；約40 ng/L至約100 ng/L；約50 ng/L至約90 ng/L；約75 ng/L至約90 ng/L)。

在實施例中，平均血漿濃度值較佳為此等範圍及值之80%至125%。

在實施例中，本發明提供一種治療可卡因毒性及/或與可卡因毒性相關之症狀的方法，其包含經口腔黏膜投與有效量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以口腔黏膜用膜劑形式，以約30 µg至約400 µg之劑量範圍按單次劑量或多劑量療法投與。在實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含約20 µg至約600 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)。在實施例中，右美托咪啶之劑量係約120 µg。在實施例中，右美托咪啶之劑量係約180 µg。在實施例中，右美托咪啶之劑量係約150 µg。在實施例中，右美托咪啶之劑量係約240 µg。在實施例中，右美托咪啶之劑量係約300 µg。臨床終點

老年癡呆患者之激躁減輕可使用各種量測法評價：PEC、PAS、ACES、Mod-CMAI及/或CGI-I。

在實施例中，在投與組合物之2小時內，患者實現PEC評分相對於基線超過-2分、-3分、-4分、-5分、-6分、-7分、-8分、-9分或-10分之平均變化。在實施例中，右美托咪啶之劑量係30 µg且在投與組合物之2小時內，患者實現PEC評分相對於基線超過-4分之平均變化。在實施例中，右美托咪啶之劑量係40 µg且在投與組合物之2小時內，患者實現PEC評分相對於基線超過-5分之平均變化。在實施例中，右美托咪啶之劑量係60 µg且在投與組合物之2小時內，患者實現PEC評分相對於基線超過-7分之平均變化。在實施例中，在投與組合物後，PEC評分之降低維持至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小時。

在實施例中，在投與組合物之2小時內，患者實現PAS評分相對於基線超過-2分、-3分、-4分、-5分、-6分、-7分、-8分、-9分或-10分之平均變化。在實施例中，右美托咪啶之劑量係30 µg且在投與組合物之2小時內，患者實現PAS評分相對於基線超過-3分之平均變化。

在實施例中，右美托咪啶之劑量係40 µg且在投與組合物之2小時內，患者實現PAS評分相對於基線超過-4分之平均變化。在實施例中，右美托咪啶之劑量係60 µg且在投與組合物之2小時內，患者實現PEC評分相對於基線超過-5分之平均變化。在實施例中，在投與組合物後，PAS評分之降低維持至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小時。

在實施例中，在投與組合物之後2小時，患者實現Mod-CMAI評分相對於基線超過-7分、-8分、-9分、-10分、-11分、-12分、-13分、-14分、-15分、-16分、-17分或-18分之平均變化。在實施例中，右美托咪啶之劑量係30 µg且在投與組合物之2小時內，患者實現Mod-CMAI評分相對於基線超過-7分之平均變化。在實施例中，右美托咪啶之劑量係40 µg且在投與組合物之2小時內，患者實現Mod-CMAI評分相對於基線超過-10分之平均變化。在實施例中，右美托咪啶之劑量係60 µg且在投與組合物之2小時內，患者實現Mod-CMAI評分相對於基線超過-13分之平均變化。在實施例中，在投與組合物後，Mod-CMAI評分之降低維持至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小時。

在實施例中，患者實現CGI-I評分改善成約1分(極顯著改善)或約2分(顯著改善)。在實施例中，評分改善持續約2小時至約6小時之時段。在實施例中，右美托咪啶之劑量係30 µg。在實施例中，右美托咪啶之劑量係40 µg。在實施例中，右美托咪啶之劑量係60 µg。在實施例中，評分保持約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或約12小時之時段。

在實施例中，在投與該組合物之後2小時，如藉由激躁-平靜評估量表(ACES)所量測，該激躁減輕成2分(中度激躁)、3分(輕度激躁)或4分(正常行為)。在實施例中，右美托咪啶之劑量係60 µg。在實施例中，右美托咪啶之劑量係40 µg。在實施例中，激躁減輕至3分(輕度激躁)。

在實施例中，在向住院治療(例如在ICU中住院)譫妄之激躁人類個體投與約20 µg至約300 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)後，如分別藉由RASS及DRS-R-98所量測，激躁或激躁徵象及譫妄嚴重程度明顯減輕。舉例而言，如藉由在即將投與右美托咪啶之前及投與右美托咪啶後每30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時或6小時之後的RASS及DRS-R-98所量測，激躁或激躁徵象及譫妄嚴重程度明顯減輕。在實施例中，在投與約20 µg至約300 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之後2小時，個體經歷RASS之2分或更多降低。在實施例中，在投與約30 µg、約60 µg、約90 µg、約120 µg、約180 µg、約240 µg或約300 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之後2小時，個體經歷RASS之2分或更多降低。在實施例中，在投與約20 µg至約300 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之後2小時，個體經歷RASS之2分或更多降低，其中該個體之初始RASS不低於或等於-3分。

治療或緩解類鴉片戒斷症狀可藉由此項技術中之多種熟知方法來量測，包括但不限於臨床鴉片劑戒斷量表(COWS)及/或Gossop短期鴉片劑戒斷量表(SOWS-Gossop)評分。

在實施例中，治療後的戒斷症狀係使用臨床鴉片劑戒斷量表及/或Gossop短期鴉片劑戒斷量表(例如在10天時段內)來評價。

在實施例中，在向經歷類鴉片戒斷症狀(例如激躁或激躁徵象)之人類個體投與約30 µg、約60 µg、約90 µg、約120 µg、約180 µg、約240 µg或約300 µg單位劑量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之後，如藉由在即將投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之前及投與後2小時之相對COWS及/或SOWS-Gossop評分所量測，戒斷症狀明顯減輕。在實施例中，每個單元可在適當戒斷期(例如至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天)內每天兩次投與。醫藥組合物劑型 / 投與方法

在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠劑或滴劑，尤其是膜劑之形式經口腔黏膜投與。在實施例中，將膜劑置於舌下，接近舌根，在左側或右側。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑、貼片或錠劑形式，尤其是膜劑形式經頰投與。在實施例中，將膜劑抵靠內唇或頰部，接近下頜線置放。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以肌肉內注射液形式向個體非經腸投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係藉由經口途徑投與個體。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以錠劑、口服崩解錠劑(ODT)、起泡錠劑、膠囊、丸粒、丸劑、口含錠或糖衣錠、散劑、可分散顆粒劑、扁囊劑、水溶液、糖漿、乳液、懸浮液、溶液、軟凝膠劑、分散液及其類似形式經口投與。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以口服崩解錠劑形式經口投與個體。

根據本發明，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽可經由各種途徑，包括口腔黏膜(例如舌下、經頰)、經口、非經腸及其類似途徑投與人類個體。適合根據本發明使用之調配物概述於下文。適合根據本發明使用之額外調配物描述於US 2020/0000717中，其係以全文引用之方式併入本文中用於所有目的。 口腔黏膜調配物 ( 舌下及 / 或經頰調配物 )

右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽可根據本發明調配為適合口腔黏膜(例如舌下或經頰)投與之劑型。此類劑型包括錠劑、散劑、丸劑、膜劑、膠囊、液體、凝膠劑、糖漿、漿液、懸浮液及其類似劑型。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係調配為膜劑產品形式。

適合包括在口腔黏膜(例如舌下或經頰)調配物中的載劑包括但不限於糖、澱粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、褐藻酸、磷酸鹽緩衝溶液、乳化劑、等張生理鹽水、無熱原質水及其組合。易於溶解於唾液中之載劑可為較佳的。

口腔黏膜(例如舌下或經頰)調配物亦可包括其他醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑，諸如黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、包衣劑、崩解劑、障壁層組分、滑動劑、著色劑、溶解增強劑、膠凝劑、填充劑、蛋白質、輔因子、乳化劑、增溶劑、懸浮劑及其混合物。可根據本發明使用之特定賦形劑係此項技術中已知的，例如由Rowe等人編輯之Handbook of Pharmaceutical Excipients,第五版, 2005, Mcgraw Hill中所述。膜劑

適合根據本發明舌下或經頰投與(亦即，經口腔黏膜投與)之膜劑包含(i)安置於聚合物基質內或(ii)沈積於聚合物基質之表面上，例如「安慰劑」膜劑之表面上的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。膜劑之聚合物組分

聚合物組分由在膜劑基質內及/或在聚合物表面上作為含藥物之沈積物之一部分的一或多種水溶性聚合物(例如一或多個液滴)組成。在本發明之實施例中，聚合物組分由單一水溶性聚合物組成。在實施例中，聚合物組分由兩種或多於兩種水溶性聚合物，包括兩種或多於兩種具有不同分子量之相同水溶性聚合物組成。

膜劑基質中之聚合物組分具有適合組成且以足以確保膜劑基質在口腔黏膜中快速崩解之量存在。舉例而言，聚合物組分之存在可允許膜劑基質在約15秒至約180秒內，例如在約30秒至約180秒內，包括約120秒內完全經口腔黏膜崩解。膜劑基質中之聚合物組分亦提供具有足夠強度之膜劑(亦即，膜劑為自撐式的)。

當存在於沈積至聚合物基質/基底之表面上之右美托咪啶組合物的一或多個液滴中時，聚合物組分可例如由水溶性聚合物羥丙基纖維素組成，但亦考慮不同的水溶性聚合物，如下文在「第一水溶性聚合物」及「第二水溶性聚合物」之定義下所描述。舉例而言，聚合物組分可由一種、二種或三種具有不同分子量之羥丙基纖維素組成。不同羥丙基纖維素之分子量可適宜地在(i)小於約60,000道爾頓(例如約5,000道爾頓至約49,000道爾頓)、(ii)約90,000道爾頓至約200,000道爾頓及(iii)約200,000道爾頓至約500,000道爾頓之範圍內。兩種或多於兩種羥丙基纖維素可以任何適合之比率混合以獲得所希望之液滴黏度。右美托咪啶組合物溶液或懸浮液之黏度可在25℃溫度下使用具有小樣本配接器的布氏黏度計(Brookfield viscometer)量測，且可在約5 cps至約3700 cps之範圍內。舉例而言，其可在約5 cps至約500 cps、約6 cps至約200 cps、約6 cps至約100 cps或約6 cps至約50 cps之範圍內。在本發明之一些實施例中，右美托咪啶組合物溶液或懸浮液在25℃及約7 (1/s)之剪切速率下之黏度為約6 cps至約20 cps。

當以單片式(亦即，含安慰劑或藥物)膜劑存在時，聚合物組分可例如由一種水溶性聚合物或兩種不同水溶性聚合物組成。當存在兩種不同的水溶性聚合物時，一種水溶性聚合物可包括相同聚合物，但以具有不同分子量之組合存在於聚合物組分中。舉例而言，聚合物組分可由一種、兩種或三種具有不同分子量之羥丙基纖維素組成，但亦考慮不同的水溶性聚合物，如下文在「第一水溶性聚合物」及「第二水溶性聚合物」(諸如聚氧化乙烯)之定義下所描述。不同羥丙基纖維素之分子量可適宜地在(i)小於約60,000道爾頓(例如約5000道爾頓至約49000道爾頓)、(ii)約90000道爾頓至約200000道爾頓及(iii)約200,000道爾頓至約500,000道爾頓(例如約300000道爾頓至約450000道爾頓)之範圍內。該兩種或多於兩種羥丙基纖維素(例如低分子量及高分子量羥丙基纖維素)可以任何適合之比率混合以獲得所希望的膜劑特性。當以單片式(亦即，含安慰劑或藥物)膜劑或微沈積膜劑基質組合物存在時，聚合物組分可適宜地由一或多種分子量小於約60,000道爾頓(例如約5,000道爾頓至約49,000道爾頓)及/或約90000道爾頓至約200,000道爾頓及/或約200,000道爾頓至約500,000道爾頓(例如約300000道爾頓至約450000道爾頓)之水溶性聚合物組成。當亦存在結構不同之水溶性聚合物時，其可適宜地具有較高分子量，例如大於約500,000道爾頓之分子量。

在實施例中，本發明提供醫藥膜劑組合物，其包含：(i)右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)聚合物組分，其由分子量小於約60,000道爾頓(例如約5,000道爾頓至約49,000道爾頓)之第一水溶性聚合物及分子量大於約60,000道爾頓之一或多種第二水溶性聚合物組成；及視情況存在之(iii)一或多種醫藥學上可接受之載劑。

在實施例中，本發明提供由以下組成之醫藥膜劑組合物：(i)右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)聚合物組分，其由分子量小於約60,000道爾頓(例如約5,000道爾頓至約49,000道爾頓)之第一水溶性聚合物及分子量大於約60,000道爾頓之一或多種第二水溶性聚合物組成；及視情況存在之(iii)一或多種醫藥學上可接受之載劑。

在實施例中，一或多種第一水溶性聚合物係選自由以下組成之群：羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素、甲基纖維素及其混合物，包括具有不同分子量之同種聚合物的混合物。

在實施例中，一或多種第二水溶性聚合物係選自由以下組成之群：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素及其混合物，包括具有不同分子量之同種聚合物的混合物。聚氧化乙烯(PEO)在本文中亦可作為第二水溶性聚合物存在，或可在下文中作為醫藥學上可接受之載劑，或更特定言之作為黏膜黏附劑之實例單獨描述於醫藥膜劑組合物中。

在實施例中，完整膜劑組合物中該第一水溶性聚合物與該一或多種第二水溶性聚合物(當存在膜劑中時包括PEO)的重量比為約2:1至約1:50，例如為約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約1:11、約1:12、約1:13、約1:14、約1:15、約1:16、約1:17、約1:18、約1:19、約1:20、約1:21、約1:22、約1:23、約1:24、約1:25、約1:26、約1:27、約1:28、約1:29、約1:30、約1:31、約1:32、約1:33、約1:34、約1:35、約1:36、約1:37、約1:38、約1:39、約1:40，包括其間所有值及範圍。

在實施例中，完整膜劑組合物中該第一水溶性聚合物與該一或多種第二水溶性聚合物(當存在膜劑中時包括PEO)的重量比為約1:10至約1:30、約1:15至約1:25或約1:15至約1:20。在實施例中，約1:15至約1:20之比率提供有益之功能作用。

在實施例中，其他水溶性聚合物可包括在具有第一水溶性聚合物/第二水溶性聚合物之膜劑中或替代此類聚合物。在實施例中，其他水溶性聚合物包括聚維酮(povidone)(聚乙烯吡咯啶酮)、共聚維酮(copovidone)(N-乙烯基-2-吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物)、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、聚右旋糖、普魯蘭多糖(pullulan)、羧甲基纖維素、褐藻酸鈉、殼聚醣、三仙膠、黃蓍膠、瓜爾膠、阿拉伯樹膠(acacia gum)、阿拉伯膠(arabic gum)、澱粉、角叉菜膠、明膠及其混合物。基於以乾重計之膜劑的重量，水溶性聚合物組分，包括水溶性聚合物載劑(當存在時)，可適宜地佔膜劑組合物之約40%至約99.8%、約50%至約99.7%、約60%至約99.6%。

在實施例中，膜劑組合物之聚合物組分包含以聚合物組分之乾重計約2%至約15% (例如以總膜劑重量之約3%至約8% w/w)之量存在的第一水溶性聚合物。此水溶性聚合物可適宜地具有約5,000道爾頓至約49,000道爾頓之分子量。適合之此類水溶性聚合物之實例包括選自由以下組成之群者：羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素及其混合物。

在實施例中，低分子量羥丙基纖維素可以總膜劑重量之約3%至約8% w/w存在於膜劑中。

在實施例中，一或多種第二水溶性聚合物(例如聚氧化乙烯)的存在量以該聚合物組分之乾重計為約50至約98重量%。在實施例中，該一或多種第二水溶性聚合物各自具有超過60,000道爾頓，例如約90,000道爾頓至約1,500,000道爾頓之分子量，尤其是當聚合物選自由以下組成群時：聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素及其混合物。

在實施例中，該一或多種第二水溶性聚合物係以總膜劑重量之約25% w/w至約40% w/w存在於該膜劑中；該一或多種第二水溶性聚合物各自具有約90,000道爾頓至約200,000道爾頓及/或約200,000道爾頓至約500,000道爾頓之分子量，且聚合物選自由以下組成之群：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素及其混合物。

在實施例中，聚氧化乙烯係以總膜劑重量之約50%至約60% w/w存在於膜劑中。

在實施例中，膜劑組合物之聚合物組分由低分子量水溶性聚合物(例如分子量小於約60,000道爾頓)及一或多種高分子量聚合物(例如分子量大於約60,000；當在聚合物混合物中包括聚氧化乙烯時至多約1,500,000道爾頓；或當聚合物混合物中未包括聚氧化乙烯時至多約500,000道爾頓)組成。此聚合物組合，尤其是當聚合物為羥丙基纖維素及聚氧化乙烯之組合時，使膜劑組合物之抗張強度及藥物動力學具有某些優勢。

在實施例中，本發明提供一種膜劑組合物，其包含治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽；包含水溶性聚合物之聚合物組分；及醫藥學上可接受之載劑。

在實施例中，本發明提供一種膜劑組合物，其包含治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽；聚合物組分，該聚合物組分包含(a)以總聚合物組分之乾重計約2至約15重量%的分子量為約5,000道爾頓至約49,000道爾頓之第一水溶性聚合物(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素及其混合物)，及(b)以總聚合物組分之乾重計約50至約98重量%的分子量大於60,000道爾頓(例如大於100000道爾頓)之第二水溶性聚合物(例如聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素及其混合物)；及醫藥學上可接受之載劑。

當羥丙基纖維素存在於本發明之膜劑中時，其分子量可改變，且可作為低分子量水溶性聚合物及作為一或多種高分子量水溶性聚合物兩者存在。在實施例中，該分子量小於約60,000道爾頓(例如約5,000道爾頓至約49,000道爾頓)。在實施例中，羥丙基纖維素之分子量係約90,000道爾頓至約200,000道爾頓。在實施例中，羥丙基纖維素之分子量係約200,000道爾頓至約500,000道爾頓。

在實施例中，該組合物包含以該聚合物組分之乾重計範圍為約10重量%至約90重量%，例如約20重量%至約80重量%、例如約20重量%至約50重量%、例如約25重量%至約45重量%的羥丙基纖維素。

本發明之膜劑中的聚氧化乙烯之分子量亦可變化。在實施例中，組合物包含高分子量水溶性聚氧化乙烯以增加膜劑之黏膜黏附性。在實施例中，聚氧化乙烯之分子量係約100,000道爾頓至約1,500,000道爾頓，例如約100,000道爾頓、約200,000道爾頓、約300,000道爾頓、約600,000道爾頓、約900,000道爾頓或1,000,000道爾頓。在實施例中，組合物在聚合物組分中包含分子量為約600,000道爾頓至約900,000道爾頓之聚氧化乙烯與分子量為約100,000道爾頓至約300,000道爾頓之聚氧化乙烯的組合。

在實施例中，組合物含有以總聚合物組分之乾重計約30重量%至約90重量%之聚氧化乙烯，例如以該聚合物組分之乾重計約40重量%至約85重量%及約55重量%至約80重量%之聚氧化乙烯。

此類膜劑組合物可含有分散於膜劑內或微沈積至膜劑之表面上的藥物。當微沈積於「安慰劑」膜劑之表面上時，藥物可適宜地作為右美托咪啶組合物之一部分以在液體載劑，諸如溶劑(例如醇，諸如乙醇中之一或多個液滴形式添加，視情況一起添加一或多種(例如兩種)水溶性聚合物及/或醫藥學上可接受之載劑。適合水溶性聚合物包括(1)低分子量水溶性聚合物，例如分子量小於約60,000道爾頓(例如分子量為約5,000道爾頓至約49,000道爾頓)之低分子量水溶性聚合物，及視情況存在之(2)一或多種(例如一種或兩種)高分子量水溶性聚合物，例如分子量大於約60,000道爾頓(例如分子量為約60,000道爾頓至約150,000道爾頓，諸如羥丙基纖維素(77,000MW)、羥丙基纖維素(80,000MW)、羥丙基纖維素(90,000MW)或羥丙基纖維素(140,000MW))之高分子量水溶性聚合物及/或分子量大於約60,000道爾頓(例如分子量為約200,000道爾頓至約900,000道爾頓，諸如羥丙基纖維素(約340,000MW)、羥丙基纖維素(約370,000MW)、聚氧化乙烯(約200,000MW)或聚氧化乙烯(約600,000MW))之高分子量水溶性聚合物。每種水溶性聚合物可獨立地選自由以下組成之群：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚氧化乙烯及甲基纖維素，例如羥丙基纖維素及/或聚氧化乙烯。

在實施例中，組合物包含鹽酸右美托咪啶、在乙醇溶劑中之低分子量聚合物(其為羥丙基纖維素)及一種或兩種高分子量聚合物(各為羥丙基纖維素)。

在實施例中，組合物包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)、羥丙基纖維素(約40,000MW)以及羥丙基纖維素(約140,000MW)及羥丙基纖維素(約370,000MW)中之一或兩者。

在實施例中，組合物包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)及僅兩種羥丙基纖維素，即羥丙基纖維素(約40,000MW)及羥丙基纖維素(約140,000MW)。

在實施例中，沈積物組合物可呈任何形式，包括呈溶液、乳液、懸浮液或分散液形式。舉例而言，右美托咪啶組合物可以視情況含有pH中和劑，諸如氫氧化鈉的於基於乙醇之溶液中之一或多個液滴的形式添加。在實施例中，膜劑基底表面含有在聚合物基質中之鹽酸右美托咪啶之兩個或多於兩個微沈積點(例如兩個微沈積點)。如在25℃下使用帶有小樣本配接器之布氏黏度計所量測，沈積溶液/懸浮液之黏度可在約6 cps至約3700 cps之範圍內。作為實例，其範圍可為約5 cps至約500 cps、約6 cps至約200 cps、約6 cps至約100 cps或約6 cps至約50 cps。

在本發明之實施例中，右美托咪啶組合物在25℃及約7 (1/s)之剪切速率下之黏度為約6 cps至約20 cps。

在乾燥以移除溶劑之後，膜劑包含具有如先前所描述之右美托咪啶組合物的膜劑基底(例如安慰劑)，但在膜劑基底之表面上不存在沈積(例如微沈積)之溶劑。含有右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)之乾燥組合物可覆蓋整個膜劑基底表面或僅覆蓋膜劑基底表面之一部分。

在實施例中，乾燥之右美托咪啶組合物呈現為在膜劑基底表面上之一或多個離散的含藥物液滴形式。或者，可使用模板印刷在膜劑基底之表面上獲得一或多個限定且離散的含有藥物之組合物的區域。

在實施例中，本發明提供一種乾膜劑產品，其包含膜劑基底及在膜劑基底表面上之一或多個離散的含藥物之液滴，其中每個此類含藥物之液滴包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，及兩種分子量之羥丙基纖維素：以HPC-SSL獲得之羥丙基纖維素(40,000MW)，及以KlucelTM型JF NF之商品名出售的羥丙基纖維素(140,000MW)，且其中膜劑基底包含三種分子量之羥丙基纖維素：羥丙基纖維素(40,000MW)、羥丙基纖維素(140,000MW)及以KlucelTM型GF NF之商品名出售的羥丙基纖維素(370,000MW)。在實施例中，膜劑基底亦包含以Sentry Polyox WSR 205 LEO NF之名稱獲得的聚氧化乙烯(600,000MW)。

在實施例中，乾膜劑產品包含沈積物組合物(在本文中亦稱為「右美托咪啶組合物」)，該組合物包含：(i)以沈積物組合物之約9%至約50% w/w，例如以沈積物組合物之約15%至約25% w/w存在之鹽酸右美托咪啶；(ii)以沈積物組合物之約5%至約85% w/w存在之羥丙基纖維素(40,000MW)；(iii)以沈積物組合物之約5%至85% w/w存在之羥丙基纖維素(140,000MW)；及(iv)以沈積物組合物之約0%至約65% w/w存在之羥丙基纖維素(370,000MW)。膜劑亦包含聚合物基質，其中聚合物基質包含：(i)以聚合物基質之約3%至約40% w/w存在的羥丙基纖維素(40,000MW)；(ii)以聚合物基質之約3%至約40% w/w存在的羥丙基纖維素(140,000MW)；(iii)以聚合物基質之約0%至約30% w/w存在的羥丙基纖維素(370,000MW)；及(iv)以聚合物基質之約55%至約75% w/w存在的聚氧化乙烯(600,000MW)。

在實施例中，乾膜劑產品(例如微沈積之膜劑產品)包含(i)以總膜劑重量之約1%至約50% w/w存在之鹽酸右美托咪啶；(ii)以總膜劑重量之約2%至約30% w/w存在之羥丙基纖維素(40,000MW)；(iii)以總膜劑重量之約2%至約30% w/w存在之羥丙基纖維素(140,000MW)；(iv)以總膜劑重量之約10%至約50% w/w存在之羥丙基纖維素(370,000MW)；(v)以總膜劑重量之約40%至約75% w/w存在之聚氧化乙烯(600,000MW)；及(vi)視情況存在之其他醫藥學上可接受之載劑。

在實施例中，本文所揭示之膜劑組合幾種類型之羥丙基纖維素(HPC)以提供具有有利特性之膜劑。舉例而言，膜劑組合物可含有羥丙基纖維素(40,000MW)、羥丙基纖維素(140,000MW)及羥丙基纖維素(370,000MW)中兩種或三種之組合。在一些實施例中，當聚氧化乙烯(600,000MW)作為單片膜劑之一部分時，其係此等類型之HPC一起包括。

在本發明之某些膜劑組合物中，低分子量羥丙基纖維素(例如40,000MW)係以總膜劑重量之約3%至約8% (例如約5%) w/w存在，高分子量羥丙基纖維素(例如140,000MW)係以總膜劑重量之約3%至約8% (例如約5%) w/w存在，高分子量羥丙基纖維素(例如370,000MW)係以總膜劑重量之約20%至約40% w/w存在，且聚氧化乙烯(例如600,000MW)係以總膜劑重量之約40%至約70% (例如約50%至約60%) w/w存在。在一些實施例中，兩種高分子量水溶性聚合物一起以總膜劑重量之約25%至約40% w/w存在。

水溶性聚合物之選擇及比率可使得在數秒至數分鐘內，例如在約0.25分鐘至約15分鐘內實現膜劑組合物於口腔黏膜流體中之完全溶解，由此確保經由口腔黏膜遞送治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，膜劑組合物可在口部之舌下或頰區域中駐留至多約15分鐘、至多約10分鐘或至多約5分鐘，包括約30秒至約15分鐘、約1分鐘至約10分鐘或約1分鐘至約5分鐘之時段。

任何藥典中所描述之標準籃式或漿式裝置均可用於活體外溶出測試。溶出介質之選擇將基本上取決於吸收條件及藥物之最高劑量。溶出介質之溫度應維持在37±0.5℃及50 rpm(參見Bala等人, Int J Pharm Investigation, vol. 3(2),第67-76頁)。

本文所揭示之膜劑具有促進藥物作用之快速起效的幾個功能優點。在實施例中，當舌下或經頰施用時，本發明之膜劑組合物具有約15秒至約180秒、約15秒至約160秒、約25秒至約150秒、約15秒至約140秒、約15秒至約120秒、約40秒至約120秒、約50秒至約120秒，例如約120秒之崩解時間(DT)。在此時間框中之崩解時間提供最佳的藥物作用起效。

在實施例中，本發明之薄膜劑組合物具有黏膜黏附特性，其提供將膜劑定位至口腔黏膜(例如頰或舌下)位置並減少或防止在溶出之前有效移除之實際益處。此品質在臨床環境中對於激躁個體特別地有利。因此，在實施例中，薄膜劑組合物具有約50 g或更高、約100 g或更高、約200 g或更高、約300 g或更高、約400 g或更高、約500 g或更高、約600 g或更高、約700 g或更高、約800 g或更高、約900 g或更高、約1000 g或更高之黏膜黏附力(黏膜黏附強度或剪切強度)。在實施例中，黏膜黏附力在約300 g至約4000 g、約500 g至約3000 g、或約1000 g至約2000 g之範圍內。

膜劑之爆裂強度亦促成藥物遞送。本發明之某些薄膜劑組合物具有等於或高於50 g、100 g、200 g、300 g、400 g、500 g、600 g、700 g、800 g、900 g、1000 g、1100 g、1200 g、1300 g、1400 g、1500 g、1600 g、1700 g、1800 g、1900 g、2,000 g、2,500 g、3,000 g、3,500 g、4,000 g、4,500 g、5,000 g、5,500 g、6,000 g、6,500 g、7,000 g、7,500 g、8,000 g、8,500 g、9,000 g、9,500 g、10,000 g或15,000 g之爆裂強度。舉例而言，爆裂強度可在約200 g至約15000 g、約300 g至約10,000 g或約400 g至約5,000 g之範圍內。 醫藥學上可接受之載劑

膜劑組合物可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之載劑，其包括但不限於液體載劑、調味劑、甜味劑、清新劑、抗氧化劑、pH調節劑、滲透增強劑、黏膜黏附劑、塑化劑、增積劑、界面活性劑/非離子性增溶劑、穩定劑、消泡劑、著色劑或類似物。在實施例中，膜劑組合物實質上不含酸性緩衝劑或其他酸性劑。 液體載劑

根據實施例，醫藥學上可接受之載劑包括液體載劑。液體載劑包含一或多種用於製備聚合物基質(含藥物或安慰劑)之溶劑及在聚合物基質上之沈積物組合物。在實施例中，溶劑可為水。在實施例中，溶劑可為極性有機溶劑，包括但不限於乙醇、異丙醇、丙酮、丁醇、苯甲醇及其混合物。在實施例中，溶劑可為非極性有機溶劑，諸如二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。某些溶劑為醇，尤其是乙醇、水及其混合物。合意地，濕聚合物基質中之溶劑含量係乾燥前之總膜劑組合物之總濕重的至少約30重量%。隨後乾燥膜劑組合物將合意地含有小於約10重量%之溶劑，更合意地小於約8重量%之溶劑，甚至更合意地小於約6重量%之溶劑且最合意地小於約2重量%之溶劑。 調味劑 / 甜味劑 / 清新劑

向膜劑組合物添加甜味劑、調味劑、清新劑、掩味劑或其組合以改良膜劑組合物味道可為有益的。調味劑可選自天然及合成之調味液體。此類試劑之示例性清單包括揮發性油、合成調味劑油、調味芳族物、油、液體、油性樹脂或衍生自植物、葉、花、果實、莖及其組合之萃取物。非限制性調味劑油包括：綠薄荷油、肉桂油、薄荷油、丁香油、月桂油、百里香油、柏葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油及苦杏仁油。在一些實施例中，調味劑係薄荷油調味劑，可以薄荷油NF獲得。

可改變量以便獲得最終產品所希望之結果。此類變化係在熟習此項技術者之能力範圍內，不需要過度實驗。一般而言，在膜劑中可使用約0.1重量%至約30重量%之量以提供調味。適合甜味劑包括天然及人造甜味劑兩者。適合甜味劑之非限制性實例包括例如：水溶性甜味劑，諸如單醣、雙醣及多醣，諸如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(糖)、高果糖玉米糖漿、麥芽糖、轉化糖(衍生自蔗糖之果糖及葡萄糖之混合物)、部分水解澱粉、玉米糖漿固體及二氫查耳酮；水溶性人工甜味劑，諸如可溶性糖精鹽，亦即鈉或鈣糖精鹽、賽克拉美鹽(cyclamate salt)及衍生自天然存在之水溶性甜味劑之水溶性甜味劑，諸如稱為例如蔗糖素之普通糖(蔗糖)之氯化衍生物。在一些實施例中，甜味劑係蔗糖素。

調味劑、甜味劑及清新劑可以習知量加入，一般以乾重計至多膜劑重量之約0.01%至約10%之總量，例如以乾重計膜劑重量之約0.1%至約7%，例如基於膜劑重量以乾重計約0.1%至約5%。

其他掩味劑包括例如聚合物、油或蠟。在實施例中，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽在調配膜劑組合物之前塗覆有掩味劑。在實施例中，若使用掩味劑塗覆活性成分，則其存在量可為含有活性成分之粒子或顆粒之約5重量%至約80重量%。在實施例中，掩味劑的存在量以含有活性成分之粒子或顆粒之約25重量%至約35重量%。 抗氧化劑

實質上改善膜劑組合物針對氧化降解之長期穩定性的去氧劑或抗氧化劑之實例包括亞硫酸鹽，諸如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉以及類似鉀鹽及鈣鹽。基於膜劑組合物之重量以乾重計，亞硫酸鹽(例如亞硫酸鈉)之適合量係至多約5%，例如約0.001%至約2%。 pH 調節劑 /pH 中和劑

右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽經由口腔黏膜之吸收在鹼性微環境中可增加。舉例而言，此在膜劑組合物維持在高於6、約6至約9或約6.5至約8之pH值時可實現。在實施例中，膜劑可包括增加膜劑產品之pH值的鹼性物質。pH調節劑/pH中和劑之非限制性實例包括碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉)、檸檬酸鹽(例如檸檬酸鉀)、碳酸鹽(例如碳酸鈣)、乳酸鹽(例如乳酸鈉)、乙酸鹽(例如乙酸鈣)、鹼性緩衝劑(例如甘胺酸)、氫氧化鈉、氯化鈉或類似物。鹼性緩衝劑(諸如甘胺酸)係pH中和劑之一個實例。膜劑組合物中存在之pH調節劑/pH中和劑之適合量包括例如基於膜劑組合物之重量以乾重計至多約10%，例如約1%至約5%。 滲透增強劑

某些促進右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽跨口腔黏膜之吸收之有效滲透增強劑包括醇。添加至膜劑組合物中的醇滲透增強劑(諸如丁醇)之量基於膜劑組合物之重量以乾重計可適宜地為至多約10%，例如約0.1%至約5%，例如約1%至約3%。 黏膜黏附劑

可添加至膜劑組合物中之黏膜黏附劑之實例包括但不限於褐藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、瓜爾豆膠、聚氧化乙烯、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、刺梧桐樹膠(karaya gum)、甲基纖維素、惹烯(retene)、黃蓍膠及其類似物。一種黏膜黏附劑係聚氧化乙烯，其可便利地基於膜劑組合物之總重量以乾重計約20%至約90%，例如約40%至約70%之量添加至膜劑組合物中。 塑化劑

本文中可有效採用之塑化劑包括聚乙二醇、丙二醇、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯及甘油。取決於所選擇之成膜聚合物及膜劑調配物之其他組分，基於膜劑之重量以乾重計，包括在膜劑組合物中之塑化劑的適合量可通常為至多約10%，例如約0.1%至約5%，例如約0.5%至約5%。對於某些應用，可使用較高分子量之聚乙二醇，包括聚氧化乙烯。 填充劑

可添加至膜劑組合物中之適合填充劑包括澱粉；鈣鹽，諸如碳酸鈣；及糖，諸如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖、山梨糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、蔗糖素、海藻糖；及其組合。可適宜地添加至膜劑調配物中的填充劑之量基於膜劑組合物之重量以乾重計通常為至多約25%，例如為約0.5%至約20%，例如為約1%至約15%，例如為約2%至約10%。 界面活性劑 / 非離子性增溶劑

膜劑通常併入至少一種界面活性劑/非離子性增溶劑，包括例如但不限於泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇氫化蓖麻油、甘油聚乙二醇氧硬脂酸酯、脂肪酸甘油聚甘油酯、聚甘油酯及其組合。可添加至膜劑組合物中之界面活性劑的量基於膜劑組合物之重量以乾重計通常為至多約5%，例如為約0.5%至約3%，例如為約1%至約3%。 消泡組分

聚二甲矽氧烷係有用的消泡劑及/或去泡劑之實例，但亦可適合地使用其他消泡劑及/或去泡劑。可添加至膜劑組合物中之消泡劑及/或去泡劑，諸如聚二甲矽氧烷的量基於膜劑組合物之重量以乾重計為約0.01%至約5.0%，更合意地為約0.05%至約2.5%，且最合意地為約0.1%至約1.0%。 著色劑

可包括在膜劑組合物中之著色添加劑包括食品、藥物及化妝品顏色(FD&C)、藥物及化妝品顏色(D&C)或外用藥物及化妝品顏色(Ext. D&C)。此等顏色為染料，其對應之色澱以及某些天然及衍生之著色劑。著色添加劑之某些實例為無機顏料，諸如鐵或鈦之氧化物，其係以基於膜劑組合物之重量以乾重計在約0.001%至約10%，例如約0.01%至約3%範圍內的濃度添加。在實施例中，用於右美托咪啶組合物(亦即，沈積物組合物)之顏色不同於用於膜劑基底(例如安慰劑膜劑)之顏色。單片膜劑以及微沈積膜劑之膜劑基底之一種顏色為翡翠綠，且可以食用翡翠綠著色劑(Fast Emerald Green Shade) (06507)獲得。右美托咪啶組合物(亦即，沈積物組合物)之一種顏色係與膜劑基底之顏色不同的顏色，例如藍色(可以FD&C藍1號獲得)。在本發明之膜劑實施例中，例如，如以上態樣及實施例中所述，為包含在綠色膜劑基底上之兩個藍色的鹽酸右美托咪啶微沈積點的膜劑，該等微沈積點含有約180 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。

在本發明之膜劑實施例中，例如，如以上態樣及實施例中所述，為包含約120 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的膜劑。

在一個實施例(A)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (i) 約180 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)； (ii) 一或多種水溶性聚合物； (iii) 聚氧化乙烯，及視情況存在之 (iv) 一或多種醫藥學上可接受之載劑。

在另一個實施例(B)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (i) 約120 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)； (ii) 一或多種水溶性聚合物； (iii) 聚氧化乙烯，及視情況存在之 (iv) 一或多種醫藥學上可接受之載劑。

在另一個實施例(C)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (i) 約90 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)； (ii) 一或多種水溶性聚合物； (iii) 聚氧化乙烯，及視情況存在之 (iv) 一或多種醫藥學上可接受之載劑。

在另一個實施例(D)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (i) 約80 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)； (ii) 一或多種水溶性聚合物； (iii) 聚氧化乙烯，及視情況存在之 (iv) 一或多種醫藥學上可接受之載劑。

在另一個實施例(E)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (i) 約60 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)； (ii) 一或多種水溶性聚合物； (iii) 聚氧化乙烯，及視情況存在之 (iv) 一或多種醫藥學上可接受之載劑。

在另一個實施例(F)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (i) 約40 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)； (ii) 一或多種水溶性聚合物； (iii) 聚氧化乙烯，及視情況存在之 (iv) 一或多種醫藥學上可接受之載劑。

在另一個實施例(G)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (i) 約20 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)； (ii) 一或多種水溶性聚合物； (iii) 聚氧化乙烯，及視情況存在之 (iv) 一或多種醫藥學上可接受之載劑。

在另一個實施例(H)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (i) 約10 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)； (ii) 一或多種水溶性聚合物； (iii) 聚氧化乙烯，及視情況存在之 (iv) 一或多種醫藥學上可接受之載劑。

在一個特定實施例中，以上實施例(A)-(H)之一或多種水溶性聚合物(ii)包含一種低分子量水溶性聚合物及兩種高分子量水溶性聚合物，例如其中該低分子量水溶性聚合物具有約5,000道爾頓至約49,000道爾頓(例如約40,000道爾頓)之分子量，且每種高分子量水溶性聚合物具有大於約60,000道爾頓之分子量(例如其中該兩種高分子量水溶性聚合物中之一種具有約140,000道爾頓之分子量，且另一種高分子量水溶性聚合物具有約370,000道爾頓之分子量)。在一些實施例中，每種水溶性聚合物為羥丙基纖維素。在一些實施例中，聚氧化乙烯之分子量為約600,000道爾頓。

在某些實施例中，提供一種醫藥膜劑組合物，其包含以下或基本上由以下組成：治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，及選自以下之一或多種賦形劑：聚氧化乙烯、羥丙基纖維素、蔗糖素、薄荷油、翡翠綠著色劑及FD&C藍著色劑。

在另一個實施例(I)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (i) 約180 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)； (ii) 分子量為約40,000道爾頓之低分子量水溶性聚合物； (iii) 分子量為約140,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物； (iv) 分子量為約370,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物；及 (v) 分子量為約600,000道爾頓之水溶性聚氧化乙烯。

在另一個實施例(J)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (i) 約120 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)； (ii) 分子量為約40,000道爾頓之低分子量水溶性聚合物； (iii) 分子量為約140,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物； (iv) 分子量為約370,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物；及 (v) 分子量為約600,000道爾頓之水溶性聚氧化乙烯。

在另一個實施例(K)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (i) 約90 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)； (ii) 分子量為約40,000道爾頓之低分子量水溶性聚合物； (iii) 分子量為約140,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物； (iv) 分子量為約370,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物；及 (v) 分子量為約600,000道爾頓之水溶性聚氧化乙烯。

在另一個實施例(L)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (i) 約80 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)； (ii) 分子量為約40,000道爾頓之低分子量水溶性聚合物； (iii) 分子量為約140,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物； (iv) 分子量為約370,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物；及 (v) 分子量為約600,000道爾頓之水溶性聚氧化乙烯。

在另一個實施例(M)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (i) 約60 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)； (ii) 分子量為約40,000道爾頓之低分子量水溶性聚合物； (iii) 分子量為約140,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物； (iv) 分子量為約370,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物；及 (v) 分子量為約600,000道爾頓之水溶性聚氧化乙烯。

在另一個實施例(N)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (i) 約40 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)； (ii) 分子量為約40,000道爾頓之低分子量水溶性聚合物； (iii) 分子量為約140,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物； (iv) 分子量為約370,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物；及 (v) 分子量為約600,000道爾頓之水溶性聚氧化乙烯。

在另一個實施例(O)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (i) 約20 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)； (ii) 分子量為約40,000道爾頓之低分子量水溶性聚合物； (iii) 分子量為約140,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物； (iv) 分子量為約370,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物；及 (v) 分子量為約600,000道爾頓之水溶性聚氧化乙烯。

在另一個實施例(P)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (i) 約10 µg之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)； (ii) 分子量為約40,000道爾頓之低分子量水溶性聚合物； (iii) 分子量為約140,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物； (iv) 分子量為約370,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物；及 (v) 分子量為約600,000道爾頓之水溶性聚氧化乙烯。

在剛剛提及的實施例(I)及(P)之膜劑的一個特定實施例中，不包括右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之膜劑組分形成單層膜劑基底，且右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽存在於該膜劑基底之表面上(例如在包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽、分子量為約40,000道爾頓之低分子量水溶性聚合物及分子量為約140,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物的組合物內)。在一些實施例中，每種水溶性聚合物為羥丙基纖維素。

在實施例(Q)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (a) 基本上由以下組成之組合物： (i) 約180 µg之鹽酸右美托咪啶； (ii) 羥丙基纖維素(40,000MW)；及 (iii) 羥丙基纖維素(140,000MW)；以及 (b) 基本上由以下組成之膜劑基底： (i) 羥丙基纖維素(40,000MW)； (ii) 羥丙基纖維素(140,000MW)； (iii) 羥丙基纖維素(370,000MW)；及 (iv) 聚氧化乙烯(600,000MW)；其中部分(a)之組合物存在於該膜劑基底(b)之表面上。

在實施例(R)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (a) 基本上由以下組成之組合物： (i) 約120 µg鹽酸右美托咪啶； (ii) 羥丙基纖維素(40,000MW)；及 (iii) 羥丙基纖維素(140,000MW)；以及 (b) 基本上由以下組成之膜劑基底： (i) 羥丙基纖維素(40,000MW)； (ii) 羥丙基纖維素(140,000MW)； (iii) 羥丙基纖維素(370,000MW)；及 (iv) 聚氧化乙烯(600,000MW)；其中部分(a)之組合物存在於該膜劑基底(b)之表面上。

在實施例(S)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (a) 基本上由以下組成之組合物： (i) 約90 µg鹽酸右美托咪啶； (ii) 羥丙基纖維素(40,000MW)；及 (iii) 羥丙基纖維素(140,000MW)；以及 (b) 基本上由以下組成之膜劑基底： (i) 羥丙基纖維素(40,000MW)； (ii) 羥丙基纖維素(140,000MW)； (iii) 羥丙基纖維素(370,000MW)；以及 (iv) 聚氧化乙烯(600,000MW)；其中部分(a)之組合物存在於該膜劑基底(b)之表面上。

在實施例(T)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (a) 基本上由以下組成之組合物： (i) 約80 µg鹽酸右美托咪啶； (ii) 羥丙基纖維素(40,000MW)；及 (iii) 羥丙基纖維素(140,000MW)；以及 (b) 基本上由以下組成之膜劑基底： (i) 羥丙基纖維素(40,000MW)； (ii) 羥丙基纖維素(140,000MW)； (iii) 羥丙基纖維素(370,000MW)；及 (iv) 聚氧化乙烯(600,000MW)；其中部分(a)之組合物存在於該膜劑基底(b)之表面上。

在實施例(U)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (a) 基本上由以下組成之組合物： (i) 約60 µg鹽酸右美托咪啶； (ii) 羥丙基纖維素(40,000MW)；及 (iii) 羥丙基纖維素(140,000MW)；以及 (b) 基本上由以下組成之膜劑基底： (i) 羥丙基纖維素(40,000MW)； (ii) 羥丙基纖維素(140,000MW)； (iii) 羥丙基纖維素(370,000MW)；及 (iv) 聚氧化乙烯(600,000MW)；其中部分(a)之組合物存在於該膜劑基底(b)之表面上。

在實施例(V)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (a) 基本上由以下組成之組合物： (i) 約40 µg鹽酸右美托咪啶； (ii) 羥丙基纖維素(40,000MW)；及 (iii) 羥丙基纖維素(140,000MW)；以及 (b) 基本上由以下組成之膜劑基底： (i) 羥丙基纖維素(40,000MW)； (ii) 羥丙基纖維素(140,000MW)； (iii) 羥丙基纖維素(370,000MW)；及 (iv) 聚氧化乙烯(600,000MW)；其中部分(a)之組合物存在於該膜劑基底(b)之表面上。

在實施例(W)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (a) 基本上由以下組成之組合物： (i) 約20 µg鹽酸右美托咪啶； (ii) 羥丙基纖維素(40,000MW)；及 (iii) 羥丙基纖維素(140,000MW)；以及 (b) 基本上由以下組成之膜劑基底： (i) 羥丙基纖維素(40,000MW)； (ii) 羥丙基纖維素(140,000MW)； (iii) 羥丙基纖維素(370,000MW)；及 (iv) 聚氧化乙烯(600,000MW)；其中部分(a)之組合物存在於該膜劑基底(b)之表面上。

在實施例(X)中，提供一種自撐式可溶解膜劑，其包含： (a) 基本上由以下組成之組合物： (i) 約10 µg鹽酸右美托咪啶； (ii) 羥丙基纖維素(40,000MW)；及 (iii) 羥丙基纖維素(140,000MW)；以及 (b) 基本上由以下組成之膜劑基底： (i) 羥丙基纖維素(40,000MW)； (ii) 羥丙基纖維素(140,000MW)； (iii) 羥丙基纖維素(370,000MW)；及 (iv) 聚氧化乙烯(600,000MW)；其中部分(a)之組合物存在於該膜劑基底(b)之表面上。

在剛剛提及的實施例(Q)及(X)之膜劑的一個特定實施例中，鹽酸右美托咪啶係以總膜劑重量之約0.1%至約2%w/w存在，羥丙基纖維素(40,000MW)係以總膜劑重量之約4%至約8 % w/w存在，羥丙基纖維素(140,000MW)係以總膜劑重量之約4%至約8 % w/w存在，羥丙基纖維素(370,000MW)係以總膜劑重量之約25%至約30%w/w存在，且聚氧化乙烯(600,000MW)係以總膜劑重量之約50%至約60%w/w存在。

在實施例中，在投與單次劑量及投與多次劑量本發明之醫藥組合物之後，本發明之醫藥組合物在人類血漿濃度中提供右美托咪啶之可偵測C _max。在實施例中，在投與單次劑量或投與多次劑量本發明之醫藥組合物之後，本發明之醫藥組合物在人類血漿濃度中提供右美托咪啶之T _max。在實施例中，在投與單次劑量或投與多次劑量之後，本發明之醫藥組合物在人類血漿濃度中提供右美托咪啶及其代謝物之可偵測曲線下面積(AUC)。在一些實施例中，右美托咪啶(或其代謝物)之AUC係自時間0 (投與時間)至與自時間0起24小時量測且表示為AUC _0-24h。在實施例中，右美托咪啶(或其代謝物)之AUC係自時間0 (投與時間)至外推至無限之時間量測且表示為AUC _0-Inf。在實施例中，右美托咪啶(或其代謝物)之AUC _0-last及AUC _0-Inf之範圍及值與右美托咪啶(或其代謝物)之AUC _0-6h之範圍及值類似。在實施例中，本發明提供醫藥頰膜劑組合物，其包含以下或基本上由以下組成：治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種黏膜黏附聚合物及視情況存在的選自以下一或多者的賦形劑：塑化劑、滲透增強劑、著色劑、甜味劑、調味劑、掩味劑或唾液刺激劑。黏膜黏附聚合物可選自親水性聚合物及水凝膠。親水性聚合物之實例包括聚乙烯醇[PVA]、羧甲基纖維素鈉[NaCMC]、羥丙基甲基纖維素[HPMC]、羥乙基纖維素及羥丙基纖維素[HPC]。水凝膠之實例包括陰離子性聚合物，如卡波莫(Carbopol)、聚丙烯酸酯；陽離子性聚合物，如殼聚醣；及非離子性聚合物，如尤特奇(Eudragit)類似物。 噴霧劑、滴劑或凝膠劑

在實施例中，本發明提供適合於舌下或經頰投與之醫藥噴霧劑組合物或滴劑組合物，其包含以下或基本上由以下組成：治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之液體(約1重量%至約99.995重量%)。此類液體可為用於右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之溶劑、共溶劑或非溶劑。醫藥學上可接受之液體之實例包括水、乙醇、二甲亞碸、丙二醇、聚乙二醇、碳酸伸丙酯、甘油、N-甲基吡咯啶酮、醫藥學上可接受之油(例如大豆油、葵花油、花生油等)或類似物。選擇的醫藥學上可接受之液體可溶解右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，產生其穩定的均質懸浮液，或形成懸浮液或溶液之任何組合。除了此等成分以外，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之噴霧劑或滴劑調配物亦可包括一或多種賦形劑，諸如黏度調節物質(例如聚合物、糖、糖醇、樹膠、黏土、二氧化矽及類似物，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP))；防腐劑(例如乙醇、苯甲醇、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸甲酯)；調味劑(例如薄荷油)、甜味劑(例如糖，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、麥芽糖、果糖等)、人工甜味劑(例如糖精、阿斯巴甜糖、乙醯磺胺酸、蔗糖素)或糖醇(例如甘露糖醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇糖漿)；緩衝劑及pH調節劑(例如氫氧化鈉、檸檬酸鹽及檸檬酸)；著色劑；芳香劑、螯合劑(例如EDTA)；UV吸收劑及消泡劑(例如低分子量醇、二甲聚矽氧烷)。除適合於舌下或經頰噴霧劑或滴劑之前述成分中之一或多者以外，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之凝膠劑調配物可包括一或多種賦形劑，諸如黏度調節物質(例如水溶性或遇水膨脹之聚合物，諸如卡波莫、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素)。

噴霧劑、滴劑及凝膠劑可根據標準良好製造規範，藉由混合適當量之前述成分而製得。此類賦形劑可包括於調配物中以改良患者或個體接受性或味道、改良生物可用性、增加保存期、降低製造及包裝成本、符合政府監管機構之要求及其他目的。各成分之相對量不應干擾所得調配物所希望之藥理學及藥物動力學特性。

在實施例中，提供一種口腔黏膜噴霧劑組合物，其包含以下或基本上由以下組成：治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。

在實施例中，可藉由舌下或經頰投與來自噴霧泵之1至2次致動來治療患者。噴霧遞送之優勢係能夠根據需要，藉由單次致動容易地向患者滴定1或2次劑量。

泵作用噴霧之特徵在於，需要施加外部壓力來進行致動，例如外部手動、機械或電引發之壓力。此與加壓系統，例如推進劑驅動之氣霧劑噴霧形成對比，在加壓系統中，致動通常藉由控制釋放壓力，例如藉由控制閥開啟來達成。

各種口腔黏膜噴霧劑調配物包含約10 μg、約20 µg、約30 µg、約40 µg、約60 µg、約80 µg、約90 µg、約120 µg、約180 µg及約240 µg劑量之鹽酸右美托咪啶及如表1中所描述之賦形劑。表 1：根據本發明之口腔黏膜噴霧劑調配物實施例

成分	口腔黏膜噴霧劑調配物實施例編號
1	2	3	4
N-甲基吡咯啶酮	ü
丙二醇		ü
聚乙二醇			ü
甘油				ü
乙醇	ü	ü	ü	ü
蔗糖素	ü	ü	ü	ü
薄荷油	ü	ü	ü	ü
純化水	ü	ü	ü	ü
視情況存在之其他醫藥學上可接受之賦形劑	ü	ü	ü	ü

各種口腔黏膜滴劑組合物包含約10 µg、約20 µg、約30 µg、約40 µg、約60 µg、約90 µg、約120 µg、180 µg及約240 µg劑量之鹽酸右美托咪啶及如表2中所描述之賦形劑。表 2.根據本發明之口腔黏膜滴劑調配物實施例

成分

口腔黏膜滴劑調配物實施例編號

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

聚維酮

ü

N-甲基吡咯啶酮

ü

羥丙基甲基纖維素

ü

卡波莫

ü

聚乙二醇

ü

丙二醇

ü

甘油

ü

乙醇

ü

蔗糖素

ü

薄荷油

ü

純化水

ü

視情況存在之其他醫藥學上可接受之賦形劑

ü

各種口腔黏膜凝膠劑組合物包含20 µg、30 µg、40 µg、60 µg、90 µg、120 µg、180 µg及240 µg劑量之鹽酸右美托咪啶及如表3中所描述之賦形劑。表 3.根據本發明之口腔黏膜凝膠劑調配物實施例.

成分

口腔黏膜凝膠劑調配物實施例編號

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

卡波莫

ü

羥丙基甲基纖維素

ü

羥丙基纖維素

羧甲基纖維素

ü

N-甲基吡咯啶酮

ü

丙二醇

ü

聚乙二醇

ü

甘油

ü

乙醇

ü

蔗糖素

ü

薄荷油

ü

純化水

ü

視情況存在之其他醫藥學上可接受之賦形劑

ü

錠劑

在實施例中，本發明提供適合於經口腔黏膜投與(例如舌下或經頰投與)之錠劑調配物，該錠劑調配物包含以下或基本上由以下組成：治療有效量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及一或多個醫藥學上可接受之載劑(約1重量%至約99.995重量%)。此類載劑可為掩味劑、稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、滑動劑、調味劑或液體溶劑。醫藥學上可接受之液體之實例包括水、乙醇、二甲亞碸、丙二醇、聚乙二醇、碳酸伸丙酯、甘油、N-甲基吡咯啶酮、醫藥學上可接受之油(例如大豆油、葵花油、花生油等)或類似物。掩味劑包括例如安伯來特(amberlite)、Opadry ^®AMB TAN、聚甲基丙烯酸酯(尤其是Eudragit ^®L100)、羥基乙酸澱粉鈉(Primojel)、卡波莫聚合物、PEG-5M、乙酸鈉、乙基纖維素、β-環糊精。調味劑可為例如薄荷粉、薄荷醇、香草精、阿斯巴甜糖、乙醯磺胺酸鉀、糖精。崩解劑包括例如羥基乙酸澱粉鈉、低取代之羥丙基纖維素、褐藻酸、二氧化碳、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、瓜爾膠、甲基纖維素、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、泊洛沙姆、褐藻酸鈉。稀釋劑可例如為微晶纖維素、葡萄糖結合劑、右旋糖、果糖、甘露糖醇、蔗糖素、山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉、蔗糖、木糖醇、麥芽糖、麥芽糊精、麥芽糖醇。黏合劑可例如為褐藻酸、卡波姆(carbomer)、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚右旋糖、聚氧化乙烯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、褐藻酸鈉。至少一種潤滑劑可適宜地併入調配物中以防止粉末在壓縮程序期間黏附至錠劑沖模。潤滑劑可例如為滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、二十二烷酸甘油酯、氫化蓖麻油、硬脂酸、月桂基硫酸鈉。滑動劑係用於藉由減少粒子間摩擦及內聚性來促進粉末流動。此等滑動劑係與潤滑劑組合使用，因為其不能減小模具壁摩擦力。滑動劑可例如為膠態二氧化矽、矽酸鈣、磷酸三鈣。

各種經頰錠劑調配物包含20 µg、30 µg、40 µg、60 µg、90 µg、120 µg、180 µg及240 µg劑量之鹽酸右美托咪啶及如4中所描述之賦形劑。表 4.根據本發明之經頰錠劑調配物實施例.

成分	經頰錠劑調配物實施例編號
1	2	3	4	5
單水合乳糖	ü	ü	ü	ü	ü
聚氧化乙烯	ü
羥丙基纖維素		ü
羥丙基甲基纖維素					ü
褐藻酸鈉				ü
三仙膠			ü
蔗糖素	ü	ü	ü	ü	ü
硬脂酸鎂	ü	ü	ü	ü	ü
滑石		ü	ü	ü	ü
視情況存在之其他醫藥學上可接受之賦形劑	ü	ü	ü	ü	ü

各種口腔黏膜錠劑組合物包含20 µg、30 µg、40 µg、60 µg、90 µg、120 µg、180 µg及240 µg劑量之鹽酸右美托咪啶及如5中所描述之賦形劑。表 5.根據本發明之口腔黏膜錠劑調配物實施例.

成分	口腔黏膜錠劑調配物實施例編號
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
單水合乳糖	ü	ü	ü	ü	ü	ü	ü	ü	ü	ü
羥丙基甲基纖維素	ü	ü
羥丙基纖維素			ü	ü
交聯羧甲基纖維素鈉	ü		ü		ü		ü		ü
羥基乙酸澱粉鈉		ü		ü		ü		ü		ü
聚氧化乙烯					ü	ü
三仙膠							ü	ü
褐藻酸鈉									ü	ü
蔗糖素	ü	ü	ü	ü	ü	ü	ü	ü	ü	ü
硬脂酸鎂	ü	ü	ü	ü	ü	ü	ü	ü	ü	ü
視情況存在之其他醫藥學上可接受之賦形劑	ü	ü	ü	ü	ü	ü	ü	ü	ü	ü

鼻內調配物

本發明之組合物可以任何適合形式向鼻腔投與。舉例而言，該組合物可以噴霧劑乳液、懸浮液或溶液形式、以滴劑形式或以粉末形式向鼻腔投與。

根據本發明之粉末摻合物可藉由將右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽與此項技術中標準的惰性成分混合來製備。此類惰性成分包括但不限於稀釋劑，諸如磷酸鈣；乳糖；糖，諸如右旋糖及蔗糖；多元醇，諸如甘露糖醇及山梨糖醇，及微晶纖維素；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂及氫化植物油；以及界面活性劑，諸如聚山梨醇酯；及聚乙二醇。對於小規模製備均勻粉末摻合物，研杵及研缽及/或篩可為適當的，而較大規模製造需要機械混合器。存在許多類型之可用混合器且此等混合器廣泛描述於文獻，例如第37章, Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第20版, Lipincott, Williams and Wilkins, Baltimore, 2000中。

若本發明之粉末組合物包含顆粒，則此等顆粒可由熟習此項技術者熟知之技術，諸如濕式造粒、乾式造粒(乾壓)、擠出/滾圓、流化床造粒及噴霧凝結產生。有關造粒方法之其他細節可見於文獻，例如第6章, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, J. T. Carstensen, Technomic, Lancaster, PA, 1993中。

除了右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以外，亦可將其他成分併入顆粒中。此類其他成分包括但不限於稀釋劑，諸如磷酸鈣、乳糖、右旋糖、甘露糖醇及微晶纖維素；黏合劑，諸如聚維酮(聚乙烯吡咯啶酮)、甲基纖維素、聚乙二醇、明膠及阿拉伯膠；崩解劑，諸如澱粉、交聯羧甲纖維素及交聯聚維酮；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂及氫化植物油。用於製備微球之方法已為熟習此項技術者所熟知且包括但不限於噴霧乾燥、界面聚合、凝聚/相分離及溶劑蒸發。用於製造微球之方法描述於例如Physicochemical Principles of Pharmacy,第3版,第357至360頁, A T Florence and D Attwood, Macmillan, London, 1998；以及Physical Pharmacy,第4版,第516至519頁, A Martin, Wilkins and Wilkins, Baltimore, 1993中。微球可替代地使用W098/30207及其中引用之文獻中所描述之方法製造。

本發明之粉末組合物可以霧化形式投與個體，藉此使用來自患者吸入(吸氣)之能量將粉末霧化而吸入鼻腔中，或其中裝置本身提供霧化能量，諸如經由壓縮空氣提供。前一裝置之實例係由Pfeiffer製造且後者之實例係由Valois製造之「Monopowder」。本發明亦提供經鼻藥物遞送裝置或裝載有如上文所定義之組合物的用於經鼻遞送裝置之給藥筒。

在實施例中，本發明之組合物亦揭示用於製備本發明溶液之方法，其包含在適合之溶劑，諸如水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、苯甲酸苯甲酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物中混合各組分。組合物可使用此項技術中已知之方法製備。

本發明之溶液亦可含有此項技術中熟知的其他醫藥學上可接受之成分。此類成分包括但不限於增稠劑、黏附劑或膠凝劑，諸如但不限於纖維素(例如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素及微晶纖維素)、卡波姆、聚氧化乙烯、泊洛沙姆或聚乙二醇、抗氧化劑(例如偏亞硫酸氫鈉)、螯合劑(諸如依地酸或其鹽中之一者)、防腐劑(諸如山梨酸鉀、對羥基苯甲酸酯、苯乙醇或苯紮氯銨(benzalkonium chloride))、調味劑、甜味劑、增稠劑、黏附劑或膠凝劑，包括但不限於纖維素，諸如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧基纖維素鈉及微晶纖維素；泊洛沙姆；聚乙二醇；卡波姆或聚氧化乙烯。

本發明之溶液可含有防腐劑及/或為無菌的。若自組合物省去防腐劑，則可使用此項技術中已知之任何適合方法移除微生物，例如藉由使組合物無菌或藉由對其進行最終滅菌。在一些實施例中，本發明之組合物係不熱解的。

在實施例中，本發明之鼻內組合物包含除活性成分以外亦含有諸如適合分散劑及/或潤濕劑(例如丙二醇或聚乙二醇)、乳化劑、懸浮劑、界面活性劑、增溶劑、媒劑等物質的水性懸浮液、溶液或乳液。

醫藥組合物亦可調配為脂質體、微膠囊或中心體形式，其中含有一或多種適合之醫藥學上可接受之載劑。

除了右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以外，本發明中所使用之微球可包括此項技術中已知適合包括在微球中之成分，諸如但不限於澱粉、聚葡萄糖、明膠、白蛋白、膠原蛋白、玻尿酸、殼聚醣、乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、諸如Eudragit®聚合物(Degussa，Germany)之甲基丙烯酸酯共聚物、諸如甲基纖維素之纖維素及諸如聚(丙交酯-共-乙交酯)之聚酯。

可使用任何適合於鼻內投與之裝置。在實施例中，裝置係定劑量裝置。定劑量裝置之實例包括但不限於噴霧泵、預壓縮鼻用噴霧泵、定量閥裝置、致動噴霧裝置、側致動噴霧裝置、注射器鼻用噴霧裝置(例如具有將噴霧遞送至鼻腔之霧化器的注射器)、黏膜霧化裝置、機電泵裝置(具有或不具有計數器)及類似物。定劑量裝置之實例亦包括但不限於由Aptar Pharma (Congers，NY)製造之裝置且為市售的。定劑量裝置之實例亦包括但不限於UDS (Aptar Pharma)、BDS (Aptar Pharma)、eDevices (Aptar Pharma)、Equadel (Aptar Pharma)、Latitude (Aptar Pharma)、DF30 (Aptar Pharma)、VP7 (Aptar Pharma)、Classic Nasal Device (Aptar Pharma)、MAD Nasal Drug Device (Wolf Tory Medical, Inc.)、BD Accuspray SCF™ (Becton Dickinson)及類似物。另一實例包括但不限於Aptar Unitdose Intranasal System。 非經腸調配物

用於非經腸投與之液體醫藥組合物可調配成用於藉由注射或連續輸注投與。藉由注射或輸注投與之途徑可包括但不限於靜脈內、腹膜內、肌肉內、鞘內及皮下。在實施例中，非經腸調配物可包括預填充注射器、小瓶、用於復原以供輸注之粉末、在遞送前稀釋(準備稀釋)之輸注用濃縮物或溶液(即用型)。

可注射醫藥組合物可為水性等張溶液或懸浮液，且栓劑可由脂肪乳液或懸浮液製備。

醫藥組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。另外，其亦可含有其他有治療價值的物質。

在實施例中，本發明之醫藥組合物包括可生物降解之皮下植入物、滲透控制之裝置、皮下植入物、皮下持續釋放注射劑、脂質奈米粒子、脂質體及類似物。液體製劑可包括但不限於溶液、懸浮液及乳液。此類製劑係以供非經腸注射之水或水/丙二醇溶液為例。液體製劑亦可包括供鼻內投與之溶液。

對於肌肉內、腹膜內、皮下及靜脈內使用，通常採用活性成分之無菌溶液，且溶液之pH值應適當調節且緩衝。對於靜脈內使用，應控制溶質之總濃度以使製劑等張。

用於製備肌肉內注射液之液體媒劑可例如為水、鹽水溶液、另一水性液體(水性溶劑)或非水性液體(非水性溶劑)。

本發明之非經腸調配物可經滅菌。滅菌技術之非限制性實例包括經由細菌截留過濾器過濾、最終滅菌、併入滅菌劑、照射及加熱。

上述非經腸調配物之投與可藉由定期推注注射製劑，或可藉由自外部(例如靜脈袋)或內部(例如生物可侵蝕性植入物、生物人工物或器官)儲集器靜脈內或腹膜內投藥來投與。參見例如美國專利第4,407,957號及第5,798,113號，其各自以全文引用之方式併入本文中。肺內遞送方法及裝置描述於例如美國專利第5,654,007號、第5,780,014號及第5,814,607號中，其各自以全文引用之方式併入本文中。其他有用之非經腸遞送系統包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵、可植入輸注系統、泵遞送、囊封細胞遞送、脂質體遞送、針遞送之注射、無針注射、噴霧器、氣霧器、電穿孔及經皮貼片。無針注射器裝置描述於美國專利第5,879,327號；第5,520,639號；第5,846,233號及第5,704,911號中，該等專利之說明書以全文引用之方式併入本文中。任何本文所描述之調配物均可用此等方法投與。其他可注射之右美托咪啶調配物揭示於美國專利第8,242,158號、美國專利第9,649,296號、日本專利第5,921, 928號、日本申請案第2016154598號、中國專利申請案第103284945號、中國專利申請案第104161760號、中國專利申請案第105168122號、中國專利申請案第105534891號、中國專利申請案第106038538號、美國專利申請案第20170128421號、中國專利申請案第107028880號、中國專利申請案第107412152號、中國專利申請案第108498469號、歐洲專利第2252290號、日本申請案第2019048091號及美國專利申請案第20190183729號。

本發明包括肌肉內組合物，其包含：濃度在約0.05 µg /mL與約15 µg /mL之間的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽、濃度在約0.01與約2.0重量%之間且pH值在約1至約10範圍內的氯化鈉。 口服調配物

本發明包括可用於遞送右美托咪啶之口服調配物。口服調配物之實例包括錠劑、口服崩解錠劑、口腔溶解錠劑、粉片、溶液、懸浮液、乳液及膠囊。

本發明涵蓋包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種口服崩解載劑之口服崩解錠劑，其中該口服崩解錠劑在約0.5至約120秒內崩解及/或治療有效量之右美托咪啶在約1至約5分鐘內被吸收至血流中。在實施例中，治療有效量之右美托咪啶在約3分鐘內被吸收至血流中。

在實施例中，至少一種口服崩解載劑選自由以下組成之群：水溶性糖或糖醇、交聯聚維酮、(低取代)羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、乳糖、預糊化澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、月桂基硫酸鈉、結晶纖維素及其組合。水溶性糖或糖醇選自由以下組成之群：蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、異麥芽酮糖醇及果糖。在實施例中，口服崩解載劑一起構成口服崩解載劑之至少50重量%，例如至少80重量%或至少85重量%。前述載劑呈體積加權平均粒度通常為50-300微米，例如70-200微米之粒子形式。F-Melt® (Fuji Chemical Industry Co.)為含有分散於含C4-C6糖醇(甘露糖醇及木糖醇)基質中之崩解劑之市售微粒材料的實例。Ludiflash® (BASF)為含有分散於C4-C6糖醇(甘露糖醇)基質中之崩解劑之市售微粒材料的另一實例。

本文所使用的口服崩解錠劑可藉由將右美托咪啶與水溶性稀釋劑混合並壓縮成錠劑來製備。包含右美托咪啶之懸浮液可用適當賦形劑製備且右美托咪啶懸浮液可分配至泡殼包裝中且經冷凍乾燥。可用於右美托咪啶ODT之例示性冷凍乾燥製備平台係ZYDIS® (Catalent，Somerset，NJ，USA)調配物。具體言之，將賦形劑(包括水)摻混在一起且將右美托咪啶單獨研磨至一定大小且與賦形劑混合。接著，懸浮液藉由急驟冷凍及冷凍乾燥進行凍乾。可無限制地使用製備ODT之其他方法，且其一般方法之詳細描述已揭示於例如美國專利第5,631,023號；第5,837,287號；第6,149,938號；第6,212,791號；第6,284,270號；第6,316,029號；第6,465,010號；第6,471,992號；第6,471,992號；第6,509,040號；第6,814,978號；第6,908,626號；第6,908,626號；第6,982,251號；第7,282,217號；第7,425,341號；第7,939,105號；第7,993.674號；第8,048,449號；第8,127,516號；第8,158,152號；第8,221,480號；第8,256,233號；及第8,313,768號中，該等專利各自以全文引用的方式併入本文中。具體實施例

實施例1. 一種治療患有癡呆之老年患者之激躁或激躁徵象的方法，其包含向處於激躁狀態之該患者投與足以提供在約50 ng/L至約500 ng/L之約80%至約125%範圍內之C _max之劑量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者係65歲或更大年齡。

實施例2. 一種治療老年癡呆患者之急性激躁發作的方法，其包含向激躁患者投與足以提供在約200 hr*ng/L至約2200 hr*ng/L之約80%至約125%範圍內之AUC _0-inf之劑量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽，其中C _max在約50 ng/L至約300 ng/L之約80%至約125%範圍內且該患者係65歲或更大年齡。

實施例3. 一種治療老年癡呆患者之急性激躁發作的方法，其包含向激躁患者投與足以提供在約200 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L之約80%至約125%範圍內之AUC _0-8之劑量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽；其中C _max在約50 ng/L至約300 ng/L之約80%至約125%範圍內；且該患者係65歲或更大年齡。

實施例4. 如實施例1至3中任一項之方法，其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之劑量係約30 µg至約90 µg(例如約30 µg至約60 µg；60 µg至約90 µg；或30 µg至約45 µg)。

實施例5. 如實施例4之方法，其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之劑量係約30 µg、約40 µg、約45 µg、約50 µg、約60 µg、約75 µg、約80 µg或約90 µg。

實施例6. 如實施例1至3中任一項之方法，其中投與途徑係口腔黏膜，且該口腔黏膜包括舌下、經頰或齒齦。

實施例7. 如實施例1至6中任一項之方法，其包含以至少2小時之給藥時間間隔一天經口腔黏膜投與約30 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽一至六次。

實施例8. 如實施例1至6中任一項之方法，其包含以至少2小時之給藥時間間隔一天經口腔黏膜投與約40 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽一至六次。

實施例9. 如實施例1至6中任一項之方法，其包含以至少2小時之給藥時間間隔一天經口腔黏膜投與約60 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽一至六次。

實施例10. 如實施例1至6中任一項之方法，其包含以至少2小時之給藥時間間隔一天經口腔黏膜投與約90 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽一至四次。

實施例11. 如實施例1至6中任一項之方法，其包含經口腔黏膜投與約30 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之單次劑量，隨後在2小時之後投與60 µg劑量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例12. 如實施例1至6中任一項之方法，其包含經口腔黏膜投與約30 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之單次劑量，隨後在6小時之後投與60 µg劑量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。

實施例13. 如實施例1至3之方法，其中該老年患者係約75至約80歲。

實施例14. 如實施例1至3之方法，其中該老年患者係約80歲或更大年齡。

實施例15. 方法種治療老年癡呆患者之急性激躁發展的方法，其包含向激躁患者投與足以提供在約200 hr*ng/L至約2200 hr*ng/L之約80%至約125%範圍內之AUC _0-inf之劑量的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽；其中C _max在約50 ng/L至約300 ng/L之約80%至約125%範圍內；且投與途徑選自口腔黏膜、靜脈內、肌肉內、皮下及經皮。

實施例16. 如實施例15之方法，其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約30 µg至約130µg之劑量投與。

實施例17. 如實施例15或16之方法，其中AUC _0-8係200 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L(例如約200 hr*ng/L至約1250 hr*ng/L、約200 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L、約200 hr*ng/L至約750 hr*ng/L、約200 hr*ng/L至約500 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1250 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約750 hr*ng/L、約750 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L、約750 hr*ng/L至約1250 hr*ng/L、約750 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L、約1000 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L)。

實施例18. 如實施例15至17中任一項之方法，其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約30 µg之劑量投與，該C _max係約50 ng/L至約150 ng/L且該AUC _0-8範圍在約200 hr*ng/L至約600 hr*ng/L之間(例如在約200 hr*ng/L至約400 hr*ng/L之間、在約300 hr*ng/L至約600 hr*ng/L之間、在約300 hr*ng/L至約500 hr*ng/L之間、在約350 hr*ng/L至約450 hr*ng/L之間)。

實施例19. 如實施例15至17中任一項之方法，其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約40 µg之劑量投與，該C _max係約50 ng/L至約250 ng/L且該AUC _0-8範圍在約200 hr*ng/L至約600 hr*ng/L之間(例如在約200 hr*ng/L至約400 hr*ng/L之間、在約300 hr*ng/L至約600 hr*ng/L之間、在約300 hr*ng/L至約500 hr*ng/L之間、在約350 hr*ng/L至約450 hr*ng/L之間)。

實施例20. 如實施例15至17中任一項之方法，其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約45 µg之劑量投與，該C _max係約75 ng/L至約175 ng/L且該AUC _0-8範圍在約500 hr*ng/L至約900 hr*ng/L之間(例如在約500 hr*ng/L至約800 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約900 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約800 hr*ng/L之間、在約650 hr*ng/L至約750 hr*ng/L之間)。

實施例21. 如實施例15至17之方法，其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約60 µg之劑量投與，該C _max係約100 ng/L至約250 ng/L且該AUC _0-8範圍在約500 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L之間(例如在約500 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L之間、在約500 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約1200 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L之間、在約800 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L之間、或在約800 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L之間)。

實施例22. 如實施例15至17之方法，其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約90 µg之劑量投與，該C _max係約100 ng/L至400 ng/L且該AUC _0-8範圍在約500 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L之間(例如在約500 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L之間、在約500 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約1200 hr*ng/L之間、在約600 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L之間、在約800 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L之間、或在約800 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L之間)。

實施例23. 如實施例18之方法，其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之投與產生約200 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L(例如約200 hr*ng/L至約900 hr*ng/L、約300 hr*ng/L至約800 hr*ng/L、約300 hr*ng/L至約750 hr*ng/L、約350 hr*ng/L至約750 hr*ng/L)之約80%至約125%的AUC _0-inf範圍。

實施例24. 如實施例19之方法，其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之投與產生約300 hr*ng/L至約2200 hr*ng/L (例如約400 hr*ng/L至約2000 hr*ng/L、約400 hr*ng/L至約1800 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L，例如約500 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L、約600 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L、約600 hr*ng/L至約1200 hr*ng/L、約600 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L、約800 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L、或約800 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L)之約80%至約125%的AUC _0-inf範圍。

實施例25. 如實施例20之方法，其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之投與產生約500 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L (例如約500 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L、約500 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L、約600 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L、約600 hr*ng/L至約1200 hr*ng/L、約600 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L、約800 hr*ng/L至約1400 hr*ng/L、或約800 hr*ng/L至約1000 hr*ng/L)之約80%至約125%的AUC _0-inf範圍。

實施例26. 如實施例21之方法，其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之投與產生約500 hr*ng/L至約2000 hr*ng/L (例如約600 hr*ng/L至約1900 hr*ng/L、約700 hr*ng/L至約1800 hr*ng/L、約700 hr*ng/L至約1700 hr*ng/L、約700 hr*ng/L至約1600 hr*ng/L、約700 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L、約800 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L、約900 hr*ng/L至約1500、約1000 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L、約1100 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L、約1200 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L、約1300 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L、或約1400 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L)之約80%至約125%之AUC _0-inf範圍的約80%至約125%。

實施例27. 如實施例18之方法，其中該C _max係約50 ng/L至約150 ng/L、約50 ng/L至約125 ng/L、約50 ng/L至約100 ng/L、約50 ng/L至約75 ng/L、約75 ng/L至約150 ng/L、約75 ng/L至約125 ng/L、約75 ng/L至約100 ng/L、約100 ng/L至約150 ng/L之約80%至約125%。

實施例28. 如實施例19之方法，其中該C _max係約50 ng/L至約250 ng/L，例如約50 ng/L至約225 ng/L、約50 ng/L至約200 ng/L、約100 ng/L至約180 ng/L、約100 ng/L至約150 ng/L、約150 ng/L至約200 ng/L之約80%至約125%。

實施例29. 如實施例20之方法，其中該C _max係約75 ng/L至約150 ng/L、約75 ng/L至約125 ng/L、約75 ng/L至約100 ng/L、約100 ng/L至約150 ng/L之約80%至約125%。

實施例30. 如實施例21之方法，其中該C _max係約100 ng/L至約250 ng/L、約100 ng/L至約225 ng/L、約100 ng/L至約200 ng/L、約150 ng/L至約250 ng/L、約150 ng/L至約200 ng/L之約80%至約125%。

實施例31. 如實施例22之方法，其中該C _max係約100 ng/L至約400 ng/L、約100 ng/L至約350 ng/L、約100 ng/L至約300 ng/L、約200 ng/L至約400 ng/L、約200 ng/L至約350 ng/L之約80%至約125%。

實施例32. 如實施例15之方法，其中該老年患者患有癡呆及阿茲海默氏病。

實施例33. 如實施例1至32中任一項之方法，其中該患者在投與右美托咪啶其醫藥學上可接受之鹽之後60分鐘內並未明顯鎮靜。

實施例34. 如實施例1至32中任一項之方法，其中該值及範圍相較於在精神分裂症及躁鬱症患者中獲得之C _max值及範圍增高至少30%。

實施例35. 如實施例1至32中任一項之方法，其中該C _max值相較於在精神分裂症及躁鬱症患者中獲得之C _max值增高約35%。

實施例36. 如實施例1至32中任一項之方法，其中該AUC值及範圍相較於在精神分裂症及躁鬱症患者中獲得的AUC值及範圍增高至少50%。

實施例37. 如實施例1至32中任一項之方法，其中該AUC值及範圍相較於在精神分裂症及躁鬱症患者中獲得的AUC值及範圍增高約55%。

實施例38. 如實施例1至32中任一項之方法，其中該C _max、AUC _0- _∞及AUC _0-8範圍及值相較於在精神分裂症及躁鬱症患者中獲得的範圍及值增高約40%及60%。

實施例39. 如實施例1至38中任一項之方法，其中該等老年癡呆患者之激躁減輕係使用PEC、PAS、ACES、Mod-CMAI及/或CGI-I評價。

實施例40. 如實施例1至39中任一項之方法，其中該激躁或激躁徵象在投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的60分鐘內明顯減輕。

實施例41. 如實施例40之方法，其中激躁減輕維持約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約23小時或約24小時。

實施例42. 如實施例1至38中任一項之方法，其中在投與右美托咪啶之2小時內，該患者實現PAS評分相對於基線超過-2分的平均變化。

實施例43. 如實施例1至42中任一項之方法，其中在投與右美托咪啶之2小時內，該患者實現PEC評分相對於基線超過-2分之平均變化。

實施例44. 如實施例43之方法，其中在投與右美托咪啶後，PEC評分之降低維持至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小時。

實施例44. 如實施例1至41中任一項之方法，其中在投與右美托咪啶之2小時之後，該患者實現Mod-CMAI評分相對於基線超過-7分之平均變化。

實施例45. 如實施例44之方法，其中在投與右美托咪啶後，Mod-CMAI評分之降低維持至少2(包括例如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)小時。

實施例46. 如實施例1至41中任一項之方法，其中該患者實現CGI-I評分改善成約1分(極顯著改善)或約2分(顯著改善)。

實施例47. 如實施例46之方法，其中該評分改善持續約2小時至約6小時之時段。

實施例48. 如實施例46之方法，其中該評分改善持續約12小時之時段。

實施例49. 如實施例1至41中任一項之方法，其中在投與該組合物之後2小時，如藉由激躁-平靜評估量表(ACES)所量測，該激躁減輕成2分(中度激躁)、3分(輕度激躁)或4分(正常行為)。

實施例50. 如實施例49之方法，其中該激躁減輕成3分(輕度激躁)。

實施例51. 如實施例16之方法，其中該患者在投與右美托咪啶之前至少10小時內未曾接受高血壓治療。

實施例52. 如實施例1至51中任一項之方法，其中激躁係急性激躁。

實施例53. 如實施例1至51中任一項之方法，其中激躁係慢性激躁。

實施例54. 一種投與高於約90 µg劑量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽以治療在投與右美托咪啶之前至少10小時、至少24小時、至少48小時或至少一週內未曾接受高血壓治療之老年癡呆患者之激躁的方法。

實施例55. 如實施例1至54中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係舌下或經頰投與。

實施例56. 如實施例55之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠劑或滴劑形式舌下投與。

實施例58. 如實施例56之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑形式舌下投與。

實施例59. 如實施例1至58中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係經頰投與。

實施例60. 如實施例59之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠劑或滴劑形式經頰投與。

實施例61. 如實施例60之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑形式經頰投與。

實施例62. 如前述實施例中任一項之方法，其中該患者經治療且亦未誘導臨床上顯著的心血管作用。

實施例63. 如前述實施例中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係鹽酸右美托咪啶。

實施例64. 一種治療在ICU住院的患有譫妄之人類個體之激躁或激躁徵象且亦不會誘導明顯鎮靜作用的方法，其包含在第一次給藥之6小時內以其至少30分鐘之給藥間隔經口腔黏膜投與約20 µg右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽一至四次。

實施例65. 一種治療在ICU住院的患有譫妄之人類個體之激躁或激躁徵象且亦不會誘導明顯鎮靜作用的方法，其包含在第一次給藥之6小時內以其至少30分鐘之給藥間隔經口腔黏膜投與約20 µg右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽一至四次。

實施例66. 一種治療在ICU住院的患有譫妄之人類個體之激躁或激躁徵象且亦不會誘導明顯鎮靜作用的方法，其包含在第一次給藥之6小時內以其至少30分鐘之給藥間隔經口腔黏膜投與約40 µg右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽一至四次。

實施例67. 一種治療在ICU住院的患有譫妄之人類個體之激躁或激躁徵象且亦不會誘導明顯鎮靜作用的方法，其包含在第一次給藥之6小時內以其至少30分鐘之給藥間隔經口腔黏膜投與約60 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽一至四次。

實施例68. 一種治療在ICU住院的患有譫妄之人類個體之激躁或激躁徵象且亦不會誘導明顯鎮靜作用的方法，其包含經口腔黏膜(例如舌下或經頰)投與約20 µg至約300 µg右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽。

實施例69. 如實施例68之方法，其中如分別藉由RASS及DRS-R-98所量測，該激躁或激躁徵象及譫妄嚴重程度明顯減輕。

實施例70. 如實施例68之方法，其中該個體在2小時的時候實現RASS之2分或更高評分降低。

實施例71. 如實施例68之方法，其中右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽係以約20 µg、60 µg、80 µg、90 μg、100 µg、120 µg、150 µg、180 µg、210 µg、240 µg、270 µg或300 µg之劑量投與。

實施例72. 如實施例68之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約270 µg之劑量投與。

實施例73. 如實施例68之方法，其中該右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽之劑量係約300 µg。

實施例74. 如實施例68之方法，其中該個體之初始RASS不小於或等於-3分。

實施例75. 如實施例68之方法，其中該右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽係以單次單位劑量或多次單位劑量投與。

實施例76. 如實施例68之方法，其中右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽係以第一次給藥之約1-6小時之時間間隔在一天內分一至十次投與以產生所希望的作用。

實施例77. 如實施例68之方法，其中右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽係一天投與兩次。

實施例78. 如實施例68之方法，其中約120 µg劑量之右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽係以12小時之時間間隔一天兩次投與。

實施例79. 如實施例68之方法，其中約120 µg劑量右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽係以約1至6小時之時間間隔一天投與七次以產生960 µg之最大累積劑量。

實施例80. 如實施例68之方法，其中投與約180 µg劑量之右美托咪啶一醫藥學上可接受之鹽，隨後以約1至6小時之時間間隔再投與六次120 µg劑量。

實施例81. 如實施例68之方法，其中投與約240 µg劑量之右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽，隨後在一天內以約1至約6小時之時間間隔再投與六次120 µg劑量以產生960 µg之最大累積劑量。

實施例82. 如實施例68之方法，其中投與約300 µg劑量之右美托咪啶一醫藥學上可接受之鹽，隨後在一天內以約1至約6小時之時間間隔再投與五次120 µg劑量以產生900 µg之最大累積劑量。

實施例83. 如實施例64至82中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠劑或滴劑形式舌下投與。

實施例84. 如實施例83之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑形式舌下投與。

實施例85. 如實施例64至82中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠劑或滴劑形式經頰投與。

實施例86. 如實施例85之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑形式經頰投與。

實施例87. 如實施例64至82中任一項之方法，其中該個體係18-64歲。

實施例88. 如實施例64至82中任一項之方法，其中該個體大於64歲。

實施例89. 一種縮短類鴉片戒斷期之方法，其係藉由向需要該戒斷期的至少18歲之人類個體每天兩次投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸右美托咪啶)，其中該戒斷期係至多14天。

實施例90. 一種治療或緩解類鴉片戒斷症狀之方法，其包含向有需要之人類患者投與包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之組合物，其中該患者係至少18歲且其中該戒斷期係至多14天。

實施例91. 如實施例90之方法，其中該治療包含縮短該類鴉片戒斷期。

實施例92. 如實施例91之方法，其中該類鴉片戒斷症狀係激躁。

實施例93. 如實施例90之方法，其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以在30 µg至約600 µg之間之劑量範圍投與。

實施例94. 如實施例93之方法，其中該組合物包含在30 µg至約300 µg之間的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽劑量範圍。

實施例95. 如實施例93或94之方法，其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係每天兩次以約30 µg、60 µg、90 µg、120 µg、150 µg、180 µg、240 µg、270 µg或300 µg之單位劑量投與。

實施例96. 如實施例93或94之方法，其中該戒斷期係至多：14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天或3天。

實施例97. 如實施例93或94之方法，其中該組合物係每天投與兩次，持續7天。

實施例98. 如實施例93或94之方法，其中該類鴉片選自包含以下之群：芬太尼、嗎啡鹼、可待因、海洛因、羥考酮、氫可酮、阿芬太尼卡芬太尼、曲馬多、氫嗎啡酮、丁丙諾啡、納洛酮、納曲酮、瑞芬太尼布托啡諾、嘜啶、美沙酮、右旋丙氧吩(丙氧吩)、蒂巴因、舒芬太尼或戊唑星。

實施例99. 如實施例93或94之方法，其中該類鴉片在戒斷之前已投與比新生兒治療要長的時間量。

實施例100. 如實施例93或94之方法，其中該個體之改善係在治療之後使用臨床鴉片劑戒斷量表(COWS)及/或Gossop短期鴉片劑戒斷量表(SOWS)(例如在10天時段內)評價。

實施例101. 如實施例93或94之方法，其中類鴉片戒斷之改善係以在類鴉片中止之後的保留時間(以天計)及退出個體之百分比量測。

實施例102. 如實施例93或94之方法，其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係一天兩次(12小時之時間間隔)以約240 µg之劑量投與。

實施例103. 如實施例98之方法，其中該類鴉片係芬太尼。

實施例104. 如實施例93或94之方法，其中該患者係18歲至64歲。

實施例105. 如實施例90至104中任一項之方法，其中在用120 µg劑量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽治療後第6天，觀察到至少約40%之保留率。

實施例106. 如實施例90至104中任一項之方法，其中在用180 µg劑量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽治療後第6天，觀察到至少約50%之保留率。

實施例107. 如實施例90至104中任一項之方法，其中在每天兩次投與約240 µg劑量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之後第7天，如根據SOWS量表所量測，獲得主觀失眠評定之明顯降低。

實施例108. 如實施例90至104中任一項之方法，其中在每天兩次投與約240 µg劑量之右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之後第8天，如根據COWS量表所量測，獲得焦慮或易怒評定之明顯降低。

實施例109. 如實施例92之方法，其中在投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之後，如藉由激躁-平靜評估量表(ACES)所量測，該激躁減少成3分(輕度激躁)或4分(正常行為)及5分(輕度平靜)。

實施例110. 如實施例89至109中任一項之方法，其中在第6天，在投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽2小時之後，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之投與提供在約40 ng/L至約500 ng/L範圍內之平均血漿濃度。

實施例111. 如實施例89至109中任一項之方法，其中在第6天，在投與右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽) 6小時之後，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之投與提供在約20 ng/L至約200 ng/L範圍內之平均血漿濃度。

實施例112. 如實施例89至109中任一項之方法，其中在第6天，在投與右美托咪啶或醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽) 12小時之後，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之投與提供在約20 ng/L至約150 ng/L範圍內之平均血漿濃度。

實施例113. 如實施例89至109中任一項之方法，其中在第12天，在投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽) 2小時之後，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之投與提供在約50 ng/L至約500 ng/L範圍內之平均血漿濃度。

實施例114. 如實施例89至109中任一項之方法，其中在第12天，在投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽) 6小時之後，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之投與提供在約20 ng/L至約250 ng/L範圍內之平均血漿濃度。

實施例115. 如實施例89至109中任一項之方法，其中在第12天，在投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽12小時之後，右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之投與提供在約10 ng/L至150 ng/L範圍內之平均血漿濃度。

實施例116. 如實施例89至109中任一項之方法，其中該平均血漿濃度較佳為此等範圍及值之80%至125%。

實施例117. 如實施例89或90中任一項之方法，其中當該劑量係30 µg時，在第6天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，該平均血漿濃度在約20 ng/L至約50 ng/L範圍內(例如為約25 ng/L、約30 ng/L、約35 ng/L、約40 ng/L及約45 ng/L)。

實施例118. 如實施例89或90中任一項之方法，其中當該劑量係60 µg時，在第6天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，該平均血漿濃度在約25 ng/L至約150 ng/L範圍內(例如為約25 ng/L、約30 ng/L、約35 ng/L、約40 ng/L、約45 ng/L、約50 ng/L、約55 ng/L、約60 ng/L、約70 ng/L、約75 ng/L、約90 ng/L、約100 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L)。

實施例119. 如實施例89或90中任一項之方法，其中當該劑量係90 µg時，在第6天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，該平均血漿濃度在約30 ng/L至約150 ng/L範圍內(例如為約35 ng/L、約40 ng/L、約45 ng/L、約50 ng/L、約55 ng/L、約60 ng/L、約70 ng/L、約75 ng/L、約90 ng/L、約100 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L)。

實施例120. 如實施例89或90中任一項之方法，其中當該劑量係120 µg時，在第6天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，該平均血漿濃度在約50 ng/L至約200 ng/L範圍內(例如為約55 ng/L、約60 ng/L、約70 ng/L、約75 ng/L、約90 ng/L、約100 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L、約150 ng/L、約160 ng/L、約165 ng/L、約170 ng/L、約175 ng/L、約180 ng/L、約185 ng/L、約190 ng/L及約195 ng/L)。

實施例121. 如實施例89或90中任一項之方法，其中當該劑量係180 µg時，在第6天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，該平均血漿濃度在約100 ng/L至約450 ng/L範圍內(例如為約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L、約150 ng/L、約160 ng/L、約165 ng/L、約170 ng/L、約175 ng/L、約180 ng/L、約185 ng/L、約190 ng/L、約195 ng/L、約200 ng/L、約225 ng/L、約250 ng/L、約275 ng/L、約300 ng/L、約325 ng/L、約350 ng/L、約375 ng/L、約400 ng/L、約425 ng/L、約450 ng/L)。

實施例122. 如實施例89或90中任一項之方法，其中當該劑量係240 µg時，在第6天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，該平均血漿濃度在約100 ng/L至約400 ng/L範圍內(例如為約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L、約150 ng/L、約160 ng/L、約165 ng/L、約170 ng/L、約175 ng/L、約180 ng/L、約185 ng/L、約190 ng/L、約195 ng/L、約200 ng/L、約225 ng/L、約250 ng/L、約275 ng/L、約300 ng/L、約325 ng/L、約350 ng/L、約375 ng/L、約395 ng/L)。

實施例123. 如實施例89或90中任一項之方法，其中當該劑量係30 µg時，在第12天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，該平均血漿濃度在約10 ng/L至約100 ng/L範圍內(例如為約15 ng/L、約20 ng/L、約25 ng/L、約30 ng/L、約35 ng/L、約40 ng/L、約45 ng/L、約50 ng/L、約60 ng/L、約70 ng/L、約75 ng/L、約80 ng/L、約90 ng/L、約95 ng/L)。

實施例124. 如實施例89或90中任一項之方法，其中當該劑量係60 µg時，在第12天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，該平均血漿濃度在約10 ng/L至約150 ng/L範圍內(例如為約15 ng/L、約20 ng/L、約25 ng/L、約30 ng/L、約35 ng/L、約40 ng/L、約45 ng/L、約50 ng/L、約55 ng/L、約60 ng/L、約70 ng/L、約75 ng/L、約90 ng/L、約100 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L)。

實施例125. 如實施例89或90中任一項之方法，其中當該劑量係90 µg時，在第12天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，該平均血漿濃度在約25 ng/L至約150 ng/L範圍內(例如為約30 ng/L、約35 ng/L、約40 ng/L、約45 ng/L、約50 ng/L、約55 ng/L、約60 ng/L、約70 ng/L、約75 ng/L、約90 ng/L、約100 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L)。

實施例126. 如實施例89或90中任一項之方法，其中當該劑量係120 µg時，在第12天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，該平均血漿濃度在約50 ng/L至約200 ng/L範圍內(例如為約55 ng/L、約60 ng/L、約70 ng/L、約75 ng/L、約90 ng/L、約100 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L、約150 ng/L、約160 ng/L、約165 ng/L、約170 ng/L、約175 ng/L、約180 ng/L、約185 ng/L、約190 ng/L及約195 ng/L)。

實施例127. 如實施例89或90中任一項之方法，其中當該劑量係180 µg時，在第12天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，該平均血漿濃度在約100 ng/L至約400 ng/L範圍內(例如為約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L、約150 ng/L、約160 ng/L、約165 ng/L、約170 ng/L、約175 ng/L、約180 ng/L、約185 ng/L、約190 ng/L、約195 ng/L、約200 ng/L、約225 ng/L、約250 ng/L、約275 ng/L、約300 ng/L、約325 ng/L、約350 ng/L、約375 ng/L、約400 ng/L)。

實施例128. 如實施例89或90中任一項之方法，其中當該劑量係240 µg時，在第12天投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽後，該平均血漿濃度在約50 ng/L至約500 ng/L範圍內(例如為約55 ng/L、約60 ng/L、約70 ng/L、約75 ng/L、約80 ng/L、約90 ng/L、約95 ng/L、約105 ng/L、約110 ng/L、約115 ng/L、約120 ng/L、約125 ng/L、約130 ng/L、約135 ng/L、約140 ng/L、約145 ng/L、約150 ng/L、約160 ng/L、約165 ng/L、約170 ng/L、約175 ng/L、約180 ng/L、約185 ng/L、約190 ng/L、約195 ng/L、約200 ng/L、約225 ng/L、約250 ng/L、約275 ng/L、約300 ng/L、約325 ng/L、約350 ng/L、約375 ng/L、約395 ng/L、約400 ng/L、約425 ng/L、約450 ng/L、約460 ng/L、約465 ng/L、約475 ng/L、約480 ng/L、約485 ng/L、約490 ng/L及約495 ng/L)。

實施例129. 如實施例117至128中任一項之方法，其中該平均血漿濃度係此等範圍及值之80%至125%。

實施例130. 如實施例89至129中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠劑或滴劑形式經口腔黏膜(例如舌下或經頰)投與。

實施例131. 如實施例130之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠劑或滴劑形式舌下投與。

實施例132. 如實施例131之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑形式舌下投與。

實施例133. 如實施例132之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑、貼片或錠劑形式經頰投與。

實施例134. 如實施例130之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑形式經頰投與。

實施例135. 如前述實施例中任一項之方法，其中該患者經治療且亦未誘導臨床上顯著的心血管作用。

實施例136. 如實施例89至129中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係經口、鼻內或非經腸投與。

實施例137. 如相關前述實施例中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑形式投與，其中該膜劑係包含以下之自撐式、可溶解膜劑： (i) 右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (ii) 一或多種水溶性聚合物；及視情況， (iii) 一或多種醫藥學上可接受之載劑。

實施例138. 如實施例137之方法，其中(ii)包含一種低分子量水溶性聚合物及兩種高分子量水溶性聚合物。

實施例139. 如實施例138之方法，其中該低分子量水溶性聚合物之分子量為約5,000道爾頓至約49,000道爾頓，且每種高分子量水溶性聚合物之分子量大於約60,000道爾頓。

實施例140. 如實施例138之方法，其中該低分子量水溶性聚合物之分子量為約40,000道爾頓，該兩種高分子量水溶性聚合物中之一者的分子量為約140,000道爾頓且另一種高分子量水溶性聚合物之分子量為約370,000道爾頓。

實施例141. 如實施例138至140中任一項之方法，其中每種水溶性聚合物係羥丙基纖維素。

實施例142. 如實施例138至140中任一項之方法，其中該膜劑亦包含聚氧化乙烯。

實施例143. 如實施例142之方法，其中該聚氧化乙烯之分子量為約600,000道爾頓。

實施例144. 如相關前述實施例中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑形式投與，其中該膜劑係包含以下之自撐式、可溶解膜劑： (i) 右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (ii) 分子量為約40,000道爾頓之低分子量水溶性聚合物； (iii) 分子量為約140,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物； (iv) 分子量為約370,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物；及 (v) 分子量為約600,000道爾頓之水溶性聚氧化乙烯。

實施例145. 如實施例144之方法，其中不包括右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的膜劑組分形成單層膜劑基底，且右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽存在於該膜劑基底之表面上。

實施例146 如實施例145之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽存在組合物內該膜劑基底之表面上，該組合物包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽、分子量為約40,000道爾頓之低分子量水溶性聚合物及分子量為約140,000道爾頓之高分子量水溶性聚合物。

實施例147. 一種治療酒精使用障礙(AUD)合併創傷後壓力障礙(PTSD)之方法，其包含向有需要之個體經口腔黏膜投與包含約40 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。

實施例148. 一種治療酒精使用障礙(AUD)合併創傷後壓力障礙(PTSD)之方法，其包含向有需要之個體經口腔黏膜投與包含約80 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。

實施例149. 一種減少飲酒之方法，其包含向有需要之個體經口腔黏膜投與包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。

實施例150. 如實施例149之方法，其中該個體罹患酒精使用障礙合併創傷後壓力障礙(PTSD)。

實施例151. 如實施例147或148之方法，其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約40 µg之劑量投與。

實施例152. 如實施例147或148之方法，其中該右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以約80 µg之劑量投與。

實施例153. 如實施例147至152之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係舌下或經頰投與。

實施例154. 如實施例153之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠劑或滴劑形式舌下投與。

實施例155. 如實施例154之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑形式舌下投與。

實施例156. 如實施例153之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係經頰投與。

實施例157. 如實施例156之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑、貼片或錠劑形式經頰投與。

實施例158. 如相關前述實施例中任一項之方法，其中右美托咪啶係以鹽酸右美托咪啶形式存在。

實施例159. 如相關前述實施例中任一項之方法，其中該個體經治療且未經歷臨床上顯著的心血管作用。

實施例160. 如實施例147至159中任一項之方法，其中該個體經治療且未經歷顯著鎮靜作用。

實施例161. 如實施例147至159中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係一天投與一至六次。

實施例162. 如實施例147至152中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係每3天投與一次。

實施例163. 如實施例147至149中任一項之方法，其中治療可進一步包含同時投與乙醇輸注液。

實施例164. 如實施例163之方法，其中乙醇係使用靶向100 mg呼吸酒精濃度(BrAC)之夾鉗法投與。

實施例165. 如實施例147或實施例148之方法，其中經診斷患有PTSD之個體係藉由有關DSM-5之臨床醫師管理之PTSD量表(CAPS-5)測定。

實施例166. 如實施例147或實施例148之方法，其中該患有PTSD之個體的PCL-5評分＞33分。

實施例167. 如實施例147或實施例148之方法，其中經診斷具有酒精使用障礙之個體係使用DSM-5之簡明國際神經精神訪談(MINI-5)測定。

實施例168. 如實施例147至149中任一項之方法，其中該個體未預先用任何其他藥物治療。

實施例169. 如實施例147至149中任一項之方法，其中該個體罹患躁鬱症。

實施例170. 如實施例147至149之方法，其中該個體未罹患躁鬱症。

實施例171. 如實施例147至149之方法，其中該個體小於65歲，較佳地在21歲至50歲之間。

實施例172. 如實施例147至149之方法，其中該個體大於65歲。

實施例173. 如實施例147至152中任一項之方法，其中該個體具有如使用酒精呼氣分析儀測定的小於0.02之呼吸酒精含量。

實施例174. 如實施例147至173中任一項之方法，其中根據臨床機構酒精戒斷評價量表(CIWA-Ar)，該個體具有小於4分之評分。

實施例175. 如實施例147至174中任一項之方法，其中壓力(PTSD)及酒精提示反應性之變化係使用sSTAI-6、VAS及YCS量測。

實施例176. 如實施例147至174中任一項之方法，其中當與酒精組合投與時，壓力(PTSD)及酒精提示反應性之變化係使用雙相酒精影響量表(BAES)；飲酒次數量表(NDS)；如藉由霍普金斯語言學習測試(HVLT-R)、去/不去任務及快速資訊處理任務(RVIP)評價之認知效能；以及如藉由凹槽釘板測試評價的運動損傷量測。

實施例177. 如實施例147至176中任一項之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑形式投與，其中該膜劑係包含以下之自撐式、可溶解膜劑： (i) 右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽； (ii) 一或多種水溶性聚合物；及視情況， (iii) 一或多種醫藥學上可接受之載劑。

實施例178. 如實施例147至177中任一項之方法，其中鹽酸右美托咪啶係以膜劑形式投與，其中該膜劑係包含以下之自撐式、可溶解膜劑： (a) 包含以下之組合物： (i) 鹽酸右美托咪啶； (ii) 羥丙基纖維素(40,000MW)；及 (iii) 羥丙基纖維素(140,000MW)；以及 (b) 包含以下之膜劑基底： (i) 羥丙基纖維素(40,000MW)； (ii) 羥丙基纖維素(140,000MW)； (iii) 羥丙基纖維素(370,000MW)；及 (iv) 聚氧化乙烯(600,000MW)；其中部分(a)之組合物存在於該膜劑基底(b)之表面上。

實施例179. 一種治療兒科個體之激躁或激躁徵象且亦不誘導顯著鎮靜作用之方法，其包含經口腔黏膜投與含有約80 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之單次劑量，其中該激躁與精神分裂症相關。

實施例180. 一種治療兒科個體之激躁或激躁徵象且亦不誘導顯著鎮靜作用之方法，其包含經口腔黏膜投與含有約120 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之單次劑量，其中該激躁與精神分裂症相關。

實施例181. 一種治療兒科個體之激躁或激躁徵象且亦不誘導顯著鎮靜作用之方法，其包含經口腔黏膜投與含有約80 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之單次劑量，其中該激躁與躁鬱症相關。

實施例182. 一種治療兒科個體之激躁或激躁徵象且亦不誘導顯著鎮靜作用之方法，其包含經口腔黏膜投與含有約120 µg右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之單次劑量，其中該激躁與躁鬱症相關。

實施例183. 如實施例179或180之方法，其中該個體係約13-17歲。

實施例184. 如實施例181或182之方法，其中該個體係約10-17歲。

實施例185. 如實施例179至184之方法，其中該激躁係急性的。

實施例186. 如實施例179至182之方法，其中該個體經診斷患有輕型精神病症候群DSM-5 298.8(F28)。

實施例187. 如實施例179至182之方法，其中根據PEC上5個項目中之至少1個，該個體在基線時具有≥4分之評分。

實施例188. 如實施例179至182之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽係以膜劑形式舌下或經頰投與。

實施例189. 如實施例179至182之方法，其中激躁或激躁徵象減輕係藉由在投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之後PEC評分之相對變化量測。

實施例190. 如實施例179至182之方法，其中激躁之臨床改善係使用PANSS、ACES及/或CGI-I量表量測。

實施例191. 一種治療可卡因毒性及/或與可卡因毒性相關之症狀的方法，其包含經口腔黏膜投與約30 µg至約400 µg的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。實例實例1：右美托咪啶口腔黏膜用膜劑調配物表 6.沈積於聚合物基質膜劑組合物之表面上之右美托咪啶

成分	濃度 g/100 g (10 µg膜劑)	濃度 g/100 g (20 µg膜劑)	功能
含藥物組合物
鹽酸右美托咪啶	0.136	0.267	活性劑
羥丙基纖維素，HPC-SSL (MW = 40,000)	0.301	0.593	成膜劑
羥丙基纖維素 (MW = 140,000)	0.301	0.593	成膜劑
FD&C藍#1，顆粒狀	0.002	0.004	著色劑
作為溶劑之乙醇	qs	qs	溶劑
聚合物基質組合物
羥丙基纖維素 (MW = 140,000)	4.803	4.768	成膜劑
羥丙基纖維素，HPC-SSL (MW = 40,000)	4.803	4.768	成膜劑
羥丙基纖維素 (MW = 370,000)	28.809	28.601	成膜劑
食用翡翠綠著色劑(編號06507)	0.129	0.128	著色劑
蔗糖素，USP-NF級	0.993	0.985	甜味劑
薄荷油，NF	2.104	2.089	調味劑
聚氧化乙烯 (Sentry Polyox WSR 205 LEO NF) (MW = 600,000)	57.618	57.202	成膜劑及黏膜黏附劑
作為溶劑之水	qs	qs	溶劑

(A) 用於製備聚合物基質之方法：

聚合物混合物：以約1400 rpm至約2000 rpm將聚氧化乙烯及食用翡翠綠著色劑混合於水中，保持至少180分鐘。添加蔗糖素、羥丙基纖維素(分子量140K)、羥丙基纖維素、HPC-SSL(分子量40K)及羥丙基纖維素(分子量370K)且以約1600 rpm至2000 rpm混合至少120分鐘。將薄荷油添加至水中，且接著，將所得分散液添加至聚合物混合物中並混合至少30分鐘。在22.9℃之溫度及真空(248托)下，將所得混合物以350 rpm速度再混合至少30分鐘。

塗覆台：將軋輥置放於退繞架上且經由導桿及塗覆桿旋擰前邊緣。將襯墊之經矽酮塗覆側面朝上置放。在各塗覆桿之間維持40毫米之間隙。將烘箱設定點調節至70℃並將最終乾燥溫度調節至85℃。

塗覆/乾燥程序：將聚合物混合物倒入在導桿與塗覆桿之間的襯墊上。手動將襯墊以恆定速度緩慢拉過塗覆桿，直至無液體殘留在塗覆桿上。使用安全刀將襯墊切割成約12吋長的手持薄片(hand sheet)。將每一手持薄片置放於乾燥板上且在邊角上輕拍以防止在乾燥期間捲曲。將手持薄片在烘箱中乾燥，直至水分含量小於5% (約30分鐘)，且接著將其自乾燥板取出。對照驗收準則檢查塗層重量，且若符合標準，則接著將手持薄片堆疊起來並置放於內襯有PET離型襯墊的34吋×40吋箔袋中。 (B) 用於製備沈積溶液之方法：

將FDC藍溶解於乙醇中，保持至少180分鐘。將鹽酸右美托咪啶添加至乙醇溶液中，並以約400 rpm至約800 rpm連續攪拌10分鐘。將羥丙基纖維素(40K)及羥丙基纖維素(140K)添加至混合物中，並攪拌至少30分鐘直至所有材料溶解。 (C) 用於製備微沈積基質之方法：

將以上步驟(B)中所獲得的沈積溶液填充至吸管中，達到所需體積(根據最終產品之具體藥品濃度確定)。將適當量(1.5微升=約5 µg)之沈積溶液沈積(例如以液滴形式)至步驟(A)中獲得的聚合物基質上，並重複操作總共10次(亦即，10次沈積物/液滴)，且在各沈積物之間具有一定間隔以防止沈積物/液滴合併且允許將膜劑後續切割為個別含藥物單元。膜劑最初模切成具有22 mm×8.8 mm尺寸的單個單元，該單元含有含藥物組合物之單個沈積物。接著，將模切之微沈積基質在烘箱中於70℃下乾燥10分鐘並進一步模切成10個單元，且每一單元含有含藥物組合物之單個沈積物。 (D) 包裝：

將每一無缺陷單元獨立地密封於箔袋中，接著進行熱封。若熱封係可接受的，則包裝被視為商業用途可接受之單元。

藉由改變含藥物組合物內藥物、聚合物及著色劑的濃度，以類似方式製備其他單元強度(例如40 µg及60 µg膜劑)。舉例而言，40 µg及60 µg膜劑由分別含有約2×及3×量呈現於上表6中所描述之20 µg含藥物組合物中的藥物、聚合物及著色劑之含藥物組合物製備。實例2：表 7.沈積於聚合物基質膜劑組合物之表面上之右美托咪啶

成分	濃度毫克/單元 (80 µg膜劑)	濃度毫克/單元 (120 µg膜劑)	濃度毫克/單元 (180 µg膜劑)	功能
含藥物組合物
鹽酸右美托咪啶	0.0945	0.142	0.213	活性劑
羥丙基纖維素，HPC-SSL (MW = 40,000)	0.0812	0.122	0.183	成膜劑
羥丙基纖維素 (MW = 140,000)	0.0812	0.122	0.183	成膜劑
FD&C藍#1，顆粒狀	0.0008	0.001	0.002	著色劑
作為溶劑之乙醇	q.s	q.s.	q.s.	溶劑
聚合物基質組合物
羥丙基纖維素 (MW = 140,000)	0.627	0.627	0.627	成膜劑
羥丙基纖維素，HPC-SSL (MW = 40,000)	0.627	0.627	0.627	成膜劑
羥丙基纖維素 (MW = 370,000)	3.763	3.763	3.763	成膜劑
食用翡翠綠著色劑(NO. 06507)	0.017	0.017	0.017	著色劑
蔗糖素，USP-NF級	0.130	0.130	0.130	甜味劑
薄荷油，NF	0.275	0.275	0.275	調味劑
聚氧化乙烯 (Sentry Polyox WSR 205 LEO NF) (MW = 600,000)	7.526	7.526	7.526	成膜劑及黏膜黏附劑
作為溶劑之水	qs	qs	qs	溶劑

使用與上文實例1中所描述相同的製造方法來製備表7中之調配物(80 µg、120 µg及180 µg)。實例3：有關鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑在與癡呆相關之激躁中的Ib/II期、多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、遞增劑量發現、功效、藥物動力學及安全性研究 主要目標

描述單次劑量之鹽酸右美托咪啶在治療與癡呆相關之急性激躁中之功效研究中的安全性及耐受性。 次要目標1. 描述與安慰劑相比較，不同劑量之鹽酸右美托咪啶對與癡呆相關之急性激躁之症狀之平靜作用的起始及量值。 2. 描述如藉由PEC及ACES所量測之平靜持續時間。 3. 描述如藉由相對於安慰劑之不良事件及生命徵象所測定的鹽酸右美托咪啶舌下膜劑之耐受性及安全型態。 4. 描述如藉由針對激躁的臨床醫師整體印象-激躁嚴重程度量表(CGI-S)且接著在藥物投與之後藉由臨床醫師整體印象-改善量表(CGI-I)所量測的臨床作用。 5. 描述在基線及給藥後2小時使用柯-曼二氏激躁量表(CMAI)量測之激躁頻率。 6. 測定鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑在舌下空間中之大致溶出時間。 7. 在給予鹽酸右美托咪啶膜口腔黏膜用膜劑之後經由經頰檢查評價局部耐受性。 8. 描述藉由舌下給予鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑遞送的右美托咪啶之藥物動力學及暴露量。 9. B部分—描述如藉由PANSS之3個補充項目所量測的平靜持續時間。 主要結果量度1. AE之發生率 [時間範圍：7天] 2. 異常實驗室測試結果之發生率異常實驗室測試結果之發生率 [時間範圍：7天] 3. 異常生命徵象之發生率異常生命徵象(收縮壓及舒張壓、以脈搏量測之心率、呼吸速率及體溫)之發生率 [時間範圍：7天] 4. 異常ECG發現之發生率異常ECG發現之發生率 [時間範圍：7天] 次要結果量度1. 平靜作用之量值如藉由匹茲堡激躁量表(PAS)(最低評分值：0。最高評分值：16分。較高的評分意味著惡化結果)所量測的不同劑量右美托咪啶口腔黏膜用膜劑對與癡呆相關之急性激躁之症狀之平靜作用的量值 [時間範圍：24小時] 方法

此係一項適應性Ib/2期試驗設計。其為評價對患有與癡呆相關之急性激躁之成年(65歲及更大年齡)男性及女性給予鹽酸右美托咪啶之功效、藥物動力學、安全性及耐受性的隨機分組、雙盲、安慰劑對照、多次遞增劑量研究。

研究試圖藉由評估至少10名個體(4:1活性劑:安慰劑隨機分組)來表徵在三個劑量水準中之每一者下引起平靜作用之安全且可耐受之劑量範圍，平靜作用係使用匹茲堡激躁量表(PAS)量測(表8)。

本研究B部分中之患者為65歲以上之老年人，其為半自理(semi-independent)的且能夠在極小監督下進行其許多日常生活活動，諸如駐留於輔助生活設施中的老年人。研究係由篩選前期/篩選期、治療期及隨訪期組成。計劃評估30 µg、60 µg及90 µg(分別為隊列1、隊列2及隊列3)三個劑量，其中選擇基於耐受性及安全性測試不同劑量。此為一項適應性設計，因為基於安全性審查，選擇測試之劑量可能與此等劑量不同。可選擇在各隊列中測試更低或更高劑量且重複測試，直至達到180 µg，且可在隊列中添加額外個體。若需要遞送半數劑量濃度，則可將鹽酸右美托咪啶膜劑分成兩半。除隊列1 (30 µg)以外，要在對前一給藥隊列進行安全性審查之後才批准每一後續劑量水準。若無顯著改善(CGI-I為1分或2分係『極顯著改善』或『顯著改善』)且無明顯安全事件，則在持久性或反覆性激躁的情況下可重複給藥。所有隊列均可重複給藥至多總計兩次重複劑量(在同一隨機分組活性劑:安慰劑組)，但90 µg劑量隊列除外，該隊列在必要時只能在第一次給藥後2小時但僅在進行2小時評價之後，且在第一次給藥後12小時內僅重複給藥一次(總計180 µg)。只有在患者為血液動力學穩定的、並非低血壓(必須大於90/60舒張壓/收縮壓)且並非心動徐緩(必須大於60 bpm)時，才可對其再給藥。若患者有起立性低血壓(SBP或DBP降低20點)或若其經歷AE，則亦不可對患者再給藥。此不僅能測定個體對單次劑量之反應，而且亦確定給定個體是否對第二次劑量具有反應性，及可能對較高劑量起反應，或可分類為儘管暴露於較高總劑量仍對鹽酸右美托咪啶無反應者。

在資料及分析變得可用時，將持續進行定期安全性資料審查以審查經分配及給藥之所有個體。劑量遞增係允許的，除非在定期常規安全性審查後安全性或耐受性問題變得明顯。

將在一個場所入選之患者依序分配至最低劑量隊列(包括安慰劑)，隨後入選分配至遞增劑量隊列。此依序遞增適應性入選確保個體安全性；最低劑量隊列先完成應計數，較高劑量隊列後完成。另外，評價為因功效而需要第二次劑量之個體提供有關較高劑量之安全性/耐受性的早期證據，因為其有效地暴露於接近下一劑量隊列之劑量。在起始較高劑量隊列之前，大部分患者係入選於較低劑量隊列中並進行評估。另外，若不耐受之證據係源自於整合所有個體及劑量之PK、暴露量及安全性/耐受性的分析，則可改變劑量方案，或可選擇不同劑量來測試(通常較低)劑量方案之耐受性更好的假設。符合條件的患者(患有任何類型之癡呆的患者)可在SNIFF、精神健康、精神病或醫療緊急服務，包括醫療/精神病觀察病房中鑑別，或鑑別為由於急性激躁而新近入院或已由於慢性基礎病況而住院。個體在經歷評價資格之篩選程序時留在其設施內。在確認資格後，將個體分別隨機分組成單次30 µg、60 µg或90 µg劑量鹽酸右美托咪啶或安慰劑膜劑。對於本研究之B部分，將個體隨機分組成接受40 µg單次劑量之鹽酸右美托咪啶或匹配之安慰劑膜劑。

在每個研究階段開始時，若能夠有來自不參與安全性或功效評估之非盲工作人員的指示，則患者將舌下投與單次劑量之鹽酸右美托咪啶膜劑。藥物膜劑保留在舌下腔中直至溶解。亦評估參與者在膜劑置放區域周圍的局部刺激情況。在給藥之前及之後定期性地進行功效及安全性評價。在符合條件的個體經分配、給藥且資料變得可用時，根據常規進行的定期安全性及PK審查完成大部分先前組之應計數，隨後對下一隊列給藥。

在事件時間表中指定之時間點進行生命徵象及ECG。視需要，在完成給藥後15分鐘，允許參與者飲水。繼續安全性及耐受性評價直至第3天(出院日)早上且在第7+2天重複。根據該場所的政策，抽菸係容許的。在完成4小時評價之後，由PI酌情決定，可使用標準照護治療起始搶救療法，該治療可包括0.5-5 mg po/IM勞拉西泮或po/IM抗精神病藥物。

重複研究者認為臨床上顯著的任何異常生命徵象量測、臨床實驗室測試、身體檢查發現或ECG參數，包括在研究最後一天或提前終止時獲得的測試結果。對於被視為臨床上顯著之任何測試異常，在隨訪期內執行重複分析且直至值回到基線(或在正常限值內)，或研究者認為該異常無臨床意義。將如藉由臨床實驗室測試測定呈現臨床上顯著之泌尿道感染(UTI)的個體自研究排除。 功效評價

採取功效量測直至且包括第一次給藥後24小時。鹽酸右美托咪啶對急性激躁之影響係藉由以下量表評價：匹茲堡激躁量表(PAS)、PANSS-EC (PEC)、CMAI、CGI-激躁嚴重程度(CGI-S)及CGI-激躁改善(CGI-I)。若CGI無顯著改善(1分或2分之CGI-I分別「極顯著改善」或「顯著改善」)且無明顯安全問題，則可給與第二次膜劑(相同分配，活性劑相對於安慰劑)。安全性及耐受性評價

監測AE、臨床實驗室測試、12導程ECG、約翰霍普金斯跌倒風險評價(Johns Hopkins Fall Risk Assessment)評分及生命徵象並記錄下所有觀察到的及自願提供的AE。根據評價時間表完成血壓、心率及ECG。重複任何臨床上顯著(由研究者決定)的異常生命徵象量測、臨床實驗室測試、身體檢查發現或ECG參數，直至值回到基線(或在正常限值內)，或研究者認為該異常無臨床意義。起立性評價遵循針對老年人之CDC指南(例如在站立1、3及5分鐘後的血壓)。繼續安全性及耐受性評價直至第2天及第3天早上且在第7±2天重複。表 8.分組及干預

分組	干預
活性劑比較器：隊列1：30 µg 隊列1由10名患者組成，其中8名患者接受30 µg膜劑且其餘2名患者接受安慰劑	藥物：含有鹽酸右美托咪啶之口腔黏膜用膜劑，用於治療與癡呆相關之激躁藥物：匹配右美托咪啶膜劑之口腔黏膜安慰劑膜劑
活性劑比較器：隊列2：60 µg 隊列2由10名患者組成，其中8名患者接受60 µg膜劑且其餘2名患者接受安慰劑	藥物：含有鹽酸右美托咪啶之口腔黏膜用膜劑，用於治療與癡呆相關之激躁藥物：匹配右美托咪啶膜劑之口腔黏膜安慰劑膜劑
活性劑比較器：隊列3：90 µg 隊列3由10名患者組成，其中8名患者接受90 µg膜劑且其餘2名患者接受安慰劑	藥物：含有鹽酸右美托咪啶之口腔黏膜用膜劑，用於治療與癡呆相關之激躁藥物：匹配右美托咪啶膜劑之口腔黏膜安慰劑膜劑
活性劑比較器：B部分隊列 B部分隊列由46名接受40 µg或安慰劑之個體組成	藥物：含有鹽酸右美托咪啶之口腔黏膜用膜劑，用於治療與癡呆相關之激躁藥物：匹配右美托咪啶膜劑之口腔黏膜安慰劑膜劑

個體之數量

在美國的至多4個研究場所入選至少30名個體(每個隊列10名)且隨機分組。將患者隨機分至每個劑量隊列中之5個增量組中(比率=4:1活性劑:安慰劑)。然而，可能的情況是，試驗委託者可隨著研究進展而選擇擴大場所數量及每個劑量隊列之個體數量(總計至多90名患者)。因此，額外20名患者入選至60 µg隊列中。此等額外個體在60 µg劑量下提供明顯更多的安全性資料，而且在原始4:1隨機分組比率(活性劑:安慰劑)下，提供相對於安慰劑之較大不平衡(跨隊列彙集)。因此，為促進與安慰劑之較多資訊比較，將該額外20名個體以1:1之活性劑:安慰劑比率隨機分組。此實現如最初所設計之總體隨機分組比率。在B部分中，將46名患者以1:1比率隨機分組成接受40 µg鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或匹配安慰劑膜劑。

具有近期激躁史(6個月或更短)的患有任何形式癡呆的符合條件之個體或其法定授權代表(LAR)在任何研究相關程序之前簽署知情同意書。在確認資格後，將隊列1、2及3中之個體以4:1隨機分組而隨機分組至鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或安慰劑膜劑。在60 µg隊列中入選之額外20名個體以1:1隨機分組而隨機分組至鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或安慰劑。隊列3中之個體先進入1週安全性觀察期以評價資格，之後，對其進行篩選並隨機分組至鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或安慰劑。個體變得激躁後，則其進行第1天評價。表 9A.事件時間表

活動

篩選前 ^8, ⁹

篩選

給藥前 ¹

治療評估第 1 天

第 2 天隨訪 (+1 天 )

第 3 天

第 7 (+2) 天

時間點

治療前

-1 小時至時間 0

5 分鐘

10 分鐘

15 分鐘

30 分鐘

1 小時

2 小時

4 小時

6 小時

8 小時

24 小時 (-9/+12 小時 )

研究結束

知情同意

X

病史

X

人口統計資料

X

體重

X

身高

X

簡易精神狀態檢查

X

臨床癡呆評分

X

身體檢查

X

安全性實驗室評價 ³

X

UDS ¹⁰

X

X ¹¹

UTI及懷孕

X

約翰霍普金斯跌倒風險評價(僅隊列3)

X

帶有心律長條圖之ECG ⁷

X

脈動式測氧法

X

靜息生命徵象 ²

X

起立性生命徵象 ²

X

納入/排除準則

X

隨機分組

X

CMAI

X

研究藥物投與 ⁶

X

PAS

X

PEC ¹²

X

ACES

X

CGI-激躁嚴重程度

X

CGI-激躁改善/變化

X

C-SSRS

X

經頰(SL)評價 ⁵

X

PK取樣 ⁴

X

X*

X

伴隨藥物

X

不良事件

X

¹給藥前評價在第一次給藥之前具有60分鐘之時間窗口。若可能，則給藥前CMAI應在給藥之前45分鐘內執行，且PAS、PEC及CGI-S應在給藥之前15分鐘內執行。所有後續評價之時間安排均相對於第一次給藥。所有給藥後評價均具有-10/+20分鐘直至2小時±30分鐘至8小時之時間窗口。所有給藥後功效評價均在每個時間點之任何其他評價之前進行。 ²靜息生命徵象(SBP、DBP及HR)係在篩選前、篩選、給藥前以及第一次給藥後30分鐘、1、2、4、6、8及24小時個體躺臥5分鐘後獲取。在收縮壓BP ＜90 mmHg、舒張壓BP ＜60 mmHg或脈搏＜60 bpm之情況下執行三次重複量測。起立性量測值(SBP、DBP、HR)將在使個體站立後獲取，其中量測值係在篩選前、篩選、給藥前訪視、第一次給藥後30分鐘、1、2、4、8及24小時在站立1、3及5分鐘(根據針對老年人之CDC指南)後獲取。當在事件時間表中指示進行起立量測時，記錄下體溫及呼吸速率且在靜息生命徵象時間點無需進行量測。生命徵象測定係在抽取PK樣本之前完成。 ³安全性實驗室評價包括化學、血液學及尿樣分析。在給藥前28天內抽取的實驗室樣本可滿足除UDS(尿樣藥物篩檢)外的要求。 ⁴PK血液樣本係在第一次給藥後30分鐘、1、2、4、8-10小時(在8與10小時之間收集一次樣本)及24小時收集。對於B部分個體，若可能，則在10與12小時之間收集額外樣本。8小時樣本可具有給藥後7-9小時之時間窗口且接下來的樣本可具有給藥後10-12小時之時間窗口。若醫師在源文件中指示患者處於不利於PK樣本收集之精神狀態，則不可收集樣本。不服從或拒絕所有或任何PK獲取將不排除在外，亦不會引起提前終止(ET)。所有PK收集將具有±10分鐘之時間窗口，但給藥後24小時收集除外，其將具有±1小時之時間窗口。*僅針對再給藥個體：除其他時間外，亦在第一次給藥後2.5小時收集PK血液樣本。 ⁵針對局部刺激及藥物溶出時間之經頰檢查係由非盲人員在第一次給藥後5、10、15、30分鐘、2小時、4小時及24小時執行。 ⁶所有給藥前及篩選訪視評價均應在投與研究治療之前完成。根據研究者之臨床判斷，若藉由(CGI-I之改善)所量測存在持久性或反覆性激躁且不存在安全問題，則可在完成2小時第一次給藥後評價之後，重複相同隨機分組劑量及或較低劑量。可在12小時內重複給藥兩次，但90 µg隊列除外，其只能重複一次。必要時，可由非盲研究工作人員執行研究藥物之置放。可由PI酌情決定在研究藥物投與當天暫停抗高血壓劑或其他藥物。 ⁷需要收集給藥前之12 LED ECG，但若無法評價，則其不會構成療法偏差。治療後收集之ECG應在PK評價之前進行。 ⁸篩選前評價係在第一次給藥之研究治療之前28天內執行。若個體在28天窗口內未變得激躁，則認為其預篩選失敗。然而，由研究者酌情決定，個體可再篩選一次。 ⁹在完成篩選前評價及實驗室及ECG評審之後，隊列3個體若符合條件，則進入1週的安全性觀察期(表9B)。在完成1週的安全性觀察之後，個體開始進行篩選訪視評價。 ¹⁰UDS係由當地實驗室分析。 ¹¹隊列3在篩選時需要UDS。隊列1、2及本研究B部分中之個體若自篩選前訪視起已過去超過21天，則將在篩選時再收集UDS。 ¹²對於B部分，在每次PEC評價時要執行3個PANSS補充項目。表 9 B.事件時間表—1週的安全性觀察(僅隊列3)

活動

第 O1 天

第 O2

第 O3 天

第 O4 天

第 O5 天

第 O6 天

第 O7 天

時間點

AM

PM ¹

AM

PM ¹

AM

PM ¹

AM

PM ¹

AM

PM ¹

AM

PM ¹

AM

PM ¹

靜息生命徵象 ²

X

起立性生命徵象 ²

X

跌倒及暈厥記錄

X

伴隨藥物

X

不良事件

X

事件時間表之註釋： ¹PM評價係在AM評價之後至少8小時執行。 ²靜息生命徵象(SBP、DBP及HR)係在個體躺臥5分鐘後獲取。在SBP ＜90 mmHg、DBP ＜60 mmHg或脈搏＜60 bpm之情況下，執行三次重複量測。直立位量測值(SBP、DBP、HR)係在個體站立後獲取，其中量測值係在站立1、3及5分鐘(根據針對老年人之CDC指南)後獲取。 診斷及主要資格準則納入準則 1. 65歲及更年長的男性及女性患者。 2. 符合關於神經認知障礙或癡呆之DSM-5準則且具有急性激躁情形史之患者。 3. 程度達到削弱其社會活動，需要人員配備或醫療干預，或損害進行日常功能性活動的能力的激躁(例如踢、咬、胡亂擺動)史。 4. 滿足IPA之激躁診斷準則的患者。 5. 根據構成匹茲堡激躁量表(PAS)之4個項目(異常發聲、運動激躁、攻擊性及抗拒照護)的總分為≥8分，在給藥前被判定為臨床上激躁之患者。 6. 匹茲堡激躁量表(PAS)上4個項目中至少1項之評分≥2分的患者。 7. 閱讀、理解及提供書面知情同意書，或具有法定授權代表(LAR)之患者。 8. 在參與研究之前藉由詳細病史、身體檢查、12導程ECG、血液化學概況、血液學、尿樣分析及首席調研究者之意見確定處於良好一般健康狀況之患者。 9. 同意在整個研究期間及在研究結束後一週內使用醫學上可接受且有效之節育方法的有生育力及性活動之女性參與者及與有生育力之伴侶有性活動之男性參與者。參與者及/或其伴侶可使用的醫學上可接受之避孕方法包括禁慾、避孕藥或貼片、帶有殺精子劑之隔膜、子宮內節育器(IUD)、帶有泡沫或殺精子劑之保險套、陰道殺精栓劑、手術絕育及孕激素植入或注射。禁用方法包括：安全期法、性交中斷法、僅使用保險套或僅使用隔膜。排除準則 1. 患有由急性中毒引起之激躁的患者必須排除。排除在尿檢期間非處方藥物鑑別呈陽性之個體。 2. 在研究藥物投與之前4小時內用苯并二氮呯、其他鎮靜劑、安眠藥或者口服或短效肌肉內抗精神病劑治療之患者必須排除。 3. 在給藥之前8小時內用α-1去甲腎上腺素阻斷劑、α腎上腺素能拮抗劑治療。 4. 在篩選前的14天內未起始新慢性藥物治療，不包括偶爾服用之非處方產品。 5. 根據研究者評價，有明顯自殺或殺人風險之患者，或對在CSSRS上第4項或第5項之回答為「是」的任何患者。 6. 患有腦積水、癲癇發作症或有嚴重頭部創傷、蛛膜下出血、腦瘤、腦病、腦膜炎或局部神經受損發現史及近期有嚴重(非微血管)中風、可認為在醫學上不穩定或在恢復中之患者必須排除。具有久遠中風史之患者可納入，不管大小/位置如何。有臨床上顯著的暈厥或其他暈厥發作史；在過去兩年內有直立位低血壓；當前有低血容量、直立位低血壓的跡象(在站立1、3及5分鐘之後，收縮BP下降≥20 mmHg或舒張壓≥10 mmHg下降，或頭暈或頭昏眼花)；心動徐緩或基線(給藥前)心率量測值＜60次心跳/分鐘或收縮壓＜110 mmHg或舒張BP ＜70 mmHg必須排除。注意：在1週安全性觀察期間的同一天內出現OH超過1例的隊列3中之個體必須排除。 7. 出現研究者或合格指定人員視為臨床上顯著，研究者或合格指定人員視為臨床上顯著且將對患者參與研究具有臨床影響之實驗室或ECG異常[高級心臟傳導阻滯(在無起搏器情況下為第二度或更高級房室阻滯)、心房腔失調症候群診斷]的患者必須排除。 8. 僅隊列3：服用硝酸鹽或β阻斷劑之患者須排除。應在研究過程中維持任何其他抗高血壓劑。 9. 患有嚴重或不穩定性或不受控醫學疾患之患者必須排除。此等疾患包括當前肝(中度-重度肝損傷)、腎、腸胃、呼吸道、心血管(包括缺血性心臟病、充血性心臟衰竭)、內分泌或血液疾病。 10. 在當前激躁發作之前30天內接受過研究性藥物之患者必須排除。 11. 研究者出於任何原因認為不適合作為接受右美托咪啶之候選者或不能使用口腔黏膜用膜劑的患者必須排除；例如對右美托咪啶具有過敏反應史之患者必須排除。 12. 研究者認為正經歷臨床上顯著之疼痛的患者。 13. 僅隊列3：經由約翰霍普金斯跌倒風險評價或在1週安全性觀察期間被評價為有較高跌倒風險(總分＞13分)的患者被排除進一步參與研究。 14. 懷孕 15. 對於B部分：若已知癡呆病因，則患有與帕金森氏病及/或路易體病相關之癡呆的患者必須排除。 將個體分配至治療組之方法

在確認資格後，將個體隨機分組至鹽酸右美托咪啶或安慰劑膜劑。在三個劑量隊列中之每一個中，將患者以4:1鹽酸右美托咪啶膜劑:安慰劑隨機分組。若在一個隊列中添加額外患者(至多總計約90名患者)，則將其以4:1活性藥物:安慰劑隨機分組。然而，在90 µg隊列中開始入選之後，決定不繼續入選90 µg隊列，而是在60 µg劑量入選額外20名個體。此可在該劑量下得到明顯更多的安全性資料，而且在原始4:1隨機分組比率(活性藥物:安慰劑)下，提供相對於安慰劑之較大不平衡(跨隊列彙集)。因此，為促進與安慰劑之較多資訊比較，將該額外20名個體以1:1之活性藥物:安慰劑比率隨機分組。此實現如最初所設計之總體隨機分組比率。在B部分中，納入額外46名個體評價在1:1隨機分組比率下40 µg劑量鹽酸右美托咪啶或安慰劑之功效及安全性。研究隨機分組係由電腦生成。 治療投與

可藉由在中間直接橫向切割膜劑以產生半數劑量來實現給藥。亦可藉由投與1至2粒膜劑[例如120 μg劑量可切成兩半並投與以產生60 μg劑量，或180 μg劑量可切成兩半並投與以產生90 μg劑量]來實現給藥。在每個研究階段開始時，指示患者如何自投與研究產品。若患者可自投與，則其將在將不參與安全性或功效評估之非盲工作人員監督下經舌下自投與鹽酸右美托咪啶或安慰劑膜劑之劑量。使研究產品保留在舌下腔中直至溶解。若不能舌下投與，則膜劑可置於下唇內部。應在個體之示意圖中指出膜劑之置放位置。非盲研究人員將根據表9A進行客觀經頰黏膜檢查及膜劑溶出時間。在B部分中，藉由在中間直接橫向切割80 µg膜劑以產生40 µg劑量來實現給藥。 研究程序

個體或其LAR將在起始任何研究相關程序，包括停止禁用伴隨療法之前提供書面知情同意書，且在適當時表示同意。在研究期間要進行之事件時間表提供於表9A中。

參與1週安全性觀察期之隊列3個體亦遵循表9B中所提供之評價。對於B部分，在進行PEC時，包括在整個研究期間的不同時間點，完成3個PANSS補充項目。 研究評價功效

使用如下給出之若干驗證工具來評估研究藥物之作用。

PANSS-興奮成分(PEC)

激躁-平靜評估量表(ACES)

柯-曼二氏激躁量表(CMAI)：

使用CMAI評價藥物對急性激躁之頻率的影響。CMAI係由29種分別基於7分頻率量表評定之行為組成的評定調查表。可能的情形是，全部29種行為皆與特定患者不相關。在整個研究中僅評價個體在基線時表現之行為，由此產生經改良之CMAI。在給藥後所有時間點對在即將給藥前存在之行為進行評定。在給藥前之後的每個時間點，評定者標註出自上一次CMAI評價以來在未進行給藥之前沒有表現之項目(行為)。若其出現，則此等項目應包括在評定中。

匹茲堡激躁量表(PAS)：

匹茲堡激躁量表(PAS)係基於患者之直接觀察結果的工具，其被開發用於監測與癡呆相關之激躁的嚴重程度。觀察到患者中的四個行為組(使用0至4分量表)：異常發聲(Aberrant Vocalization)、運動激躁(Motor Agitation)、攻擊性(Aggressiveness)、休息照護(Resting Care)。

針對激躁之CGI-S及CGI-I：

CGI-I及CGI-S均聚焦於激躁之嚴重程度，而非癡呆之總體疾患之嚴重程度。

臨床整體印象-嚴重程度(CGI-S)係基於在篩選時及給藥前(即將開始給藥之前)的激躁嚴重程度進行評定。激躁之嚴重程度係基於以下量表評價： 0 = 未評價 1 = 正常，完全無症狀 2 = 症狀極少-少量或輕度症狀-幾乎不干擾患者機能 3 = 輕度症狀-低水準症狀-幾乎不干擾社交機能 4 = 中度症狀-一些顯著症狀-一定程度上干擾機能 5 = 明顯症狀-明顯症狀且極其顯著地干擾機能 6 = 嚴重症狀-極明顯症狀，使患者難以與他人交往 7 = 最明顯症狀個體-極嚴重症狀-患者喪失能力或對於自身或他人高度危險，需要額外照護及監督

藉由臨床整體印象-改善(CGI-I)評估藥物對激躁之反應，CGI-I係在給藥之後執行且相對於給藥前基線激躁進行評估。CGI-I評分在1至7分範圍內： 0=未評價(遺漏)， 1=極顯著改善， 2=顯著改善， 3=輕微改善， 4=無變化， 5=輕微惡化， 6=明顯惡化， 7=極明顯惡化 癡呆之臨床診斷及描述

基於臨床神經及精神評估來確定及記錄癡呆亞型，包括所有可用醫療資訊、醫療記錄、先前評估文件、家人/照護人訪談、記錄、實驗室、遺傳學或其他生物標記物及神經成像結果(若可用)之審查。以下量表將就認知及功能障礙表徵個體之癡呆(DSM-5重度神經認知障礙)：

MMSE

Folstein簡易精神狀態檢查表(MMSE)係測試老年人之認知能力的檢查。MMSE所量測之領域包括時間及地點定位、對齊、注意力及計算、回憶、命名、重複、理解、閱讀、書寫及繪畫。此測試之總分30分。24分或更高的任何評分(總分30分)指示正常認知。低於此評分，評分可指示重度(≤9分)、中度(10-18分)或輕度(19至23分)認知障礙。

CDR ^®評分

CDR® (Alzheimer's Disease Research Center, Washington University, St Louis)係用於表徵適用於阿茲海默氏病及相關癡呆之六個認知及功能效能領域的5分量表：記憶、定位、判斷及問題解決、社區事務、家庭及業餘愛好以及個人護理。0分意謂無認知障礙，且接著其餘四分係針對癡呆之各個階段，其中： CDR-0 = 正常 CDR-0.5 = 極輕度癡呆 CDR-1 = 輕度 CDR-2 = 中度 CDR-3 = 重度。 安全性

在研究期間，藉由監測及記錄AE、臨床實驗室測試結果(血液學、生物化學及尿樣分析)、生命徵象量測(收縮及舒張血壓、以脈搏量測之心率、呼吸速率及體溫)、ECG及身體檢查發現來評價安全性。

不良事件(AE)係由類型、嚴重程度、嚴重性及與治療之關係來表徵。不良事件係使用20.0版MedDRA，由首選術語及系統器官分類來編碼。 藥物動力學

根據事件時間表(表9A)，在給藥後0.5、1、2、4、8及24小時收集血液樣本(4 mL)。

對於每名個體，在研究期間收集至多6份血液樣本(24 mL血液)用於PK分析。另外，在篩選時收集約15 mL血液，在第3天出院時收集約15 mL血液，且在第7 (+2)天收集約15 mL血液，用於臨床實驗室測試。預計在研究期間收集之血液的總體積為約69 mL。

僅對於再給藥個體：除其他時間外，還在第一次給藥後2.5小時收集額外PK血液樣本(4 ml)，總計約73 ml。所有PK取樣將僅在進行該時間點之所有其他評價之後進行。 藥物動力學分析

所有藥物動力學參數均使用WinNonlin，使用非隔室分析計算。在所有藥物動力學分析中使用實際取樣時間。使用符合方案時間計算平均血漿濃度以進行圖形展示。適當時，可執行其他PK分析。結果

中期資料：中期功效資料提供於表9 C中。分組如下。

分組：3個劑量組中之個體(最初4:1比率，接著後續隊列中1:1) 30 µg [給予2個組(n=20)] 60 µg [給予3個組(n=30)] 90 µg [給予4名個體] 表 9C.人口統計資料及基線特徵

參數	30 µg (N = 16)	60 µg (N = 20)	安慰劑 (N = 14)	總體 * (N = 54)
平均年齡(SD)	75.8 (8.0)	77.8 (6.4)	75.9 (8.9)	76.0 (7.8)
女性(%)	5 (31.3)	10 (50.0)	8 (57.1)	23 (42.6)
人種(白種人/非白種人%)	81.3/18.8	70.0/30.0	92.9/7.1	75.9/24.1
BMI	27.5 (5.7)	23.6 (3.8)	25.1 (7.0)	25.4 (5.4)
診斷 (n %)
AD	14 (87.5)	17 (85.0)	13 (92.9)	47 (87.0)
FTD	1(6.3)	1 (5)	0	2 (3.7)
血管	1(6.3)	2 (10)	0	4 (7.4)
未知	0	0	1 (7.1)	1 (1.9)
PEC基線(SD)	18.3 (1.5)	16.6 (3.5)	16.6 (2.7)
PAS	8.9 (0.9)	9.1 (1.3)	8.7 (0.9)

在0.5、1、2、(對於再給藥個體，2.5)、4及8小時，收集血漿樣本。

分析樣本中之右美托咪啶且收集以下樣本： 30 µg隊列：給予20名個體： 4名安慰劑 8名個體，具有少量樣本及/或無8小時樣本(不計算AUC _0-8) 1名個體再給藥(排除) 7名個體，具有完整資料 60 µg隊列：給予19名個體： 11名安慰劑 11名個體，具有少量樣本及/或無8小時樣本(不計算AUC _0-8) 1名個體，具有不一致資料 7名個體，具有完整資料 90 µg隊列：給予4名個體 2名個體，具有少量樣本及/或無8小時樣本(不計算AUC _0-8) 2名個體，具有足夠樣本表 9D.在向癡呆患者投與右美托咪啶膜劑之後的藥物動力學參數

劑量	C _max(ng/L)	C _max/劑量	AUC _0-8(hr*ng/L)	AUC _0-8/劑量
30 µg (n=10 Cmax; =7 AUC)	85.25 [+/- 17.34] {57.31 - 114.53}	2.84	425.2 [+/- 105.8] {271.2 - 569.4}	14.17
60 µg (n=9/7)	176.99 [+/- 52.07] {126.36 - 298.98}	2.95	977.1 [+/- 295.0] {608.6 - 1307.4}	16.28

表 9E.在向癡呆患者(實例3)及精神分裂症患者投與右美托咪啶膜劑之後的藥物動力學參數之比較

劑量	癡呆研究- 實例3	精神分裂症研究- NCT04268303 (SERENITY 1)研究	癡呆研究- 實例3	精神分裂症研究- NCT04268303 (SERENITY 1) 研究
C _max/劑量	AUC _0-8/劑量
20 µg (精神分裂症- n=8)		2.03		9.74
30 µg (n=10 Cmax; =7 AUC)	2.84		14.17
60 µg (精神分裂症：n=18) (癡呆：n=9/7)	2.95	2.33	16.28	9.54
80 µg (精神分裂症：n=18)		2.09		9.89

表 9F.模擬藥物動力學比較：癡呆患者及精神分裂症(NCT04268303(SERENITY 1)/躁鬱症患者(NCT04276883(SERENITYII))

劑量(µg)	癡呆患者	精神分裂症/躁鬱症患者	癡呆患者	精神分裂症/躁鬱症患者
C _max	C _max/劑量	C _max	C _max/劑量	AUC _0-inf	AUC _0-inf/劑量	AUC _0-inf	AUC _0-inf/劑量
30	81.2	2.71			738	24.6
40	108	2.70			985	24.6
60	162	2.70			1480	24.7
120			291	2.43			1700	14.2
180			436	2.42			2540	14.1

PK總結—表9E顯示，在老年癡呆患者中觀察到較高暴露量，此可允許在較低劑量下提供功效。右美托咪啶在治療癡呆患者之全病譜激躁方面具有廣泛潛力。表9F顯示，觀察資料與在老年個體中之模擬資料及較低清除率一致，在癡呆老年患者中之模擬暴露量要高於在精神分裂症患者中之模擬暴露量。 功效資料可藉由量測以下參數觀察30 µg及60 µg右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之其他中期功效資料： PEC評分降低—PEC評分降低(參見圖1及表9G)。 PAS評分降低(參見圖2及表9H)。 Mod-CMAI評分降低(參見圖3及表9I)， CGI-I改善—參見圖4，及 ACES評分改善—參見圖5 此等資料顯示，30 µg及60 µg右美托咪啶口腔黏膜用膜劑在治療老年患者之與癡呆相關之激躁中均明顯有效。表 9G.在投與右美托咪啶膜劑之後2小時癡呆患者之PEC評分的統計顯著降低：

PEC 總評分	安慰劑 (N = 14)	30 µg (N = 16)	60 µg (N = 20)
相對於基線之變化 (LS 平均值 )	-2.5	-5.7	-7.1 **
反應°	0%	31%	70% **

PANSS-興奮成分(PEC)係一個有5個項目之量表：興奮、敵意、緊張、不合作、衝動控制力差，評定為1分—不存在至7分—極重度，ITT分析，最小二乘方平均值±SEM

實現≥40% PEC降低之比例表 9H.在投與右美托咪啶膜劑之後2小時藉由癡呆患者之PAS確認的激躁評分之顯著降低：

PAS 總評分	安慰劑 (N = 14)	30 µg (N = 16)	60 µg (N = 20)
基線	8.7	8.9	9.1
相對於基線之變化 (LS 平均值 )	-2.2	-4.1	-5.9 ****

匹茲堡激躁量表(PAS)量測4個行為組：異常發聲、運動激躁、攻擊性及抗拒照護，評定為0分—不存在激躁至4分—最嚴重形式之激躁。 ITT分析，最小二乘方平均值±SEM 表 9I.在投與右美托咪啶膜劑之後2小時藉由癡呆患者之經修改CMAI確認的激躁評分之降低：

Mod-CMAI 總評分	安慰劑 (N = 14)	30 µg (N = 16)	60 µg (N = 20)
基線	45.7	54.2	53.2
相對於基線之變化 (LS 平均值 )	-2.9	-8.2	-14.0 ****

經改良之柯-曼二氏激躁量表(Mod-CMAI)係一個由29種行為組成的量表，該等行為各自在7分之頻率量表上評定：1分—從未有過至7分—一小時內若干次。在整個研究期間僅評價個體在基線時表現之行為。 ITT分析，最小二乘方平均值±SEM 表 9J.右美托咪啶膜劑具有良好耐受性且無重度或嚴重不良事件

參數	30 µg (N=16)	60 µg (N=20)	安慰劑(N=14)
嗜睡*	輕度	9 (56.3%)	11 (55.0%)	0
中度	0 (0%)	1 (5.0%)	0
低血壓	輕度	0 (0%)	1 (5.0%)	0
中度	0 (0%)	1 (5.0%)	0
起立性低血壓	輕度	0 (0%)	1 (5.0%)	0
中度	1 (6.3%)	0	0
頭暈	輕度	1 (6.3%)	1 (5.0%)	0
中度	0 (0%)	0 (0%)	0
心動徐緩		0	1 (5.0%)	0
口乾		0	1 (5.0%)	0
噁心		0	1 (5.0%)	0
頭痛		0	1 (5.0%)	0

● 照字面意思；昏昏欲睡或感覺睏乏 中期資料彙總

發現右美托咪啶口腔黏膜用膜劑在測試劑量下對於癡呆患者群體係安全的且在老年患者群體中具有良好耐受性，沒有報告重度或嚴重副作用以及暈厥及跌倒之病例。如藉由PEC、PAS及Mod-CMAI量表所量測，在給藥後2小時30及60 µg隊列皆實現激躁之統計顯著減輕，其中： ● PEC評分早在30分鐘時就出現數值差異，且在60分鐘時觀察到PEC及PAS評分相對於基線之統計顯著降低 ● 在用60 µg劑量治療後，反應持續時間持續8小時 ● 所有探索性終點展示利用60 µg劑量使得激躁相對於基線有統計顯著之減輕 ● CGI-I展示利用30 µg劑量使得激躁相對於基線有統計顯著之改善。實例4：有關在癡呆患者中鹽酸右美托咪啶之口腔黏膜用膜劑調配物之群體藥物動力學分析及暴露量-反應分析的擴展. 目標

分析之主要目標係表徵在對老年癡呆患者單次及多次(2次重複劑量)給藥後右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之群體PKPD以及探索患者特徵對相關PK參數及暴露量-反應關係(ERR)變化之影響。

此係經由以下子目標實現： (i). 藉由納入近期在老年癡呆患者中進行之1b/2期研究得到的資料來擴展現有PopPK模型 (ii). 有關年齡及不同疾病類型對右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之藥物動力學(PK)之影響的評估 (iii). 用於描述針對癡呆患者之功效及不良事件之發生隨預測之右美托咪啶口腔黏膜用膜劑暴露量的變化的現有群體PKPD模型之擴展及修改 (iv). 藉由使用模擬進行的在癡呆患者中右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之預定給藥方案之評估

此分析表示對先前開發的PKPD模型構架之擴展，包括來自安慰劑對照之1b/2期臨床試驗的資料，在該試驗中，納入至少50名罹患癡呆之老年患者。評估罹患癡呆之激躁老年群體中右美托咪啶口腔黏膜用膜劑暴露量與功效及安全性終點之間的關係。

對涉及PEC及ACES之功效模型構架進行修改及擴展以包括額外終點、匹茲堡激躁量表(PAS)及經改良之柯-曼二氏激躁量表(m-CMAI)。此外，使用邏輯回歸(logistic regression)建立安全性終點，即嗜睡之模型。隨後，使用該模型以與先前所進行類似之方式，模擬在多種不同給藥方案下的預期安全性及功效反應。資料

鹽酸右美托咪啶係以薄膜劑調配物形式以30、60或90 µg劑量經舌下(SL)投與。在先前產生之PopPK分析資料集中包括來自39名患者之資料。30及60 µg劑量組中各有一名個體在第一次給藥之後2小時，基於功效有限(以PEC評分降低小於40%測定)而接受再給藥。方法

將現有PK模型與組合資料集擬合，其中特別關注老年患者及罹患癡呆之患者間的PK參數差異。接著，使用擴展模型得出暴露量估計值以用於開發功效及安全性模型，為此開發出獨立的PKPD模型。使用有關舌下右美托咪啶PK與兩個興奮/激躁量表PEC及PAS之間的暴露量-反應關係(ERR)的綜合分析對功效定量。此外，亦開發出針對第三個興奮/激躁終點之類似但獨立的模型，即m-CMAI。鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之安全型態的表徵涉及對嗜睡發生率之邏輯回歸分析，以及對有關鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑與先前開發的安全性終點收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)及HR之間之ERR的縱向模型之擴展。 模型開發、診斷及 鑑定

在模型開發期間，對於包括在結構模型開發及共變量之前向納入(forward inclusion)中之效應，顯著性水準係 P＜0.01。對於在逆向消除(backward elimination)期間保持共變量關係，使用 P＜0.001。在整個模型開發中評價模型穩定性且尤其是對於在共變量探索之前的基礎模型。

模型開發係使用模式後驗估計(mode a posteriori estimation)輔助之重要性抽樣法(IMP-MAP)進行。檢查觀察資料相對於群體預測值(PRED)及個體預測值(IPRED)之診斷曲線以進行適當擬合。檢查條件加權殘差(CWRES)相對於PRED及相對於時間(最後一次劑量之後的時間以及第一次給藥之後的時間)的曲線以得到系統性缺適性之證據，並確認在誤差分佈中不存在偏差。 PK 模擬

模擬預定目標群體的鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑PK及ERR。模擬以下給藥方案：30、40、60及90 mcg單次劑量；多劑量方案：30 mcg，在2小時之後60 mcg；以及30 mcg，在6小時之後60 mcg。產生用於在老年患者(≥65歲)中進行模擬之模擬資料集。該資料集包括1000名個體，由500名男性及500名女性組成以允許在此年齡範圍進行代表性體重(WT)分佈。由在popPK資料集中觀察到的共變量分佈來模擬患者層面特徵，諸如年齡。

在投與第一次劑量之鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之後0.05小時及在0.0833、0.166、0.25、0.333、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12及24小時模擬針對安全性及功效終點之暴露量及ERR。 功效模型開發

PEC模型開發係自開發描述安慰劑資料之模型開始逐步地執行。在第二步驟中，添加來自活性劑治療組之資料。後續功效模型開發步驟包括最佳化暴露量-反應關係、可變性結構及共變量效應評估。在得到描述總體PEC反應資料的令人滿意之PKPD模型，即添加PAS及m-CMAI反應資料以估計在聯合擬合中兩個量表之間的關係。在整個模型開發中，以圖形方式評價患者及研究依賴性共變量對PKPD模型參數之影響。模擬

使用最終模型執行右美托咪啶口腔黏膜用膜劑ERR模擬以便基於右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之功效及安全性研究多種預定的3期給藥方案。

研究以下給藥方案： ● 單次30 µg舌下劑量之右美托咪啶口腔黏膜用膜劑 ● 單次40 µg舌下劑量之右美托咪啶口腔黏膜用膜劑 ● 單次60 µg舌下劑量之右美托咪啶口腔黏膜用膜劑 ● 單次30 µg舌下劑量，隨後在初始劑量之後2小時投與60 µg舌下劑量。 ● 單次30 µg舌下劑量，隨後在初始劑量之後6小時投與60 µg舌下劑量。

功效模擬結果包括PEC、PAS及m-CMAI相對於以0.05小時之差量時間模擬之時間及衍生指標(諸如基於達到PEC評分相對於基線超過40%之降低的有反應者%)的完整曲線。藉由每個治療方案模擬1000名個體，使用估計的IIV(變異數-共變異數矩陣)獲得90%信賴區間。 模型診斷及 鑑定：

最終的popPK模型，即PEC及PAS ERR模型展示預測資料與觀察資料之間的良好一致。CWRES一般在預測的濃度範圍周圍及整個時間內隨機地散佈。CWRES之常態分位圖及密度圖表明，殘差呈常態分佈，且平均值及變異數分別為約零及一。結果

有關最終模型得出的在老年癡呆患者中首次及單次劑量(未再給藥)治療之事後PK參數估計值的彙總統計列於表10中。表 10.模型(事後)得出的由對老年癡呆患者進行單次劑量治療之PK指標的彙總

劑量	30 µg	60 µg	90 µg	總計
	(N=16)	(N=19)	(N=4)	(N=39)
Fabs %
平均值(SD)	47.2 (9.6)	45.0 (16)	42.7 (14)	45.7 (13)
中值(範圍)	49.5 (28.5-65.4)	46.8 (11.9-69.9)	42.9 (25.5-59.6)	46.8 (11.9-69.9)
CL (L/h)
平均值(SD)	21.5 (5.3)	19.6 (5.3)	25.9 (7.5)	21.0 (5.7)
中值(範圍)	20.0 (15.3-32.3)	19.2 (6.68-30.0)	23.5 (19.9-36.8)	19.9 (6.68-36.8)
V1 (L)
平均值(SD)	94.2 (9.6)	96.0 (8.6)	99.0 (11)	95.6 (9.2)
中值(範圍)	93.4 (79.7-112)	96.3 (79.3-113)	103 (83.2-108)	96.3 (79.3-113)
V2 (L)
平均值(SD)	37.8 (4.5)	39.0 (6.1)	36.8 (3.6)	38.3 (5.3)
中值(範圍)	36.9 (32.4-49.2)	37.9 (31.6-49.6)	35.9 (33.7-41.7)	36.9 (31.6-49.6)
T _1/2 _消除 ( 小時 )
平均值(SD)	4.63 (1.1)	5.44 (2.3)	3.93 (0.92)	4.95 (1.9)
中值(範圍)	4.69 (2.82-6.67)	4.90 (3.48-14.2)	3.81 (2.94-5.17)	4.69 (2.82-14.2)
V _z(L)
平均值(SD)	136 (8.8)	139 (11)	141 (15)	138 (10)
中值(範圍)	137 (121-149)	137 (123-161)	143 (121-156)	137 (121-161)
C _max(ng/L)
平均值(SD)	90.6 (44)	165(70)	208 (99)	-
中值(範圍)	81.6 (43.3-237)	165 (34.8-276)	191 (107-344)	-
T _max(h)
平均值(SD)	1.92 (0.74)	1.80 (0.47)	1.58 (0.53)	-
中值(範圍)	1.80 (1.12-4.03)	1.71 (1.15-2.89)	1.43 (1.15-2.28)	-
AUC _0-last(pg.h/mL)
平均值(SD)	381 (3.0e+02)	853 (9.9e+02)	674 (7.9e+02)	-
中值(範圍)	330 (38.1-1.34e+03)	662 (49.4-4.24e+03)	375 (108-1.84e+03)	-
AUC _0-Inf(pg.h/mL)
平均值(SD)	709 (2.7e+02)	1.65e+03 (1.3e+03)	1.63e+03 (7.6e+02)	-
中值(範圍)	682 (352-1.21e+03)	1.45e+03 (286-6.29e+03)	1.75e+03 (624-2.42e+03)	-

有關不同功效及安全性終點以及治療情形的模擬結果論述於下。縱向 PK-PEC-PAS-CMAI 曲線

相應C _max 及暴露量之彙總統計顯示於表11中。圖10至圖15描繪模擬的不同療法之評分、PEC相對於基線之變化、PAS評分、PAS相對於基線之變化以及m-CMAI評分及m-CMAI相對於基線之變化的縱向曲線。表 11.SL PK模擬之彙總統計

方案	中值 C _max(ng/L)	5 ^th-95 ^th %	中值 *AUC _0-24h(ngh/L)**	5th-95th %	中值 *AUC _0-Inf(ngh/L)**	5 ^th-95 ^th %
30 µg	81.3	36 - 147	676	267 - 1400	714	271 - 1660
40 µg	108.0	49 - 196	901	355 - 1860	952	361 - 2210
60 µg	163.0	73 - 294	1350	533 - 2790	1430	541 - 3320
90 µg	244.0	109 - 441	2030	800 - 4190	2140	812 - 4970
30 µg + 2小時後60 µg	228.0	103 - 410	2010	797 - 4130	2140	812 - 4970
30 µg + 6小時後60 µg	198.0	90 - 359	1950	790 - 3930	2140	812 - 4970

有關模擬的對老年癡呆患者之PEC及PAS之影響的彙總統計可見於表12。表 12.模擬2小時功效反應[中值(5 ^th-95th%)]—老年癡呆患者

劑量	濃度 (ng/L)	PEC	CFB PEC	CFB PEC (%)	PAS	CFB PAS	CFB PAS (%)
安慰劑	0 (0 - 0)	13.2 (6.18 - 18.2)	-3.52 (-10.7 - -0.991)	-20.4 (-63.4 - -6.05)	6.13 (1.22 - 8.71)	-2.38 (-7.17 - -0.703)	-27.4 (-86.6 - -8.07)
30 µg	77.9 (33.6 - 142)	12.5 (4.95 - 17.6)	-4.39 (-12.7 - -1.13)	-25.1 (-68.7 - -7.03)	5.57 (0.384 - 8.6)	-2.95 (-7.89 - -0.818)	-34.6 (-95.4 - -9.38)
40 µg	104 (44.8 - 189)	11.8 (4.78 - 17.4)	-4.97 (-13.4 - -1.28)	-28.5 (-71.4 - -8.21)	5.2 (0.0434 - 8.42)	-3.33 (-8.07 - -0.961)	-38.3 (-99.5 - -10.8)
60 µg	156 (67.2 - 283)	10.5 (4.68 - 17)	-6.29 (-14.1 - -1.51)	-37.7 (-72.8 - -9.07)	4.22 (0 - 8.07)	-4.39 (-8.24 - -1.06)	-50.5 (-100 - -12.4)
30 µg + 2小時後60 µg	77.9 (33.6 - 142)	12.5 (4.95 - 17.6)	-4.39 (-12.7 - -1.13)	-25.1 (-68.7 - -7.03)	5.57 (0.384 - 8.6)	-2.95 (-7.89 - -0.818)	-34.6 (-95.4 - -9.38)
30 µg + 6小時後60 µg	77.9 (33.6 - 142)	12.5 (4.95 - 17.6)	-4.39 (-12.7 - -1.13)	-25.1 (-68.7 - -7.03)	5.57 (0.384 - 8.6)	-2.95 (-7.89 - -0.818)	-34.6 (-95.4 - -9.38)

有關在老年癡呆患者中模擬給藥方案在C _max 下引起之血壓及心率之模擬變化的彙總統計見於表13及表14中。表 13.模擬血壓反應[中值(5 ^th-95 ^th%)]—老年癡呆患者

劑量	C _max(ng/L)	收縮 BP (mmHg)	CFB 收縮 BP (mmHg)	舒張 BP (mmHg)	CFB 舒張 BP (mmHg)
30 µg	81.3 (36.4 - 147)	125 (97.8 - 145)	-6.05 (-31.7 - 0.495)	74.2 (57.2 - 86.1)	-3.52 (-18.7 - 0.257)
40 µg	108 (48.6 - 196)	123 (94.7 - 145)	-8.56 (-35.7 - 0.567)	73.1 (55.9 - 85.1)	-4.99 (-21.6 - 0.309)
60 µg	163 (72.8 - 294)	120 (91.4 - 143)	-12.2 (-39.7 - 0.679)	71.1 (53.9 - 84.3)	-7.25 (-23.9 - 0.375)
90 µg	244 (109 - 441)	117 (88.4 - 142)	-15.9 (-43.6 - 0.998)	69.3 (51.7 - 83.9)	-9.49 (-25.3 - 0.527)
30 µg + 2小時後60 µg	228 (103 - 410)	117 (89 - 142)	-15.2 (-42.7 - 0.882)	69.7 (51.9 - 83.9)	-9.11 (-24.8 - 0.46)
30 µg + 6小時後60 µg	198 (90.3 - 359)	119 (89.5 - 142)	-14.2 (-41.2 - 0.731)	70.4 (52.2 - 83.9)	-8.48 (-24.3 - 0.427)

表 14.模擬心率反應[中值(5th-95th%)]—老年癡呆患者

劑量	C _max(ng/L)	心率 (1/min)	CFB 心率 (1/min)	心率安慰劑 (1/min)	CFB 心率安慰劑 (1/min)
30 µg	81.3 (36.4 - 147)	71.3 (55.7 - 87.9)	-4 (-16 - 0.413)	74.3 (60.4 - 88.3)	-2.62 (-3.26 - -1.97)
40 µg	108 (48.6 - 196)	70.5 (54.3 - 88.3)	-4.64 (-17.8 - 1.29)	74.3 (60.4 - 88.3)	-2.62 (-3.26 - -1.97)
60 µg	163 (72.8 - 294)	70 (53.1 - 88.8)	-5.74 (-20 - 2.75)	74.3 (60.4 - 88.3)	-2.62 (-3.26 - -1.97)
90 µg	244 (109 - 441)	68.9 (51.2 - 88.7)	-6.7 (-21.4 - 3.75)	74.3 (60.4 - 88.3)	-2.62 (-3.26 - -1.97)
30 µg + 2小時後60 µg	228 (103 - 410)	69 (51.3 - 88.7)	-6.67 (-21.3 - 3.59)	74.2 (60.3 - 88.2)	-2.7 (-3.33 - -2.06)
30 µg + 6小時後60 µg	198 (90.3 - 359)	69.4 (52.2 - 88.8)	-6.3 (-20.6 - 3.12)	74.2 (60.4 - 88.2)	-2.67 (-3.29 - -2.05)

結論該模型能夠充分地描述所觀察到的資料，且在觀察資料與預測資料之間存在良好相關性。該模型用於預測在不同給藥情形下的PK以及功效及安全性，且顯示暴露量之劑量依賴性變化以及功效及安全性量度之相應變化。模型及模擬能夠基於觀察到的資料構建且展示右美托咪啶口腔黏膜用膜劑在治療與癡呆相關之激躁中具有潛在效用。實例5：有關鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑治療身體上依賴類鴉片的患有類鴉片使用障礙之患者之急性類鴉片戒斷症狀的Ib/II期、多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、遞增劑量發現、功效、藥物動力學及安全性研究 主要目標

確定在身體上依賴於類鴉片且維持口服嗎啡鹼的患有類鴉片使用障礙之個體中遞增劑量之鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑相對於安慰劑之安全性及耐受性。 次要目標

確定鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑相對於安慰劑在改善以下中之功效： 1. 類鴉片戒斷症狀： ● Gossop短期鴉片劑戒斷量表(SOWS-GOSSOP)，及 ● 臨床鴉片劑戒斷量表(COWS) 2. 在中止類鴉片後退出之時間 3. 在中止類鴉片後退出之個體的百分比 4. 有關由激躁及平靜評估量表(ACES)評價之評分反映之安全性的評價 探索性目標

評估經歷鴉片劑戒斷之個體的藥物動力學。 研究設計

此住院1b期研究將評價在中止嗎啡鹼維持後，遞增劑量之鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑相對於安慰劑的安全性、藥物動力學及早期功效徵象。類鴉片維持期(「嗎啡鹼穩定期」)係在研究第1天至第5天發生；隨機分組鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑/安慰劑期(「隨機分組期」)係在研究第6天至第12天發生。隨機分組期之後為針對所有剩餘個體的2天(即在第13天至第14天)的安慰劑口腔黏膜用膜劑(對於右美托咪啶)及嗎啡鹼安慰劑治療。

在篩選之後，身體上依賴類鴉片且未尋求OUD治療的患有OUD之符合條件的男性及女性成年個體進入住院病房。

嗎啡鹼穩定期 ( 第 1 天至第 5 天 ) ：在類鴉片維持期(研究第1天至第5天)開始時，個體(n=225名入選者)一天四次(QID)[8 am、1 pm、6 pm及11 pm(±30分鐘)，約每4-6小時]或視需要每天至多5次接受口服嗎啡鹼(30 g)，且每日可得到額外30 mg的急救劑量。

在研究第1天至第5天期間嗎啡鹼的總劑量可由研究者酌情變化，取決於患者之類鴉片使用史及對穩定戒斷症狀之較高劑量的需求，總劑量在每天120 mg-150 mg之間。此外，所有個體在此類鴉片維持期(亦即，第1天至第5天)期間亦間隔約12小時接受安慰劑膜劑(B.I.D：8 am及8 pm)以模擬治療且因此對在第6天至第12天期間的右美托咪啶口腔黏膜用膜劑治療不知情。在穩定期間，參與者獲得針對以下之伴隨藥物：焦慮/坐立不安、噁心、胃不適、腹瀉、失眠、肌肉痛及一般不適。苯并二氮呯之使用限於標準化氯硝西泮(clonazepam)減量。第1天：可每3-4小時得到0.5 mg氯硝西泮，總計至多2.0 mg。使用此相同的可獲得性時間表，在第2天，可得到總計1.5 mg，在第3天，可得到總計1.0 mg，且在第4天，僅可得到0.5 mg劑量。在第5天，不能得到氯硝西泮。

中止嗎啡鹼 ( 第 6 天至第 12 天 )：自第6天早上開始，藉由用安慰劑嗎啡鹼替換活性劑嗎啡鹼，在不知情的情況下開始活性劑嗎啡鹼之突然中止。安慰劑嗎啡鹼膠囊在外觀上與在類鴉片維持期間服用的嗎啡鹼膠囊一致。在當天(研究第6天)，將個體隨機分組(在每個隊列內，有20名個體接受活性右美托咪啶口腔黏膜用膜劑且5名接受安慰劑)成接受一天兩次(BID)，即在約8am及8pm間隔約12小時投與的安慰劑或鹽酸右美托咪啶膜劑，持續整個住院時段。為了安全，隨機分組係在遞增劑量之右美托咪啶口腔黏膜用膜劑隊列中開始。在第6天至第12天投與安慰劑口腔黏膜用膜劑或右美托咪啶口腔黏膜用膜劑，以及安慰劑嗎啡鹼(QID)。在整個住院期間，在即將投與8 am之右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或安慰劑劑量之前、給藥後2小時、即將投與8 pm之右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或安慰劑劑量之前及給藥後2小時，使用臨床鴉片劑戒斷量表(COWS)及短期鴉片劑戒斷量表(SOWS)評價類鴉片戒斷情況。亦使用激躁及平靜評估量表評價激躁及鎮靜情況。

後治療期 ( 第 13 天至第 14 天 )：第13天及第14天，所有剩餘個體皆接受安慰劑嗎啡鹼膠囊(QID)及安慰劑口腔黏膜用膜劑(BID)。在此時間期間，繼續評定戒斷及AE。另外，在出院當天，進行身體檢查。

測試六個隊列(每個隊列n=25名；n=5名接受安慰劑，且n=20名接受活性右美托咪啶口腔黏膜用膜劑)，其中基於持續安全性評審及醫療監測，可能添加隊列或選擇不同的劑量/給藥時間表。投與以下劑量：30 µg(隊列1)、60 µg(隊列2)、90 µg(隊列3)、120 µg(隊列4)、180 µg(隊列5)及240 µg(隊列6)。隊列6之劑量(240 µg)係由自隊列1-5獲得的資料決定且隊列6在研究結束之前啟動。持續監測安全性及耐受性且在每個隊列完成後，由醫療安全評審進行彙總。安慰劑組之類鴉片戒斷研究可能具有高退出率，因此，可替換在第6天之前退出的個體以確保進入治療期之樣本大小足夠。研究意欲為靈活且可修改的，且因此，可根據安全性、耐受性及功效資料之評審而改變鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之給藥頻率、劑量及隊列數。

在整個住院期間，在給藥前、給藥後2小時、第2次給藥前及第二次給藥後2小時處量測類鴉片戒斷症狀(SOWS-Gossop及COWS)。可由研究者酌情決定投與額外SOWS-Gossop/COWS。在患者離開病房之前，提供向類鴉片使用障礙治療之轉變。

按照評定時間表量測生命徵象、SOWS-Gossop、COWS、脈動式測氧法及帶有心律長條圖之心電圖(ECG)。右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或安慰劑係在工作人員觀察下經舌下自投與，且允許個體在給藥完成後15分鐘根據需要服用流體。繼續安全性及耐受性評價，直至第14天(出院當天)早上。

重複進行研究者認為臨床上顯著的任何異常生命徵象量測、臨床實驗室測試、身體檢查發現或ECG參數，包括在研究最後一天或提前終止時獲得的測試結果。對於任何被認為臨床上顯著之測試異常，在隨訪期間執行重複分析且直至該值回到基線(或在正常限值內)，或研究者認為該異常穩定且不再成為臨床問題。

一週隨訪期 ( 第 21 天 )：參與者在出院之後一週返回研究場所以完成隨訪，該隨訪包括多項健康評價。 診斷及主要資格準則納入準則

18歲至小於65歲的男性及女性個體。

符合根據精神病症診斷與統計手冊第五版(DSM-5)準則中關於中度至重度類鴉片使用障礙之準則且根據簡明國際神經精神訪談(MINI)確認具有生理依賴性，此由入院後第1天時臨床鴉片劑戒斷(COWS)評分＞5分或陽性納洛酮刺激證明。

可閱讀、理解且提供書面知情同意書之個體。

有生育力之女性必須具有陰性的懷孕測試且同意在研究持續時間內禁慾或使用可接受的避孕方法。排除準則

在篩選或測試時尿樣懷孕測試呈陽性或當前正在哺乳。 1. 臨床上顯著的心臟疾病史，篩選及基線心率＜55次心跳/分鐘或收縮壓＜110 mmHg或舒張壓＜70 mmHg。 2. 曾患有或現患有在研究者看來會增加風險或可混淆研究量測之解釋的重大醫學疾病或病症，如由篩選實驗室結果所確認。 3. 在篩選訪視時肝功能障礙(特徵為腹水，或膽紅素高於正常上限[ULN]＞10%，或肝功能測試＞3× ULN)。 4. 急性活動性B型或C型肝炎，如由陽性血清學及天冬胺酸胺基轉移酶(AST)/丙胺酸轉胺酶(ALT)＞2× ULN證明。 5. 在篩選時或在給藥之前臨床上顯著的異常ECG發現，諸如第二度或第三度心臟傳導阻滯、不受控的心律不整或QTc (費氏校正公式(Fridericia correction formula))間期＞450毫秒(男性)及＞470毫秒(女性)。 6. 會損害完成研究要求之能力的任何精神病症。 7. 當前符合DSM-5準則中關於對除類鴉片、咖啡鹼或菸鹼以外之任何物質的中度或重度物質濫用障礙及/或當前對造成需要醫療管理之戒斷風險的藥物諸如酒精或苯并二氮呯之身體依賴的準則。 8. 在篩選前的近1年內有自殺行為史。 9. 在篩選前30天內參與非FDA批准之藥理學藥劑的臨床試驗。 10. 在篩選時使用或在研究期間預期/需要使用任何排除之藥物。 11. 具有嗎啡鹼不耐受史的個體。 12. 在首席研究者看來會損害個體履行方案訪視時間表或訪視要求之能力的任何發現。 研究治療測試產品、劑量及投與模式：

鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑30 µg、60 µg、90 µg、120 µg、180 µg及240 µg劑量，以右美托咪啶之薄膜劑調配物形式經舌下(SL)投與。該產品係設計成在1-3分鐘內完全溶解於SL空間中的小固體劑量膜劑調配物。參考療法、劑量及投與模式：

匹配安慰劑膜劑係如上文所述地經舌下服用。治療持續時間

30 mg QID或每天5次嗎啡鹼及安慰劑口腔黏膜用膜劑(右美托咪啶)：5天；

BID鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或安慰劑口腔黏膜用膜劑及嗎啡鹼安慰劑：7天；安慰劑口腔黏膜用膜劑(右美托咪啶)及嗎啡鹼安慰劑：2天。 研究程序

在起始任何研究相關程序，包括停止禁用伴隨治療之前，個體提供書面知情同意書。表 15A. 訪視及評價時間表

		住院 (14 天 )
		解毒
	篩選 ¹	嗎啡鹼維持	隨機分組及第一天治療	治療期	後治療期或 ET	一週隨訪
天	第-2天至第-1天	第1天至第5天	第6天	第7天至第12	第13天至第14天	第21 (± 3)天
納洛酮刺激 ²		X
知情同意	X
納入/排除準則 ³	X		X
簡明國際神經精神病學量表(MINI)	X
哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)	X
隨機分組(第6天)			X
人口統計資料	X
病史及精神病史	X
伴隨藥物	X	X	X	X	X	X
12導程ECG ⁴	X	X	X	X	X
身體檢查 ⁵	X	X	X	X	X
臨床實驗室測試	X		X			X
生命徵象量測 ⁶	X	X	X	X	X	X
HIV檢驗	X
經頰SL評價 ⁷		X	X	X	X
快速尿樣懷孕測試 ⁸	X	X	X
AE監測	X	X	X	X	X	X
尿樣毒理學/BAL ⁹	X	X	X	X		X
尿樣分析	X		X			X
時間線回訪	X					X
藥物動力學 ¹⁰			X	X ¹¹
SOWS及COWS ¹²	X	X	X	X	X
投與嗎啡鹼		X
投與右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或安慰劑 ¹³		X	X	X	X
投與嗎啡鹼安慰劑 ¹⁴			X	X	X
					X
激躁及平靜評估量表(ACES) ¹⁵		X	X	X

¹所有程序必須在個體隨機分組之前且在簽署知情同意書的30天內完成。 ²若未顯示戒斷徵象/症狀，則個體可在入院時選擇納洛酮刺激。若投與納洛酮，則個體可接受嗎啡鹼以緩解在刺激測試結束時可能存在的類鴉片戒斷症狀。 ³在篩選時及隨機分組第6天給藥前評估納入/排除準則。 ⁴ECG係在篩選時、在第1天至第5天早上給予口腔黏膜用膜劑-安慰劑(右美托咪啶)前、在第6天、第8天、第10天早上給藥前及在第13天至第14天早上給藥前進行。 ⁵身體檢查係在篩選時、第1天、第8天、第10天及第14天/出院時執行。僅在篩選時收集身高。僅在篩選時及第14天/出院時收集體重。 ⁶生命徵象量測包括起立性血壓、脈搏及血氧飽和濃度量測。靜息(躺臥)生命徵象(SBP、DBP及HR)係在篩選時、在第1天至第14天投與每劑右美托咪啶膜劑之前及在第21天/隨訪時在使個體躺臥5分鐘後獲取。起立性量測值(SBP、DBP、HR、呼吸速率)係在使個體站立5分鐘後獲取，其中量測值係在篩選時、在第1天至第14天給予每劑右美托咪啶膜劑之前及給藥後2小時以及在第21天/隨訪時獲取，其中有-5分鐘且+15分鐘之時間窗口。在收縮BP ＜90 mmHg、舒張BP ＜60 mmHg或脈搏＜60 bpm之情況下執行三次重複量測。 ⁷在第1天、第6天及第12天，在第一次給藥後30分鐘經頰檢查局部刺激徵象。第14天經頰檢查係在出院前進行。根據研究者之判斷或在相關不良事件情況下，可進行額外經頰檢查。 ⁸在篩選時、第1天及第6天執行快速尿樣懷孕測試。 ⁹尿樣藥物測試包括類鴉片(芬太尼)、丁丙諾啡、美沙酮、苯并二氮呯、可卡因(苯甲醯基芽子鹼)、安非他命及其他藥物。在篩選時、第1天及隨訪時評價呼吸酒精含量(BAL)。 ¹⁰藥物動力學分析之血液樣本係在住院研究第6天及第12天在當日第一次給予右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之後0、2、6及12小時獲取。12小時樣本將在即將投與下一次劑量之右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或安慰劑口腔黏膜用膜劑(針對右美托咪啶)之前獲取。在無偏差情況下，允許每份PK樣本有+/-5分鐘之時間窗口。 ¹¹第12天僅在預定時間收集PK樣本。 ¹²COWS及SOWS-Gossop評價係在給藥前、給藥後2小時、第2次給藥前及第2次給藥後2小時執行。根據研究者的判斷進行額外評價。 ¹³右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或安慰劑係BID投與(約8am及8pm [+/-30分鐘])。在第1天至第5天，除嗎啡鹼治療以外，個體亦將接受安慰劑口腔黏膜用膜劑(右美托咪啶)，間隔大約12小時。 ¹⁴嗎啡鹼安慰劑係在與第1天至第5天大致相同的時間投與。 ¹⁵激躁及平靜評估量表(ACES)係在給予右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或安慰劑之後約兩小時(-5/+15分鐘)投與(約10am及10pm)。 評估準則

治療出現的不良事件及嚴重不良事件係右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之安全性及耐受性的主要決定性量度。不良事件定義為任何不利且不希望的症狀或實驗室發現。治療出現的不良事件(TEAE)定義為在隨機分組(第6天)時或之後發生的不良事件。TEAE係使用監管活動醫學詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)術語編碼且依據治療條件(亦即，安慰劑相對於活性右美托咪啶口腔黏膜用膜劑)、與研究藥物之關係及嚴重程度(亦即，輕度、中度或重度)以描述方式彙總。

短期鴉片劑戒斷量表(Gossop等人，1990)係設計用於定量類鴉片戒斷之嚴重程度的一個有10個項目之自我報告量測。要求參與者將以下10個項目評定為「無」、「輕度」、「中度」或「重度」。「感覺不適」、「胃痙攣」、「肌肉痙攣/抽搐」、「發冷」、「心跳加速」、「肌肉緊張」、「鈍痛及疼痛」、「打哈欠」、「流眼淚」及「失眠/睡眠問題」。

SOWS-Gossop的評分在0至30分範圍內，其中較高評分指示較高的戒斷症狀嚴重程度。

臨床鴉片劑戒斷量表(Wesson及Ling, 2003)係設計用於定量類鴉片戒斷之嚴重程度的一個有11個項目之臨床醫師管理之量測。COWS基於0-4分或5分之等級評估以下症狀之嚴重程度：靜息脈搏率、出汗、坐立不安、瞳孔大小、骨或關節疼痛、流鼻涕或流淚、胃腸道不適、震顫、打哈欠、焦慮或易怒及起雞皮疙瘩。COWS評分在0至48分範圍內，其中戒斷評定在5至12分之間被視為輕度，13至24分被視為中度，25至36分被視為中度嚴重，且＞36分被視為重度戒斷。

激躁及平靜量表由單一項目組成，其中臨床醫師根據以下量表評定參與者/患者之急性激躁及鎮靜情況：1分=明顯激躁，2分=中度激躁，3分=輕度激躁，4分=正常，5分=輕度平靜，6分=中度平靜，7分=明顯平靜，8分=深度睡眠及9分=不可喚醒。 藥物動力學

在住院研究的第6天及第12天，在第一次給予研究第6天及第12天的鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之後0、2、6及12小時，收集血液樣本(4 ml)用於藥物動力學分析。12小時樣本係在即將投與右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或安慰劑下一次劑量之前獲取。

統計分析：研究試圖入選總計150名參與者(每個給藥隊列25名)。估計此樣本大小將每個給藥隊列提供至少10名完成者(亦即，直至第12天)，由此確保精確的95%信賴區間，其中誤差邊際＜2.7。人口統計資料依據治療條件以描述方式彙總(例如數量、百分比、平均值、標準差及範圍)。所有比較性統計檢定均為雙側的，且顯著性水準設定為p＜.05。分析係對完成至少一次以上結果量測之第6天(亦即，隨機分組)後評價的所有個體進行。在利用以下描述之參數測試之前，檢查所有連續變數之分佈的常態性。統計分析係使用9.3版SAS (SAS Institute)執行。 主要結果

依據治療條件，藉由TEAE(如以上所定義)之數量來量測右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之安全性及耐受性。彙總經歷1例或更多例TEAE的個體之數量及百分比依據治療條件及嚴重程度。使用卡方檢驗(Chi-square test)比較在所有治療條件下TEAE之頻率。 次要結果● 在第 6 天至第 12 天期間的 COWS 及 SOWS 評分 .使用混合效應、重複量測模型分析在第6天至第12天的COWS及SOWS評分。使用相對於給藥前的平均變化評分來檢查此等資料。對於此等比較，「平均值」係指兩次投與右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之評分變化(亦即，給藥後2小時相對於各別給藥前評分)的平均值。使用經規劃的每一「天」的比較來鑑別明顯不同於安慰劑之治療組(亦即右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之劑量)。 ● 在活性嗎啡鹼 ( 第 6 天至第 12 天 ) 中止之後的保留天數 .使用卡普蘭-邁耶估計值(Kaplan-Meier estimate)製作每個治療組的存活率曲線。使用邏輯回歸模型比較在類鴉片中止之後退出的個體之數量隨右美托咪啶口腔黏膜用膜劑維持條件的變化。 ● 藉由 ACES( 第 6 天至第 12 天 ) 量測的平均激躁及平靜情況 .使用以上描述的相同的混合效應、重複量測模型比較各治療組之間平均激躁及鎮靜情況的差異。表 15B.在嗎啡鹼中止之後退出的時間(FAS群體)

	30 µg (N=17)	60 µg (N=17)	90 µg (N=21)	120 µg (N=19)	180 µg (N=21)	240 µg (N=15)	安慰劑 (N=25)
在第6天至第12天退出的時間(以天計)
事件，n (%)	10 (58.8)	11 (64.7)	15 (71.4)	11 (57.9)	13 (61.9)	9 (60.0)	19 (76.0)
檢查，n (%)	7 (41.2)	6 (35.3)	6 (28.6)	8 (42.1)	8 (38.1)	6 (40.0)	6 (24.0)
Q1	2.0	1.0	2.2	1.1	2.1	1.1	0.5
中值(95% CI)	3.1 (0.7, NE)	1.5 (0.0, NE)	3.1 (2.2, 6.0)	5.1 (1.1, NE)	6.1 (2.1, NE)	3.5 (1.0, NE)	2.0 (0.7, 5.1)
Q3	NE	NE	NE	NE	NE	NE	5.2

縮寫：CI=信賴區間，Q1=第1個四分位數，Q3=第3個四分位數，NE=不可估計。在第12天未中止之個體在7天時進行檢查。

亦使用卡普蘭-邁耶估計值生成每個治療組的隨時間變化之存活率曲線。使用邏輯回歸模型比較在類鴉片中止之後，鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑及安慰劑組中退出之個體的數量。 安全性分析

對接受至少1次劑量研究藥物之所有個體進行安全性資料分析。依據治療、與研究藥物之關係及嚴重程度來彙總經歷1例或更多例AE之個體的數量及百分比。使用監管活動醫學詞典(MedDRA)術語對AE進行編碼。呈現由於AE、嚴重AE及/或死亡或沒有治療效果而退出研究之個體的清單。

藉由使用描述性統計及臨床上顯著之異常的資料清單，依據治療來彙總實驗室參數。使用描述性統計，依據相對於基線值之變化來彙總生命徵象及ECG資料。使用卡方檢驗(或費雪精確檢驗(Fisher's exact))在第6天開始時且接著在此研究的剩餘時間內每天比較鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑與安慰劑之間關於血壓、心率或呼吸驅動之AE或嚴重AE頻率。 藥物動力學分析

藉由popPK方法分析右美托咪啶之血漿濃度資料並分開報告。將來自此研究之血漿濃度資料與來自其他研究之PK資料組合以開發群體PK模型。使用該模型，經由模型化及模擬方法估計此研究中之個體的暴露量量測值。中期資料：人口統計資料及基線特徵提供於表15C中。 參與者

篩選356名參與者，且225名參與者入選研究。在嗎啡鹼穩定期(第1天至第5天)期間中止較高(40%)但在六個隊列中無顯著變化：隊列1：36%；隊列2：46%；隊列3：28%；隊列4：36%；隊列5：43%；隊列6：49%(p=0.19)。可自135名參與者得到右美托咪啶口腔黏膜用膜劑隨機分組/嗎啡鹼中止(第6天)後資料；此樣本之詳細人口統計資料呈現於表15C中。表 15C. 樣本人口統計資料及基線特徵

右美托咪啶口腔黏膜劑量	30 µg BID (N=17)	60 µg BID (N=17)	90 µg BID (N=21)	120 µg BID (N=19)	180 µg BID (N=21)	240 µg BID (N=15)	安慰劑 BID (N=25)	總計 (N=135)
年齡 ( 歲 )		平均值(SD)	41.6 (13.9)	45.5 (12.6)	39.3 (9.64)	41.3 (9.55)	42.9 (9.57)	42.0 (11.9)	42.1 (10.9)	42.0 (10.9)
性別	男性	n (%)	11 (64.7)	9 (52.9)	19 (90.5)	15 (78.9)	15 (71.4)	11 (73.3)	19 (76.0)	99 (73.3)
女性	6 (35.3)	8 (47.1)	2 (9.5)	4 (21.1)	6 (28.6)	4 (26.7)	6 (24.0)	36 (26.7)
人種	白種人	n (%)	10 (58.8)	7 (41.2)	16 (76.2)	12 (63.2)	13 (61.9)	10 (66.7)	16 (64.0)	84 (62.2)
黑人或非裔美國人	7 (41.2)	10 (58.8)	4 (19.0)	6 (31.6)	7 (33.3)	5 (33.3)	9 (36.0)	48 (35.6)
夏威夷原住民或其他太平洋島民	0	0	0	0	0	0	0	0
亞洲人	0	0	0	0	0	0	0	0
美洲印第安人或阿拉斯加原住民	0	0	0	0	0	0	0	0
混血 (Multiple)	0	0	0	1 (5.3)	0	0	0	1 (0.7)
其他	0	0	1 (4.8)	0	1 (4.8)	0	0	2 (1.5)
種族	西班牙裔或拉丁裔	n (%)	1 (5.9)	0	5 (23.8)	2 (10.5)	4 (19.0)	4 (26.7)	2 (8.0)	18 (13.3)
非西班牙裔或拉丁裔	16 (94.1)	17 (100.0)	16 (76.2)	17 (89.5)	17 (81.0)	11 (73.3)	23 (92.0)	117 (86.7)
身體質量指數 (kg/m2)		平均值(SD)	24.65 (4.14)	22.95 (3.22)	25.05 (3.82)	28.16 (7.86)	28.05 (8.25)	27.47 (6.59)	26.21 (7.72)	26.12 (6.49)
過去 7 天使用類鴉片		平均值(SD)	2.9 (3.27)	1.3 (2.59)	1.8 (2.78)	3.8 (3.39)	3.5 (3.35)	3.4 (3.40)	2.8 (3.31)	2.9 (3.27)
篩選尿樣毒理學	類鴉片	n (%)	4 (23.5)	4 (23.5)	7 (33.3)	7 (38.9)	8 (38.1)	3 (20.0)	10 (41.7)	4 (23.5)
芬太尼	13 (76.5)	14 (82.4)	17 (81.0)	17 (89.5)	19 (90.5)	13 (86.7)	22 (91.7)	13 (76.5)
丁丙諾啡	3 (17.6)	3 (17.6)	2 (9.5)	3 (15.8)	2 (9.5)	3 (20.0)	3 (12.5)	3 (17.6)
美沙酮	0	2 (11.8)	0	2 (10.5)	0	0	1 (4.2)	0
可卡因	10 (58.8)	10 (58.8)	11 (52.4)	11 (57.9)	10 (47.6)	7 (46.7)	14 (58.3)	10 (58.8)
大麻素	7 (41.2)	6 (35.3)	8 (38.1)	10 (52.6)	9 (42.9)	2 (13.3)	10 (41.7)	7 (41.2)
苯并二氮呯	6 (35.3)	2 (11.8)	2 (9.5)	1 (5.3)	4 (19.0)	2 (13.3)	2 (8.3)	6 (35.3)
安非他命	1 (5.9)	2 (11.8)	1 (4.8)	3 (15.8)	0	0	1 (4.2)	1 (5.9)
苯環利定 ( Phencyclidine)	0	2 (11.8)	1 (4.8)	0	1 (4.8)	0	0	0
氯胺酮	0	0	0	0	0	0	0	0

安全性及耐受性

總計36名個體報告1例或更多例治療出現之不良事件(TEAE)。較高劑量的右美托咪啶口腔黏膜用膜劑(亦即，180及240 mg BID)明顯增加低血壓、起立性低血壓及嗜睡之頻率。在確定很可能或確定與右美托咪啶口腔黏膜用膜劑相關之TEAE中，由場所醫師將每次發生之嚴重程度評定為「輕度」或「中度」。然而，有三例「重度」TEAE，即起立性低血壓、心動徐緩及背部/肌肉骨骼痛標註為「重度」。所有重度TEAE均出現於隨機分組至120 mg BID條件之同一位參與者。

所有TEAE之頻率隨右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之劑量(第6天至第12天)的變化呈現於表15D中。在第14天身體檢查期間或自第21天臨床實驗室測試發現的TEAE在接受活性劑美托咪啶口腔黏膜用膜劑之參與者中發生的頻率並未高於接受安慰劑右美托咪啶口腔黏膜用膜劑的參與者。最後，舌下投與右美托咪啶口腔黏膜用膜劑未產生任何有關口腔黏膜局部刺激之報告。參見下表(表15D)，其中關注治療出現的心血管及神經系統不良事件。表 15D.依據系統器官種類的治療出現之不良事件

系統器官種類* 及 MedDRA 術語	30 µg BID (N=17) n (%)	60 µg BID (N=17) n (%)	90 µg BID (N=21) n (%)	120 µg BID (N=19) n (%)	180 µg BID (N=21) n (%)	240 µg BID (N=15) n (%)	安慰劑BID (N=25) n (%)	X2 P值
心臟病症
心動徐緩	0	0	0	0	0	1 (6.7)	0	0.5
眼部病症
流淚	0	0	0	1 (5.3)	0	0	0	0.5
胃腸道病症
腹痛	0	0	0	1 (5.3)	1 (4.8)	1 (6.7)	0	0.7
腹瀉	1 (5.9)	2 (11.8)	0	1 (5.3)	0	0	3 (12.0)	0.2
噁心	0	1 (5.9)	1 (4.8)	1 (5.3)	2 (9.5)	1 (6.7)	1 (4.0)	0.7
牙痛	0	0	0	1 (5.3)	0	0	0	0.5
嘔吐	0	1 (5.9)	0	1 (5.3)	1 (4.8)	3 (20.0)	0	0.2
全身病症
寒戰	0	0	0	1 (5.3)	0	0	0	0.5
疲勞	0	0	0	0	1 (4.8)	0	0	0.5
感染及傳染
癤瘡	0	0	0	0	1 (4.8)	0	0	0.5
泌尿道感染	0	0	0	0	0	0	1 (4.0)	0.5
代謝及營養病症
脫水	0	0	0	0	1 (4.8)	0	0	0.5
肌肉骨胳及結締組織病症
背痛	0	0	0	1 (5.3)	0	0	0	0.5
腹股溝疼痛	0	0	0	0	0	0	1 (4.0)	0.5
肌痛	0	0	0	1 (5.3)	1 (4.8)	0	1 (4.0)	0.7
神經系統病症
頭暈	0	0	0	0	1 (4.8)	0	0	0.5
暈厥前期	0	0	0	0	0	1 (6.7)	0	0.5
嗜睡	0	0	0	0	2 (9.5)	7 (46.7)	0	＜0.001
精神病症
焦慮	0	2 (11.8)	0	0	1 (4.8)	0	0	0.2
失眠	0	0	0	1 (5.3)	0	0	0	0.5
易怒	0	2 (11.8)	0	0	0	0	0	0.06
坐立不安	0	0	1 (4.8)	0	0	0	0	0.5
呼吸、胸及縱隔病症
咳嗽	0	0	0	1 (5.3)	3 (14.3)	0	1 (4.0)	0.1
血管病症
高血壓	0	0	0	0	0	1 (6.7)	0	0.5
低血壓	0	1 (5.9)	0	0	0	5 (33.3)	0	＜0.001
起立性低血壓	0	0	0	0	2 (9.5)	4 (26.7)	0	＜0.01

* 參與者在每個系統器官類別及不良事件內計數一次。表 15E.右美托咪啶口腔黏膜用膜劑相對於洛非西定(Lofexidine)(Fishman等人，2019)之關鍵安全性優勢

	安慰劑	右美托咪啶口腔黏膜用膜劑	洛非西定* (Fishman等人, 2019)
不良事件	安慰劑(N=25) n (%)	120 µg BID (N=19) n (%)	180 µg BID (N=21) n (%)	240 µg BID (N=15) n (%)	安慰劑 (N=229) n (%)	2.16 mg (N=229) n (%)	2.88 mg (N=229) n (%)
起立性低血壓	0 (0)	0 (0)	2 (9.5)	4 (27)	7 (4.6)	67 (29)	94 (42)
心動徐緩	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (6.7)	8 (5.3)	54 (24)	70 (32)
頭暈	0 (0)	0 (0)	1 (4.8)	0 (4.8)	4 (2.6)	44 (19)	51 (23.0)
嗜睡	0 (0)	0 (0)	2 (9.5)	7 (46.7)	8 (5.3)	25 (10.9)	29 (13.1)

*洛非西定試驗中有不到半數的參與者在活性劑量組中完成研究。 鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑對類鴉片戒斷及保留率之影響

檢查COWS及SOWS資料隨相對於給藥前之平均變化(亦即，各別給藥前評分減去給藥後2小時的評分且接著對早上及晚間給藥次數求平均值)的變化。在不同日，在120、180及240 mg BID劑量條件下觀察到相對於給藥前SOWS及COWS評分之顯著降低(圖7及圖8)。個別SOWS及COWS項目各自的平均變化呈現於表15F中。

在第6天至第12天期間的總體退出率(亦即，保留率%)在各劑量條件間無顯著變化(p=0.6)。然而，與安慰劑相比，利用較高劑量鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑存在保留率改善的趨向(圖9)。

表 15F.相對於給藥前評分之平均變化*
結果量測	鹽酸右美托咪啶口腔黏膜劑量
30 µg (N=17) n (SD)	60 µg (N=17) n (SD)	90 µg (N=21) n (SD)	120 µg (N=19) n (SD)	180 µg (N=21) n (SD)	240 µg (N=15) n (SD)	安慰劑 (N=25) n (SD)
SOWS
感覺不適
第6天	-0.21 (0.708)	0.22 (1.048)	0.00 (0.397)	0.03 (0.612)	0.19 (0.622)	0.03 (0.915)	-0.04 (0.576)
第7天	-0.19 (0.663)	-0.04 (1.177)	0.14 (1.096)	0.08 (0.449)	0.22 (0.515)	-0.33 (0.685)	0.14 (0.819)
第8天	-0.15 (0.826)	-0.14 (0.378)	0.28 (0.912)	0.20 (0.350)	-0.47 (0.741)	-0.20 (0.483)	0.31 (0.805)
第9天	0.00 (0.000)	0.07 (0.673)	0.20 (1.059)	-0.20 (0.422)	-0.25 (0.691)	-0.31 (0.530)	0.19 (0.843)
第10天	-0.29 (0.809)	0.00 (0.316)	0.00 (0.000)	-0.10 (0.211)	0.00 (0.775)	-0.08 (0.585)	-0.13 (0.582)
第11天	0.07 (0.189)	0.30 (0.758)	0.00 (0.000)	0.06 (0.177)	-0.18 (0.513)	-0.08 (0.801)	0.00 (0.289)
第12天	0.00 (0.289)	0.20 (0.274)	-0.33 (0.816)	0.06 (0.177)	0.14 (0.452)	-0.17 (0.683)	0.50 (0.775)
胃痙攣
第6天	0.00 (0.612)	0.13 (0.885)	-0.13 (0.483)	-0.03 (0.676)	-0.10 (0.584)	-0.07 (0.863)	-0.28 (0.579)
第7天	-0.27 (0.725)	-0.13 (1.110)	-0.17 (0.786)	-0.12 (0.583)	0.06 (0.727)	-0.33 (0.913)	0.14 (0.795)
第8天	-0.08 (0.838)	0.21 (0.636)	0.00 (1.304)	0.15 (0.530)	-0.38 (0.592)	-0.45 (0.798)	0.12 (0.893)
第9天	-0.06 (0.167)	-0.21 (0.809)	0.20 (0.675)	-0.10 (0.516)	-0.58 (0.793)	-0.63 (0.694)	0.06 (0.623)
第10天	-0.14 (0.378)	-0.17 (0.753)	0.07 (0.189)	-0.35 (0.474)	-0.45 (0.789)	-0.17 (0.683)	-0.19 (0.458)
第11天	-0.14 (0.244)	-0.10 (0.224)	-0.07 (0.189)	0.13 (0.518)	-0.18 (0.603)	-0.67 (0.683)	-0.14 (0.378)
第12天	-0.07 (0.189)	0.00 (0.354)	-0.17 (0.408)	-0.19 (0.372)	0.00 (0.632)	-0.50 (0.632)	0.17 (0.258)
肌肉痙攣/ 抽搐
第6天	0.12 (0.332)	0.06 (0.602)	-0.05 (0.456)	-0.24 (0.510)	-0.02 (0.558)	0.13 (0.790)	-0.08 (0.553)
第7天	0.04 (0.828)	0.04 (0.753)	-0.17 (0.686)	0.12 (0.583)	-0.25 (0.753)	-0.21 (1.137)	-0.18 (0.464)
第8天	0.04 (0.877)	-0.29 (0.567)	0.16 (0.507)	-0.20 (0.483)	-0.44 (0.655)	0.05 (0.798)	-0.08 (0.572)
第9天	0.00 (0.354)	-0.07 (0.189)	0.00 (0.471)	-0.05 (0.284)	-0.38 (0.956)	-0.44 (0.623)	0.19 (0.259)
第10天	-0.07 (0.673)	0.00 (0.000)	-0.14 (0.244)	-0.15 (0.337)	0.14 (1.027)	0.00 (0.548)	-0.38 (0.582)
第11天	-0.14 (0.378)	0.10 (0.224)	0.07 (0.189)	-0.06 (0.177)	-0.23 (0.344)	-0.33 (0.606)	-0.07 (0.189)
第12天	-0.21 (0.267)	0.00 (0.000)	-0.25 (0.880)	-0.06 (0.177)	-0.64 (0.595)	0.00 (0.548)	0.17 (0.683)
發冷
第6天	-0.21 (0.398)	0.38 (0.885)	-0.20 (0.377)	-0.21 (0.561)	0.12 (0.631)	0.23 (0.942)	-0.06 (0.464)
第7天	-0.08 (0.449)	-0.67 (1.155)	-0.08 (0.845)	0.12 (0.768)	0.06 (0.704)	-0.21 (0.753)	0.04 (0.692)
第8天	0.23 (0.881)	-0.14 (0.852)	0.00 (0.365)	-0.15 (0.709)	-0.19 (0.929)	-0.10 (0.394)	0.23 (0.881)
第9天	-0.11 (0.220)	-0.36 (0.476)	-0.30 (0.483)	-0.05 (0.369)	-0.42 (0.597)	-0.94 (0.821)	-0.13 (0.354)
第10天	0.00 (0.408)	0.00 (0.000)	0.07 (0.189)	0.00 (0.527)	-0.50 (0.548)	-0.25 (0.880)	-0.31 (0.594)
第11天	-0.14 (0.378)	0.20 (0.274)	-0.07 (0.189)	0.19 (0.530)	-0.36 (0.674)	-0.25 (0.880)	-0.07 (0.345)
第12天	0.00 (0.289)	-0.20 (0.447)	-0.17 (0.683)	0.00 (0.463)	-0.27 (0.754)	-0.17 (0.683)	0.08 (0.204)
心跳加速
第6天	-0.24 (0.589)	0.16 (0.790)	-0.08 (0.766)	-0.05 (0.497)	-0.19 (0.402)	-0.10 (0.828)	-0.08 (0.607)
第7天	-0.12 (0.219)	-0.21 (0.582)	0.00 (0.594)	0.04 (0.431)	0.16 (0.747)	-0.25 (1.055)	-0.04 (0.634)
第8天	-0.23 (0.927)	-0.07 (0.607)	0.13 (0.847)	0.00 (0.408)	-0.06 (0.704)	-0.05 (0.643)	0.00 (0.500)
第9天	0.06 (0.464)	-0.14 (0.476)	0.10 (0.316)	-0.05 (0.284)	-0.04 (0.689)	-0.31 (0.753)	0.00 (0.000)
第10天	-0.57 (0.838)	-0.33 (0.816)	-0.07 (0.189)	-0.15 (0.337)	-0.41 (0.701)	-0.25 (0.418)	0.00 (0.000)
第11天	-0.14 (0.378)	-0.10 (0.224)	0.00 (0.000)	-0.06 (0.177)	-0.27 (0.564)	-0.25 (0.689)	-0.14 (0.378)
第12天	0.07 (0.450)	-0.20 (0.447)	-0.33 (0.816)	0.00 (0.000)	-0.32 (0.462)	-0.33 (0.516)	-0.08 (0.376)
肌肉緊張
第6天	0.00 (0.433)	0.16 (0.926)	-0.05 (0.484)	-0.18 (0.628)	0.02 (0.680)	0.17 (0.748)	-0.12 (0.696)
第7天	-0.04 (0.380)	-0.04 (0.656)	0.11 (0.654)	0.00 (0.707)	0.00 (0.447)	-0.21 (1.076)	-0.07 (0.852)
第8天	0.15 (0.944)	0.14 (0.852)	-0.06 (0.727)	-0.35 (0.626)	-0.16 (0.831)	0.30 (0.422)	0.00 (0.500)
第9天	0.17 (0.354)	-0.07 (0.345)	0.15 (0.474)	0.05 (0.158)	0.08 (0.793)	-0.56 (0.678)	0.19 (0.372)
第10天	-0.07 (0.189)	-0.17 (0.408)	-0.07 (0.189)	-0.10 (0.211)	-0.41 (0.539)	-0.08 (0.492)	-0.31 (0.594)
第11天	-0.21 (0.267)	0.10 (0.224)	0.14 (0.244)	0.06 (0.177)	0.00 (0.387)	-0.67 (0.606)	-0.14 (0.627)
第12天	0.00 (0.500)	-0.10 (0.224)	-0.42 (0.801)	-0.06 (0.177)	-0.36 (0.595)	0.08 (0.376)	-0.42 (0.585)
鈍痛及疼痛
第6天	-0.03 (0.483)	0.03 (1.024)	-0.13 (0.604)	0.03 (0.754)	0.00 (0.671)	-0.03 (0.719)	-0.12 (0.650)
第7天	0.08 (0.607)	0.25 (0.452)	-0.22 (0.492)	-0.08 (0.400)	-0.13 (0.619)	-0.42 (1.145)	0.14 (0.770)
第8天	0.12 (1.024)	-0.21 (0.699)	-0.25 (0.658)	-0.10 (0.516)	-0.25 (0.658)	0.25 (0.589)	-0.04 (1.108)
第9天	-0.28 (0.712)	-0.07 (0.345)	0.00 (0.527)	0.00 (0.236)	-0.21 (0.582)	-0.88 (0.744)	0.19 (0.458)
第10天	-0.36 (0.378)	0.00 (1.095)	0.00 (0.289)	-0.15 (0.412)	-0.14 (0.745)	-0.50 (0.707)	-0.13 (0.354)
第11天	0.07 (0.450)	0.00 (0.354)	0.07 (0.189)	-0.31 (0.458)	-0.27 (0.607)	-1.00 (0.548)	-0.14 (0.476)
第12天	0.00 (0.408)	0.00 (0.354)	-0.50 (0.775)	0.06 (0.177)	-0.32 (0.643)	-0.33 (0.408)	-0.17 (0.683)
打哈欠
第6天	0.06 (0.166)	0.22 (0.774)	0.05 (0.320)	0.00 (0.500)	-0.05 (0.350)	-0.07 (0.776)	0.04 (0.498)
第7天	0.19 (0.325)	-0.04 (0.722)	-0.11 (0.502)	-0.12 (0.300)	-0.06 (0.479)	-0.21 (1.252)	-0.14 (0.691)
第8天	0.00 (1.307)	0.00 (0.764)	-0.06 (0.704)	0.10 (0.211)	0.16 (0.651)	-0.15 (0.818)	-0.04 (0.721)
第9天	-0.28 (0.618)	0.00 (0.289)	-0.15 (0.337)	0.00 (0.236)	-0.08 (0.557)	-0.81 (0.704)	-0.13 (0.231)
第10天	-0.07 (0.189)	-0.17 (0.258)	-0.07 (0.189)	0.00 (0.236)	-0.23 (0.564)	-0.33 (0.753)	-0.31 (0.594)
第11天	0.00 (0.289)	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)	-0.09 (0.539)	-0.50 (0.775)	-0.43 (0.535)
第12天	-0.07 (0.345)	-0.30 (0.671)	-0.25 (0.418)	0.06 (0.417)	-0.18 (0.337)	-0.42 (0.585)	0.17 (0.258)
流眼淚
第6天	0.15 (0.386)	0.00 (0.632)	0.05 (0.394)	-0.03 (0.456)	0.00 (0.524)	0.00 (0.681)	0.04 (0.320)
第7天	0.00 (0.500)	0.13 (1.025)	0.36 (0.637)	0.00 (0.677)	0.19 (0.443)	0.25 (1.138)	0.25 (0.643)
第8天	0.15 (0.658)	-0.07 (0.450)	0.31 (0.512)	0.00 (0.408)	0.28 (0.515)	-0.15 (0.474)	0.31 (0.480)
第9天	0.00 (0.433)	-0.07 (0.673)	0.20 (0.675)	0.10 (0.211)	0.08 (0.469)	-0.31 (0.704)	-0.06 (0.563)
第10天	0.21 (0.636)	-0.17 (0.258)	0.14 (0.244)	0.00 (0.408)	-0.27 (0.754)	-0.08 (0.376)	-0.31 (0.651)
第11天	-0.29 (0.488)	-0.20 (0.274)	-0.14 (0.244)	0.00 (0.000)	-0.05 (0.611)	-0.58 (0.665)	-0.29 (0.567)
第12天	0.00 (0.289)	-0.20 (0.447)	-0.17 (0.408)	0.00 (0.000)	0.18 (0.462)	-0.08 (0.492)	0.00 (0.000)
失眠或睡眠問題
第6天	-0.12 (0.697)	0.13 (1.204)	0.08 (0.534)	0.13 (0.684)	0.14 (1.142)	-0.40 (0.910)	0.04 (1.050)
第7天	-0.04 (0.691)	-0.33 (0.961)	0.39 (0.832)	-0.04 (0.749)	0.22 (0.632)	-0.67 (0.961)	0.18 (0.639)
第8天	0.15 (0.427)	-0.07 (0.535)	0.31 (1.078)	0.30 (0.483)	-0.41 (0.779)	-0.45 (1.039)	0.08 (1.017)
第9天	0.28 (1.064)	-0.14 (0.802)	0.20 (0.753)	-0.15 (0.580)	-0.38 (0.644)	-0.88 (0.991)	0.31 (0.651)
第10天	0.14 (0.244)	0.00 (0.316)	0.07 (0.189)	-0.30 (0.978)	-0.27 (0.564)	-0.58 (1.393)	0.19 (0.594)
第11天	-0.14 (0.945)	-0.20 (0.570)	-0.36 (0.627)	-0.19 (0.594)	-0.41 (0.769)	-0.42 (0.861)	-0.29 (0.699)
第12天	-0.07 (0.189)	-0.70 (0.570)	-0.33 (0.876)	0.25 (0.598)	0.27 (1.272)	-0.83 (0.816)	-0.08 (0.665)
COWS
靜息脈搏率
第6天	0.15 (0.523)	-0.09 (1.255)	-0.08 (0.494)	-0.05 (0.329)	-0.26 (0.515)	-0.13 (0.550)	0.32 (0.690)
第7天	0.12 (0.650)	-0.21 (0.782)	0.06 (0.539)	-0.08 (0.572)	-0.06 (0.704)	-0.13 (0.569)	-0.11 (0.881)
第8天	-0.31 (0.560)	0.00 (0.408)	-0.13 (0.428)	-0.20 (0.537)	-0.19 (0.873)	0.05 (0.725)	0.35 (1.197)
第9天	0.11 (0.858)	-0.21 (0.636)	0.05 (0.550)	-0.10 (0.394)	0.00 (0.522)	0.19 (0.884)	0.56 (0.982)
第10天	0.00 (0.408)	-0.17 (1.033)	-0.14 (0.627)	0.15 (0.337)	0.05 (0.416)	0.00 (0.447)	0.19 (0.651)
第11天	0.64 (0.556)	-0.30 (0.570)	-0.29 (1.113)	0.13 (0.518)	-0.23 (0.410)	-0.08 (0.492)	-0.07 (0.787)
第12天
坐立不安
第6天	-0.03 (0.413)	0.25 (0.658)	-0.13 (0.483)	-0.55 (0.705)	-0.31 (0.622)	-0.17 (0.900)	-0.02 (0.699)
第7天	0.46 (0.776)	-0.08 (0.764)	-0.14 (0.703)	0.04 (0.776)	-0.25 (0.658)	-0.42 (0.821)	-0.14 (0.886)
第8天	0.08 (0.607)	-0.14 (0.244)	0.03 (0.562)	-0.20 (0.675)	-0.78 (0.816)	-0.28 (0.618)	-0.27 (0.665)
第9天	0.06 (0.391)	0.14 (0.627)	-0.10 (0.394)	-0.15 (0.412)	-0.25 (0.866)	-0.94 (0.863)	-0.06 (0.464)
第10天	-0.14 (1.029)	-0.33 (0.408)	-0.07 (0.345)	-0.25 (0.264)	-0.14 (0.745)	-0.17 (0.606)	-0.19 (0.259)
第11天	0.00 (0.289)	-1.00 (0.612)	-0.25 (0.418)	-0.13 (0.231)	-0.50 (0.500)	-0.25 (0.418)	0.17 (0.516)
第12天
瞳孔
第6天	-0.06 (0.243)	0.00 (0.000)	-0.13 (0.222)	0.00 (0.236)	0.05 (0.269)	0.20 (0.316)	0.00 (0.144)
第7天	0.04 (0.247)	-0.08 (0.289)	-0.08 (0.192)	-0.12 (0.300)	-0.13 (0.289)	0.17 (0.326)	0.04 (0.237)
第8天	0.04 (0.139)	-0.14 (0.378)	0.16 (0.507)	-0.10 (0.316)	-0.13 (0.289)	0.00 (0.354)	-0.08 (0.277)
第9天	0.06 (0.167)	0.00 (0.000)	-0.05 (0.158)	-0.10 (0.316)	-0.08 (0.195)	-0.19 (0.458)	0.22 (0.667)
第10天	-0.07 (0.189)	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)	-0.05 (0.151)	0.00 (0.000)	-0.13 (0.354)
第11天	0.00 (0.000)	0.10 (0.224)	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)	0.00 (0.224)	0.00 (0.316)	0.00 (0.000)
第12天	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)	-0.09 (0.202)	-0.17 (0.258)	0.00 (0.000)
骨及關節疼痛
第6天	-0.09 (0.404)	0.00 (0.632)	-0.25 (0.473)	-0.08 (0.584)	0.05 (0.650)	0.03 (0.694)	-0.04 (0.455)
第7天	0.12 (0.506)	0.00 (0.603)	-0.22 (0.624)	-0.04 (0.431)	-0.09 (0.638)	-0.08 (0.417)	0.04 (0.571)
第8天	0.35 (0.427)	-0.07 (0.450)	-0.13 (0.645)	-0.15 (0.530)	-0.25 (0.483)	0.00 (0.707)	-0.08 (0.760)
第9天	-0.33 (0.433)	-0.07 (0.535)	-0.20 (0.632)	-0.30 (0.350)	-0.08 (0.515)	-0.06 (0.320)	0.44 (0.726)
第10天	0.00 (0.500)	0.17 (0.816)	0.21 (0.488)	0.00 (0.236)	-0.09 (0.491)	-0.33 (0.516)	0.06 (0.320)
第11天	-0.07 (0.345)	0.10 (0.418)	0.07 (0.189)	-0.13 (0.354)	0.00 (0.447)	-0.33 (0.408)	0.00 (0.500)
第12天	0.00 (0.408)	0.00 (0.354)	-0.33 (0.408)	0.13 (0.231)	-0.36 (0.452)	-0.25 (0.274)	0.08 (0.204)
流鼻涕
第6天	0.00 (0.433)	-0.19 (0.574)	-0.13 (0.222)	-0.29 (0.481)	0.00 (0.316)	0.03 (0.516)	0.08 (0.493)
第7天	0.12 (0.546)	-0.17 (0.807)	0.03 (0.675)	-0.42 (0.400)	-0.03 (0.562)	0.04 (0.542)	0.21 (0.642)
第8天	0.19 (0.693)	-0.07 (0.189)	-0.03 (0.464)	-0.05 (0.550)	-0.16 (0.769)	0.06 (0.527)	0.31 (0.778)
第9天	-0.11 (0.546)	-0.36 (0.627)	-0.25 (0.717)	-0.05 (0.284)	-0.25 (0.544)	-0.38 (0.518)	0.11 (0.220)
第10天	0.00 (0.000)	-0.50 (0.548)	-0.21 (0.393)	-0.05 (0.438)	-0.23 (0.261)	-0.17 (0.408)	0.00 (0.535)
第11天	-0.14 (0.476)	-0.10 (0.224)	-0.14 (0.378)	0.19 (0.530)	0.00 (0.548)	-0.25 (0.418)	-0.07 (0.189)
第12天	-0.29 (0.488)	0.00 (0.000)	-0.08 (0.492)	-0.13 (0.231)	0.00 (0.447)	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)
胃腸道不適
第6天	0.24 (0.903)	0.06 (0.772)	-0.20 (0.523)	-0.24 (0.695)	-0.36 (0.615)	-0.07 (0.372)	0.04 (0.519)
第7天	-0.12 (0.740)	0.00 (0.879)	-0.17 (0.728)	-0.08 (0.760)	-0.44 (0.964)	0.29 (1.373)	-0.11 (0.738)
第8天	0.35 (1.125)	-0.21 (0.488)	-0.13 (0.866)	-0.10 (0.810)	-0.47 (0.670)	-0.50 (0.866)	0.19 (0.663)
第9天	0.28 (1.034)	-0.86 (0.988)	0.35 (1.634)	-0.10 (0.394)	-0.08 (0.557)	-0.25 (0.655)	0.33 (1.199)
第10天	-0.29 (0.488)	-0.08 (0.736)	0.07 (0.345)	-0.30 (0.587)	-0.23 (0.564)	-0.50 (0.632)	-0.13 (0.991)
第11天	-0.07 (0.189)	-0.30 (0.274)	-0.36 (0.476)	0.06 (0.320)	0.00 (0.447)	-0.33 (0.683)	-0.07 (0.345)
第12天	-0.14 (0.244)	-0.10 (0.224)	-0.42 (0.801)	-0.19 (0.594)	0.09 (1.114)	-0.50 (0.447)	0.17 (0.516)
震顫
第6天	-0.18 (0.431)	-0.03 (0.427)	-0.10 (0.348)	-0.08 (0.301)	-0.14 (0.392)	0.07 (0.530)	0.00 (0.323)
第7天	-0.08 (0.400)	-0.50 (0.477)	-0.19 (0.349)	-0.12 (0.219)	-0.25 (0.408)	-0.04 (0.450)	0.00 (0.196)
第8天	0.23 (0.725)	-0.07 (0.535)	-0.19 (0.443)	-0.15 (0.337)	-0.19 (0.602)	-0.50 (0.433)	-0.04 (0.139)
第9天	0.00 (0.433)	-0.07 (0.450)	-0.10 (0.316)	0.00 (0.236)	-0.33 (0.389)	-0.50 (0.655)	0.06 (0.167)
第10天	0.14 (0.378)	-0.08 (0.376)	0.07 (0.450)	-0.05 (0.158)	-0.14 (0.234)	-0.17 (0.258)	0.06 (0.177)
第11天	0.00 (0.000)	-0.10 (0.224)	-0.07 (0.189)	0.13 (0.354)	-0.18 (0.337)	-0.33 (0.408)	0.00 (0.289)
第12天	0.07 (0.189)	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)	-0.09 (0.302)	-0.25 (0.418)	0.00 (0.000)
打哈欠
第6天	0.03 (0.121)	0.06 (0.310)	0.00 (0.162)	-0.11 (0.488)	-0.02 (0.109)	0.13 (0.352)	0.10 (0.323)
第7天	0.08 (0.344)	-0.08 (0.359)	-0.06 (0.162)	0.08 (0.188)	-0.09 (0.272)	-0.08 (0.515)	0.04 (0.365)
第8天	0.23 (0.330)	-0.14 (0.244)	0.00 (0.365)	0.10 (0.316)	-0.16 (0.397)	0.06 (0.464)	-0.04 (0.380)
第9天	-0.22 (0.363)	0.00 (0.500)	0.10 (0.316)	-0.10 (0.211)	-0.17 (0.537)	-0.25 (0.535)	0.00 (0.250)
第10天	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)	0.07 (0.189)	0.00 (0.236)	0.00 (0.224)	0.00 (0.000)	0.00 (0.267)
第11天	0.07 (0.189)	0.20 (0.758)	-0.07 (0.189)	-0.06 (0.177)	0.00 (0.224)	0.00 (0.447)	-0.14 (0.244)
第12天	0.07 (0.189)	0.10 (0.224)	-0.25 (0.418)	0.06 (0.177)	0.00 (0.000)	-0.33 (0.408)	-0.08 (0.204)
焦慮
第6天	-0.03 (0.739)	-0.06 (0.629)	-0.18 (0.520)	-0.05 (0.575)	-0.29 (0.734)	0.00 (0.535)	-0.20 (0.722)
第7天	0.12 (0.583)	-0.04 (0.940)	0.06 (0.539)	0.12 (0.618)	0.06 (0.443)	-0.38 (0.711)	0.07 (0.385)
第8天	-0.23 (0.599)	-0.29 (0.567)	0.00 (0.483)	-0.05 (0.438)	-0.13 (0.387)	-0.33 (0.612)	0.19 (0.435)
第9天	0.28 (1.064)	0.14 (0.900)	-0.45 (0.643)	-0.10 (0.394)	0.00 (0.369)	-0.38 (0.443)	0.11 (0.333)
第10天	-0.07 (0.673)	0.00 (0.632)	-0.07 (0.450)	-0.20 (0.483)	-0.09 (0.625)	-0.17 (0.516)	-0.06 (0.320)
第11天	-0.07 (0.345)	0.00 (0.612)	-0.14 (0.244)	0.00 (0.267)	0.14 (0.452)	-0.17 (0.683)	0.07 (0.189)
第12天	0.07 (0.189)	-0.40 (0.962)	-0.25 (0.418)	-0.06 (0.320)	-0.14 (0.505)	-0.33 (0.606)	0.25 (0.418)
起雞皮疙瘩
第6天	-0.09 (0.364)	0.00 (0.548)	-0.23 (0.550)	-0.08 (0.607)	-0.14 (0.655)	0.10 (0.687)	-0.12 (0.415)
第7天	0.46 (0.721)	-0.46 (1.076)	-0.08 (0.354)	-0.23 (1.033)	-0.47 (0.903)	0.00 (0.000)	-0.11 (0.401)
第8天	0.58 (0.976)	-0.43 (0.732)	0.19 (0.750)	0.15 (0.474)	-0.19 (1.078)	-0.33 (0.661)	0.11 (0.924)
第9天	-0.83 (1.090)	-0.21 (0.567)	0.00 (0.000)	0.15 (0.474)	-0.08 (1.258)	-0.38 (1.061)	0.33 (1.000)
第10天	-0.21 (0.567)	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)	-0.55 (1.011)	-0.50 (0.775)	0.00 (0.000)
第11天	0.00 (0.866)	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)	-0.27 (0.905)	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)
第12天	0.00 (0.000)	-0.30 (0.671)	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)	-0.55 (1.011)	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)
激躁及平靜量表(ACES) 總評分
第一次給藥後
第6天	4.6 (1.27)	3.4 (1.71)	4.4 (1.35)	4.9 (1.31)	4.7 (1.35)	4.9 (1.73)	4.3 (1.40)
第7天	4.3 (0.95)	3.6 (1.83)	3.8 (1.29)	3.9 (0.76)	4.1 (1.48)	4.4 (1.73)	4.1 (0.86)
第8天	3.8 (1.17)	4.1 (1.07)	4.0 (1.26)	4.6 (1.43)	4.2 (1.17)	5.0 (1.83)	4.1 (0.83)
第9天	3.0 (0.87)	4.1 (1.46)	3.7 (0.67)	4.5 (1.18)	3.5 (0.80)	4.7 (2.06)	3.8 (0.46)
第10天	4.1 (1.77)	3.8 (0.98)	4.1 (0.38)	4.3 (1.06)	4.3 (1.01)	4.3 (1.37)	4.4 (0.92)
第11天	4.7 (1.50)	4.0 (0.71)	4.1 (0.38)	4.1 (0.64)	3.9 (0.94)	4.2 (0.41)	4.6 (1.13)
第12天	4.3 (0.76)	4.4 (1.14)	4.7 (1.21)	4.0 (0.00)	4.1 (0.83)	4.8 (1.33)	4.0 (1.10)
第二次給藥後
第6天	3.9 (0.73)	3.5 (0.78)	3.7 (0.75)	3.6 (0.61)	4.1 (1.00)	3.6 (0.77)	3.8 (0.73)
第7天	3.8 (0.38)	3.2 (0.75)	3.7 (0.70)	3.9 (1.04)	3.8 (0.41)	3.5 (0.71)	4.1 (0.27)
第8天	3.8 (0.67)	3.9 (0.38)	3.7 (0.63)	3.6 (0.70)	4.0 (0.43)	3.9 (0.35)	3.7 (0.90)
第9天	4.3 (0.49)	4.0 (0.58)	4.1 (0.38)	3.8 (0.42)	3.8 (0.60)	4.4 (1.06)	3.9 (0.83)
第10天	4.0 (0.00)	3.6 (0.89)	4.0 (0.00)	3.7 (0.48)	3.9 (0.54)	4.2 (0.41)	3.9 (0.35)
第11天	4.0 (0.00)	3.2 (1.30)	4.0 (0.00)	3.8 (0.46)	3.7 (0.47)	4.3 (1.37)	3.8 (0.41)
第12天	3.9 (0.69)	4.0 (0.00)	4.2 (0.41)	4.0 (0.00)	3.9 (0.33)	3.7 (0.82)	3.6 (0.89)

*平均變化係指給藥後2小時相對於各別給藥前評分之兩次變化評分的平均值。加粗的數字指示相對於安慰劑存在統計顯著差異(p＜.05)。

激躁及平靜量表(ACES)：在第6天至第12天期間，第一次及第二次給予鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之後的ACES總評分顯示於表15F中。平均觀察者評定在3分(輕度激躁)、4分(正常)及5分(輕度平靜)之間，其中觀察到隨鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之劑量的極低顯著差異。 藥物濃度及藥物動力學

右美托咪啶可在第6天及第12天，在所選擇之時間點(給藥前、給藥後2小時、6小時及12小時)收集之血漿樣本中定量。表15G中之結果顯示當劑量自30 µg增加至240 µg時，濃度呈現劑量依賴性增加之大體趨向。在所有劑量下，平均濃度在2小時與12小時時間點之間隨時間下降。

表 15G ：鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之血漿濃度(安全性群體)

參數(單位)	訪視	時間點統計	30 µg (N=17)	60 µg (N=17)	90 µg (N=21)	120 µg (N=19)	180 µg (N=21)	240 µg (N=15)
鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑 (ng/L)	第 6 天	第 1 次給藥前
	n	17	17	19	19	21	15
	平均值(SD)	0.00 (0.000)	0.00 (0.000)	2.48 (8.955)	0.36 (1.588)	1.36 (6.210)	1.68 (6.504)
	G _平均			18.23	6.92	28.46	25.19
	中值	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00
	Min, Max	0.0, 0.0	0.0, 0.0	0.0, 38.6	0.0, 6.9	0.0, 28.5	0.0, 25.2
	CV (%)			360.7	435.9	458.3	387.3
	第 1 次給藥後 2 小時
	n	17	16	19	18	21	15
	平均值(SD)	44.56 (16.852)	105.96 (52.558)	138.90 (69.779)	169.05 (61.609)	362.59 (103.417)	346.79 (127.803)
	G平均	41.69	91.38	121.38	161.14	349.12	324.23
	中值	41.23	100.85	133.67	160.73	322.52	326.09
	Min, Max	18.0, 80.9	17.2, 202.0	33.7, 330.8	89.3, 373.3	223.8, 544.7	155.4, 620.3
	CV (%)	37.8	49.6	50.2	36.4	28.5	36.9
	第 1 次給藥後 6 小時
	n	14	14	19	19	21	15
	平均值(SD)	21.60 (17.530)	46.97 (30.117)	45.67 (38.153)	70.66 (39.983)	152.47 (108.590)	161.09 (88.372)
	G平均	16.85	39.07	33.88	61.12	123.59	140.80
	中值	13.94	40.61	40.31	61.78	132.56	138.58
	Min, Max	7.2, 59.5	10.6, 124.7	9.1, 157.3	18.6, 185.0	31.3, 502.7	52.0, 330.8
	CV (%)	81.2	64.1	83.5	56.6	71.2	54.9
右美托咪啶口腔黏膜用膜劑 (ng/L)		第 1 次給藥後 12 小時
	n	7	8	7	14	17	14
	平均值(SD)	29.99 (30.637)	28.67 (24.967)	41.99 (36.820)	78.13 (87.334)	102.57 (129.498)	120.01 (141.859)
	G平均	17.80	21.72	31.38	36.67	50.61	57.95
	中值	10.66	19.88	33.00	34.71	30.66	50.07
	Min, Max	5.9, 81.7	8.5, 83.6	8.3, 119.3	6.8, 281.7	10.5, 473.4	10.0, 431.4
	CV (%)	102.2	87.1	87.7	111.8	126.3	118.2

右美托咪啶口腔黏膜用膜劑 (ng/L)	第 12 天	第 1 次給藥前
	n	3	4	4	8	9	6
	平均值(SD)	52.38 (27.710)	28.12 (26.864)	11.96 (2.514)	35.72 (35.834)	23.26 (15.268)	60.70 (32.058)
	G平均	45.70	21.13	11.74	25.01	19.41	52.12
	中值	66.37	17.11	12.48	31.78	18.34	61.85
	Min, Max	20.5, 70.3	10.2, 68.0	8.6, 14.3	7.4, 119.7	6.2, 56.9	17.9, 100.2
	CV (%)	52.9	95.6	21.0	100.3	65.7	52.8
	第 1 次給藥後 2 小時
	n	7	5	6	8	9	6
	平均值(SD)	66.63 (25.386)	149.99 (57.523)	106.80 (42.913)	193.19 (35.391)	324.33 (156.251)	469.96 (67.792)
	G平均	63.10	142.66	99.07	190.34	287.69	466.27
	中值	66.75	131.36	104.93	191.48	271.47	446.20
	Min, Max	40.6, 117.6	98.5, 248.6	47.0, 175.2	144.8, 250.0	93.4, 566.1	405.7, 600.4
	CV (%)	38.1	38.4	40.2	18.3	48.2	14.4
	第 1 次給藥後 6 小時
	n	7	5	6	8	9	5
	平均值(SD)	22.25 (22.731)	71.33 (32.487)	31.83 (36.700)	76.33 (48.282)	89.57 (41.688)	180.25 (155.707)
	G平均	17.16	66.00	21.55	63.56	81.75	145.57
	中值	14.78	64.33	18.79	65.44	74.53	116.69
	Min, Max	10.8, 73.5	37.1, 124.2	7.3, 105.6	21.8, 173.4	49.6, 166.6	81.0, 456.8
	CV (%)	102.2	45.5	115.3	63.3	46.5	86.4
右美托咪啶口腔黏膜用膜劑 (ng/L)		第 1 次給藥後 12 小時
	n	3	5	3	6	8	6
	平均值(SD)	13.25 (12.293)	12.32 (6.769)	76.83 (49.915)	57.48 (40.580)	90.40 (195.986)	51.33 (64.802)
	G平均	10.12	10.88	66.21	44.29	24.73	33.04
	中值	6.46	12.33	64.88	51.25	17.58	25.97
	Min, Max	5.9, 27.4	6.0, 22.5	34.0, 131.6	16.6, 112.2	5.6, 573.8	13.0, 182.3
	CV (%)	92.8	54.9	65.0	70.6	216.8	126.3

CV=變異係數；max=最大值；min=最小值；SD=標準差結論

當前試驗之主要目標係評價新穎口腔黏膜右美托咪啶調配物(亦即，右美托咪啶口腔黏膜用膜劑)之安全性。次要係評價右美托咪啶口腔黏膜用膜劑治療類鴉片戒斷症狀之初步功效。關於安全性，自我報告及臨床醫師觀察(例如異常實驗室測試)的TEAE為不常見，輕度的且不會引起參與者中止試驗。與安慰劑相比，較高的右美托咪啶劑量增加低血壓、起立性低血壓及嗜睡之發生率。

心血管AE係輕度且短暫的，不需要醫療干預。嗜睡之發生不會使任何參與者不能喚醒或需要醫療干預。另外，如藉由ACES評定，不存在有臨床意義的觀察者評定之鎮靜。

此等TEAE之頻率及嚴重程度低於先前用洛非西定進行之研究所報導的頻率及嚴重程度，而洛非西定係唯一FDA批准用於治療類鴉片戒斷之藥物。

關於在當前研究中測試的右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之劑量範圍所觀察到的安全型態表明，可探索較高劑量以獲得更高功效。不過，當前研究確實證實右美托咪啶口腔黏膜用膜劑用於治療類鴉片戒斷之效用。相較於安慰劑，較高的右美托咪啶口腔黏膜用膜劑劑量(120、180及240 mg BID)使COWS及SOWS評分降低。另外，對於個別COWS及SOWS項目之仔細檢查揭露包括失眠、焦慮及易怒在內的通常用洛非西定無法見到的戒斷症候之改善。在當前試驗中觀察到的安全性、耐受性及初步功效支持進一步研究用右美托咪啶口腔黏膜用膜劑(口腔黏膜用右美托咪啶)治療類鴉片戒斷。當前，唯一的一種藥物係FDA批准用於此適應症的洛非西定。洛非西定的臨床效用部分地基於其安全型態相較於可樂定有所改善，而可樂定多年來一直作為此適應症的仿單核准適應症外之使用。在當前研究中，右美托咪啶口腔黏膜用膜劑在產生較低心血管不良作用之劑量下降低類鴉片戒斷之嚴重程度，而該等心血管不良作用係洛非西定治療的主要問題(例如起立性低血壓、心動徐緩、頭暈、嗜睡)。另外，獨特的治療作用還包括失眠、焦慮及易怒減少，而此等在用洛非西定時通常需要同時開具睡眠藥物及抗焦慮劑之處方。總之，對於經歷類鴉片戒斷管理之類鴉片依賴性個體而言，右美托咪啶口腔黏膜用膜劑係安全、良好耐受的且降低戒斷嚴重程度。因此，證實右美托咪啶口腔黏膜用膜劑可為具有新穎治療益處之有效藥物，由此保證進一步測試及臨床開發。實例6：關於鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑治療患有譫妄及激躁之ICU住院患者的Ib/II期隨機分組、雙盲、安慰劑對照、劑量發現、功效及安全性研究. 關鍵目標1. 評價右美托咪啶口腔黏膜用膜劑對患有高活動力譫妄之住院患者之心血管參數，包括血壓、心率及QTc間期的影響。 2. 評價在相同患者組中投與右美托咪啶口腔黏膜用膜劑後，其他副作用之發生率。 3. 探索右美托咪啶口腔黏膜用膜劑對激躁及譫妄嚴重程度之影響 4. 鑑別有效減輕激躁及譫妄嚴重程度而不引起顯著副作用之右美托咪啶的最佳劑量。 診斷及主要資格準則納入準則 1. 在MGH之醫療或手術加護病房住院的成人 2. 譫妄診斷，由特許的精神病學家根據DSM-5準則(DSM-5)評價 3. 在篩選時身體質量指數(BMI)在18與30 kg/m ²之間(包括端點) 4. 在篩選時體重為至少60 kg (132磅) 5. 在研究及臨床小組看來身體足夠健康以接受右美托咪啶口腔黏膜用膜劑排除準則 1. 根據醫療記錄或小組報告，診斷患有： ● 癡呆 ● 重大創傷性腦損傷 ● 中風史，具有永久性神經缺陷 2. 存在以下心血管共患病中之任一種： ● 心房腔失調症候群 ● 在入選時且在給藥前，靜息心率＜55次心跳/分鐘或收縮壓＜100 mmHg或＞160 mmHg或舒張BP ＜70 mmHg或˃95 mmHg。 ● 在12導程心電圖(ECG)上有心臟缺血跡象 ● 校正之QT間期＞450毫秒 ● 存在永久起搏器裝置 3. 根據醫療記錄(單據、當前的藥物治療、流程圖)： ● 在無起搏器之情況下的第二度(或更高級) AV阻滯 ● 已知對右美托咪啶過敏或有不良反應 ● 當前使用右美托咪啶 4. 由於重度激躁、神經損傷、NPO狀態或其他原因而不能服用口腔黏膜用右美托咪啶。 5. 肝損傷(肝功能測試＞3倍正常值上限) 6. 重度腎損傷(GFR＜30 ml/min或正在透析) 7. 體重＜ 60 kg 8. 懷孕(女性；由血清或尿樣hCG測試) 9. 英語不流利 10.在當前或先前住院期間曾入選研究，接受研究藥物納入準則評價：

納入及排除準則將以逐步方式評價。在接近參與者/替代者之前，研究人員將審查電子醫療記錄以評價排除條件且將與臨床小組討論此類條件之存在或不存在是否不明確。研究精神病學家將關於納入及排除準則僅對不明顯滿足排除準則之患者進行進一步評估。

具體言之，研究精神病學家將經由審查醫療記錄、評估潛在參與者以及與住院小組討論在評估後是否仍存在任何診斷相關問題來確認譫妄診斷。譫妄將使用DSM-5準則來診斷： 1. 注意力及意識出現障礙。 2. 該障礙在短時段內產生，呈現相對於基線之急性變化，且傾向於在當天時程內波動。 3. 認知上存在額外障礙。 4. 該等障礙無法藉由潛在神經認知病症(例如癡呆)更好地解釋。 5. 該等障礙在喚醒水準嚴重降低(例如昏迷)的情況下不出現。 6. 有跡象表明該障礙係另一種醫學病況、物質中毒或戒斷或暴露於毒素之直接生理結果，或由多種病源學所致。

此臨床診斷將在精神及認知評估，包括針對定位、注意力及記憶之床邊測試的情況下進行。

若患者符合譫妄準則，則研究精神病學家將接著進一步審查患者之醫療記錄且與住院小組談話，以確定是否存在任何排除準則。為了確保臨床小組覺得參與者在醫學上能夠耐受右美托咪啶，精神病學家將詢問臨床小組是否認為參與者在變得激躁的情況下適合於靜脈內接受右美托咪啶。若參與者滿足譫妄之診斷準則且不滿足任何排除準則，則其將被視為有資格納入研究。

在入選研究後，將進行實驗室測試且獲得ECG以確認藥物投與之前的臨床穩定性。若參與者緊接在入選及確認臨床穩定性之後經歷激躁，則參與者將有資格隨機分至接受研究藥物。若參與者沒有激躁跡象，則將每天監測參與者之激躁發展(RASS ≥ 1)且將只有在發展激躁時/發展激躁後進行隨機分組。儘管患有或不患有激躁之患者將有資格入選研究，但只有變得激躁之參與者才接受右美托咪啶膜劑。 研究程序A. 資料收集及監測

初始篩選及資料收集。如所述，在入選之前，研究精神病學家將經由短期醫療記錄審查、與初步治療小組討論、診斷評估(DSM-5準則)及決策能力評價，針對納入及排除準則評價患者。對於入選之個體，將進行病例審查以收集基線特徵(表17-事件時間表)。

進一步篩選接受研究藥物之資格。在入選後，將進行實驗室研究，包括全套代謝功能檢測(葡萄糖、鈉、鉀、氯化物、碳酸氫鹽、鈣、二氧化碳、鎂、血尿素氮、肌酐、尿酸、無機磷)及肝功能測試(鹼性磷酸酶、天冬胺酸轉胺酶[AST]、丙胺酸轉胺酶[ALT]、γ-麩胺醯基轉移酶、總膽紅素)。

另外，將獲得血清人絨膜促性腺激素(HCG；僅女性參與者)。若在此入院期間已實行此等實驗室研究，則將不獲取新樣本，除非出現可對研究有影響之臨床狀態變化。最後，將獲得標準12導程ECG。評價之ECG參數將包括心率以及PR、QRS、QT及QTc (使用巴氏(QTcB)及費氏(QTcF)校正方法)。QTcF將被視為評估回應於研究藥物之任何QTc變化的標準QTc間期。ECG將由研究者解釋，且若根據首席研究者或指定人員的醫學意見，認為有必要，將由心臟病專家、重症監護醫師或麻醉師來確認該等發現。只有在所有所需實驗室研究得出結果且已確認參與者有資格進行藥物投與時，才將進行研究藥物投與。

監測激躁之發展：在工作週期間，研究小組成員將每天使用里奇蒙激躁鎮靜量表(RASS)對參與者進行評估。在發現參與者出現顯著激躁(定義為RASS評分≥ 1分)時，參與者將經歷基線監測程序且將隨機分至兩個治療條件中之一者。

隨機分組：參與者將被隨機分組成經舌下接受20 µg或60 µg右美托咪啶。由於右美托咪啶可呈10及60 µg膜劑形式，故接受20 µg之參與者將接受兩粒10 µg膜劑，而接受60 µg之參與者將接受一粒60 µg膜劑及安慰劑膜劑以確保工作人員及參與者不知情。參與者將每30分鐘接受重複給藥，持續至多三次額外劑量，分別產生80 µg及240 µg之最大劑量。研究者及臨床醫師皆對參與者組不知情，僅研究藥劑師知曉膜劑上藥物之劑量。

基線監測 .在入選之後，研究小組將記錄心率、血壓及血氧飽和濃度之基線量測值。將執行ECG且量測QTcF。接下來，醫師將使用RASS及DRS-R-98評估患者以分別量測基線激躁及譫妄嚴重程度。

藥物投與. 將由研究醫師或研究護士根據製造商說明書投與右美托咪啶口腔黏膜用膜劑。具體言之，將膜劑置於參與者之口腔中。將指示參與者將膜劑保持於口腔中直至其溶解。若參與者無法將藥物保持於口腔中(例如參與者吐出藥物)，則將不對參與者再給藥。若參與者繼續出現激躁(RASS ≥1分)且不滿足任何心血管停止準則，則將每30分鐘重複投與右美托咪啶。給藥時間及最大藥物劑量如下表16中所示。表 16.給藥時間及最大藥物劑量

組	投與時間 ( 分鐘 )	總劑量
0	30	60	90
20 µg	20 µg	20 µg	20 µg	20 µg	80 µg
60 µg	60 µg	60 µg	60 µg	60 µg	240 µg

監測副作用.將自參與者之Epic流程圖或使用遙測監測器/自動血壓袖帶，在初始藥物投與(基線；時間0)之後的6小時內連續監測心率、血壓、血氧飽和濃度、補充氧之使用及增壓劑之使用且每30分鐘進行記錄。如上文所述，將在1.5、3、4.5及6小時執行ECG，且將使用費氏公式計算QTc。研究人員亦將監測參與者且在6小時與照護人員談話，以評價患者在自藥物投與以來的時間內可具有之任何其他副作用/不適。此等將使用右美托咪啶在上市後監督中所報告之副作用清單正式地評價。

監測激躁及譫妄嚴重程度.將由研究人員(研究協調者、護士或研究精神病學家)每30分鐘(至多基線後6小時)執行RASS以監測激躁。將由研究醫師在基線後1、2、3、4及6小時執行DRS-R-98以評估譫妄嚴重程度之變化。若患者在6小時監測期內需要額外治療來管理藥物投與之後的激躁，則將自該時間點起繼續所有功效及安全性評價，但該等患者之該等時間點將不在主要資料分析中進行分析。

若出現以下中之任一者，則將在任何時間停止給藥： 1. 收縮或舒張壓降低＞30 mm Hg。 2. 收縮BP獨立降至＜95 mmHg。 3. 舒張BP獨立降至＜55 mmHg。 4. 心率降低20次心跳/分鐘或降至低於55次心跳/分鐘。 5. ECG展現QTc＞500毫秒。 6. RASS達到-1分。表 17.研究事件時間表.

量測

入選前

基線

藥物投與

30 分鐘

1 小時

1.5 小時

2 小時

2.5 小時

3 小時

3.5 小時

4 小時

4.5 小時

6 小時

譫妄篩選 (CAM-ICU)

X

譫妄診斷 (DSM-5)

X

激躁(RASS)

X

譫妄嚴重程度 (DSR-R-98)

X

心率

X

血壓

X

血氧飽和濃度

X

心電圖

X

其他副作用

X

研究藥物

在此研究中，吾人將投與20或60 µg劑量呈口腔黏膜用膜劑調配物(經舌下吸收)形式之藥物(利用重複投與，參與者可分別接受總計至多80 µg或240 µg)。 資料收集

基線資料 .在投與右美托咪啶之前，研究醫師將執行RASS及DRS-R-98以評價激躁及譫妄嚴重程度水準。將自參與者之遙測監測器及使用自動血壓袖帶記錄心率、血壓及血氧飽和濃度。最後，將執行ECG，且研究醫師將計算QTc間期。

心血管參數及副作用 .在投與右美托咪啶後，將自遙測監測器或Epic流程圖每30分鐘記錄心率、血壓及血氧飽和濃度。與先前研究一致，吾人將監測以下副作用： 1. 心動徐緩—心率＜55次心跳/分鐘(或若基線心率＜70次心跳/分鐘，則心率相對於基線降低≥20%) 2. 低血壓—收縮壓＜95 mmHg (或若基線收縮壓為＜120 mm Hg，則收縮壓相對於基線降低≥20%)，或添加或增加血管加壓劑 3. 心動過速—心率＞100次心跳/分鐘(或若基線心率＞83次心跳/分鐘，則心率相對於基線增加≥20%) 4. 高血壓—收縮壓＞160 mmHg (或若基線收縮壓為＞133 mm Hg，則收縮壓相對於基線增加≥20%) 5. 缺氧—血氧飽和濃度＜90% (或若基線血氧飽和濃度為小於95%，則血氧飽和濃度之絕對值降低≥5%)，或需要增加補充氧之量以維持血氧飽和濃度＞90% 6. ECG變化(包括QTc延長)—ECG參數將包括心率、PR間期、QRS間期、QT間期及QTc間期(使用QTcB及QTcF方法進行速率校正)。將呈現ECG結果及相對於基線之變化的彙總。將使用以下變化類別彙總QTc自基線至90分鐘ECG時間點增加之參與者的數量及百分比： a. QTc間期相對於基線增加＞30至≤60毫秒 b. QTc間期相對於基線增加＞60毫秒

另外，QTc值將根據表18中所顯示的專賣醫藥產品委員會(Committee for Proprietary Medicinal Products，CPMP)關於評價QT間期延長可能性之考慮要點，依據性別彙總為正常至延長：表 18.QTcF間期：正常、臨界及延長間期之上限及下限

間期	男性	女性
正常	≤430毫秒	≤450毫秒
臨界	＞430至≤450毫秒	＞450至≤470毫秒
延長	＞450毫秒	＞470毫秒

附註：根據CPMP指南。

類似地，將使用以下根據國際協調會議(ICH) E14指南之限制，依據性別彙總具有高於某些臨限值之絕對QTc間期值之參與者的數量及百分比： ● QTc間期＞450至≤480毫秒 ● QTc間期＞480毫秒 ● QTc間期≥500毫秒

將提供QTc相對於基線之變化在30至60毫秒之間及≥60毫秒之參與者的清單。具有異常QTc間期值(＞450毫秒至＜500毫秒及≥500毫秒)之參與者的清單亦將提供給試驗委託者。

非心血管副作用.在最終評價(初始給予藥物之後6小時)期間，將詢問參與者以下問題：「你自接受研究藥物以來有發現任何新的身體問題或副作用嗎」？另外，將使用上市後監督中報告之副作用檢查表向參與者之責任護士詢問患者自投與藥物以來是否有新醫學病況或副作用之徵象及症狀(例如肌肉僵硬、震顫、皮疹)。 對激躁及譫妄嚴重程度之影響

激躁：激躁將使用RASS量測，RASS係定量意識及激躁水準之10分量表。此經驗證之量測可在不到一分鐘內投與且對於喚醒/激躁水準具有明確定義。將由研究協調者、研究護士或研究精神病學家在基線時及每30分鐘(至多基線後6小時)投與RASS。

譫妄嚴重程度：DRS-R-98將用作譫妄嚴重程度之量測。此16項量表可用於篩選/診斷譫妄，而且其亦包括評價譫妄嚴重程度之13個項目。該量表係可靠的且已在譫妄患者中得到證實。將由研究醫師在基線時，接著在初次投與右美托咪啶之後1、2、3、4及6小時投與此量表。實例7：關於鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑用於ICU患者之與譫妄相關之激躁的2期、多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、遞增起始劑量發現、安全性及功效研究. 目標主要目標

使用里奇蒙激躁鎮靜量表(RASS)確定將安全地且有效地減輕個體與譫妄相關之激躁的最佳鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑起始劑量(StartD)。主要終點：鑑別在初始RASS不小於或等於-3分情況下，在投與起始劑量之後2小時引起RASS降低2分或更高分的劑量。次要目標 ● 鑑別觀察到對激躁之顯著作用的最早時間。 ● 次要終點：在投與起始劑量之後，觀察到RASS降低2分之最早時間。 ● 評估鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑對總體譫妄改善之影響，此係在ICU住院期間藉由CAM-ICU-7總評分量測 ● 確定鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑相較於安慰劑之安全性及耐受性型態，此係藉由血液動力學/CV參數(包括血壓、心率及QTc間期)及不良事件量測 ● 評價在此等個體體內鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之PK。探索性目標

確定在藥物投與之後的總體臨床改善，此係藉由臨床整體印象-改善量表(CGI-I)評分量測。 研究設計

此研究係設計成使用里奇蒙激躁鎮靜量表(RASS)確定並評估安全地且有效地減輕ICU患者之與譫妄相關之激躁的最佳鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑起始劑量(StartD)。

此係評估鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之四種潛在劑量(120 µg、180 µg、240 µg及300 µg)在減輕患有譫妄之成年ICU患者之激躁程度方面的安全性及功效。對於65歲及更年長的個體，該等潛在劑量將減少50%以減小此群體發生AE之機率。此臨床試驗之目的係鑑別最佳地安全且有效的鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑起始劑量。遞增起始劑量適應性設計

此係評價鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑在四種潛在起始劑量隊列組中降低在ICU環境內與譫妄相關之激躁程度之安全性、功效、耐受性及PK的隨機分組、雙盲、安慰劑對照、遞增起始劑量發現研究。每個隊列將由20名≥18歲的男性及女性個體組成。

隊列將在此劑量遞增設計中依序入選。初始隊列將投與120 µg起始劑量且隨後的隊列將在充分評審來自先前隊列之安全性資料之後入選以確保可接受之安全性及耐受性。此外，在此試驗中入選之患者係在ICU環境中研究且小心地監測。

四種鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑起始劑量相較於安慰劑的評估將根據以下遞增劑量計劃進行：隊列1：120 µg(一粒120 µg膜劑)或安慰劑(1粒安慰劑膜劑) 隊列2：180 µg (一粒180 µg膜劑)或安慰劑(1粒安慰劑膜劑) 隊列3：240 µg (兩粒120 µg膜劑)或安慰劑(2粒安慰劑膜劑) 隊列4：300 µg (一粒120 µg膜劑及一粒180 µg膜劑)或安慰劑(2粒安慰劑膜劑)

對於該等隊列中之每一個中入選的65歲及更年長的個體，劑量將依據普利斯德(Precedex)(參考藥物)標籤減少50%。對於65歲及更年長的個體，四種起始劑量相較於安慰劑的評估將根據以下遞增劑量計劃進行：

隊列1：60 µg (120 µg膜劑切成兩半)或安慰劑(½安慰劑膜劑)

隊列2：90 µg (180 µg膜劑切成兩半)或安慰劑(½安慰劑膜劑)

隊列3：120 µg (一粒120 µg膜劑)或安慰劑(1粒安慰劑膜劑)

隊列4：150 µg (一粒切成兩半之180 µg膜劑及一粒切成兩半之120 µg膜劑)或安慰劑(2個半粒安慰劑膜劑)

在每個隊列中右美托咪啶與安慰劑之比率係3:1。

劑量遞增僅在由PI、試驗委託者醫學監察者及首席開發官構成之內部安全委員會審查過由前次劑量得到的結果之後才進行。此試驗中入選之患者係在環境中研究且密切地監測。

此係遞增劑量適應性設計。基於安全性審查，選擇用於測試之劑量用於可不同於此等設計。此外，一或多個隊列可重複或添加，以提供更多有關起始劑量在耐受性或隨基線RASS評分或其他因素而降低RASS評分之影響方面之資訊。

在住進ICU時，將要求18歲及更年長個體(或其法定指定代表)提供書面知情同意書(或表示同意)。在經由納入及排除準則確定入選後，個體將接受第一次起始劑量(鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或安慰劑，分別以3:1隨機分組方式)，此時基線RASS評分≥+1分。只有在RASS仍≥+1分時，才能在第一次劑量(StartD)後每3至6小時以120 µg增量開始後續劑量，直至在24小時治療期內達到最大960 µg累積劑量。

對於18-64歲之個體，若每個隊列的RASS仍≥+1，則視需要再給藥以反映以下最大水準(隊列)： ● 在120 µg起始劑量水準下，最多七次120 µg劑量(隊列1) ● 在180 µg起始劑量水準下，最多六次額外120 µg劑量(隊列2) ● 在240 µg起始劑量水準下，最多六次額外120 µg劑量(隊列3) ● 在300 µg起始劑量水準下，最多五次額外120 µg劑量(隊列4)

對於65歲及更年長的個體，只有在RASS仍≥+1分時，才能在第一次劑量後每3至6小時以60 µg增量開始後續劑量，直至在24小時治療期內達到最大480 µg累積劑量。視需要對65歲及更年長的個體的再給藥反映以下最大水準： ● 在60 µg起始劑量水準下，最多七次額外60 µg劑量(隊列1) ● 在90 µg起始劑量水準下，最多六次額外60 µg劑量(隊列2) ● 在120 µg起始劑量水準下，最多六次額外60 µg劑量(隊列3) ● 在150 µg起始劑量水準下，最多五次額外60 µg劑量(隊列4)

只有在患者為血液動力學穩定的、並非低血壓(必須大於90/60舒張/收縮)且並非心動徐緩(必須大於60 bpm)且未經歷AE時，才可對其進行劑量調定(再給藥)。除第一起始劑量隊列(隊列1：120 µg)外，每個後續劑量水準均在對來自前一給藥隊列之結果進行安全性評審之後才許可。

根據PI決定，可以將氟哌啶醇作為急救藥物，較佳地在起始劑量StartD)後4小時之前不使用，且初始IV氟哌啶醇推注2.5至5 mg。可每30分鐘重複給予氟哌啶醇，直至實現所希望的平靜(RASS-2至0)。只有在血液動力學穩定、在ECG上未觀察到異常且未經歷AE時，才能對個體再給藥。除第一起始劑量隊列(隊列1：120 µg)外，每個後續劑量水準均在對來自前一給藥隊列之結果進行安全性評審之後才許可。

將在基線時以及初始劑量(StartD)後以下時間點利用RASS評定激躁嚴重程度：10分鐘；20分鐘；30分鐘；且接著給藥後每30分鐘，持續2小時，接著給藥後每4小時，直至24小時治療期。

譫妄之存在及嚴重程度將分別利用CAM-ICU及CAM-ICU-7評定，其將在篩選時、給藥前及初始劑量(StartD)後給藥後每4小時投與。若對個體再給藥，則應在每次再給藥之後2小時執行RASS評估。

在整個治療期間，將在各種時間點評定安全性、功效及耐受性。

安全性監測將追蹤第一次劑量(StartD)之投與，且持續治療持續時間(24小時)及未用研究藥物之額外24小時時段。在此安全性監測期間，將進行以下評價：

每30分鐘監測生命徵象、每小時進行脈動式測氧法

ECG將根據ICU方案遙測監測，帶形式完整之長條圖的ECG將在篩選時、給藥後2、4及8小時以及治療結束時進行

以4小時之時間間隔監測AE

在最低劑量隊列(隊列1：120 µg或對於65歲及更年長的個體60 µg)完成後，將由PI、試驗委託者醫學監察者及首席開發官該安全性及耐受性評審。在劑量遞增會合點，將審查安全性及耐受性資料以確定接下來的待測試劑量。在PK資料可得到時，將對其進行審查。若發生嚴重不良事件(SAE)，則亦將進行安全性評審。研究停止準則

一或多例死亡或者5例或更多例不致命SAE；PI及試驗委託者認為兩者可歸因於鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑個體停止準則

被PI認為歸因於在研究期間膜劑之施加的顯著口服黏膜反應(壞死、出血、感染)。

若對劑量降低/保持不起反應，則持續性血液動力學不穩定，定義為SBP ＜90 mmHg或心率＜40bpm

被PI認為與研究藥物相關且在PI看來會對個體造成不可接受之風險的任何3級或更高級AE。

治療出現的臨床上顯著的相對於基線之ECG變化、心動徐緩及心動過速、QTcF＞500毫秒

個體無法自投與鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或安慰劑膜劑個體之數量

每個隊列之二十名個體將以3:1之活性劑:安慰劑隨機分組 診斷及主要資格準則入選之納入準則(知情同意)

住進ICU之男性及女性患者，≥18歲，COVID 19(+)及(-)

存在或不存在機械通氣

能夠閱讀、理解及提供知情同意書或提供同意的個體或法定指定代表(LAR) 隨機分組之納入準則

陽性CAM-ICU

RASS評分≥ +1分

判斷可能進行舌下或經頰膜劑之自投與的個體排除準則

第二度II型AV阻滯或心臟傳導完全阻滯，或心動徐緩伴隨血液動力學不穩定；血液動力學不穩定係定義為：SBP ＜90 mmHg及心率≤50 bpm；中等至高劑量血管加壓劑(此排除準則不適用於接受低劑量去甲腎上腺素[5 µg/kg/min或更低]、腎上腺素[0.1 µg/kg/min或更低]或苯腎上腺素[100 µg/kg/min或更低]之個體或在經歷斷除中等至高劑量血管加壓劑之程序中的個體)；重度心室功能障礙

高鉀血症，定義為血清鉀含量＞5.0 mEq/L

基於臨床症狀皮質醇含量之量測值(早上皮質醇含量＜10 µg/DL)的腎上腺抑制

多尿(在24小時內尿排出量＞3公升)

臨床上顯著的ECG變化、心動徐緩及心動過速、QTc延長＞480毫秒

肝臟功能障礙，定義為腹水、膽紅素＞正常值上限之10%或肝功能測試＞3×正常值上限

懷孕

已知對右美托咪啶或氟哌啶醇過敏。

根據PI之判斷重複實驗室試驗。 研究治療將個體分配至治療組之方法

在確認資格後，將個體隨機分組成鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或安慰劑膜劑。

在四個隊列中之每一個中，將入選二十(20)名新參與者，隨機分成3:1之鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑:安慰劑膜劑，亦即，每個隊列有15名接受鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑及5名接受安慰劑膜劑。將由電腦生成研究隨機分組。測試產品、劑量及投與模式

鹽酸右美托咪啶將以經口溶解之膜劑調配物形式以兩種濃度經舌下(SL)及經頰投與：120 µg及180 µg。給藥經舌下或在牙齦與唇之間在下唇後部遞送180 µg或120 µg DEX。120 µg劑量及180 µg劑量係以一粒膜劑投與；240 µg及300 µg劑量係以兩粒並排置放且不重疊的兩粒膜劑之組合投與。半數劑量係藉由將120 µg或180 µg膜劑切成兩半來實現，因此，120 µg膜劑若切成一半，則在投與時產生60 µg劑量，且180 µg膜劑若切成兩半，則在投與時產生90 µg劑量。

產品係設計成在1-3分鐘內於SL空間或頰空間(在牙齦與唇之間，在下唇後)中完全溶解的小固體劑量膜劑調配物。在投與之後的15分鐘內應禁止飲食。亦將評估參與者在置放膜劑區域周圍的舌下或頰刺激。治療投與

在每個研究階段開始時，口頭指示個體如何投與研究產品以及視覺展示膜劑在口腔內之該位置。給藥經舌下或在牙齦與唇之間在下唇後部遞送180 µg或120 µg DEX。120 µg劑量係以一粒膜劑投與；180 µg劑量係以一粒膜劑投與；240 µg及300 µg劑量係以並排置放且不重疊的兩粒膜劑之組合投與。對於65歲及更年長的個體，將施加降低50%之劑量，因此在投與之前，將120 µg膜劑或180 µg膜劑切成兩半(亦即，60劑量劑量係120 µg膜劑之一半；90 µg劑量係180 µg膜劑之一半；120 µg劑量係一粒120 µg膜劑；150 µg劑量係120 µg膜劑之一半及並排的180 µg膜劑之一半)。研究產品將保留在舌下腔或下唇中直至溶解。參考療法、劑量及投與模式：

匹配安慰劑膜劑係經舌下或在牙齦與唇之間在下唇後投與。治療持續時間

24小時 研究程序

個體或其LAR將在起始任何研究相關程序，包括停止禁用伴隨治療之前提供書面知情同意書，且在適當時表示同意。

在研究期間要執行之事件時間表提供於表19中。表 19 .事件時間表

活動

篩選

給藥前

給藥後時間

時間點

治療前

-1 小時至時間0

10 分鐘

20 分鐘

30 分鐘

1 小時

1.5 小時

2 小時

4 小時

6 小時

8 小時

24 小時，第1 天

24 小時治療後，第2天 ⁸

知情同意 ¹

X

病史

X

人口統計資料

X

體重

X

身高

X

BMI

X

身體檢查 ¹⁶

X

安全性實驗室評價 ³

X

帶有心律長條圖之ECG ⁹

X

臨床實驗室測試

X

懷孕測試 ²

X

脈動式測氧法 ¹⁰

X

X ¹⁰

X

靜息生命徵象 ¹¹

X

X ¹¹

X

住進ICU日期

X

CAM-ICU ⁴

X

X ⁴

X

納入/排除準則

X

隨機分組 ⁵

X

起始劑量

X

研究藥物投與

X

RASS ⁶

X

X ⁶

X

CAM-ICU-7 ⁷

X

X ⁷

X

臨床整體印象量表 – 嚴重程度 ¹⁴

X

臨床整體印象量表 – 改善 ¹⁵

X

關於局部刺激之頰(SL)評定

X

藥物動力學取樣 ¹³

X

先前藥物治療

X

再住進ICU

伴隨藥物

X

不良事件 ¹²

X

¹書面知情同意書將在住進ICU且PI鑑別有譫妄風險後自個體或LAR獲得，且在適用時表示同意。症狀、研究理解及適當性必須記錄在源文件中。在完成ICF方法之前不可執行研究程序。 ²在篩選時將對有生育力之所有女性進行尿樣懷孕測試。 ³安全性實驗室評價將包括在篩選訪視時以及給藥前、治療後及根據PI判斷之指定時間間隔收集的血液學、臨床化學、尿樣分析及尿樣藥物篩檢。安全性及耐受性評定將包括血液動力學/心血管參數(血壓；心率；QTc間期)。 ⁴將在篩選時、給藥前及給藥後每4小時直至24小時治療期投與CAM-ICU以評定譫妄之存在。 ⁵隨機分組將在完成隨機分組前程序後進行，此時，個體將被隨機分組至研究治療(鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或安慰劑SL膜劑)。 ⁶將在篩選時、給藥前及給藥後10分鐘、20分鐘、30分鐘及在治療後前2小時內每30分鐘且接著在24小時治療期內每4小時投與RASS以評價激躁嚴重程度。若對個體再給藥，則將在每次再給藥之後每2小時投與RASS。 ⁷將在給藥前及給藥後每4小時直至24小時治療期投與CAM-ICU-7以評價譫妄之嚴重程度。 ⁸第2天：不投與研究藥物的24小時安全性監測期 ⁹根據ICU方案，藉由遙測監測ECG；將在篩選時、給藥後2小時、給藥後4小時、給藥後8小時及治療結束時完成帶有形式完整的長條圖之ECG。此外，為了最大限度地減少參與場所間的變化，可將ECG資料收集起來並提交以在中心讀取。 ¹⁰脈動式測氧法係在給藥後每1小時進行 ¹¹生命徵象係在給藥後每30分鐘獲取 ¹²給藥後以4小時之時間間隔監測AE。不良事件將促成對安全性及耐受性之評價。 ¹³PK樣本將在給藥前以及給藥後30分鐘、2小時、4小時、8小時及24小時收集。若投與額外鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑劑量，則在即將給藥之前及在給藥後2小時收集每次額外劑量之額外PK樣本。 ¹⁴CGI-S將在篩選時及給藥前完成 ¹⁵CGI-I將在給藥後30分鐘、給藥後2小時及給藥後24小時完成。 ¹⁶身體檢查將在篩選時及給藥後24小時執行。實例8：鹽酸右美托咪啶之口腔黏膜調配物對患有PTSD之大量飲酒者體內乙醇的影響—酒精相互作用研究目標

所提出之研究的 總體目標係確定鹽酸右美托咪啶對於治療酒精使用障礙(AUD)合併創傷後壓力症(PTSD)是否安全且亦顯示功效之潛在信號，由此支持後續階段臨床試驗之進行。此研究之具體目標為： 1. 評估40µg及80µg鹽酸右美托咪啶預治療是否減弱患有AUD及PTSD之個體的壓力(PTSD)反應性； 2. 評估用40µg及80µg鹽酸右美托咪啶預治療是否減弱患有AUD及PTSD之個體的酒精提示反應性；及 3. 評估用40µg及80µg鹽酸右美托咪啶預治療是否改變在實驗室環境中乙醇之 主觀影響4. 評估用40µg及80µg鹽酸右美托咪啶預治療是否增加與乙醇投與相關之副作用，包括鎮靜及生命徵象。 研究設計

此實驗室研究係一項在個體內進行的1期、雙盲、安慰劑對照的研究此研究將由在用鹽酸右美托咪啶/安慰劑預治療10名大量飲酒合併PTSD之參與者之後的3個實驗室測試階段組成參與者(n=10)將參與具有3個測試日的實驗室研究(在每個測試階段之間間隔最少2天，但不超過2週)；對於每個測試日，參與者將被隨機分配接受40µg、80µg口腔黏膜鹽酸右美托咪啶及安慰劑。將進行測試階段以評估壓力(PTSD)反應性及酒精提示反應性。參與者亦將接受經由「夾鉗法」IV投與的乙醇以評價鹽酸右美托咪啶與乙醇之組合的影響。

由於此係首次測試鹽酸右美托咪啶與酒精投與之組合，故吾人將使用改良之隨機分組，其中參與者在接受40µg劑量之前將不會接受80µg劑量。 主要終點

用於評價鹽酸右美托咪啶對壓力(PTSD)及酒精提示反應性之安全性及作用的各種評價包括： ● 起立性生命徵象 ● 狀態特質焦慮量表(STAI-6) ● 視覺類比量表(VAS) ● 耶魯渴求量表(YCS)

同樣，用於評價鹽酸右美托咪啶當與酒精同時服用時之安全性及作用的評價包括上文所列者以及： ● 起立性生命徵象 ● 雙相酒精影響量表(BAES) ● 飲酒次數量表(NDS) ● 如藉由霍普金斯語言學習測試(HVLT-R)、去/不去任務以及快速資訊處理任務(RVIP)評價之認知效能 ● 如藉由凹槽釘板測試評價的運動損傷 參與者納入準則

為了能入選此研究，參與者 必須滿足 以下準則。 1. 年齡為21至50歲的男性或女性，退伍軍人及非退伍軍人； 2. 能夠閱讀及書寫英語並簽署知情同意書； 3. 願意遵守所有的研究程序且在研究期間有空； 4. ECG未展示臨床上顯著之傳導問題或心律不整； 5. 根據PI/研究醫師之判斷，無臨床上顯著的無法參與研究之禁忌症(基於自我報告之病史及簡單身體檢查)； 6. 當前診斷患有酒精使用障礙(AUD)(輕度、中度或重度；如藉由MINI-5所測定)及PTSD (如藉由DSM-5之臨床醫師管理之PTSD量表(CAPS-5)所測定)； 7. PCL-5評分＞33分； 8. 在近30天內(藉由時間軸回溯(TLFB)評價)內必須出現＞1次大量飲酒發作(對於男性，＞4個酒精標準單位(standard drink units，SDU)；對於女性，＞3 SDU)。 9. 未試圖治療AUD 10. 有生育力(未經歷絕育手術(輸卵管結紮/子宮切除術)或未停經(無月經時段持續＞6個月))之女性必須願意在研究前3個月內及在參與研究時使用醫學上可接受的有效節育方法。參與者可使用的醫學上可接受之避孕方法包括禁慾、避孕藥或貼片、植入式避孕藥、隔膜、子宮內節育器(IUD)或保險套。 參與者排除準則為了能入選此研究，參與者 必須不符合 以下準則。 1. 如藉由MINI-5所測定，當前患有躁鬱症或精神病性障礙； 2. 如藉由MINI-5所測定，當前診斷患有物質使用障礙(除酒精、菸鹼或大麻外)； 3. 在研究參與期間懷孕、哺乳或計劃懷孕的女性； 4. 如由研究醫師進行身體檢查及CIWA評分所測定，當前有生理性酒精依賴，需要高水準照護(例如detox)。對酒精具有耐受性將係允許的。 5. 近期有出現併發症之酒精戒斷、酒精戒斷性癲癇發作或震顫性譫妄(DT)史； 6. 在隨機分組時，在臨床機構酒精戒斷評價量表(CIWA-Ar)上評分＞4分； 7. 重大醫學疾患史，包括肝病、心臟病、慢性疼痛或醫師研究者認為禁止參與者參與研究之其他醫學病況； 8. 臨床上顯著的心臟疾病史，包括(a)慢性高血壓(即使已利用抗高血壓藥物充分地控制)；(b)暈厥或其他暈厥發作史；(c)當前有起立性低血壓(定義為在3分鐘內收縮BP降低20 mm Hg或舒張BP降低10mm Hg)的跡象；(d)靜息心率＜60次心跳/分鐘；(e)收縮壓＜110mmHg或舒張BP ＜70mmHg；或(f)參與者QTc間期＞440msec(男性)或＞460msec(女性)。 9. 臨床上顯著的醫學病況，包括肝腹水(膽紅素＞正常值上限[ULN]之10%或肝功能測試[LFT]＞3×ULN)； 10. 如藉由BUN/肌酐量測的腎損傷； 11. 當前正服用以下藥物：a)用於酒精中毒之藥物(例如納曲酮、二硫龍(disulfiram)、托吡酯(topiramate)、阿坎酸(acamprosate))；b)促進鎮靜之影響精神之藥物，包括鎮靜劑/安眠藥、巴比妥酸鹽(barbiturates)、抗組織胺、鎮靜抗抑鬱劑(例如多慮平(doxepin)、米氮平(mirtazapine)、曲唑酮(trazodone))及曲普坦(triptans)(例如舒馬曲普坦(sumatriptan))；c)抗高血壓藥物；d)α-2-腎上腺素激導性促效劑(可樂定、胍法新(guanfacine)、洛非西定)；或出於其他排除原因而開具的腎上腺素激導性劑(哌唑嗪(prazosin))。( 容許的伴隨藥物：研究中允許的伴隨藥物包括用於治療PTSD之非鎮靜性抗抑鬱劑)； 12. 有右美托咪啶過敏反應史或已知對右美托咪啶過敏； 13. 在篩選之前的30天內參與藥理學藥劑的臨床試驗； 14. 在首席研究者看來會損害個體履行方案訪視時間表或要求之能力的任何發現。 招募及保留策略多管齊下之招募策略

招募策略包括自研究者之診所直接招募、社交媒體及新聞廣告、社區傳單、經由與他人的口口相傳進行自我推薦，以及與心理健康及基礎醫療門診部開展外聯、物質康復計劃、社區及住院病房招募。根據HIPAA豁免書，可將IRB批准之邀請信經郵件發送給過去診斷患有AUD或PTSD或者在其他方面可能符合資格準則的潛在參與者。保留策略

依從性及出勤率對於研究之成功至關重要。研究中關於研究程序的患者教育係基礎。作為最大限度地減少研究退出的一種主要方式，研究者及/或臨床研究協調者(CRC)在知情同意過程期間為所有潛在參與者提供全面的入選前教育並確認參與者在後續研究中的義務及可行性。篩選及基線訪視與隨機分組係在不同日進行，由此使任何矛盾心理均能顯現出來，且參與者可在隨機分組之前反悔。研究者及CRC在研究期間亦提供持續的支持及教育以強化參與者之義務並解決後勤障礙以保持約診。參與者負擔被保持在最低程度(亦即，少量評價及低頻率)。在同意參與之後，將在每次訪視時進行尿樣藥物篩檢及呼氣分析儀分析。若藥物篩檢對任何排除在外的藥物呈陽性，及/或若參與者在任何訪視時的呼氣分析儀含量＞0.02，則可取消及重新安排約診(由PI酌情處理)，且參與者將不必為取消的約診付費。約診可在稍後的日期重新安排。 退出或終止之原因

參與者可隨時自由地退出研究參與，研究者可終止參與者之參與；不過，此等係兩個不同的動作，會引起不同的研究追蹤路徑。

若發生以下情形，則研究者可中止參與者之研究程序或退出研究參與： ● 發生繼續接受研究藥物或參與研究將不符合參與者之最佳利益的任何臨床不良事件(AE)、實驗室異常或其他醫學病況或狀況； ● 參與者展現極端的給藥後生命徵象變化、顯著的起立性低血壓、暈厥事件或其他所觀察到的鹽酸右美托咪啶不耐受表現； ● 參與者患有妨礙進一步研究參與的新發展的或先前未認識到的醫學病況； ● 參與者展示不能遵守口頭及書面研究說明及/或程序或展現行為問題(例如污言穢語、暴力、攻擊性)； ● 研究者決定繼續研究將對參與者有害； ● 參與者需要服用在此研究中不允許的藥物； ● 參與者無法守約或根據指示完成研究程序； ● 參與者對研究藥物具有不良反應，使其無法再繼續服用該等藥物； ● 研究被PASA聯盟/DOD、試驗委託者或耶魯取消 研究設計研究藥劑

鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑及匹配安慰劑研究藥物描述

鹽酸右美托咪啶係供口腔黏膜投與的右美托咪啶(DEX)薄膜劑調配物。給藥經舌下遞送40µg或80µg DEX。匹配安慰劑膜劑亦將經舌下服用。該產品係設計成在1-3分鐘內完全溶解於SL空間中的一種小固體劑量膜劑調配物，面積為約286 mm ²且厚度為約0.7 mm。

個別80 µg鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或 安慰劑膜劑係包裝於加熱密封的帶有藥品標籤之白色箔袋中。80µg或安慰劑膜劑可自袋中取出並切割成兩粒40µg或等效的安慰劑膜劑。該袋具有白色外層及呈箔色的內層。在該袋之一側上存在標籤。每個標籤具有一個彩色邊界。藥物投與

在給藥時，將口頭指示個體如何經舌下服用研究產品，且其應將研究產品保持在舌下腔中直至溶解。給藥

在實驗室研究期間，參與者將在完成基線評價之後接受研究藥劑。參與者將被隨機分組以在3個獨立的測試日接受40µg、80 µg鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或接受安慰劑。所有參與者將使用改良之方案隨機分組且在其接受40µg劑量之前，將不會接受80µg劑量。投與途徑

鹽酸右美托咪啶將經口投與，以個別膜劑形式保持在SL空間中。將使用夾鉗程序，以呼吸酒精濃度(BrAC)為100 mg%(100 mg/dL)為目標，經靜脈內(IV)投與乙醇。此程序將達成穩態血液酒精含量，與經口投與酒精無個體變化。療法持續時間

參與者將在三個不同的測試階段期間接受3種不同劑量的研究藥劑。乙醇輸注

酒精夾鉗程序：在此研究中，將使用Subramanian及同事(Subramanian, Heil等人, 2002)開發且標準化的改良之酒精-IV夾鉗程序，該程序先前已被Co-PI(Kerfoot, Pittman等人, 2013)使用且在持續研究中。吾人將使用最新的目前先進技術輸注方法CAIS，該CAIS使用電腦控制酒精的輸注，包括即時藥物動力學模型化以使該程序之可靠性及標準化達到最佳(Zimmermann, O'Connor等人, 2013)。輸注將使用6%乙醇於0.9%鹽水中之溶液執行。電腦輔助的投與程式將基於工作人員根據每名個體之藥物動力學曲線即時輸入之BrAC資料自動計算並校正輸注速率。 研究特異性程序

研究特異性程序及評價包括醫學、認知及運動評價、臨床醫師管理之評價、自我評價以及酒精提示及壓力(PTSD)反應性。 醫學程序 / 評價呼氣分析儀

呼氣分析儀測試係在實驗室期間的每次測試訪視時，在研究診所由經過訓練的臨床研究協調者進行且用於量測參與者之呼吸酒精濃度(BrAC)。樣本＞0.01 g/dl被視為陽性。結果保持在研究記錄中，並不輸入醫療記錄中。先前/伴隨藥物(Con-Meds)

伴隨藥物(con-meds)係研究參與者服用的除研究藥物外的其他處方藥、非處方(OTC)藥物或膳食補充劑。要求參與者在其篩選約診時攜帶其當前藥物。病史

此量測係收集有關參與者之病史之資訊及檢查諸如糖尿病、肝病及腎病之類病況的廣泛篩選工具。其包含涵蓋以下領域的問題：過敏、哮喘、頭部、耳、眼、鼻、咽喉(HEENT)、心血管、腎臟、肝臟、肺、胃腸道、肌肉骨胳、神經系統、精神、皮膚病學、代謝、血液學、內分泌、泌尿生殖系統、生殖系統、癲癇發作、感染性疾病、發炎性或自體免疫病症及糖尿病。身體檢查(PE)

目標PE將包括有關頭部、眼、耳、鼻、咽喉、皮膚、甲狀腺、神經系統、肺、心血管系統、腹部(肝及脾)、淋巴結及四肢的評價。在篩選期間將獲取身高及體重量測值。起立性生命徵象

將在藥物投與前、藥物投與後、在研究藥物之預期最大作用時及在離開研究診所之前獲得並記錄起立性生命徵象(血壓、脈搏及症狀)。若患者無法站立，則可在患者腳懸空坐著時獲取起立性生命徵象。若觀察到臨床上顯著的變化或出現機器誤差，則應重複量測。血氧飽和濃度(SpO2)

將在投與鹽酸右美托咪啶之前及投與研究藥物之後約每15分鐘直至酒精輸注結束時，使用脈搏血氧儀量測血氧飽和濃度。在酒精輸注結束時，將約每30-60分鐘檢查血氧飽和濃度，直至參與者出院。若在投與之後SpO ₂降至＜90%，則研究小組將立即中止任何藥物(若有指示)(例如酒精輸注)且將監測參與者直至其升高超過臨限值。PI將確定個體是否應當退出參與。心電圖(ECG)

將使用機器獲得12導程ECG，該機器自動計算心率並測定PR、QRS、QT/QTc及PRT軸之間期。臨床機構酒精戒斷評價量表

臨床機構酒精戒斷評價量表修訂版(CIWA-Ar)係一項由訪問者推動的有關酒精戒斷之量測，用於鑑別需要醫學治療之戒斷症狀。所有研究醫師在評價及分類可能經歷酒精戒斷之患者方面具有廣泛經驗。顯示酒精戒斷之徵象或症狀且需要解毒的參與者將在門診部或住院病房(取決於需要照護之程度)進行解毒。不良事件

首席研究者/指定的研究人員將根據特定程序收集、記錄並報告在臨床試驗期間發生的所有AE。另外，研究人員將藉由詢問參與者「自我上次見到你以來你感覺如何？」並以符合治療出現的事件之系統評價(Systematic Assessment for Treatment of Emergent Events，SAFTEE)指南(Johnson, Ait-Daoud等人, 2005)的方式評價患者的任何醫學或精神副作用。研究人員亦將評審先前不良事件表並詢問任何該等事件是否繼續。每一例新的或未解決之不良事件均將根據程序，使用簡要的逐詞術語、嚴重程度評級及任何額外描述記錄在不良事件病例報告表上。若報告需要醫療照顧之不良事件，則立即將其報告給研究臨床醫師進行評審。PI/經過訓練的工作人員將評審每例AE以評價其與研究藥物的可能關係及預期。副作用

研究護士將評審與服用右美托咪啶口腔黏膜用膜劑相關之副作用清單，並將記錄下具體症狀以及嚴重程度。在每個測試階段期間均將投與副作用調查表。副作用檢查表將包括評價鹽酸右美托咪啶之局部耐受性(口腔黏膜)的多個項目，包括(1)在口腔黏膜製劑施用部位(頰黏膜)處的局部刺激徵象；(2)舌、唇、口腔及咽喉腫脹；(3)呼吸短促；及(4)全身性過敏反應。 認知及運動評價認知效能評價

快速資訊處理任務(RVIP)係一項廣泛使用的利用工作記憶成分評價持續注意力的任務。此等認知功能對急性酒精投與敏感(Howland, Rohsenow等人, 2011；Ralevski, Perry等人, 2012)。在此任務中，將一系列單個數字以100個數字/分鐘之速率呈現在電腦螢幕上，持續4分鐘。目標定義為三個連續的奇數(例如7-9-3)或三個連續的偶數(例如2-8-6)。正確偵測到目標的百分比將為主要結果量度。去/不去任務(Sofuoglu, Waters等人, 2008)將評價停止對不常出現之目標之反應的能力(不去試驗(No-Go trial))。經顯示，酒精會削弱對去/不去任務的至(Weafer及Fillmore, 2012)。每1150 ms呈現一系列藍色及綠色的矩形且參與者被指示每當出現綠色矩形時按下空格鍵，且要同時注重速度及準確性。主要結果係在不去試驗上錯誤之次數。霍普金斯語言學習測試-修訂版(HVLT -R)係關於語言記憶之詞表學習測試(Brandt 1991)。語言記憶對急性酒精影響敏感(Ray及Bates, 2006；Schweizer, Vogel-Sprott等人, 2006)且具有6種不同版本的優點，容許測試多個事件。HVLT-R的主要結果係立即及延遲之回憶的正確率百分比。運動損傷

凹槽釘板測試(Lafayette Instrument Company)係一項操作靈巧性測試，由帶有隨機安置之槽的板組成，個體要將釘插入該等槽中。其係一項眼手協調性測試，被用於包括藥物療法研究在內之研究性研究中(Rosen, Beauvais等人, 2003)。由於在此研究中範例挑戰之性質(IV輸注)，故需要個體在輸注期間站立之其他測試，諸如身體搖擺，實際上更難進行。此測試係在個體坐著的時候實現。 臨床醫師管理之評價人口統計資料

訪問者詢問回答者其出生日期、人種、其認為自身為西班牙裔抑或拉丁裔以及在訪談時所接受的最高等級之地位或學位。里奇蒙激躁鎮靜量表(RASS)

RASS係一項10分的李克特量表(Likert scale)[+4(好鬥)至-5分(不可喚醒)]，該量表將由研究工作人員投與以量測參與者在研究期間之鎮靜程度。在研究期間，其將在投與鹽酸右美托咪啶之前及投與之後約每30分鐘進行。參與者必須至少具有可藉由語言刺激暫時地逆轉的可喚醒之鎮靜，以便繼續給藥(Sessler CN等人, 2002；Ely EW等人, 2003)。激躁-平靜評估量表(ACES)

除RASS外，亦將投與ACES以進一步評價參與者在研究期間之鎮靜情況，其使用一個9分的李克特量表[1分，明顯激躁；2分，中度激躁；3分，輕度激躁；4分，正常行為；5分，輕度平靜；6分，中度平靜；7分，明顯平靜；8分深度睡眠；及9分不可喚醒]。在研究期間，其將在投與鹽酸右美托咪啶之前及投與之後約每30分鐘進行。有關DSM-5的臨床醫師管理之PTSD量表(CAPS-5)

PTSD評價之黃金標準。CAPS-5係一個有30個項目的結構化訪談，可用於作出PTSD之當前診斷，作出PTSD之終生診斷及評價在過去一週裏的PTSD症狀(Weathers, F.W., Blake, D.D., Schnurr, P.P., Kaloupek, D.G., Marx, B.P.及Keane, T.M., 2013)。 DSM-5之簡明國際神經精神訪談

用於確定精神病診斷之評價。此簡要訪談係結構式的且評價DSM-5當前及終生精神病診斷(Sheehan, Lecrubier等人， 1998)。時間軸回溯評價法(TLFB)

將使用訪談技術獲得在研究之前的90天時段內、在整個研究參與期間(量測在測試階段日外的時間段飲酒情況)及隨訪期每天飲酒之數量/頻率資料。(Sobell及Sobell 1992) 向參與者提供一個覆蓋要重構之時間區間的空白日曆，且要求參與者回顧性地重構其在該時間區間內的飲酒行為。藉由建立錨點(例如假期、週年紀念日、重大國家事件等)將有助於該方法。可對其評分以提供發生各種程度消費的天數。時間軸法具有良好的測試-再測試可靠性及對於可驗證事件之良好確認。其已被用於多種研究中以比較治療前與治療後飲酒情況。 自我評價 ( 情緒、酒精及 PTSD 症狀 )雙相酒精影響量表(BAES)

BAES係一個有14個項目的自我報告之輔助評分量表，其將用於量測在測試階段期間酒精之刺激及鎮靜作用。(Martin, Earleywine等人, 1993)。已發現，此儀器係有關研究藥物對酒精作用之影響的靈敏且可靠量測(Swift, Whelihan等人, 1994；Kranzler, Modesto-Lowe等人, 2000；Reynolds及Schiffbauer 2004)。藥物作用調查表(DEQ)

DEQ係一個有5個項目的自我報告之量測，用於評價物質作用之主觀體驗的兩個關鍵態樣：(1)物質作用之強度及(2)物質作用之合意性。(Morean, de Wit等人, 2012) 確切地說，DEQ使用藉由「完全不」及「極顯著」錨定之100 mm VAS來評價參與者(1)感覺到任何藥物作用、(2)感覺情緒激動、(3)不喜歡任一藥物作用、(4)喜歡任一藥物作用及(5)想要消費更多藥物的程度。情感健康

差異性情感量表(DES-R)係用於評價個體之情感的一個自我報告之裝置。 DSM-5之生活事件檢查表(LEC-5)

LEC-5係一個評價暴露於16種創傷事件之自我報告，作為CAPS-5之前言，用於提供指標創傷及創傷文件類別的錨點(Gray, Litz等人, 2004；Weathers, Blake等人, 2013)。 DSM-5 之 PTSD 檢查表 (PCL-5)

PCL-5係評價基於DSM-5之準則之PTSD症狀的有20個項目之自我報告量測。(Blevins, Mirshahi等人, 1997) 每個項目均在一個5分李克特型量表上評定(0分=完全不；4分=極顯著)，指示在過去一個月裏受到標識之「最壞」壓力性事件困擾之參與者的數量。視覺類比量表(VAS)

VAS將評價以下項目：激動、焦慮、昏昏欲睡、易怒及噁心、嗜睡、在此時希望使用酒精、耳鳴、抑鬱、疲倦、悲傷、憤怒及神經質。吾人將使用藉由「完全不」及「極顯著」錨定之100mm量表來評價參與者在進行調查時經歷所列症狀之程度。飲酒次數量表(NDS)

NDS用於評價個體感覺其在特定時間點所消費之飲酒量。狀態特質焦慮量表(STAI-6)

STAI-6係設計用於評價焦慮之特質及狀態態樣的一個有6個項目之量測(Spielberger CD等人, 1983)。耶魯渴求量表(YCS)

此量表之顯著優點在於，在完成基線訓練以使感知到的渴求強度與感知到的來自太陽之亮度相匹配後，每個評價時間點僅由單個視覺類比渴求量表組成，使其極易投與。 酒精提示反應性此部分實驗室研究由呈現中性提示(水)且隨後呈現酒精提示組成，且用於評價對酒精之渴求。中性提示呈現

個體得到指示，其將被給與一杯水，握住三分鐘，且其可嗅聞並握住杯子，但其不得消費該水。在研究助理存在下，給其一杯水，保持並嗅聞三分鐘。在該呈現之後，研究助理拿走飲品並離開房間，同時個體完成評價。酒精提示呈現

個體得到指示，其將被給與其選擇的酒，握住三分鐘，且其可嗅聞並握住酒，但其不得消費該酒精。在研究助理存在下，給其酒，保持並嗅聞三分鐘。在該呈現之後，研究助理拿走飲品並離開房間，同時個體完成評價。壓力 (PTSD ) 反應性

參與者將以隨機次序暴露於兩個條件：PTSD提示及中性提示。該等提示將由5分鐘之刺激呈現(外傷或中性)及隨後立即評估渴求及焦慮情況組成。在每個條件之間將存在一個放鬆程序。意象腳本係基於Lang等人(Lang,Kozak等人, 1980；Lang, Levin等人, 1983)開發之情景構築調查表，使用Sinha(Sinha 2001)設計之標準化型式開發。

創傷意象腳本將基於參與者關於近期個人創傷事件之描述，該事件在10分李克特量表上自我評定為8分或更高分，其中1分=「完全沒有創傷」且10分=「一生中最嚴重的創傷事件」。每種情境的『腳本』或描述均將使用獲得具體刺激及反應細節之情景開發調查表開發，該等細節包括具體的身體及人際關係背景細節、關於所涉及的人的語言/認知特徵以及經歷所描述之情境時的生理及身體感覺。接著，每名患者之四個腳本將記錄在錄音帶上以在實驗室階段中引導意象。創傷及中性腳本之次序將隨機地分配，且在所有個體間配衡。

將指示參與者藉由清理其思緒並專注於深呼吸來放鬆幾分鐘。將指示參與者在其讀取情境(腳本)時，其應當嘗試並想像如同其正處於該情境中且如同該情境在該時間正在發生一樣。將要求參與者想像自己正處於該情境中，直至要求其停止。實驗程序將在每個條件下遵循相同的型式，其由基線放鬆、想像腳本及恢復期組成。 臨床實驗室評估尿樣藥物篩檢

臨床實驗室改進修正案(CLIA)豁免的多藥物測試杯係用於在指定的截止濃度下在尿樣中快速、定性偵測藥物組合及其主要代謝物的一項免疫層析分析。將使用12組套之多藥物測試杯測試若干藥物，包括大麻、可卡因、鴉片劑(嗎啡鹼、可待因及海洛因)、甲基安非他命、安非他命、苯并二氮呯、巴比妥酸鹽、美沙酮、丁丙諾啡、搖頭丸(Ecstasy)(MDMA)及羥考酮。尿樣懷孕測試

此分析用於偵測女性參與者當前是否懷孕。 研究時間表篩選評價

保持所有篩選參與者的無身分標識之日誌。在潛在參與者表示其理解研究且自願提供書面知情同意書之後，進行表20中所概述之評價及表格以確定研究入選。 1. 為執行酒精呼氣分析儀測試以測定呼吸酒精含量(BrAC)。BrAC必須＜0.02，隨後可繼續篩選。 2. 若BrAC＞0.02，則將重新安排訪視。 ● 若BrAC≥0.08，則將不贊成潛在參與者駕車或參與其他可能有危險的活動；將鼓勵其在診所等待直至含量降低至＜0.08(法律限制)。 ● 若工作人員能夠核實潛在參與者有願意擔任指定司機的負責任之成年人陪同，或者其正在乘坐公共汽車或出租車，則允許其離開。 3. 血液實驗室測試將包括： ● 帶有自動細胞分類之CBC(WBC、RBC、Hgb、Hct、plt) ● Chem 7 (葡萄糖、BUN、Cr、Na、K、Cl、CO2、est GFR) ● LFT (白蛋白、ALP、ALT、AST、總/直接膽紅素) ● GGT ● TSH

除以上列出且描述之篩選評價外，亦將需要入選之參與者在第一測試階段之前參與如在研究特異性程序下所描述之腳本開發階段。此可在篩選之同一天或在單獨訪視期間(基於臨床醫師及參與者是否有空)進行。表 20.篩選評價

評價	篩選
	X
鑑定研究資格及表徵群體之評價
人口統計資料	X
BrAC	X
病史	X
納入/排除準則	X
知情同意	X
LEC-5	X
CAPS-5	X
ECG	X
身體及實驗室檢查	X
MINI-5	X
生命徵象(起立性HR/BP、SpO2)	X
尿樣懷孕測試	X
尿樣毒理學	X
CIWA-AR	X
酒精及 PTSD 相關結果
時間軸回溯(TLFB) (90天)	X
PCL	X
不良事件及伴隨藥物
副作用檢查表	X
伴隨藥物	X
其他評價
ACES	X
HVLT	X
RASS	X
壓力(PTSD)腳本開發*	X

評價時間表 表 2 1 .測試日評價時間表

評價	測試 #1	電話	測試 #2	電話	測試 #3	電話	電話
付費	X		X		X
鑑定在測試日進行測試之資格的評價
BrAC	X		X		X
尿樣懷孕測試	X		X		X
尿樣毒理學	X		X		X
干預
投與鹽酸右美托咪啶或安慰劑	X		X		X
ETOH刺激	X		X		X
酒精相關結果
雙相酒精影響量表(BAES)	X		X		X
CIWA-AR	X		X		X
時間軸回溯(TLFB)	X		X		X
耶魯渴求量表(YCS)	X		X		X
酒精提示反應性	X		X		X
PTSD 相關結果
PCL-5	X		X		X
壓力(PTSD)反應性	X		X		X
不良事件及伴隨藥物
不良事件	X	X	X	X	X	X	X
副作用檢查表	X	X	X	X	X	X	X
伴隨藥物	X		X		X
血氧飽和濃度	X		X		X
激躁-平靜評估量表(ACES)	X		X		X
里奇蒙激躁鎮靜量表(RASS)	X		X		X
生命徵象(起立性HR/BP)*	X		X		X
其他評價
藥物作用調查表(DEQ)	X		X		X
視覺類比量表(VAS)	X		X		X
飲酒次數量表(NDS)	X		X		X
差異性情感量表(DES-R)	X		X		X
凹槽釘板測試	X		X		X
狀態特質焦慮量表(STAI-6)	X		X		X
快速資訊處理任務(RVIP)	X		X		X
去/不去任務	X		X		X
霍普金斯語言學習測試—修訂版(HVLT-R)	X		X		X

*在測試日開始之前亦將進行：參與者必須符合此方案其他部分中概述的心率及血壓參數

參與者將參與3個獨立的測試階段，其中各測試階段之間間隔最少2天，但各測試階段之間間隔不超過2週。每個階段均將在約8:00 AM開始。在各測試階段日之間，參與者將能夠如同其通常所做的那樣抽菸，消費酒精或飲用含咖啡因飲品，以最大限度地減少對研究藥物及測試程序之退出影響。將向參與者提供標準的輕食早餐(在此之前，將要求參與者在前一個午夜之後不要進食)。表 22.實驗室階段：研究程序表(時間為大致時間)

時間	量測及事件
基線 (-180分鐘)	尿樣藥物篩檢及BrAC檢查、尿樣懷孕測試、CIWA、隨機分組(僅測試#1)、AE、伴隨藥物、HR/BP、SpO2、ACES、RASS、TLFB、PCL、DEQ、 STAI-6、VAS、YCS、BAES、NDS、DES-R、去/不去、凹槽釘板測試、RVIP
-60分鐘	鹽酸右美托咪啶40µg、80 µg或安慰劑投與
-40分鐘	HR/BP、SpO2、ACES、RASS、副作用、DEQ、STAI-6、VAS、YCS、BAES、NDS、DES-R、去/不去、凹槽釘板測試、RVIP
酒精提示反應性條件 ( 呈現一杯水且隨後酒精飲品 — 不消費)
0分鐘	HR/BP、SpO2、ACES、RASS、DEQ、STAI-6、VAS、YCS
+10分鐘	中性提示呈現(3分鐘呈現；2分鐘設置及移除)
+15分鐘	HR/BP、SpO2、ACES、RASS、DEQ、STAI-6、VAS、YCS
+20分鐘	酒精提示呈現(3分鐘呈現；2分鐘設置及移除)
+25分鐘	HR/BP、DEQ、STAI-6、VAS、YCS
壓力(PTSD) 反應性條件1(10分鐘暫停) ( 呈現5 分鐘的創傷或中性事件之音訊剪輯 )
+30分鐘	基線/放鬆；HR/BP、SpO2、ACES、RASS、DEQ、STAI-6、VAS、YCS
+40分鐘	想像期1 (創傷或中性)、HR/BP
+45分鐘	HR/BP、SpO2、DEQ、STAI-6、VAS、YCS
+50分鐘	恢復期、HR/BP
+55分鐘	HR/BP、DEQ、STAI-6、VAS、YCS
壓力(PTSD) 反應性條件2 ( 呈現5 分鐘的創傷或中性事件之音訊剪輯)
+60分鐘	基線/放鬆HR/BP、SpO2、ACES、RASS、DEQ、STAI-6、VAS、YCS
+70分鐘	想像期2 (創傷或中性) HR/BP
+75分鐘	HR/BP、SpO2、DEQ、STAI-6、VAS、YCS
+80分鐘	恢復期HR/BP
+85分鐘	HR/BP、DEQ、STAI-6、VAS、YCS
酒精輸注
+90分鐘	HR/BP、SpO2、ACES、RASS、DEQ、STAI-6、VAS、BAES、NDS、YCS
+100分鐘	*開始IV* *酒精輸注* (30分鐘達到0.1 BAL之目標) HR/BP、SpO2 (Q15分鐘)、ACES、RASS
+130分鐘	達到的目標- HR/BP、SpO2 (Q15分鐘)、ACES、RASS、DEQ、STAI-6、VAS、BAES、NDS、YCS、去/不去、凹槽釘板、、RVIP、HVLT-R (及回憶)
*+170* 分鐘	IV *酒精輸注結束* HR/BP、SpO2、ACES、RASS
+200分鐘	HR/BP、SpO2、ACES、RASS、DEQ、STAI-6、VAS、BAES、NDS、YCS、凹槽釘板、午餐
+230分鐘	當BrAC ＜0.04時：HR/BP、SpO2、ACES、RASS、出院*

* 出院將在BrAC ＜0.04時發生且參與者在出院之前將由醫師開具醫學證明。 藥物暫停 / 停止程序

在投與鹽酸右美托咪啶之前及開始酒精輸注之前將獲取生命徵象及血氧飽和濃度。若參與者在此等投與點中之任一個具有收縮BP ＜100 mmHg；舒張BP＜70 mmHg；HR ＜60次心跳/分鐘；或脈動式測氧法＜90%，則將不投與研究藥物(取決於時間點，鹽酸右美托咪啶或酒精)。展現起立性變化(在基線時，三分鐘內收縮壓降低20 mm Hg或舒張壓降低10 mm Hg)之參與者將暫停給藥。若參與者沒有可藉由語言刺激暫時逆轉的可喚醒程度之鎮靜，則亦將停止給藥。 電話隨訪

研究小組成員將在每個測試階段之後(大致在下一個工作日內)聯繫參與者以收集任何不良事件。在測試階段3之後，將在約1週後經由電話聯繫參與者以記錄任何不良事件。每次電話隨訪將持續約10分鐘。 提前終止訪視

若出現提前退出，則將記錄下提前終止之原因且在次日將進行研究後電話訪問以確保參與者已進行或安排任何所需的隨訪約診，以便解決可能出現的任何臨床問題。 安全性評估不良事件(AE)

在每次訪視時，將詢問參與者是否正經歷任何可能提示研究藥物之潛在副作用的不適或症狀。任何自發報告之症狀或不適皆會被記錄下來，且若很嚴重，則將被報告給IRB及DSMB。

任何自發報告之症狀或不適皆會被記錄下來，且若很嚴重，則將被報告給IRB及美國食品與藥物管理局(FDA)。事件之嚴重程度

該研究之研究者將使用FDA的有關入選預防性疫苗臨床試驗之健康成人及青少年志願者之行業毒性分級量表的指南(Guidance for Industry Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials)作為指導來測定不良事件之嚴重程度。每個等級之一般參數如下。表 23.

生命徵象 *	輕度 (1 級 )	中度 (2 級 )	重度 (3 級 )	可能危及生命 (4 級 )
發熱(℃) (℉)	38.0 - 38.4 100.4 - 101.1	38.5 - 38.9 101.2 - 102.0	39.0 - 40 102.1 - 104	＞ 40 ＞ 104
心動過速—心跳/分鐘	101 - 115	116 - 130	＞ 130	ER訪視或住院治療心律不整
心動徐緩—心跳/分鐘***	50 - 54	45 - 49	＜ 45	ER訪視或住院治療心律不整
高血壓(收縮壓) - mm Hg	141 - 150	151 - 155	＞ 155	ER訪視或住院治療惡性高血壓
高血壓(舒張壓) - mm Hg	91 - 95	96 - 100	＞ 100	ER訪視或住院治療惡性高血壓
低血壓(收縮壓) - mm Hg	85 - 89	80 - 84	＜ 80	ER訪視或住院治療低血壓休克
呼吸速率 – 呼吸/分鐘	17 - 20	21 - 25	＞ 25	插管

* 參與者應在靜息時進行所有生命徵象量測。 ** 口腔溫度；近期未飲用熱飲或冷飲或吸菸。 ***當靜息心率在60-100次心跳/分鐘之間時。當在一些健康參與者群體，例如體能較好的運動員中表徵心動徐緩時，使用臨床判斷。表 24.

全身性 ( 全身 )	輕度 (1 級 )	中度 (2 級 )	重度 (3 級 )	可能危及生命 (4 級 )
噁心/嘔吐	不干擾活動或1-2次發作/24小時	對活動有一定干擾或＞2次發作/24小時	妨礙日常活動，需要門診靜脈內補水	ER訪視或住院治療低血壓休克
腹瀉	24小時內2-3次便溏或＜400 g	24小時內4-5次大便或400-800 g	24小時內6次或更多次水樣便或＞800 g或需要門診靜脈內補水	ER訪視或住院
頭痛	不干擾活動	重複使用非麻醉性疼痛舒解劑超過24小時或對活動有一定干擾	嚴重；任意使用麻醉性疼痛舒解劑或妨礙日常活動	ER訪視或住院
疲勞	不干擾活動	對活動有一定干擾	嚴重；妨礙日常活動	ER訪視或住院
肌痛	不干擾活動	對活動有一定干擾	嚴重；妨礙日常活動	ER訪視或住院

表 25.

全身疾患	輕度 (1 級 )	中度 (2 級 )	重度 (3 級 )	可能危及生命 (4 級 )
疾患或臨床不良事件(如根據適用法規所定義)	不干擾活動	對活動有一定干擾，不需要醫療干預	妨礙日常活動且需要醫療干預	ER訪視或住院

表 26 .

血清 *	輕度 (1 級 )	中度 (2 級 )	重度 (3 級 )	可能危及生命 (4 級 ) **
鈉—低鈉血症mEq/L	132 - 134	130 - 131	125 - 129	＜ 125
鈉—高鈉血症mEq/L	144 - 145	146 - 147	148 - 150	＞ 150
鉀—高鉀血症mEq/L	5.1 - 5.2	5.3 - 5.4	5.5 - 5.6	＞ 5.6
鉀—低鉀血症mEq/L	3.5 - 3.6	3.3 - 3.4	3.1 - 3.2	＜ 3.1
葡萄糖—低血糖mg/dL	65 - 69	55 - 64	45 - 54	＜ 45
葡萄糖—高血糖症(空腹)- mg/dL 隨機- mg/dL	100 - 110 110 - 125	111 - 125 126 - 200	＞125 ＞200	需要胰島素或高滲壓性昏迷
血尿素氮BUN mg/dL	23 - 26	27 - 31	＞ 31	需要透析
肌酐 - mg/dL	1.5 - 1.7	1.8 - 2.0	2.1 - 2.5	＞ 2.5或需要透析
鈣—低鈣血症mg/dL	8.0 - 8.4	7.5 - 7.9	7.0 - 7.4	＜ 7.0
鈣—高鈣血症mg/dL	10.5 - 11.0	11.1 - 11.5	11.6 - 12.0	＞ 12.0
鎂—低鎂血症mg/dL	1.3 - 1.5	1.1 - 1.2	0.9 - 1.0	＜ 0.9
磷—低磷酸鹽血症mg/dL	2.3 - 2.5	2.0 - 2.2	1.6 - 1.9	＜ 1.6
CPK - mg/dL	1.25 - 1.5 × ULN***	1.6 - 3.0 × ULN	3.1 -10 × ULN	＞ 10 × ULN
白蛋白—低白蛋白血症g/dL	2.8 - 3.1	2.5 - 2.7	＜ 2.5	--
總蛋白質—低蛋白質血症g/dL	5.5 - 6.0	5.0 - 5.4	＜ 5.0	--
鹼性磷酸鹽—增加一定倍數	1.1 - 2.0 × ULN	2.1 - 3.0 × ULN	3.1 - 10 × ULN	＞ 10 × ULN
肝功能測試—ALT、AST增加一定倍數	1.1 - 2.5 × ULN	2.6 - 5.0 × ULN	5.1 - 10 × ULN	＞ 10 × ULN
膽紅素—當伴隨肝功能測試之任何增加時增加一定倍數	1.1 - 1.25 × ULN	1.26 - 1.5 × ULN	1.51 - 1.75 × ULN	＞ 1.75 × ULN
膽紅素—當肝功能測試正常時；增加一定倍數	1.1 - 1.5 × ULN	1.6 - 2.0 × ULN	2.0 - 3.0 × ULN	＞ 3.0 × ULN
膽固醇	201 - 210	211 - 225	＞ 226	--
胰臟酶—澱粉酶、脂肪酶	1.1 - 1.5 × ULN	1.6 - 2.0 × ULN	2.1 - 5.0 × ULN	＞ 5.0 × ULN

* 表中所提供之實驗室值充當指南且取決於機構正常參數。** 與實驗室異常相關之臨床徵象或症狀可能將實驗室異常表徵為可能危及生命的(4級)。舉例而言，若參與者出現與在3級參數(125-129 mE/L)範圍內之低鈉值相關的新癲癇發作，則該低鈉值應當記錄為4級低鈉血症事件。 ***「ULN」係正常值範圍之上限。表 27.

血液學 *	輕度 (1 級 )	中度 (2 級 )	重度 (3 級 )	可能危及生命 (4 級 )
血紅素(女性) - gm/dL	11.0 - 12.0	9.5 - 10.9	8.0 - 9.4	＜ 8.0
相對於基線值之血紅素(女性)變化- gm/dL	任何降低- 1.5	1.6 - 2.0	2.1 - 5.0	＞ 5.0
血紅素(男性) - gm/dL	12.5 - 13.5	10.5 - 12.4	8.5 - 10.4	＜ 8.5
相對於基線值之血紅素(男性)變化 - gm/d	任何降低- 1.5	1.6 - 2.0	2.1 - 5.0	＞ 5.0
WBC增加 – 細胞/mm ³	10,800 - 15,000	15,001 - 20,000	20,001 - 25, 000	＞ 25,000
WBC減少 – 細胞/mm ³	2,500 - 3,500	1,500 - 2,499	1,000 - 1,499	＜ 1,000
嗜中性球減少 – 細胞/mm3	1,500 - 2,000	1,000 - 1,499	500 - 999	＜ 500
嗜伊紅血球 – 細胞/mm3	650 - 1500	1501 - 5000	＞ 5000	高嗜伊紅血球症
血小板減少 – 細胞/mm3	125,000 - 140,000	100,000 - 124,000	25,000 - 99,000	＜ 25,000
PT - 增加一定倍數(凝血酶原時間)	1.0 - 1.10 × ULN**	1.11 - 1.20 × ULN	1.21 - 1.25 × ULN	＞ 1.25 ULN
PTT - 增加一定倍數(部分凝血活酶時間)	1.0 - 1.2 × ULN	1.21 - 1.4 × ULN	1.41 - 1.5 × ULN	＞ 1.5 × ULN
纖維蛋白原增加 - mg/dL	400 - 500	501 - 600	＞ 600	--
纖維蛋白原減少 - mg/dL	150 - 200	125 - 149	100 - 124	＜ 100或伴隨肉眼可見的出血或彌散性血管內凝血(DIC)

* 表中所提供之實驗室值充當指南且取決於機構正常參數。** 「ULN」係正常值範圍之上限。表 28 .

尿 *	輕度 (1 級 )	中度 (2 級 )	重度 (3 級 )	可能危及生命 (4 級 )
蛋白質	痕量	1+	2+	住院或透析
葡萄糖	痕量	1+	2+	住院治療高血糖症
血液(顯微鏡下)—高倍視野下紅血球數(rbc/hpf)	1 - 10	11 - 50	＞ 50及/或肉眼可見出血	住院或紅血球濃厚液(PRBC)輸注

* 表中所提供之實驗室值充當指南且取決於機構正常參數。 事件評價及隨訪之時間段及頻率

對於不良事件評價，將自第一次給藥時起收集AE。研究之研究者將追蹤臨床上之所有SAE，直至消退或臨床上穩定。一般而言，出於研究資料收集之目的，將僅經由最終隨訪/電話訪談追蹤不良事件。AE或SAE之發生可能在經歷醫學照護之研究參與者的研究訪視及訪談期間或在研究監察者評審時引起研究人員之注意。在每次研究訪視時，研究者將詢問自上次訪視以來AE/SAF之發生情況。所有AE均將捕捉在適當CRF上。

要收集之資訊包括事件描述、發生時間、臨床醫師關於嚴重程度之評價、與研究產物之關係(僅由經過訓練且有權限作出診斷的人評價)及該事件消退/穩定之時間。在研究時發生的所有AE均必須適當記錄，不管關係如何。

在參與者篩選時存在的任何醫學病況均將視為基線且不作為AE報告。然而，若研究參與者之病況在研究期間之任何時間惡化，則其將被記錄為AE。 統計考慮統計及分析計劃

將開發此研究之統計分析計劃並在鎖定研究資料及披露之前完成。分析資料集

安全性群體將包括接受任何研究藥物(包括安慰劑)之所有參與者。 統計方法之描述一般方法

所有統計計算均將執行且資料彙總將使用SAS 9.4或更高版本產生。若需要額外統計套裝軟體，則此等軟體將在研究報告中討論。此係一項小樣本、探索性個體內設計研究，其主要目標係評價鹽酸右美托咪啶對壓力及酒精提示反應性之影響，以及經由酒精刺激接受之主觀影響及酒精的影響。對於研究資料彙總，類別量測將彙總於列出參與者之頻率及百分比(依據相關安慰劑、鹽酸右美托咪啶40µg及鹽酸右美托咪啶80µg之劑量水準)的表中；連續資料將藉由呈現平均值、標準差、中值及範圍來彙總；且順序資料將僅藉由呈現中值及範圍來彙總。亦將使用基於模型之分析獲得各種量測之點估計值及相關信賴區間，以及比較各劑量水準之間之資料的p值。除非另外說明，否則呈現的P值將基於雙側檢定，且一般不會針對任何基線共變量進行調整。對於連續結果，將執行常態性之檢查且必要時，將採用變換或非參數測試。有關在二次分析中潛在共變量之調整或分析方法假設違犯之處理的額外細節將在統計分析計劃中詳述。壓力 (ptsd) 及酒精提示反應性終點之分析

將彙總在每個量測時間點的所有評價資料。

在壓力及酒精提示反應性評價期間獲得的大部分量測值，包括心率、血壓、STAI-6及YCS評分在內，均為連續的且在多個時間點獲得。對於壓力(PTSD)反應性評價，將藉由條件(中性相對於創傷)以及藉由在每種條件內之研究劑量(安慰劑、鹽酸右美托咪啶40µg及鹽酸右美托咪啶80µg)隨時間標繪此等量測之軌跡。若資料允許根據條件及根據研究劑量(具體言之，在壓力條件內)隨時間測試及估計任何差異，則將使用研究劑量、相對於階段開始的時間(以小時計；若可能，則假定參數趨勢)、條件及此等參數之間之相互作用作為解釋因子，構築重複量測模型。該等模型將控制測試期/隨機分組次序且在適當時，評價結果之基線量測值/評分。所關注的主要比較將為在所有研究劑量水準間是否存在差異。若觀察到差異，則將評價在各鹽酸右美托咪啶劑量與安慰劑之間的成對比較以及潛在劑量-反應趨勢之存在。VAS反應係順序性的，且隨時間變化的值將彙總於附圖及表格中，其中不計劃基於形式模型之分析。在酒精提示反應性評價期間的資料將以類似方式評價，其中各值係依據研究劑量隨時間標繪，且若資料允許，則將以研究劑量、相對於階段開始的時間(以小時計)、此等兩種參數之間之相互作用作為解釋因子構築重複量測模型。 酒精刺激終點之分析

將彙總在每個量測時間點的所有評價資料。在酒精刺激之後獲得的大部分量測值，包括心率、血壓及STAI-6、BAES、YCS以及凹槽釘板評分在內，均為連續的且在每次究竟刺激之後獲得至少兩個量測值。將標繪此等量測值隨時間變化之軌跡且該等量測值將經由重複量測模型分析，若資料允許依據研究劑量測試及估計隨時間之任何差異，則將以研究劑量(安慰劑、鹽酸右美托咪啶40µg及鹽酸右美托咪啶80µg)、相對於輸注開始之時間(以小時計；若可能，則假定參數趨勢)及此等參數之間之相互作用作為解釋因子構築。該等模型亦將控制測試期/隨機分組次序且在適當時，將評價結果之基線量測值/評分。所關注的主要比較將為在所有研究劑量水準間是否存在差異。若觀察到差異，則將評價在各鹽酸右美托咪啶劑量與安慰劑之間的成對比較以及潛在劑量-反應趨勢之存在。在各酒精刺激內僅評價HVLT-R、去/不去及RVIP且其將使用類似的重複量測模型進行分析，該等量測模型將考慮在整個測試期內每名個體內觀察結果之相關性，但沒有在測試期內之重複量測值。NDS及VAS反應係順序性的，且隨時間變化的值將彙總於附圖及表格中，其中不計劃進行基於形式模型之分析。 計劃的中期分析安全性審查

研究將由DSMB監測。將彙總關注參與者安全性之每次研究評審的基線；參與者處置；研究藥物暴露量；以及主要及次要結果收集資料。儘管有研究停止規則會觸發DSMB之研究評審，但沒有基於安全性評審之正式研究停止規則會在無DSMB評審及建議情況下觸發永久研究終止。 樣本大小

為實現n=10名完成者，吾人預計要同意約40人，其目的在於，基於壓力(PTSD)及酒精提示反應性之各種量測值以及在實驗室環境中乙醇之主觀影響來比較鹽酸右美托咪啶40µg及80µg與安慰劑。收集的絕大部分量測值係連續的。鑒於此係早期實驗室研究，故將評價完整作用型態以便確定是否支持進入此化合物用於治療AUD合併PTSD之後期研究，此與單一假設之形式測試形成對比。因此，當將各鹽酸右美托咪啶劑量與安慰劑相比較時，計算集中在潛在地可偵測之作用大小，且計算亦集中於在估計作用大小時可獲得的精確度。入選 / 隨機分組 / 遮盲程序

為了最大限度地減少偏差，將對所有參與者進行篩選以保證其符合研究資格準則。

將採用安慰劑藥物作為活性研究藥物之比較組且研究將以雙遮盲形式進行，即參與者以及場所研究者及與參與者互動及評價研究結果之工作人員均對治療分配不知情。在場所能獲知治療分配資訊之唯一個體將為研究藥劑師。

由於此係首次將酒精與鹽酸右美托咪啶組合給與，故以改良的交叉隨機分組方案將參與者隨機分組成接受鹽酸右美托咪啶40µg、80µg或安慰劑，其中所有參與者將接受每種可能的研究藥物分配，但在接受較高劑量(80µg)之前，必須接受40µg。確切地說，每名參與者在整個測試階段中將隨機分組成以下研究藥物次序中之一種。表 29 .

	依據測試階段進行之研究藥物分配
隨機分組序列	1	2	3
A	安慰劑	鹽酸右美托咪啶40µg	鹽酸右美托咪啶80µg
B	鹽酸右美托咪啶40µg	安慰劑	鹽酸右美托咪啶80µg
C	鹽酸右美托咪啶40µg	鹽酸右美托咪啶80µg	安慰劑

參與者將在此等隨機分組序列中隨機分配，因此，3名參與者將隨機分組至序列A及C且4名參與者隨機分組至序列B。實例9：用於測定右美托咪啶口腔黏膜用膜劑在與兒科精神分裂症及躁鬱症相關之激躁中之功效及安全性的隨機分組、雙盲、安慰劑對照研究目標主要目標

確定單次劑量之鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑相較於安慰劑是否能有效地減少與兒科精神分裂症及躁鬱症相關之急性激躁的症狀。關鍵次要目標

確定明顯可見對激躁之影響的最早時間。其他次要目標

進一步測定鹽酸右美托咪啶口腔黏膜用膜劑用於與兒科精神分裂症及躁鬱症相關之急性激躁的功效、安全性、耐受性及藥物動力學(PK)。主要終點

主要功效終點會為在2小時PEC總評分相對於基線之絕對變化。 次要終點關鍵次要終點

關鍵次要功效終點將為在90、60、45、30、20及10分鐘時PEC總分相對於基線之絕對變化。

其他次要終點將為： 1. 如藉由CGI-I評分所量測的在投與研究藥物之後的總體臨床改善情況。 2. 如藉由PEC總評分相對於基線之變化，以及給藥後2、4及8小時ACES評分所描述的鎮靜作用持續時間。 3. 對總體精神病症狀及分量表(PANSS總、正性、負性及一般精神病理學分量表)之影響。 4. 自給藥後10分鐘至24小時量測的總PEC評分隨時間相對於基線之變化。 5. 相較安慰劑，在投與右美托咪啶口腔黏膜後2小時的PEC有反應者及CGI-I有反應者。 a. PEC有反應者將定義為在給藥後2小時或之前實現PEC總評分相對於基線有至少40%降低者。 b. CGI-I有反應者將定義為在CGI-I量表上評分為1分或2分之個體(CGI-I無反應者定義為在給藥後2小時評分為3至7分之個體)。 6. 相較於安慰劑，接受右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之個體在整個24小時治療後評估時段期間使用急救藥物之時間。 7. 在給藥後4小時內及在研究藥物投與之後24小時內每個治療組中接受急救藥品之個體的數量。 8. 如藉由生命徵象及TEAE報告所量測的右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之安全型態。 9. 如藉由YMRS所評價的患者群體之特徵(僅用於躁鬱症)。 10. 口服膜劑的依據TEAE報告之總體耐受性及局部部位(舌下/經頰)耐受性。 11. 在個體群體中右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之描述性PK。 12. 使用藥物喜愛度量表(Drug Likability Scale)測定的研究藥物之個體可接受性、味道及喜愛度。 研究設計

此係評價右美托咪啶口腔黏膜用膜劑在患有與精神分裂症、分裂情感性精神障礙、類精神分裂症及躁鬱症相關之急性激躁的男性及女性兒童及青少年(對於躁鬱症患者，年齡為10-17歲，包括端點在內；對於精神分裂症患者，年齡為13-17歲，包括端點在內)中之功效、安全性、耐受性及PK的隨機分組、雙盲、安慰劑對照研究。

基於群體PK(PopPK)模型化及模擬，選擇之80 µg及120 µg劑量作為用於兒童及青少年之劑量以產生如用在成年人中安全且有效之劑量(120 µg及180 µg)所見到的類似暴露量。此研究藉由疾病類型(躁鬱症相對於精神分裂症)及區域(美國相對於歐洲)分層，將個體以1:1:1隨機分組成接受右美托咪啶口腔黏膜用膜劑80 µg、120 µg或匹配安慰劑膜劑。將由電腦生成研究隨機分組。此等劑量係藉由模型化及模擬選擇以產生如用在成年人中安全且有效之劑量所見到的類似暴露量及活性。若在2小時評價(PEC相對於基線之變化≤40%)之後發生持久性或反覆性激躁及在無安全性問題存在下，可向個體投與呈初始劑量水準之一半的重複劑量。允許每名個體在第一次給藥後12小時內進行最多2次重複給藥，其中每次給藥間隔至少2小時。個體只有在其血液動力學穩定且無低血壓(如藉由SBP ＜90 mmHg所指示)時才能再給藥。若個體有起立性低血壓，或若個體經歷在研究者評價時會妨礙再給藥之AE，則不能對個體再給藥。

可能符合條件的個體(經診斷患有精神分裂症、分裂情感性精神障礙或類精神分裂症或躁鬱症之急性激躁個體)可在門診部中、在精神健康、精神病或醫療急救服務，包括醫療及精神病觀察病房中或在針對急性激躁之醫院環境中鑑別，或鑑別為由於慢性基礎病況而住院的患者。個體在篩選程序期間在臨床研究環境或醫院中將處於醫療監督下以評價資格。 將個體分配至治療組之方法

在確認資格後，將個體隨機分組成接受右美托咪啶口腔黏膜用膜劑80 µg、120 µg或匹配安慰劑。在給藥時，經過訓練之工作人員將指示個體藉由將研究產品保持在舌下腔或頰空間中直至溶解，經舌下或經頰自投與研究產品。將允許參與者在完成給藥後至少15分鐘根據需要飲用流體。若在2小時評價(PEC相對於基線之變化≤40%)之後發生持久性或反覆性激躁及在無安全性問題存在下，可向個體投與呈初始劑量水準之一半的重複劑量。允許每名個體在第一次給藥後12小時內進行最多2次重複給藥，其中每次給藥間隔至少2小時。

個體只有在其血液動力學穩定且無低血壓(如藉由收縮壓(SBP) ＜90 mmHg所指示)時才能再給藥。若個體有起立性低血壓，或若個體經歷在研究者評價時會妨礙再給藥之AE，則不能對個體再給藥。在每次再給藥後，將重新評價在2小時第一次給藥後時間點所列的所有功效及安全性評價。可在每次額外給藥之後2小時獲得再給藥個體之額外PK樣本。

在整個治療期間將量測功效、安全性及PK。將在給藥前、整個給藥後時段及在第7(+2)天監測安全性及耐受性評價，包括生命徵象及12導程心電圖(ECG)資料。亦將評價口腔黏膜用膜劑調配物在青少年中之可用性及耐受性。亦將評估參與者在置放膜劑之區域周圍的局部刺激情況。

將重複進行研究者認為臨床上顯著的任何異常生命徵象量測、臨床實驗室測試、身體檢查發現或ECG參數。對於被認為臨床上顯著之任何測試異常，將在隨訪期內執行重複分析且直至該值回到基線(或在正常限值內)、直至研究者認為該異常穩定且不再成為臨床問題或直至個體失訪。個體之數量(計劃)

計劃入選約120名個體，其中適應症躁鬱症及精神分裂症各自最少40名個體。 納入準則1. 男性及女性個體，即年齡在10-17歲之間(包括端點在內)的患有躁鬱症之個體及年齡為13-17歲(包括端點在內)的患有精神分裂症之個體。 2. 個體或法律上認可之代表(根據有關同意研究參與之法定年齡的當地監管要求)能夠在開始任何研究特異性鑑定程序之前簽署書面ICF並填寫日期。 3. 個體符合關於精神分裂症、分裂情感性或類精神分裂症精神障礙、或其他指定/未指定之精神分裂症譜系障礙及/或其他精神病性障礙的DSM-5準則。 4. OR 5. 個體符合關於躁鬱症(躁鬱症I或II)之DSM-5準則。 6. 在篩選及基線時評價為臨床激躁之患者，其構成PANSS興奮成分(PEC)之5個項目(衝動控制障礙、緊張、敵意、不合作及興奮)的總評分≥14分。 7. 在基線時，個體在PEC上5個項目中之至少1個的評分≥4分。 8. 個體在參與研究之前由詳細病史、身體檢查、帶心律條狀圖之12導程ECG、血液化學型態、血液學、尿樣分析測定且在研究者看來具有良好的一般健康狀況。 9. 同意在整個研究期間及在研究結束後1週內使用醫學上可接受且有效之節育方法的有生育力及性活動之女性個體及與有生育力之伴侶有性活動之男性個體。 10. 參與者及/或其伴侶可使用的醫學上可接受之避孕方法包括禁慾、避孕藥或貼劑、帶有殺精子劑之隔膜、子宮內節育器、帶有泡沫或殺精子劑之保險套、陰道殺精栓劑、手術絕育及孕激素植入或注射。禁用方法包括：安全期法、性交中斷法、僅使用保險套或僅使用隔膜。 排除準則1. 患有由急性中毒引起之激躁的個體，包括藉由呼氣分析儀鑑別酒精或在尿樣篩檢期間鑑別濫用藥物(THC除外)呈陽性之個體。 2. 用α2-腎上腺素促效劑(可樂定、胍法新)治療的患有ADHD之個體。 3. 患有如根據DSM-5準則診斷不歸於精神分裂症或躁鬱症(躁鬱症I或II)之激躁的個體。 4. 在研究治療之前4小時內使用苯并二氮呯或其他安眠藥或口服或短效肌肉內抗精神病藥。 5. 用α-1去甲腎上腺素阻斷劑(特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、他蘇洛辛(tamsulosin)、阿夫唑嗪(alfuzosin)或治療 6. 哌唑嗪)或其他禁用藥物。 7. 根據研究者之評價具有明顯自殺或殺人風險之患者，或對C-SSRS上第4項或第5項之回答為「是」的任何個體。 8. 在篩選時懷孕測試呈陽性的女性個體。 9. 患有腦積水、癲癇症或有嚴重頭部創傷、腦瘤或腦膜炎史的個體。 10. 在篩選時及給藥之前有暈厥其他暈厥發作史、當前有低血容量跡象、起立性低血壓或基線心率＜55次心跳/分鐘(bpm)或靜息收縮/舒張壓(DBP)＜90/60 mmHg。 11. 出現研究者或經過鑑定的指定人員認為會對個體參與研究有臨床影響的臨床上顯著之實驗室或ECG異常的個體。 12. 患有嚴重或不穩定醫學疾患之個體。此等包括當前肝損傷(中度-重度)或腎臟、呼吸系統、內分泌學或血液學疾病。 13. 在當前激躁發作之前30天內接受過研究性藥物之個體。 14. 由於任何原因而被研究者視為不適合接受右美托咪啶之個體，例如對右美托咪啶有過敏反應史之個體。 15. 有房室傳導阻滯史之個體。 測試產品、劑量及投與模式

右美托咪啶口腔黏膜用膜劑係供舌下或經頰投與的一種口服溶解之右美托咪啶薄膜劑調配物。該產品係設計成在1-3分鐘內完全溶解於舌下或頰空間中的小固體劑量膜劑調配物，面積為約286 mm ²且厚度為0.7 mm。參考療法、劑量及投與模式

經舌下或經頰服用的具有相同非活性成分之匹配安慰劑膜劑。治療持續時間

1天 評價準則功效評價

藥物對急性激躁之影響的評價將藉由PEC進行，PEC包含與激躁相關之5個項目：衝動控制障礙、緊張、敵意、不合作及興奮。在1分(最低分)至7分(最高分)內對每個項目評分，總體彙總評分在5至35分範圍內。為了確定在藥物投與之後的總體臨床改善情況，亦將使用CGI-I。

將利用激躁-平靜評估量表(ACES)評估總體激躁及鎮靜情況，其中1分指示明顯激躁；2分指示中度激躁；3分指示輕度激躁；4分指示正常行為；5分指示輕度平靜；6分指示中度平靜；7分指示明顯平靜；8分指示深度睡眠；及9分不可喚醒。安全性及耐受性評價

將監測不良事件(AE)、臨床實驗室測試、帶有心律長條圖之12導程ECG及生命徵象。所有觀察到的及主動提供之AE均將被記錄下來並進行分級。將監測生命徵象，包括SBP、DBP及心率。將在各種時間點評價脈動式測氧法及呼吸速率。將檢查口腔黏膜用膜劑製劑之施加部位(頰黏膜)的任何局部刺激徵象。

由研究者或指定人員酌情處理，可起始利用勞拉西泮po/IM之急救療法作為急性激躁之標準照護治療。可根據機構之標準照護使用其他藥物。當投與急救療法時，藥物、時間、劑量及適應症必須在CRF及源文件中清楚地記錄為「用於激躁」。額外評價

人口統計資料、醫療及精神病史、精神病症狀(PANSS)、吸菸史、先前及伴隨藥物、身體檢查及懷孕。 藥物動力學

將藉由PopPK分析，利用在給藥後2、4、8及24小時收集的稀疏樣本評價PK並分開報告。將使用獨立SAP及報告來探索及報告有關血漿濃度相對於臨床反應及關鍵安全性參數的PopPK/藥效學(PD)分析。有關PK相對於生命徵象及其他潛在PD參數之圖形評價可包括在內。表 30.事件時間表

治療評估第 1 天

活動

SCR

給藥前 ¹

給藥後時間 1

第 2 天隨訪 (+1 天 )

第 3 天 (+1 天 )

第 7 天 (+2 天 )

時間點

≤ 28 天

-1 小時至 0

10 分鐘

20 分鐘

30 分鐘

45 分鐘

1 小時

1.5 小時

2 小時

4 小時

6 小時

8 小時

24 小時 (-9/+12 hrs)

研究結束

知情同意/同意

X

納入/排除準則

X

人口統計資料

X

病史

X

身體檢查

X

體重

X

身高

X

BMI

X

靜息生命徵象 ⁴

X

起立性生命徵象 ⁴

X

脈動式測氧法

X

帶有心律長條圖之ECG ³

X

酒精呼吸分析儀

X

MINI

X

臨床實驗室評價 ²

X

CGI-嚴重程度 ⁶

X

C-SSRS

X

住進病房

X

PCRS ⁵

X

PEC ⁵

X

YMRS (僅躁鬱症)

X

PANSS (僅精神分裂症) ⁹

X

ACES ⁵

X

隨機分組

X

表 31.

治療評估第 1 天

活動

SCR

給藥前 ¹

給藥後時間 ¹

第 2 天隨訪 (+1 天 )

第 3 天 (+1 天 )

第 7 天 (+2 天 )

時間點

≤28 天

-1 小時至0

10 分鐘

20 分鐘

30 分鐘

45 分鐘

1 小時

1.5 小時

2 小時

4 小時

6 小時

8 小時

24 小時 (-9/+12 小時)

研究結束

研究藥物投與 ¹⁰

X

藥物喜愛度量表

X

喜愛度調查表

X

CGI-改善 ⁶

X

有關局部刺激之頰 (SL)評價 ⁷

X

PK取樣 ⁸

X

伴隨藥物

X

不良事件

X

ACES = 激躁-平靜評估量表；C-SSRS = 哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表；CGI = 臨床整體印象；CLIA = 臨床實驗室改進修正案；DBP = 舒張壓；ECG =心電圖；hr = 小時；min = 分鐘；MINI = 簡明國際神經精神訪談；PANSS = 正性與負性症候群量表；PCRS = 安慰劑對照提醒腳本；PEC = 正性與負性症候群量表– 興奮成分；PK = 藥物動力學；Pre-trt =治療前；SBP = 收縮壓；SCR = 篩選；SL = 舌下；YMRS = 楊氏躁症評定量表 ¹給藥前評價在給藥前將有60分鐘之時間窗口，但PEC及ACES除外，其將在給藥的15分鐘內(15至0分鐘)執行。所有給藥後評價對於1.5小時評價將具有-5/+15分鐘之時間窗口；對於2小時評價將具有-5/+25分鐘之時間窗口(PEC除外，其將具有±5分鐘之時間窗口)且對於4、6及8小時評價將具有±30分鐘之時間窗口且完整PANSS可在任何時間執行。 ²安全性實驗室評價將包括化學、血液學、電解質組套、尿樣分析、尿樣藥物篩檢(當地實驗室，僅在篩選時進行)、酒精呼吸分析儀(僅在篩選時進行)、尿樣懷孕測試(在篩選時進行)及血清懷孕測試(第7次訪視/研究結束)。 ³篩選/入選實驗室評價：在篩選之前7天內獲取之當地實驗室評價可滿足除尿樣藥物篩檢外的要求。若不能在同一天獲得結果，則可執行非CLIA測試；為進行確認，來自CLIA認證實驗室之結果應在可獲得時立即記錄。中心實驗室評價應在篩選時、第3天及第7天時執行。 ⁴若在給藥當天進行篩選ECG，則不需要重複給藥前ECG。在研究藥物投與之後收集之ECG應在PK評價之前執行。 ⁵將在篩選時、給藥前以及給藥後0.5、1、2、4、6、8及24小時以及在第3天及第7天在個體躺臥5分鐘後獲取靜息(躺臥)生命徵象(SBP、DBP及心率)。在SBP ＜90 mmHg、DBP ＜60 mmHg或脈搏＜60 bpm之情況下，要執行三次重複量測。將在站立1、3及5分鐘時獲取起立性量測值(SBP、DBP、心率及呼吸速率)且將在篩選時、給藥前以及第一次給藥後2、4、8及24小時，以及在第3天及第7天獲取體溫。 ⁶將在篩選時、給藥前(在給藥前15分鐘內)以及在給藥後10、20、30、45分鐘；1、1.5、2、4、6、8及24小時執行PEC。必要時，PCRS必須在PEC評定之前執行。在6及24小時，PEC評定必須在PANSS訪談之前執行。ACES將在給藥前(給藥的15分鐘內)、給藥後2、4及8小時執行。在每次PEC評價時將執行3個PANSS補充項目。 ⁷將在篩選時及給藥前執行CGI-嚴重程度。將在給藥後0.5、1、2及4小時執行CGI-改善。7在給藥後0.5、2、4及24小時針對局部刺激進行頰檢查。 ⁸將在給藥後2、4、8及24小時(在清醒時)收集稀疏PK血液樣本。對於2小時的時間點，將在收集到所有其他評價之後收集PK樣本。若研究者在源文件中指示個體處於不利於PK樣本收集之精神狀態，則不可收集樣本。不服從或拒絕所有或任何PK獲取將不排除在外，亦不會引起提前終止。當在相同時間點執行時，生命徵象應在PK樣本抽取之前進行。 ⁹給藥前PANSS可在給藥當天給藥之前的任何時間以及給藥後6及24小時(-1/+2小時)投與。在6及24小時，PANSS訪談須在PEC評定之後執行。6小時及24小時PANSS係根據給藥時間進行。 ¹⁰若PEC相對於基線之變化≤40%，則研究者可選擇在執行2小時給藥後評價之後對個體再給藥。可在完成2小時第一次給藥後評價之後對患者再給藥。重複給藥投與一半的膜劑。患者可在第一次給藥後的12小時時段內再給藥兩次。此事件時間表中列出的在2小時第一次給藥後時間點的所有評價均應在每次再給藥後2小時重複進行。不需要執行在再給藥後評價之1小時內發生的在第一次給藥後4、6或8小時之評價。可在每次額外給藥之後2小時獲得再給藥個體之額外PK樣本。 研究評估診斷

針對兒童及青少年之簡明國際神經精神訪談(MINI Kid)係DSM-5的短期結構化診斷訪談。功效

將使用如下所述之若干經過驗證之工具來評估研究藥物之作用。正性與負性症候群量表(結構化臨床訪談PANSS)

SCI-PANSS係一個量測精神分裂症症狀之嚴重程度的工具。其含有4個基本領域：正性、負性、一般精神病理學及綜合量表。綜合量表係藉由用正性量表評分減去負性量表評分得到且可指示正性與負性症狀之比率。SCI-PANSS含有是/否問題以及開放式問題。可分別對SCI-PANSS之30個項目評分或評定。7個評定點表示嚴重程度之增加。評定點標記為：1分—不存在；2分—最低程度；3分—輕度；4分—中度；5分—中等重度；6分-重度；7分-極嚴重。PANSS將僅投與患有精神分裂症之個體。 PANSS – 興奮成分(PEC) 楊氏躁症評定量表(YMRS) 激躁-平靜評估量表(ACES) 臨床整體印象-嚴重程度(CGI-S)及改善(CGI-I) 安慰劑對照提醒腳本(PCRS) 藥物喜愛度量表藥物喜愛度調查表 藥物動力學

將根據事件時間表(表30)收集血液樣本(4 mL)。

對於每名個體，將在研究期間收集至多6份血液樣本(至多24 mL血液)用於PK分析。另外，在篩選時將收集約30 mL血液，在第3天將收集約15 mL血液，且在第7 (+2)天將收集約15 mL血液用於臨床實驗室測試。預計在研究期間收集之血液的總體積為約84 mL。可能時，對於所有SAE，將抽取用於PK分析之血液樣本以評估與暴露量之潛在關係。 統計分析

資料將針對連續變數，使用描述性統計(個體之數量、平均值、中值、標準差、最小值及最大值)依據治療進行彙總，且針對類別變數，使用頻率及百分比依據治療進行彙總。 安全性分析

所有安全性分析均將使用安全性群體執行。接受至少一次劑量之研究藥物的所有個體均將包括在安全性分析之群體中。

不良事件將由類型、嚴重程度、嚴重性及與治療之關係來表徵。不良事件將使用最新版本之MedDRA，由首選術語及系統器官分類來編碼。AE之發生率將依據整體治療、嚴重程度及與研究藥物之關係彙總。亦將呈現嚴重AE及導致中止研究藥物之AE。

生命徵象、帶有心律長條圖之ECG及臨床實驗室結果將依據治療彙總。將列出身體檢查發現。 簡要概述

此係有關右美托咪啶口腔黏膜用膜劑在患有急性激躁及躁鬱症或精神分裂症之兒童及青少年中之功效及安全性的研究。 詳細描述

該研究將入選約120名個體，隨機分組至80 μg或120 μg右美托咪啶口腔黏膜用膜劑或安慰劑給藥方案。患有急性激躁之個體將包括新住進醫院環境或已住院且正經歷急性激躁之男性及女性兒童及青少年。個體將居住在臨床研究環境內或住院以保持在醫療監督下，同時經歷篩選程序以評價資格。將在給藥之前及之後定期地進行功效及安全性評價。研究設計研究類型：干預性主要目的：治療研究階段：第1期干預性研究模型：平行分配研究將個體以1:1:1隨機分組成接受右美托咪啶口腔黏膜用膜劑80 μg、右美托咪啶口腔黏膜用膜劑120 μg μg或匹配安慰劑，分組數：3 遮盲：雙盲(參與者、研究者) 雙盲、安慰劑對照分配：隨機分組入選人數：120 表 32.分組及干預

分組	分配之干預
實驗：80微克含有80微克右美托咪啶之口腔黏膜用膜劑	藥物：含有80微克之右美托咪啶口腔黏膜用膜劑
實驗：120微克含有120微克右美托咪啶之口腔黏膜用膜劑	藥物：含有120微克之右美托咪啶口腔黏膜用膜劑
安慰劑比較器：安慰劑口腔黏膜用膜劑	藥物：安慰劑膜劑匹配口腔黏膜用膜劑

結果量測主要結果量測 1.主要終點正性與負性症候群量表—興奮成分(PEC)總評分相對於基線之絕對變化 [時間範圍：120分鐘] 次要結果量測 2. 關鍵次要終點 PEC總評分相對於基線之絕對變化 [時間範圍：90、60、45、30、20、10分鐘] 資格最小年齡：10歲最大年齡：17歲性別：全部是否有基於性別之評估：無是否接受健康志願者：否 納入準則1. 年齡在10-17歲之間(包括端點在內)的患有躁鬱症(DSM-5準則)之男性及女性個體，及年齡為13-17歲(包括端點在內)的患有精神分裂症之個體(DSM-5準則)。 2. 在篩選及基線時判定為臨床上激躁之患者，其中構成PANSS興奮成分(PEC)之5個項目的總評分≥14分。 3. 在基線時PEC上5個項目中之至少1個的評分≥4分的患者。同意使用醫學上可接受且有效之節育方法的參與者。 排除準則1. 患有由急性中毒引起之激躁的患者，包括在尿樣篩檢期間之酒精或濫用藥物(THC除外) 2. 在研究治療之前4小時內使用苯并二氮呯或其他安眠藥或口服或短效肌肉內抗精神病藥。 3. 被判定有明顯自殺風險之患者。 4. 患有嚴重或不穩定醫學疾患之患者。 5. 在當前激躁發作之前30天內接受過研究性藥物之患者 6. 出於任何原因被研究者認為不適合作為接受研究藥物之候選者的患者。實例9. 毒理學研究

本研究之目標係評估含有右美托咪啶作為活性成分之口腔黏膜藥條(strip)當連續13週每天兩次(間隔約8小時)經舌下給與比格犬(beagle dog)時的潛在毒性及評估在4週恢復期之後任何發現的潛在可逆性。此外，亦測定右美托咪啶組合物之局部刺激、心臟毒性、神經毒性或胃腸道安全性及毒理動力學特徵的任何徵象。 研究設計 表 33.犬毒理學研究—實驗設計

組編號	測試物	劑量水準 ( 微克 / 天 )	劑量水準 ^a ( 微克 / 劑 )	劑量濃度 ( 毫克 / 藥條 )	主要研究	恢復研究
雄性數量	雌性數量	雄性數量	雌性數量
1	每劑	0	0	0	4	4	2	2
2	口腔黏膜藥條	120	0	0	4	4	-	-
60	60
3	口腔黏膜藥條	240	0	0	4	4	-	-
120	120
4	口腔黏膜藥條	280	60	60	4	4	2	2
80	80

^a每劑的劑量水準指示分別在每個舌下側接受之劑量水準。

在本研究中評估以下參數及終點：死亡率、臨床徵象、施用部位觀察結果、體重、體重增量、食物消費、眼科學、血壓、心電圖檢查、臨床病理學參數(血液學、凝血、臨床化學及尿樣分析)、毒理動力學參數、器官重量以及肉眼及顯微鏡檢查。

每天兩次(BID)舌下投與右美托咪啶組合物引起ECG終點之不良改變以及非不良的臨床觀察結果、體重增加及食物消費增加。

一般而言，各組在毒理動力學分析後顯示出較低至中等的動物間變化。給藥組顯示性別之間之暴露量存在極少差異且展示AUC及C _max值關於劑量的超過劑量比例之增加。在給藥多日之後，暴露量、AUC及C _max在第1天與第90天之間減小 _。舌下投與右美托咪啶組合物與在第1天給藥後時間間隔劑量相關的不良心率減慢及RR間期延長相關，在每天240及280 μg劑量之後，伴有竇性心動徐緩之情況。較慢的心率伴隨生理上預期的PR及QT間期及QRS持續時間之延長。QTc間期亦延長。在每天240及280 μg劑量之後，定量ECG變化明顯不同於媒劑。除QTc間期外，定量ECG變化在終末期得到解決。在第1天測試物對QTc間期之影響要大於在終末期的影響。第1天在每天280 μg劑量之後QTc變化之量值要超過用已知會使人QT延長之藥物在犬中進行之日本QT PRODACT遙測研究中所見到的10%變化。QTc間期之變化係可逆的，在恢復期後變得不明顯。

鎮靜(包括與鎮靜相關之發現，諸如活動減少)、唾液分泌、皮膚病變(舌)及/或皮膚變色(牙齦)之臨床觀察結果在所有劑量水準下界存在且在恢復期間係可逆的。

當與對照相比較時，所有治療組在治療期間皆具有增加的體重及/或體重增量，以及相關的食物消費增加。在恢復時，體重增加仍保持；然而，食物消費低於對照動物之食物消費。

對生命徵象、眼科學、臨床病理學參數或解剖病理學終點沒有影響。

總之，每天兩次對犬舌下投與每天120、240及280 μg劑量之右美托咪啶組合物在每天280 μg下對ECG終點造成不良影響，該影響展示出可逆性。非不良的右美托咪啶相關發現包括在每天≥120 μg下，可逆的臨床觀察結果、體重增加及食物消費增加。無可見不良作用劑量(NOAEL)係每天240 μg。對於雄性及雌性組合，在第90天，AUC _0-8及C _max在NOAEL下分別為27150 hr*pg/mL及23957 pg/mL。以引用之方式併入

本文中所引用的所有參考文獻、論文、公開案、專利、專利公開案及專利申請案皆以全文引用的方式併入用於所有目的。然而，提及本文所引用之任何參考文獻、文章、公開案、專利、專利公開案及專利申請案並非且不應視為承認或以任何形式表明其構成有效的先前技術或形成全世界任何國家之公共常識之一部分。

圖1描繪相較於安慰劑，在給與口腔黏膜30 µg及60 µg右美托咪啶薄膜劑後8小時老年癡呆患者之PEC評分相對於基線之變化。

圖2描繪相較於安慰劑，在給與30 µg及60 µg右美托咪啶口腔黏膜薄膜劑後8小時老年癡呆患者之PAS評分相對於基線之變化。

圖3描繪相較於安慰劑，在給與30 µg及60 µg右美托咪啶口腔黏膜薄膜劑後2小時老年癡呆患者之Mod-CMAI評分相對於基線之變化。

圖4描繪如藉由臨床整體印象-改善(Clinical Global Impression-Improvement，CGI)量表所量測，相較於安慰劑(左側條形)，在投與30 µg(中間條形)及60 µg右美托咪啶(右側條形)口腔黏膜用膜劑後1、2、4及8小時老年癡呆患者之反應百分比。

圖5描繪如藉由激躁及平靜評估量表(Agitation and Calmness Evaluation Scale，ACES)所量測，相較於安慰劑(左側條形)，在投與30 µg(中間條形)及60 µg右美托咪啶(右側條形)口腔黏膜用膜劑後2小時老年癡呆患者之平靜改善情況。

圖6描繪老年癡呆患者之C _max(頂圖)及AUC _0-8(底圖)-劑量關係。

圖7描繪根據實例5，如藉由COWS所量測，在投與120 mcg、180 µg及240 µg BID右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之後急性類鴉片戒斷症狀相較於安慰劑減少。

圖8描繪根據實例5，如藉由SOWS所量測，在投與120 µg、180 µg及240 µg BID右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之後急性類鴉片戒斷症狀相較於安慰劑減少。

圖9描繪根據實例5，在投與120 µg、180 µg及240 µg BID右美托咪啶口腔黏膜用膜劑之後的研究保留率高於安慰劑。

圖10描繪安慰劑及SL投與方案之評分模擬。

圖11描繪安慰劑及SL投與方案之PEC相對於基線之變化(%)模擬。

圖12描繪安慰劑及SL投與方案之PAS評分模擬。

圖13描繪安慰劑及SL投與方案之PAS相對於基線之變化(%)模擬。

圖14描繪安慰劑及SL投與方案之CMAI評分模擬。

圖15描繪安慰劑及SL投與方案之CMAI相對於基線之變化(%)模擬。

Claims

一種治療有需要患者中與癡呆相關之激躁的方法，其包含向該患者之口腔黏膜投與包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中該組合物之口腔黏膜投與產生約50 ng/L至約300 ng/L之C _max及約200 hr*ng/L至約2200 hr*ng/L之AUC _0-inf，且其中該患者係至少約65歲。
如請求項1之方法，其中該C _max係約50 ng/L、約60 ng/L、約70 ng/L、約80 ng/L、約90 ng/L、約100 ng/L、約110 ng/L、約120 ng/L、約130 ng/L、約140 ng/L、約150 ng/L、約160 ng/L、約170 ng/L、約180 ng/L、約190 ng/L、約200 ng/L、約220 ng/L、約240 ng/L、約260 ng/L、約280 ng/L或約300 ng/L。
如請求項1或2之方法，其中該C _max係約108 ng/L之約80%至約125%。
如請求項1之方法，其中該AUC _0-inf係約200 hr*ng/L、300 hr*ng/L、400 hr*ng/L、約450 hr*ng/L、約500 hr*ng/L、約550 hr*ng/L、約600 hr*ng/L、約650 hr*ng/L、約700 hr*ng/L、約750 hr*ng/L、約800 hr*ng/L、約850 hr*ng/L、約900 hr*ng/L、約950 hr*ng/L、約1000 hr*ng/L、約1050 hr*ng/L、約1100 hr*ng/L、約1150 hr*ng/L、約1200 hr*ng/L、約1250 hr*ng/L、約1300 hr*ng/L、約1350 hr*ng/L、約1400 hr*ng/L、約1450 hr*ng/L、約1500 hr*ng/L、約1550 hr*ng/L、約1600 hr*ng/L、約1650 hr*ng/L、約1700 hr*ng/L、約1750 hr*ng/L、約1800 hr*ng/L、約1850 hr*ng/L、約1900 hr*ng/L、約1950 hr*ng/L、約2000 hr*ng/L或約2050 hr*ng/L、約2100 hr*ng/L、約2150 hr*ng/L或約2200 hr*ng/L。
如請求項1至4之方法，其中該AUC _0-inf係約985 hr*ng/L之約80%至約125%。
如請求項1至5之方法，其中該癡呆患者係約65歲或更大年齡。
如請求項1至6之方法，其中向該口腔黏膜投與係經頰或舌下投與。
如請求項1至7之方法，其中向該口腔黏膜投與在投與之2小時內實現PEC或PAS評分相對於基線超過-2分之平均變化。
如請求項1至8之方法，其中口腔黏膜投與在投與之2小時內引起RASS評分相對於基線值減少2分或減少更多。
如請求項1至9之方法，其中向該口腔黏膜投與在投與之2小時內實現Mod-CMAI評分相對於基線超過-7分之平均變化。
如請求項1至10之方法，其中向該口腔黏膜投與在投與之2小時內引起CGI-I評分改善成約1分(極顯著改善)或約2分(顯著改善)。
如請求項1至11之方法，其中向該口腔黏膜投與在投與之2小時內引起激躁-平靜評估量表(ACES)評分改善成2分(中度激躁)、3分(輕度激躁)或4分(正常行為)。
如請求項1至12之方法，其中該組合物係一天投與一至六次。
如請求項1至13之方法，其中該組合物係膜劑錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠劑或滴劑。
如請求項1至14之方法，其中該組合物係膜劑。
如請求項1至15之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之劑量係約30 µg至約90 µg。
如請求項1至16之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之劑量係約40 µg。
如請求項1至17之方法，其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之劑量係約60 µg。
如請求項1至18之方法，其中該患者超過約80歲；且其中右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之劑量係約30 µg。
如請求項1至20之方法，其中該患者在投與之後60分鐘內未明顯鎮靜。
如請求項1至21之方法，其中該激躁係急性的。
如請求項1至22之方法，其中該激躁係慢性的。
一種減輕停止服用成癮藥物之患者之戒斷的方法，其包含向該患者之口腔黏膜投與右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項23之方法，其中該戒斷係類鴉片戒斷。
如請求項23或24之方法，其中該成癮藥物係芬太尼(fentanyl)、嗎啡鹼(morphine)、可待因(codeine)、海洛因(heroin)、羥考酮(oxycodone)、氫可酮(hydrocodone)、阿芬太尼(alfentanil)、卡芬太尼(carfentanil)、曲馬多(tramadol)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、丁丙諾啡(buprenorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、瑞芬太尼(remifentanil)、布托啡諾(butorphanol)、嘜啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)(丙氧吩(propoxyphene))、蒂巴因(thebaine)、舒芬太尼(sufentanil)或戊唑星(pentazocine)，或其組合。
如請求項23至25之方法，其中向該口腔黏膜投與係經頰或舌下投與。
如請求項23至26之方法，其中該方法包含投與包含右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之組合物。
如請求項27之方法，其中該組合物係膜劑錠劑、膜劑、噴霧劑、凝膠劑或滴劑。
如請求項27至28之方法，其中該組合物係膜劑。
如請求項23至29之方法，其中向該患者投與的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之量係約30 µg至約90 µg。
如請求項23至30之方法，其中向該患者投與的右美托咪啶或其醫藥學上可接受之鹽之量係約40 µg。
一種治療激躁癡呆患者之激躁的方法，其包含向該患者之口腔黏膜投與包含右美托咪啶之黏膜黏附性口腔黏膜組合物；其中該患者患有阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)；其中該患者係65至80歲；其中劑量係約30 mcg；且其中向該口腔黏膜投與產生約36 ng/L至約147 ng/L之C _max及約200 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L之AUC _0-inf。
一種治療激躁癡呆患者之激躁的方法，其包含向該患者之口腔黏膜投與包含右美托咪啶之黏膜黏附性口腔黏膜組合物；其中該患者患有阿茲海默氏病；其中該患者係65至80歲；其中劑量係約40 mcg；且其中向該口腔黏膜投與產生約50 ng/L至約300 ng/L之C _max及約200 hr*ng/L至約1500 hr*ng/L之AUC _0-inf。
一種治療激躁癡呆患者之激躁的方法，其包含向該患者之口腔黏膜投與包含右美托咪啶之黏膜黏附性口腔黏膜組合物；其中該患者患有阿茲海默氏病；其中該患者係65至80歲；其中劑量係約60 mcg；且其中向該口腔黏膜投與產生約80 ng/L至約300 ng/L之C _max及約550 hr*ng/L至約3300 hr*ng/L之AUC _0-inf。
一種治療激躁癡呆患者之激躁的方法，其包含向該患者之口腔黏膜投與包含右美托咪啶之黏膜黏附性口腔黏膜組合物；其中該患者患有阿茲海默氏病；其中該患者係65至80歲；其中劑量係約90 mcg；且其中向該口腔黏膜投與產生約110 ng/L至約450 ng/L之C _max及約800 hr*ng/L至約5000 hr*ng/L之AUC _0-inf。