CN116801863A - 右美托咪定治疗方案 - Google Patents

Abstract

本文公开向人受试者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐的方法。所公开的方法特别适于治疗躁动，尤其是当与神经变性和/或神经精神疾病或病症(诸如痴呆和谵妄)相关的时候。

Description

右美托咪定治疗方案

相关申请的交叉引用

本申请依据35U.S.C.119(e)要求2021年1月4日提交的美国临时专利申请号63/133,593；2021年3月4日提交的美国临时专利申请号63/156,703；2021年3月31日提交的美国临时专利申请号63/168,995；2021年4月27日提交的美国临时专利申请号63/180,284；2021年7月7日提交的美国临时专利申请号63/218,965的优先权权益，所述申请中的每一者的公开内容以引用的方式整体并入本文。

背景技术

1999年12月17日，美国食品药品监督管理局(U.S.Food and DrugAdministration)批准通过右美托咪定(dexmedetomidine)产品所述产品被配制成供连续输注的静脉内溶液形式，并且适合作为初始插管和机械通气患者在重症监护环境中治疗期间的镇静剂。/>随后被批准作为非插管患者在手术和其他程序之前和/或期间的镇静剂。

右美托咪定还经静脉内和经由其他途径施用以治疗一为列病状，通常在围手术期或手术后施用，包括治疗疼痛、焦虑、谵妄、戒断症状、睡眠障碍和躁动。然而，施用适当剂型的右美托咪定以向受试者提供有效、快速缓解并且同时不会引起显著镇静作用为一项颇具挑战的任务。右美托咪定的使用还由于其常见的副作用，诸如低血压和心动过缓而在临床实践中受限。例如，在经由舌下喷雾剂或片剂，或经静脉内施用治疗剂量的盐酸右美托咪定之后会出现显著心血管副作用。因此，对于不引起显著镇静作用，并且期望地在不另外产生显著副作用的情况下有效的有效右美托咪定产品的需求仍有待满足。对于可有效治疗躁动或躁动体征并且不另外产生前述副作用和镇静作用的非成瘾药剂的未满足的需求尤为迫切。

发明内容

本申请的发明人已意外地发现，相对较低剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐在治疗痴呆患者的躁动或躁动体征中有效。例如，向痴呆患者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐产生当与向精神分裂症和躁郁症患者施用相同剂量相比时高出约38％的C_max和高出约55％的AUC。本发明人还意外地发现，在施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后的药代动力学作用在治疗患有不同基础病状的患者的躁动中不同。例如，向痴呆患者舌下或经颊施用约60μg剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)产生与向精神分裂症或躁郁症患者舌下或经颊施用约90μg剂量的盐酸右美托咪定类似的药代动力学作用。

在其他实施方案中，本公开提供治疗罹患痴呆的人受试者的躁动或躁动体征并且还不会诱导显著镇静作用的方法，其包括施用约30μg至约180μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐。

在实施方案中，本公开提供治疗患有痴呆的老年患者(例如65岁或更大年龄)的躁动或躁动体征的方法，其包括向处于躁动状态的患者施用足以提供约50ng/L至约300ng/L的右美托咪定C_max的剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；其中施用途径为口腔粘膜，优选地为舌下、经颊或齿龈。在实施方案中，所述患者为老年患者，例如约65岁或更大年龄。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐以约30μg至约90μg剂量被施用于罹患痴呆的躁动患者。在实施方案中，若发生持久性或反复性躁动，则一天间隔至少2小时(例如约2、4、6、8、10或12小时)施用一至六次包含约30μg至约90μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的单位剂量。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐以约30μg、约40μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg或约90μg的剂量施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐以约30μg的剂量施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐以约40μg的剂量施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐以约50μg的剂量施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐以约60μg的剂量施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐以约70μg的剂量施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐以约80μg的剂量施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐以约90μg的剂量施用。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐以约30μg至约90μg的剂量施用于罹患痴呆的躁动患者，并且所述患者在施用右美托咪定或其药学上可接受的盐之前未曾接受高血压治疗。在实施方案中，所述患者在施用右美托咪定或其药学上可接受的盐之前约10小时内、约1天内、约1周内未曾接受高血压治疗。在实施方案中，所述患者在施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后未被镇静。在实施方案中，施用途径为口腔粘膜，其中口腔粘膜(oromucosal)施用包括舌下、经颊或齿龈施用。在实施方案中，AUC_0-8在约200hr*ng/L至约1500hr*ng/L范围内。在实施方案中，AUC_0-inf在约200hr*ng/L至约2200hr*ng/L范围内。在实施方案中，躁动为急性躁动。在实施方案中，躁动为慢性躁动。在实施方案中，AUC值和C_max值为在给定值的约80％至约125％的范围内。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)为以膜剂形式经口腔粘膜(例如舌下或经颊)施用。在实施方案中，患者在施用所述组合物的2小时内实现PEC评分相对于基线超过-2的平均变化。在实施方案中，患者在施用所述组合物的2小时内实现PAS评分相对于基线超过-2的平均变化。在实施方案中，患者在施用所述组合物之后2小时实现Mod-CMAI评分相对于基线超过-7的平均变化。在实施方案中，患者实现CGI-I评分改善成约1(极显著改善)或约2(显著改善)。在实施方案中，如通过躁动-平静评估量表(Agitation-Calmness Evaluation Scale，ACES)所测量，在施用右美托咪定或其药学上可接受的盐之后约2小时内，躁动减轻至2(中度躁动)、3(轻度躁动)或4(正常行为)。在实施方案中，老年患者为约70岁或更大年龄。在实施方案中，老年患者为约75至约80岁。在实施方案中，老年患者为约80岁或更大年龄。

在其他实施方案中，本公开提供一种缩短有需要的人受试者的阿片类戒断期的方法，其包括向所述受试者经口腔粘膜(例如舌下、经颊或齿龈)施用约30μg至约600μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，戒断期为至多约14天。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为每天两次以含有约30μg、约60μg、约90μg、约120μg、约150μg、约180μg、约240μg或约300μg的单位剂量经口腔粘膜施用。在实施方案中，戒断期可为13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天或3天。在其他实施方案中，本公开提供一种缩短有需要的人受试者的阿片类戒断期的方法，其包括向所述受试者经口腔粘膜(例如舌下、经颊或齿龈)施用约30μg至约600μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，戒断期为至多约60天。在实施方案中，戒断期可为59天、58天、57天、56天、55天、54天、53天、52天、51天、50天、49天、48天、47天、46天、45天、44天、43天、42天、41天、40天、39天、38天、37天、36天、35天、34天、33天、32天、31天、30天、29天、28天、27天、26天、25天、24天、23天、22天、21天、20天、19天、18天、17天、16天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天或3天。在实施方案中，人受试者为成人(例如18岁或更大年龄)。在实施方案中，右美托咪定或药学上可接受的盐为经口腔粘膜(例如舌下、经颊、齿龈)、经口、鼻内或肠胃外施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)为以膜剂形式舌下施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)为以膜剂形式经颊或舌下施用。在实施方案中，阿片类戒断为由使用芬太尼(fentanyl)、吗啡(morphine)、可待因(codeine)、海洛因(heroin)、羟考酮(oxycodone)、氢可酮(hydrocodone)、阿芬太尼(alfentanil)、卡芬太尼(carfentanil)、曲马多(tramadol)、氢吗啡酮(hydromorphone)、丁丙诺啡(buprenorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、瑞芬太尼(remifentanil)、布托啡诺(butorphanol)、哌替啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)(丙氧吩(propoxyphene))、蒂巴因(thebaine)、舒芬太尼(sufentanil)或戊唑星(pentazocine)，或其组合引起的戒断。

在实施方案中，本公开提供缩短有需要的人受试者的阿片类戒断期的方法，其包括向所述受试者的口腔粘膜(即，舌下、经颊或齿龈)施用约30μg至约600μg的量的右美托咪定或药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)。在实施方案中，在右美托咪定或药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)施用后2小时之后，平均血浆浓度在约40ng/L至约500ng/L范围内。在实施方案中，在施用右美托咪定或药学上可接受的盐(例如盐酸盐)12小时之后，平均血浆浓度在约20ng/L至约150ng/L的范围内。在实施方案中，在施用右美托咪定或药学上可接受的盐(例如盐酸盐)2小时之后，平均血浆浓度在约50ng/L至约500ng/L的范围内。在实施方案中，在施用右美托咪定或药学上可接受的盐12小时之后，平均血浆浓度在约10ng/L至约150ng/L的范围内。

在其他实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的躁动痴呆患者的躁动的方法，其包括所述患者施用约30μg至约120μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的量的粘膜粘附性口腔粘膜(例如舌下、经颊或齿龈)组合物。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为每天一次或两次以含有约20μg、约30μg、约40μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg、约90μg、约100μg、约110μg或约120μg的单位剂量经口腔粘膜施用。在实施方案中，患者患有阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)。在实施方案中，患者为65至80岁。在实施方案中，剂量为约30mcg并且向口腔粘膜施用产生约36ng/L至约147ng/L的C_max和约200hr*ng/L至约1500hr*ng/L的AUC_0-inf。在实施方案中，剂量为约40mcg并且向口腔粘膜施用产生约50ng/L至约300ng/L的C_max和约200hr*ng/L至约1500hr*ng/L的AUC_0-inf。

本公开还提供管理或治疗患有谵妄的受试者的躁动的方法，其包括向所述受试者施用约20μg至约300μg右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，受试者住院。在实施方案中，受试者在重症监护病房中住院。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐以约20μg、约30μg、约60μg、约80μg、约90μg、约100μg、约120μg、约150μg、约180μg、约210μg、约240μg、约270μg或约300μg的剂量经口腔粘膜(例如舌下、经颊或齿龈)施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为一天施用一至六次。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为一天施用两次。为了实现所期望剂量，约可以单次单位剂量、以多次单位剂量或以一次或多次单位剂量的一部分(例如单位剂量的一半)或其组合经口腔粘膜施用。例如，为了施用120μg右美托咪定或其药学上可接受的盐，可向受试者施用例如单次120μg单位剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐、两次60μg单位剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐、或三次40μg单位剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为以膜剂形式施用。因此，半数剂量可通过将膜剂切成两半，例如将120μg或180μg膜剂切成两半以分别获得60μg剂量和90μg剂量来实现。在实施方案中，剂量可以适当给药时间间隔(例如每0.5小时)多次(例如一至四次)施用以产生所期望的作用；例如，可在第一次给药的6小时内以每0.5小时的给药时间间隔施用四次20μg单位剂量或60μg单位剂量以分别产生80μg剂量和240μg剂量的作用。在实施方案中，每个剂量单位可以适当给药时间间隔(每12小时)一至两次施用以产生所期望的作用；例如，120μg单位为在一天内以12小时的时间间隔两次施用以产生240μg剂量的作用。在实施方案中，每个剂量单位可以适当给药时间间隔(例如每1至6小时)一至十次施用以产生所期望的作用；例如，施用120μg剂量(起始剂量)，随后在一天内以约1至约6小时的时间间隔再施用七次剂量以产生960μg剂量的最大累积剂量。在实施方案中，每个剂量单位可以适当给药时间间隔(例如每1至6小时)一至十次施用以产生所期望的作用；例如，施用180μg剂量(起始剂量)，随后在一天内以约1至约6小时的时间间隔再施用六次120μg剂量以产生900μg剂量的最大累积剂量。在实施方案中，每个剂量单位可以适当给药时间间隔(例如至少1至6小时)一至十次施用以产生所期望的作用；例如，施用240μg剂量(起始剂量)，随后在一天内以约1至约6小时的时间间隔再施用六次120μg剂量以产生960μg剂量的最大累积剂量。在实施方案中，每个剂量单位可以适当给药时间间隔(例如至少1至6小时)一至十次施用以产生所期望的作用；例如，施用300μg剂量(起始剂量)，随后在一天内以约1至约6小时的时间间隔再施用五次120μg剂量以产生900μg剂量的最大累积剂量。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为以膜剂形式经口腔粘膜(例如舌下或经颊)施用。在实施方案中，受试者为18-64岁。在实施方案中，受试者超过65岁。在实施方案中，右美托咪定以约60μg、90μg、120μg和150μg的剂量一天施用一至六次(例如对于65岁或更年长的患者)。在实施方案中，右美托咪定以约120μg、180μg、240μg和300μg的剂量一天施用一至六次(例如对于小于65岁的患者)。在实施方案中，受试者经历治疗，而未经历临床上显著的心血管作用。

在实施方案中，本公开提供管理或治疗患有谵妄的受试者的躁动或躁动体征的方法，其包括施用约20μg、约40μg、约60μg、约90μg、约120μg或约150μg剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者的年龄为65岁或更大年龄。在实施方案中，可以适当给药时间间隔(例如1至6小时)施用一至十次剂量可以产生所期望的作用；例如，施用约60μg、90μg、120μg或150μg剂量(起始剂量)，随后在一天内以在约1至约6小时范围内的时间间隔再施用5-7次60μg剂量以产生480μg剂量的最大累积剂量。

本公开还提供一种药物组合物，其包含约20μg至约300μg右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)。在实施方案中，右美托咪定的剂量为约30μg。在实施方案中，右美托咪定的剂量为约40μg。在实施方案中，右美托咪定的剂量为约60μg。在实施方案中，右美托咪定的剂量为约90μg。在实施方案中，右美托咪定的剂量为约120μg。在实施方案中，右美托咪定的剂量为约150μg。在实施方案中，右美托咪定的剂量为约180μg。在实施方案中，右美托咪定的剂量为约240μg。在实施方案中，右美托咪定的剂量为约300μg。在实施方案中，剂量可一天服用一至十次。

附图说明

图1描绘了与安慰剂相比，在给与30μg和60μg右美托咪定口腔粘膜薄膜剂后8小时老年痴呆患者的PEC评分相对于基线的变化。

图2描绘了与安慰剂相比，在给与30μg和60μg右美托咪定口腔粘膜薄膜剂后8小时老年痴呆患者的PAS评分相对于基线的变化。

图3描绘了与安慰剂相比，在给与30μg和60μg右美托咪定口腔粘膜薄膜剂后2小时老年痴呆患者的Mod-CMAI评分相对于基线的变化。

图4描绘了如通过临床整体印象-改善(Clinical Global Impression-Improvement，CGI)所测量，与安慰剂相比(左侧条形)，在施用30μg右美托咪定(中间条形)和60μg右美托咪定(右侧条形)口腔粘膜膜剂后1、2、4和8小时老年痴呆患者的反应百分比。

图5描绘了如通过躁动和平静评估量表(Agitation and Calmness EvaluationScale，ACES)所测量，与安慰剂相比(左侧条形)，在施用30μg右美托咪定(中间条形)和60μg右美托咪定(右侧条形)口腔粘膜膜剂后2小时老年痴呆患者的平静改善情况。

图6描绘了老年痴呆患者的C_max(顶图)和AUC_0-8(底图)剂量关系。

图7描绘了根据实施例5，如通过COWS所测量，在BID施用120mcg、180μg和240μg右美托咪定口腔粘膜膜剂之后急性阿片类戒断症状与安慰剂相比减少。

图8描绘了根据实施例5，如通过SOWS所测量，在BID施用120μg、180μg和240μg右美托咪定口腔粘膜膜剂之后急性阿片类戒断症状与安慰剂相比减少。

图9描绘了根据实施例5，在BID施用120μg、180μg和240μg右美托咪定口腔粘膜膜剂之后的研究保留与安慰剂相比较高。

图10描绘了安慰剂和SL施用方案的评分模拟。

图11描绘了安慰剂和SL施用方案的PEC相对于基线的变化(％)模拟。

图12描绘了安慰剂和SL施用方案的PAS评分模拟。

图13描绘了安慰剂和SL施用方案的PAS相对于基线的变化(％)模拟。

图14描绘了安慰剂和SL施用方案的CMAI评分模拟。

图15描绘了安慰剂和SL施用方案的CMAI相对于基线的变化(％)模拟。

具体实施方式

缩写

ACES：躁动-平静评估量表

AD：阿尔茨海默病

AE：不良事件

AUC：曲线下面积

AUC_0-8：自施用时间至8小时的血浆浓度-时间曲线下面积

AUC_0-inf：自施用时间至无限的血浆浓度-时间曲线下面积

AUD：酒精使用障碍

BAC/BrAC：呼吸酒精浓度

BAES：双相酒精影响量表

BID：一天两次

BMI：身体质量指数

CAPS-5：有关DSM-5的临床医师管理的PTSD量表

CGI-I：临床整体印象-改善

CGI-S：临床整体印象-严重程度

CIWA-AR：临床机构酒精戒断评价量表(Clinical Institute WithdrawalAssessment for Alcohol Scale)

CLIA：临床实验室改进修正案(Clinical Laboratory Improvement Amendments)

C_max：最大血浆浓度

COWS：临床鸦片剂戒断量表

CMAI：柯-曼二氏躁动量表(Cohen Mansfield Agitation Inventory)

CMC：羧甲基纤维素

C-SSRS：哥伦比亚自杀严重程度评定量表(Columbia Suicide Severity RatingScale)

CT：计算机断层扫描

DBP：舒张压

DEQ：药物作用调查表

DES-R：差异性情感量表

Dex或DEX：右美托咪定

DSM：精神疾病诊断与统计手册

DSMB：药物安全监察委员会

DT：崩解时间

ECG：心电图

FTD：额颞叶疾病

HPC：羟丙基纤维素

HPMC：羟丙基甲基纤维素

HR：心率

HVLT-R：霍普金斯语言学习测试(Hopkins Verbal Learning Test)

ICH：国际协调会议(International Conference on Harmonisation)

ICU：重症监护病房

IUD：子宫内节育器

ITT：意向治疗群体

LAR：法定授权代表

LEC-5：DSM-5生活事件清单

LS：最小二乘法

MedDRA：监管活动医学词典

MINI-5：DSM-5的简明国际神经精神访谈

MMRM：混合模型重复测量

MMSE：简易精神状态检查表

MW：分子量

mm：毫米

mcg：微克

mg：毫克

μg：微克

ml：毫升

mmHg：毫米汞柱

msec：毫秒

NDS：饮酒次数量表

ng：纳克

PANSS：正性与负性综合征量表

PAS：匹兹堡躁动量表(Pittsburgh Agitation Scale)

PCL-5：DSM-5的PTSD检查表

PCRS：安慰剂对照提醒脚本(Placebo-Control Reminder Script)

PEC：PANSS兴奋组分

PEO：聚氧化乙烯

PD：药效学

PK：药代动力学

PTSD：创伤后应激障碍

PVA：聚乙烯醇

QTcF：使用费氏公式针对心率校正的QT间期(QT interval corrected for heartrate using Fridericia's formula)

QID：每天四次

RASS：里奇蒙躁动镇静量表(Richmond Agitation Sedation Scale)

RVIP：快速信息处理任务

SAE：严重不良事件

SOWS-Gossop：Gossop短期鸦片剂戒断量表

SAP：统计分析计划

SBP：收缩压

SD：标准差

SE：标准误差

SL：舌下

STAI：状态特质焦虑量表(State Trait Anxiety Inventory)

T_1/2：消除半衰期

TEAE：治疗出现的不良事件

TLFB：时间轴回溯

Tmax：最大血浆浓度的时间

Wt％：重量百分比

ULN：正常上限

VAS：视觉类比量表

YCS：耶鲁渴望量表(Yale craving scale)

YMRS：杨氏躁狂评定量表(Young Mania Rating Scale)

定义

在本说明书通篇，提供某些量的数值范围。应理解，这些范围包含其中所有子范围。因此，范围“50至80”包括其中所有可能的范围(例如51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，给定范围内的所有值均可为由此涵盖的范围的端点(例如范围50-80包括具有诸如55-80、50-75等端点的范围)。

术语“一(a/an)”为指所述实体中的一者或多者。因此，术语“一个(种)”、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文中可互换地使用。另外，以不定冠词“一个(种)”提及的“一种剂”不排除存在多于一种剂的可能性，除非上下文明确要求存在一种并且仅存在一种剂。

如本文所使用，“约”意指指定数值的±10％。

如本文所使用，术语“躁动”意指可能由于诸如前额叶的特定脑区的功能障碍或由于诸如多巴胺和去甲肾上腺素的神经传递素系统的功能障碍而发生的易怒、情感爆发、思维能力受损或过度运动和语言活动。在本公开中，躁动还包括创伤后应激障碍中的攻击性和过度唤醒。躁动可为急性或慢性的。

术语“经颊”意指施用针对牙龈以及内唇或颊的剂型。

如本文所使用，如本说明书和权利要求书中所使用的术语“包含”和其词形变化形式为以其非限制性意义使用，意指包括所述字语之后的项目，但不排除未具体提及的项目。本公开可适当地“包含”以下、“由以下组成”或“基本上由以下组成”：权利要求书中所描述的步骤、要素和/或试剂。

术语“临床上显著的心血管作用”在本文中意指血压降低(低血压)和/或心率降低(心动过缓)至需要医疗干预以解决心血管副作用的程度，其中术语“医疗干预”意指比施用流体，诸如能量饮料要严重的干预。

如本文所使用，短语“沉积于聚合物基质的表面上”意指右美托咪定或其药学上可接受的盐被配制成与固体聚合物基质的制备剂不同的液体组合物，并且沉积至固体聚合物上，例如作为一种或多种微沉积物，其在固体聚合物上干燥。干燥的产物有时在本文中称为“微沉积的基质膜”。药物液体制剂可为任何形式，包括溶液、乳液、悬浮液或分散液。

如本文所使用，短语“安置于聚合物基质内”意指右美托咪定或其药学上可接受的盐为在形成固体聚合物基质膜组合物之前直接并入聚合物溶液中。

术语“可溶的”意指本文中的膜剂容易崩解，在施用于口腔粘膜后例如至少约20分钟内崩解。崩解为通过粘膜表面上的唾液和/或其他水性物质实现。

术语“有效量”可与“治疗有效剂量”或“治疗有效量”互换，并且指足以产生所期望的作用的量。有效量足以使受试者的病状(例如躁动)改善。

术语“膜剂”在本文中包括呈任何形状，包括呈矩形、正方形或其他所期望形状的薄膜剂。膜剂可具有任何所期望的厚度和大小，使得其可便利地放置于患者的口腔粘膜。例如，膜剂可为具有约20微米至约200微米厚度的相对较薄的膜剂，或可为具有约20微米至约1000微米厚度的稍微较厚膜剂。在实施方案中，膜剂甚至可更厚，例如具有大于约30毫米的厚度。

术语“制剂”与“组合物”可互换地使用，除非另外明确规定具有不同含义。

术语“鼻内施用”意指通过鼻途径施用，借此将药物通过鼻子吹入。施用可为表面或全身性的，意指局部递送的药物可继续展现单纯地局部作用或全身作用。

术语“粘膜粘附”在本文中用于指粘附于粘膜，诸如口腔中的粘膜。

术语“粘膜粘附性”为指在体内粘附于粘膜组织表面的特性。此类粘附将剂型以粘着方式定位至粘膜上并且需要施加力将粘膜粘附性材料与粘膜分离。

“阿片类或酒精或物质戒断”为指因规律剂量的阿片类或酒精或其他物质的突然移除或迅速减少而出现的多种体征和不适。生理表现可包括出汗、恶心、打哈欠、发冷、腹泻、乳头状扩张(papillary dilation)、毛发竖立、心动过速、血压升高、疼痛过敏、胃痉挛和肌肉痉挛。阿片类或酒精或物质戒断为由先前已大量并且长期使用的阿片类、酒精或其他物质突然戒断或减少而引起的一组症状(综合征)。戒断的体征和症状可包括药物渴望、焦虑、不宁腿、恶心、呕吐、腹泻、出汗和心率增加。阿片类戒断的心理表现可包括躁动、烦躁不安、坐立不安、易怒、焦虑和抑郁。在实施方案中，阿片类戒断症状为躁动。在实施方案中，治疗或改善阿片类戒断为指治疗或减轻前述症状中的一种或多种。

术语“口腔粘膜”意指施用于口腔粘膜，具体的说是口腔和/或咽。经口腔粘膜施用包括通过舌下、经颊或齿龈途径施用。

术语“肠胃外”为指通过在一层或多层皮肤或粘膜下注射来施用药物，并且可包括例如皮下、静脉内、腹膜内或肌肉内注射。

术语“药学上可接受的载剂”为指待用作载剂的药理学惰性物质。如本文所使用，短语“载剂”与“赋形剂”可互换地使用，除非另外明确规定具有不同含义。

术语“药学上可接受的盐”为指已知无毒并且常用于医药文献中的盐。用于形成此类盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、次磷酸等。还可使用衍生自有机酸，诸如脂族单羧酸和二羧酸、被苯基取代的烷酸、羟基烷酸和羟基烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸的盐。优选盐为盐酸盐。

术语“自支持(self-supporting)”意指本文中的膜剂在处理时维持结构完整性，无需背层。所述膜剂的一定柔性为预期的并且可为期望的。

术语“躁动体征”包括过度运动活动(实例包括：踱步、摇动、打手势、指手指、坐立不安、执行重复怪癖)、言语攻击(例如叫喊、高声说话、说脏话、尖叫、大喊、威胁其他人)、身体攻击(例如抓握、推搡、推撞、手握成拳、反抗、袭击他人、踢东西或人、抓挠、啃咬、扔东西、自残、摔门、撕东西)和破坏特性。

如本文所使用，术语“受试者”优选地为指人患者。在实施方案中，受试者可为任何动物，包括非人哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物。

术语“显著减轻”为指与对照相比，至少10％或更高百分比、优选地20％或更高百分比、更优选40％或更高百分比、甚至更优选60％或更高百分比、再更优选80％或更高百分比和90％或更高百分比的减轻水平。例如，在躁动的情形中，熟练技术人员将易于理解，所述降低可根据熟知躁动量表，诸如PEC评分和CGI-I测量。例如，当患者的躁动显著减轻时，所述减轻可解释为患者的PEC总分相对于基线降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％或更高百分比(例如在给药后2小时测量)。在实施方案中，躁动显著减轻为指PEC总分相对于基线降低至少40％。类似地，躁动的显著减轻可在CGI-I量表上测量，并且可指患者在CGI-I量表(例如在给药后1、2或4小时测量)或躁动-平静评估量表(ACES)量表上具有1或2的评分，并且可指患者具有例如3或更高的评分。

术语“舌下”意指“在舌头下方”并且指一种经由在舌头下方的血管施用物质的方法。舌下吸收通过高度血管化的舌下粘膜发生，其允许物质直接进入血液循环，由此提供与胃肠影响无关的直接全身施用并且避免非所需的首过肝脏代谢。

如本文所使用，“治疗性(Therapeutic)”根据上下文为指治疗和/或预防。

如本文所使用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”针对特定疾病或病症包括减轻、改善、缓解或消除所述疾病或病症的症状和/或病变。术语“预防”意指预防疾病或病状或相关症状的发生，或预防疾病或病状或相关症状在例如改善期之后复发。

术语“单位剂量(unit dose)”、“单位剂量(unit dosage)”或“单位剂型”意指含有预定量的右美托咪定或其药学上可接受的盐的物理离散单位。

如本文所使用，短语“水溶性聚合物”为指(i)至少部分可溶于水，并且理想地完全或大部分可溶于水的聚合物，和/或(ii)吸收水的聚合物。吸收水的聚合物在本文中称为遇水膨胀的聚合物。

术语“无显著镇静作用”等意指患者经历拉姆齐镇静量表(Ramsay SedationScale)上不超过3级的镇静程度。3级意指被镇静但可对命令作出反应。在实施方案中，给与右美托咪定可在里奇蒙躁动镇静量表(RASS)上达到-1(“轻度镇静”)。

术语AUC_0-inf表示在整个时间内的总药物暴露量。AUC_0-inf为以AUC_last与AUC_ext的和计算。AUC_last为通过使用梯形法则对浓度-时间数据积分直至最后一个可定量浓度来计算。AUC_ext为通过用最后一个可定量浓度除以消除速率常数计算。

活性剂

右美托咪定具有IUPAC名称(+)4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。作为单盐酸盐，其主要用作在重症监护环境中治疗期间使患者镇静或在手术和其他程序之前和/或期间使患者镇静的药物。这种药物当前以注册商标名“PRECEDEX”出售。

可包括在本文中的右美托咪定的药学上可接受的盐一般包括已由或可由美国FDA或其他适当的国外或国内机构批准施用于人的任何合适的盐。合适的药学上可接受的盐的非限制性实例包括无机酸的盐，所述无机酸诸如为盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、氢硫酸和氢碘酸。其他实例包括衍生自无毒有机酸，包括乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸的盐，或这些酸盐的组合。示例性盐包括盐酸右美托咪定、氢溴酸右美托咪定、硫酸右美托咪定、磺酸右美托咪定、磷酸右美托咪定、硝酸右美托咪定、甲酸右美托咪定、柠檬酸右美托咪定、酒石酸右美托咪定、苹果酸右美托咪定、苯甲酸右美托咪定、水杨酸右美托咪定、抗坏血酸右美托咪定等。在实施方案中，可包括右美托咪定或其药学上可接受的盐的氘化形式。

方法和施用

在实施方案中，本公开涵盖治疗受试者的躁动或躁动体征的方法，其包括经口腔粘膜向处于躁动状态的受试者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，本公开包括一种治疗患有痴呆的受试者的躁动或躁动体征的方法，其包括经口腔粘膜向处于躁动状态的受试者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，本公开提供治疗患有痴呆的老年患者的躁动的方法，其包括经口腔粘膜向处于躁动状态的患者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，本公开提供管理或治疗患有谵妄的受试者的躁动的方法，其包括经口腔粘膜向处于躁动状态的患者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，本公开还提供治疗或缓解阿片类戒断或相关症状的方法，其包括经口腔粘膜向有需要的患者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)。在实施方案中，本公开提供一种治疗可卡因毒性和/或与可卡因毒性相关的症状的方法，其包括经口腔粘膜施用有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，本公开提供一种治疗儿科受试者的躁动或躁动体征的方法，其包括经口腔粘膜向处于躁动状态的受试者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，躁动为急性躁动。在实施方案中，躁动为慢性躁动。在实施方案中，本公开为一种治疗躁动并且还不会诱导显著镇静的方法。在实施方案中，治疗为有效的，同时不会引起临床上显著的心血管作用。

在本发明的各种方法中待施用特定患者的右美托咪定或其药学上可接受的盐的示例性剂量将取决于病状的类型和程度、特定患者的整体健康状况、施用的右美托咪定或其药学上可接受的盐的特定形式和用于治疗患者的特定制剂。在实施方案中，施用一个或多个单位(例如膜剂组合物)以递送剂量。在实施方案中，剂量可通过组合两个或更多个剂量单位来给与，例如60μg(30μg单位+30μg单位)、90μg(30μg单位+60μg单位)、120μg(60μg单位+60μg单位)、150μg(120μg单位的一半+180μg单位的一半)、240μg(180μg单位+120μg单位的一半)、300μg(120μg单位+180μg单位)等等。所述剂量可一天施用一次或多次，包括每天两次、三次、四次、五次或六次。

在实施方案中，所施用的右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量在约0.5μg至约1200μg之间。合适的剂量的实例包括例如约0.5μg至约1200μg、约0.5μg至约500μg、约0.5μg至约450μg、约0.5μg至约405μg、约0.5μg至约360μg、约0.5μg至约270μg、约0.5μg至约180μg以及约0.5μg至约120μg。

在实施方案中，施用的右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量可为约10μg至约300μg，例如约10μg、约15μg、约20μg、约25μg、约30μg、约35μg、约40μg、约45μg、约50μg、约55μg、约60μg、约65μg、约70μg、约75μg、约80μg、约85μg、约90μg、约95μg、约100μg、约105μg、约110μg、约115μg、约120μg、约125μg、约130μg、约135μg、约140μg、约145μg、约150μg、约155μg、约160μg、约165μg、约170μg、约175μg、约180μg、约185μg、约190μg、约195μg、约200μg、约205μg、约210μg、约215μg、约220μg、约225μg、约230μg、约235μg、约240μg、约245μg、约250μg、约255μg、约260μg、约265μg、约270μg、约275μg、约280μg、约285μg、约290μg、约295μg、约300μg，包括其间所有值和范围。

在实施方案中，施用的右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量可为约120μg至约405μg，例如约120μg、约125μg、约130μg、约135μg、约140μg、约145μg、约150μg、约155μg、约160μg、约165μg、约170μg、约175μg、约180μg、约185μg、约190μg、约195μg、约200μg、约205μg、约210μg、约215μg、约220μg、约225μg、约230μg、约235μg、约240μg、约245μg、约250μg、约255μg、约260μg、约265μg、约270μg、约275μg、约280μg、约285μg、约290μg、约295μg、约300μg、约305μg、约310μg、约315μg、约320μg、约325μg、约330μg、约335μg、约340μg、约345μg、约350μg、约355μg、约360μg、约365μg、约370μg、约375μg、约380μg、约385μg、约390μg、约395μg、约400μg或约405μg，包括其间所有值和范围。在实施方案中，施用的右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量可为约120μg至约405μg，例如约120μg至约270μg、约120μg与约180μg。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐可以以下剂量经口腔粘膜(例如舌下或经颊)施用：约10μg至约300μg，例如约10μg、约15μg、约20μg、约25μg、约30μg、约35μg、约40μg、约45μg、约50μg、约55μg、约60μg、约65μg、约70μg、约75μg、约80μg、约85μg、约90μg、约95μg、约100μg、约105μg、约110μg、约115μg、约120μg、约125μg、约130μg、约135μg、约140μg、约145μg、约150μg、约155μg、约160μg、约165μg、约170μg、约175μg、约180μg、约185μg、约190μg、约195μg、约200μg、约205μg、约210μg、约215μg、约220μg、约225μg、约230μg、约235μg、约240μg、约245μg、约250μg、约255μg、约260μg、约265μg、约270μg、约275μg、约280μg、约285μg、约290μg、约295μg、约300μg，包括其间所有值和范围。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐可以以下剂量经口腔粘膜(例如舌下或经颊)施用：约10μg至约300μg，例如约10μg至270μg、约20μg至约240μg、约30μg至约180μg、约40μg至约140μg、约50μg至约120μg、约60μg至约120μg、约70μg至约100μg、约80μg至约100μg。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)以约300μg的量经口腔粘膜施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)以约270μg的量经口腔粘膜施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)以约240μg的量经口腔粘膜施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)以约210μg的量经口腔粘膜施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)以约180μg的量经口腔粘膜施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)以约150μg的量经口腔粘膜施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)以约120μg的量经口腔粘膜施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)以约90μg的量经口腔粘膜施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)以约60μg的量经口腔粘膜施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)以约40μg的量经口腔粘膜施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)以约30μg的量经口腔粘膜施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量以约30μg至约180μg(例如30μg、40μg、45μg、60μg、90μg、120μg或180μg)的剂量施用。在实施方案中，施用一个或多个单位以递送剂量。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为以以下剂量肌肉内施用：约100μg至约200μg，例如约100μg、约105μg、约110μg、约115μg、约120μg、约125μg、约130μg、约135μg、约140μg、约145μg、约150μg、约155μg、约160μg、约165μg、约170μg、约175μg、约180μg、约185μg、约190μg、约195μg或约200μg，包括其间所有值和范围。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐以约100μg至约200μg，例如约120μg至约190μg的剂量肌肉内施用。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐基于口服组合物的总重量可以约500μg至约1500μg，例如以下的剂量经口施用：约500μg、约510μg、约520μg、约530μg、约540μg、约550μg、约560μg、约570μg、约580μg、约590μg、约600μg、约610μg、约620μg、约630μg、约640μg、约650μg、约660μg、约670μg、约680μg、约690μg、约700μg、约710μg、约720μg、约730μg、约740μg、约750μg、约760μg、约770μg、约780μg、约790μg、约800μg、约810μg、约820μg、约830μg、约840μg、约850μg、约860μg、约870μg、约880μg、约890μg、约900μg、约910μg、约920μg、约930μg、约940μg、约950μg、约960μg、约970μg、约980μg、约990μg、约1000μg、约1010μg、约1020μg、约1030μg、约1040μg、约1050μg、约1060μg、约1070μg、约1080μg、约1090μg、约1100μg、约1110μg、约1120μg、约1130μg、约1140μg、约1150μg、约1160μg、约1170μg、约1180μg、约1190μg、约1200μg、约1210μg、约1220μg、约1230μg、约1240μg、约1250μg、约1260μg、约1270μg、约1280μg、约1290μg、约1300μg、约1310μg、约1320μg、约1330μg、约1340μg、约1350μg、约1360μg、约1370μg、约1380μg、约1390μg、约1400μg、约1410μg、约1420μg、约1430μg、约1440μg、约1450μg、约1460μg、约1470μg、约1480μg、约1490μg或约1500μg，包括其间所有值和范围。

在实施方案中，剂量为约30μg并且AUC_0-8范围在约200hr*ng/L至约600hr*ng/L之间，例如在约200hr*ng/L至约400hr*ng/L之间、在约300hr*ng/L至约600hr*ng/L之间、在约300hr*ng/L至约500hr*ng/L之间、在约350hr*ng/L至约450hr*ng/L之间。

在实施方案中，剂量为约30μg并且AUC_0-inf为约200hr*ng/L至约1700hr*ng/L，例如约200hr*ng/L、约225ng*hr/mL、约250ng*hr/mL、约275ng*hr/mL、约300ng*hr/mL、约325ng*hr/mL、约350ng*hr/mL、约375ng*hr/mL、约400ng*hr/mL、约425ng*hr/mL、约450ng*hr/mL、约475ng*hr/mL、约500ng*hr/mL、约525ng*hr/mL、约550ng*hr/mL、约575ng*hr/mL、约600ng*hr/mL、约625ng*hr/mL、约650ng*hr/mL、约675ng*hr/mL、约700ng*hr/mL、约725ng*hr/mL、约750ng*hr/mL、约775ng*hr/mL、约800ng*hr/mL、约825ng*hr/mL、约850ng*hr/mL、约875ng*hr/mL、约900ng*hr/mL、约925ng*hr/mL、约950ng*hr/mL、约975ng*hr/mL、约1000ng*hr/mL、约1025ng*hr/mL、约1050ng*hr/mL、约1075ng*hr/mL、约1100ng*hr/mL、约1125ng*hr/mL、约1150ng*hr/mL、约1175ng*hr/mL、约1200ng*hr/mL、约1225ng*hr/mL、约1250ng*hr/mL、约1275ng*hr/mL、约1300ng*hr/mL、约1325ng*hr/mL、约1350ng*hr/mL、约1375ng*hr/mL、约1400ng*hr/mL、约1425ng*hr/mL、约1450ng*hr/mL、约1475ng*hr/mL、约1500ng*hr/mL、约1525ng*hr/mL、约1550ng*hr/mL、约1575ng*hr/mL、约1600ng*hr/mL、约1625ng*hr/mL、约1650ng*hr/mL、约1675ng*hr/mL或约1700ng*hr/mL，包括其间所有值和范围。

在实施方案中，剂量为约30μg，AUC_0-8范围为约200hr*ng/L至约600hr*ng/L的约80％至125％并且AUC_0-inf范围为约200hr*ng/L至约1700hr*ng/L的约80％至125％。

在实施方案中，剂量为约40μg并且AUC_0-inf范围为以下的约80％至125％：约300hr*ng/L至约2200hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1500hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1400hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1000hr*ng/L、约600hr*ng/L至约1400hr*ng/L、约600hr*ng/L至约1200hr*ng/L、约600hr*ng/L至约1000hr*ng/L、约800hr*ng/L至约1400hr*ng/L、或约800hr*ng/L至约1000hr*ng/L。

在实施方案中，剂量为约40μg并且AUC_0-inf为约300hr*ng/L至约2200hr*ng/L，例如约300hr*ng/L、约325ng*hr/mL、约350ng*hr/mL、约375ng*hr/mL、约400ng*hr/mL、约425ng*hr/mL、约450ng*hr/mL、约475ng*hr/mL、约500ng*hr/mL、约525ng*hr/mL、约550ng*hr/mL、约575ng*hr/mL、约600ng*hr/mL、约625ng*hr/mL、约650ng*hr/mL、约675ng*hr/mL、约700ng*hr/mL、约725ng*hr/mL、约750ng*hr/mL、约775ng*hr/mL、约800ng*hr/mL、约825ng*hr/mL、约850ng*hr/mL、约875ng*hr/mL、约900ng*hr/mL、约925ng*hr/mL、约950ng*hr/mL、约975ng*hr/mL、约1000ng*hr/mL、约1025ng*hr/mL、约1050ng*hr/mL、约1075ng*hr/mL、约1100ng*hr/mL、约1125ng*hr/mL、约1150ng*hr/mL、约1175ng*hr/mL、约1200ng*hr/mL、约1225ng*hr/mL、约1250ng*hr/mL、约1275ng*hr/mL、约1300ng*hr/mL、约1325ng*hr/mL、约1350ng*hr/mL、约1375ng*hr/mL、约1400ng*hr/mL、约1425ng*hr/mL、约1450ng*hr/mL、约1475ng*hr/mL、约1500ng*hr/mL、约1525ng*hr/mL、约1550ng*hr/mL、约1575ng*hr/mL、约1600ng*hr/mL、约1625ng*hr/mL、约1650ng*hr/mL、约1675ng*hr/mL、约1700ng*hr/mL、约1725ng*hr/mL、约1750ng*hr/mL、约1775ng*hr/mL、约1800ng*hr/mL、约1825ng*hr/mL、约1850ng*hr/mL、约1875ng*hr/mL、约1900ng*hr/mL、约1925ng*hr/mL、约1950ng*hr/mL、约1975ng*hr/mL、约2000ng*hr/mL、约2025ng*hr/mL、约2050ng*hr/mL、约2075ng*hr/mL、约2100ng*hr/mL、约2125ng*hr/mL、约2150ng*hr/mL、约2175ng*hr/mL或约2200ng*hr/mL，包括其间所有值和范围。在实施方案中，剂量为约40μg并且AUC_0-inf范围在约300hr*ng/L至约2200hr*ng/L之间，例如在约400hr*ng/L至约2000hr*ng/L之间、在约400hr*ng/L至约1800hr*ng/L之间、在约500hr*ng/L至约1500hr*ng/L之间，例如在约500hr*ng/L至约1400hr*ng/L之间、在约500hr*ng/L至约1000hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约1400hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约1200hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约1000hr*ng/L之间、在约800hr*ng/L至约1400hr*ng/L之间、或在约800hr*ng/L至约1000hr*ng/L之间。

在实施方案中，剂量为约45μg并且AUC_0-8范围为约500hr*ng/L至约900hr*ng/L；约500hr*ng/L至约800hr*ng/L、约600hr*ng/L至约900hr*ng/L、约600hr*ng/L至约800hr*ng/L、约650hr*ng/L至约750hr*ng/L的约80％至125％。

在实施方案中，剂量为约45μg并且AUC_0-8范围在约500hr*ng/L至约900hr*ng/L之间，例如在约500hr*ng/L至约800hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约900hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约800hr*ng/L之间、在约650hr*ng/L至约750hr*ng/L之间。

在实施方案中，剂量为约60μg，AUC_0-8范围为约500hr*ng/L至约1500hr*ng/L的约80％至125％并且AUC_0-inf范围为约500hr*ng/L至约2000hr*ng/L的约80％至125％。

在实施方案中，剂量为约60μg并且AUC_0-inf为约500hr*ng/L至约3500hr*ng/L，例如约500hr*ng/L、约550ng*hr/mL、约600ng*hr/mL、约650ng*hr/mL、约700ng*hr/mL、约750ng*hr/mL、约800ng*hr/mL、约850ng*hr/mL、约900ng*hr/mL、约950ng*hr/mL、约1000ng*hr/mL、约1050ng*hr/mL、约1100ng*hr/mL、约1150ng*hr/mL、约1200ng*hr/mL、约1250ng*hr/mL、约1300ng*hr/mL、约1350ng*hr/mL、约1400ng*hr/mL、约1450ng*hr/mL、约1500ng*hr/mL、约1550ng*hr/mL、约1600ng*hr/mL、约1650ng*hr/mL、约1700ng*hr/mL、约1750ng*hr/mL、约1800ng*hr/mL、约1850ng*hr/mL、约1900ng*hr/mL、约1950ng*hr/mL、约2000ng*hr/mL、约2050ng*hr/mL、约2100ng*hr/mL、约2150ng*hr/mL、约2200ng*hr/mL、约2250ng*hr/mL、约2300ng*hr/mL、约2350ng*hr/mL、约2400ng*hr/mL、约2450ng*hr/mL、约2500ng*hr/mL、约2550ng*hr/mL、约2600ng*hr/mL、约2650ng*hr/mL、约2700ng*hr/mL、约2750ng*hr/mL、约2800ng*hr/mL、约2850ng*hr/mL、约2900ng*hr/mL、约2950ng*hr/mL、约3000ng*hr/mL、约3050ng*hr/mL、约3100ng*hr/mL、约3150ng*hr/mL、约3200ng*hr/mL、约3250ng*hr/mL、约3300ng*hr/mL、约3350ng*hr/mL、约3400ng*hr/mL、约3450ng*hr/mL或约3500ng*hr/mL，包括其间所有值和范围。在实施方案中，剂量为约60μg并且AUC_0-inf范围在约500hr*ng/L至约3500hr*ng/L之间、约500hr*ng/L至约3000hr*ng/L之间、约500hr*ng/L至约2500hr*ng/L之间、约500hr*ng/L至约2000hr*ng/L之间，例如在约600hr*ng/L至约1900hr*ng/L之间、约700hr*ng/L至约1800hr*ng/L之间、约700hr*ng/L至约1700hr*ng/L之间、约700hr*ng/L至约1600hr*ng/L之间、约700hr*ng/L至约1500hr*ng/L之间、约800hr*ng/L至约1500hr*ng/L之间、约900hr*ng/L至约1500之间、约1000hr*ng/L至约1500hr*ng/L之间、约1100hr*ng/L至约1500hr*ng/L之间、约1200hr*ng/L至约1500hr*ng/L之间、约1300hr*ng/L至约1500hr*ng/L或在约1400hr*ng/L至约1500hr*ng/L之间。

在实施方案中，剂量为约60μg并且AUC_0-8范围为在约500hr*ng/L至约1500hr*ng/L之间，例如在约500hr*ng/L至约1400hr*ng/L之间、在约500hr*ng/L至约1000hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约1400hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约1200hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约1000hr*ng/L之间、在约800hr*ng/L至约1400hr*ng/L之间，或在约800hr*ng/L至约1000hr*ng/L之间。

在实施方案中，剂量为约90μg，AUC_0-8范围为以下的约80％至125％：约500hr*ng/L至约1500hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1400hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1000hr*ng/L、约600hr*ng/L至约1400hr*ng/L、约600hr*ng/L至约1200hr*ng/L、约600hr*ng/L至约1000hr*ng/L、约800hr*ng/L至约1400hr*ng/L或约800hr*ng/L至约1000hr*ng/L。

在实施方案中，剂量为约90μg并且AUC_0-inf为约500hr*ng/L至约5000hr*ng/L，例如约500hr*ng/L、约550ng*hr/mL、约600ng*hr/mL、约650ng*hr/mL、约700ng*hr/mL、约750ng*hr/mL、约800ng*hr/mL、约850ng*hr/mL、约900ng*hr/mL、约950ng*hr/mL、约1000ng*hr/mL、约1050ng*hr/mL、约1100ng*hr/mL、约1150ng*hr/mL、约1200ng*hr/mL、约1250ng*hr/mL、约1300ng*hr/mL、约1350ng*hr/mL、约1400ng*hr/mL、约1450ng*hr/mL、约1500ng*hr/mL、约1550ng*hr/mL、约1600ng*hr/mL、约1650ng*hr/mL、约1700ng*hr/mL、约1750ng*hr/mL、约1800ng*hr/mL、约1850ng*hr/mL、约1900ng*hr/mL、约1950ng*hr/mL、约2000ng*hr/mL、约2050ng*hr/mL、约2100ng*hr/mL、约2150ng*hr/mL、约2200ng*hr/mL、约2250ng*hr/mL、约2300ng*hr/mL、约2350ng*hr/mL、约2400ng*hr/mL、约2450ng*hr/mL、约2500ng*hr/mL、约2550ng*hr/mL、约2600ng*hr/mL、约2650ng*hr/mL、约2700ng*hr/mL、约2750ng*hr/mL、约2800ng*hr/mL、约2850ng*hr/mL、约2900ng*hr/mL、约2950ng*hr/mL、约3000ng*hr/mL、约3050ng*hr/mL、约3100ng*hr/mL、约3150ng*hr/mL、约3200ng*hr/mL、约3250ng*hr/mL、约3300ng*hr/mL、约3350ng*hr/mL、约3400ng*hr/mL、约3450ng*hr/mL、约3500ng*hr/mL、约3550ng*hr/mL、约3600ng*hr/mL、约3650ng*hr/mL、约3700ng*hr/mL、约3750ng*hr/mL、约3800ng*hr/mL、约3850ng*hr/mL、约3900ng*hr/mL、约3950ng*hr/mL、约4000ng*hr/mL、约4050ng*hr/mL、约4100ng*hr/mL、约4150ng*hr/mL、约4200ng*hr/mL、约4250ng*hr/mL、约4300ng*hr/mL、约4350ng*hr/mL、约4400ng*hr/mL、约4450ng*hr/mL、约4500ng*hr/mL、约4550ng*hr/mL、约4600ng*hr/mL、约4650ng*hr/mL、约4700ng*hr/mL、约4750ng*hr/mL、约4800ng*hr/mL、约4850ng*hr/mL、约4900ng*hr/mL、约4950ng*hr/mL或约5000ng*hr/mL，包括其间所有值和范围。在实施方案中，剂量为约90μg并且AUC_0-inf范围在约500hr*ng/L至约5000hr*ng/L之间，例如在约500hr*ng/L至约4500hr*ng/L之间、在约500hr*ng/L至约4000hr*ng/L之间、在约500hr*ng/L至约3500hr*ng/L之间、在约500hr*ng/L至约3000hr*ng/L之间、在约500hr*ng/L至约2500hr*ng/L之间、在约500hr*ng/L至约2000hr*ng/L之间、在约500hr*ng/L至约1400hr*ng/L之间、在约500hr*ng/L至约1000hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约1400hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约1200hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约1000hr*ng/L之间、在约800hr*ng/L至约1400hr*ng/L之间或在约800hr*ng/L至约1000hr*ng/L之间。

在实施方案中，剂量为约90μg并且AUC_0-8范围在约500hr*ng/L至约1500hr*ng/L之间，例如在约500hr*ng/L至约1400hr*ng/L之间、在约500hr*ng/L至约1000hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约1400hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约1200hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约1000hr*ng/L之间、在约800hr*ng/L至约1400hr*ng/L之间或在约800hr*ng/L至约1000hr*ng/L之间。

有利的是，剂量提供在约50ng/L至约500ng/L范围内；例如在约50ng/L至约400ng/L范围内，优选地在约50ng/L至约300ng/L范围内的C_max。

有利的是，剂量提供在约50ng/L至约500ng/L范围内；例如在约50ng/L至约400ng/L范围内，优选地在约50ng/L至约300ng/L范围内的C_max。有利的是，剂量提供在以下范围内的AUC_0-8：约200hr*ng/L至约1500hr*ng/L；例如约200hr*ng/L至约1250hr*ng/L、约200hr*ng/L至约1000hr*ng/L、约200hr*ng/L至约750hr*ng/L、约200hr*ng/L至约500hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1500hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1250hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1000hr*ng/L、约500hr*ng/L至约750hr*ng/L、约750hr*ng/L至约1500hr*ng/L、约750hr*ng/L至约1250hr*ng/L、约750hr*ng/L至约1000hr*ng/L、约1000hr*ng/L至约1500hr*ng/L。在实施方案中，剂量提供的AUC_0-8为约200hr*ng/L、约300hr*ng/L、约400hr*ng/L、约500hr*ng/L、约600hr*ng/L、约700hr*ng/L、约800hr*ng/L、约900hr*ng/L、约1000hr*ng/L、约1100hr*ng/L、约1200hr*ng/L、约1300hr*ng/L、约1400hr*ng/L或约1500hr*ng/L。有利的是，剂量提供在以下范围内的AUC_0-inf：约200hr*ng/L至约2200hr*ng/L、约200hr*ng/L至约2000hr*ng/L；例如约300hr*ng/L至约1900hr*ng/L、约400hr*ng/L至约1800hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1700hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1600hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1500hr*ng/L、约600hr*ng/L至约1500hr*ng/L、约700hr*ng/L至约1500hr*ng/L。在实施方案中，剂量提供的AUC_0-inf为约200hr*ng/L、约300hr*ng/L、约400hr*ng/L、约500hr*ng/L、约600hr*ng/L、约700hr*ng/L、约750hr*ng/L、约800hr*ng/L、约850hr*ng/L、约900hr*ng/L、约950hr*ng/L、约1000hr*ng/L、约1050hr*ng/L、约1100hr*ng/L、约1150hr*ng/L、约1200hr*ng/L、约1250hr*ng/L、约1300hr*ng/L、约1350hr*ng/L、约1400hr*ng/L、约1450hr*ng/L或约1500hr*ng/L。在实施方案中，Cmax、AUC_0-inf和AUC_0-8优选地为这些范围和值的80％至125％。

在实施方案中，剂量为约30μg，并且C_max为约30ng/L至约150ng/L，例如为约30ng/L、约35ng/L、约40ng/L、约45ng/L、约50ng/L、约55ng/L、约60ng/L、约65ng/L、约70ng/L、约75ng/L、约80ng/L、约85ng/L、约90ng/L、约95ng/L、约100ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L或约150ng/L，包括其间所有值和范围。

在实施方案中，剂量为约30μg，C_max范围为约50ng/L至约150ng/L、约50ng/L至约125ng/L、约50ng/L至约100ng/L、约50ng/L至约85ng/L、约75ng/L至约150ng/L、约75ng/L至约125ng/L、约75ng/L至约100ng/L、约100ng/L至约150ng/L的约80％至125％。

在实施方案中，剂量为约30μg并且C_max范围为在约50ng/L至约150ng/L之间，例如在约50ng/L至约125ng/L之间、在约50ng/L至约100ng/L之间、在约50ng/L至约75ng/L之间、在约75ng/L至约150ng/L之间、在约75ng/L至约125ng/L之间、在约75ng/L至约100ng/L之间、在约100ng/L至约150ng/L之间。在实施方案中，C_max和AUC_0-8优选地为这些范围的80％至125％。

在实施方案中，剂量为约30μg并且C_max范围为在约50ng/L至约150ng/L之间，例如在约50ng/L至约125ng/L之间、在约50ng/L至约100ng/L之间、在约50ng/L至约85ng/L之间、在约75ng/L至约150ng/L之间、在约75ng/L至约125ng/L之间、在约75ng/L至约100ng/L之间、在约100ng/L至约150ng/L之间。在实施方案中，C_max和AUC_0-inf优选地为这些范围的80％至125％。

在实施方案中，剂量为约40μg，并且C_max为约40ng/L至约200ng/L，例如为约40ng/L、约45ng/L、约50ng/L、约55ng/L、约60ng/L、约65ng/L、约70ng/L、约75ng/L、约80ng/L、约85ng/L、约90ng/L、约95ng/L、约100ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L、约150ng/L、约155ng/L、约160ng/L、约165ng/L、约170ng/L、约175ng/L、约180ng/L、约185ng/L、约190ng/L、约195ng/L或约200ng/L，包括其间所有值和范围。

在实施方案中，剂量为约40μg并且C_max范围为约50ng/L至约250ng/L，例如约50ng/L至约225ng/L、约50ng/L至约200ng/L、约100ng/L至约180ng/L、约100ng/L至约150ng/L、约150ng/L至约200ng/L的约80％至125％。

在实施方案中，剂量为约40μg并且C_max范围在约50ng/L至约250ng/L之间，例如在约50ng/L至约225ng/L之间、在约50ng/L至约200ng/L之间、在约100ng/L至约180ng/L之间、在约100ng/L至约150ng/L之间、在约150ng/L至约200ng/L之间。在实施方案中，C_max和AUC_0-inf优选地为这些范围和值的80％至125％。

在实施方案中，剂量为约45μg，C_max范围为约75ng/L至约175ng/L、约75ng/L至约150ng/L、约75ng/L至约125ng/L、约75ng/L至约100ng/L、约100ng/L至约150ng/L的约80％至125％。

在实施方案中，剂量为约45μg并且C_max范围在约75ng/L至约175ng/L之间，例如在约75ng/L至约150ng/L之间、在约75ng/L至约125ng/L之间、在约75ng/L至约100ng/L之间、在约100ng/L至约150ng/L之间。在实施方案中，C_max和AUC_0-8优选地为这些范围和值的80％至125％。

在实施方案中，剂量为约60μg，并且C_max为约70ng/L至约300ng/L，例如为约70ng/L、约75ng/L、约80ng/L、约85ng/L、约90ng/L、约95ng/L、约100ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L、约150ng/L、约155ng/L、约160ng/L、约165ng/L、约170ng/L、约175ng/L、约180ng/L、约185ng/L、约190ng/L、约195ng/L、约200ng/L、约205ng/L、约210ng/L、约215ng/L、约220ng/L、约225ng/L、约230ng/L、约235ng/L、约240ng/L、约245ng/L、约250ng/L、约255ng/L、约260ng/L、约265ng/L、约270ng/L、约275ng/L、约280ng/L、约285ng/L、约290ng/L、约295ng/L或约300ng/L，包括其间所有值和范围。

在实施方案中，剂量为约60μg，C_max范围为约100ng/L至约300ng/L、约100ng/L至约250ng/L、约100ng/L至约225ng/L、约100ng/L至约200ng/L、约100ng/L至约150ng/L、约150ng/L至约250ng/L、约150ng/L至约200ng/L的约80％至125％。

在实施方案中，剂量为约60μg并且C_max范围在约100ng/L至约250ng/L之间，例如在约100ng/L至约225ng/L之间、在约100ng/L至约200ng/L之间、在约150ng/L至约250ng/L之间、在约150ng/L至约200ng/L之间。在实施方案中，C_max和AUC_0-8优选地为这些范围和值的80％至125％。

在实施方案中，剂量为约60μg并且C_max范围为在约100ng/L至约300ng/L之间，例如在约100ng/L至约250ng/L之间、在约100ng/L至约225ng/L之间、在约100ng/L至约200ng/L之间、在约100ng/L至约150ng/L之间、在约150ng/L至约250ng/L之间、在约150ng/L至约200ng/L之间。在实施方案中，C_max和AUC_0-inf优选地为这些范围和值的80％至125％。

在实施方案中，剂量为约90μg，C_max范围为约100ng/L至约400ng/L、100ng/L至约350ng/L、约100ng/L至约300ng/L、约200ng/L至约400ng/L、约200ng/L至约350ng/L的约80％至125％。

在实施方案中，剂量为约90μg并且C_max范围在约100ng/L至约400ng/L之间，例如在约100ng/L至约350ng/L之间、在约100ng/L至约300ng/L之间、在约200ng/L至约400ng/L之间、在约200ng/L至约350ng/L之间。在实施方案中，C_max和AUC_0-8优选地为这些范围和值的80％至125％。

在实施方案中，当剂量为30μg时，在第6天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，平均血浆浓度值在约20ng/L至约50ng/L范围内(例如为约25ng/L、约30ng/L、约35ng/L、约40ng/L和约45ng/L)。在实施方案中，C_max值优选地为这些范围和值的80％至125％。

在实施方案中，当剂量为60μg时，在第6天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，平均血浆浓度在约25ng/L至约150ng/L范围内(例如为约25ng/L、约30ng/L、约35ng/L、约40ng/L、约45ng/L、约50ng/L、约55ng/L、约60ng/L、约70ng/L、约75ng/L、约90ng/L、约100ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L)。在实施方案中，平均血浆浓度优选地为这些范围和值的80％至125％。

在实施方案中，剂量为约90μg，并且C_max为约100ng/L至约500ng/L，例如为约100ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L、约150ng/L、约155ng/L、约160ng/L、约165ng/L、约170ng/L、约175ng/L、约180ng/L、约185ng/L、约190ng/L、约195ng/L、约200ng/L、约205ng/L、约210ng/L、约215ng/L、约220ng/L、约225ng/L、约230ng/L、约235ng/L、约240ng/L、约245ng/L、约250ng/L、约255ng/L、约260ng/L、约265ng/L、约270ng/L、约275ng/L、约280ng/L、约285ng/L、约290ng/L、约295ng/L、约300ng/L、约305ng/L、约310ng/L、约315ng/L、约320ng/L、约325ng/L、约330ng/L、约335ng/L、约340ng/L、约345ng/L、约350ng/L、约355ng/L、约360ng/L、约365ng/L、约370ng/L、约375ng/L、约380ng/L、约385ng/L、约390ng/L、约395ng/L、约400ng/L、约405ng/L、约410ng/L、约415ng/L、约420ng/L、约425ng/L、约430ng/L、约435ng/L、约440ng/L、约445ng/L、约450ng/L、约455ng/L、约460ng/L、约465ng/L、约470ng/L、约475ng/L、约480ng/L、约485ng/L、约490ng/L、约495ng/L或约500ng/L，包括其间所有值和范围。

在实施方案中，当剂量为90μg时，在第6天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，平均血浆浓度在约30ng/L至约150ng/L范围内(例如为约30ng/L、35ng/L、约40ng/L、约45ng/L、约50ng/L、约55ng/L、约60ng/L、约70ng/L、约75ng/L、约90ng/L、约100ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L或约145ng/L，包括其间所有值和范围)。在实施方案中，C_max值优选地为这些范围和值的80％至125％。

在实施方案中，当剂量为120μg时，在第6天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，平均血浆浓度在约50ng/L至约200ng/L范围内(例如为约50ng/L、约55ng/L、约60ng/L、约70ng/L、约75ng/L、约90ng/L、约100ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L、约150ng/L、约160ng/L、约165ng/L、约170ng/L、约175ng/L、约180ng/L、约185ng/L、约190ng/L、约195ng/L或约200ng/L，包括其间所有值和范围)。在实施方案中，平均血浆浓度值优选地为这些范围和值的80％至125％。

在实施方案中，当剂量为180μg时，在第6天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，平均血浆浓度在约100ng/L至约450ng/L范围内(例如为约100ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L、约150ng/L、约160ng/L、约165ng/L、约170ng/L、约175ng/L、约180ng/L、约185ng/L、约190ng/L、约195ng/L、约200ng/L、约225ng/L、约250ng/L、约275ng/L、约300ng/L、约325ng/L、约350ng/L、约375ng/L、约400ng/L、约425ng/L或约450ng/L，包括其间所有值和范围)。在实施方案中，C_max值优选地为这些范围和值的80％至125％。

在实施方案中，当剂量为240μg时，在第6天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，平均血浆浓度在约100ng/L至约400ng/L范围内(例如为约100ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L、约150ng/L、约160ng/L、约165ng/L、约170ng/L、约175ng/L、约180ng/L、约185ng/L、约190ng/L、约195ng/L、约200ng/L、约225ng/L、约250ng/L、约275ng/L、约300ng/L、约325ng/L、约350ng/L、约375ng/L、约395ng/L、约400ng/L，包括其间所有值和范围)。在实施方案中，C_max值优选地为这些范围和值的80％至125％。

在实施方案中，当剂量为30μg时，在第12天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，平均血浆浓度在约10ng/L至约100ng/L范围内(例如为约10ng/L、约15ng/L、约20ng/L、约25ng/L、约30ng/L、约35ng/L、约40ng/L、约45ng/L、约50ng/L、约60ng/L、约70ng/L、约75ng/L、约80ng/L、约90ng/L、约95ng/L或约95ng/L，包括其间所有值和范围)。

在实施方案中，当剂量为60μg时，在第12天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，平均血浆浓度在约10ng/L至约150ng/L范围内(例如为约10ng/L、约15ng/L、约20ng/L、约25ng/L、约30ng/L、约35ng/L、约40ng/L、约45ng/L、约50ng/L、约55ng/L、约60ng/L、约70ng/L、约75ng/L、约90ng/L、约100ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L或约150ng/L，包括其间所有值和范围)。

在实施方案中，当剂量为90μg时，在第12天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，平均血浆浓度在约25ng/L至约150ng/L范围内(例如为约25ng/L、约30ng/L、约35ng/L、约40ng/L、约45ng/L、约50ng/L、约55ng/L、约60ng/L、约70ng/L、约75ng/L、约90ng/L、约100ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L或约150ng/L，包括其间所有值和范围)。

在实施方案中，当剂量为120μg时，在第12天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，平均血浆浓度在约50ng/L至约200ng/L范围内(例如为约55ng/L、约55ng/L、约60ng/L、约70ng/L、约75ng/L、约90ng/L、约100ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L、约150ng/L、约160ng/L、约165ng/L、约170ng/L、约175ng/L、约180ng/L、约185ng/L、约190ng/L和约195ng/L，或约200ng/L，包括其间所有值和范围)。

在实施方案中，当剂量为180μg时，在第12天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，平均血浆浓度在约100ng/L至约400ng/L范围内(例如为约100ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L、约150ng/L、约160ng/L、约165ng/L、约170ng/L、约175ng/L、约180ng/L、约185ng/L、约190ng/L、约195ng/L、约200ng/L、约225ng/L、约250ng/L、约275ng/L、约300ng/L、约325ng/L、约350ng/L、约375ng/L或约400ng/L，包括其间所有值和范围)。

在实施方案中，当剂量为240μg时，在第12天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，平均血浆浓度在约50ng/L至约500ng/L范围内(例如为约55ng/L、约60ng/L、约70ng/L、约75ng/L、约80ng/L、约90ng/L、约95ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L、约150ng/L、约160ng/L、约165ng/L、约170ng/L、约175ng/L、约180ng/L、约185ng/L、约190ng/L、约195ng/L、约200ng/L、约225ng/L、约250ng/L、约275ng/L、约300ng/L、约325ng/L、约350ng/L、约375ng/L、约395ng/L、约400ng/L、约425ng/L、约450ng/L、约460ng/L、约465ng/L、约475ng/L、约480ng/L、约485ng/L、约490ng/L、约495ng/L或约500ng/L，包括其间所有值和范围)。

在实施方案中，受试者为约1岁至约100岁，例如为约1岁、约2岁、约3岁、约4岁、约5岁、约6岁、约7岁、约8岁、约9岁、约10岁、约11岁、约12岁、约13岁、约14岁、约15岁、约16岁、约17岁、约18岁、约19岁、约20岁、约25岁、约30岁、约35岁、约40岁、约45岁、约50岁、约55岁、约60岁、约65岁、约70岁、约75岁、约80岁、约85岁、约90岁、约95岁、约100岁，包括其间所有值和范围。

在实施方案中，受试者为约1岁至约18岁，例如为约1岁、约2岁、约3岁、约4岁、约5岁、约6岁、约7岁、约8岁、约9岁、约10岁、约11岁、约12岁、约13岁、约14岁、约15岁、约16岁、约17岁、约18岁，包括其间所有值和范围。

在实施方案中，受试者为约10岁至约17岁，例如为约10岁、约11岁、约12岁、约13岁、约14岁、约15岁、约16岁、约17岁，包括其间所有值和范围。

在实施方案中，受试者为约13岁至约17岁，例如为约13岁、约14岁、约15岁、约16岁、约17岁，包括其间所有值和范围。

在实施方案中，受试者为约18岁至约64岁，例如为约18岁、约19岁、约20岁、约21岁、约22岁、约23岁、约24岁、约25岁、约26岁、约27岁、约28岁、约29岁、约30岁、约31岁、约32岁、约33岁、约34岁、约35岁、约36岁、约37岁、约38岁、约39岁、约40岁、约41岁、约42岁、约43岁、约44岁、约45岁、约46岁、约47岁、约48岁、约49岁、约50岁、约51岁、约52岁、约53岁、约54岁、约55岁、约56岁、约57岁、约58岁、约59岁、约60岁、约61岁、约62岁、约63岁、约64岁，包括其间所有值和范围。

在实施方案中，受试者为约21岁至约50岁，例如为约21岁、约22岁、约23岁、约24岁、约25岁、约26岁、约27岁、约28岁、约29岁、约30岁、约31岁、约32岁、约33岁、约34岁、约35岁、约36岁、约37岁、约38岁、约39岁、约40岁、约41岁、约42岁、约43岁、约44岁、约45岁、约46岁、约47岁、约48岁、约49岁、约50岁，包括其间所有值和范围。

在实施方案中，受试者大于64岁。在实施方案中，受试者为约65岁至约80岁，例如为约65岁、约66岁、约67岁、约68岁、约69岁、约70岁、约71岁、约72岁、约73岁、约74岁、约75岁、约76岁、约77岁、约78岁、约79岁、约80岁，包括其间所有值和范围。在实施方案中，受试者为约75岁至约80岁，例如为约75岁、约76岁、约77岁、约78岁、约79岁、约80岁，包括其间所有值和范围。在实施方案中，受试者大于80岁，例如为约81岁、约82岁、约83岁、约84岁、约85岁、约86岁、约87岁、约88岁、约89岁、约90岁、约91岁、约92岁、约93岁、约94岁、约95岁、约96岁、约97岁、约98岁、约99岁、约100岁，包括其间所有值和范围。

为了实现所期望的剂量，右美托咪定可以单次单位剂量、以多次单位剂量或以一次或多次单位剂量的一部分(例如单位剂量的一半)或其组合经口腔粘膜施用。例如，为施用120μg右美托咪定，可向患者施用单次120μg单位剂量的右美托咪定、两次60μg单位剂量的右美托咪定或240μg单位剂量的右美托咪定的一半。在实施方案中，右美托咪定为以膜剂形式施用。因此，半数剂量可通过将膜剂切成两半，例如将120μg或180μg膜剂切成两半以分别获得60μg剂量和90μg剂量来实现。

在实施方案中，剂量可以适当给药时间间隔(例如每0.5小时)多次(例如一至四次)施用以产生所期望的作用；例如，可在第一次给药的6小时内以每0.5小时的给药时间间隔施用四次20μg单位剂量或60μg单位剂量以分别产生80μg剂量和240μg剂量的作用。在实施方案中，每个剂量单位可以适当给药时间间隔(每12小时)一至两次施用以产生所期望的作用；例如，120μg单位为在一天内以12小时的时间间隔两次施用以产生240μg剂量的作用。在实施方案中，每个剂量单位可以适当给药时间间隔(例如每1至6小时)一至十次施用以产生所期望的作用；例如，施用120μg剂量(起始剂量)，随后在一天内以约1至约6小时的时间间隔再施用七次剂量以产生960μg剂量的最大累积剂量。在实施方案中，每个剂量单位可以适当给药时间间隔(例如每1至6小时)一至十次施用以产生所期望的作用；例如，施用180μg剂量(起始剂量)，随后在一天内以约1至约6小时的时间间隔再施用六次120μg剂量以产生900μg剂量的最大累积剂量。在实施方案中，每个剂量单位可以适当给药时间间隔(例如至少1至6小时)一至十次施用以产生所期望的作用；例如，施用240μg剂量(起始剂量)，随后在一天内以约1至约6小时的时间间隔再施用六次120μg剂量以产生960μg剂量的最大累积剂量。在实施方案中，每个剂量单位可以适当给药时间间隔(例如至少1至6小时)一至十次施用以产生所期望的作用；例如，施用300μg剂量(起始剂量)，随后在一天内以约1至约6小时的时间间隔再施用五次120μg剂量以产生900μg剂量的最大累积剂量。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为以膜剂形式经口腔粘膜(例如舌下或经颊)施用。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量可一天一至六次施用。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量可一天一至四次施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量可一天两次施用。

在实施方案中，右美托咪定为在第一次给药的6小时内以适当给药时间间隔(例如每30分钟之后)一天一至十次经口腔粘膜(例如舌下或经颊)施用以产生所期望的作用；例如，在第一次给药的6小时内以每30分钟的给药时间间隔施用四次20μg单位剂量以产生80μg剂量的作用；或在第一次给药的6小时内以每30分钟的给药时间间隔施用四次60μg单位剂量以产生240μg的作用。在实施方案中，每个剂量单位可以适当给药时间间隔(例如相隔至少12小时)一至两次施用以产生所期望的作用；例如，在一天内以相隔12小时的时间间隔施用两次120μg单位。在实施方案中，每个剂量单位可以适当给药时间间隔(例如至少1至6小时)一至十次施用以产生所期望的作用；例如，施用120μg剂量(起始剂量)，在一天内以约1至约6小时的时间间隔再施用七次，以产生960μg的最大累积剂量。在实施方案中，每个剂量单位可以适当给药时间间隔(例如至少1至6小时)一至十次施用以产生所期望的作用；例如，施用180μg剂量(起始剂量)，随后以约1至约6小时的时间间隔再施用六次120μg剂量以产生900μg的最大累积剂量。在实施方案中，每个剂量单位可以适当给药时间间隔(例如至少1至6小时)一至十次施用以产生所期望的作用；例如，施用240μg剂量(起始剂量)，随后在一天内以约1至约6小时的时间间隔再施用六次120μg剂量以产生960μg的最大累积剂量。在实施方案中，每个剂量单位可以适当给药时间间隔(例如至少1至6小时)一至十次施用以产生所期望的作用；例如，施用300μg剂量(起始剂量)，随后在一天内以约1至约6小时的时间间隔再施用五次120μg剂量以产生900μg的最大累积剂量。

在实施方案中，在早上施用较低剂量(例如约10μg至约60μg)并且在晚间或夜晚施用较高剂量(例如超过60μg的剂量)。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐可经口、经口腔粘膜(例如舌下、经颊)、静脉内、肌肉内、皮下、表面、经皮、气管内、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为通过舌下、经颊、经口、鼻内或肠胃外途径施用于受试者。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为通过舌下或经颊途径施用。

在实施方案中，本公开为一种治疗患有痴呆的人受试者的躁动或躁动体征的方法。在实施方案中，本公开为一种治疗患有痴呆的人受试者的躁动或躁动体征并且还不诱导显著镇静作用的方法。

在实施方案中，本公开为一种治疗患有痴呆的人受试者的躁动或躁动体征并且还不会诱导显著镇静作用的方法，其包括施用约30μg至约180μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，患有痴呆的受试者患有阿尔茨海默病。在实施方案中，30μg、40μg、60μg或90μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐为每天以单次剂量施用。在实施方案中，若发生持久性或反复性躁动，则在合适时间段(例如2、4、6、8或12小时)之后施用额外剂量(例如10μg、20μg、30μg或40μg)。在实施方案中，每天以包含约30μg至约90μg的单位剂量经口腔粘膜施用右美托咪定或其药学上可接受的盐1至6次。例如，每2小时、每4小时、每6小时、每8小时、每10小时或每12小时经口腔粘膜施用右美托咪定或其药学上可接受的盐1、2、3、4、5或6次。在实施方案中，每天以2小时的时间间隔施用包含约30μg至60μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的单位剂量一至六次，条件是在第一次给药的12小时内施用最多三次剂量。在实施方案中，可每天以2小时的时间间隔服用含有约90μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的每个单位剂量一至四次，条件是在第一次给药的12小时内施用最多两次剂量。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为以膜剂形式经口腔粘膜(例如舌下或经颊)施用。在实施方案中，剂量为通过将膜剂切成两半以递送半数剂量来实现，例如60μg剂量可与第二次60μg剂量的一半(30μg)一起施用以提供90μg剂量。

在实施方案中，在初始剂量之后以及在2小时初始剂量评价收集之后2小时或更长时间之前，不能施用重复剂量。在实施方案中，重复剂量必须在初始剂量的12小时内发生并且基于PEC相对于基线<40％的变化。在一些实施方案中，每名受试者的最大重复剂量次数为1次。

在实施方案中，本公开为一种治疗患有痴呆的人受试者的躁动或躁动体征并且还不诱导显著镇静作用的方法，其包括施用约30μg至约180μg右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述躁动为急性躁动。在实施方案中，本公开为一种治疗患有痴呆的人受试者的躁动或躁动体征并且还不诱导显著镇静作用的方法，其包括施用约30μg至约180μg右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述躁动为慢性躁动。

本公开提供治疗患有痴呆的老年患者的躁动的方法，其包括向处于躁动状态的患者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐。

数据显示，高于约90μg的剂量在老年痴呆患者中具有阴性结果并且不被使用；例如，较高剂量可与血压药物相互作用而引起不可接受的血压下降、心动过缓和头晕；在重度病例中可发生晕厥。然而，在某些情况下，当躁动时，可将高于约90μg的剂量用于老年痴呆患者，条件是，所述患者没有低血压副作用的风险。因此，本公开提供向在施用右美托咪定之前至少10小时、至少24小时、至少48小时或至少一周未接受高血压治疗的患者施用高于约90μg的剂量。此类较高剂量可为约100至约130μg；例如为约100μg、约110μg、约120μg或约130μg。有利的是，当治疗躁动和高血压两者时，可使用右美托咪定替代高血压治疗药。

在实施方案中，右美托咪定可经由避免首过代谢的途径，例如静脉内、肌肉内、皮下、经皮施用于躁动的老年痴呆患者。优选地，递送为经口腔粘膜；例如经颊或舌下进行。在实施方案中，剂型为膜剂。合适的膜剂描述于美国专利号10,792,246中，所述专利出于所有目的特此以引用的方式整体并入。在实施方案中，老年患者为55岁或更大年龄，例如为约55岁、约56岁、约57岁、约58岁、约59岁、约60岁、约61岁、约62岁、约63岁、约64岁、约65岁、约66岁、约67岁、约68岁、约69岁、约70岁、约71岁、约72岁、约73岁、约74岁、约75岁、约76岁、约77岁、约78岁、约79岁、约80岁、约81岁、约82岁、约83岁、约84岁、约85岁、约86岁、约87岁、约88岁、约89岁、约90岁、约91岁、约92岁、约93岁、约94岁、约95岁、约96岁、约97岁、约98岁、约99岁、约100岁。在实施方案中，老年患者为约65岁或更大年龄。在实施方案中，老年患者为约70岁或更大年龄。在实施方案中，老年患者为约75至约80岁。在实施方案中，老年患者为约80岁或更大年龄。在实施方案中，老年患者患有痴呆和阿尔茨海默病。

在实施方案中，躁动为急性躁动。在实施方案中，躁动为慢性躁动。

在实施方案中，本公开提供治疗患有痴呆的老年患者的躁动的方法，其包括向处于躁动状态的患者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中右美托咪定的剂量为约30μg至约90μg(例如40μg)；其中C_max为约50ng/L至约300ng/L；其中施用途径为口腔粘膜、静脉内、肌肉内、皮下或经皮；并且其中老年患者为65岁或更大年龄。例如，剂量可为约30μg至约90μg；例如为约30μg至约60μg；约60μg至约90μg、约30μg至约45μg或约30μg至约40μg。在实施方案中，剂量可为约30μg、约40μg、约45μg、约50μg、约60μg、约75μg、约80μg或约90μg。

在实施方案中，剂量提供在以下范围内的AUC_0-8：约200hr*ng/L至约1500hr*ng/L；例如约200hr*ng/L至约1250hr*ng/L、约200hr*ng/L至约1000hr*ng/L、约200hr*ng/L至约750hr*ng/L、约200hr*ng/L至约500hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1500hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1250hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1000hr*ng/L、约500hr*ng/L至约750hr*ng/L、约750hr*ng/L至约1500hr*ng/L、约750hr*ng/L至约1250hr*ng/L、约750hr*ng/L至约1000hr*ng/L或约1000hr*ng/L至约1500hr*ng/L。在实施方案中，剂量提供的AUC_0-8为约200hr*ng/L、约300hr*ng/L、约400hr*ng/L、约500hr*ng/L、约600hr*ng/L、约700hr*ng/L、约800hr*ng/L、约900hr*ng/L、约1000hr*ng/L、约1100hr*ng/L、约1200hr*ng/L、约1300hr*ng/L、约1400hr*ng/L或约1500hr*ng/L。

在实施方案中，剂量提供在以下范围内的AUC_0-inf：约200hr*ng/L至约5000hr*ng/L、约200hr*ng/L至约3500hr*ng/L、约200hr*ng/L至约2200hr*ng/L、约200hr*ng/L至约2000hr*ng/L；例如约300hr*ng/L至约1900hr*ng/L、约400hr*ng/L至约1800hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1700hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1600hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1500hr*ng/L、约600hr*ng/L至约1500hr*ng/L、约700hr*ng/L至约1500hr*ng/L。在实施方案中，剂量提供的AUC_0-inf为约200hr*ng/L、约300hr*ng/L、约400hr*ng/L、约500hr*ng/L、约600hr*ng/L、约700hr*ng/L、约750hr*ng/L、约800hr*ng/L、约850hr*ng/L、约900hr*ng/L、约950hr*ng/L、约1000hr*ng/L、约1050hr*ng/L、约1100hr*ng/L、约1150hr*ng/L、约1200hr*ng/L、约1250hr*ng/L、约1300hr*ng/L、约1350hr*ng/L、约1400hr*ng/L、约1450hr*ng/L、约1500hr*ng/L、约1600hr*ng/L、约1700hr*ng/L、约1800hr*ng/L、约1900hr*ng/L、约2000hr*ng/L、约2100hr*ng/L、约2200hr*ng/L、约2300hr*ng/L、约2400hr*ng/L、约2500hr*ng/L、约2600hr*ng/L、约2700hr*ng/L、约2800hr*ng/L、约2900hr*ng/L、约3000hr*ng/L、约3100hr*ng/L、约3200hr*ng/L、约3300hr*ng/L、约3400hr*ng/L、约3500hr*ng/L、约2200hr*ng/L、约3600hr*ng/L、约3700hr*ng/L、约3800hr*ng/L、约3900hr*ng/L、约4000hr*ng/L、约4100hr*ng/L、约4200hr*ng/L、约4300hr*ng/L、约4400hr*ng/L、约4500hr*ng/L、约4600hr*ng/L、约4700hr*ng/L、约4800hr*ng/L、约4900hr*ng/L或约5000hr*ng/L，包括其间所有值和范围。在实施方案中，C_max和AUC_0-8优选地为这些范围和值的80％至125％。在实施方案中，C_max和AUC_0-inf优选地为这些范围和值的80％至125％。使用右美托咪定的这些剂量获得的范围为基于先前研究未预期的。实际上，与精神分裂症患者相比，C_max数据高出约38％并且AUC数据高出约55％。

在实施方案中，本公开提供治疗老年痴呆患者的急性躁动事件的方法，其包括向所述躁动患者施用足以提供在约200hr*ng/L至约1500hr*ng/L之间范围内的右美托咪定AUC_0-8的剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；其中C_max为约50ng/L至约300ng/L；其中所述患者为65岁或更大年龄；其中施用途径选自口腔粘膜、静脉内、肌肉内、皮下和经皮。在实施方案中，本公开提供治疗老年痴呆患者的急性躁动事件的方法，其包括向所述躁动患者施用足以提供在约200hr*ng/L至约2200hr*ng/L之间范围内的右美托咪定AUC_0-inf的剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；其中C_max为约50ng/L至约300ng/L；其中所述患者为65岁或更大年龄；其中施用途径选自口腔粘膜、静脉内、肌肉内、皮下和经皮。在实施方案中，所述治疗老年痴呆患者的急性躁动事件的方法包括向所述患者施用约30μg至约90μg，例如约30μg、约40μg、约45μg、约50μg、约60μg、约75μg、约80μg或约90μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述治疗老年痴呆患者的急性躁动事件的方法包括向所述患者施用约30μg右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述治疗老年痴呆患者的急性躁动事件的方法包括向所述患者施用约40μg右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述治疗老年痴呆患者的急性躁动事件的方法包括向所述患者施用约60μg右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述患者在施用之后约60分钟内未被显著镇静。

在实施方案中，本公开提供治疗老年痴呆患者的慢性躁动的方法，其包括向所述躁动患者施用足以提供在约200hr*ng/L至约1500hr*ng/L之间范围内的右美托咪定AUC_0-8的剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；其中C_max为约50ng/L至约300ng/L；其中所述患者为65岁或更大年龄；其中施用途径选自口腔粘膜、静脉内、肌肉内、皮下和经皮。在实施方案中，本公开提供治疗老年痴呆患者的慢性躁动的方法，其包括向所述躁动患者施用足以提供在约200hr*ng/L至约2200hr*ng/L之间范围内的右美托咪定AUC_0-inf的剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；其中C_max为约50ng/L至约300ng/L；其中所述患者为65岁或更大年龄；其中施用途径选自口腔粘膜、静脉内、肌肉内、皮下和经皮。在实施方案中，所述治疗老年痴呆患者的慢性躁动的方法包括向所述患者施用约30μg至约90μg，例如约30μg、约40μg、约45μg、约50μg、约60μg、约75μg、约80μg或约90μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述治疗老年痴呆患者的慢性躁动的方法包括向所述患者施用约30μg右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述患者在施用之后约60分钟内未被显著镇静。

在实施方案中，本公开提供治疗老年痴呆患者的慢性躁动的方法，其包括向所述躁动患者施用足以提供在约200hr*ng/L至约3500hr*ng/L之间范围内的右美托咪定AUC_0-inf的剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；其中C_max为约50ng/L至约300ng/L；其中所述患者为65岁或更大年龄；其中施用途径选自口腔粘膜、静脉内、肌肉内、皮下和经皮。在实施方案中，本公开提供治疗老年痴呆患者的慢性躁动的方法，其包括向所述躁动患者施用足以提供在约200hr*ng/L至约5000hr*ng/L之间范围内的右美托咪定AUC_0-inf的剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；其中C_max为约50ng/L至约500ng/L；其中所述患者为65岁或更大年龄；其中施用途径选自口腔粘膜、静脉内、肌肉内、皮下和经皮。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐以约30μg至约130μg的剂量施用，并且其中患者在施用右美托咪定之前约10小时内未曾接受高血压治疗。

在实施方案中，本公开还提供管理或治疗患有谵妄的受试者的躁动的方法，其包括施用约20μg至约300μg右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，受试者住院。在实施方案中，受试者在重症监护病房中住院。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为以以下剂量经口腔粘膜施用：约20μg、约30μg、约40μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg、约90μg、约100μg、约120μg、约150μg、约180μg、约210μg、约240μg、约270μg或约300μg。

在实施方案中，本公开提供管理或治疗患有谵妄的受试者的躁动的方法，其包括施用约40μg、约60μg、约90μg、约120μg或约150μg剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者的年龄超过64岁。在实施方案中，可以适当给药时间间隔(例如1至6小时)施用一至十次可以产生所期望的作用；例如，施用约60μg、约90μg、约120μg或约150μg剂量(起始剂量)，随后在一天内以在约1至约6小时范围内的时间间隔再施用5-7次约60μg剂量以产生约480μg剂量的最大累积剂量。

在实施方案中，本公开提供一种治疗儿科受试者的躁动或躁动体征并且还不诱导显著镇静作用的方法，其包括经口腔粘膜施用约10μg至约90μg，例如约10μg、约15μg、约20μg、约30μg、约40μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg或约90μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述躁动与精神分裂症相关。在实施方案中，本公开提供一种治疗儿科受试者的躁动或躁动体征并且还不诱导显著镇静作用的方法，其包括经口腔粘膜施用含有约10μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的单次剂量，其中所述躁动与精神分裂症相关。在实施方案中，本公开提供一种治疗儿科受试者的躁动或躁动体征并且还不诱导显著镇静作用的方法，其包括经口腔粘膜施用含有约20μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的单次剂量，其中所述躁动与精神分裂症相关。在实施方案中，本公开提供一种治疗儿科受试者的躁动或躁动体征并且还不诱导显著镇静作用的方法，其包括经口腔粘膜施用含有约30μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的单次剂量，其中所述躁动与精神分裂症相关。在实施方案中，本公开提供一种治疗儿科受试者的躁动或躁动体征并且还不诱导显著镇静作用的方法，其包括经口腔粘膜施用含有约80μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的单次剂量，其中所述躁动与精神分裂症相关。在实施方案中，本公开提供一种治疗儿科受试者的躁动或躁动体征并且还不诱导显著镇静作用的方法，其包括经口腔粘膜施用含有约120μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的单次剂量，其中所述躁动与精神分裂症相关。在实施方案中，本公开提供一种治疗儿科受试者的躁动或躁动体征并且还不诱导显著镇静作用的方法，其包括经口腔粘膜施用含有约80μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的单次剂量，其中所述躁动与躁郁症相关。在实施方案中，本公开提供一种治疗儿科受试者的躁动或躁动体征并且还不诱导显著镇静作用的方法，其包括经口腔粘膜施用含有约120μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的单次剂量，其中所述躁动与躁郁症相关。在实施方案中，所述受试者为约13-17岁。在实施方案中，所述受试者为约10-17岁。在实施方案中，所述躁动为急性的。在实施方案中，所述受试者被诊断患有轻微精神病综合征DSM-5 298.8(F28)。在实施方案中，根据PEC上5个项目中的至少1个，所述受试者在基线时具有≥4的评分。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为以膜剂形式舌下或经颊施用。在实施方案中，躁动或躁动体征减轻为通过在施用右美托咪定或其药学上可接受的盐之后PEC评分的相对变化测量。在实施方案中，躁动的临床改善为使用PANSS、ACES和/或CGI-I量表测量。

在实施方案中，儿科受试者为约1至约18岁，例如为约1岁、约2岁、约3岁、约4岁、约5岁、约6岁、约7岁、约8岁、约9岁、约10岁、约11岁、约12岁、约13岁、约14岁、约15岁、约16岁、约17岁、约18岁，包括其间所有值和范围。

在实施方案中，儿科受试者为约10至约17岁，例如为约10岁、约11岁、约12岁、约13岁、约14岁、约15岁、约16岁、约17岁，包括其间所有值和范围。

在实施方案中，儿科受试者为约13至约17岁，例如为约13岁、约14岁、约15岁、约16岁、约17岁，包括其间所有值和范围。

在实施方案中，本公开还提供治疗或缓解阿片类戒断症状的方法，其包括向有需要的人患者施用包含右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)的组合物。在实施方案中，阿片类戒断的发作在最后一次使用阿片类的6-24小时内开始。

在实施方案中，本公开提供治疗或缓解阿片类戒断症状的方法，其包括向有需要的人患者施用包含右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)的组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐为以以下剂量施用：约20μg至约600μg，例如约20μg、约30μg、约40μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg、约90μg、约100μg、约110μg、约120μg、约130μg、约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg、约250μg、约260μg、约270μg、约280μg、约290μg、约300μg、约310μg、约320μg、约330μg、约340μg、约350μg、约360μg、约370μg、约380μg、约390μg、约400μg、约410μg、约420μg、约430μg、约440μg、约450μg、约460μg、约470μg、约480μg、约490μg、约500μg、约510μg、约520μg、约530μg、约540μg、约550μg、约560μg、约570μg、约580μg、约590μg或约600μg，包括其间所有值和范围。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为一天两次(以12小时的时间间隔)以约240μg剂量施用。在实施方案中，患者为至少18岁。在实施方案中，戒断期为至多14天。在实施方案中，戒断期为至多12天。在实施方案中，戒断期为至多10天。在实施方案中，戒断期为至多6天。

出乎意料地发现，右美托咪定有效地缩短受试者的阿片类戒断期。此为出人意料的，因为阿片类(例如芬太尼)随时间推移会变得定位于体脂肪中并且间歇地释放，并且在戒断过程期间对患者具有不可预测的影响。由于阿片类的高度变化和间歇性释放，临床医师不会期望重复施用右美托咪定为一种有效疗法。

在实施方案中，本公开提供缩短有需要的人受试者的阿片类戒断期的方法，其包括每天一次向所述受试者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，戒断期为1天至14天，例如为14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天或3天，包括其间所有值和范围。

在实施方案中，本公开提供一种缩短有需要的人受试者的阿片类戒断期的方法，其包括每天两次向所述受试者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，戒断期为1天至14天，例如为14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天或3天，包括其间所有值和范围。

在其他实施方案中，本公开提供一种缩短有需要的人受试者的阿片类戒断期的方法，其包括每天两次向所述受试者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，戒断期为至多约60天。在实施方案中，戒断期可为59天、58天、57天、56天、55天、54天、53天、52天、51天、50天、49天、48天、47天、46天、45天、44天、43天、42天、41天、40天、39天、38天、37天、36天、35天、34天、33天、32天、31天、30天、29天、28天、27天、26天、25天、24天、23天、22天、21天、20天、19天、18天、17天、16天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天或3天，包括其间所有值和范围。

在实施方案中，本公开提供一种缩短有需要的人受试者的阿片类戒断期的方法，其包括每天两次向所述受试者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述戒断期为至多14天。在实施方案中，戒断期为至多12天。在其他实施方案中，本公开提供一种缩短有需要的人受试者的阿片类戒断期的方法，其包括每天两次向所述受试者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述戒断期为至多约60天。在实施方案中，人受试者为成人(即，至少18岁)并且罹患阿片类使用障碍，其在身体上依赖于阿片类。在实施方案中，右美托咪定或药学上可接受的盐为舌下、经颊、经口、鼻内或肠胃外施用。在实施方案中，右美托咪定或药学上可接受的盐(例如盐酸盐)为以膜剂形式舌下施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐以约30μg至约600μg的剂量范围经口腔粘膜施用，例如剂量为约20μg、约30μg、约40μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg、约90μg、约100μg、约110μg、约120μg、约130μg、约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg、约250μg、约260μg、约270μg、约280μg、约290μg、约300μg、约310μg、约320μg、约330μg、约340μg、约350μg、约360μg、约370μg、约380μg、约390μg、约400μg、约410μg、约420μg、约430μg、约440μg、约450μg、约460μg、约470μg、约480μg、约490μg、约500μg、约510μg、约520μg、约530μg、约540μg、约550μg、约560μg、约570μg、约580μg、约590μg或约600μg，包括其间所有值和范围。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐以约30μg至约600μg的剂量范围作为单次剂量经口腔粘膜施用。在实施方案中，右美托咪定为每天两次间隔大约12小时以约30μg、约60μg、或约90μg、约120μg、约180μg、约240μg或约300μg的剂量施用，持续至少3天(例如3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天或13天)的时间段。在实施方案中，每个单位可以适当给药间隔(例如剂量之间间隔约12小时)施用或可同时施用，例如可同时施用两个30μg单位以产生60μg剂量的作用，或可同时施用三个60μg单位以产生180μg剂量的作用。

在实施方案中，阿片类可选自由以下组成的组(但不限于此)：芬太尼、吗啡、可待因、海洛因、羟考酮、氢可酮、阿芬太尼、卡芬太尼、曲马多、氢吗啡酮、丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮、瑞芬太尼、布托啡诺、哌替啶、美沙酮、右旋丙氧吩(丙氧吩)、蒂巴因、舒芬太尼或戊唑星。在实施方案中，阿片类在戒断之前已施用比新生儿治疗要长的时间量。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量范围在约30μg与约600μg之间。例如，所述组合物包含约30μg、约60μg、约90μg、约120μg、150μg、180μg、240μg或300μg单位剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，单次约180μg剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐有效持续多达至少约24小时。在实施方案中，所述剂量为每天施用两次。在实施方案中，组合物为每天施用两次，持续7天。

在实施方案中，在第6天，在施用右美托咪定或药学上可接受的盐(例如盐酸盐)2小时之后实现阿片类戒断症状减轻所需的平均血浆浓度在约40ng/L至约500ng/L范围内(例如约40ng/L至约450ng/L；约40ng/L至约400ng/L；约40ng/L至约350ng/L；约40ng/L至约300ng/L；约40ng/L至约250ng/L；约40ng/mL至约200ng/L；约50ng/L至约150ng/L；约60ng/L至约150ng/L；约70ng/L至约100ng/L，包括约75ng/L；约80ng/L、约90ng/L、约95ng/L、约105ng/L、约115ng/L、约120ng/L)。

在实施方案中，在第6天，在施用右美托咪定或药学上可接受的盐(例如盐酸盐)6小时之后实现阿片类戒断症状减轻所需的平均血浆浓度在约20ng/L至约200ng/L范围内(例如约20ng/L至约180ng/L；约20ng/L至约175ng/L；约30ng/L至约170ng/L；约35ng/L至约165ng/L；约40ng/L至约160ng/L；约50ng/L至约150ng/L；约65ng/L至约125ng/L；约60ng/L至约100ng/L；包括约70ng/L；约75ng/L、约80ng/L、约85ng/L、约90ng/L、约95ng/L)。

在实施方案中，在第6天，在施用右美托咪定或药学上可接受的盐(例如盐酸盐)12小时之后实现阿片类戒断症状减轻所需的平均血浆浓度在约20ng/L至约150ng/L范围内(例如：约20ng/L至约125ng/L；约20ng/L至约100ng/L；约30ng/L至约90ng/L、约30ng/L至约75ng/L)。

在实施方案中，在第12天，在施用右美托咪定或药学上可接受的盐(例如盐酸盐)2小时之后实现阿片类戒断症状减轻所需的平均血浆浓度在约50ng/L至约500ng/L范围内(例如：约50ng/L至约450ng/L；约50ng/L至约400ng/L；约75ng/L至约350ng/L；约75ng/mL至约300ng/L；约90ng/L至约250ng/L；约90ng/L至约200ng/L；约100ng/L至约150ng/L；包括约140ng/L、约130ng/L、约125ng/L、约120ng/L、约110ng/L)。

在实施方案中，在第12天，在施用右美托咪定或药学上可接受的盐(例如盐酸盐)6小时之后实现阿片类戒断症状减轻所需的平均血浆浓度在约20ng/L至约250ng/L范围内(例如：约20ng/L至约225ng/L、约20ng/L至约200ng/L、约20ng/L至约180ng/L；约20ng/L至约175ng/L；约30ng/L至约170ng/mL；约35ng/L至约165ng/L；约40ng/L至约160ng/L；约50ng/L至约150ng/L；约65ng/L至约125ng/L；约60ng/L至约100ng/L；包括约70ng/L；约75ng/L、约80ng/L、约85ng/L、约90ng/L、约95ng/L)。

在实施方案中，在第12天，在施用右美托咪定或药学上可接受的盐(例如盐酸盐)12小时之后实现阿片类戒断症状减轻所需的平均血浆浓度在约10ng/L至约150ng/L范围内(例如：约10ng/L至140ng/L；约20ng/L至约130ng/L；约30ng/L至约120ng/L；约40ng/L至约100ng/L；约50ng/L至约90ng/L；约75ng/L至约90ng/L)。

在实施方案中，平均血浆浓度值优选地为这些范围和值的80％至125％。

在实施方案中，本公开提供一种治疗可卡因毒性和/或与可卡因毒性相关的症状的方法，其包括经口腔粘膜施用有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为以口腔粘膜膜剂形式，以约30μg至约400μg的剂量范围按单次剂量或多剂量疗法施用。在实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含约20μg至约600μg右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)。在实施方案中，右美托咪定的剂量为约120μg。在实施方案中，右美托咪定的剂量为约180μg。在实施方案中，右美托咪定的剂量为约150μg。在实施方案中，右美托咪定的剂量为约240μg。在实施方案中，右美托咪定的剂量为约300μg。

临床终点

老年痴呆患者的躁动减轻可使用各种测量法评价：PEC、PAS、ACES、Mod-CMAI和/或CGI-I。

在实施方案中，在施用组合物的2小时内，患者实现PEC评分相对于基线超过-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9或-10的平均变化。在实施方案中，右美托咪定的剂量为30μg并且在施用组合物的2小时内，患者实现PEC评分相对于基线超过-4的平均变化。在实施方案中，右美托咪定的剂量为40μg并且在施用组合物的2小时内，患者实现PEC评分相对于基线超过-5的平均变化。在实施方案中，右美托咪定的剂量为60μg并且在施用组合物的2小时内，患者实现PEC评分相对于基线超过-7的平均变化。在实施方案中，在施用组合物后，PEC评分的降低维持至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时。

在实施方案中，在施用组合物的2小时内，患者实现PAS评分相对于基线超过-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9或-10的平均变化。在实施方案中，右美托咪定的剂量为30μg并且在施用组合物的2小时内，患者实现PAS评分相对于基线超过-3的平均变化。

在实施方案中，右美托咪定的剂量为40μg并且在施用组合物的2小时内，患者实现PAS评分相对于基线超过-4的平均变化。在实施方案中，右美托咪定的剂量为60μg并且在施用组合物的2小时内，患者实现PEC评分相对于基线超过-5的平均变化。在实施方案中，在施用组合物后，PAS评分的降低维持至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时。

在实施方案中，在施用组合物之后2小时，患者实现Mod-CMAI评分相对于基线超过-7、-8、-9、-10、-11、-12、-13、-14、-15、-16、-17或-18的平均变化。在实施方案中，右美托咪定的剂量为30μg并且在施用组合物的2小时内，患者实现Mod-CMAI评分相对于基线超过-7的平均变化。在实施方案中，右美托咪定的剂量为40μg并且在施用组合物的2小时内，患者实现Mod-CMAI评分相对于基线超过-10的平均变化。在实施方案中，右美托咪定的剂量为60μg并且在施用组合物的2小时内，患者实现Mod-CMAI评分相对于基线超过-13的平均变化。在实施方案中，在施用组合物后，Mod-CMAI评分的降低维持至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时。

在实施方案中，患者实现CGI-I评分改善成约1(极显著改善)或约2(显著改善)。在实施方案中，评分改善持续约2小时至约6小时的时间段。在实施方案中，右美托咪定的剂量为30μg。在实施方案中，右美托咪定的剂量为40μg。在实施方案中，右美托咪定的剂量为60μg。在实施方案中，评分持续约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或约12小时的时间段。

在实施方案中，在施用所述组合物之后2小时，如通过躁动-平静评估量表(ACES)所测量，所述躁动减轻成2(中度躁动)、3(轻度躁动)或4(正常行为)。在实施方案中，右美托咪定的剂量为60μg。在实施方案中，右美托咪定的剂量为40μg。在实施方案中，躁动减轻至3(轻度躁动)。

在实施方案中，在向住院治疗(例如在ICU中住院)的患有谵妄的躁动人受试者施用约20μg至约300μg右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)后，如分别通过RASS和DRS-R-98所测量，躁动或躁动体征和谵妄严重程度显著减轻。例如，如通过在即将施用右美托咪定之前和施用右美托咪定后每30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或6小时之后的RASS和DRS-R-98所测量，躁动或躁动体征和谵妄严重程度显著减轻。在实施方案中，在施用约20μg至约300μg右美托咪定或其药学上可接受的盐之后2小时，受试者经历RASS的2分或更多降低。在实施方案中，在施用约30μg、约60μg、约90μg、约120μg、约180μg、约240μg或约300μg右美托咪定或其药学上可接受的盐之后2小时，受试者经历RASS的2分或更多降低。在实施方案中，在施用约20μg至约300μg右美托咪定或其药学上可接受的盐之后2小时，受试者经历RASS的2分或更多降低，其中所述受试者的初始RASS不低于或等于-3。

治疗或缓解阿片类戒断症状可通过本领域中的多种熟知方法来测量，包括但不限于临床鸦片剂戒断量表(COWS)和/或Gossop短期鸦片剂戒断量表(SOWS-Gossop)评分。

在实施方案中，治疗后的戒断症状为使用临床鸦片剂戒断量表和/或Gossop短期鸦片剂戒断量表(例如在10天时间段内)来评价。

在实施方案中，在向经历阿片类戒断症状(例如躁动或躁动体征)的人受试者施用约30μg、约60μg、约90μg、约120μg、约180μg、约240μg或约300μg单位剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐之后，如通过在即将施用右美托咪定或其药学上可接受的盐之前和施用后2小时的相对COWS和/或SOWS-Gossop评分所测量，戒断症状显著减轻。在实施方案中，每个单位可在适当戒断期(例如至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天)内每天两次施用。

药物组合物

剂型/施用方法

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为以片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶剂或滴剂，尤其是膜剂的形式经口腔粘膜施用。在实施方案中，将膜剂置于舌下，接近舌根，在左侧或右侧。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为以膜剂、贴片或片剂形式，尤其是膜剂形式经颊施用。在实施方案中，将膜剂抵靠内唇或颊部，接近下颌线放置。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为以肌肉内注射液形式向受试者肠胃外施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为通过经口途径施用于受试者。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为以片剂、口服崩解片剂(ODT)、泡腾片、胶囊、微丸、丸剂、锭剂或糖锭、散剂、可分散颗粒剂、扁囊剂(catchets)、水溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、溶液剂、软凝胶剂、分散剂等形式经口施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为以口服崩解片剂形式经口施用于受试者。

根据本公开，右美托咪定或其药学上可接受的盐可通过各种途径，包括口腔粘膜(例如舌下、经颊)、经口、肠胃外等途径施用于人受试者。适合根据本公开使用的制剂概述于下文。适合根据本公开使用的额外制剂描述于US 2020/0000717中，其出于所有目的特此以引用的方式整体并入。

口腔粘膜制剂(舌下和/或经颊制剂)

右美托咪定或其药学上可接受的盐可根据本公开配制为适合口腔粘膜(例如舌下或经颊)施用的剂型。此类剂型包括片剂、散剂、丸剂、膜剂、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆剂、浆液、混悬剂等。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐被配制为膜剂产品形式。

适合包含在口腔粘膜(例如舌下或经颊)制剂中的载剂包括但不限于糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗生理盐水、无热原水及其组合。易于溶解于唾液中的载剂可为优选的。

口腔粘膜(例如舌下或经颊)制剂还可包含其他药学上可接受的载剂和/或赋形剂，诸如粘合剂、润滑剂、稀释剂、包衣剂、崩解剂、屏障层组分、助滑剂、着色剂、溶解增强剂、胶凝剂、填充剂、蛋白质、辅助因子、乳化剂、增溶剂、悬浮剂及其混合物。可根据本公开使用的特定赋形剂为本领域中已知的，例如像Rowe等人编辑的Handbook ofPharmaceutical Excipients,第五版,2005,Mcgraw Hill中所述。

膜剂

适合根据本公开舌下或经颊施用(即，经口腔粘膜施用)的膜剂包含(i)安置于聚合物基质内或(ii)沉积于聚合物基质的表面上，例如“安慰剂”膜剂的表面上的右美托咪定或其药学上可接受的盐。

膜剂的聚合物组分

聚合物组分由在膜剂基质内和/或在聚合物表面上作为含药物的沉积物的一部分的一种或多种水溶性聚合物(例如一个或多个液滴)组成。在本公开的实施方案中，聚合物组分由单一水溶性聚合物组成。在实施方案中，聚合物组分由两种或更多种水溶性聚合物，包括两种或更多种具有不同分子量的相同水溶性聚合物组成。

膜剂基质中的聚合物组分具有合适的组成并且以足以确保膜剂基质在口腔粘膜中快速崩解的量存在。例如，聚合物组分的存在可允许膜剂基质在约15秒至约180秒内，例如在约30秒至约180秒内，包括约120秒内完全经口腔粘膜崩解。膜剂基质中的聚合物组分还提供具有足够强度的膜剂(即，膜剂为自支持的)。

当存在于沉积至聚合物基质/基底的表面上的右美托咪定组合物的一个或多个液滴中时，聚合物组分可例如由水溶性聚合物羟丙基纤维素组成，但还考虑不同的水溶性聚合物，如下文在“第一水溶性聚合物”和“第二水溶性聚合物”的定义下所描述。例如，聚合物组分可由一种、二种或三种具有不同分子量的羟丙基纤维素组成。不同羟丙基纤维素的分子量可适宜地在(i)小于约60,000道尔顿(例如约5,000道尔顿至约49,000道尔顿)、(ii)约90,000道尔顿至约200,000道尔顿和(iii)约200,000道尔顿至约500,000道尔顿的范围内。两种或更多种羟丙基纤维素可以任何合适的比率混合以获得所期望的液滴粘度。右美托咪定组合物溶液或悬浮液的粘度可在25℃温度下使用具有小样品适配器的布氏粘度计(Brookfield viscometer)测量，并且可在约5cps至约3700cps的范围内。例如，其可在约5cps至约500cps、约6cps至约200cps、约6cps至约100cps或约6cps至约50cps的范围内。在本公开的一些实施方案中，右美托咪定组合物溶液或悬浮液在25℃和约7(1/s)的剪切速率下的粘度为约6cps至约20cps。

当以单片式(即，含安慰剂或药物)膜剂存在时，聚合物组分可例如由一种水溶性聚合物或两种不同水溶性聚合物组成。当存在两种不同的水溶性聚合物时，一种水溶性聚合物可包括相同聚合物，但以具有不同分子量的组合存在于聚合物组分中。例如，聚合物组分可由一种、两种或三种具有不同分子量的羟丙基纤维素组成，但还考虑不同的水溶性聚合物，如下文在“第一水溶性聚合物”和“第二水溶性聚合物”(诸如聚氧化乙烯)的定义下所描述。不同羟丙基纤维素的分子量可适宜地在(i)小于约60,000道尔顿(例如约5000道尔顿至约49000道尔顿)、(ii)约90000道尔顿至约200000道尔顿和(iii)约200,000道尔顿至约500,000道尔顿(例如约300000道尔顿至约450000道尔顿)的范围内。所述两种或更多种羟丙基纤维素(例如低分子量和高分子量羟丙基纤维素)可以任何合适的比率混合以获得所期望的膜剂特性。当以单片式(即，含安慰剂或药物)膜剂或微沉积膜剂基质组合物存在时，聚合物组分可适宜地由一种或多种分子量小于约60,000道尔顿(例如约5,000道尔顿至约49,000道尔顿)和/或约90000道尔顿至约200,000道尔顿和/或约200,000道尔顿至约500,000道尔顿(例如约300000道尔顿至约450000道尔顿)的水溶性聚合物组成。当还存在结构不同的水溶性聚合物时，其可适宜地具有较高分子量，例如大于约500,000道尔顿的分子量。

在实施方案中，本公开提供药物膜剂组合物，其包含：(i)右美托咪定或其药学上可接受的盐；(ii)聚合物组分，其由分子量小于约60,000道尔顿(例如约5,000道尔顿至约49,000道尔顿)的第一水溶性聚合物和分子量大于约60,000道尔顿的一种或多种第二水溶性聚合物组成；和任选的(iii)一种或多种药学上可接受的载剂。

在实施方案中，本公开提供药物膜剂组合物，其包含：(i)右美托咪定或其药学上可接受的盐；(ii)聚合物组分，其由分子量小于约60,000道尔顿(例如约5,000道尔顿至约49,000道尔顿)的第一水溶性聚合物和分子量大于约60,000道尔顿的一种或多种第二水溶性聚合物组成；和任选的(iii)一种或多种药学上可接受的载剂。

在实施方案中，本公开提供由以下组成的药物膜剂组合物：(i)右美托咪定或其药学上可接受的盐；(ii)聚合物组分，其由分子量小于约60,000道尔顿(例如约5,000道尔顿至约49,000道尔顿)的第一水溶性聚合物和分子量大于约60,000道尔顿的一种或多种第二水溶性聚合物组成；和任选的(iii)一种或多种药学上可接受的载剂。

在实施方案中，一种或多种第一水溶性聚合物选自由以下组成的组：羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素、甲基纤维素和其混合物，包括具有不同分子量的同种聚合物的混合物。

在实施方案中，一种或多种第二水溶性聚合物选自由以下组成的组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素及其混合物，包括具有不同分子量的同种聚合物的混合物。聚氧化乙烯(PEO)在本文中还可作为第二水溶性聚合物存在，或可在下文中作为药学上可接受的载剂，或更具体地作为粘膜粘附剂的实例单独描述于药物膜剂组合物中。

在实施方案中，完整膜剂组合物中所述第一水溶性聚合物与所述一种或多种第二水溶性聚合物(当存在于膜剂中时包括PEO)的重量比为约2:1至约1:50，例如为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:21、约1:22、约1:23、约1:24、约1:25、约1:26、约1:27、约1:28、约1:29、约1:30、约1:31、约1:32、约1:33、约1:34、约1:35、约1:36、约1:37、约1:38、约1:39、约1:40，包括其间所有值和范围。

在实施方案中，完整膜剂组合物中所述第一水溶性聚合物与所述一种或多种第二水溶性聚合物(当存在于膜剂中时包括PEO)的重量比为约1:10至约1:30、约1:15至约1:25或约1:15至约1:20。在实施方案中，约1:15至约1:20的比率提供有益的功能作用。

在实施方案中，其他水溶性聚合物可包括在具有第一水溶性聚合物/第二水溶性聚合物的膜剂中或替代此类聚合物。在实施方案中，其他水溶性聚合物包括聚维酮(povidone)(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(copovidone)(N-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物)、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、聚右旋糖、普鲁兰多糖(pullulan)、羧甲基纤维素、海藻酸钠、壳聚糖、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶(acacia gum)、阿拉伯胶(arabic gum)、淀粉、角叉菜胶、明胶及其混合物。基于以干重计的膜剂的重量，水溶性聚合物组分，包括水溶性聚合物载剂(当存在时)，可适宜地占膜剂组合物的约40％至约99.8％、约50％至约99.7％、约60％至约99.6％。

在实施方案中，膜剂组合物的聚合物组分包含以聚合物组分的干重计约2％至约15％(例如以总膜剂重量的约3％至约8％重量/重量)的量存在的第一水溶性聚合物。此水溶性聚合物可适宜地具有约5,000道尔顿至约49,000道尔顿的分子量。合适的此类水溶性聚合物的实例包括选自由以下组成的组的那些：羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素及其混合物。

在实施方案中，低分子量羟丙基纤维素可以总膜剂重量的约3％至约8％重量/重量存在于膜剂中。

在实施方案中，一种或多种第二水溶性聚合物(例如聚氧化乙烯)以以所述聚合物组分的干重计约50至约98重量％的量存在。在实施方案中，所述一种或多种第二水溶性聚合物各自具有超过60,000道尔顿，例如约90,000道尔顿至约1,500,000道尔顿的分子量，尤其是当聚合物选自由以下组成的组时：聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素及其混合物。

在实施方案中，所述一种或多种第二水溶性聚合物为以总膜剂重量的约25％重量/重量至约40％重量/重量存在于所述膜剂中；所述一种或多种第二水溶性聚合物各自具有约90,000道尔顿至约200,000道尔顿和/或约200,000道尔顿至约500,000道尔顿的分子量，并且聚合物选自由以下组成的组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素及其混合物。

在实施方案中，聚氧化乙烯为以总膜剂重量的约50％至约60％重量/重量存在于膜剂中。

在实施方案中，膜剂组合物的聚合物组分由低分子量水溶性聚合物(例如分子量小于约60,000道尔顿)和一种或多种高分子量聚合物(例如分子量大于约60,000；当在聚合物混合物中包含聚氧化乙烯时至多约1,500,000道尔顿；或当聚合物混合物中未包含聚氧化乙烯时至多约500,000道尔顿)组成。此聚合物组合，尤其是当聚合物为羟丙基纤维素和聚氧化乙烯的组合时，使膜剂组合物的抗张强度和药代动力学具有某些优势。

在实施方案中，本公开提供一种膜剂组合物，其包含治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；包含水溶性聚合物的聚合物组分；和药学上可接受的载剂。

在实施方案中，本公开提供一种膜剂组合物，其包含治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；聚合物组分，所述聚合物组分包含(a)例如以总聚合物组分的干重计约2至约15重量％的分子量为约5,000道尔顿至约49,000道尔顿的第一水溶性聚合物(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素及其混合物)，和(b)以总聚合物组分的干重计约50至约98重量％的分子量大于60,000道尔顿(例如大于100000道尔顿)的第二水溶性聚合物(例如聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素及其混合物)；和药学上可接受的载剂。

当羟丙基纤维素存在于本公开的膜剂中时，其分子量可改变，并且可作为低分子量水溶性聚合物和作为一种或多种高分子量水溶性聚合物两者存在。在实施方案中，所述分子量小于约60,000道尔顿(例如约5,000道尔顿至约49,000道尔顿)。在实施方案中，羟丙基纤维素的分子量为约90,000道尔顿至约200,000道尔顿。在实施方案中，羟丙基纤维素的分子量为约200,000道尔顿至约500,000道尔顿。

在实施方案中，所述组合物包含以所述聚合物组分的干重计范围为约10重量％至约90重量％，例如约20重量％至约80重量％、例如约20重量％至约50重量％、例如约25重量％至约45重量％的羟丙基纤维素。

本公开的膜剂中的聚氧化乙烯的分子量也可变化。在实施方案中，组合物包含水溶性高分子量聚氧化乙烯以增加膜剂的粘膜粘附性。在实施方案中，聚氧化乙烯的分子量为约100,000道尔顿至约1,500,000道尔顿，例如约100,000道尔顿、约200,000道尔顿、约300,000道尔顿、约600,000道尔顿、约900,000道尔顿或1,000,000道尔顿。在实施方案中，组合物在聚合物组分中包含分子量为约600,000道尔顿至约900,000道尔顿的聚氧化乙烯与分子量为约100,000道尔顿至约300,000道尔顿的聚氧化乙烯的组合。

在实施方案中，组合物含有以总聚合物组分的干重计约30重量％至约90重量％的聚氧化乙烯，例如以所述聚合物组分的干重计约40重量％至约85重量％和约55重量％至约80重量％的聚氧化乙烯。

此类膜剂组合物可含有分散于膜剂内或微沉积至膜剂的表面上的药物。当微沉积于“安慰剂”膜剂的表面上时，药物可适宜地作为右美托咪定组合物的一部分以在液体载剂，诸如溶剂(例如醇，诸如乙醇)中的一个或多个液滴形式添加，任选一起添加一种或多种(例如两种)水溶性聚合物和/或药学上可接受的载剂。合适的水溶性聚合物包括(1)低分子量水溶性聚合物，例如分子量小于约60,000道尔顿(例如分子量为约5,000道尔顿至约49,000道尔顿)的低分子量水溶性聚合物，和任选的(2)一种或多种(例如一种或两种)高分子量水溶性聚合物，例如分子量大于约60,000道尔顿(例如分子量为约60,000道尔顿至约150,000道尔顿，诸如羟丙基纤维素(77,000MW)、羟丙基纤维素(80,000MW)、羟丙基纤维素(90,000MW)或羟丙基纤维素(140,000MW))的高分子量水溶性聚合物和/或分子量大于约60,000道尔顿(例如分子量为约200,000道尔顿至约900,000道尔顿，诸如羟丙基纤维素(约340,000MW)、羟丙基纤维素(约370,000MW)、聚氧化乙烯(约200,000MW)或聚氧化乙烯(约600,000MW))的高分子量水溶性聚合物。每种水溶性聚合物可独立地选自由以下组成的组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚氧化乙烯和甲基纤维素，例如羟丙基纤维素和/或聚氧化乙烯。

在实施方案中，组合物包含在乙醇溶剂中的盐酸右美托咪定、低分子量聚合物(其为羟丙基纤维素)和一种或两种高分子量聚合物(各自为羟丙基纤维素)。

在实施方案中，组合物包含右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)、羟丙基纤维素(约40,000MW)以及羟丙基纤维素(约140,000MW)和羟丙基纤维素(约370,000MW)中的一者或两者。

在实施方案中，组合物包含右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)和仅两种羟丙基纤维素，即羟丙基纤维素(约40,000MW)和羟丙基纤维素(约140,000MW)。

在实施方案中，沉积物组合物可呈任何形式，包括呈溶液、乳液、悬浮液或分散液形式。例如，右美托咪定组合物可以任选地含有pH中和剂，诸如氢氧化钠的在基于乙醇的溶液中的一个或多个液滴的形式添加。在实施方案中，膜剂基底表面含有在聚合物基质中的盐酸右美托咪定的两个或更多个微沉积点(例如两个微沉积点)。如在25℃下使用带有小样品适配器的布氏粘度计所测量，沉积溶液/悬浮液的粘度可在约6cps至约3700cps的范围内。作为实例，其范围可为约5cps至约500cps、约6cps至约200cps、约6cps至约100cps或约6cps至约50cps。

在本公开的实施方案中，右美托咪定组合物在25℃和约7(1/s)的剪切速率下的粘度为约6cps至约20cps。

在干燥以移除溶剂之后，膜剂包含具有如先前所描述的右美托咪定组合物的膜剂基底(例如安慰剂)，但在膜剂基底的表面上不存在沉积(例如微沉积)的溶剂。含有右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)的干燥的组合物可覆盖整个膜剂基底表面或仅覆盖膜剂基底表面的一部分。

在实施方案中，干燥的右美托咪定组合物呈现为在膜剂基底表面上的一个或多个离散的含药物液滴形式。或者，可使用模板印刷在膜剂基底的表面上获得一个或多个限定并且离散的含有药物的组合物的区域。

在实施方案中，本公开提供一种干膜剂产品，其包含膜剂基底和在膜剂基底表面上的一个或多个离散的含药物的液滴，其中每个这种含药物液滴包含右美托咪定或其药学上可接受的盐，和两种分子量的羟丙基纤维素：以HPC-SSL获得的羟丙基纤维素(40,000MW)，和以KlucelTM型JF NF的商品名出售的羟丙基纤维素(140,000MW)，并且其中膜剂基底包含三种分子量的羟丙基纤维素：以KlucelTM型GF NF的商品名出售的羟丙基纤维素(40,000MW)、羟丙基纤维素(140,000MW)和羟丙基纤维素(370,000MW)。在一些实施方案中，膜剂基底还包含以Sentry Polyox WSR 205LEO NF的名称获得的聚氧化乙烯(600,000MW)。

在实施方案中，干膜剂产品包含沉积物组合物(在本文中还称为“右美托咪定组合物”)，所述组合物包含：(i)以沉积物组合物的约9％至约50％重量/重量，例如以沉积物组合物的约15％至约25％重量/重量存在的盐酸右美托咪定；(ii)以沉积物组合物的约5％至约85％重量/重量存在的羟丙基纤维素(40,000MW)；(iii)以沉积物组合物的约5％至85％重量/重量存在的羟丙基纤维素(140,000MW)；和(iv)以沉积物组合物的约0％至约65％重量/重量存在的羟丙基纤维素(370,000MW)。膜剂还包含聚合物基质，其中聚合物基质包含：(i)以聚合物基质的约3％至约40％重量/重量存在的羟丙基纤维素(40,000MW)；(ii)以聚合物基质的约3％至约40％重量/重量存在的羟丙基纤维素(140,000MW)；(iii)以聚合物基质的约0％至约30％重量/重量存在的羟丙基纤维素(370,000MW)；和(iv)以聚合物基质的约55％至约75％重量/重量存在的聚氧化乙烯(600,000MW)。

在实施方案中，干膜剂产品(例如微沉积的膜剂产品)包含(i)以总膜剂重量的约1％至约50％重量/重量存在的盐酸右美托咪定；(ii)以总膜剂重量的约2％至约30％重量/重量存在的羟丙基纤维素(40,000MW)；(iii)以总膜剂重量的约2％至约30％重量/重量存在的羟丙基纤维素(140,000MW)；(iv)以总膜剂重量的约10％至约50％重量/重量存在的羟丙基纤维素(370,000MW)；(v)以总膜剂重量的约40％至约75％重量/重量存在的聚氧化乙烯(600,000MW)；和(vi)任选的其他药学上可接受的载剂。

在实施方案中，本文所公开的膜剂组合几种类型的羟丙基纤维素(HPC)以提供具有有利特性的膜剂。例如，膜剂组合物可含有羟丙基纤维素(40,000MW)、羟丙基纤维素(140,000MW)和羟丙基纤维素(370,000MW)中两种或三种的组合。在一些实施方案中，当聚氧化乙烯(600,000MW)作为单片膜剂的一部分时，其为与这些类型的HPC一起包括。

在本公开的某些膜剂组合物中，低分子量羟丙基纤维素(例如40,000MW)为以总膜剂重量的约3％至约8％(例如约5％)重量/重量存在，高分子量羟丙基纤维素(例如140,000MW)为以总膜剂重量的约3％至约8％(例如约5％)重量/重量存在，高分子量羟丙基纤维素(例如370,000MW)为以总膜剂重量的约20％至约40％重量/重量存在，并且聚氧化乙烯(例如600,000MW)为以总膜剂重量的约40％至约70％(例如约50％至约60％)重量/重量存在。在一些实施方案中，两种高分子量水溶性聚合物一起以总膜剂重量的约25％至约40％重量/重量存在。

水溶性聚合物的选择和比率可使得在数秒至数分钟内，例如在约0.25分钟至约15分钟内实现膜剂组合物于口腔粘膜流体中的完全溶解，由此确保经由口腔粘膜递送治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐。例如，膜剂组合物可在口部的舌下或颊区域中驻留至多约15分钟、至多约10分钟或至多约5分钟，包括约30秒至约15分钟、约1钟至约10分钟或约1钟至约5分钟的时间段。

任何药典中所描述的标准篮式或浆式装置均可用于体外溶出测试。溶出介质的选择将基本上取决于吸收条件(sink condition)和药物的最高剂量。溶出介质的温度应维持在37±0.5℃并且rpm为50(参见Bala等人,Int J Pharm Investigation,vol.3(2),第67-76页)。

本文所公开的膜剂具有促进药物作用的快速起效的几个功能优点。在一些实施方案中，当舌下或经颊应用时，本公开的膜剂组合物具有约15秒至约180秒、约15秒至约160秒、约25秒至约150秒、约15秒至约140秒、约15秒至约120秒、约40秒至约120秒、约50秒至约120秒，例如约120秒的崩解时间(DT)。在此时间框中的崩解时间提供最佳的药物作用起效。

在实施方案中，本发明的薄膜剂组合物具有粘膜粘附特性，其提供将膜剂定位至口腔粘膜(例如颊或舌下)位置并减少或防止在溶出之前有效移除的实际益处。此品质在临床环境中对于躁动受试者特别地有利。因此，在实施方案中，薄膜剂组合物具有约50g或更高、约100g或更高、约200g或更高、约300g或更高、约400g或更高、约500g或更高、约600g或更高、约700g或更高、约800g或更高、约900g或更高、约1000g或更高的粘膜粘附力(粘膜粘附强度或剪切强度)。在实施方案中，粘膜粘附力在约300g至约4000g、约500g至约3000g、或约1000g至约2000g的范围内。

膜剂的爆裂强度还促成药物递送。本发明的某些薄膜剂组合物具有等于或高于50g、100g、200g、300g、400g、500g、600g、700g、800g、900g、1000g、1100g、1200g、1300g、1400g、1500g、1600g、1700g、1800g、1900g、2,000g、2,500g、3,000g、3,500g、4,000g、4,500g、5,000g、5,500g、6,000g、6,500g、7,000g、7,500g、8,000g、8,500g、9,000g、9,500g、10,000g或15,000g的爆裂强度。例如，爆裂强度可在约200g至约15000g、约300g至约10,000g或约400g至约5,000g的范围内。

药学上可接受的载剂

膜剂组合物还可包含一种或多种药学上可接受的载剂，其包括但不限于液体载剂、调味剂、甜味剂、清新剂、抗氧化剂、pH调节剂、渗透增强剂、粘膜粘附剂、增塑剂、填充剂、表面活性剂/非离子性增溶剂、稳定剂、消泡剂、着色剂等。在实施方案中，膜剂组合物实质上不含酸性缓冲剂或其他酸性剂。

液体载剂

根据实施方案，药学上可接受的载剂包括液体载剂。液体载剂包含一种或多种用于制备聚合物基质(含药物或安慰剂)的溶剂和在聚合物基质上的沉积物组合物。在实施方案中，溶剂可为水。在实施方案中，溶剂可为极性有机溶剂，包括但不限于乙醇、异丙醇、丙酮、丁醇、苯甲醇及其混合物。在实施方案中，溶剂可为非极性有机溶剂，诸如二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。某些溶剂为醇，尤其是乙醇、水及其混合物。期望地，湿聚合物基质中的溶剂含量为干燥前的总膜剂组合物的总湿重的至少约30重量％。随后干燥的膜剂组合物将期望地含有小于约10重量％的溶剂，更期望地小于约8重量％的溶剂，甚至更期望地小于约6重量％的溶剂并且最期望地小于约2重量％的溶剂。

调味剂/甜味剂/清新剂

向膜剂组合物添加甜味剂、调味剂、清新剂、掩味剂或其组合以改善膜剂组合物味道可为有益的。调味剂可选自天然和合成的调味液体。此类剂的例示性清单包括挥发性油、合成调味剂油、调味芳族物、油、液体、油性树脂或来源于植物、叶、花、果实、茎及其组合的萃取物。非限制性调味剂油包括：绿薄荷油、肉桂油、薄荷油、丁香油、月桂油、百里香油、柏叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油和苦杏仁油。在一些实施方案中，调味剂为薄荷油调味剂，可以薄荷油NF获得。

可改变量以便获得最终产品所期望的结果。此类变化为在本领域技术人员的能力范围内，不需要过度实验。一般而言，在膜剂中可使用约0.1重量％至约30重量％的量以提供调味。合适的甜味剂包括天然和人工甜味剂两者。合适的甜味剂的非限制性实例包括例如：水溶性甜味剂，诸如单糖、双糖和多糖，诸如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(糖)、高果糖玉米糖浆、麦芽糖、转化糖(衍生自蔗糖的果糖和葡萄糖的混合物)、部分水解淀粉、玉米糖浆固体和二氢查耳酮；水溶性人工甜味剂，诸如可溶性糖精盐，即钠或钙糖精盐、赛克拉美盐(cyclamate salt)和衍生自天然存在的水溶性甜味剂的水溶性甜味剂，诸如称为例如蔗糖素的普通糖(蔗糖)的氯化衍生物。在一些实施方案中，甜味剂为蔗糖素。

调味剂、甜味剂和清新剂可以常规量添加，一般以干重计至多膜剂重量的约0.01％至约10％的总量，例如以干重计膜剂重量的约0.1％至约7％，例如基于膜剂重量以干重计约0.1％至约5％。

其他掩味剂包括例如聚合物、油或蜡。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐在配制膜剂组合物之前涂覆有掩味剂。在实施方案中，若使用掩味剂涂覆活性成分，则其存在量可为含有活性成分的粒子或颗粒的约5重量％至约80重量％。在实施方案中，掩味剂的存在量为含有活性成分的粒子或颗粒的约25重量％至约35重量％。

抗氧化剂

实质上改善膜剂组合物针对氧化降解的长期稳定性的去氧剂或抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐，诸如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠以及类似钾盐和钙盐。基于膜剂组合物的重量以干重计，亚硫酸盐(例如亚硫酸钠)的合适量为至多约5％，例如约0.001％至约2％。

pH调节剂/pH中和剂

右美托咪定或其药学上可接受的盐通过口腔粘膜的吸收在碱性微环境中可能增加。例如，此在膜剂组合物维持在高于6、约6至约9或约6.5至约8的pH值时可能实现。在实施方案中，膜剂可包括增加膜剂产品的pH值的碱性物质。pH调节剂/pH中和剂的非限制性实例包括碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)、柠檬酸盐(例如柠檬酸钾)、碳酸盐(例如碳酸钙)、乳酸盐(例如乳酸钠)、乙酸盐(例如乙酸钙)、碱性缓冲剂(例如甘氨酸)、氢氧化钠、氯化钠等。碱性缓冲剂(诸如甘氨酸)为pH中和剂的一个实例。膜剂组合物中存在的pH调节剂/pH中和剂的合适量包括例如基于膜剂组合物的重量以干重计至多约10％，例如约1％至约5％。

渗透增强剂

某些促进右美托咪定或其药学上可接受的盐跨口腔粘膜的吸收的有效渗透增强剂包括醇。添加至膜剂组合物中的醇渗透增强剂(诸如丁醇)的量基于膜剂组合物的重量以干重计可适宜地为至多约10％，例如约0.1％至约5％，例如约1％至约3％。

粘膜粘附剂

可添加至膜剂组合物中的粘膜粘附剂的实例包括但不限于海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、聚氧化乙烯、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、刺梧桐树胶(karaya gum)、甲基纤维素、惹烯(retene)、黄蓍胶等。一种粘膜粘附剂为聚氧化乙烯，其可便利地以基于膜剂组合物的总重量以干重计约20％至约90％，例如约40％至约70％的量添加至膜剂组合物中。

增塑剂

本文中可有效采用的增塑剂包括聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和甘油。取决于所选择的成膜聚合物和膜剂制剂的其他组分，基于膜剂的重量以干重计，包括在膜剂组合物中的增塑剂的合适量可通常为至多约10％，例如约0.1％至约5％，例如约0.5％至约5％。对于某些应用，可使用较高分子量的聚乙二醇，包括聚氧化乙烯。

填充剂

可添加至膜剂组合物中的合适填充剂包括淀粉；钙盐，诸如碳酸钙；和糖，诸如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖、山梨糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、蔗糖素、海藻糖；及其组合。可适宜地添加至膜剂制剂中的填充剂的量基于膜剂组合物的重量以干重计通常为至多约25％，例如为约0.5％至约20％，例如为约1％至约15％，例如为约2％至约10％。

表面活性剂/非离子性增溶剂

膜剂通常并入至少一种表面活性剂/非离子性增溶剂，包括例如但不限于泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇氢化蓖麻油、甘油聚乙二醇氧硬脂酸酯、脂肪酸甘油聚甘油酯、聚甘油酯及其组合。可添加至膜剂组合物中的表面活性剂的量基于膜剂组合物的重量以干重计通常为至多约5％，例如为约0.5％至约3％，例如为约1％至约3％。

消泡组分

二甲基硅油为有用的消泡剂和/或去泡剂的实例，但还可合适地使用其他消泡剂和/或去泡剂。可添加至膜剂组合物中的消泡剂和/或去泡剂，诸如二甲基硅油的量基于膜剂组合物的重量以干重计为约0.01％至约5.0％，更期望地为约0.05％至约2.5％，并且最期望地为约0.1％至约1.0％。

着色剂

可包括在膜剂组合物中的着色添加剂包括食品、药物和化妆品颜色(FD&C)、药物和化妆品颜色(D&C)或外用药物和化妆品颜色(Ext.D&C)。这些颜色为染料，其对应的色淀以及某些天然和衍生的着色剂。着色添加剂的某些实例为无机颜料，诸如铁或钛的氧化物，其为以基于膜剂组合物的重量以干重计在约0.001％至约10％，例如约0.01％至约3％范围内的浓度添加。在实施方案中，用于右美托咪定组合物(即，沉积物组合物)的颜色不同于用于膜剂基底(例如安慰剂膜剂)的颜色。单片膜剂以及微沉积膜剂的膜剂基底的一种颜色为翡翠绿，并且可以食用翡翠绿着色剂(Fast Emerald Green Shade)(06507)获得。右美托咪定组合物(即，沉积物组合物)的一种颜色为与膜剂基底的颜色不同的颜色，例如蓝色(可以FD&C蓝1号获得)。在本公开的膜剂实施方案的实施方案中，例如，如以上方面和实施方案中所述，为含有在绿色膜剂基底上的两个蓝色的盐酸右美托咪定微沉积点的膜剂，所述膜剂包含约180μg右美托咪定或其药学上可接受的盐。

在本公开的膜剂实施方案的实施方案中，例如，如以上方面和实施方案中所述，为包含约120μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的膜剂。

在一个实施方案(A)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：

(i)约180μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)；

(ii)一种或多种水溶性聚合物；

(iii)聚氧化乙烯，和任选的

(iv)一种或多种药学上可接受的载剂。

在另一个实施方案(B)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：

(i)约120μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)；

(ii)一种或多种水溶性聚合物；

(iii)聚氧化乙烯，和任选的

(iv)一种或多种药学上可接受的载剂。

在另一个实施方案(C)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：

(i)约90μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)；

(ii)一种或多种水溶性聚合物；

(iii)聚氧化乙烯，和任选的

(iv)一种或多种药学上可接受的载剂。

在另一个实施方案(D)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：

(i)约80μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)；

(ii)一种或多种水溶性聚合物；

(iii)聚氧化乙烯，和任选的

(iv)一种或多种药学上可接受的载剂。

在另一个实施方案(E)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：

(i)约60μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)；

(ii)一种或多种水溶性聚合物；

(iii)聚氧化乙烯，和任选的

(iv)一种或多种药学上可接受的载剂。

在另一个实施方案(F)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：

(i)约40μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)；

(ii)一种或多种水溶性聚合物；

(iii)聚氧化乙烯，和任选的

(iv)一种或多种药学上可接受的载剂。

在另一个实施方案(G)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：

(i)约20μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)；

(ii)一种或多种水溶性聚合物；

(iii)聚氧化乙烯，和任选的

(iv)一种或多种药学上可接受的载剂。

在另一个实施方案(H)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：

(i)约10μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)；

(ii)一种或多种水溶性聚合物；

(iii)聚氧化乙烯，和任选的

(iv)一种或多种药学上可接受的载剂。

在一个特定实施方案中，以上实施方案(A)-(H)的一种或多种水溶性聚合物(ii)包含一种低分子量水溶性聚合物和两种高分子量水溶性聚合物，例如其中所述低分子量水溶性聚合物具有约5,000道尔顿至约49,000道尔顿(例如约40,000道尔顿)的分子量，并且每种高分子量水溶性聚合物具有大于约60,000道尔顿的分子量(例如其中所述两种高分子量水溶性聚合物中的一种具有约140,000道尔顿的分子量，并且另一种高分子量水溶性聚合物具有约370,000道尔顿的分子量)。在一些实施方案中，每种水溶性聚合物均为羟丙基纤维素。在一些实施方案中，聚氧化乙烯的分子量为约600,000道尔顿。

在某些实施方案中，提供一种药物膜剂组合物，其包含以下或基本上由以下组成：治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐，和选自以下的一种或多种赋形剂：聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、蔗糖素、薄荷油、翡翠绿着色剂和FD&C蓝着色剂。

在另一个实施方案(I)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：

(i)约180μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)；

(ii)分子量为约40,000道尔顿的低分子量水溶性聚合物；

(iii)分子量为约140,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物；

(iv)分子量为约370,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物；和

(v)分子量为约600,000道尔顿的水溶性聚氧化乙烯。

在另一个实施方案(J)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：

(i)约120μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)；

(ii)分子量为约40,000道尔顿的低分子量水溶性聚合物；

(iii)分子量为约140,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物；

(iv)分子量为约370,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物；和

(v)分子量为约600,000道尔顿的水溶性聚氧化乙烯。

在另一个实施方案(K)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：

(i)约90μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)；

(ii)分子量为约40,000道尔顿的低分子量水溶性聚合物；

(iii)分子量为约140,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物；

(iv)分子量为约370,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物；和

(v)分子量为约600,000道尔顿的水溶性聚氧化乙烯。

在另一个实施方案(L)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：

(i)约80μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)；

(ii)分子量为约40,000道尔顿的低分子量水溶性聚合物；

(iii)分子量为约140,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物；

(iv)分子量为约370,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物；和

(v)分子量为约600,000道尔顿的水溶性聚氧化乙烯。

在另一个实施方案(M)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：

(i)约60μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)；

(ii)分子量为约40,000道尔顿的低分子量水溶性聚合物；

(iii)分子量为约140,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物；

(iv)分子量为约370,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物；和

(v)分子量为约600,000道尔顿的水溶性聚氧化乙烯。

在另一个实施方案(N)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：

(i)约40μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)；

(ii)分子量为约40,000道尔顿的低分子量水溶性聚合物；

(iii)分子量为约140,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物；

(iv)分子量为约370,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物；和

(v)分子量为约600,000道尔顿的水溶性聚氧化乙烯。

在另一个实施方案(O)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：

(i)约20μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)；

(ii)分子量为约40,000道尔顿的低分子量水溶性聚合物；

(iii)分子量为约140,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物；

(iv)分子量为约370,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物；和

(v)分子量为约600,000道尔顿的水溶性聚氧化乙烯。

在另一个实施方案(P)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：

(i)约10μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)；

(ii)分子量为约40,000道尔顿的低分子量水溶性聚合物；

(iii)分子量为约140,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物；

(iv)分子量为约370,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物；和

(v)分子量为约600,000道尔顿的水溶性聚氧化乙烯。

在刚刚提及的实施方案(I)和(P)的膜剂的一个特定实施方案中，不包括右美托咪定或其药学上可接受的盐的膜剂组分形成单层膜剂基底，并且右美托咪定或其药学上可接受的盐存在于所述膜剂基底的表面上(例如在包含右美托咪定或其药学上可接受的盐、分子量为约40,000道尔顿的低分子量水溶性聚合物和分子量为约140,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物的组合物内)。在一些实施方案中，每种水溶性聚合物均为羟丙基纤维素。

在实施方案(Q)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：

(a)基本上由以下组成的组合物：

(i)约180μg的盐酸右美托咪定；

(ii)羟丙基纤维素(40,000MW)；和

(iii)羟丙基纤维素(140,000MW)；以及

(b)基本上由以下组成的膜剂基底：

(i)羟丙基纤维素(40,000MW)；

(ii)羟丙基纤维素(140,000MW)；

(iii)羟丙基纤维素(370,000MW)；和

(iv)聚氧化乙烯(600,000MW)；

其中部分(a)的组合物存在于所述膜剂基底(b)的表面上。

在实施方案(R)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：

(a)基本上由以下组成的组合物：

(i)约120μg盐酸右美托咪定；

(ii)羟丙基纤维素(40,000MW)；和

(iii)羟丙基纤维素(140,000MW)；以及

(b)基本上由以下组成的膜剂基底：

(i)羟丙基纤维素(40,000MW)；

(ii)羟丙基纤维素(140,000MW)；

(iii)羟丙基纤维素(370,000MW)；和

(iv)聚氧化乙烯(600,000MW)；

其中部分(a)的组合物存在于所述膜剂基底(b)的表面上。在实施方案(S)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：(a)基本上由以下组成的组合物：

(i)约90μg盐酸右美托咪定；

(ii)羟丙基纤维素(40,000MW)；和

(iii)羟丙基纤维素(140,000MW)；以及

(b)基本上由以下组成的膜剂基底：

(i)羟丙基纤维素(40,000MW)；

(ii)羟丙基纤维素(140,000MW)；

(iii)羟丙基纤维素(370,000MW)；以及

(iv)聚氧化乙烯(600,000MW)；

其中部分(a)的组合物存在于所述膜剂基底(b)的表面上。在实施方案(T)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：(a)基本上由以下组成的组合物：

(i)约80μg盐酸右美托咪定；

(ii)羟丙基纤维素(40,000MW)；和

(iii)羟丙基纤维素(140,000MW)；以及

(b)基本上由以下组成的膜剂基底：

(i)羟丙基纤维素(40,000MW)；

(ii)羟丙基纤维素(140,000MW)；

(iii)羟丙基纤维素(370,000MW)；和

(iv)聚氧化乙烯(600,000MW)；

其中部分(a)的组合物存在于所述膜剂基底(b)的表面上。在实施方案(U)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：(a)基本上由以下组成的组合物：

(i)约60μg盐酸右美托咪定；

(ii)羟丙基纤维素(40,000MW)；和

(iii)羟丙基纤维素(140,000MW)；以及

(b)基本上由以下组成的膜剂基底：

(i)羟丙基纤维素(40,000MW)；

(ii)羟丙基纤维素(140,000MW)；

(iii)羟丙基纤维素(370,000MW)；和

(iv)聚氧化乙烯(600,000MW)；

其中部分(a)的组合物存在于所述膜剂基底(b)的表面上。在实施方案(V)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：(a)基本上由以下组成的组合物：

(i)约40μg盐酸右美托咪定；

(ii)羟丙基纤维素(40,000MW)；和

(iii)羟丙基纤维素(140,000MW)；以及

(b)基本上由以下组成的膜剂基底：

(i)羟丙基纤维素(40,000MW)；

(ii)羟丙基纤维素(140,000MW)；

(iii)羟丙基纤维素(370,000MW)；和

(iv)聚氧化乙烯(600,000MW)；

其中部分(a)的组合物存在于所述膜剂基底(b)的表面上。在实施方案(W)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：(a)基本上由以下组成的组合物：

(i)约20μg盐酸右美托咪定；

(ii)羟丙基纤维素(40,000MW)；和

(iii)羟丙基纤维素(140,000MW)；以及

(b)基本上由以下组成的膜剂基底：

(i)羟丙基纤维素(40,000MW)；

(ii)羟丙基纤维素(140,000MW)；

(iii)羟丙基纤维素(370,000MW)；和

(iv)聚氧化乙烯(600,000MW)；

其中部分(a)的组合物存在于所述膜剂基底(b)的表面上。

在实施方案(X)中，提供一种自支持可溶解膜剂，其包含：

(a)基本上由以下组成的组合物：

(i)约10μg盐酸右美托咪定；

(ii)羟丙基纤维素(40,000MW)；和

(iii)羟丙基纤维素(140,000MW)；以及

(b)基本上由以下组成的膜剂基底：

(i)羟丙基纤维素(40,000MW)；

(ii)羟丙基纤维素(140,000MW)；

(iii)羟丙基纤维素(370,000MW)；和

(iv)聚氧化乙烯(600,000MW)；

其中部分(a)的组合物存在于所述膜剂基底(b)的表面上。

在刚刚提及的实施方案(Q)和(X)的膜剂的一个特定实施方案中，盐酸右美托咪定为以总膜剂重量的约0.1％至约2％重量/重量存在，羟丙基纤维素(40,000MW)为以总膜剂重量的约4％至约8％重量/重量存在，羟丙基纤维素(140,000MW)为以总膜剂重量的约4％至约8％重量/重量存在，羟丙基纤维素(370,000MW)为以总膜剂重量的约25％至约30％重量/重量存在，并且聚氧化乙烯(600,000MW)为以总膜剂重量的约50％至约60％重量/重量存在。

在实施方案中，在施用单次剂量和施用多次剂量本公开的药物组合物之后，本公开的药物组合物在人血浆浓度中提供右美托咪定的可检测C_max。在实施方案中，在施用单次剂量或施用多次剂量本公开的药物组合物之后，本公开的药物组合物在人血浆浓度中提供右美托咪定的T_max。在实施方案中，在施用单次剂量或施用多次剂量之后，本公开的药物组合物在人血浆浓度中提供右美托咪定及其代谢物的可检测曲线下面积(AUC)。在一些实施方案中，右美托咪定(或其代谢物)的AUC为自时间0(施用时间)至自时间0起24小时测量并且表示为AUC_0-24h。在实施方案中，右美托咪定(或其代谢物)的AUC为自时间0(施用时间)至外推至无限的时间测量并且表示为AUC_0-Inf。在实施方案中，右美托咪定(或其代谢物)的AUC_0-last和AUC_0-Inf的范围和值与右美托咪定(或其代谢物)的AUC_0-6h的范围和值类似。在实施方案中，本公开提供药物颊膜剂组合物，其包含以下或基本上由以下组成：治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐、一种或多种粘膜粘附性聚合物和任选的选自以下中的一者或多者的赋形剂：增塑剂、渗透增强剂、着色剂、甜味剂、调味剂、掩味剂或唾液刺激剂。粘膜粘附性聚合物可选自亲水性聚合物和水凝胶。亲水性聚合物的实例包括聚乙烯醇[PVA]、羧甲基纤维素钠[NaCMC]、羟丙基甲基纤维素[HPMC]、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素[HPC]。水凝胶的实例包括阴离子性聚合物，如卡波莫(Carbopol)、聚丙烯酸酯；阳离子性聚合物，如壳聚糖；和非离子性聚合物，如尤特奇(Eudragit)类似物。

喷雾剂、滴剂或凝胶剂

在实施方案中，本公开提供适合于舌下或经颊施用的药物喷雾剂组合物或滴剂组合物，其包含以下或基本上由以下组成：治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的液体(约1重量％至约99.995重量％)。此类液体可为用于右美托咪定或其药学上可接受的盐的溶剂、共溶剂或非溶剂。药学上可接受的液体的实例包括水、乙醇、二甲亚砜、丙二醇、聚乙二醇、丙烯碳酸酯、甘油、N-甲基吡咯烷酮、药学上可接受的油(例如大豆油、葵花油、花生油等)等。选择溶解右美托咪定或其药学上可接受的盐的药学上可接受的液体，产生其稳定的均质悬浮液，或形成悬浮液或溶液的任何组合。除了这些成分之外，右美托咪定或其药学上可接受的盐的喷雾剂或滴剂制剂还可包括一种或多种赋形剂，诸如粘度调节物质(例如聚合物、糖、糖醇、树胶、粘土、二氧化硅等，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；防腐剂(例如乙醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯)；调味剂(例如薄荷油)、甜味剂(例如糖，诸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、麦芽糖、果糖等)、人工甜味剂(例如糖精、阿斯巴甜、乙酰舒泛、蔗糖素)或糖醇(例如甘露糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇糖浆)；缓冲剂和pH调节剂(例如氢氧化钠、柠檬酸盐和柠檬酸)；着色剂；芳香剂、螯合剂(例如EDTA)；UV吸收剂和消泡剂(例如低分子量醇、二甲聚硅氧烷)。除适合于舌下或经颊喷雾剂或滴剂的前述成分中的一者或多者之外，右美托咪定或其药学上可接受的盐的凝胶剂制剂可包括一种或多种赋形剂，诸如粘度调节物质(例如水溶性或遇水膨胀的聚合物，诸如卡波莫、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素)。

喷雾剂、滴剂和凝胶剂可根据标准良好制造规范，通过混合适当量的前述成分而制得。此类赋形剂可包括于制剂中以改善患者或受试者接受性或味道、改善生物利用度、增加保存期、降低制造和包装成本、符合政府监管机构的要求以及为了其他目的。各成分的相对量不应干扰所得制剂的期望的药理学和药代动力学特性。

在实施方案中，提供一种口腔粘膜喷雾剂组合物，其包含以下或基本上由以下组成：治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。

在实施方案中，通过舌下或经颊施用来自喷雾泵的1至2次致动(actuation)来治疗患者。喷雾递送的优势为能够根据需要，通过单次致动容易地向患者滴定1或2次剂量。

泵作用喷雾的特征在于，需要施加外部压力来进行致动，例如外部手动、机械或电引发的压力。此与加压系统，例如推进剂驱动的气溶胶喷雾剂形成对比，在加压系统中，致动通常通过控制释放压力，例如通过控制阀开启来达成。

各种口腔粘膜喷雾剂制剂包含约10μg、约20μg、约30μg、约40μg、约60μg、约80μg、约90μg、约120μg、约180μg和约240μg剂量的盐酸右美托咪定和如表1中所描述的赋形剂。

表1.根据本公开的口腔粘膜喷雾剂制剂实施方案

各种口腔粘膜滴剂组合物包含约10μg、约20μg、约30μg、约40μg、约60μg、约90μg、约120μg、180μg和约240μg剂量的盐酸右美托咪定和如表2中所描述的赋形剂。

表2.根据本公开的口腔粘膜滴剂制剂实施方案

各种口腔粘膜凝胶剂组合物包含20μg、30μg、40μg、60μg、90μg、120μg、180μg和240μg剂量的盐酸右美托咪定和如表3中所描述的赋形剂。

表3.根据本公开的口腔粘膜凝胶剂制剂实施方案。

片剂

在实施方案中，本公开提供适合于经口腔粘膜施用(例如舌下或经颊施用)的片剂制剂，所述片剂制剂包含以下或基本上由以下组成：治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载剂(约1重量％至约99.995重量％)。此类载剂可为掩味剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助滑剂、调味剂或液体溶剂。药学上可接受的液体的实例包括水、乙醇、二甲亚砜、丙二醇、聚乙二醇、丙烯碳酸酯、甘油、N-甲基吡咯烷酮、药学上可接受的油(例如大豆油、葵花油、花生油等)等。掩味剂包括例如安伯来特(amberlite)、AMB TAN、聚甲基丙烯酸酯(尤其是/>L100)、羟基乙酸淀粉钠(Primojel)、卡波莫聚合物、PEG-5M、乙酸钠、乙基纤维素、β-环糊精。调味剂可为例如薄荷粉、薄荷醇、香草精、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、糖精。崩解剂包括例如羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素、海藻酸、二氧化碳、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、甲基纤维素、波拉克林钾(polacrilin potassium)、泊洛沙姆、海藻酸钠。稀释剂可例如为微晶纤维素、葡萄糖结合剂、右旋糖、果糖、甘露糖醇、蔗糖素、山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉、蔗糖、木糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、麦芽糖醇。粘合剂可例如为海藻酸、卡波姆(carbomer)、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚右旋糖、聚氧化乙烯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠。至少一种润滑剂可适宜地并入制剂中以防止粉末在压缩程序期间粘附至片剂冲模。润滑剂可例如为滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二十二烷酸甘油酯、氢化蓖麻油、硬脂酸、月桂基硫酸钠。助滑剂为用于通过减少粒子间摩擦和内聚性来促进粉末流动。这些助滑剂与润滑剂组合使用，因为其不能减小模具壁(die wall)摩擦力。助滑剂可例如为胶态二氧化硅、硅酸钙、磷酸三钙。

各种经颊片剂制剂包含20μg、30μg、40μg、60μg、90μg、120μg、180μg和240μg剂量的盐酸右美托咪定和如表4中所描述的赋形剂。

表4.根据本公开的经颊片剂制剂实施方案。

各种口腔粘膜片剂组合物包含20μg、30μg、40μg、60μg、90μg、120μg、180μg和240μg剂量的盐酸右美托咪定和如表5中所描述的赋形剂。

表5.根据本公开的口腔粘膜片剂制剂实施方案。

鼻内制剂

本公开的组合物可以任何合适形式向鼻腔施用。例如，所述组合物可以喷雾剂乳液、悬浮液或溶液形式、以滴剂形式或以粉末形式向鼻腔施用。

根据本公开的粉末共混物可通过将右美托咪定或其药学上可接受的盐与本领域中标准的惰性成分混合来制备。此类惰性成分包括但不限于稀释剂，诸如磷酸钙；乳糖；糖，诸如右旋糖和蔗糖；多元醇，诸如甘露糖醇和山梨糖醇，和微晶纤维素；助滑剂，诸如胶态二氧化硅；和润滑剂，诸如硬脂酸镁和氢化植物油；以及表面活性剂，诸如聚山梨醇酯；和聚乙二醇。对于小规模制备均匀粉末共混物，研杵和研钵和/或筛可为适当的，而较大规模制造需要机械混合器。存在许多类型的可用混合器并且这些混合器广泛描述于文献，例如第37章,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,Lipincott,Williamsand Wilkins,Baltimore,2000中。

若本公开的粉末组合物包含颗粒，则这些颗粒可由本领域技术人员熟知的技术，诸如湿式造粒、干式造粒(干压(slugging))、挤出/滚圆、流化床造粒和喷雾凝结产生。有关造粒方法的其他细节可见于文献，例如第6章,Pharmaceutical Principles of SolidDosage Forms,J.T.Carstensen,Technomic,Lancaster,PA,1993中。

除了右美托咪定或其药学上可接受的盐之外，还可将其他成分并入颗粒中。此类其他成分包括但不限于稀释剂，诸如磷酸钙、乳糖、右旋糖、甘露糖醇和微晶纤维素；粘合剂，诸如聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纤维素、聚乙二醇、明胶和阿拉伯树胶；崩解剂，诸如淀粉、交联羧甲纤维素和交联聚维酮；助滑剂，诸如胶态二氧化硅；和润滑剂，诸如硬脂酸镁和氢化植物油。用于制备微球的方法为本领域技术人员所熟知并且包括但不限于喷雾干燥、界面聚合、凝聚/相分离和溶剂蒸发。用于制造微球的方法描述于例如PhysicochemicalPrinciples of Pharmacy,第3版,第357至360页,A T Florence and D Attwood,Macmillan,London,1998；以及Physical Pharmacy,第4版,第516至519页,A Martin,Wilkins and Wilkins,Baltimore,1993中。微球可替代地使用W098/30207和其中引用的文献中所描述的方法制造。

本公开的粉末组合物可以雾化形式施用于受试者，借此使用来自患者吸入(吸气)的能量将粉末雾化而进入鼻腔中，或其中装置本身提供雾化能量，诸如经由压缩空气提供。前一装置的实例为由Pfeiffer制造并且后者的实例为由Valois制造的“Monopowder”。本公开还提供经鼻药物递送装置或装载有如上文所定义的组合物的用于经鼻递送装置的给药筒。

在实施方案中，本公开的组合物还公开用于制备本公开溶液的方法，其包括在合适的溶剂，诸如水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、苯甲酸苯甲酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物中混合各组分。组合物可使用本领域中已知的方法制备。

本公开的溶液还可含有本领域中熟知的其他药学上可接受的成分。此类成分包括但不限于增稠剂、粘附剂或胶凝剂，诸如但不限于纤维素(例如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和微晶纤维素)、卡波姆、聚氧化乙烯、泊洛沙姆或聚乙二醇、抗氧化剂(例如焦亚硫酸钠)、螯合剂(诸如依地酸或其盐中的一者)、防腐剂(诸如山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯、苯乙醇或苯扎氯铵(benzalkonium chloride))、调味剂、甜味剂、增稠剂、粘附剂或胶凝剂，包括但不限于纤维素，诸如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧基纤维素钠和微晶纤维素；泊洛沙姆；聚乙二醇；卡波姆或聚氧化乙烯。

本公开的溶液可含有防腐剂和/或为无菌的。若自组合物省去防腐剂，则可使用本领域中已知的任何合适方法移除微生物，例如通过使组合物无菌或通过对其进行最终灭菌。在一些实施方案中，本发明的组合物为无热原的。

在实施方案中，本公开的鼻内组合物包含除活性成分之外还含有诸如合适分散剂和/或润湿剂(例如丙二醇或聚乙二醇)、乳化剂、悬浮剂、表面活性剂、增溶剂、媒介物等物质的水性悬浮液、溶液或乳液。

药物组合物还可配制为脂质体、微胶囊或中心体形式，其中含有一种或多种合适的药学上可接受的载剂。

除了右美托咪定或其药学上可接受的盐之外，本公开中所使用的微球可包括本领域中已知适合包括在微球中的成分，诸如但不限于淀粉、葡聚糖、明胶、白蛋白、胶原蛋白、透明质酸、壳聚糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、诸如聚合物(Degussa，Germany)的甲基丙烯酸酯共聚物、诸如甲基纤维素的纤维素和诸如聚(丙交酯-共-乙交酯)的聚酯。

可使用任何适合于鼻内施用的装置。在实施方案中，装置为定剂量装置。定剂量装置的实例包括但不限于喷雾泵、预压缩鼻用喷雾泵、定量阀装置、致动喷雾装置、侧致动喷雾装置、注射器鼻用喷雾装置(例如具有将喷雾递送至鼻腔的雾化器的注射器)、粘膜雾化装置、机电泵装置(具有或不具有计数器)等。定剂量装置的实例还包括但不限于由AptarPharma(Congers，NY)制造的装置并且为市售的。定剂量装置的实例还包括但不限于UDS(Aptar Pharma)、BDS(Aptar Pharma)、eDevices(Aptar Pharma)、Equadel(AptarPharma)、Latitude(Aptar Pharma)、DF30(Aptar Pharma)、VP7(Aptar Pharma)、ClassicNasal Device(Aptar Pharma)、MAD Nasal Drug Device(Wolf Tory Medical,Inc.)、BDAccuspray SCF^TM(Becton Dickinson)等。另一实例包括但不限于Aptar UnitdoseIntranasal System。

肠胃外制剂

用于肠胃外施用的液体药物组合物可配制成用于通过注射或连续输注施用。通过注射或输注施用的途径可包括但不限于静脉内、腹膜内、肌肉内、鞘内和皮下。在实施方案中，肠胃外制剂可包括预填充注射器、小瓶、用于复溶以供输注的粉末、在递送前稀释的输注用浓缩物(稀释即用型)或溶液(即用型)。

可注射药物组合物可为水性等渗溶液或悬浮液，并且栓剂可由脂肪乳液或悬浮液制备。

药物组合物可经灭菌和/或含有佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，其还可含有其他有治疗价值的物质。

在实施方案中，本公开的药物组合物包括可生物降解的皮下植入物、渗透控制的装置、皮下植入物、皮下持续释放注射剂、脂质纳米粒子、脂质体等。液体制备剂可包括但不限于溶液、悬浮液和乳液。此类制备剂为以供肠胃外注射的水或水/丙二醇溶液为例。液体制备剂还可包括供鼻内施用的溶液。

对于肌肉内、腹膜内、皮下和静脉内使用，通常采用活性成分的无菌溶液，并且溶液的pH值应适当调节并且缓冲。对于静脉内使用，应控制溶质的总浓度以使制备剂等渗。

用于制备肌肉内注射液的液体媒介物可例如为水、盐水溶液、另一水性液体(水性溶剂)或非水性液体(非水性溶剂)。

本公开的肠胃外制剂可灭菌。灭菌技术的非限制性实例包括通过细菌截留过滤器过滤、最终灭菌、并入灭菌剂、照射和加热。

上述肠胃外制剂的施用可通过定期推注注射制备剂，或可通过自外部(例如静脉袋)或内部(例如生物可侵蚀性植入物、生物人工物或器官)储集器静脉内或腹膜内施用来进行。参见例如美国专利号4,407,957和5,798,113，其各自以引用的方式整体并入本文。肺内递送方法和装置描述于例如美国专利号5,654,007、5,780,014和5,814,607中，其各自以引用的方式整体并入本文。其他有用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、渗透泵、可植入输注系统、泵递送、囊封细胞递送、脂质体递送、针递送的注射、无针注射、喷雾器、气雾器、电穿孔和经皮贴片。无针注射器装置描述于美国专利号5,879,327；5,520,639；5,846,233和5,704,911中，所述专利的说明书在本文中以引用的方式整体并入本文。任何本文所描述的制剂均可用这些方法施用。其他可注射的右美托咪定制剂公开于美国专利号8,242,158、美国专利号9,649,296、日本专利号5,921,928、日本专利申请号2016154598、中国专利申请号103284945、中国专利申请号104161760、中国专利申请号105168122、中国专利申请号105534891、中国专利申请号106038538、美国专利申请号20170128421、中国专利申请号107028880、中国专利申请号107412152、中国专利申请号108498469、欧洲专利号2252290、日本专利申请号2019048091和美国专利申请号20190183729中。

本公开包括肌肉内组合物，其包括：浓度在约0.05μg/mL与约15μg/mL之间的右美托咪定或其药学上可接受的盐、浓度在约0.01与约2.0重量％之间的氯化钠以及在约1至约10范围内的pH值。

口服制剂

本公开包括可用于递送右美托咪定的口服制剂。口服制剂的实例包括片剂、口服崩解片剂、口腔溶解片剂、干胶片(wafers)、溶液、悬浮液、乳液和胶囊。

本公开涵盖包含右美托咪定或其药学上可接受的盐和至少一种口服崩解载剂的口服崩解片剂，其中所述口服崩解片剂在约0.5至约120秒内崩解并且/或治疗有效量的右美托咪定在约1至约5分钟内被吸收至血流中。在实施方案中，治疗有效量的右美托咪定在约3分钟内被吸收至血流中。

在实施方案中，至少一种口服崩解载剂选自由以下组成的组：水溶性糖或糖醇、交联聚维酮、(低取代)羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、乳糖、预糊化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、月桂基硫酸钠、结晶纤维素及其组合。水溶性糖或糖醇选自由以下组成的组：蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、异麦芽酮糖醇和果糖。在实施方案中，口服崩解载剂一起构成口服崩解载剂的至少50重量％，例如至少80重量％或至少85重量％。前述载剂呈体积加权平均粒度通常为50-300微米，例如70-200微米的粒子形式。(Fuji Chemical Industry Co.)为含有分散于含C4-C6糖醇(甘露糖醇和木糖醇)的基质中的崩解剂的市售微粒材料的一个实例。/>(BASF)为含有分散于C4-C6糖醇(甘露糖醇)基质中的崩解剂的市售微粒材料的另一实例。

如本文使用的口服崩解片剂可通过将右美托咪定与水溶性稀释剂混合并压缩成片剂来制备。包含右美托咪定的悬浮液可用适当赋形剂制备并且右美托咪定悬浮液可分配至泡壳包装中并且冷冻干燥。可用于右美托咪定ODT的示例性冷冻干燥制备平台为(Catalent，Somerset，NJ，USA)制剂。具体的说，将赋形剂(包括水)掺和在一起并且将右美托咪定单独研磨至一定大小并且与赋形剂混合。然后，悬浮液通过快速冷冻和冷冻干燥进行冻干。可无限制地使用制备ODT的其他方法，并且其一般方法的详细描述已公开于例如美国专利号5,631,023；5,837,287；6,149,938；6,212,791；6,284,270；6,316,029；6,465,010；6,471,992；6,471,992；6,509,040；6,814,978；6,908,626；6,908,626；6,982,251；7,282,217；7,425,341；7,939,105；7,993.674；8,048,449；8,127,516；8,158,152；8,221,480；8,256,233；和8,313,768中，所述专利各自以引用的方式整体并入本文。/>

具体实施方案

实施方案1.一种治疗患有痴呆的老年患者的躁动或躁动体征的方法，其包括向处于躁动状态的所述患者施用足以提供在约50ng/L至约500ng/L的约80％至约125％范围内的C_max的剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述患者为65岁或更大年龄。

实施方案2.一种治疗老年痴呆患者的急性躁动发作的方法，其包括向躁动患者施用足以提供在约200hr*ng/L至约2200hr*ng/L的约80％至约125％范围内的AUC_0-inf的剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中C_max在约50ng/L至约300ng/L的约80％至约125％范围内并且所述患者为65岁或更大年龄。

实施方案3.一种治疗老年痴呆患者的急性躁动发作的方法，其包括向躁动患者施用足以提供在约200hr*ng/L至约1500hr*ng/L的约80％至约125％范围内的AUC_0-8的剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；其中C_max在约50ng/L至约300ng/L的约80％至约125％范围内；并且所述患者为65岁或更大年龄。

实施方案4.如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量为约30μg至约90μg(例如约30μg至约60μg；60μg至约90μg；或30μg至约45μg)。

实施方案5.如实施方案4所述的方法，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量为约30μg、约40μg、约45μg、约50μg、约60μg、约75μg、约80μg或约90μg。

实施方案6.如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中施用途径为口腔粘膜，并且所述口腔粘膜包括舌下、经颊或齿龈。

实施方案7.如实施方案1至6中任一项所述的方法，其包括以至少2小时的给药时间间隔一天经口腔粘膜施用约30μg右美托咪定或其药学上可接受的盐一至六次。实施方案8.如实施方案1至6中任一项所述的方法，其包括以至少2小时的给药时间间隔一天经口腔粘膜施用约40μg右美托咪定或其药学上可接受的盐一至六次。

实施方案9.如实施方案1至6中任一项所述的方法，其包括以至少2小时的给药时间间隔一天经口腔粘膜施用约60μg右美托咪定或其药学上可接受的盐一至六次。

实施方案10.如实施方案1至6中任一项所述的方法，其包括以至少2小时的给药时间间隔一天经口腔粘膜施用约90μg右美托咪定或其药学上可接受的盐一至四次。

实施方案11.如实施方案1至6中任一项所述的方法，其包括经口腔粘膜施用约30μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的单次剂量，随后在2小时之后施用60μg剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐。

实施方案12.如实施方案1至6中任一项所述的方法，其包括经口腔粘膜施用约30μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的单次剂量，随后在6小时之后施用60μg剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐。

实施方案13.如实施方案1至3所述的方法，其中所述老年患者为约75至约80岁。

实施方案14.如实施方案1至3所述的方法，其中所述老年患者为约80岁或更大年龄。

实施方案15.一种治疗老年痴呆患者的急性躁动发作的方法，其包括向躁动患者施用足以提供在约200hr*ng/L至约2200hr*ng/L的约80％至约125％范围内的AUC_0-inf的剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；其中C_max在约50ng/L至约300ng/L的约80％至约125％范围内；并且施用途径选自口腔粘膜、静脉内、肌肉内、皮下和经皮。

实施方案16.如实施方案15所述的方法，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约30μg至约130μg的剂量施用。

实施方案17.如实施方案15或16所述的方法，其中AUC_0-8为200hr*ng/L至约1500hr*ng/L(例如约200hr*ng/L至约1250hr*ng/L、约200hr*ng/L至约1000hr*ng/L、约200hr*ng/L至约750hr*ng/L、约200hr*ng/L至约500hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1500hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1250hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1000hr*ng/L、约500hr*ng/L至约750hr*ng/L、约750hr*ng/L至约1500hr*ng/L、约750hr*ng/L至约1250hr*ng/L、约750hr*ng/L至约1000hr*ng/L、约1000hr*ng/L至约1500hr*ng/L)。

实施方案18.如实施方案15至17中任一项所述的方法，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约30μg的剂量施用，所述C_max为约50ng/L至约150ng/L并且所述AUC_0-8范围在约200hr*ng/L至约600hr*ng/L之间(例如在约200hr*ng/L至约400hr*ng/L之间、在约300hr*ng/L至约600hr*ng/L之间、在约300hr*ng/L至约500hr*ng/L之间、在约350hr*ng/L至约450hr*ng/L之间)。

实施方案19.如实施方案15至17中任一项所述的方法，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约40μg的剂量施用，所述C_max为约50ng/L至约250ng/L并且所述AUC_0-8范围在约200hr*ng/L至约600hr*ng/L之间(例如在约200hr*ng/L至约400hr*ng/L之间、在约300hr*ng/L至约600hr*ng/L之间、在约300hr*ng/L至约500hr*ng/L之间、在约350hr*ng/L至约450hr*ng/L之间)。

实施方案20.如实施方案15至17中任一项所述的方法，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约45μg的剂量施用，所述C_max为约75ng/L至约175ng/L并且所述AUC_0-8范围在约500hr*ng/L至约900hr*ng/L之间(例如在约500hr*ng/L至约800hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约900hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约800hr*ng/L之间、在约650hr*ng/L至约750hr*ng/L之间)。实施方案21.如实施方案15至17所述的方法，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约60μg的剂量施用，所述C_max为约100ng/L至约250ng/L并且所述AUC_0-8范围在约500hr*ng/L至约1500hr*ng/L之间(例如在约500hr*ng/L至约1400hr*ng/L之间、在约500hr*ng/L至约1000hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约1400hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约1200hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约1000hr*ng/L之间、在约800hr*ng/L至约1400hr*ng/L之间、或在约800hr*ng/L至约1000hr*ng/L之间)。

实施方案22.如实施方案15至17所述的方法，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约90μg的剂量施用，所述C_max为约100ng/L至400ng/L并且所述AUC_0-8范围在约500hr*ng/L至约1500hr*ng/L之间(例如在约500hr*ng/L至约1400hr*ng/L之间、在约500hr*ng/L至约1000hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约1400hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约1200hr*ng/L之间、在约600hr*ng/L至约1000hr*ng/L之间、在约800hr*ng/L至约1400hr*ng/L之间、或在约800hr*ng/L至约1000hr*ng/L之间)。

实施方案23.如实施方案18所述的方法，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐的施用产生约200hr*ng/L至约1000hr*ng/L(例如约200hr*ng/L至约900hr*ng/L、约300hr*ng/L至约800hr*ng/L、约300hr*ng/L至约750hr*ng/L、约350hr*ng/L至约750hr*ng/L)的约80％至约125％的AUC_0-inf范围。

实施方案24.如实施方案19所述的方法，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐的施用产生约300hr*ng/L至约2200hr*ng/L(例如约400hr*ng/L至约2000hr*ng/L、约400hr*ng/L至约1800hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1500hr*ng/L，例如约500hr*ng/L至约1400hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1000hr*ng/L、约600hr*ng/L至约1400hr*ng/L、约600hr*ng/L至约1200hr*ng/L、约600hr*ng/L至约1000hr*ng/L、约800hr*ng/L至约1400hr*ng/L、或约800hr*ng/L至约1000hr*ng/L)的约80％至约125％的AUC_0-inf范围。

实施方案25.如实施方案20所述的方法，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐的施用产生约500hr*ng/L至约1500hr*ng/L(例如约500hr*ng/L至约1400hr*ng/L、约500hr*ng/L至约1000hr*ng/L、约600hr*ng/L至约1400hr*ng/L、约600hr*ng/L至约1200hr*ng/L、约600hr*ng/L至约1000hr*ng/L、约800hr*ng/L至约1400hr*ng/L、或约800hr*ng/L至约1000hr*ng/L)的约80％至约125％的AUC_0-inf范围。

实施方案26.如实施方案21所述的方法，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐的施用产生约500hr*ng/L至约2000hr*ng/L(例如约600hr*ng/L至约1900hr*ng/L、约700hr*ng/L至约1800hr*ng/L、约700hr*ng/L至约1700hr*ng/L、约700hr*ng/L至约1600hr*ng/L、约700hr*ng/L至约1500hr*ng/L、约800hr*ng/L至约1500hr*ng/L、约900hr*ng/L至约1500、约1000hr*ng/L至约1500hr*ng/L、约1100hr*ng/L至约1500hr*ng/L、约1200hr*ng/L至约1500hr*ng/L、约1300hr*ng/L至约1500hr*ng/L、或约1400hr*ng/L至约1500hr*ng/L)的约80％至约125％的AUC_0-inf范围的约80％至约125％。

实施方案27.如实施方案18所述的方法，其中所述C_max为约50ng/L至约150ng/L、约50ng/L至约125ng/L、约50ng/L至约100ng/L、约50ng/L至约75ng/L、约75ng/L至约150ng/L、约75ng/L至约125ng/L、约75ng/L至约100ng/L、约100ng/L至约150ng/L的约80％至约125％。

实施方案28.如实施方案19所述的方法，其中所述C_max为约50ng/L至约250ng/L，例如约50ng/L至约225ng/L、约50ng/L至约200ng/L、约100ng/L至约180ng/L、约100ng/L至约150ng/L、约150ng/L至约200ng/L的约80％至约125％。

实施方案29.如实施方案20所述的方法，其中所述C_max为约75ng/L至约150ng/L、约75ng/L至约125ng/L、约75ng/L至约100ng/L、约100ng/L至约150ng/L的约80％至约125％。

实施方案30.如实施方案21所述的方法，其中所述C_max为约100ng/L至约250ng/L、约100ng/L至约225ng/L、约100ng/L至约200ng/L、约150ng/L至约250ng/L、约150ng/L至约200ng/L的约80％至约125％。

实施方案31.如实施方案22所述的方法，其中所述C_max为约100ng/L至约400ng/L、约100ng/L至约350ng/L、约100ng/L至约300ng/L、约200ng/L至约400ng/L、约200ng/L至约350ng/L的约80％至约125％。

实施方案32.如实施方案15所述的方法，其中所述老年患者患有痴呆和阿尔茨海默病。

实施方案33.如实施方案1至32中任一项所述的方法，其中所述患者在施用右美托咪定其药学上可接受的盐之后60分钟内并未显著镇静。

实施方案34.如实施方案1至32中任一项所述的方法，其中所述C_max值和范围与在精神分裂症和躁郁症患者中获得的C_max值和范围相比增高至少30％。

实施方案35.如实施方案1至32中任一项所述的方法，其中所述C_max值与在精神分裂症和躁郁症患者中获得的C_max值相比增高约35％。

实施方案36.如实施方案1至32中任一项所述的方法，其中所述AUC值和范围与在精神分裂症和躁郁症患者中获得的AUC值和范围相比增高至少50％。

实施方案37.如实施方案1至32中任一项所述的方法，其中所述AUC值和范围与在精神分裂症和躁郁症患者中获得的AUC值和范围相比增高约55％。

实施方案38.如实施方案1至32中任一项所述的方法，其中所述C_max、AUC_0-∞和AUC_0-8范围和值与在精神分裂症和躁郁症患者中获得的范围和值相比增高约40％和60％。

实施方案39.如实施方案1至38中任一项所述的方法，其中所述老年痴呆患者的躁动减轻为使用PEC、PAS、ACES、Mod-CMAI和/或CGI-I评价。

实施方案40.如实施方案1至39中任一项所述的方法，其中所述躁动或躁动体征在施用右美托咪定或其药学上可接受的盐的60分钟内显著减轻。

实施方案41.如实施方案40所述的方法，其中躁动减轻维持约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时。

实施方案42.如实施方案1至38中任一项所述的方法，其中在施用右美托咪定的2小时内，所述患者实现PAS评分相对于基线超过-2的平均变化。

实施方案43.如实施方案1至42中任一项所述的方法，其中在施用右美托咪定的2小时内，所述患者实现PEC评分相对于基线超过-2的平均变化。

实施方案44.如实施方案43所述的方法，其中在施用右美托咪定后，PEC评分的降低维持至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时。

实施方案44.如实施方案1至41中任一项所述的方法，其中在施用右美托咪定的2小时之后，所述患者实现mod-CMAI评分相对于基线超过-7的平均变化。

实施方案45.如实施方案44所述的方法，其中在施用右美托咪定后，mod-CMAI评分的降低维持至少2(包括例如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)小时。

实施方案46.如实施方案1至41中任一项所述的方法，其中所述患者实现CGI-I评分改善成约1(极显著改善)或约2(显著改善)。

实施方案47.如实施方案46所述的方法，其中所述评分改善持续约2小时至约6小时的时间段。

实施方案48.如实施方案46所述的方法，其中所述评分改善持续约12小时的时间段。

实施方案49.如实施方案1至41中任一项所述的方法，其中在施用所述组合物之后2小时，如通过躁动-平静评估量表(ACES)所测量，所述躁动减轻成2(中度躁动)、3(轻度躁动)或4(正常行为)。

实施方案50.如实施方案49所述的方法，其中所述躁动减轻成3(轻度躁动)。

实施方案51.如实施方案16所述的方法，其中所述患者在施用右美托咪定之前至少10小时内未曾接受高血压治疗。

实施方案52.如实施方案1至51中任一项所述的方法，其中躁动为急性躁动。

实施方案53.如实施方案1至51中任一项所述的方法，其中躁动为慢性躁动。

实施方案54.一种施用高于约90μg剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐以治疗在施用右美托咪定之前至少10小时、至少24小时、至少48小时或至少一周内未曾接受高血压治疗的老年痴呆患者的躁动的方法。

实施方案55.如实施方案1至54中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为舌下或经颊施用。

实施方案56.如实施方案55所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶剂或滴剂形式舌下施用。

实施方案58.如实施方案56所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以膜剂形式舌下施用。

实施方案59.如实施方案1至58中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为经颊施用。

实施方案60.如实施方案59所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶剂或滴剂形式经颊施用。

实施方案61.如实施方案60所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以膜剂形式经颊施用。

实施方案62.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述患者被治疗并且还未诱导临床上显著的心血管作用。

实施方案63.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为盐酸右美托咪定。

实施方案64.一种治疗在ICU住院的患有谵妄的人受试者的躁动或躁动体征并且还不会诱导显著镇静作用的方法，其包括在第一次给药的6小时内以其至少30分钟的给药时间间隔经口腔粘膜施用约20μg右美托咪定或药学上可接受的盐一至四次。

实施方案65.一种治疗在ICU住院的患有谵妄的人受试者的躁动或躁动体征并且还不会诱导显著镇静作用的方法，其包括在第一次给药的6小时内以其至少30分钟的给药时间间隔经口腔粘膜施用约20μg右美托咪定或药学上可接受的盐一至四次。

实施方案66.一种治疗在ICU住院的患有谵妄的人受试者的躁动或躁动体征并且还不会诱导显著镇静作用的方法，其包括在第一次给药的6小时内以其至少30分钟的给药间隔经口腔粘膜施用约40μg右美托咪定或药学上可接受的盐一至四次。

实施方案67.一种治疗在ICU住院的患有谵妄的人受试者的躁动或躁动体征并且还不会诱导显著镇静作用的方法，其包括在第一次给药的6小时内以其至少30分钟的给药间隔经口腔粘膜施用约60μg右美托咪定或其药学上可接受的盐一至四次。

实施方案68.一种治疗在ICU住院的患有谵妄的人受试者的躁动或躁动体征并且还不会诱导显著镇静作用的方法，其包括经口腔粘膜(例如舌下或经颊)施用约20μg至约300μg右美托咪定或药学上可接受的盐。

实施方案69.如实施方案68所述的方法，其中如分别通过RASS和DRS-R-98所测量，所述躁动或躁动体征和谵妄严重程度显著减轻。

实施方案70.如实施方案68所述的方法，其中所述受试者在2小时的时候实现RASS的2分或更高降低。

实施方案71.如实施方案68所述的方法，其中右美托咪定或药学上可接受的盐以约20μg、60μg、80μg、90μg、100μg、120μg、150μg、180μg、210μg、240μg、270μg或300μg的剂量施用。

实施方案72.如实施方案68所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐以约270μg的剂量施用。

实施方案73.如实施方案68所述的方法，其中所述右美托咪定或药学上可接受的盐的剂量为约300μg。

实施方案74.如实施方案68所述的方法，其中所述受试者的初始RASS不小于或等于-3。

实施方案75.如实施方案68所述的方法，其中所述右美托咪定或药学上可接受的盐为以单次单位剂量或多次单位剂量施用。

实施方案76.如实施方案68所述的方法，其中右美托咪定或药学上可接受的盐为以第一次给药的约1-6小时的时间间隔在一天内一至十次施用以产生所期望的作用。

实施方案77.如实施方案68所述的方法，其中右美托咪定或药学上可接受的盐为一天施用两次。

实施方案78.如实施方案68所述的方法，其中约120μg剂量的右美托咪定或药学上可接受的盐为以12小时的时间间隔一天两次施用。

实施方案79.如实施方案68所述的方法，其中约120μg剂量右美托咪定或药学上可接受的盐以约1至6小时的时间间隔一天施用七次以产生960μg的最大累积剂量。

实施方案80.如实施方案68所述的方法，其中施用约180μg剂量的右美托咪定或药学上可接受的盐，随后以约1至6小时的时间间隔再施用六次120μg剂量。

实施方案81.如实施方案68所述的方法，其中施用约240μg剂量的右美托咪定或药学上可接受的盐，随后在一天内以约1至约6小时的时间间隔再施用六次120μg剂量以产生960μg的最大累积剂量。

实施方案82.如实施方案68所述的方法，其中施用约300μg剂量的右美托咪定一药学上可接受的盐，随后在一天内以约1至约6小时的时间间隔再施用五次120μg剂量以产生900μg的最大累积剂量。实施方案83.如实施方案64至82中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶剂或滴剂形式舌下施用。

实施方案84.如实施方案83所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以膜剂形式舌下施用。

实施方案85.如实施方案64至82中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶剂或滴剂形式经颊施用。

实施方案86.如实施方案85所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以膜剂形式经颊施用。

实施方案87.如实施方案64至82中任一项所述的方法，其中所述受试者为18-64岁。

实施方案88.如实施方案64至82中任一项所述的方法，其中所述受试者大于64岁。

实施方案89.一种缩短阿片类戒断期的方法，其为通过向需要所述戒断期的至少18岁的人受试者每天两次施用右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)，其中所述戒断期为至多14天。

实施方案90.一种治疗或缓解阿片类戒断症状的方法，其包括向有需要的人患者施用包含右美托咪定或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述患者为至少18岁并且其中所述戒断期为至多14天。

实施方案91.如实施方案90所述的方法，其中所述治疗包括缩短所述阿片类戒断期。

实施方案92.如实施方案91所述的方法，其中所述阿片类戒断症状为躁动。

实施方案93.如实施方案90所述的方法，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐为以在30μg至约600μg之间的剂量范围施用。

实施方案94.如实施方案93所述的方法，其中所述组合物包括在30μg至约300μg之间的右美托咪定或其药学上可接受的盐剂量范围。

实施方案95.如实施方案93或94所述的方法，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐为每天两次以约30μg、60μg、90μg、120μg、150μg、180μg、240μg、270μg或300μg的单位剂量施用。

实施方案96.如实施方案93或94所述的方法，其中所述戒断期为至多：14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天或3天。

实施方案97.如实施方案93或94所述的方法，其中所述组合物为每天施用两次，持续7天。

实施方案98.如实施方案93或94所述的方法，其中所述阿片类选自包括以下的组：芬太尼、吗啡、可待因、海洛因、羟考酮、氢可酮、阿芬太尼卡芬太尼、曲马多、氢吗啡酮、丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮、瑞芬太尼布托啡诺、哌替啶、美沙酮、右旋丙氧吩(丙氧吩)、蒂巴因、舒芬太尼或戊唑星。

实施方案99.如实施方案93或94所述的方法，其中所述阿片类在戒断之前已施用比新生儿治疗要长的时间量。

实施方案100.如实施方案93或94所述的方法，其中所述受试者的改善为在治疗之后使用临床鸦片剂戒断量表(COWS)和/或Gossop短期鸦片剂戒断量表(SOWS)(例如在10天时间段内)评价。

实施方案101.如实施方案93或94所述的方法，其中阿片类戒断的改善为以在阿片类中止之后的保留时间(以天计)和退出受试者的百分比测量。

实施方案102.如实施方案93或94所述的方法，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐为一天两次(12小时的时间间隔)以约240μg的剂量施用。

实施方案103.如实施方案98所述的方法，其中所述阿片类为芬太尼。

实施方案104.如实施方案93或94所述的方法，其中所述患者为18岁至64岁。

实施方案105.如实施方案90至104中任一项所述的方法，其中在用120μg剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐治疗后第6天，观察到至少约40％的保留率。

实施方案106.如实施方案90至104中任一项所述的方法，其中在用180μg剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐治疗后第6天，观察到至少约50％的保留率。

实施方案107.如实施方案90至104中任一项所述的方法，其中在每天两次施用约240μg剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐之后第7天，如根据SOWS量表所测量，获得主观失眠评定的显著降低。

实施方案108.如实施方案90至104中任一项所述的方法，其中在每天两次施用约240μg剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐之后第8天，如根据COWS量表所测量，获得焦虑或易怒评定的显著降低。

实施方案109.如实施方案92所述的方法，其中在施用右美托咪定或其药学上可接受的盐之后，如通过躁动-平静评估量表(ACES)所测量，所述躁动减少成3(轻度躁动)或4(正常行为)和5(轻度平静)。

实施方案110.如实施方案89至109中任一项所述的方法，其中在第6天，在施用右美托咪定或其药学上可接受的盐2小时之后，右美托咪定或其药学上可接受的盐的施用提供在约40ng/L至约500ng/L范围内的平均血浆浓度。

实施方案111.如实施方案89至109中任一项所述的方法，其中在第6天，在施用右美托咪定或药学上可接受的盐(例如盐酸盐)6小时之后，右美托咪定或其药学上可接受的盐的施用提供在约20ng/L至约200ng/L范围内的平均血浆浓度。

实施方案112.如实施方案89至109中任一项所述的方法，其中在第6天，在施用右美托咪定或药学上可接受的盐(例如盐酸盐)12小时之后，右美托咪定或其药学上可接受的盐的施用提供在约20ng/L至约150ng/L范围内的平均血浆浓度。

实施方案113.如实施方案89至109中任一项所述的方法，其中在第12天，在施用右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)2小时之后，右美托咪定或其药学上可接受的盐的施用提供在约50ng/L至约500ng/L范围内的平均血浆浓度。

实施方案114.如实施方案89至109中任一项所述的方法，其中在第12天，在施用右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)6小时之后，右美托咪定或其药学上可接受的盐的施用提供在约20ng/L至约250ng/L范围内的平均血浆浓度。

实施方案115.如实施方案89至109中任一项所述的方法，其中在第12天，在施用右美托咪定或其药学上可接受的盐12小时之后，右美托咪定或其药学上可接受的盐的施用提供在约10ng/L至150ng/L范围内的平均血浆浓度。

实施方案116.如实施方案89至109中任一项所述的方法，其中所述平均血浆浓度优选为这些范围和值的80％至125％。

实施方案117.如实施方案89或90中任一项所述的方法，其中当所述剂量为30μg时，在第6天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，所述平均血浆浓度在约20ng/L至约50ng/L范围内(例如为约25ng/L、约30ng/L、约35ng/L、约40ng/L和约45ng/L)。

实施方案118.如实施方案89或90中任一项所述的方法，其中当所述剂量为60μg时，在第6天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，所述平均血浆浓度在约25ng/L至约150ng/L范围内(例如为约25ng/L、约30ng/L、约35ng/L、约40ng/L、约45ng/L、约50ng/L、约55ng/L、约60ng/L、约70ng/L、约75ng/L、约90ng/L、约100ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L)。

实施方案119.如实施方案89或90中任一项所述的方法，其中当所述剂量为90μg时，在第6天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，所述平均血浆浓度在约30ng/L至约150ng/L范围内(例如为约35ng/L、约40ng/L、约45ng/L、约50ng/L、约55ng/L、约60ng/L、约70ng/L、约75ng/L、约90ng/L、约100ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L)。

实施方案120.如实施方案89或90中任一项所述的方法，其中当所述剂量为120μg时，在第6天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，所述平均血浆浓度在约50ng/L至约200ng/L范围内(例如为约55ng/L、约60ng/L、约70ng/L、约75ng/L、约90ng/L、约100ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L、约150ng/L、约160ng/L、约165ng/L、约170ng/L、约175ng/L、约180ng/L、约185ng/L、约190ng/L和约195ng/L)。

实施方案121.如实施方案89或90中任一项所述的方法，其中当所述剂量为180μg时，在第6天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，所述平均血浆浓度在约100ng/L至约450ng/L范围内(例如为约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L、约150ng/L、约160ng/L、约165ng/L、约170ng/L、约175ng/L、约180ng/L、约185ng/L、约190ng/L、约195ng/L、约200ng/L、约225ng/L、约250ng/L、约275ng/L、约300ng/L、约325ng/L、约350ng/L、约375ng/L、约400ng/L、约425ng/L、约450ng/L)。

实施方案122.如实施方案89或90中任一项所述的方法，其中当所述剂量为240μg时，在第6天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，所述平均血浆浓度在约100ng/L至约400ng/L范围内(例如为约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L、约150ng/L、约160ng/L、约165ng/L、约170ng/L、约175ng/L、约180ng/L、约185ng/L、约190ng/L、约195ng/L、约200ng/L、约225ng/L、约250ng/L、约275ng/L、约300ng/L、约325ng/L、约350ng/L、约375ng/L、约395ng/L)。

实施方案123.如实施方案89或90中任一项所述的方法，其中当所述剂量为30μg时，在第12天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，所述平均血浆浓度在约10ng/L至约100ng/L范围内(例如为约15ng/L、约20ng/L、约25ng/L、约30ng/L、约35ng/L、约40ng/L、约45ng/L、约50ng/L、约60ng/L、约70ng/L、约75ng/L、约80ng/L、约90ng/L、约95ng/L)。

实施方案124.如实施方案89或90中任一项所述的方法，其中当所述剂量为60μg时，在第12天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，所述平均血浆浓度在约10ng/L至约150ng/L范围内(例如为约15ng/L、约20ng/L、约25ng/L、约30ng/L、约35ng/L、约40ng/L、约45ng/L、约50ng/L、约55ng/L、约60ng/L、约70ng/L、约75ng/L、约90ng/L、约100ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L)。

实施方案125.如实施方案89或90中任一项所述的方法，其中当所述剂量为90μg时，在第12天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，所述平均血浆浓度在约25ng/L至约150ng/L范围内(例如为约30ng/L、约35ng/L、约40ng/L、约45ng/L、约50ng/L、约55ng/L、约60ng/L、约70ng/L、约75ng/L、约90ng/L、约100ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L)。

实施方案126.如实施方案89或90中任一项所述的方法，其中当所述剂量为120μg时，在第12天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，所述平均血浆浓度在约50ng/L至约200ng/L范围内(例如为约55ng/L、约60ng/L、约70ng/L、约75ng/L、约90ng/L、约100ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L、约150ng/L、约160ng/L、约165ng/L、约170ng/L、约175ng/L、约180ng/L、约185ng/L、约190ng/L和约195ng/L)。

实施方案127.如实施方案89或90中任一项所述的方法，其中当所述剂量为180μg时，在第12天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，所述平均血浆浓度在约100ng/L至约400ng/L范围内(例如为约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L、约150ng/L、约160ng/L、约165ng/L、约170ng/L、约175ng/L、约180ng/L、约185ng/L、约190ng/L、约195ng/L、约200ng/L、约225ng/L、约250ng/L、约275ng/L、约300ng/L、约325ng/L、约350ng/L、约375ng/L、约400ng/L)。

实施方案128.如实施方案89或90中任一项所述的方法，其中当所述剂量为240μg时，在第12天施用右美托咪定或其药学上可接受的盐后，所述平均血浆浓度在约50ng/L至约500ng/L范围内(例如为约55ng/L、约60ng/L、约70ng/L、约75ng/L、约80ng/L、约90ng/L、约95ng/L、约105ng/L、约110ng/L、约115ng/L、约120ng/L、约125ng/L、约130ng/L、约135ng/L、约140ng/L、约145ng/L、约150ng/L、约160ng/L、约165ng/L、约170ng/L、约175ng/L、约180ng/L、约185ng/L、约190ng/L、约195ng/L、约200ng/L、约225ng/L、约250ng/L、约275ng/L、约300ng/L、约325ng/L、约350ng/L、约375ng/L、约395ng/L、约400ng/L、约425ng/L、约450ng/L、约460ng/L、约465ng/L、约475ng/L、约480ng/L、约485ng/L、约490ng/L和约495ng/L)。

实施方案129.如实施方案117至128中任一项所述的方法，其中所述平均血浆浓度为这些范围和值的80％至125％。

实施方案130.如实施方案89至129中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶剂或滴剂形式经口腔粘膜(例如舌下或经颊)施用。

实施方案131.如实施方案130所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶剂或滴剂形式舌下施用。

实施方案132.如实施方案131所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以膜剂形式舌下施用。

实施方案133.如实施方案132所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以膜剂、贴片或片剂形式经颊施用。

实施方案134.如实施方案130所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以膜剂形式经颊施用。

实施方案135.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述患者被治疗并且还未诱导临床上显著的心血管作用。

实施方案136.如实施方案89至129中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为经口、鼻内或肠胃外施用。

实施方案137.如相关前述实施方案中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以膜剂形式施用，其中所述膜剂为包含以下的自支持、可溶解膜剂：

(i)右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)一种或多种水溶性聚合物；和任选的

(iii)一种或多种药学上可接受的载剂。

实施方案138.如实施方案137所述的方法，其中(ii)包含一种低分子量水溶性聚合物和两种高分子量水溶性聚合物。

实施方案139.如实施方案138所述的方法，其中所述低分子量水溶性聚合物的分子量为约5,000道尔顿至约49,000道尔顿，并且每种高分子量水溶性聚合物的分子量大于约60,000道尔顿。

实施方案140.如实施方案138所述的方法，其中所述低分子量水溶性聚合物的分子量为约40,000道尔顿，所述两种高分子量水溶性聚合物中的一者的分子量为约140,000道尔顿并且另一种高分子量水溶性聚合物的分子量为约370,000道尔顿。

实施方案141.如实施方案138至140中任一项所述的方法，其中每种水溶性聚合物均为羟丙基纤维素。

实施方案142.如实施方案138至140中任一项所述的方法，其中所述膜剂还包含聚氧化乙烯。

实施方案143.如实施方案142所述的方法，其中所述聚氧化乙烯的分子量为约600,000道尔顿。

实施方案144.如相关前述实施方案中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以膜剂形式施用，其中所述膜剂为包含以下的自支持、可溶解膜剂：

(i)右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)分子量为约40,000道尔顿的低分子量水溶性聚合物；

(iii)分子量为约140,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物；

(iv)分子量为约370,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物；和

(v)分子量为约600,000道尔顿的水溶性聚氧化乙烯。

实施方案145.如实施方案144所述的方法，其中不包括右美托咪定或其药学上可接受的盐的膜剂组分形成单层膜剂基底，并且右美托咪定或其药学上可接受的盐存在于所述膜剂基底的表面上。

实施方案146如实施方案145所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐存在于组合物内的所述膜剂基底的表面上，所述组合物包含右美托咪定或其药学上可接受的盐、分子量为约40,000道尔顿的低分子量水溶性聚合物和分子量为约140,000道尔顿的高分子量水溶性聚合物。

实施方案147.一种治疗酒精使用障碍(AUD)合并创伤后应激障碍(PTSD)的方法，其包括向有需要的受试者经口腔粘膜施用包含约40μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的药物组合物。

实施方案148.一种治疗酒精使用障碍(AUD)合并创伤后应激障碍(PTSD)的方法，其包括向有需要的受试者经口腔粘膜施用包含约80μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的药物组合物。

实施方案149.一种减少饮酒的方法，其包括向有需要的受试者经口腔粘膜施用包含右美托咪定或其药学上可接受的盐的药物组合物。

实施方案150.如实施方案149所述的方法，其中所述受试者罹患酒精使用障碍合并创伤后应激障碍(PTSD)。

实施方案151.如实施方案147或148所述的方法，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约40μg的剂量施用。

实施方案152.如实施方案147或148所述的方法，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐以约80μg的剂量施用。

实施方案153.如实施方案147至152所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为舌下或经颊施用。

实施方案154.如实施方案153所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶剂或滴剂形式舌下施用。

实施方案155.如实施方案154所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以膜剂形式舌下施用。

实施方案156.如实施方案153所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为经颊施用。

实施方案157.如实施方案156所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以膜剂、贴片或片剂形式经颊施用。

实施方案158.如相关前述实施方案中任一项所述的方法，其中右美托咪定为以盐酸右美托咪定形式存在。

实施方案159.如相关前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述受试者被治疗并且未经历临床上显著的心血管作用。

实施方案160.如实施方案147至159中任一项所述的方法，其中所述受试者被治疗并且未经历显著镇静作用。

实施方案161.如实施方案147至159中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为一天施用一至六次。

实施方案162.如实施方案147至152中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为每3天施用一次。

实施方案163.如实施方案147至149中任一项所述的方法，其中治疗还可包括同时施用乙醇输注液。

实施方案164.如实施方案163所述的方法，其中乙醇为使用靶向100mg呼吸酒精浓度(BrAC)的夹钳法(clamp methodology)施用。

实施方案165.如实施方案147或实施方案148所述的方法，其中被诊断患有PTSD的受试者为通过有关DSM-5的临床医师管理的PTSD量表(CAPS-5)测定。

实施方案166.如实施方案147或实施方案148所述的方法，其中所述患有PTSD的受试者的PCL-5评分>33。

实施方案167.如实施方案147或实施方案148所述的方法，其中被诊断具有酒精使用障碍的受试者为使用DSM-5的简明国际神经精神访谈(MINI-5)测定。

实施方案168.如实施方案147至149中任一项所述的方法，其中所述受试者未预先用任何其他药物治疗。

实施方案169.如实施方案147至149中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患躁郁症。

实施方案170.如实施方案147至149所述的方法，其中所述受试者未罹患躁郁症。

实施方案171.如实施方案147至149所述的方法，其中所述受试者小于65岁，优选地在21岁至50岁之间。

实施方案172.如实施方案147至149所述的方法，其中所述受试者大于65岁。

实施方案173.如实施方案147至152中任一项所述的方法，其中所述受试者具有如使用酒精呼气分析仪测定的小于0.02的呼吸酒精含量。

实施方案174.如实施方案147至173中任一项所述的方法，其中根据临床机构酒精戒断评价量表(CIWA-Ar)，所述受试者具有小于4的评分。

实施方案175.如实施方案147至174中任一项所述的方法，其中应激(PTSD)和酒精提示反应性的变化为使用sSTAI-6、VAS和YCS测量。

实施方案176.如实施方案147至174中任一项所述的方法，其中当与酒精组合施用时，应激(PTSD)和酒精提示反应性的变化为使用双相酒精影响量表(BAES)；饮酒次数量表(NDS)；如通过霍普金斯语言学习测试(HVLT-R)、去/不去任务和快速信息处理任务(RVIP)评价的认知效能；以及如通过钥匙形钉板测试评价的运动损伤测量。

实施方案177.如实施方案147至176中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以膜剂形式施用，其中所述膜剂为包含以下的自支持、可溶解膜剂：

(i)右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)一种或多种水溶性聚合物；和任选的

(iii)一种或多种药学上可接受的载剂。

实施方案178.如实施方案147至177中任一项所述的方法，其中盐酸右美托咪定为以膜剂形式施用，其中所述膜剂为包含以下的自支持、可溶解膜剂：

(a)包含以下的组合物：

(i)盐酸右美托咪定；

(ii)羟丙基纤维素(40,000MW)；和

(iii)羟丙基纤维素(140,000MW)；以及

(b)包含以下的膜剂基底：

(i)羟丙基纤维素(40,000MW)；

(ii)羟丙基纤维素(140,000MW)；

(iii)羟丙基纤维素(370,000MW)；和

(iv)聚氧化乙烯(600,000MW)；

其中部分(a)的组合物存在于所述膜剂基底(b)的表面上。

实施方案179.一种治疗儿科受试者的躁动或躁动体征并且还不诱导显著镇静作用的方法，其包括经口腔粘膜施用含有约80μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的单次剂量，其中所述躁动与精神分裂症相关。

实施方案180.一种治疗儿科受试者的躁动或躁动体征并且还不诱导显著镇静作用的方法，其包括经口腔粘膜施用含有约120μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的单次剂量，其中所述躁动与精神分裂症相关。

实施方案181.一种治疗儿科受试者的躁动或躁动体征并且还不诱导显著镇静作用的方法，其包括经口腔粘膜施用含有约80μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的单次剂量，其中所述躁动与躁郁症相关。

实施方案182.一种治疗儿科受试者的躁动或躁动体征并且还不诱导显著镇静作用的方法，其包括经口腔粘膜施用含有约120μg右美托咪定或其药学上可接受的盐的单次剂量，其中所述躁动与躁郁症相关。

实施方案183.如实施方案179或180所述的方法，其中所述受试者为约13-17岁。

实施方案184.如实施方案181或182所述的方法，其中所述受试者为约10-17岁。

实施方案185.如实施方案179至184所述的方法，其中所述躁动为急性的。

实施方案186.如实施方案179至182所述的方法，其中所述受试者被诊断患有轻微精神病综合征DSM-5 298.8(F28)。

实施方案187.如实施方案179至182所述的方法，其中根据PEC上5个项目中的至少1个，所述受试者在基线时具有≥4的评分。

实施方案188.如实施方案179至182所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为以膜剂形式舌下或经颊施用。

实施方案189.如实施方案179至182所述的方法，其中躁动或躁动体征减轻为通过在施用右美托咪定或其药学上可接受的盐之后PEC评分的相对变化测量。

实施方案190.如实施方案179至182所述的方法，其中躁动的临床改善为使用PANSS、ACES和/或CGI-I量表测量。

实施方案191.一种治疗可卡因毒性和/或与可卡因毒性相关的症状的方法，其包括经口腔粘膜施用约30μg至约400μg的右美托咪定或其药学上可接受的盐。

实施例

实施例1：右美托咪定口腔粘膜膜剂制剂

表6.沉积于聚合物基质膜剂组合物的表面上的右美托咪定

(A)用于制备聚合物基质的方法：

聚合物混合物：以约1400rpm至约2000rpm将聚氧化乙烯和食用翡翠绿着色剂混合于水中，保持至少180分钟。添加蔗糖素、羟丙基纤维素(分子量140K)、羟丙基纤维素、HPC-SSL(分子量40K)和羟丙基纤维素(分子量370K)并且以约1600rpm至2000rpm混合至少120分钟。将薄荷油添加至水中，然后将所得分散液添加至聚合物混合物中并混合至少30分钟。在22.9℃的温度和真空(248托)下，将所得混合物以350rpm的速度再混合至少30分钟。

涂覆台：将轧辊放置于退绕架上并且通过导杆和涂覆杆旋拧前边缘。将衬垫的硅酮涂覆的侧面朝上放置。在各涂覆杆之间维持40毫米之间隙。将烘箱设定点调节至70℃并将最终干燥温度调节至85℃。

涂覆/干燥过程：将聚合物混合物倒入在导杆与涂覆杆之间的衬垫上。手动将衬垫以恒定速度缓慢拉过涂覆杆，直至无液体残留在涂覆杆上。使用安全刀将衬垫切割成大约12英寸长的手持薄片(hand sheet)。将每一手持薄片放置于干燥板上并且在边角上轻拍以防止在干燥期间卷曲。将手持薄片在烘箱中干燥，直至水分含量小于5％(大约30分钟)，然后将其自干燥板取出。对照验收准则检查涂层重量，并且若符合标准，则然后将手持薄片堆叠起来并放置于内衬有PET离型衬垫的34英寸×40英寸箔袋中。

(B)用于制备沉积溶液的方法：

将FDC蓝溶解于乙醇中，保持至少180分钟。将盐酸右美托咪定添加至乙醇溶液中，并以约400rpm至约800rpm连续搅拌10分钟。将羟丙基纤维素(40K)和羟丙基纤维素(140K)添加至混合物中，并搅拌至少30分钟直至所有材料溶解。

(C)用于制备微沉积基质的方法：

将以上步骤(B)中所获得的沉积溶液填充至吸管中，达到所需体积(根据最终产品的具体药品强度确定)。将适当量(1.5微升＝大约5μg)的沉积溶液沉积(例如以液滴形式)至步骤(A)中获得的聚合物基质上，并重复操作总共10次(即，10次沉积物/液滴)，并且在各沉积物之间具有一定间隔以防止沉积物/液滴合并，并允许将膜剂后续切割为个别含药物单位。膜剂最初模切成具有22mm×8.8mm尺寸的单个单位，所述单位含有含药物组合物的单个沉积物。然后，将模切的微沉积基质在烘箱中于70℃下干燥10分钟并进一步模切成10个单位，并且每一单位含有含药物组合物的单个沉积物。

(D)包装：

将每一无缺陷单位独立地密封于箔袋中，然后进行热封。若热封为可接受的，则包装被视为商业用途可接受的单位。

通过改变含药物组合物内药物、聚合物和着色剂的浓度，以类似方式制备其他单位强度(例如40μg和60μg膜剂)。例如，40μg和60μg膜剂由分别含有大约2×和3×量呈现于上表6中所描述的20μg含药物组合物中的药物、聚合物和着色剂的含药物组合物制备。

实施例2：

表7.沉积于聚合物基质膜剂组合物的表面上的右美托咪定

使用与上文实施例1中所描述相同的制造方法来制备表7中的制剂(80μg、120μg和180μg)。

实施例3：盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂在与痴呆相关的躁动中的Ib/II期、多中心、随机分组、双盲、安慰剂对照、递增剂量发现、功效、药代动力学和安全性研究

主要目标

描述单次剂量的盐酸右美托咪定在治疗与痴呆相关的急性躁动中的功效研究中的安全性和耐受性。

次要目标

1.描述与安慰剂相比，不同剂量的盐酸右美托咪定对与痴呆相关的急性躁动的症状的平静作用的起始和量值。

2.描述如通过PEC和ACES所测量的平静持续时间。

3.描述如通过相对于安慰剂的不良事件和生命体征所测定的盐酸右美托咪定舌下膜剂的耐受性和安全性概况。

4.描述如通过针对躁动的临床医师整体印象-躁动严重程度量表(CGI-S)，然后在药物施用之后通过临床医师整体印象-改善量表(CGI-I)所测量的临床作用。

5.描述在基线和给药后2小时使用柯-曼二氏躁动量表(CMAI)的躁动频率。

6.测定盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂在舌下空间中的大致溶出时间。

7.在给予盐酸右美托咪定膜口腔粘膜膜剂之后经由经颊检查评价局部耐受性。

8.描述如通过舌下给予盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂递送的右美托咪定的药代动力学和暴露量。

9.B部分—描述如通过PANSS的3个补充项目所测量的平静持续时间。

主要结果量度

1.AE的发生率

[时间范围：7天]

2.异常实验室测试结果的发生率

异常实验室测试结果的发生率

[时间范围：7天]

3.异常生命体征的发生率

异常生命体征(收缩压和舒张压、以脉搏测量的心率、呼吸速率和体温)的发生率

[时间范围：7天]

4.异常ECG发现的发生率

异常ECG发现的发生率

[时间范围：7天]

次要结果量度

1.平静作用的量值

如通过匹兹堡躁动量表(PAS)(最低评分值：0。最高评分值：16分。较高的评分意味着恶化结果)所测量的不同剂量右美托咪定口腔粘膜膜剂对与痴呆相关的急性躁动的症状的平静作用的量值

[时间范围：24小时]

方法

此为一项适应性Ib/2期试验设计。其为评价对患有与痴呆相关的急性躁动的成年(65岁和更大年龄)男性和女性给予盐酸右美托咪定的功效、药代动力学、安全性和耐受性的随机分组、双盲、安慰剂对照、多次递增剂量研究。

研究试图通过评估至少10名受试者(4:1活性剂:安慰剂随机分组)来表征在三个剂量水平中的每一者下引起平静作用的安全并且可耐受的剂量范围，平静作用为使用匹兹堡躁动量表(PAS)测量(表8)。

本研究B部分中的患者为65岁以上的老年人，其为半自理(semi-independent)的并且能够在极小监督下进行其许多日常生活活动，诸如驻留于辅助生活设施中的老年人。研究为由筛选前期/筛选期、治疗期和随访期组成。计划评估30μg、60μg和90μg(分别为队列1、队列2和队列3)三个剂量，其中选择基于耐受性和安全性测试不同剂量。此为一项适应性设计，因为基于安全性审查，选择测试的剂量可能与这些剂量不同。可选择在各队列中测试更低或更高剂量并且重复测试，直至达到180μg，并且可在队列中添加额外受试者。若需要递送半数剂量浓度，则可将盐酸右美托咪定膜剂分成两半。除队列1(30μg)以外，要在对前一给药队列进行安全性审查之后才批准每一后续剂量水平。若无显著改善(CGI-I为1或2为‘极显著改善’或‘显著改善’)并且无显著安全事件，则在持久性或反复性躁动的情况下可重复给药。所有队列均可重复给药至多总计两次重复剂量(在同一随机分组活性剂:安慰剂组)，但90μg剂量队列除外，所述队列在必要时只能在第一次给药后2小时但仅在进行2小时评价之后，并且在第一次给药后12小时内仅重复给药一次(总计180μg)。只有在患者为血液动力学稳定的、并非低血压(必须大于90/60舒张压/收缩压)并且并非心动过缓(必须大于60bpm)时，才可对其再给药。若患者有直立性低血压(SBP或DBP降低20点)或若其经历AE，则也不可对患者再给药。此不仅能测定个体对单次剂量的反应，而并且还确定给定受试者是否对第二次剂量具有反应性，和可能对较高剂量起反应，或可分类为尽管暴露于较高总剂量仍对盐酸右美托咪定无反应者。

在数据和分析变得可用时，将持续进行定期安全性数据审查以审查被分配和给药的所有受试者。剂量递增为允许的，除非在定期常规安全性审查后安全性或耐受性问题变得明显。

将在一个场所登记的患者依序分配至最低剂量队列(包括安慰剂)，随后登记分配至递增剂量队列。此依序递增适应性登记确保受试者安全性；最低剂量队列先完成应计数，较高剂量队列后完成。另外，评价为因功效而需要第二次剂量的受试者提供有关较高剂量的安全性/耐受性的早期证据，因为其有效地暴露于接近下一剂量队列的剂量。在起始较高剂量队列之前，大部分患者为登记于较低剂量队列中并进行评估。另外，若不耐受的证据为源自于整合所有受试者和剂量的PK、暴露量和安全性/耐受性的分析，则可改变剂量方案，或可选择不同剂量来测试(通常较低)剂量方案的耐受性更好的假设。符合条件的患者(患有任何类型的痴呆的患者)可在SNIFF、精神健康、精神病或医疗紧急服务，包括医疗/精神病观察病房中鉴别，或鉴别为由于急性躁动而新近入院或已由于慢性基础病状而住院。受试者在经历评价资格的筛选程序时留在其设施内。在确认资格后，将受试者分别随机分组成单次30μg、60μg或90μg剂量的盐酸右美托咪定或安慰剂膜剂。对于本研究的B部分，将受试者随机分组成接受40μg单次剂量的盐酸右美托咪定或匹配的安慰剂膜剂。

在每个研究阶段开始时，若能够有来自不参与安全性或功效评估的非盲工作人员的指示，则患者将舌下施用单次剂量的盐酸右美托咪定膜剂。药物膜剂保留在舌下腔中直至溶解。还评估参与者在膜剂放置区域周围的局部刺激情况。在给药之前和之后定期性地进行功效和安全性评价。在符合条件的受试者被分配、给药并且数据变得可用时，根据常规进行的定期安全性和PK审查完成大部分先前组的应计数，随后对下一队列给药。

在事件时间表中指定的时间点进行生命体征和ECG。视需要，在完成给药后15分钟，允许参与者饮水。继续安全性和耐受性评价直至第3天(出院日)早上并且在第7+2天重复。根据所述场所的政策，抽烟为容许的。在完成4小时评价之后，由PI酌情决定，可使用标准照护治疗起始抢救疗法，所述治疗可包括0.5-5mg po/IM劳拉西泮或po/IM抗精神病药物。

重复研究者认为临床上显著的任何异常生命体征测量、临床实验室测试、身体检查发现或ECG参数，包括在研究最后一天或提前终止时获得的测试结果。对于被视为临床上显著的任何测试异常，在随访期内执行重复分析并且直至值回到基线(或在正常限值内)，或研究者认为所述异常无临床意义。将如通过临床实验室测试测定呈现临床上显著的泌尿道感染(UTI)的受试者自研究排除。

功效评价

采取功效测量直至并且包括第一次给药后24小时。盐酸右美托咪定对急性躁动的影响为通过以下量表评价：匹兹堡躁动量表(PAS)、PANSS-EC(PEC)、CMAI、CGI-躁动严重程度(CGI-S)和CGI-躁动改善(CGI-I)。若CGI无显著改善(1或2的CGI-I分别为“极显著改善”或“显著改善”)并且无显著安全问题，则可给与第二次膜剂(相同分配，活性剂相对于安慰剂)。

安全性和耐受性评价

监测AE、临床实验室测试、12导程ECG、约翰霍普金斯跌倒风险评价(JohnsHopkins Fall Risk Assessment)评分和生命体征并记录下所有观察到的和自愿提供的AE。根据评价时间表完成血压、心率和ECG。重复任何临床上显著(由研究者决定)的异常生命体征测量、临床实验室测试、身体检查发现或ECG参数，直至值回到基线(或在正常限值内)，或研究者认为所述异常无临床意义。直立性评价遵循针对老年人的CDC指南(例如在站立1、3和5分钟后的血压)。继续安全性和耐受性评价直至第2天和第3天早上并且在第7±2天重复。

表8.分组和干预

受试者的数量

在美国的至多4个研究场所登记至少30名受试者(每个队列10名)并且随机分组。将患者随机分组至每个剂量队列中的5个增量组中(比率＝4:1活性剂:安慰剂)。然而，可能的情况是，试验委托者可随着研究进展而选择扩大场所数量和每个剂量队列的受试者数量(总计至多大约90名患者)。因此，额外20名患者登记至60μg队列中。这些额外受试者在60μg剂量下提供显著更多的安全性数据，而并且在原始4:1随机分组比率(活性剂:安慰剂)下，提供相对于安慰剂的较大不平衡(跨队列汇集)。因此，为促进与安慰剂的较多信息比较，将所述额外20名受试者以1:1的活性剂:安慰剂比率随机分组。此实现如最初所设计的总体随机分组比率。在B部分中，将46名患者以1:1比率随机分组成接受40μg盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂或匹配安慰剂膜剂。

具有近期躁动史(6个月或更短)的患有任何形式痴呆的符合条件的个体或其法定授权代表(LAR)在进行任何研究相关程序之前签署知情同意书。在确认资格后，将队列1、2和3中的受试者以4:1随机分组而随机分组至盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂或安慰剂膜剂。在60μg队列中登记的额外20名受试者以1:1随机分组而随机分组至盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂或安慰剂。队列3中的受试者先进入1周安全性观察以评价资格，之后，对其进行筛选并随机分组至盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂或安慰剂。受试者变得躁动后，则其进行第1天评价。

表9A.事件时间表

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¹给药前评价在第一次给药之前具有60分钟的时间窗口。若可能，则给药前CMAI应在给药之前45分钟内执行，并且PAS、PEC和CGI-S应在给药之前15分钟内执行。所有后续评价的时间安排均相对于第一次给药。所有给药后评价均具有-10/+20分钟直至2小时±30分钟至8小时的时间窗口。所有给药后功效评价均在每个时间点的任何其他评价之前进行。

²静息生命体征(SBP、DBP和HR)为在筛选前、筛选、给药前以及第一次给药后30分钟、1、2、4、6、8和24小时受试者躺卧5分钟后获取。在收缩压BP<90mmHg、舒张压BP<60mmHg或脉搏<60bpm的情况下执行三次重复测量。直立性测量值(SBP、DBP、HR)将在使受试者站立后获取，其中测量值为在筛选前、筛选、给药前访视、第一次给药后30分钟、1、2、4、8和24小时在站立1、3和5分钟(根据针对老年人的CDC指南)后获取。当在事件时间表中指示进行直立测量时，记录下体温和呼吸速率并且在静息生命体征时间点无需进行测量。生命体征测定为在抽取PK样品之前完成。

³安全性实验室评价包括化学、血液学和尿样分析。在给药前28天内抽取的实验室样品可满足除UDS(尿样药物筛检)外的要求。

⁴PK血液样品为在第一次给药后30分钟、1、2、4、8-10小时(在8与10小时之间收集一次样品)和24小时收集。对于B部分受试者，若可能，则在10与12小时之间收集额外样品。8小时样品可具有给药后7-9小时的时间窗口并且接下来的样品可具有给药后10-12小时的时间窗口。若医师在源文件中指示患者处于不利于PK样品收集的精神状态，则不可收集样品。不服从或拒绝所有或任何PK获取不排除在外，也不会引起提前终止(ET)。所有PK收集将具有±10分钟的时间窗口，但给药后24小时收集除外，其将具有±1小时的时间窗口。*仅针对再给药受试者：除其他时间外，也在第一次给药后2.5小时收集PK血液样品。

⁵针对局部刺激和药物溶出时间的经颊检查为由非盲人员在第一次给药后5、10、15、30分钟、2小时、4小时和24小时执行。

⁶所有给药前和筛选访视评价均应在施用研究治疗之前完成。根据研究者的临床判断，若通过(CGI-I的改善)所测量存在持久性或反复性躁动并且不存在安全问题，则可在完成2小时第一次给药后评价之后，重复相同随机分组剂量和或较低剂量。可在12小时内重复给药两次，但90μg队列除外，其只能重复一次。必要时，可由非盲研究工作人员执行研究药物的放置。可由PI酌情决定在研究药物施用当天暂停抗高血压剂或其他药物。

⁷需要收集给药前的12LED ECG，但若无法评价，则其不会构成疗法偏差。治疗后收集的ECG应在PK评价之前进行。

⁸筛选前评价为在第一次给药的研究治疗之前28天内执行。若受试者在28天窗口内未变得躁动，则认为其预筛选失败。然而，由研究者酌情决定，受试者可再筛选一次。

⁹在完成筛选前评价和实验室和ECG评审之后，队列3受试者若符合条件，则进入1周的安全性观察(表9B)。

在完成1周的安全性观察之后，受试者开始进行筛选访视评价。

¹⁰UDS为由当地实验室分析。

¹¹队列3在筛选时需要UDS。队列1、2和本研究B部分中的受试者若自筛选前访视起已过去超过21天，则将在筛选时再收集UDS。

¹²对于B部分，在每次PEC评价时要执行3个PANSS补充项目。

表9B.事件时间表—1周的安全性观察(仅队列3)

事件时间表的注释：

¹PM评价为在AM评价之后至少8小时执行。

²静息生命体征(SBP、DBP和HR)为在受试者躺卧5分钟后获取。在SBP<90mmHg、DBP<60mmHg或脉搏<60bpm的情况下，执行三次重复测量。直立位测量值(SBP、DBP、HR)为在受试者站立后获取，其中测量值为在站立1、3和5分钟(根据针对老年人的CDC指南)后获取。

诊断和主要资格准则

纳入准则

1.65岁和更年长的男性和女性患者。

2.符合关于神经认知障碍或痴呆的DSM-5准则并且具有急性躁动情形史的患者。

3.程度达到削弱其社会活动，需要人员配备或医疗干预，或损害进行日常功能性活动的能力的躁动(例如踢、咬、胡乱摆动)史。

4.满足IPA躁动诊断准则的患者。

5.根据构成匹兹堡躁动量表(PAS)的4个项目(异常发声、运动躁动、攻击性和抗拒照护)的总分为≥8，在给药前被判定为临床上躁动的患者。

6.匹兹堡躁动量表(PAS)上4个项目中至少1项的评分≥2的患者。

7.阅读、理解和提供书面知情同意书，或具有法定授权代表(LAR)的患者。

8.在参与研究之前通过详细病史、身体检查、12导程ECG、血液化学概况、血液学、尿样分析和首席研究者的意见确定处于良好一般健康状况的患者。

9.同意在整个研究期间和在研究结束后一周内使用医学上可接受并且有效的节育方法的有生育力和性活动的女性参与者和与有生育力的伴侣有性活动的男性参与者。参与者和/或其伴侣可使用的医学上可接受的避孕方法包括禁欲、避孕药或贴片、带有杀精子剂的隔膜、子宫内节育器(IUD)、带有泡沫或杀精子剂的保险套、阴道杀精栓剂、手术绝育和孕激素植入或注射。禁用方法包括：安全期法、性交中断法(withdrawal)、仅使用保险套或仅使用隔膜。

排除准则

1.患有由急性中毒引起的躁动的患者必须排除。排除在尿检期间非处方药物鉴别呈阳性的受试者。

2.在研究药物施用之前4小时内用苯二氮卓类药物、其他镇静剂、安眠药或者口服或短效肌肉内抗精神病剂治疗的患者必须排除。

3.在给药之前8小时内用α-1去甲肾上腺素阻断剂、α肾上腺素能拮抗剂治疗。

4.在筛选前的14天内未起始新慢性药物治疗，不包括偶尔服用的非处方产品。

5.根据研究者评价，有显著自杀或杀人风险的患者，或对在CSSRS上第4项或第5项的回答为“是”的任何患者。

6.患有脑积水、癫痫发作症或有严重头部创伤、蛛网膜下出血、脑瘤、脑病、脑膜炎或局部神经受损发现史和近期有严重(非微血管)中风、可认为在医学上不稳定或在恢复中的患者必须排除。具有久远中风史的患者可纳入，不管大小/位置如何。

有临床上显著的晕厥或其他晕厥发作史；在过去两年内有直立位低血压；当前有低血容量、直立位低血压的迹象(在站立1、3和5分钟之后，收缩BP下降≥20mmHg或舒张压≥10mmHg下降，或头晕或头昏眼花)；心动过缓或基线(给药前)心率测量值<60次心跳/分钟或收缩压<110mmHg或舒张BP<70mmHg必须排除。

注意：在1周安全性观察期间的同一天内出现OH超过1例的队列3中的受试者必须排除。

7.出现研究者或合格指定人员视为临床上显著，研究者或合格指定人员视为临床上显著并且将对患者参与研究具有临床影响的实验室或ECG异常[高级心脏传导阻滞(在无起搏器情况下为第二度或更高级房室阻滞)、病态窦房结综合征诊断]的患者必须排除。

8.仅队列3：服用硝酸盐或β阻断剂的患者须排除。应在研究过程中维持任何其他抗高血压剂。

9.患有严重或不稳定性或不受控医学疾患的患者必须排除。这些疾患包括当前肝(中度-重度肝损伤)、肾、肠胃、呼吸道、心血管(包括缺血性心脏病、充血性心脏衰竭)、内分泌或血液疾病。

10.在当前躁动发作之前30天内接受过研究性药物的患者必须排除。

11.研究者出于任何原因认为不适合作为接受右美托咪定的候选者或不能使用口腔粘膜膜剂的患者必须排除；例如对右美托咪定具有过敏反应史的患者必须排除。

12.研究者认为正经历临床上显著的疼痛的患者。

13.仅队列3：经由约翰霍普金斯跌倒风险评价或在1周安全性观察期间被评价为有较高跌倒风险(总分>13)的患者被排除进一步参与研究。

14.怀孕

15.对于B部分：若已知痴呆病因，则患有与帕金森氏病和/或路易体病相关的痴呆的患者必须排除。

将受试者分配至治疗组的方法

在确认资格后，将受试者随机分组至盐酸右美托咪定或安慰剂膜剂。在三个剂量队列中的每一个中，将患者以4:1盐酸右美托咪定膜剂:安慰剂随机分组。若在一个队列中添加额外患者(至多总计约90名患者)，则将其以4:1活性药物:安慰剂随机分组。然而，在90μg队列中开始登记之后，决定不继续登记90μg队列，而是在60μg剂量登记额外20名受试者。此可在所述剂量下得到显著更多的安全性数据，而并且在原始4:1随机分组比率(活性药物:安慰剂)下，提供相对于安慰剂的较大不平衡(跨队列汇集)。因此，为促进与安慰剂的较多信息比较，将所述额外20名受试者以1:1的活性药物:安慰剂比率随机分组。此实现如最初所设计的总体随机分组比率。在B部分中，纳入额外46名受试者评价在1:1随机分组比率下40μg剂量盐酸右美托咪定或安慰剂的功效和安全性。研究随机分组为电脑生成。

治疗施用

可通过在中间直接横向切割膜剂以产生半数剂量来实现给药。还可通过施用1至2粒膜剂[例如120μg剂量可切成两半并施用以产生60μg剂量，或180μg剂量可切成两半并施用以产生90μg剂量]来实现给药。在每个研究阶段开始时，指示患者如何自施用研究产品。若患者可自施用，则其将在将不参与安全性或功效评估的非盲工作人员监督下经舌下自施用盐酸右美托咪定或安慰剂膜剂的剂量。使研究产品保留在舌下腔中直至溶解。若不能舌下施用，则膜剂可置于下唇内部。应在受试者的示意图中指出膜剂的放置位置。非盲研究人员将根据表9A进行客观经颊粘膜检查和膜剂溶出时间。在B部分中，通过在中间直接横向切割80μg膜剂以产生40μg剂量来实现给药。

研究程序

受试者或其LAR将在起始任何研究相关程序，包括停止禁用伴随疗法之前提供书面知情同意书，并且在适当时表示同意。在研究期间要进行的事件时间表提供于表9A中。

参与1周安全性观察期的队列3受试者还遵循表9B中所提供的评价。对于B部分，在进行PEC时，包括在整个研究期间的不同时间点，完成3个PANSS补充项目。

研究评价

功效

使用如下给出的若干验证工具来评估研究药物的作用。

PANSS-兴奋成分(PEC)

躁动-平静评估量表(ACES)

柯-曼二氏躁动量表(CMAI)：

使用CMAI评价药物对急性躁动的频率的影响。CMAI为由29种分别基于7分频率量表评定的行为组成的评定调查表。可能的情形是，全部29种行为均与特定患者不相关。在整个研究中仅评价受试者在基线时表现的行为，由此产生改良的CMAI。在给药后所有时间点对在即将给药前存在的行为进行评定。在给药前之后的每个时间点，评定者标注出自上一次CMAI评价以来在未进行给药之前没有表现的项目(行为)。若其出现，则这些项目应包括在评定中。

匹兹堡躁动量表(PAS)：

匹兹堡躁动量表(PAS)为基于患者的直接观察结果的工具，其被开发用于监测与痴呆相关的躁动的严重程度。观察到患者中的四个行为组(使用0至4分量表)：异常发声(Aberrant Vocalization)、运动躁动(Motor Agitation)、攻击性(Aggressiveness)、休息照护(Resting Care)。

针对躁动的CGI-S和CGI-I：

CGI-I和CGI-S均聚焦于躁动的严重程度，而非痴呆的总体疾患的严重程度。

临床整体印象-严重程度(CGI-S)为基于在筛选时和给药前(即将开始给药之前)的躁动严重程度进行评定。躁动的严重程度为基于以下量表评价：

0＝未评价

1＝正常，完全无症状

2＝症状极少-少量或轻度症状-几乎不干扰患者机能

3＝轻度症状-低水平症状-几乎不干扰社交机能

4＝中度症状-一些显著症状-一定程度上干扰机能

5＝显著症状-显著症状并且极其显著地干扰机能

6＝严重症状-极显著症状，使患者难以与他人交往

7＝最显著症状受试者-极严重症状-患者丧失能力或对于自身或他人高度危险，需要额外照护和监督

通过临床整体印象-改善(CGI-I)评估药物对躁动的反应，CGI-I为在给药之后执行并且相对于给药前基线躁动进行评估。CGI-I评分在1至7范围内：

0＝未评价(遗漏)，

1＝极显著改善，

2＝显著改善，

3＝轻微改善，

4＝无变化，

5＝轻微恶化，

6＝显著恶化，

7＝极显著恶化

痴呆的临床诊断和描述

基于临床神经和精神评估来确定和记录痴呆亚型，包括所有可用医疗信息、医疗记录、先前评估文件、家人/照护人访谈、记录、实验室、遗传学或其他生物标记物和神经成像结果(若可用)的审查。以下量表将就认知和功能障碍表征受试者的痴呆(DSM-5重度神经认知障碍)：

MMSE

Folstein简易精神状态检查表(MMSE)为测试老年人的认知能力的检查。MMSE所测量的领域包括时间和地点定位、对齐、注意力和计算、回忆、命名、重复、理解、阅读、书写和绘画。此测试的总分30。24或更高的任何评分(总分30)指示正常认知。低于此评分，评分可指示重度(≤9分)、中度(10-18分)或轻度(19至23分)认知障碍。

评分

(Alzheimer's Disease Research Center,Washington University,StLouis)为用于表征适用于阿尔茨海默病和相关痴呆的六个认知和功能效能领域的5分量表：记忆、定位、判断和问题解决、社区事务、家庭和业余爱好以及个人照护。0的评分意指无认知障碍，然后其余四分为针对痴呆的各个阶段，其中：

CDR-0＝正常

CDR-0.5＝极轻度痴呆

CDR-1＝轻度

CDR-2＝中度

CDR-3＝重度。

安全性

在研究期间，通过监测和记录AE、临床实验室测试结果(血液学、生物化学和尿样分析)、生命体征测量(收缩和舒张血压、以脉搏测量的心率、呼吸速率和体温)、ECG和身体检查发现来评价安全性。

不良事件(AE)为由类型、严重程度、严重性和与治疗的关系来表征。不良事件为使用20.0版MedDRA，由首选术语和系统器官分类来编码。

药代动力学

根据事件时间表(表9A)，在给药后0.5、1、2、4、8和24小时收集血液样品(4mL)。

对于每名受试者，在研究期间收集至多6份血液样品(24mL血液)用于PK分析。另外，在筛选时收集大约15mL血液，在第3天出院时收集大约15mL血液，并且在第7(+2)天收集大约15mL血液，用于临床实验室测试。预计在研究期间收集的血液的总体积为大约69mL。

仅对于再给药受试者：除其他时间外，还在第一次给药后2.5小时收集额外PK血液样品(4ml)，总计大约73ml。所有PK取样将仅在进行所述时间点的所有其他评价之后进行。

药代动力学分析

所有药代动力学参数均使用WinNonlin，使用非隔室分析计算。在所有药代动力学分析中使用实际取样时间。使用符合方案时间计算平均血浆浓度以进行图形展示。适当时，可执行其他PK分析。

结果

中期数据：中期功效数据提供于表9C中。分组如下。

分组：3个剂量组中的受试者(最初4:1比率，接着后续队列中1:1)

30μg[给予2个组(n＝20)]

60μg[给予3个组(n＝30)]

90μg[给予4名受试者]

表9C.人口统计数据和基线特征

在0.5、1、2、(对于再给药受试者，2.5)、4和8小时，收集血浆样品。

分析样品中的右美托咪定并且收集以下样品：

30μg队列：给予20名受试者：

4名安慰剂

8名受试者，具有少量样品和/或无8小时样品(不计算AUC_0-8)

1名受试者再给药(排除)

7名受试者，具有完整数据

60μg队列：给予19名受试者：

11名安慰剂

11名受试者，具有少量样品和/或无8小时样品(不计算AUC_0-8)

1名受试者，具有不一致数据

7名受试者，具有完整数据

90μg队列：给予4名受试者

2名受试者，具有少量样品和/或无8小时样品(不计算AUC_0-8)

2名受试者，具有足够样品

表9D.在向痴呆患者施用右美托咪定膜剂之后的药代动力学参数

表9E.在向痴呆患者(实施例3)和精神分裂症患者施用右美托咪定膜剂之后的药代动力学参数的比较

表9F.模拟药代动力学比较：痴呆患者和精神分裂症(NCT04268303(SERENITY 1)/躁郁症患者(NCT04276883(SERENITYII))

PK总结—表9E显示，在老年痴呆患者中观察到较高暴露量，此可允许在较低剂量下提供功效。右美托咪定在治疗痴呆患者的全病谱躁动方面具有广泛潜力。表9F显示，观察数据与在老年受试者中的模拟数据和较低清除率一致，在痴呆老年患者中的模拟暴露量要高于在精神分裂症患者中的模拟暴露量。

功效数据

可通过测量以下参数观察30μg和60μg右美托咪定口腔粘膜膜剂的其他中期功效数据：

PEC评分降低—PEC评分降低(参见图1和表9G)。

PAS评分降低(参见图2和表9H)。

Mod-CMAI评分降低(参见图3和表9I)，

CGI-I改善—参见图4，和

ACES评分改善—参见图5

这些数据显示，30μg和60μg右美托咪定口腔粘膜膜剂在治疗老年患者的与痴呆相关的躁动中均显著有效。

表9G.在施用右美托咪定膜剂之后2小时痴呆患者的PEC评分的统计显著降低：

PANSS-兴奋成分(PEC)为一个有5个项目的量表：兴奋、敌意、紧张、不合作、冲动控制力差，评定为1—不存在至7—极重度，ITT分析，最小二乘方平均值±SEM

实现≥40％PEC降低的比例

表9H.在施用右美托咪定膜剂之后2小时通过痴呆患者的PAS确认的躁动评分的显著降低：

匹兹堡躁动量表(PAS)测量4个行为组：异常发声、运动躁动、攻击性和抗拒照护，评定为0—不存在躁动至4—最严重形式的躁动。

ITT分析，最小二乘方平均值±SEM

表9I.在施用右美托咪定膜剂之后2小时通过痴呆患者的修改的CMAI确认的躁动评分的降低：

改良的柯-曼二氏躁动量表(Mod-CMAI)为一个由29种行为组成的量表，所述行为各自在7分的频率量表上评定：1—从未有过至7—一小时内若干次。在整个研究期间仅评价受试者在基线时表现的行为。

ITT分析，最小二乘方平均值±SEM

表9J.右美托咪定膜剂具有良好耐受性并且无重度或严重不良事件

·照字面意思；昏昏欲睡或感觉困乏

中期数据总结

发现右美托咪定口腔粘膜膜剂在测试剂量下对于痴呆患者群体为安全的并且在老年患者群体中具有良好耐受性，没有报告重度或严重副作用以及晕厥和跌倒的病例。如通过PEC、PAS和Mod-CMAI量表所测量，在给药后2小时30和60μg队列均实现躁动的统计显著减轻，其中：

·PEC评分早在30分钟时就出现数值差异，并且在60分钟时观察到PEC和PAS评分相对于基线的统计显著降低

·在用60μg剂量治疗后，反应持续时间持续8小时

·所有探索性终点展示利用60μg剂量使得躁动相对于基线有统计显著的减轻

·CGI-I展示利用30μg剂量使得躁动相对于基线有统计显著的改善。

实施例4：在痴呆患者中盐酸右美托咪定的口腔粘膜膜剂制剂的群体药代动力学分析和暴露量-反应分析的扩展。

目标

分析的主要目标为表征在对老年痴呆患者单次和多次(2次重复剂量)给药后右美托咪定口腔粘膜膜剂的群体PKPD以及探索患者特征对相关PK参数和暴露量-反应关系(ERR)变化的影响。

此为通过以下子目标实现：

(i).通过纳入近期在老年痴呆患者中进行的1b/2期研究得到的数据来扩展现有PopPK模型

(ii).有关年龄和不同疾病类型对右美托咪定口腔粘膜膜剂的药代动力学(PK)的影响的评估

(iii).用于描述针对痴呆患者的功效和不良事件的发生随预测的右美托咪定口腔粘膜膜剂暴露量的变化的现有群体PKPD模型的扩展和修改

(iv).通过使用模拟进行的在痴呆患者中右美托咪定口腔粘膜膜剂的预定给药方案的评估

此分析表示对先前开发的PKPD模型构架的扩展，包括来自安慰剂对照的1b/2期临床试验的数据，在所述试验中，纳入至少50名罹患痴呆的老年患者。评估罹患痴呆的躁动老年群体中右美托咪定口腔粘膜膜剂暴露量与功效和安全性终点之间的关系。

对涉及PEC和ACES的功效模型构架进行修改和扩展以包括额外终点、匹兹堡躁动量表(PAS)和改良的柯-曼二氏躁动量表(m-CMAI)。此外，使用逻辑回归(logisticregression)建立安全性终点，即嗜睡的模型。随后，使用所述模型以与先前所进行类似的方式，模拟在多种不同给药方案下的预期安全性和功效反应。

数据

盐酸右美托咪定为以薄膜剂制剂形式以30、60或90μg剂量经舌下(SL)施用。在先前产生的PopPK分析数据集中包括来自39名患者的数据。30和60μg剂量组中各有一名受试者在第一次给药之后2小时，基于功效有限(以PEC评分降低小于40％测定)而接受再给药。

方法

将现有PK模型与组合数据集拟合，其中特别关注老年患者和罹患痴呆的患者间的PK参数差异。接着，使用扩展模型得出暴露量估计值以用于开发功效和安全性模型，为此开发出独立的PKPD模型。使用舌下右美托咪定PK与两个兴奋/躁动量表PEC和PAS之间的暴露量-反应关系(ERR)的综合分析对功效定量。此外，还开发出针对第三个兴奋/躁动终点的类似但独立的模型，即m-CMAI。盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂的安全性概况的表征涉及对嗜睡发生率的逻辑回归分析，以及对盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂与先前开发的安全性终点收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和HR之间的ERR的纵向模型的扩展。

模型开发、诊断和鉴定

在模型开发期间，对于包括在结构模型开发和共变量之前向纳入(forwardinclusion)中的效应，显著性水平为P<0.01。对于在逆向消除(backward elimination)期间保持共变量关系，使用P<0.001。在整个模型开发中评价模型稳定性并且尤其是对于在共变量探索之前的基础模型。

模型开发为使用方式后验估计(mode a posteriori estimation)辅助的重要性抽样法(IMP-MAP)进行。检查观察数据相对于群体预测值(PRED)和个体预测值(IPRED)的诊断曲线以进行适当拟合。检查条件加权残差(CWRES)相对于PRED和相对于时间(最后一次剂量之后的时间以及第一次给药之后的时间)的曲线以得到系统性缺适性的证据，并确认在误差分布中不存在偏差。

PK模拟

模拟预定目标群体的盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂PK和ERR。模拟以下给药方案：30、40、60和90mcg单次剂量；多剂量方案：30mcg，在2小时之后60mcg；以及30mcg，在6小时之后60mcg。产生用于在老年患者(≥65岁)中进行模拟的模拟数据集。所述数据集包括1000名受试者，由500名男性和500名女性组成以允许在此年龄范围进行代表性体重(WT)分布。由在popPK数据集中观察到的共变量分布来模拟患者层面特征，诸如年龄。

在施用第一次剂量的盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂之后0.05小时和在0.0833、0.166、0.25、0.333、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12和24小时模拟针对安全性和功效终点的暴露量和ERR。

功效模型开发

PEC模型开发为自开发描述安慰剂数据的模型开始逐步地执行。在第二步骤中，添加来自活性剂治疗组的数据。后续功效模型开发步骤包括优化暴露量-反应关系、可变性结构和共变量效应评估。在得到描述总体PEC反应数据的令人满意的PKPD模型，即添加PAS和m-CMAI反应数据以估计在联合拟合中两个量表之间的关系。在整个模型开发中，以图形方式评价患者和研究依赖性共变量对PKPD模型参数的影响。

模拟

使用最终模型执行右美托咪定口腔粘膜膜剂ERR模拟以便基于右美托咪定口腔粘膜膜剂的功效和安全性研究多种预定的3期给药方案。

研究以下给药方案：

·单次30μg舌下剂量的右美托咪定口腔粘膜膜剂

·单次40μg舌下剂量的右美托咪定口腔粘膜膜剂

·单次60μg舌下剂量的右美托咪定口腔粘膜膜剂

·单次30μg舌下剂量，随后在初始剂量之后2小时施用60μg舌下剂量。

·单次30μg舌下剂量，随后在初始剂量之后6小时施用60μg舌下剂量。

功效模拟结果包括PEC、PAS和m-CMAI相对于以0.05小时的差量时间模拟的时间和衍生指标(诸如基于达到PEC评分相对于基线超过40％的降低的反应者％)的完整曲线。通过每个治疗方案模拟1000名个体，使用估计的IIV(变异数-共变异数矩阵)获得90％置信区间。

模型诊断和鉴定：

最终的popPK模型，即PEC和PAS ERR模型展示预测数据与观察数据之间的良好一致。CWRES一般在预测的浓度范围周围和整个时间内随机地散布。CWRES的常态分位数-分位数图和密度图表明，残差呈常态分布，并且平均值和变异数分别为大约零和一。

结果

有关最终模型得出的在老年痴呆患者中首次和单次剂量(未再给药)治疗的事后PK参数估计值的总结统计列于表10中。

表10.模型(事后)得出的由对老年痴呆患者进行单次剂量治疗的PK指标的总结

不同功效和安全性终点以及治疗情形的模拟结果论述于下。

纵向PK-PEC-PAS-CMAI曲线

相应C_max和暴露量的总结统计显示于表11中。图10至图15描绘模拟的不同疗法的评分、PEC相对于基线的变化、PAS评分、PAS相对于基线的变化以及m-CMAI评分和m-CMAI相对于基线的变化的纵向曲线。

表11.SL PK模拟的总结统计

模拟的对老年痴呆患者的PEC和PAS的影响的总结统计可见于表12。

表12.模拟2小时功效反应[中值(5^th-95th％)]—老年痴呆患者

在老年痴呆患者中模拟给药方案在C_max下引起的血压和心率的模拟变化的总结统计见于表13和表14中。

表13.模拟血压反应[中值(5^th-95^th％)]—老年痴呆患者

表14.模拟心率反应[中值(5th-95th％)]—老年痴呆患者

结论

所述模型能够充分地描述所观察到的数据，并且在观察数据与预测数据之间存在良好相关性。所述模型用于预测在不同给药情形下的PK以及功效和安全性，并且显示暴露量的剂量依赖性变化以及功效和安全性量度的相应变化。模型和模拟能够基于观察到的数据构建并且展示右美托咪定口腔粘膜膜剂在治疗与痴呆相关的躁动中具有潜在效用。

实施例5：盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂治疗身体上依赖阿片类的患有阿片类使用障碍的患者的急性阿片类戒断症状的Ib/II期、多中心、随机分组、双盲、安慰剂对照、递增剂量发现、功效、药代动力学和安全性研究

主要目标

确定在身体上依赖于阿片类并且维持口服吗啡的患有阿片类使用障碍的受试者中递增剂量的盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂相对于安慰剂的安全性和耐受性。

次要目标

确定盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂相对于安慰剂在改善以下中的功效：

1.阿片类戒断症状：

·Gossop短期鸦片剂戒断量表(SOWS-GOSSOP)，和

·临床鸦片剂戒断量表(COWS)

2.在中止阿片类后退出的时间

3.在中止阿片类后退出的受试者的百分比

4.有关由躁动和平静评估量表(ACES)评价的评分反映的安全性的评价

探索性目标

评估经历鸦片剂戒断的受试者的药代动力学。

研究设计

此住院1b期研究将评价在中止吗啡维持后，递增剂量的盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂相对于安慰剂的安全性、药代动力学和早期功效体征。阿片类维持期(“吗啡稳定期”)为在研究第1天至第5天发生；随机分组盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂/安慰剂期(“随机分组期”)为在研究第6天至第12天发生。随机分组期之后为针对所有剩余受试者的2天(即在第13天至第14天)的安慰剂口腔粘膜膜剂(对于右美托咪定)和吗啡安慰剂治疗。

在筛选之后，身体上依赖阿片类并且未寻求OUD治疗的患有OUD的符合条件的男性和女性成年受试者进入住院病房。

吗啡稳定期(第1天至第5天)：在阿片类维持期(研究第1天至第5天)开始时，受试者(n＝225名登记者)一天四次(QID)[8am、1pm、6pm和11pm(±30分钟)，大约每4-6小时]或视需要每天至多5次接受口服吗啡(30mg)，并且每日可得到额外30mg的急救剂量。

在研究第1天至第5天期间吗啡的总剂量可由研究者酌情变化，取决于患者的阿片类使用史和对稳定戒断症状的较高剂量的需求，总剂量在每天120mg-150mg之间。此外，所有受试者在此阿片类维持期(即，第1天至第5天)期间还间隔大约12小时接受安慰剂膜剂(B.I.D：8am和8pm)以模拟治疗并且因此对在第6天至第12天期间的右美托咪定口腔粘膜膜剂治疗不知情。在稳定期间，参与者获得针对以下的伴随药物：焦虑/坐立不安、恶心、胃不适、腹泻、失眠、肌肉痛和一般不适。苯二氮卓类药物的使用限于标准化氯硝西泮(clonazepam)减量。第1天：可每3-4小时得到0.5mg氯硝西泮，总计至多2.0mg。使用此相同的可获得性时间表，在第2天，可得到总计1.5mg，在第3天，可得到总计1.0mg，并且在第4天，仅可得到0.5mg剂量。在第5天，不能得到氯硝西泮。

中止吗啡(第6天至第12天)：自第6天早上开始，通过用安慰剂吗啡替换活性剂吗啡，在不知情的情况下开始活性剂吗啡的突然中止。安慰剂吗啡胶囊在外观上与在阿片类维持期间服用的吗啡胶囊一致。在当天(研究第6天)，将受试者随机分组(在每个队列内，有20名受试者接受活性右美托咪定口腔粘膜膜剂并且5名接受安慰剂)成接受一天两次(BID)，即在大约8am和8pm间隔大约12小时施用的安慰剂或盐酸右美托咪定膜剂，持续整个住院时间段。为了安全，随机分组为在递增剂量的右美托咪定口腔粘膜膜剂队列中开始。在第6天至第12天施用安慰剂口腔粘膜膜剂或右美托咪定口腔粘膜膜剂，以及安慰剂吗啡(QID)。在整个住院期间，在即将施用8am的右美托咪定口腔粘膜膜剂或安慰剂剂量之前、给药后2小时、即将施用8pm的右美托咪定口腔粘膜膜剂或安慰剂剂量之前和给药后2小时，使用临床鸦片剂戒断量表(COWS)和短期鸦片剂戒断量表(SOWS)评价阿片类戒断情况。还使用躁动和平静评估量表评价躁动和镇静情况。

后治疗期(第13天至第14天)：第13天和第14天，所有剩余受试者均接受安慰剂吗啡胶囊(QID)和安慰剂口腔粘膜膜剂(BID)。在此时间期间，继续评定戒断和AE。另外，在出院当天，进行身体检查。

测试六个队列(每个队列n＝25名；n＝5名接受安慰剂，并且n＝20名接受活性右美托咪定口腔粘膜膜剂)，其中基于持续安全性评审和医疗监测，可能添加队列或选择不同的剂量/给药时间表。施用以下剂量：30μg(队列1)、60μg(队列2)、90μg(队列3)、120μg(队列4)、180μg(队列5)和240μg(队列6)。队列6的剂量(240μg)为由自队列1-5获得的数据决定并且队列6在研究结束之前启动。持续监测安全性和耐受性并且在每个队列完成后，由医疗安全评审进行总结。安慰剂组的阿片类戒断研究可能具有高退出率，因此，可替换在第6天之前退出的受试者以确保进入治疗期的样品大小足够。研究意欲为灵活并且可修改的，并且因此，可根据安全性、耐受性和功效数据的评审而改变盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂的给药频率、剂量和队列数。

在整个住院期间，在给药前、给药后2小时、第2次给药前和第二次给药后2小时处测量阿片类戒断症状(SOWS-Gossop和COWS)。可由研究者酌情决定施用额外SOWS-Gossop/COWS。在患者离开病房之前，提供向阿片类使用障碍治疗的转变。

按照评定时间表测量生命体征、SOWS-Gossop、COWS、脉搏测氧法和带有心律长条图的心电图(ECG)。右美托咪定口腔粘膜膜剂或安慰剂为在工作人员观察下经舌下自施用，并且允许受试者在给药完成后15分钟根据需要服用流体。继续安全性和耐受性评价，直至第14天(出院当天)早上。

重复进行研究者认为临床上显著的任何异常生命体征测量、临床实验室测试、身体检查发现或ECG参数，包括在研究最后一天或提前终止时获得的测试结果。对于任何被认为临床上显著的测试异常，在随访期间执行重复分析并且直至所述值回到基线(或在正常限值内)，或研究者认为所述异常稳定并且不再成为临床问题。

一周随访期(第21天)：参与者在出院之后一周返回研究场所以完成随访，所述随访包括多项健康评价。

诊断和主要资格准则

纳入准则

18岁至小于65岁的男性和女性受试者。

符合根据精神病症诊断与统计手册第五版(DSM-5)准则中关于中度至重度阿片类使用障碍的准则并且根据简明国际神经精神访谈(MINI)确认具有生理依赖性，此由入院后第1天时临床鸦片剂戒断(COWS)评分>5或阳性纳洛酮刺激证明。

可阅读、理解并且提供书面知情同意书的受试者。

有生育力的女性必须具有阴性的怀孕测试并且同意在研究持续时间内禁欲或使用可接受的避孕方法。

排除准则

在筛选或测试时尿样怀孕测试呈阳性或当前正在哺乳。

1.临床上显著的心脏疾病史，筛选和基线心率<55次心跳/分钟或收缩压<110mmHg或舒张压<70mmHg。

2.曾患有或现患有在研究者看来会增加风险或可混淆研究测量的解释的重大医学疾病或病症，如由筛选实验室结果所确认。

3.在筛选访视时肝功能障碍(特征为腹水，或胆红素高于正常上限[ULN]>10％，或肝功能测试>3×ULN)。

4.急性活动性B型或C型肝炎，如由阳性血清学和天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)>2×ULN证明。

5.在筛选时或在给药之前临床上显著的异常ECG发现，诸如第二度或第三度心脏传导阻滞、不受控的心律不齐或QTc(费氏校正公式(Fridericia correction formula))间期>450毫秒(男性)和>470毫秒(女性)。

6.会损害完成研究要求的能力的任何精神病症。

7.当前符合DSM-5准则中关于对除阿片类、咖啡碱或烟碱以外的任何物质的中度或重度物质滥用障碍和/或关于当前对造成需要医疗管理的戒断风险的药物诸如酒精或苯二氮卓类药物的身体依赖。

8.在筛选前的近1年内有自杀行为史。

9.在筛选前30天内参与非FDA批准的药理学剂的临床试验。

10.在筛选时使用或在研究期间预期/需要使用任何排除的药物。

11.具有吗啡不耐受史的受试者。

12.在首席研究者看来会损害受试者履行方案访视时间表或访视要求的能力的任何发现。

研究治疗

测试产品、剂量和施用方式：

盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂30μg、60μg、90μg、120μg、180μg和240μg剂量，以右美托咪定的薄膜剂制剂形式经舌下(SL)施用。所述产品为设计成在1-3分钟内完全溶解于SL空间中的小固体剂量膜剂制剂。

参考疗法、剂量和施用方式：

匹配安慰剂膜剂为如上文所述地经舌下服用。

治疗持续时间

30mg QID或每天5次吗啡和安慰剂口腔粘膜膜剂(右美托咪定)：5天；

BID盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂或安慰剂口腔粘膜膜剂和吗啡安慰剂：7天；安慰剂口腔粘膜膜剂(右美托咪定)和吗啡安慰剂：2天。

研究程序

在起始任何研究相关程序，包括停止禁用伴随治疗之前，受试者提供书面知情同意书。

表15A.访视和评价时间表

¹所有程序必须在受试者随机分组之前并且在签署知情同意书的30天内完成。

²若未显示戒断体征/症状，则受试者可在入院时选择纳洛酮刺激。若施用纳洛酮，则受试者可接受吗啡以缓解在刺激测试结束时可能存在的阿片类戒断症状。

³在筛选时和随机分组第6天给药前评估纳入/排除准则。

⁴ECG为在筛选时、在第1天至第5天早上给予口腔粘膜膜剂-安慰剂(右美托咪定)前、在第6天、第8天、第10天早上给药前和在第13天至第14天早上给药前进行。

⁵身体检查为在筛选时、第1天、第8天、第10天和第14天/出院时执行。仅在筛选时收集身高。仅在筛选时和第14天/出院时收集体重。

⁶生命体征测量包括直立性血压、脉搏和血氧饱和浓度测量。静息(躺卧)生命体征(SBP、DBP和HR)为在筛选时、在第1天至第14天施用每剂右美托咪定膜剂之前和在第21天/随访时在使受试者躺卧5分钟后获取。直立性测量值(SBP、DBP、HR、呼吸速率)为在使受试者站立5分钟后获取，其中测量值为在筛选时、在第1天至第14天给予每剂右美托咪定膜剂之前和给药后2小时以及在第21天/随访时获取，其中有-5分钟并且+15分钟的时间窗口。在收缩BP<90mmHg、舒张BP<60mmHg或脉搏<60bpm的情况下执行三次重复测量。

⁷在第1天、第6天和第12天，在第一次给药后30分钟经颊检查局部刺激体征。第14天经颊检查为在出院前进行。根据研究者的判断或在相关不良事件情况下，可进行额外经颊检查。

⁸在筛选时、第1天和第6天执行快速尿样怀孕测试。

⁹尿样药物测试包括阿片类(芬太尼)、丁丙诺啡、美沙酮、苯二氮卓类药物、可卡因(苯甲酰基芽子碱)、安非他命和其他药物。在筛选时、第1天和随访时评价呼吸酒精水平(BAL)。

¹⁰药代动力学分析的血液样品为在住院研究第6天和第12天在当日第一次给予右美托咪定口腔粘膜膜剂之后0、2、6和12小时获取。12小时样品将在即将施用下一次剂量的右美托咪定口腔粘膜膜剂或安慰剂口腔粘膜膜剂(针对右美托咪定)之前获取。在无偏差情况下，允许每份PK样品有+/-5分钟的时间窗口。

¹¹第12天仅在预定时间收集PK样品。

¹²COWS和SOWS-Gossop评价为在给药前、给药后2小时、第2次给药前和第2次给药后2小时执行。根据研究者的判断进行额外评价。

¹³右美托咪定口腔粘膜膜剂或安慰剂为BID施用(大约8am和8pm[+/-30分钟])。在第1天至第5天，除吗啡治疗以外，受试者还将接受安慰剂口腔粘膜膜剂(右美托咪定)，间隔大约12小时。

¹⁴吗啡安慰剂为在与第1天至第5天大致相同的时间施用。

¹⁵躁动和平静评估量表(ACES)为在给予右美托咪定口腔粘膜膜剂或安慰剂之后大约两小时(-5/+15分钟)施用(大约10am和10pm)。

评估准则

治疗出现的不良事件和严重不良事件为右美托咪定口腔粘膜膜剂的安全性和耐受性的主要决定性量度。不良事件定义为任何不利并且不期望的症状或实验室发现。治疗出现的不良事件(TEAE)定义为在随机分组(第6天)时或之后发生的不良事件。TEAE为使用监管活动医学词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)术语编码并且依据治疗条件(即，安慰剂相对于活性右美托咪定口腔粘膜膜剂)、与研究药物的关系和严重程度(即，轻度、中度或重度)以描述方式总结。

短期鸦片剂戒断量表(Gossop等人，1990)为设计用于定量阿片类戒断的严重程度的一个有10个项目的自我报告测量。要求参与者将以下10个项目评定为“无”、“轻度”、“中度”或“重度”：“感觉不适”、“胃痉挛”、“肌肉痉挛/抽搐”、“发冷”、“心跳加速”、“肌肉紧张”、“钝痛和疼痛”、“打哈欠”、“流眼泪”和“失眠/睡眠问题”。

SOWS-Gossop的评分在0至30范围内，其中较高评分指示较高的戒断症状严重程度。

临床鸦片剂戒断量表(Wesson和Ling,2003)为设计用于定量阿片类戒断的严重程度的一个有11个项目的临床医师管理的测量。COWS基于0-4或5的等级评估以下症状的严重程度：静息脉搏率、出汗、坐立不安、瞳孔大小、骨或关节钝痛、流鼻涕或流泪、胃肠道不适、震颤、打哈欠、焦虑或易怒和起鸡皮疙瘩。COWS评分在0至48范围内，其中戒断评定在5至12之间被视为轻度，13至24被视为中度，25至36被视为中度严重，并且>36被视为重度戒断。

躁动和平静量表由单一项目组成，其中临床医师根据以下量表评定参与者/患者的急性躁动和镇静情况：1＝显著躁动，2＝中度躁动，3＝轻度躁动，4＝正常，5＝轻度平静，6＝中度平静，7＝显著平静，8＝深度睡眠和9＝不可唤醒。

药代动力学

在住院研究的第6天和第12天，在第一次给予研究第6天和第12天的盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂之后0、2、6和12小时，收集血液样品(4ml)用于药代动力学分析。12小时样品为在即将施用右美托咪定口腔粘膜膜剂或安慰剂下一次剂量之前获取。

统计分析：研究试图登记总计150名参与者(每个给药队列25名)。估计此样品大小将每个给药队列提供至少10名完成者(即，直至第12天)，由此确保精确的95％置信区间，其中误差边际<2.7。人口统计数据依据治疗条件以描述方式总结(例如数量、百分比、平均值、标准差和范围)。所有比较性统计测试均为双侧的，并且显著性水平设定为p<.05。分析为对完成至少一次以上结果测量的第6天(即，随机分组)后评价的所有受试者进行。在利用以下描述的参数测试之前，检查所有连续变量的分布的常态性。统计分析为使用9.3版SAS(SASInstitute)执行。

主要结果

依据治疗条件，通过TEAE(如以上所定义)的数量来测量右美托咪定口腔粘膜膜剂的安全性和耐受性。总结经历1例或更多例TEAE的受试者的数量和百分比依据治疗条件和严重程度。使用卡方检验(Chi-square test)比较在所有治疗条件下TEAE的频率。

次要结果

·在第6天至第12天期间的COWS和SOWS评分。使用混合效应、重复测量模型分析在第6天至第12天的COWS和SOWS评分。使用相对于给药前的平均变化评分来检查这些数据。对于这些比较，“平均值”为指两次施用右美托咪定口腔粘膜膜剂的评分变化(即，给药后2小时相对于各别给药前评分)的平均值。使用经规划的每一“天”的比较来鉴别显著不同于安慰剂的治疗组(即右美托咪定口腔粘膜膜剂的剂量)。

●在活性吗啡(第6天至第12天)中止之后的保留天数。使用卡普兰-迈耶估计值(Kaplan-Meier estimate)制作每个治疗组的存活率曲线。使用逻辑回归模型比较在阿片类中止之后退出的受试者的数量随右美托咪定口腔粘膜膜剂维持条件的变化。

●通过ACES(第6天至第12天)测量的平均躁动和平静情况。使用以上描述的相同的混合效应、重复测量模型比较各治疗组之间平均躁动和镇静情况的差异。

表15B.在吗啡中止之后退出的时间(FAS群体)

缩写：CI＝置信区间，Q1＝第1个四分位数，Q3＝第3个四分位数，NE＝不可估计。

在第12天未中止的受试者在7天时进行检查。

还使用卡普兰-迈耶估计值生成每个治疗组的随时间变化的存活率曲线。使用逻辑回归模型比较在阿片类中止之后，盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂和安慰剂组中退出的受试者的数量。

安全性分析

对接受至少1次剂量研究药物的所有受试者进行安全性数据分析。依据治疗、与研究药物的关系和严重程度来总结经历1例或更多例AE的受试者的数量和百分比。使用监管活动医学词典(MedDRA)术语对AE进行编码。呈现由于AE、严重AE和/或死亡或没有治疗效果而退出研究的受试者的清单。

通过使用描述性统计和临床上显著的异常的数据清单，依据治疗来总结实验室参数。使用描述性统计，依据相对于基线值的变化来总结生命体征和ECG数据。使用卡方检验(或费雪精确检验(Fisher's exact))在第6天开始时，然后在此研究的剩余时间内每天比较盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂与安慰剂之间关于血压、心率或呼吸驱动的AE或严重AE频率。

药代动力学分析

通过popPK方法分析右美托咪定的血浆浓度数据并分开报告。将来自此研究的血浆浓度数据与来自其他研究的PK数据组合以开发群体PK模型。使用所述模型，经由模型化和模拟方法估计此研究中的受试者的暴露量测量值。

中期数据：人口统计数据和基线特征提供于表15C中。

参与者

筛选356名参与者，并且225名参与者登记研究。在吗啡稳定期(第1天至第5天)期间中止较高(40％)但在六个队列中无显著变化：队列1：36％；队列2：46％；队列3：28％；队列4：36％；队列5：43％；队列6：49％(p＝0.19)。可自135名参与者得到右美托咪定口腔粘膜膜剂随机分组/吗啡中止(第6天)后数据；此样品的详细人口统计数据呈现于表15C中。

表15C.样品人口统计数据和基线特征

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安全性和耐受性

总计36名受试者报告1例或更多例治疗出现的不良事件(TEAE)。较高剂量的右美托咪定口腔粘膜膜剂(即，180和240mg BID)显著增加低血压、直立性低血压和嗜睡的频率。在确定很可能或确定与右美托咪定口腔粘膜膜剂相关的TEAE中，由场所医师将每次发生的严重程度评定为“轻度”或“中度”。然而，有三例“重度”TEAE，即直立性低血压、心动过缓和背部/肌肉骨骼痛标注为“重度”。所有重度TEAE均出现于随机分组至120mg BID条件的同一位参与者。

所有TEAE的频率随右美托咪定口腔粘膜膜剂的剂量(第6天至第12天)的变化呈现于表15D中。在第14天身体检查期间或自第21天临床实验室测试发现的TEAE在接受活性剂美托咪啶口腔粘膜膜剂的参与者中发生的频率并未高于接受安慰剂右美托咪定口腔粘膜膜剂的参与者。最后，舌下施用右美托咪定口腔粘膜膜剂未产生任何有关口腔粘膜局部刺激的报告。

参见下表(表15D)，其中关注治疗出现的心血管和神经系统不良事件。

表15D.依据系统器官种类的治疗出现的不良事件

*参与者在每个系统器官类别和不良事件内计数一次。

表15E.右美托咪定口腔粘膜膜剂相对于洛非西定(Lofexidine)(Fishman等人，2019)的关键安全性优势

*洛非西定试验中有不到半数的参与者在活性剂量组中完成研究。

盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂对阿片类戒断和保留率的影响

检查COWS和SOWS数据随相对于给药前的平均变化(即，各别给药前评分减去给药后2小时的评分，然后对早上和晚间给药次数求平均值)的变化。在不同日，在120、180和240mg BID剂量条件下观察到相对于给药前SOWS和COWS评分的显著降低(图7和图8)。个别SOWS和COWS项目各自的平均变化呈现于表15F中。

在第6天至第12天期间的总体退出率(即，保留率％)在各剂量条件间无显著变化(p＝0.6)。然而，与安慰剂相比，利用较高剂量盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂存在保留率改善的趋向(图9)。

表15F.相对于给药前评分的平均变化*

表15F.相对于给药前评分的平均变化*

表15F.相对于给药前评分的平均变化*

表15F.相对于给药前评分的平均变化*

表15F.相对于给药前评分的平均变化*

*平均变化为指给药后2小时相对于各别给药前评分的两次变化评分的平均值。加粗的数字指示相对于安慰剂存在统计显著差异(p<.05)。

躁动和平静量表(ACES)：在第6天至第12天期间，第一次和第二次给予盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂之后的ACES总评分显示于表15F中。平均观察者评定在3(轻度躁动)、4(正常)和5(轻度平静)之间，其中观察到随盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂的剂量的极低显著差异。

药物浓度和药代动力学

右美托咪定可在第6天和第12天，在所选择的时间点(给药前、给药后2小时、6小时和12小时)收集的血浆样品中定量。表15G中的结果显示当剂量自30μg增加至240μg时，浓度呈现剂量依赖性增加的大体趋向。在所有剂量下，平均浓度在2小时与12小时时间点之间随时间下降。

表15G：盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂的血浆浓度(安全性群体)

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CV＝变异系数；max＝最大值；min＝最小值；SD＝标准差

结论

当前试验的主要目标为评价新颖口腔粘膜右美托咪定制剂(即，右美托咪定口腔粘膜膜剂)的安全性。次要为评价右美托咪定口腔粘膜膜剂治疗阿片类戒断症状的初步功效。关于安全性，自我报告和临床医师观察(例如异常实验室测试)的TEAE为不常见，轻度的并且不会引起参与者中止试验。与安慰剂相比，较高的右美托咪定剂量增加低血压、直立性低血压和嗜睡的发生率。

心血管AE为轻度并且短暂的，不需要医疗干预。嗜睡的发生不会使任何参与者不能唤醒或需要医疗干预。另外，如通过ACES评定，不存在有临床意义的观察者评定的镇静。

这些TEAE的频率和严重程度低于先前用洛非西定进行的研究所报导的频率和严重程度，而洛非西定为唯一FDA批准用于治疗阿片类戒断的药物。

关于在当前研究中测试的右美托咪定口腔粘膜膜剂的剂量范围所观察到的安全性概况表明，可探索较高剂量以获得更高功效。不过，当前研究确实证实右美托咪定口腔粘膜膜剂用于治疗阿片类戒断的效用。与安慰剂相比，较高的右美托咪定口腔粘膜膜剂剂量(120、180和240mg BID)使COWS和SOWS评分降低。另外，对于个别COWS和SOWS项目的仔细检查揭露包括失眠、焦虑和易怒在内的通常用洛非西定无法见到的戒断症候的改善。在当前试验中观察到的安全性、耐受性和初步功效支持进一步研究用右美托咪定口腔粘膜膜剂(口腔粘膜用右美托咪定)治疗阿片类戒断。当前，唯一的一种药物为FDA批准用于此适应症的洛非西定。洛非西定的临床效用部分地基于其安全性概况相较于可乐定有所改善，而可乐定多年来一直作为此适应症的仿单核准适应症外的使用。在当前研究中，右美托咪定口腔粘膜膜剂在产生较低心血管不良作用的剂量下降低阿片类戒断的严重程度，而所述心血管不良作用为洛非西定治疗的主要问题(例如直立性低血压、心动过缓、头晕、嗜睡)。另外，独特的治疗作用还包括失眠、焦虑和易怒减少，而这些在用洛非西定时通常需要同时开具睡眠药物和抗焦虑剂的处方。总之，对于经历阿片类戒断管理的阿片类依赖性个体而言，右美托咪定口腔粘膜膜剂为安全、良好耐受的并且降低戒断严重程度。因此，证实右美托咪定口腔粘膜膜剂可为具有新颖治疗益处的有效药物，由此保证进一步测试和临床开发。

实施例6：盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂治疗患有谵妄和躁动的ICU住院患者的Ib/II期随机分组、双盲、安慰剂对照、剂量发现、功效和安全性研究。

关键目标

1.评价右美托咪定口腔粘膜膜剂对患有高活动力谵妄的住院患者的心血管参数，包括血压、心率和QTc间期的影响。

2.评价在相同患者组中施用右美托咪定口腔粘膜膜剂后，其他副作用的发生率。

3.探索右美托咪定口腔粘膜膜剂对躁动和谵妄严重程度的影响

4.鉴别有效减轻躁动和谵妄严重程度而不引起显著副作用的右美托咪定的最佳剂量。

诊断和主要资格准则

纳入准则

1.在MGH的医疗或手术重症监护病房住院的成人

2.谵妄诊断，由特许的精神病学家根据DSM-5准则(DSM-5)评价

3.在筛选时身体质量指数(BMI)在18与30kg/m²之间(包括端点)

4.在筛选时体重为至少60kg(132磅)

5.在研究和临床小组看来身体足够健康以接受右美托咪定口腔粘膜膜剂

排除准则

1.根据医疗记录或小组报告，诊断患有：

·痴呆

·重大创伤性脑损伤

·中风史，具有永久性神经缺陷

2.存在以下心血管共患病中的任一种：

·病态窦房结综合征

·在登记时并且在给药前，静息心率<55次心跳/分钟或收缩压<100mmHg或>160mmHg或舒张BP<70mmHg或＞95mmHg。

·在12导程心电图(ECG)上有心脏缺血迹象

·校正的QT间期>450毫秒

·存在永久起搏器装置

3.根据医疗记录(单据、当前的药物治疗、流程图)：

●在无起搏器的情况下的第二度(或更高级)AV阻滞

●已知对右美托咪定过敏或有不良反应

●当前使用右美托咪定

4.由于重度躁动、神经损伤、NPO状态或其他原因而不能服用口腔粘膜用右美托咪定。

5.肝损伤(肝功能测试>3倍正常值上限)

6.重度肾损伤(GFR<30ml/min或正在透析)

7.体重<60kg

8.怀孕(女性；由血清或尿样hCG测试)

9.英语不流利

10.在当前或先前住院期间曾登记研究，接受研究药物

纳入准则评价：

纳入和排除准则将以逐步方式评价。在接近参与者/替代者之前，研究人员将审查电子医疗记录以评价排除条件并且将与临床小组讨论此类条件的存在或不存在是否不明确。研究精神病学家将关于纳入和排除准则仅对不显著满足排除准则的患者进行进一步评估。

具体的说，研究精神病学家将经由审查医疗记录、评估潜在参与者以及与住院小组讨论在评估后是否仍存在任何诊断相关问题来确认谵妄诊断。谵妄将使用DSM-5准则来诊断：

1.注意力和意识出现障碍。

2.所述障碍在短时间段内产生，呈现相对于基线的急性变化，并且倾向于在当天时程内波动。

3.认知上存在额外障碍。

4.所述障碍无法通过潜在神经认知病症(例如痴呆)更好地解释。

5.所述障碍在唤醒水平严重降低(例如昏迷)的情况下不出现。

6.有迹象表明所述障碍为另一种医学病状、物质中毒或戒断或暴露于毒素的直接生理结果，或由多种病源学所致。

此临床诊断将在精神和认知评估，包括针对定位、注意力和记忆的床边测试的情况下进行。

若患者符合谵妄准则，则研究精神病学家将接着进一步审查患者的医疗记录并且与住院小组谈话，以确定是否存在任何排除准则。为了确保临床小组觉得参与者在医学上能够耐受右美托咪定，精神病学家将询问临床小组是否认为参与者在变得躁动的情况下适合于静脉内接受右美托咪定。若参与者满足谵妄的诊断准则并且不满足任何排除准则，则其将被视为有资格纳入研究。

在登记研究后，将进行实验室测试并且获得ECG以确认药物施用之前的临床稳定性。若参与者紧接在登记和确认临床稳定性之后经历躁动，则参与者将有资格随机分组至接受研究药物。若参与者没有躁动迹象，则将每天监测参与者的躁动发展(RASS≥1)并且将只有在发展躁动时/发展躁动后进行随机分组。尽管患有或不患有躁动的患者将有资格登记研究，但只有变得躁动的参与者才接受右美托咪定膜剂。

研究程序

A.数据收集和监测

初始筛选和数据收集。如所述，在登记之前，研究精神病学家将经由短期医疗记录审查、与初步治疗小组讨论、诊断评估(DSM-5准则)和决策能力评价，针对纳入和排除准则评价患者。对于登记的受试者，将进行病例审查以收集基线特征(表17-事件时间表)。

进一步筛选接受研究药物的资格。在登记后，将进行实验室研究，包括全套代谢功能检测(葡萄糖、钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、钙、二氧化碳、镁、血尿素氮、肌酐、尿酸、无机磷)和肝功能测试(碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶[AST]、丙氨酸转氨酶[ALT]、γ-谷氨酰转移酶、总胆红素)。

另外，将获得血清人绒膜促性腺激素(HCG；仅女性参与者)。若在此入院期间已实行这些实验室研究，则将不获取新样品，除非出现可对研究有影响的临床状态变化。最后，将获得标准12导程ECG。评价的ECG参数将包括心率以及PR、QRS、QT和QTc(使用巴氏(QTcB)和费氏(QTcF)校正方法)。QTcF将被视为评估回应于研究药物的任何QTc变化的标准QTc间期。ECG将由研究者解释，并且若根据首席研究者或指定人员的医学意见，认为有必要，将由心脏病专家、重症监护医师或麻醉师来确认所述发现。只有在所有所需实验室研究得出结果并且已确认参与者有资格进行药物施用时，才将进行研究药物施用。

监测躁动的发展：在工作周期间，研究小组成员将每天使用里奇蒙躁动镇静量表(RASS)对参与者进行评估。在发现参与者出现显著躁动(定义为RASS评分≥1)时，参与者将经历基线监测程序并且将随机分组至两个治疗条件中的一者。

随机分组：参与者将被随机分组成经舌下接受20μg或60μg右美托咪定。由于右美托咪定可呈10和60μg膜剂形式，故接受20μg的参与者将接受两粒10μg膜剂，而接受60μg的参与者将接受一粒60μg膜剂和安慰剂膜剂以确保工作人员和参与者不知情。参与者将每30分钟接受重复给药，持续至多三次额外剂量，分别产生80μg和240μg的最大剂量。研究者和临床医师均对参与者组不知情，仅研究药剂师知晓膜剂上药物的剂量。

基线监测。在登记之后，研究小组将记录心率、血压和血氧饱和浓度的基线测量值。将执行ECG并且测量QTcF。接下来，医师将使用RASS和DRS-R-98评估患者以分别测量基线躁动和谵妄严重程度。

药物施用。将由研究医师或研究护士根据制造商说明书施用右美托咪定口腔粘膜膜剂。具体的说，将膜剂置于参与者的口腔中。将指示参与者将膜剂保持于口腔中直至其溶解。若参与者无法将药物保持于口腔中(例如参与者吐出药物)，则将不对参与者再给药。若参与者继续出现躁动(RASS≥1)并且不满足任何心血管停止准则，则将每30分钟重复施用右美托咪定。给药时间和最大药物剂量如下表16中所示。

表16.给药时间和最大药物剂量

监测副作用。将自参与者的Epic流程图或使用遥测监测器/自动血压袖带，在初始药物施用(基线；时间0)之后的6小时内连续监测心率、血压、血氧饱和浓度、补充氧的使用和增压剂的使用并且每30分钟进行记录。如上文所述，将在1.5、3、4.5和6小时执行ECG，并且将使用费氏公式计算QTc。研究人员还将监测参与者并且在6小时与照护人员谈话，以评价患者在自药物施用以来的时间内可具有的任何其他副作用/不适。这些将使用右美托咪定在上市后监督中所报告的副作用清单正式地评价。

监测躁动和谵妄严重程度。将由研究人员(研究协调者、护士或研究精神病学家)每30分钟(至多基线后6小时)执行RASS以监测躁动。将由研究医师在基线后1、2、3、4和6小时执行DRS-R-98以评估谵妄严重程度的变化。若患者在6小时监测期内需要额外治疗来管理药物施用之后的躁动，则将自所述时间点起继续所有功效和安全性评价，但所述患者的所述时间点将不在主要数据分析中进行分析。

若出现以下中的任一者，则将在任何时间停止给药：

1.收缩或舒张压降低>30mm Hg。

2.收缩BP独立降至<95mmHg。

3.舒张BP独立降至<55mmHg。

4.心率降低20次心跳/分钟或降至低于55次心跳/分钟。

5.ECG展现QTc>500毫秒。

6.RASS达到-1。

表17.研究事件时间表。

研究药物

在此研究中，我们将施用20或60μg剂量呈口腔粘膜膜剂制剂(经舌下吸收)形式的药物(利用重复施用，参与者可分别接受总计至多80μg或240μg)。

数据收集

基线数据。在施用右美托咪定之前，研究医师将执行RASS和DRS-R-98以评价躁动和谵妄严重程度水平。将自参与者的遥测监测器和使用自动血压袖带记录心率、血压和血氧饱和浓度。最后，将执行ECG，并且研究医师将计算QTc间期。

心血管参数和副作用。在施用右美托咪定后，将自遥测监测器或Epic流程图每30分钟记录心率、血压和血氧饱和浓度。与先前研究一致，我们将监测以下副作用：

1.心动过缓—心率<55次心跳/分钟(或若基线心率<70次心跳/分钟，则心率相对于基线降低≥20％)

2.低血压—收缩压<95mmHg(或若基线收缩压为<120mm Hg，则收缩压相对于基线降低≥20％)，或添加或增加血管加压剂

3.心动过速—心率>100次心跳/分钟(或若基线心率>83次心跳/分钟，则心率相对于基线增加≥20％)

4.高血压—收缩压>160mmHg(或若基线收缩压为>133mmHg，则收缩压相对于基线增加≥20％)

5.缺氧—血氧饱和浓度<90％(或若基线血氧饱和浓度为小于95％，则血氧饱和浓度的绝对值降低≥5％)，或需要增加补充氧的量以维持血氧饱和浓度>90％

6.ECG变化(包括QTc延长)—ECG参数将包括心率、PR间期、QRS间期、QT间期和QTc间期(使用QTcB和QTcF方法进行速率校正)。将呈现ECG结果和相对于基线的变化的总结。将使用以下变化类别总结QTc自基线至90分钟ECG时间点增加的参与者的数量和百分比：

a.QTc间期相对于基线增加>30至≤60毫秒

b.QTc间期相对于基线增加>60毫秒

另外，QTc值将根据表18中所显示的专卖医药产品委员会(Committee forProprietary Medicinal Products，CPMP)关于评价QT间期延长可能性的考虑要点，依据性别总结为正常至延长：

表18.QTcF间期：正常、临界和延长的上限和下限

附注：根据CPMP指南。

类似地，将使用以下根据国际协调会议(ICH)E14指南的限制，依据性别总结具有高于某些临限值的绝对QTc间期值的参与者的数量和百分比：

●QTc间期>450至≤480毫秒

●QTc间期>480毫秒

●QTc间期≥500毫秒

将提供QTc相对于基线的变化在30至60毫秒之间和≥60毫秒的参与者的清单。具有异常QTc间期值(>450毫秒至<500毫秒和≥500毫秒)的参与者的清单还将提供给试验委托者。

非心血管副作用。在最终评价(初始给予药物之后6小时)期间，将询问参与者以下问题：“你自接受研究药物以来有发现任何新的身体问题或副作用吗”？另外，将使用上市后监督中报告的副作用检查表向参与者的责任护士询问患者自施用药物以来是否有新医学病状或副作用的体征和症状(例如肌肉僵硬、震颤、皮疹)。

对躁动和谵妄严重程度的影响

躁动：躁动将使用RASS测量，RASS为定量意识和躁动水平的10分量表。此验证的测量可在不到一分钟内施用并且对于唤醒/躁动水平具有明确定义。将由研究协调者、研究护士或研究精神病学家在基线时和每30分钟(至多基线后6小时)施用RASS。

谵妄严重程度：DRS-R-98将用作谵妄严重程度的量度。此16项量表可用于筛选/诊断谵妄，而并且其还包括评价谵妄严重程度的13个项目。所述量表为可靠的并且已在谵妄患者中得到证实。将由研究医师在基线时，接着在初次施用右美托咪定之后1、2、3、4和6小时施用此量表。

实施例7：盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂用于ICU患者的与谵妄相关的躁动的2期、多中心、随机分组、双盲、安慰剂对照、递增起始剂量发现、安全性和功效研究。

目标

主要目标

使用里奇蒙躁动镇静量表(RASS)确定将安全地并且有效地减轻受试者与谵妄相关的躁动的最佳盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂起始剂量(StartD)。

主要终点：鉴别在初始RASS不小于或等于-3情况下，在施用起始剂量之后2小时引起RASS降低2分或更高分的剂量。

次要目标

·鉴别观察到对躁动的显著作用的最早时间。

·次要终点：在施用起始剂量之后，观察到RASS降低2分的最早时间。

·评估盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂对总体谵妄改善的影响，此为在ICU住院期间通过CAM-ICU-7总评分测量

·确定盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂相较于安慰剂的安全性和耐受性概况，此为通过血液动力学/CV参数(包括血压、心率和QTc间期)和不良事件测量

·评价在这些受试者体内盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂的PK。

探索性目标

确定在药物施用之后的总体临床改善，此为通过临床整体印象-改善量表(CGI-I)评分测量。

研究设计

此研究为设计成使用里奇蒙躁动镇静量表(RASS)确定并评估安全地并且有效地减轻ICU患者的与谵妄相关的躁动的最佳盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂起始剂量(StartD)。

此为评估盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂的四种潜在剂量(120μg、180μg、240μg和300μg)在减轻患有谵妄的成年ICU患者的躁动程度方面的安全性和功效。对于65岁和更年长的受试者，所述潜在剂量将减少50％以减小此群体发生AE的机率。此临床试验的目的为鉴别最佳地安全并且有效的盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂起始剂量。

递增起始剂量适应性设计

此为评价盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂在四种潜在起始剂量队列组中降低在ICU环境内与谵妄相关的躁动程度的安全性、功效、耐受性和PK的随机分组、双盲、安慰剂对照、递增起始剂量发现研究。每个队列将由20名≥18岁的男性和女性受试者组成。

队列将在此剂量递增设计中依序登记。初始队列将施用120μg起始剂量并且随后的队列将在充分评审来自先前队列的安全性数据之后登记以确保可接受的安全性和耐受性。此外，在此试验中登记的患者为在ICU环境中研究并且小心地监测。

四种盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂起始剂量与安慰剂相比的评估将根据以下递增剂量计划进行：

队列1：120μg(一粒120μg膜剂)或安慰剂(1粒安慰剂膜剂)

队列2：180μg(一粒180μg膜剂)或安慰剂(1粒安慰剂膜剂)

队列3：240μg(两粒120μg膜剂)或安慰剂(2粒安慰剂膜剂)

队列4：300μg(一粒120μg膜剂和一粒180μg膜剂)或安慰剂(2粒安慰剂膜剂)

对于所述队列中的每一个中登记的65岁和更年长的受试者，剂量将依据普利斯德(Precedex)(参考药物)标签减少50％。对于65岁和更年长的受试者，四种起始剂量相较于安慰剂的评估将根据以下递增剂量计划进行：

队列1：60μg(120μg膜剂切成两半)或安慰剂(1/2安慰剂膜剂)

队列2：90μg(180μg膜剂切成两半)或安慰剂(1/2安慰剂膜剂)

队列3：120μg(一粒120μg膜剂)或安慰剂(1粒安慰剂膜剂)

队列4：150μg(一粒切成两半的180μg膜剂和一粒切成两半的120μg膜剂)或安慰剂(2个半粒安慰剂膜剂)

在每个队列中右美托咪定与安慰剂的比率为3:1。

剂量递增仅在由PI、试验委托者医学监察者和首席开发官构成的内部安全委员会审查过由前次剂量得到的结果之后才进行。此试验中登记的患者为在环境中研究并且密切地监测。

此为递增剂量适应性设计。基于安全性审查，选择用于测试的剂量用于可不同于这些设计。此外，一个或多个队列可重复或添加，以提供更多有关起始剂量在耐受性或随基线RASS评分或其他因素而降低RASS评分的影响方面的信息。

在住进ICU时，将要求18岁和更年长受试者(或其法定指定代表)提供书面知情同意书(或表示同意)。在经由纳入和排除准则确定登记后，受试者将接受第一次起始剂量(盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂或安慰剂，分别以3:1随机分组方式)，此时基线RASS评分≥+1。只有在RASS仍≥+1时，才能在第一次剂量(StartD)后每3至6小时以120μg增量开始后续剂量，直至在24小时治疗期内达到最大960μg累积剂量。

对于18-64岁的受试者，若每个队列的RASS仍≥+1，则视需要再给药以反映以下最大水平(队列)：

●在120μg起始剂量水平下，最多七次120μg剂量(队列1)

●在180μg起始剂量水平下，最多六次额外120μg剂量(队列2)

●在240μg起始剂量水平下，最多六次额外120μg剂量(队列3)

●在300μg起始剂量水平下，最多五次额外120μg剂量(队列4)

对于65岁和更年长的受试者，只有在RASS仍≥+1时，才能在第一次剂量后每3至6小时以60μg增量开始后续剂量，直至在24小时治疗期内达到最大480μg累积剂量。视需要对65岁和更年长的受试者的再给药反映以下最大水平：

●在60μg起始剂量水平下，最多七次额外60μg剂量(队列1)

●在90μg起始剂量水平下，最多六次额外60μg剂量(队列2)

●在120μg起始剂量水平下，最多六次额外60μg剂量(队列3)

●在150μg起始剂量水平下，最多五次额外60μg剂量(队列4)

只有在患者为血液动力学稳定的、并非低血压(必须大于90/60舒张/收缩)并且并非心动过缓(必须大于60bpm)并且未经历AE时，才可对其进行剂量调定(再给药)。除第一起始剂量队列(队列1：120μg)外，每个后续剂量水平均在对来自前一给药队列的结果进行安全性评审之后才许可。

根据PI决定，可以将氟哌啶醇作为急救药物，优选地在起始剂量StartD)后4小时之前不使用，并且初始IV氟哌啶醇推注2.5至5mg。可每30分钟重复给予氟哌啶醇，直至实现所期望的平静(RASS-2至0)。只有在血液动力学稳定、在ECG上未观察到异常并且未经历AE时，才能对受试者再给药。除第一起始剂量队列(队列1：120μg)外，每个后续剂量水平均在对来自前一给药队列的结果进行安全性评审之后才许可。

将在基线时以及初始剂量(StartD)后以下时间点利用RASS评定躁动严重程度：10分钟；20分钟；30分钟；然后给药后每30分钟，持续2小时，接着给药后每4小时，直至24小时治疗期。

谵妄的存在和严重程度将分别利用CAM-ICU和CAM-ICU-7评定，其将在筛选时、给药前和初始剂量(StartD)后给药后每4小时施用。若对受试者再给药，则应在每次再给药之后2小时执行RASS评估。

在整个治疗期间，将在各种时间点评定安全性、功效和耐受性。

安全性监测将追踪第一次剂量(StartD)的施用，并且持续治疗持续时间(24小时)和未用研究药物的额外24小时时间段。在此安全性监测期间，将进行以下评价：

每30分钟监测生命体征、每小时进行脉搏测氧法

ECG将根据ICU方案遥测监测，带形式完整的长条图的ECG将在筛选时、给药后2、4和8小时以及治疗结束时进行

以4小时的时间间隔监测AE

在最低剂量队列(队列1：120μg或对于65岁和更年长的受试者60μg)完成后，将由PI、试验委托者医学监察者和首席开发官所述安全性和耐受性评审。在剂量递增会合点，将审查安全性和耐受性数据以确定接下来的待测试剂量。在PK数据可得到时，将对其进行审查。若发生严重不良事件(SAE)，则还将进行安全性评审。

研究停止准则

一例或多例死亡或者5例或更多例不致命SAE；PI和试验委托者认为两者可归因于盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂

受试者停止准则

被PI认为归因于在研究期间膜剂的施加的显著口服粘膜反应(坏死、出血、感染)。

若对剂量降低/保持不起反应，则持续性血液动力学不稳定，定义为SBP<90mmHg或心率<40bpm

被PI认为与研究药物相关并且在PI看来会对受试者造成不可接受的风险的任何3级或更高级AE。

治疗出现的临床上显著的相对于基线的ECG变化、心动过缓和心动过速、QTcF>500毫秒

受试者无法自施用盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂或安慰剂膜剂

受试者的数量

每个队列的二十名受试者将以3:1的活性剂:安慰剂随机分组

诊断和主要资格准则

登记的纳入准则(知情同意)

住进ICU的男性和女性患者，≥18岁，COVID 19(+)和(-)

存在或不存在机械通气

能够阅读、理解和提供知情同意书或提供同意的受试者或法定指定代表(LAR)

随机分组的纳入准则

阳性CAM-ICU

RASS评分≥+1

判断可能能够进行舌下或经颊膜剂的自施用的受试者

排除准则

第二度II型AV阻滞或心脏传导完全阻滞，或心动过缓伴随血液动力学不稳定；血液动力学不稳定为定义为：SBP<90mmHg和心率≤50bpm；中等至高剂量血管加压剂(此排除准则不适用于接受低剂量去甲肾上腺素[5μg/kg/min或更低]、肾上腺素[0.1μg/kg/min或更低]或苯肾上腺素[100μg/kg/min或更低]的受试者或在断除中等至高剂量血管加压剂的过程中的受试者)；重度心室功能障碍

高钾血症，定义为血清钾水平>5.0mEq/L

基于临床症状或测量的皮质醇水平(早上皮质醇水平<10μg/DL)的肾上腺抑制

多尿(在24小时内尿排出量>3公升)

临床上显著的ECG变化、心动过缓和心动过速、QTc延长>480毫秒

肝脏功能障碍，定义为腹水、胆红素>正常值上限的10％或肝功能测试>3×正常值上限

怀孕

已知对右美托咪定或氟哌啶醇过敏。

根据PI的判断重复实验室试验。

研究治疗

将受试者分配至治疗组的方法

在确认资格后，将受试者随机分组成盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂或安慰剂膜剂。

在四个队列中的每一个中，将登记二十(20)名新参与者，随机分组成3:1的盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂:安慰剂膜剂，即，每个队列有15名接受盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂和5名接受安慰剂膜剂。将由电脑生成研究随机分组。

测试产品、剂量和施用方式

盐酸右美托咪定将以经口溶解的膜剂制剂形式以两种浓度经舌下(SL)和经颊施用：120μg和180μg。给药经舌下或在牙龈与唇之间在下唇后部递送180μg或120μg DEX。120μg剂量和180μg剂量为以一粒膜剂施用；240μg和300μg剂量为以两粒并排放置并且不重叠的两粒膜剂的组合施用。半数剂量为通过将120μg或180μg膜剂切成两半来实现，因此，120μg膜剂若切成一半，则在施用时产生60μg剂量，并且180μg膜剂若切成两半，则在施用时产生90μg剂量。

产品为设计成在1-3分钟内于SL空间或颊空间(在牙龈与唇之间，在下唇后)中完全溶解的小固体剂量膜剂制剂。在施用之后的15分钟内应禁止饮食。还将评估参与者在放置膜剂区域周围的舌下或颊刺激。

治疗施用

在每个研究阶段开始时，口头指示受试者如何施用研究产品以及视觉展示膜剂在口腔内的所述位置。给药经舌下或在牙龈与唇之间在下唇后部递送180μg或120μg DEX。120μg剂量为以一粒膜剂施用；180μg剂量为以一粒膜剂施用；240μg和300μg剂量为以并排放置并且不重叠的两粒膜剂的组合施用。对于65岁和更年长的受试者，将施加降低50％的剂量，因此在施用之前，将120μg膜剂或180μg膜剂切成两半(即，60剂量剂量为120μg膜剂的一半；90μg剂量为180μg膜剂的一半；120μg剂量为一粒120μg膜剂；150μg剂量为120μg膜剂的一半和并排的180μg膜剂的一半)。研究产品将保留在舌下腔或下唇中直至溶解。

参考疗法、剂量和施用方式：

匹配安慰剂膜剂为经舌下或在牙龈与唇之间在下唇后施用。

治疗持续时间

24小时

研究程序

受试者或其LAR将在起始任何研究相关程序，包括停止禁用伴随治疗之前提供书面知情同意书，并且在适当时表示同意。

在研究期间要执行的事件时间表提供于表19中。

表19.事件时间表

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¹书面知情同意书将在住进ICU并且PI鉴别有谵妄风险后自受试者或LAR获得，并且在适用时表示同意。症状、研究理解和适当性必须记录在源文件中。在完成ICF方法之前不可执行研究程序。

²在筛选时将对有生育力的所有女性进行尿样怀孕测试。

³安全性实验室评价将包括在筛选访视时以及给药前、治疗后和根据PI判断的指定时间间隔收集的血液学、临床化学、尿样分析和尿样药物筛检。安全性和耐受性评定将包括血液动力学/心血管参数(血压；心率；QTc间期)。

⁴将在筛选时、给药前和给药后每4小时直至24小时治疗期施用CAM-ICU以评定谵妄的存在。

⁵随机分组将在完成随机分组前程序后进行，此时，受试者将被随机分组至研究治疗(盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂或安慰剂SL膜剂)。

⁶将在筛选时、给药前和给药后10分钟、20分钟、30分钟和在治疗后前2小时内每30分钟，然后在24小时治疗期内每4小时施用RASS以评价躁动严重程度。若对受试者再给药，则将在每次再给药之后每2小时施用RASS。

⁷将在给药前和给药后每4小时直至24小时治疗期施用CAM-ICU-7以评价谵妄的严重程度。

⁸第2天：不施用研究药物的24小时安全性监测期

⁹根据ICU方案，通过遥测监测ECG；将在筛选时、给药后2小时、给药后4小时、给药后8小时和治疗结束时完成带有形式完整的长条图的ECG。此外，为了最大限度地减少参与场所间的变化，可将ECG数据收集起来并提交以在中心读取。

¹⁰脉搏测氧法为在给药后每1小时进行

¹¹生命体征为在给药后每30分钟获取

¹²给药后以4小时的时间间隔监测AE。不良事件将促成对安全性和耐受性的评价。

¹³PK样品将在给药前以及给药后30分钟、2小时、4小时、8小时和24小时收集。若施用额外盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂剂量，则在即将给药之前和在给药后2小时收集每次额外剂量的额外PK样品。

¹⁴CGI-S将在筛选时和给药前完成

¹⁵CGI-I将在给药后30分钟、给药后2小时和给药后24小时完成。

¹⁶身体检查将在筛选时和给药后24小时执行。

实施例8：盐酸右美托咪定的口腔粘膜制剂对患有PTSD的大量饮酒者体内乙醇的影响—酒精相互作用研究

目标

所提出的研究的总体目标为确定盐酸右美托咪定对于治疗酒精使用障碍(AUD)合并创伤后应激障碍(PTSD)是否安全并且还显示功效的潜在信号，由此支持后续阶段临床试验的进行。此研究的具体目标为：

1.评估用40μg和80μg盐酸右美托咪定预治疗是否减弱患有AUD和PTSD的个体的应激(PTSD)反应性；

2.评估用40μg和80μg盐酸右美托咪定预治疗是否减弱患有AUD和PTSD的个体的酒精提示反应性；和

3.评估用40μg和80μg盐酸右美托咪定预治疗是否改变在实验室环境中乙醇的主观影响

4.评估用40μg和80μg盐酸右美托咪定预治疗是否增加与乙醇施用相关的副作用，包括镇静和生命体征。

研究设计

此实验室研究为一项在受试者内进行的1期、双盲、安慰剂对照的研究此研究将由在用盐酸右美托咪定/安慰剂预治疗10名大量饮酒合并PTSD的参与者之后的3个实验室测试阶段组成参与者(n＝10)将参与具有3个测试日的实验室研究(在每个测试阶段之间间隔最少2天，但不超过2周)；对于每个测试日，参与者将被随机分配接受40μg、80μg口腔粘膜盐酸右美托咪定和安慰剂。将进行测试阶段以评估应激(PTSD)反应性和酒精提示反应性。参与者还将接受经由“夹钳法”IV施用的乙醇以评价盐酸右美托咪定与乙醇的组合的影响。

由于此为首次测试盐酸右美托咪定与酒精施用的组合，故我们将使用改良的随机分组，其中参与者在接受40μg剂量之前将不会接受80μg剂量。

主要终点

用于评价盐酸右美托咪定对应激(PTSD)和酒精提示反应性的安全性和作用的各种评价包括：

·直立性生命体征

·状态特质焦虑量表(STAI-6)

·视觉类比量表(VAS)

·耶鲁渴求量表(YCS)

同样，用于评价盐酸右美托咪定当与酒精同时服用时的安全性和作用的评价包括上文所列的那些以及：

·直立性生命体征

·双相酒精影响量表(BAES)

·饮酒次数量表(NDS)

·如通过霍普金斯语言学习测试(HVLT-R)、去/不去任务以及快速信息处理任务(RVIP)评价的认知效能

·如通过钥匙形钉板测试评价的运动损伤

参与者纳入准则

为了能登记此研究，参与者必须满足以下准则。

1.年龄为21至50岁的男性或女性，退伍军人和非退伍军人；

2.能够阅读和书写英语并签署知情同意书；

3.愿意遵守所有的研究程序并且在研究持续时间有空；

4.ECG未展示临床上显著的传导问题或心律不齐；

5.根据PI/研究医师的判断，无临床上显著的无法参与研究的禁忌症(基于自我报告的病史和简单身体检查)；

6.当前诊断患有酒精使用障碍(AUD)(轻度、中度或重度；如通过MINI-5所测定)和PTSD(如通过DSM-5的临床医师管理的PTSD量表(CAPS-5)所测定)；

7.PCL-5评分>33；

8.在近30天内(通过时间轴回溯(TLFB)评价)内必须出现>1次大量饮酒发作(对于男性，>4个酒精标准单位(standard drink units，SDU)；对于女性，>3SDU)。

9.未试图治疗AUD

10.有生育力(未经历绝育手术(输卵管结扎/子宫切除术)或未停经(无月经时间段持续>6个月))的女性必须愿意在研究前3个月内和在参与研究时使用医学上可接受的有效节育方法。参与者可使用的医学上可接受的避孕方法包括禁欲、避孕药或贴片、植入式避孕药、隔膜、子宫内节育器(IUD)或保险套。

参与者排除准则

为了能登记此研究，参与者必须不符合以下准则。

1.如通过MINI-5所测定，当前患有躁郁症或精神病性障碍；

2.如通过MINI-5所测定，当前诊断患有物质使用障碍(除酒精、烟碱或大麻外)；

3.在研究参与期间怀孕、哺乳或计划怀孕的女性；

4.如由研究医师进行身体检查和CIWA评分所测定，当前有生理性酒精依赖，需要高水平照护(例如detox)。对酒精具有耐受性将为允许的。

5.近期有出现并发症的酒精戒断、酒精戒断性癫痫发作或震颤性谵妄(DT)史；

6.在随机分组时，在临床机构酒精戒断评价量表(CIWA-Ar)上评分>4；

7.重大医学疾患史，包括肝病、心脏病、慢性疼痛或医师研究者认为禁止参与者参与研究的其他医学病状；

8.临床上显著的心脏疾病史，包括(a)慢性高血压(即使已利用抗高血压药物充分地控制)；(b)晕厥或其他晕厥发作史；(c)当前有直立性低血压(定义为在3分钟内收缩BP降低20mm Hg或舒张BP降低10mm Hg)的迹象；(d)静息心率<60次心跳/分钟；(e)收缩压<110mmHg或舒张BP<70mmHg；或(f)参与者QTc间期>440msec(男性)或>460msec(女性)。

9.临床上显著的医学病状，包括肝腹水(胆红素>正常值上限[ULN]的10％或肝功能测试[LFT]>3×ULN)；

10.如通过BUN/肌酐测量的肾损伤；

11.当前正服用以下药物：a)用于酒精中毒的药物(例如纳曲酮、二硫龙(disulfiram)、托吡酯(topiramate)、阿坎酸(acamprosate))；b)促进镇静的影响精神的药物，包括镇静剂/安眠药、巴比妥酸盐(barbiturates)、抗组胺、镇静抗抑郁剂(例如多虑平(doxepin)、米氮平(mirtazapine)、曲唑酮(trazodone))和曲普坦(triptans)(例如舒马曲坦(sumatriptan))；c)抗高血压药物；d)α-2-肾上腺素激导性促效剂(可乐定、胍法新(guanfacine)、洛非西定)；或出于其他排除原因而开具的肾上腺素激导性剂(哌唑嗪(prazosin))。(容许的伴随药物：研究中允许的伴随药物包括用于治疗PTSD的非镇静性抗抑郁剂)；

12.有右美托咪定过敏反应史或已知对右美托咪定过敏；

13.在筛选之前的30天内参与药理学药剂的临床试验；

14.在首席研究者看来会损害受试者履行方案访视时间表或要求的能力的任何发现。

招募和保留策略

多管齐下的招募策略

招募策略包括自研究者的诊所直接招募、社交媒体和新闻广告、社区传单、经由与他人的口口相传进行自我推荐，以及与心理健康和基础医疗门诊部开展外联、物质康复计划、社区和住院病房招募。根据HIPAA豁免书，可将IRB批准的邀请信经邮件发送给过去诊断患有AUD或PTSD或者在其他方面可能符合资格准则的潜在参与者。

保留策略

依从性和出勤率对于研究的成功至关重要。研究中关于研究程序的患者教育为基础。作为最大限度地减少研究退出的一种主要方式，研究者和/或临床研究协调者(CRC)在知情同意过程期间为所有潜在参与者提供全面的登记前教育并确认参与者在后续研究中的义务和可行性。筛选和基线访视与随机分组为在不同日进行，由此使任何矛盾心理均能显现出来，并且参与者可在随机分组之前反悔。研究者和CRC在研究期间还提供持续的支持和教育以强化参与者的义务并解决后勤障碍以保持约诊。参与者负担被保持在最低程度(即，少量评价和低频率)。

在同意参与之后，将在每次访视时进行尿样药物筛检和呼气分析仪分析。若药物筛检对任何排除在外的药物呈阳性，和/或若参与者在任何访视时的呼气分析仪水平>0.02，则可取消和重新安排约诊(由PI酌情处理)，并且参与者将不必为取消的约诊付费。约诊可在稍后的日期重新安排。

退出或终止的原因

参与者可随时自由地退出研究参与，研究者可终止参与者的参与；不过，这些为两个不同的动作，会引起不同的研究追踪路径。

若发生以下情形，则研究者可中止参与者的研究程序或退出研究参与：

·发生继续接受研究药物或参与研究将不符合参与者的最佳利益的任何临床不良事件(AE)、实验室异常或其他医学病状或状况；

·参与者展现极端的给药后生命体征变化、显著的直立性低血压、晕厥事件或其他所观察到的盐酸右美托咪定不耐受表现；

·参与者患有妨碍进一步研究参与的新发展的或先前未认识到的医学病状；

·参与者展示不能遵守口头和书面研究说明和/或程序或展现行为问题(例如污言秽语、暴力、攻击性)；

·研究者决定继续研究将对参与者有害；

·参与者需要服用在此研究中不允许的药物；

·参与者无法守约或根据指示完成研究程序；

·参与者对研究药物具有不良反应，使其无法再继续服用所述药物；

·研究被PASA联盟/DOD、试验委托者或耶鲁取消

研究设计

研究剂

盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂和匹配安慰剂

研究药物描述

盐酸右美托咪定为供口腔粘膜施用的右美托咪定(DEX)薄膜剂制剂。给药经舌下递送40μg或80μg DEX。匹配安慰剂膜剂还将经舌下服用。所述产品为设计成在1-3分钟内完全溶解于SL空间中的一种小固体剂量膜剂制剂，面积为大约286mm²并且厚度为约0.7mm。

个别80μg盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂或安慰剂膜剂为包装于加热密封的带有药品标签的白色箔袋中。80μg或安慰剂膜剂可自袋中取出并切割成两粒40μg或等效的安慰剂膜剂。所述袋具有白色外层和呈箔色的内层。在所述袋的一侧上存在标签。每个标签具有一个彩色边界。

药物施用

在给药时，将口头指示受试者如何经舌下服用研究产品，并且其应将研究产品保持在舌下腔中直至溶解。

给药

在实验室研究期间，参与者将在完成基线评价之后接受研究剂。参与者将被随机分组以在3个独立的测试日接受40μg、80μg盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂或接受安慰剂。所有参与者将使用改良的方案随机分组并且在其接受40μg剂量之前，将不会接受80μg剂量。

施用途径

盐酸右美托咪定将经口施用，以个别膜剂形式保持在SL空间中。将使用夹钳程序，以呼吸酒精浓度(BrAC)为100mg％(100mg/dL)为目标，经静脉内(IV)施用乙醇。此程序将达成稳态血液酒精水平，与经口施用酒精无个体变化。

疗法持续时间

参与者将在三个不同的测试阶段期间接受3种不同剂量的研究剂。

乙醇输注

酒精夹钳程序：在此研究中，将使用Subramanian和同事(Subramanian,Heil等人,2002)开发并且标准化的改良的酒精-IV夹钳程序，所述程序先前已被Co-PI(Kerfoot,Pittman等人,2013)使用并且在持续研究中。我们将使用最新的目前先进技术输注方法CAIS，所述CAIS使用电脑控制酒精的输注，包括即时药代动力学模型化以使所述程序的可靠性和标准化达到最佳(Zimmermann,O'Connor等人,2013)。输注将使用6％乙醇于0.9％盐水中的溶液执行。电脑辅助的施用程序将基于工作人员根据每名受试者的药代动力学曲线即时输入的BrAC数据自动计算并校正输注速率。

研究特异性程序

研究特异性程序和评价包括医学、认知和运动评价、临床医师管理的评价、自我评价以及酒精提示和应激(PTSD)反应性。

医学程序/评价

呼气分析仪

呼气分析仪测试为在实验室期间的每次测试访视时，在研究诊所由经过训练的临床研究协调者进行并且用于测量参与者的呼吸酒精浓度(BrAC)。样品>0.01g/dl被视为阳性。结果保持在研究记录中，并不输入医疗记录中。

先前/伴随药物(Con-Meds)

伴随药物(con-meds)为研究参与者服用的除研究药物外的其他处方药、非处方(OTC)药物或膳食补充剂。要求参与者在其筛选约诊时携带所有其当前药物。

病史

此测量为收集有关参与者的病史的信息和检查诸如糖尿病、肝病和肾病之类病状的广泛筛选工具。其包含涵盖以下领域的问题：过敏、哮喘、头部、耳、眼、鼻、咽喉(HEENT)、心血管、肾脏、肝脏、肺、胃肠道、肌肉骨胳、神经系统、精神、皮肤病学、代谢、血液学、内分泌、泌尿生殖系统、生殖系统、癫痫发作、感染性疾病、炎症或自体免疫病症和糖尿病。

身体检查(PE)

目标PE将包括有关头部、眼、耳、鼻、咽喉、皮肤、甲状腺、神经系统、肺、心血管系统、腹部(肝和脾)、淋巴结和四肢的评价。在筛选期间将获取身高和体重测量值。

直立性生命体征

将在药物施用前、药物施用后、在研究药物的预期最大作用时和在离开研究诊所之前获得并记录直立性生命体征(血压、脉搏和症状)。若患者无法站立，则可在患者脚悬空坐着时获取直立性生命体征。若观察到临床上显著的变化或出现机器误差，则应重复测量。

血氧饱和浓度(SpO2)

将在施用盐酸右美托咪定之前和施用研究药物之后大约每15分钟直至酒精输注结束时，使用脉搏血氧仪测量血氧饱和浓度。在酒精输注结束时，将大约每30-60分钟检查血氧饱和浓度，直至参与者出院。若在施用之后SpO₂降至<90％，则研究小组将立即中止任何药物(若有指示)(例如酒精输注)并且将监测参与者直至其升高超过临限值。PI将确定受试者是否应当退出参与。

心电图(ECG)

将使用机器获得12导程ECG，所述机器自动计算心率并测定PR、QRS、QT/QTc和PRT轴的间期。

临床机构酒精戒断评价量表

临床机构酒精戒断评价量表修订版(CIWA-Ar)为一项由访问者推动的有关酒精戒断的测量，用于鉴别需要医学治疗的戒断症状。所有研究医师在评价和分类可能经历酒精戒断的患者方面具有广泛经验。显示酒精戒断的体征或症状并且需要解毒的参与者将在门诊部或住院病房(取决于需要照护的程度)进行解毒。

不良事件

首席研究者/指定的研究人员将根据特定程序收集、记录并报告在临床试验期间发生的所有AE。另外，研究人员将通过询问参与者“自我上次见到你以来你感觉如何？”并以符合治疗出现的事件的系统评价(Systematic Assessment for Treatment of EmergentEvents，SAFTEE)指南(Johnson,Ait-Daoud等人,2005)的方式评价患者的任何医学或精神副作用。研究人员还将评审先前不良事件表并询问任何所述事件是否继续。每一例新的或未解决的不良事件均将根据程序，使用简要的逐词术语、严重程度评级和任何额外描述记录在不良事件病例报告表上。若报告需要医疗照顾的不良事件，则立即将其报告给研究临床医师进行评审。PI/经过训练的工作人员将评审每例AE以评价其与研究药物的可能关系和预期。

副作用

研究护士将评审与服用右美托咪定口腔粘膜膜剂相关的副作用清单，并将记录下具体症状以及严重程度。在每个测试阶段期间均将施用副作用调查表。副作用检查表将包括评价盐酸右美托咪定的局部耐受性(口腔粘膜)的多个项目，包括(1)在口腔粘膜制备剂施用部位(颊粘膜)处的局部刺激体征；(2)舌、唇、口腔和咽喉肿胀；(3)呼吸短促；和(4)全身性过敏反应。

认知和运动评价

认知效能评价

快速信息处理任务(RVIP)为一项广泛使用的利用工作记忆成分评价持续注意力的任务。这些认知功能对急性酒精施用敏感(Howland,Rohsenow等人,2011；Ralevski,Perry等人,2012)。在此任务中，将一为列单个数字以100个数字/分钟的速率呈现在电脑屏幕上，持续4分钟。目标定义为三个连续的奇数(例如7-9-3)或三个连续的偶数(例如2-8-6)。正确检测到目标的百分比将为主要结果量度。去/不去任务(Sofuoglu,Waters等人,2008)将评价停止对不常出现的目标的反应的能力(不去试验(No-Go trial))。经显示，酒精会削弱对去/不去任务的至(Weafer和Fillmore,2012)。每1150ms呈现一为列蓝色和绿色的矩形并且参与者被指示每当出现绿色矩形时按下空格键，并且要同时注重速度和准确性。主要结果为在不去试验上错误的次数。霍普金斯语言学习测试-修订版(HVLT-R)为关于语言记忆的词表学习测试(Brandt 1991)。语言记忆对急性酒精影响敏感(Ray和Bates,2006；Schweizer,Vogel-Sprott等人,2006)并且具有6种不同版本的优点，容许测试多个事件。HVLT-R的主要结果为立即和延迟的回忆的正确百分比。

运动损伤

钥匙形钉板测试(Lafayette Instrument Company)为一项操作灵巧性测试，由带有随机安置的槽的板组成，受试者要将钉插入所述槽中。其为一项眼手协调性测试，被用于包括药物疗法研究在内的研究性研究中(Rosen,Beauvais等人,2003)。由于在此研究中范例挑战的性质(IV输注)，故需要受试者在输注期间站立的其他测试，诸如身体摇摆，实际上更难进行。此测试为在受试者坐着的时候完成。

临床医师管理的评价

人口统计数据

访问者询问回答者其出生日期、人种、其认为自身为西班牙裔抑或拉丁裔以及在访谈时所接受的最高等级的地位或学位。

里奇蒙躁动镇静量表(RASS)

RASS为一项10分的李克特量表(Likert scale)[+4(好斗)至-5(不可唤醒)]，所述量表将由研究工作人员施用以测量参与者在研究期间的镇静程度。在研究期间，其将在施用盐酸右美托咪定之前和施用之后大约每30分钟进行。参与者必须至少具有可通过语言刺激暂时地逆转的可唤醒的镇静，以便继续给药(Sessler CN等人,2002；Ely EW等人,2003)。

躁动-平静评估量表(ACES)

除RASS外，还将施用ACES以进一步评价参与者在研究期间的镇静情况，其使用一个9分的李克特量表[1，显著躁动；2，中度躁动；3，轻度躁动；4，正常行为；5，轻度平静；6，中度平静；7，显著平静；8深度睡眠；和9不可唤醒]。在研究期间，其将在施用盐酸右美托咪定之前和施用之后大约每30分钟进行。

DSM-5的临床医师管理的PTSD量表(CAPS-5)

PTSD评价的黄金标准。CAPS-5为一个有30个项目的结构化访谈，可用于作出PTSD的当前诊断，作出PTSD的终生诊断以及评价在过去一周里的PTSD症状(Weathers,F.W.,Blake,D.D.,Schnurr,P.P.,Kaloupek,D.G.,Marx,B.P.和Keane,T.M.,2013)。

DSM-5的简明国际神经精神访谈

用于确定精神病诊断的评价。此简要访谈为结构式的并且评价DSM-5当前和终生精神病诊断(Sheehan,Lecrubier等人，1998)。

时间轴回溯评价法(TLFB)

将使用访谈技术获得在研究之前的90天时间段内、在整个研究参与期间(测量在测试阶段日外的时间段饮酒情况)和随访期每天饮酒的数量/频率数据。(Sobell和Sobell1992)向参与者提供一个覆盖要重构的时间区间的空白日历，并且要求参与者回顾性地重构其在所述时间区间内的饮酒行为。通过建立锚点(例如假期、周年纪念日、重大国家事件等)将有助于所述方法。可对其评分以提供发生各种程度消费的天数。时间轴法具有良好的测试-再测试可靠性和对于可验证事件的良好确认。其已被用于多种研究中以比较治疗前与治疗后饮酒情况。

自我评价(情绪、酒精和PTSD症状)

双相酒精影响量表(BAES)

BAES为一个有14个项目的自我报告的辅助评分量表，其将用于测量在测试阶段期间酒精的刺激和镇静作用。(Martin,Earleywine等人,1993)。已发现，此仪器为有关研究药物对酒精作用的影响的灵敏并且可靠测量(Swift,Whelihan等人,1994；Kranzler,Modesto-Lowe等人,2000；Reynolds和Schiffbauer 2004)。

药物作用调查表(DEQ)

DEQ为一个有5个项目的自我报告的测量，用于评价物质作用的主观体验的两个关键方面：(1)物质作用的强度和(2)物质作用的合意性。(Morean,de Wit等人,2012)确切地说，DEQ使用通过“完全不”和“极显著”锚定的100mm VAS来评价参与者(1)感觉到任何药物作用、(2)感觉情绪激动、(3)不喜欢任一药物作用、(4)喜欢任一药物作用和(5)想要消费更多药物的程度。

情感健康

差异性情感量表(DES-R)为用于评价个体的情感的一个自我报告的装置。

DSM-5的生活事件检查表(LEC-5)

LEC-5为一个评价暴露于16种创伤事件的自我报告，作为CAPS-5之前言，用于提供指标创伤和创伤文件类别的锚点(Gray,Litz等人,2004；Weathers,Blake等人,2013)。

DSM-5的PTSD检查表(PCL-5)

PCL-5为评价基于DSM-5的准则的PTSD症状的有20个项目的自我报告测量。(Blevins,Mirshahi等人,1997)每个项目均在一个5分李克特型量表上评定(0＝完全不；4＝极显著)，指示在过去一个月里受到标识的“最坏”压力性事件困扰的参与者的数量。

视觉类比量表(VAS)

VAS将评价以下项目：激动、焦虑、昏昏欲睡、易怒和恶心、嗜睡、在此时期望使用酒精、耳鸣、抑郁、疲倦、悲伤、愤怒和神经质。我们将使用通过“完全不”和“极显著”锚定的100mm量表来评价参与者在进行调查时经历所列症状的程度。

饮酒次数量表(NDS)

NDS用于评价受试者感觉其在特定时间点所消费的饮酒量。

状态特质焦虑量表(STAI-6)

STAI-6为设计用于评价焦虑的特质和状态方面的一个有6个项目的测量(Spielberger CD等人,1983)。

耶鲁渴求量表(YCS)

此量表的显著优点在于，在完成基线训练以使感知到的渴求强度与感知到的来自太阳的亮度相匹配后，每个评价时间点仅由单个视觉类比渴求量表组成，使其极易施用。

酒精提示反应性

此部分实验室研究由呈现中性提示(水)并且随后呈现酒精提示组成，并且用于评价对酒精的渴求。

中性提示呈现

个体得到指示，其将被给与一杯水，握住三分钟，并且其可嗅闻并握住杯子，但其不得消费所述水。在研究助理存在下，给其一杯水，保持并嗅闻三分钟。在所述呈现之后，研究助理拿走饮品并离开房间，同时受试者完成评价。

酒精提示呈现

个体得到指示，其将被给与其选择的酒，握住三分钟，并且其可嗅闻并握住酒，但其不得消费所述酒精。在研究助理存在下，给其酒，保持并嗅闻三分钟。在所述呈现之后，研究助理拿走饮品并离开房间，同时受试者完成评价。

应激(PTSD)反应性

参与者将以随机次序暴露于两个条件：PTSD提示和中性提示。所述提示将由5分钟的刺激呈现(外伤或中性)和随后立即评估渴求和焦虑情况组成。在每个条件之间将存在一个放松程序。意象脚本为基于Lang等人(Lang,Kozak等人,1980；Lang,Levin等人,1983)开发的情景构筑调查表，使用Sinha(Sinha 2001)设计的标准化型式开发。

创伤意象脚本将基于参与者关于近期个人创伤事件的描述，所述事件在10分李克特量表上自我评定为8或更高分，其中1＝“完全没有创伤”并且10＝“一生中最严重的创伤事件”。每种情境的‘脚本’或描述均将使用获得具体刺激和反应细节的情景开发调查表开发，所述细节包括具体的身体和人际关系背景细节、关于所涉及的人的语言/认知特征以及经历所描述的情境时的生理和身体感觉。接着，每名患者的四个脚本将记录在录音带上以在实验室阶段中引导意象。创伤和中性脚本的次序将随机地分配，并且在受试者间平衡。

将指示参与者通过清理其思绪并专注于深呼吸来放松几分钟。将指示参与者在其读取情境(脚本)时，其应当尝试并想象如同其正处于所述情境中并且如同所述情境在所述时间正在发生一样。将要求参与者想象自己正处于所述情境中，直至要求其停止。实验程序将在每个条件下遵循相同的型式，其由基线放松、想象脚本和恢复期组成。

临床实验室评估

尿样药物筛检

临床实验室改进修正案(CLIA)豁免的多药物测试杯为用于在指定的截止浓度下在尿样中快速、定性检测药物组合和其主要代谢物的一项免疫层析分析。将使用12组套的多药物测试杯测试若干药物，包括大麻、可卡因、鸦片剂(吗啡、可待因和海洛因)、甲基安非他命、安非他命、苯二氮卓类药物、巴比妥酸盐、美沙酮、丁丙诺啡、摇头丸(Ecstasy)(MDMA)和羟考酮。

尿样怀孕测试

此分析用于检测女性参与者当前是否怀孕。

研究时间表

筛选评价

保持所有筛选参与者的无身分标识的日志。在潜在参与者表示其理解研究并且自愿提供书面知情同意书之后，进行表20中所概述的评价和表格以确定研究登记。

1.为执行酒精呼气分析仪测试以测定呼吸酒精含量(BrAC)。BrAC必须<0.02，随后可继续筛选。

2.若BrAC>0.02，则将重新安排访视。

·若BrAC≥0.08，则将不赞成潜在参与者驾车或参与其他可能有危险的活动；将鼓励其在诊所等待直至水平降低至<0.08(法律限制)。

·若工作人员能够核实潜在参与者有愿意担任指定司机的负责任的成年人陪同，或者其正在乘坐公共汽车或出租车，则允许其离开。

3.血液实验室测试将包括：

●带有自动细胞分类的CBC(WBC、RBC、Hgb、Hct、plt)

●Chem 7(葡萄糖、BUN、Cr、Na、K、Cl、CO2、est GFR)

●LFT(白蛋白、ALP、ALT、AST、总/直接胆红素)

●GGT

●TSH

除以上列出并且描述的筛选评价外，还将需要登记的参与者在第一测试阶段之前参与如在研究特异性程序下所描述的脚本开发阶段。此可在筛选的同一天或在单独访视期间(基于临床医师和参与者是否有空)进行。

表20.筛选评价

评价时间表

表21.测试日评价时间表

*在测试日开始之前还将进行：参与者必须符合此方案其他部分中概述的心率和血压参数

参与者将参与3个独立的测试阶段，其中各测试阶段之间间隔最少2天，但各测试阶段之间间隔不超过2周。每个阶段均将在约8:00AM开始。在各测试阶段日之间，参与者将能够如同其通常所做的那样抽烟，消费酒精或饮用含咖啡因饮品，以最大限度地减少对研究药物和测试程序的退出影响。将向参与者提供标准的轻食早餐(在此之前，将要求参与者在前一个午夜之后不要进食)。

表22.实验室阶段：研究程序表(时间为大致时间)

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*出院将在BrAC<0.04时发生并且参与者在出院之前将由医师开具医学证明。

药物暂停/停止程序

在施用盐酸右美托咪定之前和开始酒精输注之前将获取生命体征和血氧饱和浓度。若参与者在这些施用点中的任一个具有收缩BP<100mmHg；舒张BP<70mmHg；HR<60次心跳/分钟；或脉搏测氧法<90％，则将不施用研究药物(取决于时间点，盐酸右美托咪定或酒精)。展现直立性变化(在基线时，三分钟内收缩压降低20mm Hg或舒张压降低10mm Hg)的参与者将暂停给药。若参与者没有可通过语言刺激暂时逆转的可唤醒程度的镇静，则还将停止给药。

电话随访

研究小组成员将在每个测试阶段之后(大约在下一个工作日内)联系参与者以收集任何不良事件。在测试阶段3之后，将在大约1周后经由电话联系参与者以记录任何不良事件。每次电话随访将持续大约10分钟。

提前终止访视

若出现提前退出，则将记录下提前终止的原因并且在次日将进行研究后电话访问以确保参与者已进行或安排任何所需的随访约诊，以便解决可能出现的任何临床问题。

安全性评价

不良事件(AE)

在每次访视时，将询问参与者是否正经历任何可能提示研究药物的潜在副作用的不适或症状。任何自发报告的症状或不适均会被记录下来，并且若很严重，则将被报告给IRB和DSMB。

任何自发报告的症状或不适均会被记录下来，并且若很严重，则将被报告给IRB和美国食品药品监督管理局(FDA)。

事件的严重程度

所述研究的研究者将使用FDA的有关登记预防性疫苗临床试验的健康成人和青少年志愿者的行业毒性分级量表的指南(Guidance for Industry Toxicity Grading Scalefor Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive VaccineClinical Trials)作为指导来测定不良事件的严重程度。每个等级的一般参数如下。

表23.

*参与者应在静息时进行所有生命体征测量。

**口腔温度；近期未饮用热饮或冷饮或吸烟。

***当静息心率在60-100次心跳/分钟之间时。当在一些健康参与者群体，例如体能较好的运动员中表征心动过缓时，使用临床判断。

表24.

表25.

表26.

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*表中所提供的实验室值充当指南并且取决于机构正常参数。**与实验室异常相关的临床体征或症状可能将实验室异常表征为可能危及生命的(4级)。例如，若参与者出现与在3级参数(125-129mE/L)范围内的低钠值相关的新癫痫发作，则所述低钠值应当记录为4级低钠血症事件。

***“ULN”为正常值范围的上限。

表27.

*表中所提供的实验室值充当指南并且取决于机构正常参数。**“ULN”为正常值范围的上限。

表28.

*表中所提供的实验室值充当指南并且取决于机构正常参数。

事件评价和随访的时间段和频率

对于不良事件评价，将自第一次给药时起收集AE。研究的研究者将追踪临床上的所有SAE，直至消退或临床上稳定。一般而言，出于研究数据收集的目的，将仅经由最终随访/电话访谈追踪不良事件。AE或SAE的发生可能在经历医学照护的研究参与者的研究访视和访谈期间或在研究监察者评审时引起研究人员的注意。在每次研究访视时，研究者将询问自上次访视以来AE/SAF的发生情况。所有AE均将捕捉在适当CRF上。

要收集的信息包括事件描述、发生时间、临床医师关于严重程度的评价、与研究产物的关系(仅由经过训练并且有权限作出诊断的人评价)和所述事件消退/稳定的时间。在研究时发生的所有AE均必须适当记录，不管关系如何。

在参与者筛选时存在的任何医学病状均将视为基线并且不作为AE报告。然而，若研究参与者的病状在研究期间的任何时间恶化，则其将被记录为AE。

统计考虑

统计和分析计划

将开发此研究的统计分析计划并在锁定研究数据和披露之前完成。

分析数据集

安全性群体将包括接受任何研究药物(包括安慰剂)的所有参与者。

统计方法的描述

一般方法

所有统计计算均将执行并且数据总结将使用SAS 9.4或更高版本产生。若需要额外统计软件包(package)，则这些软件将在研究报告中讨论。此为一项小样品、探索性受试者内设计研究，其主要目标为评价盐酸右美托咪定对压力和酒精提示反应性的影响，以及经由酒精刺激接受的主观影响和酒精的影响。对于研究数据总结，类别测量将总结于列出参与者的频率和百分比(依据相关安慰剂、盐酸右美托咪定40μg和盐酸右美托咪定80μg的剂量水平)的表中；连续数据将通过呈现平均值、标准差、中值和范围来总结；并且顺序数据将仅通过呈现中值和范围来总结。还将使用基于模型的分析获得各种测量的点估计值和相关置信区间，以及比较各剂量水平之间的数据的p值。除非另外说明，否则呈现的P值将基于双侧测试，并且一般不会针对任何基线共变量进行调整。对于连续结果，将执行常态性的检查并且必要时，将采用变换或非参数测试。有关在二次分析中潜在共变量的调整或分析方法假设违反的处理的额外细节将在统计分析计划中详述。

应激(ptsd)和酒精提示反应性终点的分析

将总结在每个测量时间点的所有评价数据。

在压力和酒精提示反应性评价期间获得的大部分测量值，包括心率、血压、STAI-6和YCS评分在内，均为连续的并且在多个时间点获得。对于应激(PTSD)反应性评价，将通过条件(中性相对于创伤)以及通过在每种条件内的研究剂量(安慰剂、盐酸右美托咪定40μg和盐酸右美托咪定80μg)随时间标绘这些测量的轨迹。若数据允许根据条件和根据研究剂量(具体的说，在压力条件内)随时间测试和估计任何差异，则将使用研究剂量、相对于阶段开始的时间(以小时计；若可能，则假定参数趋势)、条件和这些参数之间的相互作用作为解释因子，构筑重复测量模型。所述模型将控制测试期/随机分组次序并且在适当时，评价结果的基线测量值/评分。所关注的主要比较将为在所有研究剂量水平间是否存在差异。若观察到差异，则将评价在各盐酸右美托咪定剂量与安慰剂之间的成对比较以及潜在剂量-反应趋势的存在。VAS反应为顺序性的，并且随时间变化的值将总结于附图和表格中，其中不计划基于形式模型的分析。在酒精提示反应性评价期间的数据将以类似方式评价，其中各值为依据研究剂量随时间标绘，并且若数据允许，则将以研究剂量、相对于阶段开始的时间(以小时计)、这些两种参数之间的相互作用作为解释因子构筑重复测量模型。

酒精刺激终点的分析

将总结在每个测量时间点的所有评价数据。在酒精刺激之后获得的大部分测量值，包括心率、血压和STAI-6、BAES、YCS以及钥匙形钉板评分在内，均为连续的并且在每次酒精刺激之后获得至少两个测量值。将标绘这些测量值随时间变化的轨迹并且所述测量值将经由重复测量模型分析，若数据允许依据研究剂量测试和估计随时间的任何差异，则将以研究剂量(安慰剂、盐酸右美托咪定40μg和盐酸右美托咪定80μg)、相对于输注开始的时间(以小时计；若可能，则假定参数趋势)和这些参数之间的相互作用作为解释因子构筑。所述模型还将控制测试期/随机分组次序并且在适当时，将评价结果的基线测量值/评分。所关注的主要比较将为在所有研究剂量水平间是否存在差异。若观察到差异，则将评价在各盐酸右美托咪定剂量与安慰剂之间的成对比较以及潜在剂量-反应趋势的存在。在各酒精刺激内仅评价HVLT-R、去/不去和RVIP并且其将使用类似的重复测量模型进行分析，所述测量模型将考虑在整个测试期内每名个体内观察结果的相关性，但没有在测试期内的重复测量值。NDS和VAS反应为顺序性的，并且随时间变化的值将总结于附图和表格中，其中不计划进行基于形式模型的分析。

计划的中期分析

安全性审查

研究将由DSMB监测。将总结关注参与者安全性的每次研究评审的基线；参与者处置；研究药物暴露量；以及主要和次要结果收集数据。尽管有研究停止规则会触发DSMB的研究评审，但没有基于安全性评审的正式研究停止规则会在无DSMB评审和建议情况下触发永久研究终止。

样品大小

为实现n＝10名完成者，我们预计要同意大约40人，其目的在于，基于应激(PTSD)和酒精提示反应性的各种测量值以及在实验室环境中乙醇的主观影响来比较盐酸右美托咪定40μg和80μg与安慰剂。收集的绝大部分测量值为连续的。鉴于此为早期实验室研究，故将评价完整作用概况以便确定是否支持进入此化合物用于治疗AUD合并PTSD之后期研究，此与单一假设的形式测试形成对比。因此，当将各盐酸右美托咪定剂量与安慰剂相比较时，计算集中在潜在地可检测的作用大小，并且计算还集中于在估计作用大小时可获得的精确度。

登记/随机分组/遮盲程序

为了最大限度地减少偏差，将对所有参与者进行筛选以保证其符合研究资格准则。

将采用安慰剂药物作为活性研究药物的比较组并且研究将以双遮盲形式进行，即参与者以及场所研究者和与参与者互动和评价研究结果的工作人员均对治疗分配不知情。在场所能获知治疗分配信息的唯一个体将为研究药剂师。

由于此为首次将酒精与盐酸右美托咪定组合给与，故以改良的交叉随机分组方案将参与者随机分组成接受盐酸右美托咪定40μg、80μg或安慰剂，其中所有参与者将接受每种可能的研究药物分配，但在接受较高剂量(80μg)之前，必须接受40μg。确切地说，每名参与者在整个测试阶段中将随机分组成以下研究药物次序中的一种。

表29.

参与者将在这些随机分组序列中随机分配，因此，3名参与者将随机分组至序列A和C并且4名参与者随机分组至序列B。

实施例9：测定右美托咪定口腔粘膜膜剂在与儿科精神分裂症和躁郁症相关的躁动中的功效和安全性的随机分组、双盲、安慰剂对照研究

目标

主要目标

确定单次剂量的盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂相较于安慰剂是否能有效地减少与儿科精神分裂症和躁郁症相关的急性躁动的症状。

关键次要目标

确定显著可见对躁动的影响的最早时间。

其他次要目标

进一步测定盐酸右美托咪定口腔粘膜膜剂用于与儿科精神分裂症和躁郁症相关的急性躁动的功效、安全性、耐受性和药代动力学(PK)。

主要终点

主要功效终点会为在2小时PEC总评分相对于基线的绝对变化。

次要终点

关键次要终点

关键次要功效终点将为在90、60、45、30、20和10分钟时PEC总分相对于基线的绝对变化。

其他次要终点将为：

1.如通过CGI-I评分所测量的在施用研究药物之后的总体临床改善情况。

2.如通过PEC总评分相对于基线的变化，以及给药后2、4和8小时ACES评分所描述的镇静作用持续时间。

3.对总体精神病症状和分量表(PANSS总、正性、负性和一般精神病理学分量表)的影响。

4.自给药后10分钟至24小时测量的总PEC评分随时间相对于基线的变化。

5.相较安慰剂，在施用右美托咪定口腔粘膜后2小时的PEC反应者和CGI-I反应者。

a.PEC反应者将定义为在给药后2小时或之前实现PEC总评分相对于基线有至少40％降低者。

b.CGI-I反应者将定义为在CGI-I量表上评分为1或2的受试者(CGI-I无反应者定义为在给药后2小时评分为3至7的受试者)。

6.相较于安慰剂，接受右美托咪定口腔粘膜膜剂的受试者在整个24小时治疗后评估时间段期间使用急救药物的时间。

7.在给药后4小时内和在研究药物施用之后24小时内每个治疗组中接受急救药品的受试者的数量。

8.如通过生命体征和TEAE报告所测量的右美托咪定口腔粘膜膜剂的安全性概况。

9.如通过YMRS所评价的患者群体的特征(仅用于躁郁症)。

10.口服膜剂的依据TEAE报告的总体耐受性和局部部位(舌下/经颊)耐受性。

11.在受试者群体中右美托咪定口腔粘膜膜剂的描述性PK。

12.使用药物喜爱度量表(Drug Likability Scale)测定的研究药物的受试者可接受性、味道和喜爱度。

研究设计

此为评价右美托咪定口腔粘膜膜剂在患有与精神分裂症、分裂情感性精神障碍、类精神分裂症和躁郁症相关的急性躁动的男性和女性儿童和青少年(对于躁郁症患者，年龄为10-17岁，包括端点在内；对于精神分裂症患者，年龄为13-17岁，包括端点在内)中的功效、安全性、耐受性和PK的随机分组、双盲、安慰剂对照研究。

基于群体PK(PopPK)模型化和模拟，选择的80μg和120μg剂量作为用于儿童和青少年的剂量以产生如用在成年人中安全并且有效的剂量(120μg和180μg)所见到的类似暴露量。此研究通过疾病类型(躁郁症相对于精神分裂症)和区域(美国相对于欧洲)分层，将受试者以1:1:1随机分组成接受右美托咪定口腔粘膜膜剂80μg、120μg或匹配安慰剂膜剂。将由电脑生成研究随机分组。这些剂量为通过模型化和模拟选择以产生如用在成年人中安全并且有效的剂量所见到的类似暴露量和活性。若在2小时评价(PEC相对于基线的变化≤40％)之后发生持久性或反复性躁动和在无安全性问题存在下，可向受试者施用呈初始剂量水平的一半的重复剂量。允许每名受试者在第一次给药后12小时内进行最多2次重复给药，其中每次给药间隔至少2小时。受试者只有在其血液动力学稳定并且无低血压(如通过SBP<90mmHg所指示)时才能再给药。若受试者有直立性低血压，或若受试者经历在研究者评价时会妨碍再给药的AE，则不能对受试者再给药。

可能符合条件的受试者(诊断患有精神分裂症、分裂情感性精神障碍或类精神分裂症或躁郁症的急性躁动受试者)可在门诊部中、在精神健康、精神病或医疗急救服务，包括医疗和精神病观察病房中或在针对急性躁动的医院环境中鉴别，或鉴别为由于慢性基础病状而住院的患者。受试者在筛选程序期间在临床研究环境或医院中将处于医疗监督下以评价资格。

将受试者分配至治疗组的方法

在确认资格后，将受试者随机分组成接受右美托咪定口腔粘膜膜剂80μg、120μg或匹配安慰剂。在给药时，经过训练的工作人员将指示受试者通过将研究产品保持在舌下腔或颊空间中直至溶解，经舌下或经颊自施用研究产品。将允许参与者在完成给药后至少15分钟根据需要饮用流体。若在2小时评价(PEC相对于基线的变化≤40％)之后发生持久性或反复性躁动和在无安全性问题存在下，可向受试者施用呈初始剂量水平的一半的重复剂量。允许每名受试者在第一次给药后12小时内进行最多2次重复给药，其中每次给药间隔至少2小时。

受试者只有在其血液动力学稳定并且无低血压(如通过收缩压(SBP)<90mmHg所指示)时才能再给药。若受试者有直立性低血压，或若受试者经历在研究者评价时会妨碍再给药的AE，则不能对受试者再给药。在每次再给药后，将重新评价在2小时第一次给药后时间点所列的所有功效和安全性评价。可在每次额外给药之后2小时获得再给药受试者的额外PK样品。

在整个治疗期间将测量功效、安全性和PK。将在给药前、整个给药后时间段和在第7(+2)天监测安全性和耐受性评价，包括生命体征和12导程心电图(ECG)数据。还将评价口腔粘膜膜剂制剂在青少年中的可用性和耐受性。还将评估参与者在放置膜剂的区域周围的局部刺激情况。

将重复进行研究者认为临床上显著的任何异常生命体征测量、临床实验室测试、身体检查发现或ECG参数。对于被认为临床上显著的任何测试异常，将在随访期内执行重复分析并且直至所述值回到基线(或在正常限值内)、直至研究者认为所述异常稳定并且不再成为临床问题或直至受试者失访。

受试者的数量(计划)

计划登记大约120名受试者，其中适应症躁郁症和精神分裂症各自最少40名受试者。

纳入准则

1.男性和女性受试者，即年龄在10-17岁之间(包括端点在内)的患有躁郁症的受试者和年龄为13-17岁(包括端点在内)的患有精神分裂症的受试者。

2.受试者或法律上认可的代表(根据有关同意研究参与的法定年龄的当地监管要求)能够在开始任何研究特异性鉴定程序之前签署书面ICF并填写日期。

3.受试者符合关于精神分裂症、分裂情感性或类精神分裂症精神障碍、或其他指定/未指定的精神分裂症谱为障碍和/或其他精神病性障碍的DSM-5准则。

4.OR

5.受试者符合关于躁郁症(躁郁症I或II)的DSM-5准则。

6.在筛选和基线时评价为临床躁动的患者，其构成PANSS兴奋成分(PEC)的5个项目(冲动控制障碍、紧张、敌意、不合作和兴奋)的总评分≥14。

7.在基线时，受试者在PEC上5个项目中的至少1个的评分≥4。

8.受试者在参与研究之前由详细病史、身体检查、带心律条状图的12导程ECG、血液化学概况、血液学、尿样分析测定并且在研究者看来具有良好的一般健康状况。

9.同意在整个研究期间和在研究结束后1周内使用医学上可接受并且有效的节育方法的有生育力和性活动的女性受试者和与有生育力的伴侣有性活动的男性受试者。

10.参与者和/或其伴侣可使用的医学上可接受的避孕方法包括禁欲、避孕药或贴剂、带有杀精子剂的隔膜、子宫内节育器、带有泡沫或杀精子剂的保险套、阴道杀精栓剂、手术绝育和孕激素植入或注射。禁用方法包括：安全期法、性交中断法、仅使用保险套或仅使用隔膜。

排除准则

1.患有由急性中毒引起的躁动的受试者，包括通过呼气分析仪鉴别酒精或在尿样筛检期间鉴别滥用药物(THC除外)呈阳性的受试者。

2.用α2-肾上腺素促效剂(可乐定、胍法新)治疗的患有ADHD的受试者。

3.患有如根据DSM-5准则诊断不归于精神分裂症或躁郁症(躁郁症I或II)的躁动的受试者。

4.在研究治疗之前4小时内使用苯二氮卓类药物或其他安眠药或口服或短效肌肉内抗精神病药。

5.用α-1去甲肾上腺素阻断剂(特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、他苏洛辛(tamsulosin)、阿夫唑嗪(alfuzosin)或治疗

6.哌唑嗪)或其他禁用药物。

7.根据研究者的评价具有显著自杀或杀人风险的患者，或对C-SSRS上第4项或第5项的回答为“是”的任何受试者。

8.在筛选时怀孕测试呈阳性的女性受试者。

9.患有脑积水、癫痫症或有严重头部创伤、脑瘤或脑膜炎史的受试者。

10.在筛选时和给药之前有晕厥其他晕厥发作史、当前有低血容量迹象、直立性低血压或基线心率<55次心跳/分钟(bpm)或静息收缩/舒张压(DBP)<90/60mmHg。

11.出现研究者或经过鉴定的指定人员认为会对受试者参与研究有临床影响的临床上显著的实验室或ECG异常的受试者。

12.患有严重或不稳定医学疾患的受试者。这些包括当前肝损伤(中度-重度)或肾脏、呼吸系统、内分泌学或血液学疾病。

13.在当前躁动发作之前30天内接受过研究性药物的受试者。

14.由于任何原因而被研究者视为不适合接受右美托咪定的受试者，例如对右美托咪定有过敏反应史的受试者。

15.有房室传导阻滞史的受试者。

测试产品、剂量和施用方式

右美托咪定口腔粘膜膜剂为供舌下或经颊施用的一种口服溶解的右美托咪定薄膜剂制剂。所述产品为设计成在1-3分钟内完全溶解于舌下或颊空间中的小固体剂量膜剂制剂，面积为大约286mm²并且厚度为0.7mm。

参考疗法、剂量和施用方式

经舌下或经颊服用的具有相同非活性成分的匹配安慰剂膜剂。

治疗持续时间

1天

评价准则

功效评价

药物对急性躁动的影响的评价将通过PEC进行，PEC包含与躁动相关的5个项目：冲动控制障碍、紧张、敌意、不合作和兴奋。在1(最低分)至7(最高分)内对每个项目评分，总体总结评分在5至35范围内。为了确定在药物施用之后的总体临床改善情况，还将使用CGI-I。

将利用躁动-平静评估量表(ACES)评估总体躁动和镇静情况，其中1指示显著躁动；2指示中度躁动；3指示轻度躁动；4指示正常行为；5指示轻度平静；6指示中度平静；7指示显著平静；8指示深度睡眠；和9不可唤醒。

安全性和耐受性评价

将监测不良事件(AE)、临床实验室测试、带有心律长条图的12导程ECG和生命体征。所有观察到的和主动提供的AE均将被记录下来并进行分级。将监测生命体征，包括SBP、DBP和心率。将在各种时间点评价脉搏测氧法和呼吸速率。将检查口腔粘膜膜剂制备剂的施加部位(颊粘膜)的任何局部刺激体征。

由研究者或指定人员酌情处理，可起始利用劳拉西泮po/IM的急救疗法作为急性躁动的标准照护治疗。可根据机构的标准照护使用其他药物。当施用急救疗法时，药物、时间、剂量和适应症必须在CRF和源文件中清楚地记录为“用于躁动”。

额外评价

人口统计数据、医疗和精神病史、精神病症状(PANSS)、吸烟史、先前和伴随药物、身体检查和怀孕。

药代动力学

将通过PopPK分析，利用在给药后2、4、8和24小时收集的稀疏样品评价PK并分开报告。将使用独立SAP和报告来探索和报告有关血浆浓度相对于临床反应和关键安全性参数的PopPK/药效学(PD)分析。有关PK相对于生命体征和其他潜在PD参数的图形评价可包括在内。

表30.事件时间表

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表31.

ACES＝躁动-平静评估量表；C-SSRS＝哥伦比亚自杀严重程度评定量表；CGI＝临床整体印象；CLIA＝临床实验室改进修正案；DBP＝舒张压；ECG＝心电图；hr＝小时；min＝分钟；MINI＝简明国际神经精神访谈；PANSS＝正性与负性综合征量表；PCRS＝安慰剂对照提醒脚本；PEC＝正性与负性综合征量表–兴奋成分；PK＝药代动力学；Pre-trt＝治疗前；SBP＝收缩压；SCR＝筛选；SL＝舌下；YMRS＝杨氏躁症评定量表

¹给药前评价在给药前将有60分钟的时间窗口，但PEC和ACES除外，其将在给药的15分钟内(15至0分钟)执行。所有给药后评价对于1.5小时评价将具有-5/+15分钟的时间窗口；对于2小时评价将具有-5/+25分钟的时间窗口(PEC除外，其将具有±5分钟的时间窗口)并且对于4、6和8小时评价将具有±30分钟的时间窗口并且完整PANSS可在任何时间执行。

²安全性实验室评价将包括化学、血液学、电解质组套、尿样分析、尿样药物筛检(当地实验室，仅在筛选时进行)、酒精呼吸分析仪(仅在筛选时进行)、尿样怀孕测试(在筛选时进行)和血清怀孕测试(第7次访视/研究结束)。

³筛选/登记实验室评价：在筛选之前7天内获取的当地实验室评价可满足除尿样药物筛检外的要求。若不能在同一天获得结果，则可执行非CLIA测试；为进行确认，来自CLIA认证实验室的结果应在可获得时立即记录。中心实验室评价应在筛选时、第3天和第7天时执行。

⁴若在给药当天进行筛选ECG，则不需要重复给药前ECG。在研究药物施用之后收集的ECG应在PK评价之前执行。

⁵将在筛选时、给药前以及给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时以及在第3天和第7天在受试者躺卧5分钟后获取静息(躺卧)生命体征(SBP、DBP和心率)。在SBP<90mmHg、DBP<60mmHg或脉搏<60bpm的情况下，要执行三次重复测量。将在站立1、3和5分钟时获取直立性测量值(SBP、DBP、心率和呼吸速率)并且将在筛选时、给药前以及第一次给药后2、4、8和24小时，以及在第3天和第7天获取体温。

⁶将在筛选时、给药前(在给药前15分钟内)以及在给药后10、20、30、45分钟；1、1.5、2、4、6、8和24小时执行PEC。必要时，PCRS必须在PEC评定之前执行。在6和24小时，PEC评定必须在PANSS访谈之前执行。ACES将在给药前(给药的15分钟内)、给药后2、4和8小时执行。在每次PEC评价时将执行3个PANSS补充项目。

⁷将在筛选时和给药前执行CGI-严重程度。将在给药后0.5、1、2和4小时执行CGI-改善。7在给药后0.5、2、4和24小时针对局部刺激进行颊检查。

⁸将在给药后2、4、8和24小时(在清醒时)收集稀疏PK血液样品。对于2小时的时间点，将在收集到所有其他评价之后收集PK样品。若研究者在源文件中指示受试者处于不利于PK样品收集的精神状态，则不可收集样品。不服从或拒绝所有或任何PK获取将不排除在外，还不会引起提前终止。当在相同时间点执行时，生命体征应在PK样品抽取之前进行。

⁹给药前PANSS可在给药当天给药之前的任何时间以及给药后6和24小时(-1/+2小时)施用。在6和24小时，PANSS访谈须在PEC评定之后执行。6小时和24小时PANSS为根据给药时间进行。

¹⁰若PEC相对于基线的变化≤40％，则研究者可选择在执行2小时给药后评价之后对受试者再给药。可在完成2小时第一次给药后评价之后对患者再给药。重复给药施用一半的膜剂。患者可在第一次给药后的12小时时间段内再给药两次。此事件时间表中列出的在2小时第一次给药后时间点的所有评价均应在每次再给药后2小时重复进行。不需要执行在再给药后评价的1小时内发生的在第一次给药后4、6或8小时的评价。可在每次额外给药之后2小时获得再给药受试者的额外PK样品。

研究评价

诊断

针对儿童和青少年的简明国际神经精神访谈(MINI Kid)为DSM-5的短期结构化诊断访谈。

功效

将使用如下所述的若干经过验证的工具来评估研究药物的作用。

正性与负性综合征量表(结构化临床访谈PANSS)

SCI-PANSS为一个测量精神分裂症症状的严重程度的工具。其含有4个基本领域：正性、负性、一般精神病理学和综合量表。综合量表为通过用正性量表评分减去负性量表评分得到并且可指示正性与负性症状的比率。SCI-PANSS含有是/否问题以及开放式问题。可分别对SCI-PANSS的30个项目评分或评定。7个评定分表示严重程度的增加。评定分标记为：1—不存在；2—最低程度；3—轻度；4—中度；5—中等重度；6—重度；7—极严重。PANSS将仅施用患有精神分裂症的受试者。

PANSS–兴奋成分(PEC)

杨氏躁症评定量表(YMRS)

躁动-平静评估量表(ACES)

临床整体印象-严重程度(CGI-S)和改善(CGI-I)

安慰剂对照提醒脚本(PCRS)

药物喜爱度量表

药物喜爱度调查表

药代动力学

将根据事件时间表(表30)收集血液样品(4mL)。

对于每名受试者，将在研究期间收集至多6份血液样品(至多24mL血液)用于PK分析。另外，在筛选时将收集大约30mL血液，在第3天将收集大约15mL血液，并且在第7(+2)天将收集大约15mL血液用于临床实验室测试。预计在研究期间收集的血液的总体积为大约84mL。可能时，对于所有SAE，将抽取用于PK分析的血液样品以评估与暴露量的潜在关系。

统计分析

数据将针对连续变量，使用描述性统计(受试者的数量、平均值、中值、标准差、最小值和最大值)依据治疗进行总结，并且针对类别变量，使用频率和百分比依据治疗进行总结。

安全性分析

所有安全性分析均将使用安全性群体执行。接受至少一次剂量的研究药物的所有受试者均将包括在安全性分析的群体中。

不良事件将由类型、严重程度、严重性和与治疗的关系来表征。不良事件将使用最新版本的MedDRA，由首选术语和系统器官分类来编码。AE的发生率将依据整体治疗、严重程度和与研究药物的关系总结。还将呈现严重AE和导致中止研究药物的AE。

生命体征、带有心律长条图的ECG和临床实验室结果将依据治疗总结。将列出身体检查发现。

简要概述

此为有关右美托咪定口腔粘膜膜剂在患有急性躁动和躁郁症或精神分裂症的儿童和青少年中的功效和安全性的研究。

详细描述

所述研究将登记大约120名受试者，随机分组至80μg或120μg右美托咪定口腔粘膜膜剂或安慰剂给药方案。患有急性躁动的受试者将包括新住进医院环境或已住院并且正经历急性躁动的男性和女性儿童和青少年。受试者将居住在临床研究环境内或住院以保持在医疗监督下，同时经历筛选程序以评价资格。将在给药之前和之后定期地进行功效和安全性评价。

研究设计

研究类型：干预性

主要目的：治疗

研究阶段：第1期

干预性研究模型：平行分配

研究将受试者以1:1:1随机分组成接受右美托咪定口腔粘膜膜剂80μg、右美托咪定口腔粘膜膜剂120μg

μg或匹配安慰剂膜剂，

分组数：3

遮盲：双盲(参与者、研究者)

双盲、安慰剂对照

分配：随机分组

登记人数：120

表32.分组和干预

结果测量

主要结果测量

1.主要终点

正性与负性综合征量表—兴奋成分(PEC)总评分相对于基线的绝对变化

[时间范围：120分钟]

次要结果测量

2.关键次要终点

PEC总评分相对于基线的绝对变化

[时间范围：90、60、45、30、20、10分钟]

资格

最小年龄：10岁

最大年龄：17岁

性别：全部

是否有基于性别的评估：无

是否接受健康志愿者：否

纳入准则

1.年龄在10-17岁之间(包括端点在内)的患有躁郁症(DSM-5准则)的男性和女性受试者，和年龄为13-17岁(包括端点在内)的患有精神分裂症的受试者(DSM-5准则)。

2.在筛选和基线时判定为临床上躁动的患者，其中构成PANSS兴奋成分(PEC)的5个项目的总评分≥14。

3.在基线时PEC上5个项目中的至少1个的评分≥4的患者。同意使用医学上可接受并且有效的节育方法的参与者。

排除准则

1.患有由急性中毒引起的躁动的患者，包括在尿样筛检期间的酒精或滥用药物(THC除外)

2.在研究治疗之前4小时内使用苯二氮卓类药物或其他安眠药或口服或短效肌肉内抗精神病药。

3.被判定有显著自杀风险的患者。

4.患有严重或不稳定医学疾患的患者。

5.在当前躁动发作之前30天内接受过研究性药物的患者

6.出于任何原因被研究者认为不适合作为接受研究药物的候选者的患者。

实施例9.毒理学研究

本研究的目标为评估含有右美托咪定作为活性成分的口腔粘膜药条(strip)当连续13周每天两次(间隔大约8小时)经舌下给与比格犬(beagle dog)时的潜在毒性和评估在4周恢复期之后任何发现的潜在可逆性。此外，还测定右美托咪定组合物的局部刺激、心脏毒性、神经毒性或胃肠道安全性和毒理动力学特征的任何体征。

研究设计

表33.犬毒理学研究—实验设计

^a每剂的剂量水平指示分别在每个舌下侧接受的剂量水平。

在本研究中评估以下参数和终点：死亡率、临床体征、施用部位观察结果、体重、体重增量、食物消费、眼科学、血压、心电图检查、临床病理学参数(血液学、凝血、临床化学和尿样分析)、毒理动力学参数、器官重量以及肉眼和显微镜检查。

每天两次(BID)舌下施用右美托咪定组合物引起ECG终点的不良改变以及非不良的临床观察结果、体重增加和食物消费增加。

一般而言，各组在毒理动力学分析后显示出较低至中等的动物间变化。给药组显示性别之间的暴露量存在极少差异并且展示AUC和C_max值关于剂量的超过剂量比例的增加。在给药多日之后，暴露量、AUC和C_max在第1天与第90天之间减小。舌下施用右美托咪定组合物与在第1天给药后时间间隔剂量相关的不良心率减慢和RR间期延长相关，在每天240和280μg剂量之后，伴有窦性心动过缓的情况。较慢的心率伴随生理上预期的PR和QT间期和QRS持续时间的延长。QTc间期还延长。在每天240和280μg剂量之后，定量ECG变化显著不同于媒介物。除QTc间期外，定量ECG变化在终末期得到解决。在第1天测试物对QTc间期的影响要大于在终末期的影响。第1天在每天280μg剂量之后QTc变化的量值要超过用已知会使人QT延长的药物在犬中进行的日本QT PRODACT遥测研究中所见到的10％变化。QTc间期的变化为可逆的，在恢复期后变得不显著。

镇静(包括与镇静相关的发现，诸如活动减少)、唾液分泌、皮肤病变(舌)和/或皮肤变色(牙龈)的临床观察结果在所有剂量水平下界存在并且在恢复期间为可逆的。

当与对照相比较时，所有治疗组在治疗期间均具有增加的体重和/或体重增量，以及相关的食物消费增加。在恢复时，体重增加仍保持；然而，食物消费低于对照动物的食物消费。

对生命体征、眼科学、临床病理学参数或解剖病理学终点没有影响。

总之，每天两次对犬舌下施用每天120、240和280μg剂量的右美托咪定组合物在每天280μg下对ECG终点造成不良影响，所述影响展示出可逆性。非不良的右美托咪定相关发现包括在每天≥120μg下，可逆的临床观察结果、体重增加和食物消费增加。无可见不良作用剂量(NOAEL)为每天240μg。对于雄性和雌性组合，在第90天，AUC_0-8和C_max在NOAEL下分别为27150hr*pg/mL和23957pg/mL。

以引用的方式并入

本文中所引用的所有参考文献、论文、公开案、专利、专利公开案和专利申请均出于所有目的以引用的方式整体并入。然而，提及本文所引用的任何参考文献、文章、公开案、专利、专利公开案和专利申请并非并且不应视为承认或以任何形式表明其构成有效的先前技术或形成全世界任何国家的公共常识的一部分。

Claims (35)

1.一种治疗有需要的患者中与痴呆相关的躁动的方法，其包括向所述患者的口腔粘膜施用包含右美托咪定或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物的口腔粘膜施用产生约50ng/L至约300ng/L的C_max和约200hr*ng/L至约2200hr*ng/L的AUC_0-inf，并且其中所述患者为至少约65岁。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述C_max为约50ng/L、约60ng/L、约70ng/L、约80ng/L、约90ng/L、约100ng/L、约110ng/L、约120ng/L、约130ng/L、约140ng/L、约150ng/L、约160ng/L、约170ng/L、约180ng/L、约190ng/L、约200ng/L、约220ng/L、约240ng/L、约260ng/L、约280ng/L或约300ng/L。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述C_max为约108ng/L的约80％至约125％。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述AUC_0-inf为约200hr*ng/L、300hr*ng/L、400hr*ng/L、约450hr*ng/L、约500hr*ng/L、约550hr*ng/L、约600hr*ng/L、约650hr*ng/L、约700hr*ng/L、约750hr*ng/L、约800hr*ng/L、约850hr*ng/L、约900hr*ng/L、约950hr*ng/L、约1000hr*ng/L、约1050hr*ng/L、约1100hr*ng/L、约1150hr*ng/L、约1200hr*ng/L、约1250hr*ng/L、约1300hr*ng/L、约1350hr*ng/L、约1400hr*ng/L、约1450hr*ng/L、约1500hr*ng/L、约1550hr*ng/L、约1600hr*ng/L、约1650hr*ng/L、约1700hr*ng/L、约1750hr*ng/L、约1800hr*ng/L、约1850hr*ng/L、约1900hr*ng/L、约1950hr*ng/L、约2000hr*ng/L或约2050hr*ng/L、约2100hr*ng/L、约2150hr*ng/L或约2200hr*ng/L。

5.如权利要求1至4所述的方法，其中所述AUC_0-inf为约985hr*ng/L的约80％至约125％。

6.如权利要求1至5所述的方法，其中所述痴呆患者为约65岁或更大年龄。

7.如权利要求1至6所述的方法，其中向所述口腔粘膜施用为经颊或舌下施用。

8.如权利要求1至7所述的方法，其中向所述口腔粘膜施用在施用的2小时内实现PEC或PAS评分相对于基线超过-2的平均变化。

9.如权利要求1至8所述的方法，其中口腔粘膜施用在施用的2小时内引起RASS评分相对于基线值减少2分或减少更多。

10.如权利要求1至9所述的方法，其中向所述口腔粘膜施用在施用的2小时内实现Mod-CMAI评分相对于基线超过-7的平均变化。

11.如权利要求1至10所述的方法，其中向所述口腔粘膜施用在施用的2小时内引起CGI-I评分改善成约1(极显著改善)或约2(显著改善)。

12.如权利要求1至11所述的方法，其中向所述口腔粘膜施用在施用的2小时内引起躁动-平静评估量表(ACES)评分改善成2(中度躁动)、3(轻度躁动)或4(正常行为)。

13.如权利要求1至12所述的方法，其中所述组合物为一天施用一至六次。

14.如权利要求1至13所述的方法，其中所述组合物为膜剂片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶剂或滴剂。

15.如权利要求1至14所述的方法，其中所述组合物为膜剂。

16.如权利要求1至15所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量为约30μg至约90μg。

17.如权利要求1至16所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量为约40μg。

18.如权利要求1至17所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量为约60μg。

19.如权利要求1至18所述的方法，其中所述患者超过约80岁；并且其中右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量为约30μg。

20.如权利要求1至20所述的方法，其中所述患者在施用之后60分钟内未显著镇静。

21.如权利要求1至21所述的方法，其中所述躁动为急性的。

22.如权利要求1至22所述的方法，其中所述躁动为慢性的。

23.一种减轻停止服用成瘾药物的患者的戒断的方法，其包括向所述患者的口腔粘膜施用右美托咪定或其药学上可接受的盐。

24.如权利要求23所述的方法，其中所述戒断为阿片类戒断。

25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述成瘾药物为芬太尼、吗啡、可待因、海洛因、羟考酮、氢可酮、阿芬太尼、卡芬太尼、曲马多、氢吗啡酮、丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮、瑞芬太尼、布托啡诺、哌替啶、美沙酮、右旋丙氧吩(丙氧吩)、蒂巴因、舒芬太尼或戊唑星，或其组合。

26.如权利要求23至25所述的方法，其中向所述口腔粘膜施用为经颊或舌下施用。

27.如权利要求23至26所述的方法，其中所述方法包括施用包含右美托咪定或其药学上可接受的盐的组合物。

28.如权利要求27所述的方法，其中所述组合物为膜剂片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶剂或滴剂。

29.如权利要求27至28所述的方法，其中所述组合物为膜剂。

30.根据权利要求23至29所述的方法，其中向所述患者施用的右美托咪定或其药学上可接受的盐的量为约30μg至约90μg。

31.根据权利要求23至30所述的方法，其中向所述患者施用的右美托咪定或其药学上可接受的盐的量为约40μg。

32.一种治疗躁动痴呆患者的躁动的方法，其包括向所述患者的口腔粘膜施用包含右美托咪定的粘膜粘附性口腔粘膜组合物；其中所述患者患有阿尔茨海默病；其中所述患者为65至80岁；其中剂量为约30mcg；并且其中向所述口腔粘膜施用产生约36ng/L至约147ng/L的C_max和约200hr*ng/L至约1500hr*ng/L的AUC_0-inf。

33.一种治疗躁动痴呆患者的躁动的方法，其包括向所述患者的口腔粘膜施用包含右美托咪定的粘膜粘附性口腔粘膜组合物；其中所述患者患有阿尔茨海默病；其中所述患者为65至80岁；其中剂量为约40mcg；并且其中向所述口腔粘膜施用产生约50ng/L至约300ng/L的C_max和约200hr*ng/L至约1500hr*ng/L的AUC_0-inf。

34.一种治疗躁动痴呆患者的躁动的方法，其包括向所述患者的口腔粘膜施用包含右美托咪定的粘膜粘附性口腔粘膜组合物；其中所述患者患有阿尔茨海默病；其中所述患者为65至80岁；其中剂量为约60mcg；并且其中向所述口腔粘膜施用产生约80ng/L至约300ng/L的C_max和约550hr*ng/L至约3300hr*ng/L的AUC0-inf。

35.一种治疗躁动痴呆患者的躁动的方法，其包括向所述患者的口腔粘膜施用包含右美托咪定的粘膜粘附性口腔粘膜组合物；其中所述患者患有阿尔茨海默病；其中所述患者为65至80岁；其中剂量为约90mcg；并且其中向所述口腔粘膜施用产生约110ng/L至约450ng/L的C_max和约800hr*ng/L至约5000hr*ng/L的AUC0-inf。