JP2024502082A - デクスメデトミジン治療レジメン - Google Patents

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Abstract

ヒト対象に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与する方法が、本明細書に開示されている。開示される方法は、特に神経変性疾患及び／または精神神経疾患、または認知症及びせん妄に関連する場合、激越の治療に特に好適である。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて、２０２１年１月４日に出願された米国仮特許出願第６３／１３３，５９３号、２０２１年３月４日に出願された米国仮特許出願第６３／１５６，７０３号、２０２１年３月３１日に出願された米国仮特許出願第６３／１６８，９９５号、２０２１年４月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／１８０，２８４号、及び２０２１年７月７日に出願された米国仮特許出願第６３／２１８，９６５号に対する優先権の利益を主張し、これらの各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
１９９９年１２月１７日に、米国食品医薬品局は、持続注入用の静脈注射用溶液として製剤化されており、かつ集中治療環境での治療中に最初に挿管されて機械的人工換気を受けている患者用の鎮静剤として適応されているデクスメデトミジン製品であるＰＲＥＣＥＤＥＸ（登録商標）を認可した。ＰＲＥＣＥＤＥＸ（登録商標）は、その後、外科手術及び他の手術前及び／またはその最中の挿管されていない患者用の鎮静剤として認可された。
また、デクスメデトミジンは、疼痛、不安、せん妄、離脱症状、睡眠障害、及び激越の治療を含む、多くの場合手術前後または手術後の様々な状態を治療するために、静脈内及び他の経路を介して投与されている。しかしながら、有意な鎮静作用を誘発することもなく対象に効果的かつ迅速な緩和をもたらすように適切な形でデクスメデトミジンを投与することは、困難な課題である。また、デクスメデトミジンの利用は、低血圧症及び徐脈などのデクスメデトミジンの一般的な副作用のため、臨床診療では制限されている。例えば、舌下スプレーもしくは錠剤または静脈内投与によりデクスメデトミジン塩酸塩を投与した後に、有意な心血管系副作用が治療用量で発生している。したがって、有意な鎮静作用を引き起こさず、かつ心血管系イベントなどの有意な有害作用をもたらすこともなく有効であることが望ましい有効なデクスメデトミジン製品に対する継続的で満たされていないニーズが存在する。満たされていないニーズは、前述の有害作用及び鎮静作用をもたらすこともなく激越または激越の兆候を有効に治療することができる非中毒性の薬剤に対して特に深刻である。
本出願の発明者らは、驚くべきことに、比較的低用量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、認知症患者における激越または激越の兆候の治療に有効であることを見出した。例えば、認知症患者にデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与すると、統合失調症及び双極性障害患者に投与される同じ用量と比較して、約３８％高いＣｍａｘ及び約５５％高いＡＵＣが得られる。本発明者らはまた、驚くべきことに、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後の薬物動態効果が、異なる基礎疾患を有する患者の激越の治療において変化することを見出した。例えば、認知症を有する患者に、舌下または頬側に約６０μｇの用量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）を投与すると、統合失調症または双極性障害を有する患者に舌下または頬側に投与される約９０μｇの用量のデクスメデトミジン塩酸塩と同様の薬物動態効果が生じる。
他の実施形態では、本開示は、有意な鎮静作用を誘発することもなく、認知症を患っているヒト対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約３０μｇ～約１８０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
実施形態では、本開示は、認知症を有する高齢患者（例えば、６５歳以上）における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約５０ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／ＬのデクスメデトミジンＣｍａｘを提供するのに十分な用量で、激越状態にある患者に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、投与経路は、口腔粘膜へ、好ましくは舌下、頬側、または歯肉へのものである、方法を提供する。実施形態では、患者は、高齢患者、例えば、約６５歳以上である。
実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、認知症を患っている激越患者に、約３０μｇ～約９０μｇの用量で投与される。実施形態では、約３０μｇ～約９０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位用量は、持続性または再発性激越の場合に少なくとも２時間（例えば、約２、４、６、８、１０、または１２時間）間隔で１日１～６回投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、及び約９０μｇの用量で投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約３０μｇの用量で投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約４０μｇの用量で投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約５０μｇの用量で投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約６０μｇの用量で投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約７０μｇの用量で投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約８０μｇの用量で投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約９０μｇの用量で投与される。
実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約３０μｇ～約９０μｇの用量で認知症を患っている激越患者に投与され、患者は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与前に、高血圧の治療を受けていない。実施形態では、患者は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与の約１０時間以内、約１日以内、約１週間以内に高血圧の治療を受けていない。実施形態では、患者は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後に鎮静化されない。実施形態では、投与経路は、口腔粘膜へであり、口腔粘膜投与は、舌下投与、口腔投与、または歯肉投与を含む。実施形態では、ＡＵＣ０－８は、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌの範囲内である。実施形態では、ＡＵＣ０－ｉｎｆは、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２２００時間＊ｎｇ／Ｌの範囲内である。実施形態では、激越は、急性激越である。実施形態では、激越は、慢性激越である。実施形態では、ＡＵＣ値及びＣｍａｘ値は、所与の値の約８０％～約１２５％の範囲内である。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）は、フィルムとして口腔粘膜（例えば、舌下または頬側）に投与される。実施形態では、患者は、組成物の投与の２時間以内に、ベースラインと比較して－２超のＰＥＣスコアにおける平均変化を達成する。実施形態では、患者は、組成物の投与の２時間以内に、ベースラインと比較して－２超のＰＡＳスコアにおける平均変化を達成する。実施形態では、患者は、組成物の投与の２時間後に、ベースラインと比較して－７超のＭｏｄ－ＣＭＡＩスコアにおける平均変化を達成する。実施形態では、患者は、約１（非常に大幅に改善された）または約２（大幅に改善された）へのＣＧＩ－Ｉスコアの改善を達成する。実施形態では、激越は、激越沈静評価尺度（ＡＣＥＳ）によって測定されるように、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後の約２時間以内に、２（中等度の激越）、３（軽度の激越）、または４（正常挙動）に低減する。実施形態では、高齢患者は、約７０歳以上である。実施形態では、高齢患者は、約７５～約８０歳である。実施形態では、高齢患者は、約８０歳以上である。
他の実施形態では、本開示は、オピオイド離脱を必要とするヒト対象におけるオピオイド離脱期間を短縮する方法であって、当該対象に、約３０μｇ～約６００μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜（例えば、舌下、頬側、または歯肉）に投与することを含む、方法を提供する。実施形態では、離脱期間は、最大約１４日間である。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約３０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇ、約１２０μｇ、約１５０μｇ、約１８０μｇ、約２４０μｇ、または約３００μｇを含む単位用量で１日２回口腔粘膜に投与される。実施形態では、離脱期間は、１３日間、１２日間、１１日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、または３日間であり得る。他の実施形態では、本開示は、オピオイド離脱を必要とするヒト対象におけるオピオイド離脱期間を短縮する方法であって、当該対象に、約３０μｇ～約６００μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜（例えば、舌下、頬側、または歯肉）に投与することを含む、方法を提供する。実施形態では、離脱期間は、最大約６０日間である。実施形態では、離脱期間は、５９日間、５８日間、５７日間、５６日間、５５日間、５４日間、５３日間、５２日間、５１日間、５０日間、４９日間、４８日間、４７日間、４６日間、４５日間、４４日間、４３日間、４２日間、４１日間、４０日間、３９日間、３８日間、３７日間、３６日間、３５日間、３４日間、３３日間、３２日間、３１日間、３０日間、２９日間、２８日間、２７日間、２６日間、２５日間、２４日間、２３日間、２２日間、２１日間、２０日間、１９日間、１８日間、１７日間、１６日間、１５日間、１４日間、１３日間、１２日間、１１日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、または３日間であり得る。実施形態では、ヒト対象は、成人（例えば、１８歳以上）である。実施形態では、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩は、口腔粘膜（例えば、舌下、頬側、歯肉）、経口、鼻腔内、または非経口投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）は、フィルムとして舌下投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）は、フィルムとして頬側または舌下投与される。実施形態では、オピオイド離脱は、フェンタニル、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、オキシコドン、ヒドロコドン、アルフェンタニル、カルフェンタニル、トラマドール、ヒドロモルフォン、ブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、レミフェンタニル、ブトルファノール、メペリジン、メタドン、デキストロプロポキシフェン（プロポキシフェン）、テバイン、スフェンタニル、もしくはペンタゾシン、またはその組み合わせの使用からの離脱である。
実施形態では、本開示は、オピオイド離脱を必要とするヒト対象におけるオピオイド離脱期間を短縮する方法であって、当該対象の口腔粘膜（すなわち、舌下、頬側、または歯肉）に、約３０μｇ～約６００μｇの量でデクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）を投与することを含む、方法を提供する。実施形態では、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）の投与から２時間後、約４０ｎｇ／Ｌ～約５００ｎｇ／Ｌの範囲内である。実施形態では、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）の投与から１２時間後、約２０ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌの範囲内である。実施形態では、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）の投与から２時間後、約５０ｎｇ／Ｌ～約５００ｎｇ／Ｌの範囲内である。実施形態では、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩の投与から１２時間後、約１０ｎｇ／Ｌ～１５０ｎｇ／Ｌの範囲内である。
他の実施形態では、本開示は、激越の治療を必要とする激越認知症患者における激越を治療する方法であって、当該対象に、約３０μｇ～約１２０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の量で、粘膜付着性口腔粘膜（例えば、舌下、頬側、または歯肉）投与することを含む、方法を提供する。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１１０μｇ、または約１２０μｇを含む単位用量で１日１回または２回口腔粘膜に投与される。実施形態では、患者は、アルツハイマー病を有する。実施形態では、患者は、６５～８０歳である。実施形態では、用量は、約３０ｍｃｇであり、経口粘膜への投与は、約３６ｎｇ／Ｌ～約１４７ｎｇ／ＬのＣｍａｘ及び約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／ＬのＡＵＣ０－ｉｎｆをもたらす。実施形態では、用量は、約４０ｍｃｇであり、口腔粘膜への投与は、約５０ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／ＬのＣｍａｘ及び約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／ＬのＡＵＣ０－ｉｎｆをもたらす。
本開示は、せん妄状態にある対象における激越を管理または治療する方法であって、当該対象に、約２０μｇ～約３００μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供する。実施形態では、対象は、入院している。実施形態では、対象は、集中治療室に入院している。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約２０μｇ、約３０μｇ、約６０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１２０μｇ、約１５０μｇ、約１８０μｇ、約２１０μｇ、約２４０μｇ、約２７０μｇ、または約３００μｇの用量で、口腔粘膜（例えば、舌下、頬側、または歯肉）に投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回～６回投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。所望の用量を達成するために、約は、単一の単位用量として、複数の単位用量として、または１つ以上の単位用量の端数（例えば、単位用量の半分）として、またはそれらの組み合わせとして、口腔粘膜に投与され得る。例として、１２０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与するために、対象は、例えば、１２０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の単一の単位用量、６０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の２単位用量、あるいは４０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の３単位用量を投与され得る。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、フィルムとして投与される。したがって、半用量は、フィルムを半分に切断することによって、例えば、１２０μｇまたは１８０μｇのフィルムを半分に切断して、それぞれ６０μｇの用量及び９０μｇの用量を達成することによって達成することができる。実施形態では、用量は、適切な投与間隔で（例えば、０．５時間毎に）複数回（例えば、１～４回）投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、２０μｇの単位用量または６０μｇの単位用量は、初回投与の６時間以内に０．５時間毎の投与間隔で４回投与されて、それぞれ、８０μｇの用量及び２４０μｇの用量の効果をもたらすことができる。実施形態では、各投薬量単位は、適切な投与間隔で（例えば、１２時間毎に）１～２回投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、１２０μｇの単位が、１２時間の間隔で１日２回投与されて、２４０μｇの用量の効果をもたらす。実施形態では、各投薬量単位は、適切な投与間隔で（例えば、１～６時間毎に）１～１０回投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、１２０μｇの用量（開始用量）が、約１～約６時間の間隔で１日更に７回投与されて、９６０μｇの最大累積用量をもたらす。実施形態では、各投薬量単位は、適切な投与間隔で（例えば、１～６時間毎に）１～１０回投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、１８０μｇの用量（開始用量）が、投与され、続いて、約１～約６時間の間隔で１日更に１２０μｇの６回の用量を投与されて、９００μｇの用量の最大累積用量をもたらす。実施形態では、各投薬量単位は、適切な投与間隔で（例えば、少なくとも１～６時間）１～１０回投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、２４０μｇの用量（開始用量）が、投与され、続いて、約１～約６時間の間隔で１日更に１２０μｇの６回の用量を投与されて、９６０μｇの用量の最大累積用量をもたらす。実施形態では、各投薬量単位は、適切な投与間隔で（例えば、少なくとも１～６時間）１～１０回投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、３００μｇの用量（開始用量）が、投与され、続いて、約１～約６時間の間隔で１日更に１２０μｇの５回の用量を投与されて、９００μｇの用量の最大累積用量をもたらす。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、フィルムとして口腔粘膜（例えば、舌下または頬側）に投与される。実施形態では、対象は、１８～６４歳である。実施形態では、対象は、６５歳以上である。実施形態では、デクスメデトミジンは、（例えば、６５歳以上である患者については）約６０μｇ、９０μｇ、１２０μｇ、及び１５０μｇの用量で１日１～６回投与される。実施形態では、デクスメデトミジンは、（例えば、６５歳未満である患者については）約１２０μｇ、１８０μｇ、２４０μｇ、及び３００μｇの用量で１日１～６回投与される。実施形態では、対象は、臨床的に有意な心血管系作用を経験することなく治療される。
実施形態では、本開示は、せん妄を有する対象における激越または激越の兆候を管理または治療する方法であって、約２０μｇ、約４０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇ、約１２０μｇ、または１５０μｇの用量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象の年齢は、６５歳以上である、方法を提供する。実施形態では、１～１０回の用量は、適切な投与間隔（例えば、１～６時間）で投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、約６０μｇ、９０μｇ、１２０μｇ、または１５０μｇの用量（開始用量）が、投与され、続いて１日に更に５～７回の用量の６０μｇが、約１～約６時間の間隔で投与されて、４８０μｇの用量の最大累積用量をもたらす。
本開示は、約２０μｇ～約３００μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）を含む薬学的組成物も提供する。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、約３０μｇである。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、約４０μｇである。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、約６０μｇである。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、約９０μｇである。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、約１２０μｇである。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、約１５０μｇである。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、約１８０μｇである。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、約２４０μｇである。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、約３００μｇである。実施形態では、用量は、１日１～１０回服用することができる。
プラセボと比較した、３０μｇ及び６０μｇのデクスメデトミジン舌下薄フィルム投与後８時間までの高齢認知症患者におけるベースラインからのＰＥＣスコアの変化を示す。 プラセボと比較した、３０μｇ及び６０μｇのデクスメデトミジン舌下薄フィルム投与後８時間までの高齢認知症患者におけるベースラインからのＰＡＳスコアの変化を示す。 プラセボと比較した、３０μｇ及び６０μｇのデクスメデトミジン舌下薄フィルム投与後２時間までの高齢認知症患者におけるベースラインからのＭｏｄ－ＣＭＡＩスコアの変化を示す。 プラセボ（左側バー）と比較した、臨床全般印象－改善度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）（ＣＧＩ）によって測定される、３０μｇのデクスメデトミジン（中央バー）及び６０μｇのデクスメデトミジン（右側バー）舌下フィルム投与後１、２、４、及び８時間時点での高齢認知症患者における奏効率を示す。 プラセボ（左側バー）と比較した、激越沈静評価尺度（ＡＣＥＳ）によって測定される、３０μｇのデクスメデトミジン（中央バー）及び６０μｇのデクスメデトミジン（右側バー）舌下フィルム投与後２時間時点での高齢認知症患者における沈静の改善を示す。 高齢認知症患者におけるＣｍａｘ（上）及びＡＵＣ０－８（下）用量関係を示す。 プラセボと比較した、実施例５によるデクスメデトミジン舌下フィルム１２０ｍｃｇ、１８０μｇ、及び２４０μｇのＢＩＤ投与後にＣＯＷＳによって測定される、急性オピオイド離脱症状の低減を示す。 プラセボと比較した、実施例５によるデクスメデトミジン舌下フィルム１２０μｇ、１８０μｇ、及び２４０μｇのＢＩＤ投与後にＳＯＷＳによって測定される、急性オピオイド離脱症状の低減を示す。 プラセボと比較した、実施例５によるデクスメデトミジン舌下フィルム１２０μｇ、１８０μｇ、及び２４０μｇのＢＩＤ投与後に、より高い研究保持を示す。 プラセボ及びＳＬ投与レジメンのスコアシミュレーションを示す。 プラセボ及びＳＬ投与レジメンのスコアシミュレーションを示す。 プラセボ及びＳＬ投与レジメンのベースラインからのＰＥＣ変化（％）シミュレーションを示す。 プラセボ及びＳＬ投与レジメンのベースラインからのＰＥＣ変化（％）シミュレーションを示す。 プラセボ及びＳＬ投与レジメンのＰＡＳスコアシミュレーションを示す。 プラセボ及びＳＬ投与レジメンのＰＡＳスコアシミュレーションを示す。 プラセボ及びＳＬ投与レジメンのベースラインからのＰＡＳ変化（％）シミュレーションを示す。 プラセボ及びＳＬ投与レジメンのベースラインからのＰＡＳ変化（％）シミュレーションを示す。 プラセボ及びＳＬ投与レジメンのＣＭＡＩスコアシミュレーションを示す。 プラセボ及びＳＬ投与レジメンのＣＭＡＩスコアシミュレーションを示す。 プラセボ及びＳＬ投与レジメンのベースラインからのＣＭＡＩ変化（％）シミュレーションを示す。 プラセボ及びＳＬ投与レジメンのベースラインからのＣＭＡＩ変化（％）シミュレーションを示す。
略語
ＡＣＥＳ：激越沈静評価尺度
ＡＤ：アルツハイマー病
ＡＥ：有害事象
ＡＵＣ：曲線下面積
ＡＵＣ０－８：投与時から８時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積
ＡＵＣ０－ｉｎｆ：投与時から無限大時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積
ＡＵＤ：アルコール使用障害
ＢＡＣ／ＢｒＡＣ：呼気中アルコール濃度
ＢＡＥＳ：二相性アルコール効果尺度
ＢＩＤ：１日２回
ＢＭＩ：肥満度指数
ＣＡＰＳ－５：ＤＳＭ－５の臨床医投与ＰＴＳＤ尺度
ＣＧＩ－Ｉ：臨床全般印象－改善度
ＣＧＩ－Ｓ：臨床全般印象－重症度
ＣＩＷＡ－ＡＲ：アルコールスケールの臨床研究所離脱評価
ＣＬＩＡ：臨床検査室改善の修正
Ｃｍａｘ：最高血漿中濃度
ＣＯＷＳ：臨床オピエート離脱尺度
ＣＭＡＩ：コーエン・マンスフィールド激越目録
ＣＭＣ：カルボキシメチルセルロース
Ｃ－ＳＳＲＳ：コロンビア自殺重症度評価尺度
ＣＴ：コンピュータ断層撮影法
ＤＢＰ：拡張期血圧
ＤＥＱ：薬物影響質問票
ＤＥＳ－Ｒ：分離情動尺度
ＤｅｘまたはＤＥＸ：デクスメデトミジン
ＤＳＭ：精神障害の診断及び統計マニュアル
ＤＳＭＢ：薬物安全性モニタリング委員会
ＤＴ：崩壊時間
ＥＣＧ：心電図
ＦＴＤ：前頭側頭型疾患
ＨＰＣ：ヒドロキシプロピルセルロース
ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＨＲ：心拍数
ＨＶＬＴ－Ｒ：ホプキンズ言語学習検査
ＩＣＨ：医薬品規制調和国際会議
ＩＣＵ－集中治療室
ＩＵＤ：子宮内器具
ＩＴＴ：治療意図集団
ＬＡＲ：法的に権限を与えられた代理人
ＬＥＣ－５ ＤＳＭ－５のライフイベントチェックリスト
ＬＳ：最小二乗
ＭｅｄＤＲＡ：国際医薬用語集
ＭＩＮＩ－５：ＤＳＭ－５のミニ国際神経精神医学面接
ＭＭＲＭ：反復測定混合モデル
ＭＭＳＥ：ミニメンタルステート検査
ＭＷ：分子量
ｍｍ：ミリメートル
ｍｃｇ：マイクログラム
ｍｇ：ミリグラム
μｇ：マイクログラム
ｍｌ：ミリリットル
ｍｍＨｇ：水銀柱ミリメートル
ｍｓｅｃ：ミリ秒
ＮＤＳ：飲酒数スケール
ｎｇ：ナノグラム
ＰＡＮＳＳ：陽性・陰性症状評価尺度
ＰＡＳ：ピッツバーグ激越尺度
ＰＣＬ－５：ＤＳＭ－５のＰＴＳＤチェックリスト
ＰＣＲＳ：プラセボ対照リマインダースクリプト
ＰＥＣ：ＰＡＮＳＳ興奮項目
ＰＥＯ：ポリエチレンオキシド
ＰＤ：薬力学的
ＰＫ：薬物動態
ＰＴＳＤ：心的外傷後ストレス障害
ＰＶＡ：ポリビニルアルコール
ＱＴｃＦ：フリデリシアの式を使用して心拍数を補正したＱＴ間隔
ＱＩＤ：１日４回
ＲＡＳＳ：リッチモンド激越鎮静尺度
ＲＶＩＰ：迅速情報処理タスク
ＳＡＥ：重篤有害事象
ＳＯＷＳ－Ｇｏｓｓｏｐ：ゴソップの短期オピエート離脱尺度
ＳＡＰ：統計解析計画書
ＳＢＰ：収縮期血圧
ＳＤ：標準偏差
ＳＥ：標準誤差
ＳＬ：舌下
ＳＴＡＩ：状態特性不安検査
Ｔ１／２：排出半減期
ＴＥＡＥ：治療中に発生した有害事象
ＴＬＦＢ：タイムラインフォローバック
Ｔｍａｘ：最高血漿中濃度到達時間
Ｗｔ％：重量パーセント
ＵＬＮ：正常上限
ＶＡＳ：視覚的アナログ尺度
ＹＣＳ：エール渇望尺度
ＹＭＲＳ：ヤング躁病評価尺度
定義
本明細書を通じて、数値範囲がある特定の量に対して提供される。これらの範囲がその範囲内の全ての部分範囲を含むことを理解されたい。したがって、「５０～８０」の範囲には、その範囲内の全ての可能な範囲（例えば、５１～７９、５２～７８、５３～７７、５４～７６、５５～７５、６０～７０など）が含まれる。更に、所与の範囲内の全ての値は、その範囲に含まれる範囲の端点であり得る（例えば、５０～８０の範囲には、５５～８０、５０～７５などの端点を有する範囲が含まれる）。
「ａ」または「ａｎ」という用語は、１つ以上のその実体を指す。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書で互換的に使用される。加えて、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による「薬剤」への言及は、文脈上明白に薬剤のうちの１つ及び１つのみが存在することを必要としない限り、薬剤のうちの２つ以上が存在する可能性を排除しない。
本明細書で使用される場合、「約」とは、指示された数値の±１０％を意味する。
本明細書で使用される「激越」という用語は、前頭葉などの脳の特定の領域の機能不全またはドーパミン及びノルエピネフリンなどの神経伝達物質系の機能不全のいずれかに起因して発生し得る易怒性、感情的爆発、思考障害、または過剰な運動活動及び言語活動を意味する。本開示では、激越には、外傷後ストレス障害における攻撃及び過覚醒も含まれる。激越は、急性または慢性であり得る。
「頬側」という用語は、歯茎及び唇または頬の内側に対する剤形の投与を意味する。
本明細書で使用される場合、本記述及び特許請求の範囲で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語及びその変形は、その非限定的な意味で使用され、その単語に続く品目が含まれるが、明確に言及されていない品目が除外されるわけではないことを意味する。本開示は、特許請求の範囲に記載のステップ、要素、及び／または試薬を好適に「含み（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」得る、それら「からなり（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」得る、またはそれら「から本質的になり（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」得る。
「臨床的に重大な心血管系作用」という用語は、本明細書では、心血管系副作用に対処するのに医学的介入が必要とされる程度までの血圧低下（低血圧）及び／または心拍数低下（徐脈）を意味し、ここで、「医学的介入」という用語は、栄養飲料などの流体を投与するよりも重大な介入を意味する。
本明細書で使用される場合、「ポリマーマトリックスの表面上に堆積した」という語句は、固体ポリマーマトリックスの調製とは別に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が液体組成物として製剤化され、例えば１つ以上のマイクロ堆積物としてその固体ポリマー上に堆積し、そこでそれが乾燥することを意味する。この乾燥した製品は、本明細書では「マイクロ沈着マトリックスフィルム」と称されることもある。この薬物液体製剤は、溶液、乳濁液、懸濁液、または分散液を含む任意の形態であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ポリマーマトリックス中に配置された」という語句は、固体ポリマーマトリックスフィルム組成物を形成する前にデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩がポリマー溶液中に直接組み込まれていることを意味する。
「可溶性」という用語は、本明細書では、例えば、口腔粘膜への投与後少なくとも約２０分以内に容易に崩壊するフィルムを意味する。崩壊は、粘膜表面上の唾液及び／または他の水性物質によって達成される。
「有効量」という用語は、「治療有効用量」または「治療有効量」と互換的であり、所望の効果をもたらすのに十分な量を指す。有効量は、対象の状態（例えば、激越）の改善を引き起こすのに十分である。
本明細書における「フィルム」という用語は、長方形、正方形、または他の望ましい形状を含む、任意の形状の薄いフィルムを含む。本フィルムは、それを患者の口腔粘膜に好都合に配置することができるように、任意の所望の厚さ及びサイズのものであってもよい。例えば、本フィルムは、約２０マイクロメートル～約２００マイクロメートルの厚さを有する比較的薄いフィルムであっても、約２０マイクロメートル～約１０００マイクロメートルの厚さを有する多少厚めのフィルムであってもよい。実施形態では、本フィルムは、例えば、約３０ミリメートルを超える厚さを有する、更により厚いものであってもよい。
「製剤」及び「組成物」という用語は、異なる意味であることが別途明確に意図されている場合を除いて、互換的に使用される。
「鼻腔内投与」という用語は、鼻経路による投与を意味し、それにより薬物が鼻を通って吸引される。この投与は、局所投与または全身投与のいずれかであり得、これは、局所送達された薬物が純粋に局所的な効果または全身的な効果のいずれかを呈するように作用することができることを意味する。
「粘膜付着」という用語は、本明細書では、口腔内のものなどの粘膜への付着を指すために使用される。
「粘膜付着性」という用語は、インビボで粘膜組織表面に付着する特性を指す。そのような付着は、剤形を粘膜上に付着して局在させ、粘膜付着性材料を粘膜から分離するには力の印加を必要とする。
「オピオイドまたはアルコールまたは物質の離脱」とは、オピオイドまたはアルコールまたは他の物質の定期的な投薬量における突然の除去、または急速な減少とともに現れる様々な徴候及び訴えを指す。物理的徴候には、発汗、嘔気、あくび、悪寒、下痢、乳頭膨張、立毛、頻脈、血圧上昇、痛覚過敏、胃けいれん、及び筋けいれんが含まれ得る。オピオイドまたはアルコールまたは物質の離脱は、以前の使用が激しく長引いているオピオイドアルコールまたは他の物質の突然の離脱または低減から生じる一連の症状（症候群）である。離脱の徴候及び症状には、薬物渇望、不安、むずむずする脚、嘔気、嘔吐、下痢、発汗、及び心拍数の増加が含まれ得る。オピオイド離脱の心理学的徴候には、激越、不快、不穏、易怒性、不安、及びうつが含まれ得る。実施形態では、オピオイド離脱症状は、激越である。実施形態では、オピオイド離脱の治療または改善とは、前述の症状のうちの１つ以上の治療または軽減を指す。
「口腔粘膜」という用語は、口腔粘膜、特に口腔及び／または咽頭への投与を意味する。口腔粘膜投与には、舌下、頬側、または歯肉経路による投与が含まれる。
「非経口」という用語は、１つ以上の皮膚層または粘液層下への注射による薬物の投与を指し、例えば、皮下、静脈内、腹腔内、または筋肉内注射を含むことができる。
「薬学的に許容される担体」という用語は、担体として使用される薬理学的に不活性な物質を指す。本明細書で使用される場合、「担体」及び「賦形剤」という語句は、異なる意味であることが別途明確に意図されている場合を除いて、互換的に使用される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、非毒性であることが知られており、かつ薬学文献で一般に使用される塩を指す。かかる塩を形成するために使用される典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次亜リン酸などが含まれる。脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシルアルカンジオ酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸に由来する塩も使用され得る。好ましい塩は、塩酸塩である。
「自己支持型」という用語は、本明細書では、支持層を必要とすることなく取り扱いの際に構造的完全性を維持するフィルムを意味する。そのフィルムにはいくらかの可撓性が企図されており、それが望ましい場合がある。
「激越の兆候」という用語には、過度の運動活動（例えば、歩き回る、揺れ動く、身ぶり手ぶりで話す、指さす、不穏、ワンパターンな言動を反復的に行う）、言葉による攻撃（例えば、大声を上げる、過度に大きな声で話す、不敬な言葉を使う、絶叫する、叫ぶ、他人を脅迫する）、身体的な攻撃（例えば、ひっつかむ、押しのける、押しつける、手を握り締めて拳を作る、抵抗する、他人を叩く、物または人を蹴る、引っかく、噛みつく、物を投げる、自分を叩く、ドアをバタンと閉める、物を引き裂く）、及び所有物を破壊することが含まれる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、好ましくは、ヒト患者を指す。実施形態では、対象は、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類などの、非ヒト哺乳動物を含む、任意の動物であり得る。
「有意に低減された」という用語は、対照と比較して、少なくとも１０％以上、好ましくは２０％以上、より好ましくは４０％以上、更により好ましくは６０％以上、なおより好ましくは８０％以上、及び９０％以上の低減レベルを指す。例えば、激越の文脈では、当業者は、低減が、ＰＥＣスコア及びＣＧＩ－Ｉなどの周知の激越尺度の観点から測定され得ることを容易に理解するであろう。一例として、患者における激越が有意に低減された場合、その低減は、（例えば、投与後２時間時点で測定される）ベースラインからのＰＥＣ総スコアにおける少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％以上の低減を達成するものと解釈することができる。実施形態では、有意に低減された激越とは、ベースラインからのＰＥＣ総スコアにおける少なくとも４０％の低減を指す。同様に、激越における有意な低減は、ＣＧＩ－Ｉ尺度で測定され得、（例えば、投与後１、２、または４時間時点で測定される）ＣＧＩ－Ｉ尺度で１または２のスコアを有する患者を指し得るか、または激越沈静評価尺度（ＡＣＥＳ）尺度で測定され得、例えば、３以上のスコアを有する患者を指し得る。
「舌下」という用語は、「舌の下」を意味し、舌の下の血管を介して物質を投与する方法を指す。舌下吸収は、高度に血管形成された舌下粘膜を通して起こり、これは物質が血液循環に直接アクセスすることを可能にし、それによって胃腸の影響から独立した直接全身投与を提供し、望ましくない初回通過肝代謝を回避する。
本明細書で使用される「治療的」とは、文脈に応じて、治療及び／または予防を指す。
本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、疾患または障害の症状及び／または病態を軽減すること、改善すること、改良すること、または廃止することを含む特定の疾患または障害を指す。「予防」という用語は、例えば、改善の期間後に、疾患、状態、もしくは関連症状の発生を予防すること、またはその再発を予防することを意味する。
「単位用量」、「単位投与量」、または「単位剤形」という用語は、所定量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含有する物理的に別個の単位を意味する。
本明細書で使用される場合、「水溶性ポリマー」という語句は、（ｉ）水に少なくとも部分的に溶解し、望ましくは水に完全に溶解するもしくは大部分が水に溶解するポリマー、及び／または（ｉｉ）水を吸収するポリマーを指す。水を吸収するポリマーは、本明細書では水膨潤性ポリマーと称される。
「有意な鎮静作用なしに」などの用語は、患者がラムゼイ鎮静尺度でレベル３を超えない鎮静レベルを経験することを意味する。レベル３とは、鎮静状態にあるが、指示に応答することを意味する。実施形態では、－１（「軽い鎮静作用」）のリッチモンド激越鎮静尺度（ＲＡＳＳ）を達成するようにデクスメデトミジンが投与され得る。
ＡＵＣ０－ｉｎｆという用語は、経時的な薬物曝露の総量を表す。ＡＵＣ０－ｉｎｆは、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｅｘｔの合計として計算される。ＡＵＣｌａｓｔは、最後の定量可能な濃度までの台形法則を使用して濃度－時間データを積分することによって計算される。ＡＵＣｅｘｔは、最後の定量可能な濃度を除去速度定数で割ることによって計算される。
活性剤
デクスメデトミジンは、（＋）４－（Ｓ）－［１－（２，３－ジメチルフェニル）エチル］－１Ｈ－イミダゾールというＩＵＰＡＣ名を有する。塩酸塩として、デクスメデトミジンは、集中治療環境での治療中に患者を鎮静させる薬物として、あるいは外科手術及び他の手術前及び／またはその最中に患者を鎮静させるために主に使用される。かかる薬剤は、現在、「ＰＲＥＣＥＤＥＸ」という登録商標名で販売されている。
本明細書で含まれ得るデクスメデトミジンの薬学的に許容される塩には、概して、ヒトへの投与用として米国ＦＤＡまたは米国内外の他の適切な機関から認可されているか、または認可される可能性のあるいずれの好適な塩も含まれる。好適な薬学的に許容される塩の非限定的な例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、水素硫酸、及びヨウ化水素酸などの無機酸の塩が挙げられる。他の例には、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸を含む非毒性有機酸に由来する塩、またはこれらの酸塩の組み合わせが挙げられる。例示的な塩には、デクスメデトミジン塩酸塩、デクスメデトミジン臭化水素酸塩、デクスメデトミジン硫酸塩、デクスメデトミジンスルホン酸塩、デクスメデトミジンリン酸塩、デクスメデトミジン硝酸塩、デクスメデトミジンギ酸塩、デクスメデトミジンクエン酸塩、デクスメデトミジン酒石酸塩、デクスメデトミジンリンゴ酸塩、デクスメデトミジン安息香酸塩、デクスメデトミジンサリチル酸塩、デクスメデトミジンアスコルビン酸塩などが挙げられる。実施形態では、重水素化形態のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が含まれ得る。
方法及び投与
実施形態では、本開示は、対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を激越状態の対象に口腔粘膜に投与することを含む、方法を含む。実施形態では、認知症を有する対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を激越状態の対象に口腔粘膜に投与することを含む、方法を含む。実施形態では、本開示は、認知症を有する高齢患者における激越を治療する方法であって、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を激越状態の患者に口腔粘膜に投与することを含む、方法を提供する。実施形態では、本開示は、せん妄を有する対象における激越を管理または治療する方法であって、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を激越状態の患者に口腔粘膜に投与することを含む、方法を提供する。実施形態では、本開示は、オピオイド離脱または関連症状を治療または改善する方法であって、それを必要とするヒト患者に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）を口腔粘膜に投与することを含む、方法も提供する。実施形態では、本開示は、コカイン毒性及び／またはコカイン毒性に関連する症状を治療する方法であって、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の有効量を口腔粘膜に投与することを含む、方法を提供する。実施形態では、本開示は、小児対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を激越状態の対象に口腔粘膜に投与することを含む、方法を含む。実施形態では、激越は、急性激越である。実施形態では、激越は、慢性激越である。実施形態では、本開示は、有意な鎮静作用を誘発することもなく、激越を治療する方法である。実施形態では、治療は、臨床的に重大な心血管系作用を引き起こすことなく有効である。
本発明の様々な方法において、特定の患者に投与されるデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の例示的な投薬量は、その状態の種類及び程度、その特定の患者の全般的な健康状態、投与されるデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の特定の形態、ならびにその患者を治療するために使用される特定の製剤に依存するであろう。実施形態では、１つ以上の単位（例えば、フィルム組成物）は、用量を送達するために投与される。実施形態では、用量は、２つ以上の用量単位、例えば、６０μｇ（３０μｇ単位＋３０μｇ単位）、９０μｇ（３０μｇ単位＋６０μｇ単位）、１２０μｇ（６０μｇ単位＋６０μｇ単位）、１５０μｇ（１２０μｇ単位の半分＋１８０μｇ単位の半分）、２４０μｇ（１８０μｇ単位＋１２０μｇ単位の半分）、３００μｇ（１２０μｇ単位＋１８０μｇ単位）などを組み合わせることによって与え得る。この用量は、１日１回以上（１日２回、３回、４回、５回、または６回を含む）投与され得る。
いくつかの実施形態では、投与されるデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投薬量は、約０．５μｇ～約１２００μｇである。好適な投薬量の例には、例えば、約０．５μｇ～約１２００μｇ、約０．５μｇ～約５００μｇ、約０．５μｇ～約４５０μｇ、約０．５μｇ～約４０５μｇ、約０．５μｇ～約３６０μｇ、約０．５μｇ～約２７０μｇ、約０．５μｇ～約１８０μｇ、及び約０．５μｇ～約１２０μｇが含まれる。
実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約３００μｇ、例えば、約１０μｇ、約１５μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約３５μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約５５μｇ、約６０μｇ、約６５μｇ、約７０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、約８５μｇ、約９０μｇ、約９５μｇ、約１００μｇ、約１０５μｇ、約１１０μｇ、約１１５μｇ、約１２０μｇ、約１２５μｇ、約１３０μｇ、約１３５μｇ、約１４０μｇ、約１４５μｇ、約１５０μｇ、約１５５μｇ、約１６０μｇ、約１６５μｇ、約１７０μｇ、約１７５μｇ、約１８０μｇ、約１８５μｇ、約１９０μｇ、約１９５μｇ、約２００μｇ、約２０５μｇ、約２１０μｇ、約２１５μｇ、約２２０μｇ、約２２５μｇ、約２３０μｇ、約２３５μｇ、約２４０μｇ、約２４５μｇ、約２５０μｇ、約２５５μｇ、約２６０μｇ、約２６５μｇ、約２７０μｇ、約２７５μｇ、約２８０μｇ、約２８５μｇ、約２９０μｇ、約２９５μｇ、約３００μｇ（その間の全ての値及び範囲を含む）の用量で投与され得る。
実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約１２０μｇ～約４０５μｇ、例えば、約１２０μｇ、約１２５μｇ、約１３０μｇ、約１３５μｇ、約１４０μｇ、約１４５μｇ、約１５０μｇ、約１５５μｇ、約１６０μｇ、約１６５μｇ、約１７０μｇ、約１７５μｇ、約１８０μｇ、約１８５μｇ、約１９０μｇ、約１９５μｇ、約２００μｇ、約２０５μｇ、約２１０μｇ、約２１５μｇ、約２２０μｇ、約２２５μｇ、約２３０μｇ、約２３５μｇ、約２４０μｇ、約２４５μｇ、約２５０μｇ、約２５５μｇ、約２６０μｇ、約２６５μｇ、約２７０μｇ、約２７５μｇ、約２８０μｇ、約２８５μｇ、約２９０μｇ、約２９５μｇ、約３００μｇ、約３０５μｇ、約３１０μｇ、約３１５μｇ、約３２０μｇ、約３２５μｇ、約３３０μｇ、約３３５μｇ、約３４０μｇ、約３４５μｇ、約３５０μｇ、約３５５μｇ、約３６０μｇ、約３６５μｇ、約３７０μｇ、約３７５μｇ、約３８０μｇ、約３８５μｇ、約３９０μｇ、約３９５μｇ、約４００μｇ、または約４０５μｇ（その間の全ての値及び範囲を含む）の用量で投与され得る。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約１２０μｇ～約４０５μｇ、例えば、約１２０μｇ～約２７０μｇ、約１２０μｇ及び約１８０μｇの用量で投与され得る。
実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約３００μｇ、例えば、約１０μｇ、約１５μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約３５μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約５５μｇ、約６０μｇ、約６５μｇ、約７０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、約８５μｇ、約９０μｇ、約９５μｇ、約１００μｇ、約１０５μｇ、約１１０μｇ、約１１５μｇ、約１２０μｇ、約１２５μｇ、約１３０μｇ、約１３５μｇ、約１４０μｇ、約１４５μｇ、約１５０μｇ、約１５５μｇ、約１６０μｇ、約１６５μｇ、約１７０μｇ、約１７５μｇ、約１８０μｇ、約１８５μｇ、約１９０μｇ、約１９５μｇ、約２００μｇ、約２０５μｇ、約２１０μｇ、約２１５μｇ、約２２０μｇ、約２２５μｇ、約２３０μｇ、約２３５μｇ、約２４０μｇ、約２４５μｇ、約２５０μｇ、約２５５μｇ、約２６０μｇ、約２６５μｇ、約２７０μｇ、約２７５μｇ、約２８０μｇ、約２８５μｇ、約２９０μｇ、約２９５μｇ、約３００μｇ（その間の全ての値及び範囲を含む）の用量で、口腔粘膜（例えば、舌下または頬側）に投与され得る。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約３００μｇ、例えば、約１０μｇ～２７０μｇ、約２０μｇ～約２４０μｇ、約３０μｇ～約１８０μｇ、約４０μｇ～約１４０μｇ、約５０μｇ～約１２０μｇ、約６０μｇ～約１２０μｇ、約７０μｇ～約１００μｇ、約８０μｇ～約１００μｇの用量で、口腔粘膜（例えば、舌下または頬側）に投与され得る。
実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）は、約３００μｇの量で、口腔粘膜に投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）は、約２７０μｇの量で、口腔粘膜に投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）は、約２４０μｇの量で、口腔粘膜に投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）は、約２１０μｇの量で口腔粘膜に投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）は、約１８０μｇの量で、口腔粘膜に投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）は、約１５０μｇの量で、口腔粘膜に投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）は、約１２０μｇの量で、口腔粘膜に投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）は、約９０μｇの量で、口腔粘膜に投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）は、約６０μｇの量で、口腔粘膜に投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）は、約４０μｇの量で、口腔粘膜に投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）は、約３０μｇの量で、口腔粘膜に投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投薬量は、約３０μｇ～約１８０μｇ（例えば、３０μｇ、４０μｇ、４５μｇ、６０μｇ、９０μｇ、１２０μｇ、または１８０μｇ）の用量で投与される。実施形態では、１つ以上の単位は、用量を送達するために投与される。
実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約１００μｇ～約２００μｇ、例えば、約１００μｇ、約１０５μｇ、約１１０μｇ、約１１５μｇ、約１２０μｇ、約１２５μｇ、約１３０μｇ、約１３５μｇ、約１４０μｇ、約１４５μｇ、約１５０μｇ、約１５５μｇ、約１６０μｇ、約１６５μｇ、約１７０μｇ、約１７５μｇ、約１８０μｇ、約１８５μｇ、約１９０μｇ、約１９５μｇ、または約２００μｇ（その間の全ての値及び範囲を含む）の用量で、筋肉内投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約１００μｇ～約２００μｇ、例えば、約１２０μｇ～約１９０μｇの用量で、筋肉内投与され得る。
実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、経口組成物の総重量に基づいて、約５００μｇ～約１５００μｇ、例えば、約５００μｇ、約５１０μｇ、約５２０μｇ、約５３０μｇ、約５４０μｇ、約５５０μｇ、約５６０μｇ、約５７０μｇ、約５８０μｇ、約５９０μｇ、約６００μｇ、約６１０μｇ、約６２０μｇ、約６３０μｇ、約６４０μｇ、約６５０μｇ、約６６０μｇ、約６７０μｇ、約６８０μｇ、約６９０μｇ、約７００μｇ、約７１０μｇ、約７２０μｇ、約７３０μｇ、約７４０μｇ、約７５０μｇ、約７６０μｇ、約７７０μｇ、約７８０μｇ、約７９０μｇ、約８００μｇ、約８１０μｇ、約８２０μｇ、約８３０μｇ、約８４０μｇ、約８５０μｇ、約８６０μｇ、約８７０μｇ、約８８０μｇ、約８９０μｇ、約９００μｇ、約９１０μｇ、約９２０μｇ、約９３０μｇ、約９４０μｇ、約９５０μｇ、約９６０μｇ、約９７０μｇ、約９８０μｇ、約９９０μｇ、約１０００μｇ、約１０１０μｇ、約１０２０μｇ、約１０３０μｇ、約１０４０μｇ、約１０５０μｇ、約１０６０μｇ、約１０７０μｇ、約１０８０μｇ、約１０９０μｇ、約１１００μｇ、約１１１０μｇ、約１１２０μｇ、約１１３０μｇ、約１１４０μｇ、約１１５０μｇ、約１１６０μｇ、約１１７０μｇ、約１１８０μｇ、約１１９０μｇ、約１２００μｇ、約１２１０μｇ、約１２２０μｇ、約１２３０μｇ、約１２４０μｇ、約１２５０μｇ、約１２６０μｇ、約１２７０μｇ、約１２８０μｇ、約１２９０μｇ、約１３００μｇ、約１３１０μｇ、約１３２０μｇ、約１３３０μｇ、約１３４０μｇ、約１３５０μｇ、約１３６０μｇ、約１３７０μｇ、約１３８０μｇ、約１３９０μｇ、約１４００μｇ、約１４１０μｇ、約１４２０μｇ、約１４３０μｇ、約１４４０μｇ、約１４５０μｇ、約１４６０μｇ、約１４７０μｇ、約１４８０μｇ、約１４９０μｇ、または約１５００μｇ（その間の全ての値及び範囲を含む）の用量で、経口投与され得る。
実施形態では、用量は、約３０μｇであり、ＡＵＣ０－８の範囲は、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約６００時間＊ｎｇ／Ｌ、例えば、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ～約６００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ～約５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３５０時間＊ｎｇ／Ｌ～約４５０時間＊ｎｇ／Ｌである。
実施形態では、用量は、約３０μｇであり、ＡＵＣ０－ｉｎｆは、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１７００時間＊ｎｇ／Ｌ、例えば、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約６００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約６２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約６５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約６７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約７００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約７２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約７５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約７７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約８００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約８２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約８５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約８７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約９２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約９５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約９７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１０２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１０５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１０７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１１００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１１２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１１５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１１７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１２００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１２２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１２５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１２７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１３００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１３２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１３５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１３７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１４００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１４２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１４５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１４７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１５２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１５５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１５７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１６００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１６２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１６５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１６７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、または約１７００ｎｇ＊時間／ｍＬ（その間の全ての値及び範囲を含む）である。
実施形態では、用量は、約３０μｇであり、ＡＵＣ０－８の範囲は、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約６００時間＊ｎｇ／Ｌの約８０％～１２５％であり、ＡＵＣ０－ｉｎｆの範囲は、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１７００時間＊ｎｇ／Ｌの約８０％～１２５％である。
実施形態では、用量は、約４０μｇであり、ＡＵＣ０－ｉｎｆの範囲は、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、または約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、または約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌの約８０％～１２５％である。
実施形態では、用量は、約４０μｇであり、ＡＵＣ０－ｉｎｆは、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２２００時間＊ｎｇ／Ｌ、例えば、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約５７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約６００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約６２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約６５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約６７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約７００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約７２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約７５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約７７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約８００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約８２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約８５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約８７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約９２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約９５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約９７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１０２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１０５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１０７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１１００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１１２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１１５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１１７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１２００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１２２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１２５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１２７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１３００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１３２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１３５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１３７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１４００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１４２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１４５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１４７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１５２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１５５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１５７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１６００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１６２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１６５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１６７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１７００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１７２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１７５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１７７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１８００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１８２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１８５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１８７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１９２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１９５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１９７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２０２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２０５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２０７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２１００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２１２５ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２１５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２１７５ｎｇ＊時間／ｍＬ、または約２２００ｎｇ＊時間／ｍＬ（その間の全ての値及び範囲を含む）である。実施形態では、用量は、約４０μｇであり、ＡＵＣ０－ｉｎｆの範囲は、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２２００時間＊ｎｇ／Ｌ、例えば、約４００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、例えば、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１２００時間＊ｎｇ／Ｌ、または約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、または約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌである。
実施形態では、用量は、約４５μｇであり、ＡＵＣ０－８の範囲は、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約９００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約９００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６５０時間＊ｎｇ／Ｌ～約７５０時間＊ｎｇ／Ｌの約８０％～１２５％である。
実施形態では、用量は、約４５μｇであり、ＡＵＣ０－８の範囲は、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約９００時間＊ｎｇ／Ｌ、例えば、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約９００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６５０時間＊ｎｇ／Ｌ～約７５０時間＊ｎｇ／Ｌである。
実施形態では、用量は、約６０μｇであり、ＡＵＣ０－８の範囲は、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌの約８０％～１２５％であり、ＡＵＣ０－ｉｎｆの範囲は、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２０００時間＊ｎｇ／Ｌの約８０％～１２５％である。
実施形態では、用量は、約６０μｇであり、ＡＵＣ０－ｉｎｆは、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約３５００時間＊ｎｇ／Ｌ、例えば、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約６００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約６５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約７００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約７５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約８００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約８５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約９５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１０５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１１００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１１５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１２００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１２５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１３００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１３５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１４００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１４５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１５５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１６００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１６５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１７００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１７５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１８００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１８５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１９５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２０５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２１００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２１５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２２００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２２５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２３００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２３５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２４００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２４５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２５５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２６００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２６５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２７００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２７５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２８００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２８５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２９５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３０５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３１００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３１５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３２００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３２５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３３００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３３５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３４００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３４５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、または約３５００ｎｇ＊時間／ｍＬ（その間の全ての値及び範囲を含む）である。実施形態では、用量は、約６０μｇであり、ＡＵＣ０－ｉｎｆは、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約３５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約３０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２０００時間＊ｎｇ／Ｌ、例えば、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１９００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１７００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１６００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約９００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００、約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１１００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、または約１２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１３００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、または約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌである。
実施形態では、用量は、約６０μｇであり、ＡＵＣ０－８の範囲は、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、例えば、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、または約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌである。
実施形態では、用量は、約９０μｇであり、ＡＵＣ０－８の範囲は、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、または約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌの約８０％～約１２５％である。
実施形態では、用量は、約９０μｇであり、ＡＵＣ０－ｉｎｆは、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約５０００時間＊ｎｇ／Ｌ、例えば、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約６００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約６５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約７００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約７５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約８００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約８５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約９５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１０５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１１００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１１５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１２００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１２５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１３００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１３５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１４００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１４５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１５５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１６００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１６５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１７００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１７５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１８００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１８５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１９５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２０５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２１００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２１５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２２００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２２５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２３００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２３５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２４００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２４５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２５５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２６００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２６５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２７００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２７５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２８００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２８５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２９５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３０５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３１００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３１５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３２００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３２５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３３００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３３５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３４００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３４５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３５５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３６００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３６５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３７００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３７５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３８００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３８５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約３９５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４０５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４１００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４１５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４２００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４２５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４３００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４３５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４４００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４４５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４５５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４６００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４６５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４７００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４７５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４８００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４８５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約４９５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、または約５０００ｎｇ＊時間／ｍＬ（その間の全ての値及び範囲を含む）である。実施形態では、用量は、約９０μｇであり、ＡＵＣ０－ｉｎｆの範囲は、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約５０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約４５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約４０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約３５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約３０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、または約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌである。
実施形態では、用量は、約９０μｇであり、ＡＵＣ０－８の範囲は、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、例えば、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、または約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌである。
有利には、用量は、約５０ｎｇ／Ｌ～約５００ｎｇ／Ｌ、例えば、約５０ｎｇ／Ｌ～約４００ｎｇ／Ｌ、好ましくは約５０ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／Ｌの範囲のＣｍａｘを提供する。
有利には、用量は、約５０ｎｇ／Ｌ～約５００ｎｇ／Ｌ、例えば、約５０ｎｇ／Ｌ～約４００ｎｇ／Ｌ、好ましくは約５０ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／Ｌの範囲のＣｍａｘを提供する。有利には、用量は、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、例えば、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１２５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１２５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ～約１２５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌの範囲のＡＵＣ０－８を提供する。実施形態では、用量は、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７００時間＊ｎｇ／Ｌ、約８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約９００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１１００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１３００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、または約１５００時間＊ｎｇ／ＬのＡＵＣ０－８を提供する。有利には、用量は、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２０００時間＊ｎｇ／Ｌ、例えば、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１９００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１７００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１６００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌの範囲のＡＵＣ０－ｉｎｆを提供する。実施形態では、用量は、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約８５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約９００時間＊ｎｇ／Ｌ、約９５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１０５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１１００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１１５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１２５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１３００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１３５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１４５０時間＊ｎｇ／Ｌ、または約１５００時間＊ｎｇ／ＬのＡＵＣ０－ｉｎｆを提供する。実施形態では、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－ｉｎｆ、及びＡＵＣ０－８は、好ましくは、これらの範囲及び値の８０％～１２５％である。
実施形態では、用量は、約３０μｇであり、Ｃｍａｘは、約３０ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、例えば、約３０ｎｇ／Ｌ、約３５ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ、約４５ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ、約５５ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ、約６５ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約８０ｎｇ／Ｌ、約８５ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約９５ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ、または約１５０ｎｇ／Ｌ（その間の全ての値及び範囲を含む）である。
実施形態では、用量は、約３０μｇであり、Ｃｍａｘの範囲は、約５０ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ～約１２５ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ～約１００ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ～約８５ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約１２５ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約１００ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌの約８０％～１２５％である。
実施形態では、用量は、約３０μｇであり、Ｃｍａｘの範囲は、約５０ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、例えば、約５０ｎｇ／Ｌ～約１２５ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ～約１００ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ～約７５ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約１２５ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約１００ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌである。実施形態では、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－８は、好ましくは、これらの範囲の８０％～１２５％である。
実施形態では、用量は、約３０μｇであり、Ｃｍａｘの範囲は、約５０ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、例えば、約５０ｎｇ／Ｌ～約１２５ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ～約１００ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ～約８５ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約１２５ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約１００ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌである。実施形態では、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－ｉｎｆは、好ましくは、これらの範囲の８０％～１２５％である。
実施形態では、用量は、約４０μｇであり、Ｃｍａｘは、約４０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌ、例えば、約４０ｎｇ／Ｌ、約４５ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ、約５５ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ、約６５ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約８０ｎｇ／Ｌ、約８５ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約９５ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ、約１５５ｎｇ／Ｌ、約１６０ｎｇ／Ｌ、約１６５ｎｇ／Ｌ、約１７０ｎｇ／Ｌ、約１７５ｎｇ／Ｌ、約１８０ｎｇ／Ｌ、約１８５ｎｇ／Ｌ、約１９０ｎｇ／Ｌ、約１９５ｎｇ／Ｌ、または約２００ｎｇ／Ｌ（その間の全ての値及び範囲を含む）である。
いくつかの実施形態では、用量は、約４０μｇであり、Ｃｍａｘの範囲は、５０ｎｇ／Ｌ～約２５０ｎｇ／Ｌ、例えば、約５０ｎｇ／Ｌ～約２２５ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約１８０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌの約８０％～１２５％である。
実施形態では、用量は、約４０μｇであり、Ｃｍａｘの範囲は、約５０ｎｇ／Ｌ～約２５０ｎｇ／Ｌ、例えば、約５０ｎｇ／Ｌ～約２２５ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約１８０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌである。実施形態では、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－ｉｎｆは、好ましくは、これらの範囲及び値の８０％～１２５％である。
実施形態では、用量は、約４５μｇであり、Ｃｍａｘの範囲は、約７５ｎｇ／Ｌ～約１７５ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約１２５ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約１００ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌの約８０％～１２５％である。
実施形態では、用量は、約４５μｇであり、Ｃｍａｘの範囲は、約７５ｎｇ／Ｌ～約１７５ｎｇ／Ｌ、例えば、約７５ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約１２５ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約１００ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌである。実施形態では、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－８は、好ましくは、これらの範囲及び値の８０％～１２５％である。
実施形態では、用量は、約６０μｇであり、Ｃｍａｘは、約７０ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／Ｌ、例えば、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約８０ｎｇ／Ｌ、約８５ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約９５ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ、約１５５ｎｇ／Ｌ、約１６０ｎｇ／Ｌ、約１６５ｎｇ／Ｌ、約１７０ｎｇ／Ｌ、約１７５ｎｇ／Ｌ、約１８０ｎｇ／Ｌ、約１８５ｎｇ／Ｌ、約１９０ｎｇ／Ｌ、約１９５ｎｇ／Ｌ、約２００ｎｇ／Ｌ、約２０５ｎｇ／Ｌ、約２１０ｎｇ／Ｌ、約２１５ｎｇ／Ｌ、約２２０ｎｇ／Ｌ、約２２５ｎｇ／Ｌ、約２３０ｎｇ／Ｌ、約２３５ｎｇ／Ｌ、約２４０ｎｇ／Ｌ、約２４５ｎｇ／Ｌ、約２５０ｎｇ／Ｌ、約２５５ｎｇ／Ｌ、約２６０ｎｇ／Ｌ、約２６５ｎｇ／Ｌ、約２７０ｎｇ／Ｌ、約２７５ｎｇ／Ｌ、約２８０ｎｇ／Ｌ、約２８５ｎｇ／Ｌ、約２９０ｎｇ／Ｌ、約２９５ｎｇ／Ｌ、または約３００ｎｇ／Ｌ（その間の全ての値及び範囲を含む）である。
実施形態では、用量は、約６０μｇであり、Ｃｍａｘの範囲は、約１００ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約２５０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約２２５ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ～約２５０ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌの約８０％～１２５％である。
実施形態では、用量は、約６０μｇであり、Ｃｍａｘの範囲は、約１００ｎｇ／Ｌ～約２５０ｎｇ／Ｌ、例えば、約１００ｎｇ／Ｌ～約２２５ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ～約２５０ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌである。実施形態では、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－８は、好ましくは、これらの範囲及び値の８０％～１２５％である。
実施形態では、用量は、約６０μｇであり、Ｃｍａｘの範囲は、約１００ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／Ｌ、例えば、約１００ｎｇ／Ｌ～約２５０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約２２５ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ～約２５０ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌである。実施形態では、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－ｉｎｆは、好ましくは、これらの範囲及び値の８０％～１２５％である。
実施形態では、用量は、約９０μｇであり、Ｃｍａｘの範囲は、約１００ｎｇ／Ｌ～約４００ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約３５０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／Ｌ、約２００ｎｇ／Ｌ～約４００ｎｇ／Ｌ、約２００ｎｇ／Ｌ～約３５０ｎｇ／Ｌ約８０％～１２５％である。
実施形態では、用量は、約９０μｇであり、Ｃｍａｘの範囲は、約１００ｎｇ／Ｌ～約４００ｎｇ／Ｌ、例えば、約１００ｎｇ／Ｌ～約３５０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／Ｌ、約２００ｎｇ／Ｌ～約４００ｎｇ／Ｌ、約２００ｎｇ／Ｌ～約３５０ｎｇ／Ｌである。実施形態では、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－８は、好ましくは、これらの範囲及び値の８０％～１２５％である。
実施形態では、用量が、３０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６日目に、約２０ｎｇ／Ｌ～約５０ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約２５ｎｇ／Ｌ、約３０ｎｇ／Ｌ、約３５ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ、及び約４５ｎｇ／Ｌ）である。実施形態では、Ｃｍａｘ値は、好ましくは、これらの範囲及び値の８０％～１２５％である。
実施形態では、用量が、６０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６日目に、約２５ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約２５ｎｇ／Ｌ、約３０ｎｇ／Ｌ、約３５ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ、約４５ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ、約５５ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ）である。実施形態では、平均血漿中濃度は、好ましくは、これらの範囲及び値の８０％～１２５％である。
実施形態では、用量は、約９０μｇであり、Ｃｍａｘは、約１００ｎｇ～約５００ｎｇ、例えば、約１００ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ、約１５５ｎｇ／Ｌ、約１６０ｎｇ／Ｌ、約１６５ｎｇ／Ｌ、約１７０ｎｇ／Ｌ、約１７５ｎｇ／Ｌ、約１８０ｎｇ／Ｌ、約１８５ｎｇ／Ｌ、約１９０ｎｇ／Ｌ、約１９５ｎｇ／Ｌ、約２００ｎｇ／Ｌ、約２０５ｎｇ／Ｌ、約２１０ｎｇ／Ｌ、約２１５ｎｇ／Ｌ、約２２０ｎｇ／Ｌ、約２２５ｎｇ／Ｌ、約２３０ｎｇ／Ｌ、約２３５ｎｇ／Ｌ、約２４０ｎｇ／Ｌ、約２４５ｎｇ／Ｌ、約２５０ｎｇ／Ｌ、約２５５ｎｇ／Ｌ、約２６０ｎｇ／Ｌ、約２６５ｎｇ／Ｌ、約２７０ｎｇ／Ｌ、約２７５ｎｇ／Ｌ、約２８０ｎｇ／Ｌ、約２８５ｎｇ／Ｌ、約２９０ｎｇ／Ｌ、約２９５ｎｇ／Ｌ、約３００ｎｇ／Ｌ、約３０５ｎｇ／Ｌ、約３１０ｎｇ／Ｌ、約３１５ｎｇ／Ｌ、約３２０ｎｇ／Ｌ、約３２５ｎｇ／Ｌ、約３３０ｎｇ／Ｌ、約３３５ｎｇ／Ｌ、約３４０ｎｇ／Ｌ、約３４５ｎｇ／Ｌ、約３５０ｎｇ／Ｌ、約３５５ｎｇ／Ｌ、約３６０ｎｇ／Ｌ、約３６５ｎｇ／Ｌ、約３７０ｎｇ／Ｌ、約３７５ｎｇ／Ｌ、約３８０ｎｇ／Ｌ、約３８５ｎｇ／Ｌ、約３９０ｎｇ／Ｌ、約３９５ｎｇ／Ｌ、約４００ｎｇ／Ｌ、約４０５ｎｇ／Ｌ、約４１０ｎｇ／Ｌ、約４１５ｎｇ／Ｌ、約４２０ｎｇ／Ｌ、約４２５ｎｇ／Ｌ、約４３０ｎｇ／Ｌ、約４３５ｎｇ／Ｌ、約４４０ｎｇ／Ｌ、約４４５ｎｇ／Ｌ、約４５０ｎｇ／Ｌ、約４５５ｎｇ／Ｌ、約４６０ｎｇ／Ｌ、約４６５ｎｇ／Ｌ、約４７０ｎｇ／Ｌ、約４７５ｎｇ／Ｌ、約４８０ｎｇ／Ｌ、約４８５ｎｇ／Ｌ、約４９０ｎｇ／Ｌ、約４９５ｎｇ／Ｌ、または約５００ｎｇ／Ｌ（その間の全ての値及び範囲を含む）である。
実施形態では、用量が、９０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６日目に、約３０ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約約３０ｎｇ／Ｌ、３５ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ、約４５ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ、約５５ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ、または約１４５ｎｇ／Ｌ（その間の全ての値及び範囲を含む））である。実施形態では、Ｃｍａｘ値は、好ましくは、これらの範囲及び値の８０％～１２５％である。
実施形態では、用量が、１２０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６日目に、約５０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約５０ｎｇ／Ｌ、約５５ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ、約１６０ｎｇ／Ｌ、約１６５ｎｇ／Ｌ、約１７０ｎｇ／Ｌ、約１７５ｎｇ／Ｌ、約１８０ｎｇ／Ｌ、約１８５ｎｇ／Ｌ、約１９０ｎｇ／Ｌ、約１９５ｎｇ／Ｌ、または約２００ｎｇ／Ｌ（その間の全ての値及び範囲を含む））である。実施形態では、平均血漿中濃度値は、好ましくは、これらの範囲及び値の８０％～１２５％である。
実施形態では、用量が、１８０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６日目に、約１００ｎｇ／Ｌ～約４５０ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約１００ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ、約１６０ｎｇ／Ｌ、約１６５ｎｇ／Ｌ、約１７０ｎｇ／Ｌ、約１７５ｎｇ／Ｌ、約１８０ｎｇ／Ｌ、約１８５ｎｇ／Ｌ、約１９０ｎｇ／Ｌ、約１９５ｎｇ／Ｌ、約２００ｎｇ／Ｌ、約２２５ｎｇ／Ｌ、約２５０ｎｇ／Ｌ、約２７５ｎｇ／Ｌ、約３００ｎｇ／Ｌ、約３２５ｎｇ／Ｌ、約３５０ｎｇ／Ｌ、約３７５ｎｇ／Ｌ、約４００ｎｇ／Ｌ、約４２５ｎｇ／Ｌ、または約４５０ｎｇ／Ｌ（その間の全ての値及び範囲を含む））である。実施形態では、Ｃｍａｘ値は、好ましくは、これらの範囲及び値の８０％～１２５％である。
実施形態では、用量が、２４０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６日目に、約１００ｎｇ／Ｌ～約４００ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約１００ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ、約１６０ｎｇ／Ｌ、約１６５ｎｇ／Ｌ、約１７０ｎｇ／Ｌ、約１７５ｎｇ／Ｌ、約１８０ｎｇ／Ｌ、約１８５ｎｇ／Ｌ、約１９０ｎｇ／Ｌ、約１９５ｎｇ／Ｌ、約２００ｎｇ／Ｌ、約２２５ｎｇ／Ｌ、約２５０ｎｇ／Ｌ、約２７５ｎｇ／Ｌ、約３００ｎｇ／Ｌ、約３２５ｎｇ／Ｌ、約３５０ｎｇ／Ｌ、約３７５ｎｇ／Ｌ、約３９５ｎｇ／Ｌ、約４００ｎｇ／Ｌ（その間の全ての値及び範囲を含む））である。実施形態では、Ｃｍａｘ値は、好ましくは、これらの範囲及び値の８０％～１２５％である。
実施形態では、用量が、３０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、１２日目に、約１０ｎｇ／Ｌ～約１００ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約１０ｎｇ／Ｌ、約１５ｎｇ／Ｌ、約２０ｎｇ／Ｌ、約２５ｎｇ／Ｌ、約３０ｎｇ／Ｌ、約３５ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ、約４５ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約８０ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約９５ｎｇ／Ｌ、または約９５ｎｇ／Ｌ（その間の全ての値及び範囲を含む））である。
実施形態では、用量が、６０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、１２日目に、約１０ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約１０ｎｇ／Ｌ、約１５ｎｇ／Ｌ、約２０ｎｇ／Ｌ、約２５ｎｇ／Ｌ、約３０ｎｇ／Ｌ、約３５ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ、約４５ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ、約５５ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ、または約１５０ｎｇ／Ｌ（その間の全ての値及び範囲を含む））である。
実施形態では、用量が、９０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、１２日目に、約２５ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約２５ｎｇ／Ｌ、約３０ｎｇ／Ｌ、３５ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ、約４５ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ、約５５ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ、または約１５０ｎｇ／Ｌ（その間の全ての値及び範囲を含む））である。
実施形態では、用量が、１２０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、１２日目に、約５０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約５５ｎｇ／Ｌ、約５５ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ、約１６０ｎｇ／Ｌ、約１６５ｎｇ／Ｌ、約１７０ｎｇ／Ｌ、約１７５ｎｇ／Ｌ、約１８０ｎｇ／Ｌ、約１８５ｎｇ／Ｌ、約１９０ｎｇ／Ｌ、約１９５ｎｇ／Ｌ、または約２００ｎｇ／Ｌ（その間の全ての値及び範囲を含む））である。
実施形態では、用量が、１８０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、１２日目に、約１００ｎｇ／Ｌ～約４００ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約１００ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ、約１６０ｎｇ／Ｌ、約１６５ｎｇ／Ｌ、約１７０ｎｇ／Ｌ、約１７５ｎｇ／Ｌ、約１８０ｎｇ／Ｌ、約１８５ｎｇ／Ｌ、約１９０ｎｇ／Ｌ、約１９５ｎｇ／Ｌ、約２００ｎｇ／Ｌ、約２２５ｎｇ／Ｌ、約２５０ｎｇ／Ｌ、約２７５ｎｇ／Ｌ、約３００ｎｇ／Ｌ、約３２５ｎｇ／Ｌ、約３５０ｎｇ／Ｌ、約３７５ｎｇ／Ｌ、または約４００ｎｇ／Ｌ（その間の全ての値及び範囲を含む））である。
実施形態では、用量は、約２４０μｇであり、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、１２日目に、約５０ｎｇ／Ｌ～約５００ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約５５ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約８０ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約９５ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ、約１６０ｎｇ／Ｌ、約１６５ｎｇ／Ｌ、約１７０ｎｇ／Ｌ、約１７５ｎｇ／Ｌ、約１８０ｎｇ／Ｌ、約１８５ｎｇ／Ｌ、約１９０ｎｇ／Ｌ、約１９５ｎｇ／Ｌ、約２００ｎｇ／Ｌ、約２２５ｎｇ／Ｌ、約２５０ｎｇ／Ｌ、約２７５ｎｇ／Ｌ、約３００ｎｇ／Ｌ、約３２５ｎｇ／Ｌ、約３５０ｎｇ／Ｌ、約３７５ｎｇ／Ｌ、約３９５ｎｇ／Ｌ、約４００ｎｇ／Ｌ、約４２５ｎｇ／Ｌ、約４５０ｎｇ／Ｌ、約４６０ｎｇ／Ｌ、約４６５ｎｇ／Ｌ、約４７５ｎｇ／Ｌ、約４８０ｎｇ／Ｌ、約４８５ｎｇ／Ｌ、約４９０ｎｇ／Ｌ、約４９５ｎｇ／Ｌ、または約５００ｎｇ／Ｌ（その間の全ての値及び範囲を含む）である。
実施形態では、対象は、約１～約１００歳、例えば、約１歳、約２歳、約３歳、約４歳、約５歳、約６歳、約７歳、約８歳、約９歳、約１０歳、約１１歳、約１２歳、約１３歳、約１４歳、約１５歳、約１６歳、約１７歳、約１８歳、約１９歳、約２０歳、約２５歳、約３０歳、約３５歳、約４０歳、約４５歳、約５０歳、約５５歳、約６０歳、約６５歳、約７０歳、約７５歳、約８０歳、約８５歳、約９０歳、約９５歳、約１００歳（その間の全ての値及び範囲を含む）である。
実施形態では、対象は、約１～約１８歳、例えば、約１歳、約２歳、約３歳、約４歳、約５歳、約６歳、約７歳、約８歳、約９歳、約１０歳、約１１歳、約１２歳、約１３歳、約１４歳、約１５歳、約１６歳、約１７歳、約１８歳（その間の全ての値及び範囲を含む）である。
実施形態では、対象は、約１０～約１７歳、例えば、約１０歳、約１１歳、約１２歳、約１３歳、約１４歳、約１５歳、約１６歳、約１７歳（その間の全ての値及び範囲を含む）である。
実施形態では、対象は、約１３～約１７歳、例えば、約１３歳、約１４歳、約１５歳、約１６歳、約１７歳（その間の全ての値及び範囲を含む）である。
実施形態では、対象は、約１８歳～約６４歳、例えば、約１８歳、約１９歳、約２０歳、約２１歳、約２２歳、約２３歳、約２４歳、約２５歳、約２６歳、約２７歳、約２８歳、約２９歳、約３０歳、約３１歳、約３２歳、約３３歳、約３４歳、約３５歳、約３６歳、約３７歳、約３８歳、約３９歳、約４０歳、約４１歳、約４２歳、約４３歳、約４４歳、約４５歳、約４６歳、約４７歳、約４８歳、約４９歳、約５０歳、約５１歳、約５２歳、約５３歳、約５４歳、約５５歳、約５６歳、約５７歳、約５８歳、約５９歳、約６０歳、約６１歳、約６２歳、約６３歳、約６４歳（その間の全ての値及び範囲を含む）である。
実施形態では、対象は、約２１歳～約５０歳、例えば、約２１歳、約２２歳、約２３歳、約２４歳、約２５歳、約２６歳、約２７歳、約２８歳、約２９歳、約３０歳、約３１歳、約３２歳、約３３歳、約３４歳、約３５歳、約３６歳、約３７歳、約３８歳、約３９歳、約４０歳、約４１歳、約４２歳、約４３歳、約４４歳、約４５歳、約４６歳、約４７歳、約４８歳、約４９歳、約５０歳（その間の全ての値及び範囲を含む）である。
実施形態では、対象は、６４歳以上である。実施形態では、対象は、約６５歳～約８０歳、例えば、約６５歳、約６６歳、約６７歳、約６８歳、約６９歳、約７０歳、約７１歳、約７２歳、約７３歳、約７４歳、約７５歳、約７６歳、約７７歳、約７８歳、約７９歳、約８０歳（その間の全ての値及び範囲を含む）である。実施形態では、対象は、約７５歳～約８０歳、例えば、約７５歳、約７６歳、約７７歳、約７８歳、約７９歳、約８０歳（その間の全ての値及び範囲を含む）である。実施形態では、対象は、８０歳以上、例えば、約８１歳、約８２歳、約８３歳、約８４歳、約８５歳、約８６歳、約８７歳、約８８歳、約８９歳、約９０歳、約９１歳、約９２歳、約９３歳、約９４歳、約９５歳、約９６歳、約９７歳、約９８歳、約９９歳、約１００歳（その間の全ての値及び範囲を含む）である。
所望の用量を達成するために、デクスメデトミジンは、単一の単位用量として、複数の単位用量として、または１つ以上の単位用量の端数（例えば、単位用量の半分）として、またはそれらの組み合わせとして、口腔粘膜に投与され得る。例として、１２０μｇのデクスメデトミジンを投与するために、患者は、１２０μｇのデクスメデトミジンの単一の単位用量、６０μｇのデクスメデトミジンの２単位用量、あるいは２４０μｇのデクスメデトミジンの単位用量の半分を投与され得る。実施形態では、デクスメデトミジンは、フィルムとして投与される。したがって、半用量は、フィルムを半分に切断することによって、例えば、１２０μｇまたは１８０μｇのフィルムを半分に切断して、それぞれ６０μｇの用量及び９０μｇの用量を達成することによって達成することができる。
実施形態では、用量は、適切な投与間隔で（例えば、０．５時間毎に）複数回（例えば、１～４回）投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、２０μｇの単位用量または６０μｇの単位用量は、初回投与の６時間以内に０．５時間毎の投与間隔で４回投与されて、それぞれ、８０μｇの用量及び２４０μｇの用量の効果をもたらすことができる。実施形態では、各投薬量単位は、適切な投与間隔で（例えば、１２時間毎に）１～２回投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、１２０μｇの単位が、１２時間の間隔で１日２回投与されて、２４０μｇの用量の効果をもたらす。実施形態では、各投薬量単位は、適切な投与間隔で（例えば、１～６時間毎に）１～１０回投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、１２０μｇの用量（開始用量）が、約１～約６時間の間隔で１日更に７回投与されて、９６０μｇの最大累積用量をもたらす。実施形態では、各投薬量単位は、適切な投与間隔で（例えば、１～６時間毎に）１～１０回投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、１８０μｇの用量（開始用量）が、投与され、続いて、約１～約６時間の間隔で１日更に１２０μｇの６回の用量を投与されて、９００μｇの用量の最大累積用量をもたらす。実施形態では、各投薬量単位は、適切な投与間隔で（例えば、少なくとも１～６時間）１～１０回投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、２４０μｇの用量（開始用量）が、投与され、続いて、約１～約６時間の間隔で１日更に１２０μｇの６回の用量を投与されて、９６０μｇの用量の最大累積用量をもたらす。実施形態では、各投薬量単位は、適切な投与間隔で（例えば、少なくとも１～６時間）１～１０回投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、３００μｇの用量（開始用量）が、投与され、続いて、約１～約６時間の間隔で１日更に１２０μｇの５回の用量を投与されて、９００μｇの用量の最大累積用量をもたらす。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、フィルムとして口腔粘膜（例えば、舌下または頬側）に投与される。
実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投薬量は、１日１回～６回投与され得る。
実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投薬量は、１日１回～４回投与され得る。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投薬量は、１日２回投与され得る。
実施形態では、デクスメデトミジンは、初回投与の６時間以内に適切な投与間隔で（例えば、３０分毎に）１日１～１０回口腔粘膜（例えば、舌下または頬側）に投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、２０μｇ単位用量が初回投与の６時間以内に３０分毎の投与間隔で４回投与されて、８０μｇの用量の効果をもたらすか、または６０μｇの単位用量が初回投与の６時間以内に３０分毎の投与間隔で４回投与されて、２４０μｇの効果をもたらす。実施形態では、各投薬量単位は、適切な投与間隔で（例えば、少なくとも１２時間の間隔）１～２回投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、１２０μｇの単位が、１２時間の間隔で１日２回投与される。実施形態では、各投薬量単位は、適切な投与間隔で（例えば、少なくとも１～６時間）１～１０回投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、１２０μｇの用量（開始用量）が、約１～約６時間の間隔で１日更に７回投与されて、９６０μｇの最大累積用量をもたらす。実施形態では、各投薬量単位は、適切な投与間隔で（例えば、少なくとも１～６時間）１～１０回投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、１８０μｇの用量（開始用量）が、投与され、続いて、約１～約６時間の間隔で１２０μｇの更に６回の用量を投与されて、９００μｇの最大累積用量をもたらす。実施形態では、各投薬量単位は、適切な投与間隔で（例えば、少なくとも１～６時間）１～１０回投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、２４０μｇの用量（開始用量）が、投与され、続いて、約１～約６時間の間隔で１日１２０μｇの更に６回の用量を投与されて、９６０μｇの最大累積用量をもたらす。実施形態では、各投薬量単位は、適切な投与間隔で（例えば、少なくとも１～６時間）１～１０回投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、３００μｇの用量（開始用量）が、投与され、続いて、約１～約６時間の間隔で１日１２０μｇの更に５回の用量を投与されて、９００μｇの最大累積用量をもたらす。
実施形態では、低用量は、朝（例えば、約１０μｇ～約６０μｇ）に投与され、高用量は、晩または夜間（例えば、６０μｇを超える用量）に投与される。
実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、経口、口腔粘膜（例えば、舌下、頬側）、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経皮、気管内、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、または鼻腔内投与され得る。
実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、舌下、頬側、経口、鼻腔内、または非経口経路によって対象に投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、舌下または頬側経路によって投与される。
実施形態では、本開示は、認知症を有するヒト対象における激越または激越の兆候を治療する方法である。実施形態では、本開示は、有意な鎮静作用を誘発することもなく、認知症を有するヒト対象における激越または激越の兆候を治療する方法である。
実施形態では、本開示は、有意な鎮静作用を誘発することもなく、認知症を有するヒト対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約３０μｇ～約１８０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。実施形態では、認知症を有する対象は、アルツハイマー病を有する。実施形態では、３０μｇ、４０μｇ、６０μｇ、または９０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、１日単回用量として投与される。実施形態では、追加用量（例えば、１０μｇ、２０μｇ、３０μｇ、または４０μｇ）は、持続性または再発性激越の場合に好適な期間（例えば、２、４、６、８、または１２時間）後に投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約３０μｇ～約９０μｇを含む単位用量として１日１～６回口腔粘膜に投与される。例えば、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、２時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎、１０時間毎、または１２時間毎に、１、２、３、４、５、または６回口腔粘膜投与される。実施形態では、約３０μｇ～６０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位用量は、２時間間隔で１日１～６回投与され得るが、ただし、初回投与の１２時間以内に最大３回の服用を条件とする。実施形態では、約９０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位用量は各々、２時間間隔で１日１～４回服用され得るが、ただし、初回投与の１２時間以内に最大２回の服用を条件とする。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、フィルムとして口腔粘膜（例えば、舌下または頬側）に投与される。実施形態では、用量は、半用量を送達するためにフィルムを半分に切断することによって達成され、例えば、６０μｇの用量が第２の６０μｇの用量の半分（３０μｇ）とともに投与されて、９０μｇの用量にしてもよい。
実施形態では、反復用量は、初回用量の後、及び２時間の初回用量評価の収集後に２時間以上経過するまで投与することができない。実施形態では、反復用量は、初回投与の１２時間以内に発生しなければならず、ベースラインから＜４０％のＰＥＣ変化に基づいていなければならない。いくつかの実施形態では、１対象当たりの最大反復投与回数は、１回である。
実施形態では、本開示は、有意な鎮静作用を誘発することもなく、認知症を有するヒト対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約３０μｇ～約１８０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、激越が、急性激越である、方法である。実施形態では、本開示は、有意な鎮静作用を誘発することもなく、認知症を有するヒト対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約３０μｇ～約１８０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、激越が、慢性激越である、方法である。
本開示は、認知症を有する高齢患者における激越を治療する方法であって、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を激越状態の患者に投与することを含む、方法を提供する。
データは、約９０μｇを超える用量は、高齢認知症患者に悪影響を及ぼし、使用されないことを示した。例えば、高用量は、血圧薬と相互作用して、血圧、短絡脈、及び眩暈の許容できない低下を引き起こし得、失神は、重度の症例で発生し得る。しかしながら、ある特定の状況において、約９０μｇを超える用量は、高齢認知症患者が低血圧の副作用のリスクにさらされない限り、激越したときに、この患者に使用され得る。したがって、本開示は、デクスメデトミジンを投与する前に、高血圧治療を少なくとも１０時間、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、または少なくとも１週間受けていない患者に、約９０μｇを超える用量を投与することを提供する。かかる高用量は、約１００μｇ～約１３０μｇ、例えば、約１００μｇ、約１１０μｇ、約１２０μｇ、または約１３０μｇであり得る。有利には、デクスメデトミジンを使用して、激越及び高血圧の両方を治療しながら高血圧治療薬を置き換えることができる。
実施形態では、デクスメデトミジンは、初回通過代謝を回避する経路、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経皮を介して、激越した高齢認知症患者に投与され得る。送達は、好ましくは、口腔粘膜、例えば、頬側または舌下である。実施形態では、剤形は、フィルムである。好適なフィルムは、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第１０，７９２，２４６号に記載されている。実施形態では、高齢患者は、５５歳以上、例えば、約５５歳、約５６歳、約５７歳、約５８歳、約５９歳、約６０歳、約６１歳、約６２歳、約６３歳、約６４歳、約６５歳、約６６歳、約６７歳、約６８歳、約６９歳、約７０歳、約７１歳、約７２歳、約７３歳、約７４歳、約７５歳、約７６歳、約７７歳、約７８歳、約７９歳、約８０歳、約８１歳、約８２歳、約８３歳、約８４歳、約８５歳、約８６歳、約８７歳、約８８歳、約８９歳、約９０歳、約９１歳、約９２歳、約９３歳、約９４歳、約９５歳、約９６歳、約９７歳、約９８歳、約９９歳、約１００歳である。実施形態では、高齢患者は、約６５歳以上である。実施形態では、高齢患者は、約７０歳以上である。実施形態では、高齢患者は、約７５～約８０歳である。実施形態では、高齢患者は、約８０歳以上である。実施形態では、高齢患者は、認知症及びアルツハイマー病の両方を有する。
実施形態では、激越は、急性激越である。実施形態では、激越は、慢性激越である。
実施形態では、本開示は、認知症を有する高齢患者における激越を治療する方法であって、激越状態の患者に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、デクスメデトミジンの用量は、約３０μｇ～約９０μｇ（例えば、４０μｇ）であり、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／Ｌであり、投与経路は、口腔粘膜、静脈内、筋肉内、皮下、または経皮であり、高齢患者は、６５歳以上である、方法を提供する。例えば、用量は、約３０μｇ～約９０μｇ、例えば、約３０μｇ～約６０μｇ、約６０μｇ～約９０μｇ、約３０μｇ～約４５μｇ、または約３０μｇ～約４０μｇであり得る。実施形態では、用量は、約３０μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、または約９０μｇであり得る。
実施形態では、用量は、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、例えば、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１２５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１２５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ～約１２５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、または約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌの範囲内のＡＵＣ０－８を提供する。実施形態では、用量は、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７００時間＊ｎｇ／Ｌ、約８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約９００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１１００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１３００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、または約１５００時間＊ｎｇ／ＬのＡＵＣ０－８を提供する。
実施形態では、用量は、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約５０００時間＊ｎｇ／Ｌ、例えば、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約３５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２０００時間＊ｎｇ／Ｌ、例えば、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１９００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１７００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１６００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌの範囲内のＡＵＣ０－ｉｎｆを提供する。実施形態では、用量は、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約８５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約９００時間＊ｎｇ／Ｌ、約９５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１０５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１１００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１１５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１２５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１３００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１３５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１４５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１６００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１７００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１９００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２１００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２３００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２６００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２７００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２９００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３１００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３３００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３６００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３７００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３９００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４１００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４３００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４６００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４７００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４９００時間＊ｎｇ／Ｌ、または約５０００時間＊ｎｇ／Ｌ（その間の全ての値及び範囲を含む）のＡＵＣ０－ｉｎｆを提供する。実施形態では、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－８は、好ましくは、これらの範囲及び値の８０％～１２５％である。実施形態では、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－ｉｎｆは、好ましくは、これらの範囲及び値の８０％～１２５％である。これらの用量のデクスメデトミジンを使用して得られた範囲は、以前の研究に基づいて予想されなかった。実際、統合失調症患者と比較して、Ｃｍａｘデータは、約３８％高く、ＡＵＣデータは、約５５％高い。
実施形態では、本開示は、高齢認知症患者における急性激越エピソードを治療する方法であって、激越した患者に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、ＡＵＣ０－８が約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌの範囲のデクスメデトミジンを提供するのに十分な用量で投与することを含み、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／Ｌであり、患者は、６５歳以上であり、投与経路は、口腔粘膜、静脈内、筋肉内、皮下、及び経皮から選択される、方法を提供する。実施形態では、本開示は、高齢認知症患者における急性激越エピソードを治療する方法であって、激越した患者に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、ＡＵＣ０－ｉｎｆが約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２２００時間＊ｎｇ／Ｌの範囲のデクスメデトミジンを提供するのに十分な用量で投与することを含み、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／Ｌであり、患者は、６５歳以上であり、投与経路は、口腔粘膜、静脈内、筋肉内、皮下、及び経皮から選択される、方法を提供する。実施形態では、高齢認知症患者における急性激越エピソードを治療する方法は、この患者に、約３０μｇ～約９０μｇ、例えば、約３０μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、または約９０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、高齢認知症患者における急性激越エピソードを治療する方法は、この患者に、約３０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、高齢認知症患者における急性激越エピソードを治療する方法は、この患者に、約４０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、高齢認知症患者における急性激越エピソードを治療する方法は、この患者に、約６０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、患者は、投与後の約６０分以内に有意に鎮静化されない。
実施形態では、本開示は、高齢認知症患者における慢性激越を治療する方法であって、激越した患者に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、ＡＵＣ０－８が約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌの範囲のデクスメデトミジンを提供するのに十分な用量で投与することを含み、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／Ｌであり、患者は、６５歳以上であり、投与経路は、口腔粘膜、静脈内、筋肉内、皮下、及び経皮から選択される、方法を提供する。実施形態では、本開示は、高齢認知症患者における慢性激越を治療する方法であって、激越した患者に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、ＡＵＣ０－ｉｎｆが約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２２００時間＊ｎｇ／Ｌの範囲のデクスメデトミジンを提供するのに十分な用量で投与することを含み、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／Ｌであり、患者は、６５歳以上であり、投与経路は、口腔粘膜、静脈内、筋肉内、皮下、及び経皮から選択される、方法を提供する。実施形態では、高齢認知症患者における慢性激越を治療する方法は、この患者に、約３０μｇ～約９０μｇ、例えば、約３０μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、または約９０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、高齢認知症患者における慢性激越を治療する方法は、この患者に、約３０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、患者は、投与後の約６０分以内に有意に鎮静化されない。
実施形態では、本開示は、高齢認知症患者における慢性激越を治療する方法であって、激越した患者に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、ＡＵＣ０－ｉｎｆが約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約３５００時間＊ｎｇ／Ｌの範囲のデクスメデトミジンを提供するのに十分な用量で投与することを含み、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／Ｌであり、患者は、６５歳以上であり、投与経路は、口腔粘膜、静脈内、筋肉内、皮下、及び経皮から選択される、方法を提供する。実施形態では、本開示は、高齢認知症患者における慢性激越を治療する方法であって、激越した患者に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、ＡＵＣ０－ｉｎｆが約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約５０００時間＊ｎｇ／Ｌの範囲のデクスメデトミジンを提供するのに十分な用量で投与することを含み、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／Ｌ～約５００ｎｇ／Ｌであり、患者は、６５歳以上であり、投与経路は、口腔粘膜、静脈内、筋肉内、皮下、及び経皮から選択される、方法を提供する。
実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約３０μｇ～約１３０μｇの用量で投与され、患者は、デクスメデトミジンの投与前の約１０時間以内に、高血圧の治療を受けていない。
本開示は、本開示は、せん妄状態にある対象における激越を管理または治療する方法であって、約２０μｇ～約３００μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供する。実施形態では、対象は、入院している。実施形態では、対象は、集中治療室に入院している。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１２０μｇ、約１５０μｇ、約１８０μｇ、約２１０μｇ、約２４０μｇ、約２７０μｇ、または約３００μｇの用量で、口腔粘膜に投与される。
実施形態では、本開示は、せん妄を有する対象における激越を管理または治療する方法であって、約４０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇ、約１２０μｇ、または１５０μｇの用量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象の年齢は、６４歳超である、方法を提供する。実施形態では、１～１０回の用量は、適切な投与間隔（例えば、１～６時間）で投与されて、所望の効果をもたらすことができ、例えば、約６０μｇ、約９０μｇ、約１２０μｇ、または約１５０μｇの用量（開始用量）が、投与され、続いて１日に更に５～７回の用量の６０μｇが、約１～約６時間の間隔で投与されて、約４８０μｇの用量の最大累積用量をもたらす。
実施形態では、本開示は、有意な鎮静作用を誘発することもなく、小児対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約１０μｇ～約９０μｇの、例えば、約１０μｇ、約１５μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、または約９０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜に投与することを含み、激越は、統合失調症に関連している、方法を提供する。実施形態では、本開示は、有意な鎮静作用を誘発することもなく、小児対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約１０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単回用量を口腔粘膜に投与することを含み、激越は、統合失調症に関連している、方法を提供する。実施形態では、本開示は、有意な鎮静作用を誘発することもなく、小児対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約２０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単回用量を口腔粘膜に投与することを含み、激越は、統合失調症に関連している、方法を提供する。実施形態では、本開示は、有意な鎮静作用を誘発することもなく、小児対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約３０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単回用量を口腔粘膜に投与することを含み、激越は、統合失調症に関連している、方法を提供する。実施形態では、本開示は、有意な鎮静作用を誘発することもなく、小児対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約８０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単回用量を口腔粘膜に投与することを含み、激越は、統合失調症に関連している、方法を提供する。実施形態では、本開示は、有意な鎮静作用を誘発することもなく、小児対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約１２０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単回用量を口腔粘膜に投与することを含み、激越は、統合失調症に関連している、方法を提供する。実施形態では、本開示は、有意な鎮静作用を誘発することもなく、小児対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約８０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単回用量を口腔粘膜に投与することを含み、激越は、双極性障害に関連している、方法を提供する。実施形態では、本開示は、有意な鎮静作用を誘発することもなく、小児対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約１２０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単回用量を口腔粘膜に投与することを含み、激越は、双極性障害に関連している、方法を提供する。実施形態では、対象は、約１３～１７歳である。実施形態では、対象は、約１０～１７歳である。実施形態では、激越は、急性である。実施形態では、対象は、弱毒化精神病症候群ＤＳＭ－５ ２９８．８（Ｆ２８）と診断されている。実施形態では、対象は、ベースライン時にＰＥＣの５項目のうちの少なくとも１つのスコアが４以上を有する。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、フィルムとして舌下または頬側に投与される。実施形態では、激越または激越の兆候の低減は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後のＰＥＣスコアの相対的変化によって測定されない。実施形態では、激越の臨床的改善は、ＰＡＮＳＳ、ＡＣＥＳ、及び／またはＣＧＩ－Ｉ尺度を使用して測定される。
実施形態では、小児対象は、約１～約１８歳、例えば、約１歳、約２歳、約３歳、約４歳、約５歳、約６歳、約７歳、約８歳、約９歳、約１０歳、約１１歳、約１２歳、約１３歳、約１４歳、約１５歳、約１６歳、約１７歳、約１８歳（その間の全ての値及び範囲を含む）である。
実施形態では、小児対象は、約１０～約１７歳、例えば、約１０歳、約１１歳、約１２歳、約１３歳、約１４歳、約１５歳、約１６歳、約１７歳（その間の全ての値及び範囲を含む）である。
実施形態では、小児対象は、約１３～約１７歳、例えば、約１３歳、約１４歳、約１５歳、約１６歳、約１７歳（その間の全ての値及び範囲を含む）である。
実施形態では、本開示は、オピオイド離脱症状を治療または改善する方法であって、それを必要とするヒト患者に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）を含む組成物を口腔粘膜に投与することを含む、方法も提供する。実施形態では、オピオイド離脱の開始は、オピオイドの最終使用から６～２４時間以内に始まる。
実施形態では、本開示は、オピオイド離脱症状を治療または改善する方法であって、それを必要とするヒト患者に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）を含む組成物を投与することを含み、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約２０μｇ～約６００μｇ、例えば、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１１０μｇ、約１２０μｇ、約１３０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、約１６０μｇ、約１７０μｇ、約１８０μｇ、約１９０μｇ、約２００μｇ、約２１０μｇ、約２２０μｇ、約２３０μｇ、約２４０μｇ、約２５０μｇ、約２６０μｇ、約２７０μｇ、約２８０μｇ、約２９０μｇ、約３００μｇ、約３１０μｇ、約３２０μｇ、約３３０μｇ、約３４０μｇ、約３５０μｇ、約３６０μｇ、約３７０μｇ、約３８０μｇ、約３９０μｇ、約４００μｇ、約４１０μｇ、約４２０μｇ、約４３０μｇ、約４４０μｇ、約４５０μｇ、約４６０μｇ、約４７０μｇ、約４８０μｇ、約４９０μｇ、約５００μｇ、約５１０μｇ、約５２０μｇ、約５３０μｇ、約５４０μｇ、約５５０μｇ、約５６０μｇ、約５７０μｇ、約５８０μｇ、約５９０μｇ、または約６００μｇ（その間の全ての値及び範囲を含む）の用量で投与される、方法を提供する。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約２４０μｇの用量で１日２回（１２時間の間隔で）投与される。実施形態では、患者は、少なくとも１８歳である。実施形態では、離脱期間は、最大１４日間である。実施形態では、離脱期間は、最大１２日間である。実施形態では、離脱期間は、最大１０日間である。実施形態では、離脱期間は、最大６日間である。
デクスメデトミジンが対象におけるオピオイド離脱の期間を短縮するのに有効であることが予想外に発見された。これは、オピオイド（例えば、フェンタニル）が経時的に体脂肪に局在し、間欠的に放出され、離脱プロセス中に患者に予測不能な影響を及ぼすため、驚くべきことである。オピオイドの変動率が高く、かつ間欠的に放出されるため、臨床医は、デクスメデトミジンの反復投与が有効な療法であることは予想していなかった。
実施形態では、本開示は、オピオイド離脱を必要とするヒト対象におけるオピオイド離脱期間を短縮する方法であって、当該対象に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を１日１回投与することを含む、方法を提供する。実施形態では、離脱期間は、１日～１４日間、例えば、１４日間、１３日間、１２日間、１１日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、または３日間（その間の全ての値及び範囲を含む）である。
実施形態では、本開示は、オピオイド離脱を必要とするヒト対象におけるオピオイド離脱期間を短縮する方法であって、当該対象に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を１日２回投与することを含む、方法を提供する。実施形態では、離脱期間は、１日～１４日間、例えば、１４日間、１３日間、１２日間、１１日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、または３日間（その間の全ての値及び範囲を含む）である。
他の実施形態では、本開示は、オピオイド離脱を必要とするヒト対象におけるオピオイド離脱期間を短縮する方法であって、当該対象に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を１日２回投与することを含む、方法を提供する。実施形態では、離脱期間は、最大約６０日間である。実施形態では、離脱期間は、５９日間、５８日間、５７日間、５６日間、５５日間、５４日間、５３日間、５２日間、５１日間、５０日間、４９日間、４８日間、４７日間、４６日間、４５日間、４４日間、４３日間、４２日間、４１日間、４０日間、３９日間、３８日間、３７日間、３６日間、３５日間、３４日間、３３日間、３２日間、３１日間、３０日間、２９日間、２８日間、２７日間、２６日間、２５日間、２４日間、２３日間、２２日間、２１日間、２０日間、１９日間、１８日間、１７日間、１６日間、１５日間、１４日間、１３日間、１２日間、１１日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、または３日間（その間の全ての値及び範囲を含む）であり得る。
実施形態では、本開示は、オピオイド離脱を必要とするヒト対象におけるオピオイド離脱期間を短縮する方法であって、当該対象に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を１日２回投与することを含み、離脱期間が最大１４日間である、方法を提供する。実施形態では、離脱期間は、最大１２日間である。他の実施形態では、本開示は、オピオイド離脱を必要とするヒト対象におけるオピオイド離脱期間を短縮する方法であって、当該対象に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を１日２回投与することを含み、離脱期間が最大約６０日間である、方法を提供する。実施形態では、ヒト対象は、成人（例えば、少なくとも１８歳）であり、オピオイド使用障害に罹患しており、オピオイドに物理的に依存している。実施形態では、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩は、舌下、頬側、経口、鼻腔内、または非経口投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）は、フィルムとして舌下投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩は、約３０μｇ～約６００μｇ、例えば、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１１０μｇ、約１２０μｇ、約１３０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、約１６０μｇ、約１７０μｇ、約１８０μｇ、約１９０μｇ、約２００μｇ、約２１０μｇ、約２２０μｇ、約２３０μｇ、約２４０μｇ、約２５０μｇ、約２６０μｇ、約２７０μｇ、約２８０μｇ、約２９０μｇ、約３００μｇ、約３１０μｇ、約３２０μｇ、約３３０μｇ、約３４０μｇ、約３５０μｇ、約３６０μｇ、約３７０μｇ、約３８０μｇ、約３９０μｇ、約４００μｇ、約４１０μｇ、約４２０μｇ、約４３０μｇ、約４４０μｇ、約４５０μｇ、約４６０μｇ、約４７０μｇ、約４８０μｇ、約４９０μｇ、約５００μｇ、約５１０μｇ、約５２０μｇ、約５３０μｇ、約５４０μｇ、約５５０μｇ、約５６０μｇ、約５７０μｇ、約５８０μｇ、約５９０μｇ、または約６００μｇ（その間の全ての値及び範囲を含む）の用量範囲で口腔粘膜に投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、単回用量として約３０μｇ～約６００μｇの用量範囲で口腔粘膜に投与される。実施形態では、デクスメデトミジンは、約３０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇ、約１２０μｇ、約１８０μｇ、約２４０μｇ、または約３００μｇの用量として、少なくとも３日間の期間（例えば、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、または１３日間）にわたっておよそ１２時間間隔で１日２回投与される。実施形態では、単位は各々、適切な投与間隔（例えば、用量間で約１２時間）で投与され得るか、または同時に投与される可能性があり、例えば、２つの３０μｇの用量が同時に投与されて６０μｇの用量の効果をもたらすことができるか、または３つの６０μｇの用量が同時に投与されて１８０μｇの用量の効果をもたらすことができる。
実施形態では、オピオイドは、フェンタニル、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、オキシコドン、ヒドロコドン、アルフェンタニル、カルフェンタニル、トラマドール、ヒドロモルフォン、ブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、レミフェンタニル、ブトルファノール、メペリジン、メタドン、デキストロプロポキシフェン（プロポキシフェン）、テバイン、スフェンタニル、またはペンタゾシンからなる群から選択され得るが、これらに限定されない。実施形態では、オピオイドは、離脱前に新生児治療よりも長い時間にわたって投与されていた。
実施形態では、約３０μｇ～約６００μｇの用量範囲のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩。例えば、本組成物は、約３０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇ、約１２０μｇ、１５０μｇ、１８０μｇ、２４０μｇ、または３００μｇの単位用量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。実施形態では、約１８０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の単回用量は、最大少なくとも約２４時間有効である。実施形態では、本用量は、１日２回投与される。実施形態では、本組成物は、７日間にわたって１日２回投与される。
実施形態では、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）の投与から２時間後、６日目にオピオイド離脱症状の低下を達成するために必要な平均血漿濃度は、約４０ｎｇ／Ｌ～約５００ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約４０ｎｇ／Ｌ～約４５０ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ～約４００ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ～約３５０ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ～約２５０ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ～約１００ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約８０ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約９５ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌを含む）である。
実施形態では、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）の投与から６時間後、６日目にオピオイド離脱症状の低下を達成するために必要な平均血漿濃度は、約２０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約２０ｎｇ／Ｌ～約１８０ｎｇ／Ｌ、約２０ｎｇ／Ｌ～約１７５ｎｇ／Ｌ、約３０ｎｇ／Ｌ～約１７０ｎｇ／Ｌ、約３５ｎｇ／Ｌ～約１６５ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ～約１６０ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、約６５ｎｇ／Ｌ～約１２５ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ～約１００ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約８０ｎｇ／Ｌ、約８５ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約９５ｎｇ／Ｌである。
実施形態では、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）の投与から１２時間後、６日目にオピオイド離脱症状の低下を達成するために必要な平均血漿濃度は、約２０ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約２０ｎｇ／Ｌ～約１２５ｎｇ／Ｌ、約２０ｎｇ／Ｌ～約１００ｎｇ／Ｌ、約３０ｎｇ／Ｌ～約９０ｎｇ／Ｌ、約３０ｎｇ／Ｌ～約７５ｎｇ／Ｌ）である。
実施形態では、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）の投与から２時間後、１２日目にオピオイド離脱症状の低下を達成するために必要な平均血漿濃度は、約５０ｎｇ／Ｌ～約５００ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約５０ｎｇ／Ｌ～約４５０ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ～約４００ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約３５０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ～約２５０ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌを含む）である。
実施形態では、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）の投与から６時間後、１２日目にオピオイド離脱症状の低下を達成するために必要な平均血漿濃度は、約２０ｎｇ／Ｌ～約２５０ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約２０ｎｇ／Ｌ～約２２５ｎｇ／Ｌ、約２０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌ、約２０ｎｇ／Ｌ～約１８０ｎｇ／Ｌ、約２０ｎｇ／Ｌ～約１７５ｎｇ／Ｌ、約３０ｎｇ／Ｌ～約１７０ｎｇ／Ｌ、約３５ｎｇ／Ｌ～約１６５ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ～約１６０ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、約６５ｎｇ／Ｌ～約１２５ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ～約１００ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約８０ｎｇ／Ｌ、約８５ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約９５ｎｇ／Ｌを含む）である。
実施形態では、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）の投与から１２時間後、１２日目にオピオイド離脱症状の低下を達成するために必要な平均血漿濃度は、約１０ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約１０ｎｇ／Ｌ～約１４０ｎｇ／Ｌ、約２０ｎｇ／Ｌ～約１３０ｎｇ／Ｌ、約３０ｎｇ／Ｌ～約１２０ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ～約１００ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ～約９０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約９０ｎｇ／Ｌ）である。
実施形態では、平均血漿中濃度値は、好ましくは、これらの範囲及び値の８０％～１２５％である。
実施形態では、本開示は、コカイン毒性及び／またはコカイン毒性に関連する症状を治療する方法であって、有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜に投与することを含む、方法を提供する。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、単回用量療法または複数回用量療法として約３０μｇ～約４００μｇの用量範囲で口腔粘膜フィルムとして投与される。実施形態では、本開示は、約２０μｇ～約６００μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）を含む薬学的組成物を提供する。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、約１２０μｇである。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、約１８０μｇである。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、約１５０μｇである。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、約２４０μｇである。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、約３００μｇである。
臨床評価項目
高齢認知症患者における激越の減少は、様々な測定値を使用して評価することができる：ＰＥＣ、ＰＡＳ、ＡＣＥＳ、Ｍｏｄ－ＣＭＡＩ、及び／またはＣＧＩ－Ｉ。
実施形態では、患者は、組成物の投与の２時間以内に、ベースラインと比較して－２、－３、－４、－５、－６、－７、－８、－９、または－１０超のＰＥＣスコアにおける平均変化を達成する。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、３０μｇであり、患者は、組成物の投与の２時間以内に、ベースラインと比較して－４超のＰＥＣスコアにおける平均変化を達成する。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、４０μｇであり、患者は、組成物の投与の２時間以内に、ベースラインと比較して－５超のＰＥＣスコアにおける平均変化を達成する。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、６０μｇであり、患者は、組成物の投与の２時間以内に、ベースラインと比較して－７超のＰＥＣスコアにおける平均変化を達成する。実施形態では、ＰＥＣスコアの低下が、組成物の投与後少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２時間維持される。
実施形態では、患者は、組成物の投与の２時間以内に、ベースラインと比較して－２、－３、－４、－５、－６、－７、－８、－９、または－１０超のＰＡＳスコアにおける平均変化を達成する。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、３０μｇであり、患者は、組成物の投与の２時間以内に、ベースラインと比較して－３超のＰＡＳスコアにおける平均変化を達成する。
実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、４０μｇであり、患者は、組成物の投与の２時間以内に、ベースラインと比較して－４超のＰＡＳスコアにおける平均変化を達成する。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、６０μｇであり、患者は、組成物の投与の２時間以内に、ベースラインと比較して－５超のＰＥＣスコアにおける平均変化を達成する。実施形態では、ＰＡＳスコアの低下が、組成物の投与後、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２時間維持される。
実施形態では、患者は、組成物の投与の２時間後に、ベースラインと比較して－７、－８、－９、－１０、－１１、－１２、－１３、－１４、－１５、－１６、－１７、または－１８超のＭｏｄ－ＣＭＡＩスコアにおける平均変化を達成する。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、３０μｇであり、患者は、組成物の投与の２時間以内に、ベースラインと比較して－７超のＭｏｄ－ＣＭＡＩスコアにおける平均変化を達成する。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、４０μｇであり、患者は、組成物の投与の２時間以内に、ベースラインと比較して－１０超のＭｏｄ－ＣＭＡＩスコアにおける平均変化を達成する。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、６０μｇであり、患者は、組成物の投与の２時間以内に、ベースラインと比較して－１３超のＭｏｄ－ＣＭＡＩスコアにおける平均変化を達成する。実施形態では、Ｍｏｄ－ＣＭＡＩスコアの低下が、組成物の投与後、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２時間維持される。
実施形態では、患者は、約１（非常に大幅に改善された）または約２（大幅に改善された）へのＣＧＩ－Ｉスコアの改善を達成する。実施形態では、スコアの改善は、約２時間～約６時間持続される。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、３０μｇである。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、４０μｇである。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、６０μｇである。実施形態では、スコアは、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または約１２時間持続する。
実施形態では、激越は、激越沈静評価尺度（ＡＣＥＳ）によって測定されるように、組成物の投与の２時間後、２（中等度の激越）、３（軽度の激越）、または４（正常挙動）に低減される。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、６０μｇである。実施形態では、デクスメデトミジンの用量は、４０μｇである。実施形態では、激越は、３（軽度の激越）に軽減される。
実施形態では、（例えば、ＩＣＵに）入院しているせん妄を有する激越状態のヒト対象に約２０μｇ～約３００μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）を投与した後に、激越または激越の兆候及びせん妄重症度は、それぞれ、ＲＡＳＳ及びＤＲＳ－Ｒ－９８によって測定されるように、有意に低減される。例えば、激越または激越の兆候及びせん妄重症度は、デクスメデトミジンを投与する直前と投与後３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、または６時間毎のＲＡＳＳ及びＤＲＳ－Ｒ－９８によって測定されるように、有意に低減される。実施形態では、対象は、約２０μｇ～約３００μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後２時間でＲＡＳＳの２ポイント以上の減少を経験する。実施形態では、対象は、約３０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇ、約１２０μｇ、約１８０μｇ、約２４０μｇ、または約３００μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後２時間でＲＡＳＳの２ポイント以上の減少を経験する。実施形態では、対象は、約２０μｇ～約３００μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後２時間でＲＡＳＳの２ポイント以上の減少を経験し、対象の初期ＲＡＳＳは－３以下ではなかった。
オピエート離脱症状を治療または改善することは、臨床オピエート離脱尺度（ＣＯＷＳ）及び／またはゴソップの短期オピエート離脱尺度（ＳＯＷＳ－Ｇｏｓｓｏｐ）スコアを含むが、これらに限定されない、当該技術分野で周知の様々な手段によって測定され得る。
実施形態では、治療後の離脱症状は、臨床オピエート離脱尺度及び／またはゴソップの短期オピエート離脱尺度を使用して（例えば、１０日間にわたって）評価される。
実施形態では、オピオイド離脱症状（例えば、激越または激越の兆候）を経験するヒト対象に約３０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇ、約１２０μｇ、約１８０μｇ、約２４０μｇ、または約３００μｇの単位用量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与した後に、離脱症状は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与する直前及びその投与から２時間後の相対ＣＯＷＳ及び／またはＳＯＷＳ－Ｇｏｓｓｏｐスコアによって測定されるように、有意に低減される。実施形態では、単位は各々、適切な離脱期間（例えば、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日間）にわたって１日２回投与され得る。
薬学的組成物
投薬形態／投与方法
実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、錠剤、フィルム、スプレー、ゲル、またはドロップ剤、特にフィルムの形態で口腔粘膜に投与される。実施形態では、フィルムは、左側または右側の舌根に近い舌下に配置される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、フィルム、パッチ、または錠剤、特にフィルムの形態で頬側投与される。実施形態では、フィルムは、顎のラインに近い唇またはチェックの内側に配置される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、筋肉内注射の形態で対象に非経口投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、経口経路によって対象に投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、錠剤、口腔内崩壊錠剤（ＯＤＴ）、発泡性錠剤、カプセル剤、ペレット剤、丸剤、ロゼンジ剤またはトローチ剤、粉末剤、分散性顆粒、カシェ剤、水溶液、シロップ、乳濁液、懸濁液、溶液、軟質ゲル、分散剤などの形態で経口投与される。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、経口崩壊錠剤の形態で対象に経口投与される。
本開示によれば、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、口腔粘膜（例えば、舌下、頬側）、経口、非経口などを含む様々な経路を介してヒト対象に投与することができる。本開示による使用に好適な製剤は以下に概説される。本開示による使用に好適な追加の製剤は、あらゆる目的のために参照により全体が本明細書に組み込まれるＵＳ２０２０／００００７１７に記載されている。
口腔粘膜製剤（舌下及び／または頬側製剤）
本開示によれば、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、口腔粘膜（舌下または頬側）投与に好適な剤形に製剤化することができる。かかる剤形には、錠剤、粉末剤、丸剤、フィルム、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、フィルム製品として製剤化される。
口腔粘膜（例えば、舌下または頬側）製剤への包含に好適な担体には、糖、デンプン、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、等張生理食塩水、パイロジェンフリー水、ならびにそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。唾液に容易に溶解する担体が好ましくあり得る。
口腔粘膜（例えば、舌下または頬側）製剤は、他の薬学的に許容される担体及び／または賦形剤、例えば、結合剤、滑沢剤、希釈剤、コーティング剤、崩壊剤、障壁層成分、流動促進剤、着色剤、溶解度増強剤、ゲル化剤、充填剤、タンパク質、補助因子、乳化剤、可溶化剤、懸濁化剤、及びそれらの混合物も含み得る。本開示に従って使用され得る特定の賦形剤は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ｆｉｆｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５ ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｃｇｒａｗ Ｈｉｌｌに記載されている。
フィルム
本開示による舌下または頬側投与に好適なフィルムは、（ｉ）ポリマーマトリックス中に配置されているか、または（ｉｉ）ポリマーマトリックスの表面上、例えば、「プラセボ」フィルムの表面上に堆積しているかのいずれかであるデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
フィルムのポリマー成分
ポリマー成分は、フィルムマトリックス中の１つ以上の水溶性ポリマーからなる、及び／またはそのポリマーの表面上の薬物含有堆積物（例えば、１つ以上の液滴）の一部として１つ以上の水溶性ポリマーからなる。本開示の実施形態では、ポリマー成分は、単一の水溶性ポリマーからなる。実施形態では、ポリマー成分は、異なる分子量を有する同じ水溶性ポリマーのうちの２つ以上を含む、２つ以上の水溶性ポリマーからなる。
フィルムマトリックス中のポリマー成分は、好適な組成のものであり、口腔粘膜中のフィルムマトリックスの急速な崩壊を確実にするのに十分な量で存在する。例えば、ポリマー成分の存在により、フィルムマトリックスが口腔粘膜中で約１５秒～約１８０秒、例えば、約３０秒～約１８０秒（約１２０秒を含む）で完全に崩壊することが可能になり得る。フィルムマトリックス中のポリマー成分は、フィルムに十分な強度も提供する（すなわち、フィルムは自己支持型である）。
ポリマー成分は、ポリマーマトリックス／基質の表面上に沈着したデクスメデトミジン組成物の１滴以上の液滴中に存在する場合、例えば、水溶性ポリマーであるヒドロキシプロピルセルロースからなってもよいが、本明細書の以下の「第１の水溶性ポリマー」及び「第２の水溶性ポリマー」の定義に記載されるように異なる水溶性ポリマーも企図される。例えば、ポリマー成分は、異なる分子量を有する１、２、または３つのヒドロキシプロピルセルロースからなってもよい。異なるヒドロキシプロピルセルロースの分子量は、好都合には、（ｉ）約６０，０００ダルトン未満（例えば、約５，０００ダルトン～約４９，０００ダルトン）、（ｉｉ）約９０，０００ダルトン～約２００，０００ダルトン、及び（ｉｉｉ）約２００，０００ダルトン～約５００，０００ダルトンの範囲であり得る。２つ以上のヒドロキシプロピルセルロースは、所望の液滴粘度を達成するために任意の好適な比率で混合され得る。デクスメデトミジン組成物溶液または懸濁液の粘度は、２５℃の温度で少量試料アダプターを備えたブルックフィールド粘度計を使用して測定することができ、約５ｃｐｓ～約３７００ｃｐｓの範囲であり得る。例えば、その粘度は、約５ｃｐｓ～約５００ｃｐｓ、約６ｃｐｓ～約２００ｃｐｓ、約６ｃｐｓ～約１００ｃｐｓ、または約６ｃｐｓ～約５０ｃｐｓの範囲であり得る。本開示のいくつかの実施形態では、デクスメデトミジン組成物溶液または懸濁液の粘度は、２５℃及び約７のせん断速度（１／ｓ）で約６ｃｐｓ～約２０ｃｐｓである。
ポリマー成分は、モノリス（すなわち、プラセボまたは薬物含有）フィルム中に存在する場合、例えば、１つの水溶性ポリマーまたは２つの異なる水溶性ポリマーからなってもよい。２つの異なる水溶性ポリマーが存在する場合、それらの水溶性ポリマーの一方は、同じであるが異なる分子量の組み合わせとしてポリマー成分中に存在するポリマーを含んでもよい。例えば、ポリマー成分は、異なる分子量を有する１、２、または３つのヒドロキシプロピルセルロースからなってもよいが、ポリエチレンオキシドなどの本明細書の以下の「第１の水溶性ポリマー」及び「第２の水溶性ポリマー」の定義に記載されるように異なる水溶性ポリマーも企図される。異なるヒドロキシプロピルセルロースの分子量は、好都合には、（ｉ）約６０，０００ダルトン未満（例えば、約５０００ダルトン～約４９０００ダルトン）、（ｉｉ）約９００００ダルトン～約２０００００ダルトン、及び（ｉｉｉ）約２００，０００ダルトン～約５００，０００ダルトン（例えば、約３０００００ダルトン～約４５００００ダルトン）の範囲であり得る。２つ以上のヒドロキシプロピルセルロース（例えば、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース及び高分子量ヒドロキシプロピルセルロース）は、所望のフィルム特性を達成するために任意の好適な比率で混合され得る。ポリマー成分は、モノリス（すなわち、プラセボもしくは薬物含有）フィルム、またはマイクロ沈着フィルムマトリックス組成物中に存在する場合、好都合には、約６０，０００ダルトン未満（例えば、約５，０００ダルトン～約４９，０００ダルトン）、及び／または約９００００ダルトン～約２００，０００ダルトン、及び／または約２００，０００ダルトン～約５００，０００ダルトン（例えば、約３０００００ダルトン～約４５００００ダルトン）の分子量を有する１つ以上の水溶性ポリマーからなってもよい。構造的に異なる水溶性ポリマーも存在する場合、そのポリマーは、好都合には、より高い分子量、例えば、約５００，０００ダルトンを超える分子量を有してもよい。
実施形態では、本開示は、（ｉ）デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）約６０，０００ダルトン未満（例えば、約５，０００ダルトン～約４９，０００ダルトン）の分子量を有する第１の水溶性ポリマー、及び約６０，０００ダルトンを超える分子量を有する１つ以上の第２の水溶性ポリマーからなるポリマー成分と、任意選択的に、（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的フィルム組成物を提供する。
実施形態では、本開示は、（ｉ）デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）約６０，０００ダルトン未満（例えば、約５，０００ダルトン～約４９，０００ダルトン）の分子量を有する第１の水溶性ポリマー、及び約６０，０００ダルトンを超える分子量を有する１つ以上の第２の水溶性ポリマーからなるポリマー成分と、任意選択的に、（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的フィルム組成物を提供する。
実施形態では、本開示は、（ｉ）デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）約６０，０００ダルトン未満（例えば、約５，０００ダルトン～約４９，０００ダルトン）の分子量を有する第１の水溶性ポリマー、及び約６０，０００ダルトンを超える分子量を有する１つ以上の第２の水溶性ポリマーからなるポリマー成分と、任意選択的に、（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、からなる薬学的フィルム組成物を提供する。
実施形態では、１つ以上の第１の水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、及びそれらの混合物（異なる分子量を有する同じポリマーの混合物を含む）からなる群から選択される。
実施形態では、１つ以上の第２の水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、及びそれらの混合物（異なる分子量を有する同じポリマーの混合物を含む）からなる群から選択される。ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）も本明細書では第２の水溶性ポリマーとして、もしくは本明細書の以下に別個に記載されるように、医薬フィルム組成物中に薬学的に許容される担体の一例として、またはより具体的には、粘膜付着剤として存在してもよい。
実施形態では、全フィルム組成物中の当該第１の水溶性ポリマーの当該第２の水溶性ポリマー（複数可）（フィルム中に存在する場合、ＰＥＯを含む）に対する重量比は、約２：１～約１：５０、例えば、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１１、約１：１２、約１：１３、約１：１４、約１：１５、約１：１６、約１：１７、約１：１８、約１：１９、約１：２０、約１：２１、約１：２２、約１：２３、約１：２４、約１：２５、約１：２６、約１：２７、約１：２８、約１：２９、約１：３０、約１：３１、約１：３２、約１：３３、約１：３４、約１：３５、約１：３６、約１：３７、約１：３８、約１：３９、約１：４０（その間の全ての値及び範囲を含む）である。
実施形態では、全フィルム組成物中の当該第１の水溶性ポリマーの当該第２の水溶性ポリマー（複数可）（フィルム中に存在する場合、ＰＥＯを含む）に対する重量比は、約１：１０～約１：３０、約１：１５～約１：２５、または約１：１５～約１：２０である。実施形態では、約１：１５～約１：２０の比は、有益な機能的効果を提供する。
実施形態では、第１の水溶性ポリマー／第２の水溶性ポリマーとともにフィルム中に含まれ得るか、またはかかるポリマー（複数可）の代わりになり得る他の水溶性ポリマー。実施形態では、他の水溶性ポリマーとしては、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポビドン（Ｎ－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルコポリマー、ポリデキストロース、プルラン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キトサン、キサンタンガム、トラガカントガム、グアガム、アカシアガム、アラビアガム、デンプン、カラギーナン、ゼラチン、及びそれらの混合物が挙げられる。水溶性ポリマー成分（存在する場合、水溶性ポリマー担体を含む）は、好都合には、乾燥重量ベースでフィルムの重量に基づいて、フィルム組成物の約４０％～約９９．８％、約５０％～約９９．７％、約６０％～約９９．６％を構成し得る。
実施形態では、フィルム組成物のポリマー成分は、ポリマー成分の乾燥重量ベースで約２％～約１５％（例えば、総フィルム重量の約３ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％）の量で存在する第１の水溶性ポリマーを含む。この水溶性ポリマーは、好都合には、約５，０００ダルトン～約４９，０００ダルトンの分子量を有し得る。好適なかかる水溶性ポリマーの例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、及びそれらの混合物からなる群から選択されるポリマーが挙げられる。
実施形態では、低分子量ヒドロキシプロピルセルロースは、フィルム中に総フィルム重量の約３ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％で存在し得る。
実施形態では、１つ以上の第２の水溶性ポリマー（例えば、ポリエチレンオキシド）は、ポリマー成分の乾燥重量ベースで約５０～約９８重量パーセントの量で存在する。実施形態では、１つ以上の第２の水溶性ポリマーは各々、６０，０００ダルトンを超える分子量を有し、例えば、特に、そのポリマーが、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、及びそれらの混合物からなる群から選択される場合、約９０，０００ダルトン～約１，５００，０００ダルトンの分子量を有する。
実施形態では、１つ以上の第２の水溶性ポリマーは、フィルム中に総フィルム重量の約２５ｗ／ｗ％～約４０ｗ／ｗ％で存在し、１つ以上の第２の水溶性ポリマーが各々、約９０，０００ダルトン～約２００，０００ダルトン及び／または約２００，０００ダルトン～約５００，０００ダルトンの分子量を有し、かつそのポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
実施形態では、ポリエチレンオキシドは、フィルム中に総フィルム重量の約５０ｗ／ｗ％～約６０ｗ／ｗ％で存在する。
実施形態では、フィルム組成物のポリマー成分は、低分子量水溶性ポリマー（例えば、約６０，０００ダルトン未満の分子量を有する）と、１つ以上の高分子量ポリマー（例えば、約６０，０００ダルトンを超え、ポリエチレンオキシドがポリマー混合物中に含まれる場合、最大約１，５００，０００ダルトンの分子量、またはポリエチレンオキシドがポリマー混合物中に含まれない場合、最大約５００，０００ダルトンの分子量を有する）と、からなる。このポリマー組み合わせは、特にポリマーがヒドロキシプロピルセルロースとポリエチレンオキシドとの組み合わせである場合、フィルム組成物の引張強度及び薬物動態にある特定の利点をもたらす。
実施形態では、本開示は、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、水溶性ポリマー及び薬学的に許容される担体を含むポリマー成分と、を含むフィルム組成物を提供する。
実施形態では、本開示は、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、（ａ）約５，０００ダルトン～約４９，０００ダルトンの分子量を有する第１の水溶性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、及びそれらの混合物）であって、例えば、総ポリマー成分の乾燥重量ベースで約２～約１５重量パーセントである、第１の水溶性ポリマーと、（ｂ）６０，０００ダルトンを超える（例えば、１０００００ダルトンを超える）分子量を有する第２の水溶性ポリマー（例えば、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、及びそれらの混合物）であって、総ポリマー成分の乾燥重量ベースで約５０～約９８重量パーセントである、第２の水溶性ポリマーと、薬学的に許容される担体と、を含むポリマー成分と、を含むフィルム組成物を提供する。
ヒドロキシプロピルセルロースが本開示のフィルム中に存在する場合、その分子量は異なってもよく、低分子量水溶性ポリマー及び１つ以上の高分子量水溶性ポリマーの両方として存在してもよい。実施形態では、分子量は、約６０，０００ダルトン未満（例えば、約５，０００ダルトン～約４９，０００ダルトン）である。実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースの分子量は、約９０，０００ダルトン～約２００，０００ダルトンである。実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースの分子量は、約２００，０００ダルトン～約５００，０００ダルトンである。
実施形態では、組成物は、ポリマー成分の乾燥重量ベースで約１０重量％～約９０重量％、例えば、約２０重量％～約８０重量％、例えば、約２０重量％～約５０重量％、例えば、約２５重量％～約４５重量％の範囲でヒドロキシプロピルセルロースを含む。
本開示のフィルム中のポリエチレンオキシドの分子量も、異なってもよい。実施形態では、本組成物は、フィルムの粘膜付着性を向上させるために、高分子量水溶性ポリエチレンオキシドを含む。実施形態では、ポリエチレンオキシドの分子量は、約１００，０００ダルトン～約１，５００，０００ダルトン、例えば、約１００，０００ダルトン、約２００，０００ダルトン、約３００，０００ダルトン、約６００，０００ダルトン、約９００，０００ダルトン、または約１，０００，０００である。実施形態では、本組成物は、ポリマー成分中に約６００，０００ダルトン～約９００，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレンオキシドと、約１００，０００ダルトン～約３００，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレンオキシドとの組み合わせを含む。
実施形態では、本組成物は、総ポリマー成分の乾燥重量ベースで約３０重量％～約９０重量％、例えば、ポリマー成分の乾燥重量ベースで約４０重量％～約８５重量％のポリエチレンオキシド、例えば、約５５重量％～約８０重量％のポリエチレンオキシドを含有する。
かかるフィルム組成物は、フィルム中に分散するか、またはフィルムの表面上にマイクロ沈着する薬物を含み得る。この薬物は、「プラセボ」フィルムの表面上にマイクロ沈着した場合、好都合には、液体担体、例えば、溶媒（例えば、エタノールなどのアルコール）中の１滴以上の液滴としてのデクスメデトミジン組成物の一部として、任意選択的に１つ以上（例えば、２つ）の水溶性ポリマー及び／または薬学的に許容される担体と一緒に添加され得る。好適な水溶性ポリマーには、（１）低分子量水溶性ポリマー、例えば、約６０，０００ダルトン未満（例えば、約５，０００ダルトン～約４９，０００ダルトンの分子量）を有する低分子量水溶性ポリマー、及び任意選択的に、（２）１つ以上（例えば、１つまたは２つ）の高分子量水溶性ポリマー、例えば、約６０，０００ダルトンを超える分子量を有する高分子量水溶性ポリマー（例えば、約６０，０００ダルトン～約１５０，０００ダルトンの分子量、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（７７，０００ＭＷ）、ヒドロキシプロピルセルロース（８０，０００ＭＷ）、ヒドロキシプロピルセルロース（９０，０００ＭＷ）、またはヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ））、及び／または約６０，０００ダルトンを超える分子量を有する高分子量水溶性ポリマー（例えば、約２００，０００ダルトン～約９００，０００ダルトンの分子量、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（約３４０，０００ＭＷ）、ヒドロキシプロピルセルロース（約３７０，０００ＭＷ）、ポリエチレンオキシド（約２００，０００ＭＷ）、またはポリエチレンオキシド（約６００，０００ＭＷ））が含まれる。各水溶性ポリマーは独立して、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、及びメチルセルロースからなる群から選択され得る（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及び／またはポリエチレンオキシド）。
実施形態では、本組成物は、デクスメデトミジン塩酸塩と、ヒドロキシプロピルセルロースである低分子量ポリマーと、各々エタノール溶媒中のヒドロキシプロピルセルロースである１つまたは２つの高分子量ポリマーと、を含む。
実施形態では、本組成物は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）と、ヒドロキシプロピルセルロース（約４０，０００ＭＷ）と、ヒドロキシプロピルセルロース（約１４０，０００ＭＷ）及びヒドロキシプロピルセルロース（約３７０，０００ＭＷ）の一方または両方と、を含む。
実施形態では、本組成物は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）と、２つのみのヒドロキシプロピルセルロース、すなわち、ヒドロキシプロピルセルロース（約４０，０００ＭＷ）及びヒドロキシプロピルセルロース（約１４０，０００ＭＷ）と、を含む。
実施形態では、沈着組成物は、溶液、乳濁液、懸濁液、または分散液を含む、任意の形態であり得る。例えば、デクスメデトミジン組成物は、任意選択的に水酸化ナトリウムなどのｐＨ中和剤を含むエタノール系溶液中の１滴以上の液滴として添加され得る。実施形態では、フィルム基材表面は、ポリマーマトリックス中にデクスメデトミジン塩酸塩の２つ以上のマイクロ沈着スポット（例えば、２つのマイクロ沈着スポット）を含有する。沈着溶液／懸濁液の粘度は、２５℃で少量試料アダプターを備えたブルックフィールド型粘度計を使用して測定される、約６ｃｐｓ～約３７００ｃｐｓの範囲であり得る。一例として、その粘度は、約５ｃｐｓ～約５００ｃｐｓ、約６ｃｐｓ～約２００ｃｐｓ、約６ｃｐｓ～約１００ｃｐｓ、または約６ｃｐｓ～約５０ｃｐｓの範囲であり得る。
本開示の実施形態では、デクスメデトミジン組成物の粘度は、２５℃及び約７のせん断速度（１／ｓ）で約６ｃｐｓ～約２０ｃｐｓである。
乾燥させて溶媒を除去した後、フィルムは、フィルム基材（例えばプラセボ）を含み、上述のデクスメデトミジン組成物であるが溶媒を含まないデクスメデトミジン組成物がそのフィルム基材の表面上に沈着（例えば、マイクロ沈着）している。デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）を含む乾燥組成物は、フィルム基材表面の全体またはフィルム基材表面の一部のみを覆い得る。
実施形態では、乾燥デクスメデトミジン組成物は、フィルム基材表面上に１滴以上の離散薬物含有液滴として現れる。代替的に、ステンシル加工を使用して、そのフィルム基材表面上に薬物含有組成物を有する１つ以上の画定された不連続の領域を得ることができる。
実施形態では、本開示は、１つ以上の離散薬物含有液滴をフィルム基材表面上に有するフィルム基材を含む乾燥フィルム製品であって、各そのような薬物含有液滴が、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、２つの分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース：ＨＰＣ－ＳＳＬとして入手可能なヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）及びＫｌｕｃｅｌＴＭ Ｔｙｐｅ ＪＦ ＮＦの商標名で市販されているヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）と、を含み、フィルム基材が、３つの分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース：ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）、及びＫｌｕｃｅｌＴＭ Ｔｙｐｅ ＧＦ ＮＦの商標名で市販されているヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）と、を含む、乾燥フィルム製品を提供する。いくつかの実施形態では、フィルム基材は、Ｓｅｎｔｒｙ Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ ２０５ ＬＥＯ ＮＦという名称で入手可能なポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）も含む。
実施形態では、乾燥フィルム製品は、沈着組成物（本明細書では「デクスメデトミジン組成物」とも称される）であって、（ｉ）沈着組成物の約９ｗ／ｗ％～約５０ｗ／ｗ％、例えば、沈着組成物の約１５ｗ／ｗ％～約２５ｗ／ｗ％で存在するデクスメデトミジン塩酸塩と、（ｉｉ）沈着組成物の約５ｗ／ｗ％～約８５ｗ／ｗ％で存在するヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）と、（ｉｉｉ）沈着組成物の約５ｗ／ｗ％～８５ｗ／ｗ％で存在するヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）と、（ｉｖ）沈着組成物の約０ｗ／ｗ％～約６５ｗ／ｗ％で存在するヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）と、を含む、沈着組成物を含む。フィルムは、ポリマーマトリックスも含み、ポリマーマトリックスは、（ｉ）ポリマーマトリックスの約３ｗ／ｗ％～約４０ｗ／ｗ％で存在するヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）と、（ｉｉ）ポリマーマトリックスの約３ｗ／ｗ％～約４０ｗ／ｗ％で存在するヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）と、（ｉｉｉ）ポリマーマトリックスの約０ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％で存在するヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）と、（ｉｖ）ポリマーマトリックスの約５５ｗ／ｗ％～約７５ｗ／ｗ％で存在するポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）と、を含む。
実施形態では、乾燥フィルム製品（例えば、マイクロ沈着フィルム製品）は、（ｉ）総フィルム重量の約１ｗ／ｗ％～約５０ｗ／ｗ％で存在するデクスメデトミジン塩酸塩と、（ｉｉ）総フィルム重量の約２ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％で存在するヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）と、（ｉｉｉ）総フィルム重量の約２ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％で存在するヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）と、（ｉｖ）総フィルム重量の約１０ｗ／ｗ％～約５０ｗ／ｗ％で存在するヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）と、（ｖ）総フィルム重量の約４０ｗ／ｗ％～約７５ｗ／ｗ％で存在するポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）と、（ｖｉ）任意選択的に、他の薬学的に許容される担体と、を含む。
実施形態では、本明細書に開示されるフィルムは、有益な特性を有するフィルムを提供するために、いくつかのタイプのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が組み合わされている。例えば、フィルム組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）、及びヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）のうちの２つまたは３つを組み合わせて含み得る。いくつかの実施形態では、モノリスフィルムの一部である場合、ポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）が、これらのタイプのＨＰＣとともに含まれる。
本開示のある特定のフィルム組成物中、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、４０，０００ＭＷ）が、総フィルム総重量の約３ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％（例えば、約５％）で存在し、高分子量ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、１４０，０００ＭＷ）が、総フィルム総重量の約３ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％（例えば、約５％）で存在し、高分子量ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、３７０，０００ＭＷ）が、総フィルム総重量の約２０ｗ／ｗ％～約４０ｗ／ｗ％で存在し、ポリエチレンオキシド（例えば、６００，０００ＭＷ）が、総フィルム総重量の約４０％～約７０％（例えば、約５０ｗ／ｗ％～約６０ｗ／ｗ％）で存在する。いくつかの実施形態では、これらの２つの高分子量水溶性ポリマーは合わせて、総フィルム重量の約２５ｗ／ｗ％～約４０ｗ／ｗ％で存在する。
フィルム組成物が口腔粘液に数秒～数分以内、例えば、約０．２５分～約１５分で完全に溶解し、それ故に、口腔粘膜を介してデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が確実に送達されるように、水溶性ポリマーの選択及び比率を決定することができる。例えば、フィルム組成物は、口の舌下または頬側領域に、約３０秒～約１５分、約１分～約１０分、または約１分～約５分の期間を含む、最大約１５分間、最大約１０分間、または最大約５分間滞留し得る。
いずれかの薬局方に記載されている標準のバスケットまたはパドル装置がインビトロ溶解試験に使用され得る。溶出溶媒の選択は、本質的には、薬物の沈み条件及び最高用量に依存するであろう。溶出溶媒の温度は、３７±０．５℃に及び５０のｒｐｍで維持しなければならない（Ｂａｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，ｖｏｌ．３（２），ｐａｇｅｓ ６７－７６を参照のこと）。
本明細書で開示されるフィルムは、薬物効果の迅速な発現を促進するいくつかの機能的利点を有する。いくつかの実施形態では、本開示の薄フィルム組成物は、舌下または頬側に適用された場合、約１５秒～約１８０秒、約１５秒～約１６０秒、約２５秒～約１５０秒、約１５秒～約１４０秒、約１５秒～約１２０秒、約４０秒～約１２０秒、約５０秒～約１２０秒、例えば、約１２０秒の崩壊時間（ＤＴ）を有する。この時間枠内の崩壊時間により、薬物効果の最適な発現がもたらされる。
実施形態では、本発明の薄フィルム組成物は、フィルムを口腔粘膜（例えば、頬側または舌下）の位置に局在させ、溶解前に剥がれるのを効果的に低減または予防する実用的な利点を提供する粘膜付着特性を有する。この性質は、激越状態の対象を伴う臨床環境において特に有益である。よって、実施形態では、薄フィルム組成物は、約５０ｇ以上、約１００ｇ以上、約２００ｇ以上、約３００ｇ以上、約４００ｇ以上、約５００ｇ以上、約６００ｇ以上、約７００ｇ以上、約８００ｇ以上、約９００ｇ以上、約１０００ｇ以上の粘膜付着力（粘膜付着強度またはせん断強度）を有する。実施形態では、粘膜付着力は、約３００ｇ～約４０００ｇ、約５００ｇ～約３０００ｇ、または約１０００ｇ～約２０００ｇの範囲内である。
フィルムの破裂強度も薬物送達に寄与する。本発明のある特定の薄フィルム組成物は、５０ｇ、１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、６００ｇ、７００ｇ、８００ｇ、９００ｇ、１０００ｇ、１１００ｇ、１２００ｇ、１３００ｇ、１４００ｇ、１５００ｇ、１６００ｇ、１７００ｇ、１８００ｇ、１９００ｇ、２，０００ｇ、２，５００ｇ、３，０００ｇ、３，５００ｇ、４，０００ｇ、４，５００ｇ、５，０００ｇ、５，５００ｇ、６，０００ｇ、６，５００ｇ、７，０００ｇ、７，５００ｇ、８，０００ｇ、８，５００ｇ、９，０００ｇ、９，５００ｇ、１０，０００ｇ、または１５，０００ｇ以上の破裂強度を有する。例えば、破裂強度は、約２００ｇ～約１５０００ｇ、約３００ｇ～約１０，０００ｇ、または約４００ｇ～約５０００ｇの範囲内であり得る。
薬学的に許容される担体
フィルム組成物は、液体担体、香味料、甘味料、清涼化剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、透過促進剤、粘膜付着剤、可塑剤、増量剤、界面活性剤／非イオン性可溶化剤、安定剤、消泡剤、着色剤などを含むが、これらに限定されない１つ以上の薬学的に許容される担体を更に含み得る。実施形態では、フィルム組成物は、酸性緩衝剤または他の酸性薬剤を実質的に含まない。
液体担体
実施形態によれば、薬学的に許容される担体には、液体担体が含まれる。液体担体は、ポリマーマトリックス（薬物含有またはプラセボ）及びポリマーマトリックス上の沈着組成物を調製する際に有用な１つ以上の溶媒を含む。実施形態では、溶媒は、水であり得る。実施形態では、溶媒は、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ブタノール、ベンジルアルコール、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない極性有機溶媒であり得る。実施形態では、溶媒は、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、及びそれらの混合物などの非極性有機溶媒であり得る。ある特定の溶媒は、アルコール、特にエタノール、水、及びそれらの混合物である。望ましくは、湿潤ポリマーマトリックス中の溶媒含有率は、乾燥前の総フィルム組成物の総湿潤重量の少なくとも約３０重量％である。その後に乾燥させたフィルム組成物は、望ましくは約１０重量％未満の溶媒、より望ましくは約８重量％未満の溶媒、更に望ましくは約６重量％未満の溶媒、最も望ましくは約２重量％未満の溶媒を含むであろう。
香味料／甘味料／清涼化剤
甘味料、香味剤、清涼化剤、味マスキング剤、またはそれらの組み合わせをフィルム組成物に添加して、フィルム組成物の味を改善することが有益であり得る。香味料は、天然香味液及び合成香味液から選択され得る。かかる剤の例証的なリストには、植物、葉、花、果実、茎、及びそれらの組み合わせに由来する揮発性油、合成香味油、香味芳香剤、香味油、香味液、オレオレジン、またはエキス剤が含まれる。非限定的な香味油には、スペアミント油、シナモン油、ペパーミント油、チョウジ油、ベイ油、タイム油、ヒバ油、ナツメグ油、セージ油、及びクヘントウ油が含まれる。いくつかの実施形態では、香味料は、ペパーミント油、ＮＦとして入手可能なペパーミント油香味料である。
その量は、最終製品で所望される結果を得るために変化させてもよい。かかる変化は、過度の実験を必要とすることなく、当業者の能力の範囲内である。概して、約０．１重量％～約３０重量％の量をフィルムに使用して、香味をもたらすことができる。好適な甘味料には、天然甘味料及び人工甘味料の両方が含まれる。好適な甘味料の非限定的な例には、例えば、水溶性甘味剤、例えば、単糖類、二糖類、多糖類、例えば、キシロース、リブロース、グルコース（デキストロース）、マンノース、ガラクトース、フルクトース（レブロース）、スクロース（糖）、高フルクトースコーンシロップ、マルトース、転化糖（スクロースに由来するフルクトースとグルコースの混合物）、部分的に加水分解されたデンプン、コーンシロップ固形物、及びジヒドロカルコン、水溶性人工甘味料、例えば、可溶性サッカリン塩、すなわち、サッカリンナトリウムまたはカルシウム塩、シクラミン酸塩、ならびに天然に存在する水溶性甘味料に由来する水溶性甘味料、例えば、砂糖（スクロース）の塩素化誘導体、例えば、スクラロースとして既知のものが挙げられる。いくつかの実施形態では、甘味料は、スクラロースである。
香味剤、甘味料、及び清涼化剤は、従来の量で、概して、乾燥重量ベースでフィルム重量の約０．０１％～約１０％、例えば、乾燥重量ベースでフィルム重量の約０．１％～約７％、例えば、乾燥重量ベースでフィルム重量に基づいて約０．１％～約５％の最大総量で添加することができる。
他の味マスキング剤には、例えば、ポリマー、油、またはワックスが含まれる。実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩は、フィルム組成物を製剤化する前に味マスキング剤でコーティングされる。実施形態では、活性成分をコーティングするために味マスキング剤が使用される場合、それは、活性成分を含有する粒子または顆粒の約５重量％～約８０重量％の量で存在し得る。実施形態では、味マスキング剤は、活性成分を含有する粒子または顆粒の約２５重量％～約３５重量％の量で存在する。
抗酸化剤
酸化的分解に対してフィルム組成物の長期間安定性を実質的に改善する脱酸素剤または抗酸化剤の例には、亜硫酸塩、例えば、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ならびにカリウム及びカルシウムの類似塩が挙げられる。亜硫酸塩（例えば、亜硫酸ナトリウム）の好適な量は、乾燥重量ベースでフィルム組成物重量に基づいて最大約５％、例えば、約０．００１％～約２％である。
ｐＨ調整剤／ｐＨ中和剤
口腔粘膜を介するデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の吸収は、アルカリ性微小環境下で増加し得る。一例として、この吸収は、フィルム組成物が６超、約６～約９、または約６．５～約８のｐＨで維持されているときに達成され得る。実施形態では、フィルムは、フィルム製品のｐＨを増加させるアルカリ性物質を含み得る。ｐＨ調整剤／ｐＨ中和剤の非限定的な例には、重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム）、クエン酸塩（例えば、クエン酸カリウム）、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム）、乳酸塩（例えば、乳酸ナトリウム）、酢酸塩（例えば、酢酸カルシウム）、アルカリ性緩衝剤（例えば、グリシン）、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。グリシンなどのアルカリ性緩衝剤は、ｐＨ中和剤の一例である。フィルム組成物中に存在するｐＨ調整剤／ｐＨ中和剤の好適な量には、例えば、乾燥重量ベースでフィルム組成物重量に基づいて最大約１０％、例えば、約１％～約５％が含まれる。
透過促進剤
口腔粘膜を介するデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の吸収を促進するある特定の効果的な透過促進剤には、アルコールが挙げられる。ブタノールなどのアルコール透過促進剤は、好都合には、フィルム組成物に、乾燥重量ベースでフィルム組成物重量に基づいて最大約１０％、例えば、約０．１％～約５％、例えば、約１％～約３％の量で添加することができる。
粘膜付着剤
フィルム組成物に添加することができる粘膜付着剤の例には、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアガム、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラヤガム、メチルセルロース、レテン、トラガカントなどが挙げられるが、これらに限定されない。粘膜付着剤の１つは、ポリエチレンオキシドであり、好都合には、フィルム組成物に、乾燥重量ベースで総フィルム組成物重量に基づいて約２０％～約９０％、例えば、約４０％～約７０％の量で添加され得る。
可塑剤
本明細書で効果的に用いることができる可塑剤には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、及びグリセロールが含まれる。選択されたフィルム形成ポリマー（複数可）及びフィルム製剤の他の成分に応じて、フィルム組成物中に含まれる可塑剤の好適な量は、典型的には、乾燥重量ベースでフィルム重量に基づいて最大約１０％、例えば、約０．１％～約５％、例えば、約０．５％～約５％であり得る。ある特定の用途のために、ポリエチレンオキシドを含むより高い分子量のポリエチレングリコールが利用され得る。
充填剤
フィルム組成物に添加することができる好適な充填剤には、デンプン、カルシウム塩、例えば、炭酸カルシウム、糖、例えば、ラクトース、グルコース、スクロース、マンノース、ソルビトール、マンニトール、ガラクチトール、スクラロース、トレハロース、及びそれらの組み合わせが含まれる。フィルム製剤に好都合に添加することができる充填剤の量は、典型的には、乾燥重量ベースでフィルム組成物重量に基づいて最大約２５％、例えば、約０．５％～約２０％、例えば、約１％～約１５％、例えば、約２％～約１０％である。
界面活性剤／非イオン性可溶化剤
フィルムには、典型的には、例えば、ポロキサマー、ポリオキシル硬化ヒマシ油、オキシステアリン酸グリセリルポリエチレングリコール、脂肪酸グリセリルポリグリセリルエステル、ポリグリセリルエステル、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない、少なくとも１つの界面活性剤／非イオン性可溶化剤が組み込まれている。フィルム組成物に添加することができる界面活性剤（複数可）の量は、典型的には、乾燥重量ベースでフィルム組成物重量に基づいて最大約５％、例えば、約０．５％～約３％、例えば、約１％～約３％である。
消泡成分
シメチコンは、有用な消泡剤及び／または脱泡剤の一例であるが、他の消泡剤及び／または脱泡剤が好適に使用される場合もある。シメチコンなどの消泡剤及び／または脱泡剤は、フィルム組成物に、乾燥重量ベースでフィルム組成物重量に基づいて約０．０１％～約５．０％、より望ましくは約０．０５％～約２．５％、最も望ましくは約０．１％～約１．０％の量で添加され得る。
着色剤
フィルム組成物中に含まれ得る着色添加剤には、食品、医薬品、及び化粧品用色（ＦＤ＆Ｃ）、医薬品及び化粧品用色（Ｄ＆Ｃ）、または外用医薬品及び化粧品用色（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が含まれる。これらの色は、染料、それらの対応するレーキ、及びある特定の天然由来の着色剤である。着色添加剤のある特定の例は、酸化鉄または酸化チタンなどの無機色素であり、乾燥重量ベースでフィルム組成物重量に基づいて約０．００１％～約１０％、例えば、約０．０１％～約３％の範囲の濃度で添加される。実施形態では、デクスメデトミジン組成物（すなわち、沈着組成物）に使用される色は、フィルム基材（例えば、プラセボフィルム）に使用される色とは異なる。マイクロ沈着フィルムのモノリスフィルム及びフィルム基材の色の１つは、エメラルドグリーンであり、Ｆａｓｔ Ｅｍｅｒａｌｄ Ｇｒｅｅｎ Ｓｈａｄｅ（０６５０７）として入手可能である。デクスメデトミジン組成物（すなわち、堆積組成物）の色の１つは、フィルム基材の色とは異なる色、例えば、青色（ＦＤ＆Ｃブルー１として入手可能）である。本開示のフィルム実施形態の実施形態では、例えば、上記の態様及び実施形態に記載されるように、緑色のフィルム基材上にデクスメデトミジン塩酸塩の２つの青色のマイクロ沈着スポットを含有する約１８０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含むフィルムである。
本開示のフィルム実施形態の実施形態では、例えば、上記の態様及び実施形態に記載されるように、約１２０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含むフィルムである。
一実施形態（Ａ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ｉ）約１８０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）と、
（ｉｉ）１つ以上の水溶性ポリマーと、
（ｉｉｉ）ポリエチレンオキシドと、任意選択的に、
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
別の実施形態（Ｂ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ｉ）約１２０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）と、
（ｉｉ）１つ以上の水溶性ポリマーと、
（ｉｉｉ）ポリエチレンオキシドと、任意選択的に、
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
別の実施形態（Ｃ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ｉ）約９０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）と、
（ｉｉ）１つ以上の水溶性ポリマーと、
（ｉｉｉ）ポリエチレンオキシドと、任意選択的に、
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
別の実施形態（Ｄ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ｉ）約８０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）と、
（ｉｉ）１つ以上の水溶性ポリマーと、
（ｉｉｉ）ポリエチレンオキシドと、任意選択的に、
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
別の実施形態（Ｅ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ｉ）約６０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）と、
（ｉｉ）１つ以上の水溶性ポリマーと、
（ｉｉｉ）ポリエチレンオキシドと、任意選択的に、
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
別の実施形態（Ｆ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ｉ）約４０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）と、
（ｉｉ）１つ以上の水溶性ポリマーと、
（ｉｉｉ）ポリエチレンオキシドと、任意選択的に、
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
別の実施形態（Ｇ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ｉ）約２０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）と、
（ｉｉ）１つ以上の水溶性ポリマーと、
（ｉｉｉ）ポリエチレンオキシドと、任意選択的に、
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
別の実施形態（Ｈ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ｉ）約１０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）と、
（ｉｉ）１つ以上の水溶性ポリマーと、
（ｉｉｉ）ポリエチレンオキシドと、任意選択的に、
（ｉｖ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
特定の実施形態では、上記の実施形態（Ａ）～（Ｈ）の１つ以上の水溶性ポリマー（ｉｉ）は、低分子量水溶性ポリマー及び２つの高分子量水溶性ポリマーを含み、例えば、低分子量水溶性ポリマーが、約５，０００ダルトン～約４９，０００ダルトン（例えば、約４０，０００ダルトン）の分子量を有し、高分子量水溶性ポリマーが各々、約６０，０００ダルトンを超える分子量を有する（例えば、これらの２つの高分子量水溶性ポリマーの一方が約１４０，０００ダルトンの分子量を有し、他方の高分子量水溶性ポリマーが約３７０，０００ダルトンの分子量を有する）。水溶性ポリマーは各々、いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースである。ポリエチレンオキシドは、いくつかの実施形態では、約６００，０００ダルトンの分子量を有する。
ある特定の実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量と、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、スクラロース、ペパーミントオイル、エメラルドグリーン着色剤、及びＦＤ＆Ｃブルー着色剤から選択される１つ以上の賦形剤とを含むか、またはそれらから本質的になる医薬フィルム組成物が提供される。
別の実施形態（Ｉ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ｉ）約１８０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）と、
（ｉｉ）約４０，０００ダルトンの分子量を有する低分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｉｉ）約１４０，０００ダルトンからの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｖ）約３７０，０００ダルトンからの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーと、
（ｖ）約６００，０００ダルトンの分子量を有する水溶性ポリエチレンオキシドと、を含む、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
別の実施形態（Ｊ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ｉ）約１２０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）と、
（ｉｉ）約４０，０００ダルトンの分子量を有する低分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｉｉ）約１４０，０００ダルトンからの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｖ）約３７０，０００ダルトンからの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーと、
（ｖ）約６００，０００ダルトンの分子量を有する水溶性ポリエチレンオキシドと、を含む、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
別の実施形態（Ｋ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ｉ）約９０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）と、
（ｉｉ）約４０，０００ダルトンの分子量を有する低分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｉｉ）約１４０，０００ダルトンからの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｖ）約３７０，０００ダルトンからの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーと、
（ｖ）約６００，０００ダルトンの分子量を有する水溶性ポリエチレンオキシドと、を含む、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
別の実施形態（Ｌ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ｉ）約８０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）と、
（ｉｉ）約４０，０００ダルトンの分子量を有する低分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｉｉ）約１４０，０００ダルトンからの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｖ）約３７０，０００ダルトンからの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーと、
（ｖ）約６００，０００ダルトンの分子量を有する水溶性ポリエチレンオキシドと、を含む、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
別の実施形態（Ｍ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ｉ）約６０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）と、
（ｉｉ）約４０，０００ダルトンの分子量を有する低分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｉｉ）約１４０，０００ダルトンからの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｖ）約３７０，０００ダルトンからの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーと、
（ｖ）約６００，０００ダルトンの分子量を有する水溶性ポリエチレンオキシドと、を含む、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
別の実施形態（Ｎ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ｉ）約４０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）と、
（ｉｉ）約４０，０００ダルトンの分子量を有する低分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｉｉ）約１４０，０００ダルトンからの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｖ）約３７０，０００ダルトンからの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーと、
（ｖ）約６００，０００ダルトンの分子量を有する水溶性ポリエチレンオキシドと、を含む、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
別の実施形態（Ｏ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ｉ）約２０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）と、
（ｉｉ）約４０，０００ダルトンの分子量を有する低分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｉｉ）約１４０，０００ダルトンからの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｖ）約３７０，０００ダルトンからの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーと、
（ｖ）約６００，０００ダルトンの分子量を有する水溶性ポリエチレンオキシドと、を含む、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
別の実施形態（Ｐ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ｉ）約１０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）と、
（ｉｉ）約４０，０００ダルトンの分子量を有する低分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｉｉ）約１４０，０００ダルトンからの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｖ）約３７０，０００ダルトンからの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーと、
（ｖ）約６００，０００ダルトンの分子量を有する水溶性ポリエチレンオキシドと、を含む、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
今しがた言及された実施形態（Ｉ）及び（Ｐ）のフィルムの特定の実施形態では、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を除くフィルム成分が単層フィルム基材を形成し、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、フィルム基材の表面上（例えば、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、約４０，０００ダルトンの分子量を有する低分子量水溶性ポリマーと、約１４０，０００ダルトンの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーとを含む組成物中）に存在する。水溶性ポリマーは各々、いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースである。
実施形態（Ｑ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ａ）
（ｉ）約１８０μｇのデクスメデトミジン塩酸塩、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、及び
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）から本質的になる、組成物と、
（ｂ）
（ｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）、
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）、及び
（ｉｖ）ポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）から本質的になる、フィルム基材と、を含み、
部分（ａ）の組成物が、フィルム基材（ｂ）の表面上に存在する、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
実施形態（Ｒ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ａ）
（ｉ）約１２０μｇのデクスメデトミジン塩酸塩、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、及び
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）から本質的になる、組成物と、
（ｂ）
（ｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）、
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）、及び
（ｉｖ）ポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）から本質的になる、フィルム基材と、を含み、
部分（ａ）の組成物が、フィルム基材（ｂ）の表面上に存在する、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
実施形態（Ｓ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ａ）
（ｉ）約９０μｇのデクスメデトミジン塩酸塩、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、及び
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）から本質的になる、組成物と、
（ｂ）
（ｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）、
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）、及び
（ｉｖ）ポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）から本質的になる、フィルム基材と、を含み、
部分（ａ）の組成物が、フィルム基材（ｂ）の表面上に存在する、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
実施形態（Ｔ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ａ）
（ｉ）約８０μｇのデクスメデトミジン塩酸塩、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、及び
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）から本質的になる、組成物と、
（ｂ）
（ｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）、
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）、及び
（ｉｖ）ポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）から本質的になる、フィルム基材と、を含み、
部分（ａ）の組成物が、フィルム基材（ｂ）の表面上に存在する、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
実施形態（Ｕ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ａ）
（ｉ）約６０μｇのデクスメデトミジン塩酸塩、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、及び
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）から本質的になる、組成物と、
（ｂ）
（ｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）、
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）、及び
（ｉｖ）ポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）から本質的になる、フィルム基材と、を含み、
部分（ａ）の組成物が、フィルム基材（ｂ）の表面上に存在する、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
実施形態（Ｖ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ａ）
（ｉ）約４０μｇのデクスメデトミジン塩酸塩、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、及び
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）から本質的になる、組成物と、
（ｂ）
（ｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）、
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）、及び
（ｉｖ）ポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）から本質的になる、フィルム基材と、を含み、
部分（ａ）の組成物が、フィルム基材（ｂ）の表面上に存在する、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
実施形態（Ｗ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ａ）
（ｉ）約２０μｇのデクスメデトミジン塩酸塩、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、及び
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）から本質的になる、組成物と、
（ｂ）
（ｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）、
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）、及び
（ｉｖ）ポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）から本質的になる、フィルム基材と、を含み、
部分（ａ）の組成物が、フィルム基材（ｂ）の表面上に存在する、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
実施形態（Ｘ）では、自己支持型溶解性フィルムであって、
（ａ）
（ｉ）約１０μｇのデクスメデトミジン塩酸塩、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、及び
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）から本質的になる、組成物と、
（ｂ）
（ｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）、
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）、及び
（ｉｖ）ポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）から本質的になる、フィルム基材と、を含み、
部分（ａ）の組成物が、フィルム基材（ｂ）の表面上に存在する、自己支持型溶解性フィルムが提供される。
今しがた言及された実施形態（Ｑ）及び（Ｘ）のフィルムの特定の実施形態では、デクスメデトミジン塩酸塩が総フィルム重量の約０．１ｗ／ｗ％～約２ｗ／ｗ％で存在し、ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）が総フィルム重量の約４ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％で存在し、ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）が総フィルム重量の約４ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％で存在し、ヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）が総フィルム重量の約２５ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％で存在し、ポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）が総フィルム重量の約５０ｗ／ｗ％～約６０ｗ／ｗ％で存在する。
実施形態では、本開示の薬学的組成物は、本開示の薬学的組成物の単回用量投与及び複数回用量投与後に検出可能なヒト血漿中デクスメデトミジン濃度Ｃｍａｘを提供する。実施形態では、本開示の薬学的組成物は、本開示の薬学的組成物の単回用量投与または複数回用量投与後にヒト血漿中デクスメデトミジン濃度到達時間Ｔｍａｘを提供する。実施形態では、本開示の薬学的組成物は、単回用量投与または複数回用量投与後にヒト血漿中デクスメデトミジン及びその代謝産物濃度の検出可能な曲線下面積（ＡＵＣ）を提供する。いくつかの実施形態では、デクスメデトミジン（またはその代謝産物）のＡＵＣは、時間０（投与時間）から時間０から２４時間まで測定され、ＡＵＣ０－２４ｈとして表される。実施形態では、デクスメデトミジン（またはその代謝産物）のＡＵＣは、時間０（投与時間）から無限大に外挿される時間まで測定され、ＡＵＣ０－Ｉｎｆとして表される。実施形態では、デクスメデトミジン（またはその代謝産物）のＡＵＣ０－ｌａｓｔ及びＡＵＣ０－Ｉｎｆの範囲及び値は、デクスメデトミジン（またはその代謝産物）のＡＵＣ０－６ｈの範囲及び値と同様である。実施形態では、本開示は、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の粘膜付着性ポリマーと、可塑剤、浸透促進剤、着色剤、甘味剤、香味剤、味マスキング剤、または唾液刺激剤のうちの１つ以上から選択される任意選択的な賦形剤と、を含むか、またはそれらから本質的になる、薬学的頬側フィルム組成物を提供する。粘膜付着性ポリマーは、親水性ポリマー及びヒドロゲルから選択され得る。親水性ポリマーの例には、ポリビニルアルコール［ＰＶＡ］、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース［ＨＰＭＣ］、ヒドロキシルエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロース［ＨＰＣ］が含まれる。ヒドロゲルの例には、カーボポール、ポリアクリレート、キトサンなどのカチオン性ポリマー、及びＥｕｄｒａｇｉｔ類似体などの非イオン性ポリマーが含まれる。
スプレー、ドロップ、またはゲル
実施形態では、本開示は、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される液体（約１重量％～約９９．９９５重量％）と、を含むか、またはそれらから本質的になる、舌下または頬側投与に好適な薬学的スプレー組成物またはドロップ組成物を提供する。かかる液体は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の溶媒、共溶媒、または非溶媒であり得る。薬学的に許容される液体の例には、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、グリセリン、Ｎ－メチルピロリドン、薬学的に許容される油（例えば、大豆、ヒマワリ、ピーナッツなど）などが含まれる。薬学的に許容される液体は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を溶解させるか、その安定した均質な懸濁液を生成するか、または懸濁液もしくは溶液の任意の組み合わせを形成するかのいずれかを達成するように選択される。これらの成分に加えて、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩のスプレーまたはドロップ製剤は、１つ以上の賦形剤、例えば、粘度調節材料（例えば、ポリマー、糖、糖アルコール、ガム、粘土、シリカなど、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、防腐剤（例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピルパラベン、及びメチルパラベン）、香味剤（例えば、ペパーミント油）、甘味料（糖、例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、マルトース、フルクトースなど）、人工甘味料（例えば、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファム、スクラロース）、または糖アルコール（例えば、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトールシロップ）、緩衝剤及びｐＨ調整剤（例えば、水酸化ナトリウム、クエン酸塩、及びクエン酸）、着色剤、香料、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、紫外線吸収剤及び消泡剤（例えば、低分子量アルコール、ジメチコン）を含んでもよい。舌下または頬側スプレーまたはドロップに好適な前述の成分のうちの１つ以上に加えて、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩のゲル製剤は、１つ以上の賦形剤、例えば、粘度調節材料（例えば、カーボポール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの水溶性または水膨潤性ポリマー）を含んでもよい。
スプレー、ドロップ、及びゲルは、標準適正製造基準に従って適切な量の前述の成分を混合することによって作製され得る。かかる賦形剤は、患者または対象の味の受け入れを改善するために、バイオアベイラビリティを改善するために、貯蔵寿命を延長させるために、製造費及び包装費を削減するために、政府規制機関の要件を順守するために、ならびに他の目的のために、製剤に含まれ得る。各成分の相対量は、結果として得られる製剤の望ましい薬理学的及び薬物動態学的特性を妨害してはならない。
実施形態では、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含むか、またはそれらから本質的になる、口腔粘膜スプレー組成物が提供される。
実施形態では、患者は、スプレーポンプからの１～２回の作動で舌下または頬側に投与することによって治療される。スプレー送達の利点は、単回作動によって必要に応じて１回または２回用量で患者に容易に滴定する能力である。
ポンプ作動スプレーは、作動させるために、外部圧力、例えば、外部から手動で、機械的に、または電気的に開始される圧力の適用を必要とすることを特徴とする。これは、作動が、典型的には、圧力の制御放出によって、例えば、弁の制御開口によって達成される加圧システム、例えば、推進剤駆動型エアロゾルスプレーとは対照的である。
約１０μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約６０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１２０μｇ、約１８０μｇ、及び約２４０μｇの用量のデクスメデトミジン塩酸塩と、表１に記載される賦形剤と、を含む、様々な口腔粘膜スプレー製剤。
Figure 2024502082000002
約１０μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約６０μｇ、約９０μｇ、約１２０μｇ、約１８０μｇ、及び約２４０μｇの用量のデクスメデトミジン塩酸塩と、表２に記載される賦形剤と、を含む、様々な口腔粘膜ドロップ組成物。
Figure 2024502082000003
２０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、６０μｇ、９０μｇ、１２０μｇ、１８０μｇ、及び２４０μｇの用量のデクスメデトミジン塩酸塩と、表３に記載される賦形剤と、を含む、様々な口腔粘膜ゲル組成物。
Figure 2024502082000004
錠剤
実施形態では、本開示は、治療有効量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体（約１重量％～約９９．９９５重量％）と、を含むか、またはそれらから本質的になる、口腔粘膜投与（例えば、舌下または頬側投与）に好適な錠剤製剤を提供する。かかる担体は、味マスキング剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、香味剤、または液体溶媒であり得る。薬学的に許容される液体の例には、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、グリセリン、Ｎ－メチルピロリドン、薬学的に許容される油（例えば、大豆、ヒマワリ、ピーナッツなど）などが挙げられる。味マスキング剤には、例えば、アンバーライト、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ ＴＡＮ、ポリメタクリレート（特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００）、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ）、カーボポールポリマー、ＰＥＧ－５Ｍ、酢酸ナトリウム、エチルセルロース、ベタシクロデキストリンが含まれる。香味剤は、例えば、ミントパウダー、メントール、バニリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリンであり得る。崩壊剤には、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、二酸化炭素、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、グアガム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、ポロキサマー、アルギン酸ナトリウムが含まれる。希釈剤は、例えば、微結晶セルロース、デキストレート、デキストロース、フルクトース、マンニトール、スクラロース、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、マルトース、マルトデキストリン、マルチトールであり得る。結合剤は、例えば、アルギン酸、カルボマー、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアガム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウムであり得る。圧縮手順中に粉末が錠剤パンチに付着するのを防止するために、少なくとも１つの滑沢剤が製剤に好都合に組み込まれ得る。滑沢剤は、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウムであり得る。粒子間摩擦及び凝集を減少させることによって粉末の流れを促進するために流動促進剤が使用される。これらは、ダイ壁摩擦を減少させる能力を有しないため、滑沢剤と組み合わせて使用される。流動促進剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、第三リン酸カルシウムであり得る。
２０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、６０μｇ、９０μｇ、１２０μｇ、１８０μｇ、及び２４０μｇの用量のデクスメデトミジン塩酸塩と、表４に記載される賦形剤と、を含む、様々な頬側錠剤製剤。
Figure 2024502082000005
２０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、６０μｇ、９０μｇ、１２０μｇ、１８０μｇ、及び２４０μｇの用量のデクスメデトミジン塩酸塩と、表５に記載される賦形剤と、を含む、様々な口腔粘膜錠剤組成物。
Figure 2024502082000006
鼻腔内製剤
本開示の組成物は、任意の好適な形態で鼻腔に投与され得る。例えば、組成物は、スプレー乳濁液、懸濁液、もしくは溶液の形態で、ドロップとして、または粉末剤として鼻腔に投与され得る。
本開示による粉末ブレンドは、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を当該技術分野で標準の不活性成分と混合することによって調製され得る。かかる不活性成分には、希釈剤、例えば、リン酸カルシウム、ラクトース、糖、例えば、デキストロース及びスクロース、ポリオール、例えば、マンニトール及びソルビトール、ならびに微結晶セルロース、流動促進剤、例えば、コロイド状シリカ、ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び硬化植物油、ならびに界面活性剤、例えば、ポリソルベート、ならびにポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。均一粉末ブレンドを小規模調製するために、乳棒と乳鉢及び／または篩が適切であり得る一方で、機械的混合器がより大規模な製造に必要である。利用可能なミキサーには多数の種類があり、これらは、文献、例えば、Ｃｈａｐｔｅｒ ３７，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，２０００に広範囲にわたって記載されている。
本開示の粉末組成物が顆粒を含む場合、これらの顆粒は、湿式造粒、乾式造粒（スラッグ法）、押出／球形化、流動層造粒、及び噴霧凝固などの当業者に周知の技法によって製造され得る。造粒プロセスについての更なる詳細は、文献、例えば、Ｃｈａｐｔｅｒ ６，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｓｏｌｉｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｊ．Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＰＡ，１９９３で見つけることができる。
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩に加えて、他の成分が顆粒に組み込まれ得る。かかる他の成分には、希釈剤、例えば、リン酸カルシウム、ラクトース、デキストロース、マンニトール、及び微結晶セルロース、結合剤、例えば、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ゼラチン、及びアカシア、崩壊剤、例えば、デンプン、クロスカルメロース、及びクロスポビドン、流動促進剤、例えば、コロイド状シリカ、ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び硬化植物油が含まれるが、これらに限定されない。マイクロスフィアを調製するための方法は当業者に周知であり、これらの方法には、噴霧乾燥、界面重合、コアセルベーション／相分離、及び溶媒蒸発が含まれるが、これらに限定されない。マイクロスフィアを製造するための方法は、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅｓ ３５７ ｔｏ ３６０，Ａ Ｔ Ｆｌｏｒｅｎｃｅ ａｎｄ Ｄ Ａｔｔｗｏｏｄ，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９８、及びＰｈｙｓｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅｓ ５１６ ｔｏ ５１９，Ａ Ｍａｒｔｉｎ，Ｗｉｌｋｉｎｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，１９９３に記載されている。代替的に、マイクロスフィアは、Ｗ０９８／３０２０７及びそこで引用されている文書に記載の方法を使用して製造され得る。
本開示の粉末組成物は、対象にエアロゾル化形態で投与されてもよく、それにより、患者の吸入（スニッフィング）からのエネルギーを使用して粉末をエアロゾル化して鼻腔に入れるか、またはデバイス自体が圧縮空気などによりエアロゾル化エネルギーを提供する。前者のデバイスの例はＰｆｅｉｆｆｅｒ製のものであり、後者の例はＶａｌｏｉｓ製の「Ｍｏｎｏｐｏｗｄｅｒ」である。本開示は、上述の組成物を装填した鼻腔送達デバイスに使用するための鼻腔薬物送達デバイスまたは用量カートリッジも提供する。
実施形態では、本開示の組成物は、本開示の溶液を調製するためのプロセスであって、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリコフロール、安息香酸ベンジル、及びポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの好適な溶媒中で成分を混合することを含む、プロセスも開示する。組成物は、当該技術分野で既知の方法を使用して調製され得る。
本開示の溶液は、当該技術分野で周知の他の薬学的に許容される成分も含み得る。かかる成分には、セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及び微結晶セルロース）、カルボマー、ポリエチレンオキシド、ポロキサマーまたはポリエチレングリコール、抗酸化剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）、キレート剤（エデチン酸またはその塩のうちの１つなど）、防腐剤（ソルビン酸カリウム、パラベン、フェニルエチルアルコール、または塩化ベンザルコニウム）、香味料、甘味料、増粘剤、接着剤またはゲル化剤（セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシルセルロースナトリウム、及び微結晶セルロース、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、カルボマー、またはポリエチレンオキシドを含むが、これらに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない。
本開示の溶液は、防腐剤を含んでもよい、及び／または滅菌である。防腐剤が組成物から除外される場合、微生物は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法を使用して、例えば、組成物を無菌にすることによって、またはそれらを最終的に滅菌することによって除去され得る。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、非発熱性である。
実施形態では、本開示の鼻腔内組成物は、活性成分、例えば、好適な分散剤及び／または湿潤剤、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、乳化剤、懸濁化剤、界面活性剤、可溶化剤、ビヒクルなどに加えて、水性懸濁液、溶液、または乳濁液含有材料を含む。
薬学的組成物は、１つ以上の好適な薬学的に許容される担体とともに、リポソーム、マイクロカプセル、またはセントロソームとして製剤化される場合もある。
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩に加えて、本開示で使用されるマイクロスフェアは、デンプン、デキストラン、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン、ヒアルロン酸、キトサン、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーなどのメタクリレートコポリマー（Ｄｅｇｕｓｓａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、メチルセルロースなどのセルロース、及びポリ（ラクチド－コ－グリコリド）などのポリエステルなどであるが、これらに限定されない、マイクロスフェアへの包含に好適であることが当該技術分野で知られている成分を含み得る。
鼻腔内投与に好適な任意のデバイスを使用することができる。実施形態では、デバイスは、定量デバイスである。定量デバイスの例には、スプレーポンプ、予圧縮鼻腔用スプレーポンプ、計量バルブデバイス、作動スプレーデバイス、側面作動スプレーデバイス、シリンジ鼻腔用スプレーデバイス（例えば、スプレーを鼻腔に送達するための噴霧器を有するシリンジ）、粘膜噴霧デバイス、電気機械式ポンプデバイス（カウンタを備えているか備えていないもの）などが挙げられるが、これらに限定されない。定量デバイスの例には、Ａｐｔａｒ Ｐｈａｒｍａ（Ｃｏｎｇｅｒｓ，ＮＹ）製の市販されているデバイスも挙げられるが、これらに限定されない。定量デバイスの例には、ＵＤＳ（Ａｐｔａｒ Ｐｈａｒｍａ）、ＢＤＳ（Ａｐｔａｒ Ｐｈａｒｍａ）、ｅＤｅｖｉｃｅｓ（Ａｐｔａｒ Ｐｈａｒｍａ）、Ｅｑｕａｄｅｌ（Ａｐｔａｒ Ｐｈａｒｍａ）、Ｌａｔｉｔｕｄｅ（Ａｐｔａｒ Ｐｈａｒｍａ）、ＤＦ３０（Ａｐｔａｒ Ｐｈａｒｍａ）、ＶＰ７（Ａｐｔａｒ Ｐｈａｒｍａ）、Ｃｌａｓｓｉｃ Ｎａｓａｌ Ｄｅｖｉｃｅ（Ａｐｔａｒ Ｐｈａｒｍａ）、ＭＡＤ Ｎａｓａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｉｃｅ（Ｗｏｌｆ Ｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）、ＢＤ Ａｃｃｕｓｐｒａｙ ＳＣＦ（商標）（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）なども挙げられるが、これらに限定されない。別の例には、Ａｐｔａｒ Ｕｎｉｔｄｏｓｅ Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ Ｓｙｓｔｅｍが挙げられるが、これに限定されない。
非経口製剤
非経口投与用の液体薬学的組成物は、注射または持続注入による投与用に製剤化され得る。注射または注入による投与経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内、くも膜下腔内、及び皮下が含まれ得るが、これらに限定されない。実施形態では、非経口製剤には、プレフィルドシリンジ、バイアル、再構築のための注入用粉末剤、送達前に希釈される注入用濃縮物（希釈準備済）、または溶液（使用準備済）が含まれ得る。
注射用薬学的組成物は水性等張溶液または懸濁液であり得、座薬は脂肪乳濁液または懸濁液から調製することができる。
薬学的組成物は、滅菌され得る、及び／またはアジュバント、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／または緩衝液を含み得る。加えて、それらは、他の治療的に価値のある物質も含み得る。
実施形態では、本開示の薬学的組成物には、生分解性皮下インプラント、浸透圧制御デバイス、皮下インプラント、皮下徐放性注射、脂質ナノ粒子、リポソームなどが含まれる。液体調製物には、溶液、懸濁液、及び乳濁液が含まれ得るが、これらに限定されない。かかる調製物は、非経口注射用の水または水／プロピレングリコール溶液によって例証される。液体調製物には、鼻腔内投与用の溶液も含まれ得る。
筋肉内、腹腔内、皮下、及び静脈内使用の場合、活性成分（複数可）の滅菌溶液が通常用いられ、溶液のｐＨは好適に調整及び緩衝されるべきである。静脈内使用の場合、溶質（複数可）の総濃度を制御して、調製物を等張性にしなければならない。
筋肉内注射の調製に使用される液体ビヒクルは、例えば、水、生理食塩溶液、別の水性液体（水性溶媒）、または非水液体（非水溶媒）であり得る。
本開示の非経口製剤は、滅菌され得る。滅菌技法の非限定的な例には、細菌保持フィルターに通す濾過、最終滅菌、滅菌剤の組み込み、放射線照射、及び加熱が挙げられる。
上述の非経口製剤の投与は、調製物のボーラスの定期的な注射によるものであり得るか、または体外リザーバ（例えば、静脈注射液バッグ）または体内リザーバ（例えば、生体内分解性インプラント、バイオ人工、または臓器）からの静脈内または腹腔内投与によって投与され得る。例えば、各々参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第４，４０７，９５７号及び同第５，７９８，１１３号を参照されたい。肺内送達方法及び装置は、例えば、各々参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６５４，００７号、同第５，７８０，０１４号、及び同第５，８１４，６０７号に記載されている。他の有用な非経口送達系には、エチレン－酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、植込み型注入システム、ポンプ送達、カプセル化細胞送達、リポソーム送達、針送達注射、無針注射、ネブライザー、エアロゾライザー、エレクトロポレーション、及び経皮パッチが挙げられる。無針インジェクターデバイスは、米国特許第５，８７９，３２７号、同第５，５２０，６３９号、同第５，８４６，２３３号、及び同第５，７０４，９１１号に記載されており、これらの明細書は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の製剤はいずれも、これらの方法で投与することができる。更なる注射用デクスメデトミジン製剤は、米国特許第８，２４２，１５８号、米国特許第９，６４９，２９６号、日本特許第５，９２１，９２８号、日本特許出願第２０１６１５４５９８号、中国特許出願第１０３２８４９４５号、中国特許出願第１０４１６１７６０号、中国特許出願第１０５１６８１２２号、中国特許出願第１０５５３４８９１号、中国特許出願第１０６０３８５３８号、米国特許出願第２０１７０１２８４２１号、中国特許出願第１０７０２８８８０号、中国特許出願第１０７４１２１５２号、中国特許出願第１０８４９８４６９号、欧州特許第２２５２２９０号、日本特許出願第２０１９０４８０９１号、及び米国特許出願第２０１９０１８３７２９号に記載されている。
本開示は、約０．０５μｇ／ｍＬ～約１５μｇ／ｍＬの濃度でデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、約０．０１～約２．０重量パーセントの濃度の塩化ナトリウムと、約１～約１０の範囲内のｐＨと、を含む、筋肉内組成物を含む。
経口製剤
本開示は、デクスメデトミジンを送達するために使用することができる経口製剤を含む。経口製剤の例には、錠剤、口腔内崩壊錠剤、口腔内溶解錠剤、ウエハ、溶液、懸濁液、乳濁液、及びカプセル剤が挙げられる。
本開示は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの口腔内崩壊担体とを含む口腔内崩壊錠剤を包含し、口腔内崩壊錠剤が約０．５～約１２０秒で崩壊する、及び／またはデクスメデトミジンの治療有効量が約１～約５分以内に血流中に吸収される。実施形態では、治療有効量のデクスメデトミジンは、約３分以内に血流中に吸収される。
実施形態では、少なくとも１つの口腔内崩壊担体は、水溶性糖または糖アルコール、クロスポビドン、（低置換度）ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、ラクトース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、結晶セルロース、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。水溶性糖または糖アルコールは、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、イソモルト、及びフルクトースからなる群から選択される。実施形態では、口腔内崩壊担体は合わせて、経口崩壊性担体の少なくとも５０重量％、例えば少なくとも８０重量％または少なくとも８５重量％を構成する。上述の担体は、典型的には、５０～３００マイクロメートル、例えば、７０～２００マイクロメートルの体積加重平均粒径を有する粒子の形態である。Ｆ－Ｍｅｌｔ（登録商標）（Ｆｕｊｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．）は、Ｃ４－Ｃ６糖アルコール（マンニトール及びキシリトール）を含有するマトリックス中に分散した崩壊剤を含む市販の粒子状材料の一例である。Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＢＡＳＦ）は、Ｃ４－Ｃ６糖アルコール（マンニトール）のマトリックス中に分散した崩壊剤を含む市販の粒子状材料の別の例である。
本明細書で使用される口腔内崩壊錠剤は、デクスメデトミジンを水溶性希釈剤と混合することによって調製され、錠剤中に圧縮され得る。デクスメデトミジンを含む懸濁液が適切な賦形剤を用いて調製されてもよく、デクスメデトミジン懸濁液がブリスターパックに分注され、凍結乾燥してもよい。デクスメデトミジンＯＤＴに使用され得る例示的な凍結乾燥調製プラットフォームは、ＺＹＤＩＳ（登録商標）（Ｃａｔａｌｅｎｔ、Ｓｏｍｅｒｓｅｔ，ＮＪ，ＵＳＡ）製剤である。具体的には、水を含む賦形剤がブレンドされ、デクスメデトミジンが別個に粉砕されて粒径決めされ、賦形剤と混合される。次いで、懸濁液は、フラッシュ凍結及び凍結乾燥によって凍結乾燥を受ける。ＯＤＴを調製する他の方法が非限定的に使用されてもよく、それらの一般方法の詳細な説明は、例えば、各々参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６３１，０２３号、同第５，８３７，２８７号、同第６，１４９，９３８号、同第６，２１２，７９１号、同第６，２８４，２７０号、同第６，３１６，０２９号、同第６，４６５，０１０号、同第６，４７１，９９２号、同第６，４７１，９９２号、同第６，５０９，０４０号、同第６，８１４，９７８号、同第６，９０８，６２６号、同第６，９０８，６２６号、同第６，９８２，２５１号、同第７，２８２，２１７号、同第７，４２５，３４１号、同第７，９３９，１０５号、同第７，９９３．６７４号、同第８，０４８，４４９号、同第８，１２７，５１６号、同第８，１５８，１５２号、同第８，２２１，４８０号、同第８，２５６，２３３号、及び同第８，３１３，７６８号に開示されている。
具体的な実施形態
実施形態１．認知症を有する高齢患者における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約５０ｎｇ／Ｌ～約５００ｎｇ／Ｌの約８０％～約１２５％の範囲のＣｍａｘを提供するのに十分な用量で、激越状態にある患者に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記患者が６５歳以上である、前記方法。
実施形態２．高齢認知症患者における急性激越エピソードを治療する方法であって、激越した患者に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２２００時間＊ｎｇ／Ｌの約８０％～約１２５％の範囲のＡＵＣ０－ｉｎｆを提供するのに十分な用量で投与することを含み、Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／Ｌの約８０％～約１２５％の範囲内であり、患者が、６５歳以上である、前記方法。
実施形態３．高齢認知症患者における急性激越エピソードを治療する方法であって、激越した患者に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌの約８０％～約１２５％の範囲のＡＵＣ０－８を提供するのに十分な用量で投与することを含み、Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／Ｌの約８０％～約１２５％の範囲内であり、患者が、６５歳以上である、前記方法。
実施形態４．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の用量が、約３０μｇ～約９０μｇ（例えば、約３０μｇ～約６０μｇ、６０μｇ～約９０μｇ、または３０μｇ～約４５μｇ）である、実施形態１～３のいずれかに記載の方法。
実施形態５．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の用量が、約３０μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、または約９０μｇである、実施形態４に記載の方法。
実施形態６．前記投与経路が、口腔粘膜であり、口腔粘膜が、舌下、頬側、または歯肉を含む、実施形態１～３のいずれかに記載の方法。
実施形態７．前記約３０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を少なくとも２時間の投与間隔で１日１～６回口腔粘膜に投与することを含む、実施形態１～６のいずれかに記載の方法。実施形態８．約４０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を少なくとも２時間の投与間隔で１日１～６回口腔粘膜に投与することを含む、実施形態１～６のいずれかに記載の方法。
実施形態９．前記約６０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を少なくとも２時間の投与間隔で１日１～６回口腔粘膜に投与することを含む、実施形態１～６のいずれかに記載の方法。
実施形態１０．前記約９０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を少なくとも２時間の投与間隔で１日１～４回口腔粘膜に投与することを含む、実施形態１～６のいずれかに記載の方法。
実施形態１１．前記約３０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の単回用量を口腔粘膜に投与し、続いて２時間後、６０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜に投与することを含む、実施形態１～６のいずれかに記載の方法。
実施形態１２．前記約３０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の単回用量を口腔粘膜に投与し、続いて６時間後、６０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜に投与することを含む、実施形態１～６のいずれかに記載の方法。
実施形態１３．前記高齢患者が、約７５～約８０歳である、実施形態１～３のいずれかに記載の方法。
実施形態１４．前記高齢患者が、約８０歳以上である、実施形態１～３のいずれかに記載の方法。
実施形態１５．高齢認知症患者における急性激越エピソードを治療する方法であって、激越した患者に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２２００時間＊ｎｇ／Ｌの約８０％～約１２５％の範囲のＡＵＣ０－ｉｎｆを提供するのに十分な用量で投与することを含み、Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／Ｌの約８０％～約１２５％の範囲内であり、投与経路が、口腔粘膜、静脈、筋肉内、皮下、及び経皮から選択される、前記方法。
実施形態１６．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、約３０μｇ～約１３０μｇの用量で投与される、実施形態１５に記載の方法。
実施形態１７．前記ＡＵＣ０－８が、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ（例えば、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１２５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１２５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ～約１２５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ）である、実施形態１５または１６に記載の方法。
実施形態１８．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、約３０μｇの用量で投与され、Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌであり、ＡＵＣ０－８の範囲が、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約６００時間＊ｎｇ／Ｌ（例えば、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ～約６００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ～約５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３５０時間＊ｎｇ／Ｌ～約４５０時間＊ｎｇ／Ｌ）である、実施形態１５～１７のいずれかに記載の方法。
実施形態１９．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、約４０μｇの用量で投与され、Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／Ｌ～約２５０ｎｇ／Ｌであり、ＡＵＣ０－８の範囲が、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約６００時間＊ｎｇ／Ｌ（例えば、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ～約６００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ～約５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３５０時間＊ｎｇ／Ｌ～約４５０時間＊ｎｇ／Ｌ）である、実施形態１５～１７のいずれかに記載の方法。
実施形態２０．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、約４５μｇの用量で投与され、Ｃｍａｘが、約７５ｎｇ／Ｌ～約１７５ｎｇ／Ｌであり、ＡＵＣ０－８の範囲が、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約９００時間＊ｎｇ／Ｌ（例えば、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約９００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６５０時間＊ｎｇ／Ｌ～約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ）である、実施形態１５～１７に記載の方法。実施形態２１．デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、約６０μｇの用量で投与され、Ｃｍａｘが、約１００ｎｇ／Ｌ～約２５０ｎｇ／Ｌであり、ＡＵＣ０－８の範囲が、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ（例えば、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、または約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ）である、実施形態１５～１７に記載の方法。
実施形態２２．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、約９０μｇの用量で投与され、Ｃｍａｘが、約１００ｎｇ／Ｌ～約４００ｎｇ／Ｌであり、ＡＵＣ０－８の範囲が、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ（例えば、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、または約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ）である、実施形態１５～１７に記載の方法。
実施形態２３．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与が、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ（例えば、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約９００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ～約８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ～約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約３５０時間＊ｎｇ／Ｌ～約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ）のＡＵＣ０－ｉｎｆの範囲の約８０％～約１２５％をもたらす、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２４．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与が、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２２００時間＊ｎｇ／Ｌ（例えば、約４００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、例えば、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、または約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ）のＡＵＣ０－ｉｎｆの範囲の約８０％～約１２５％をもたらす、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２５．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与が、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ（例えば、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、または約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ）のＡＵＣ０－ｉｎｆの範囲の約８０％～約１２５％をもたらす、実施形態２０に記載の方法。
実施形態２６．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与が、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２０００時間＊ｎｇ／Ｌ（例えば、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１９００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１７００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１６００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約９００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００、約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１１００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１３００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、または約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ）の約８０％～約１２５％のＡＵＣ０－ｉｎｆの範囲の約８０％～約１２５％をもたらす、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２７．前記Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ～約１２５ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ～約１００ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ～約７５ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約１２５ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約１００ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌの約８０％～約１２５％である、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２８．前記Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／Ｌ～約２５０ｎｇ／Ｌ、例えば、約５０ｎｇ／Ｌ～約２２５ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約１８０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌの約８０％～約１２５％である、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２９．前記Ｃｍａｘが、約７５ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約１２５ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ～約１００ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌの約８０％～約１２５％である、実施形態２０に記載の方法。
実施形態３０．前記Ｃｍａｘが、約１００ｎｇ／Ｌ～約２５０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約２２５ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ～約２５０ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌの約８０％～約１２５％である、実施形態２１に記載の方法。
実施形態３１．前記Ｃｍａｘが、約１００ｎｇ／Ｌ～約４００ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約３５０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／Ｌ、約２００ｎｇ／Ｌ～約４００ｎｇ／Ｌ、約２００ｎｇ／Ｌ～約３５０ｎｇ／Ｌの約８０％～約１２５％である、実施形態２２に記載の方法。
実施形態３２．前記高齢患者が、認知症及びアルツハイマー病の両方を有する、実施形態１５に記載の方法。
実施形態３３．前記患者が、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後６０分以内に、有意に鎮静化されない、実施形態１～３２のいずれかに記載の方法。
実施形態３４．前記Ｃｍａｘ値及び範囲が、統合失調症及び双極性障害患者で得られたものと比較して、少なくとも３０％高い、実施形態１～３２のいずれかに記載の方法。
実施形態３５．前記Ｃｍａｘ値が、統合失調症及び双極性障害患者で得られたものと比較して、約３５％高い、実施形態１～３２のいずれかに記載の方法。
実施形態３６．前記ＡＵＣ値及び範囲が、統合失調症及び双極性障害患者で得られたものと比較して、少なくとも５０％高い、実施形態１～３２のいずれかに記載の方法。
実施形態３７．前記ＡＵＣ値及び範囲が、統合失調症及び双極性障害患者で得られたものと比較して、約５５％高い、実施形態１～３２のいずれかに記載の方法。
実施形態３８．前記Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－∞、及びＡＵＣ０－８の範囲及び値が、統合失調症及び双極性障害患者で得られたものと比較して、約４０％及び６０％高い、実施形態１～３２のいずれかに記載の方法。
実施形態３９．前記高齢認知症患者における激越の低減が、ＰＥＣ、ＰＡＳ、ＡＣＥＳ、Ｍｏｄ－ＣＭＡＩ、及び／またはＣＧＩ－Ｉを使用して評価される、実施形態１～３８のいずれかに記載の方法。
実施形態４０．前記激越または激越の兆候が、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後６０分以内に、有意に低減される、実施形態１～３９のいずれかに記載の方法。
実施形態４１．前記激越の低減が、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間維持される、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４２．前記患者が、デクスメデトミジンの投与の２時間以内に、ベースラインと比較して－２超のＰＡＳスコアにおける平均変化を達成する、実施形態１～３８のいずれかに記載の方法。
実施形態４３．前記患者が、デクスメデトミジンの投与の２時間以内に、ベースラインと比較して－２超のＰＥＣスコアにおける平均変化を達成する、実施形態１～４２のいずれかに記載の方法。
実施形態４４．前記ＰＥＣスコアの低下が、デクスメデトミジンの投与後、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２時間維持される、実施形態４３に記載の方法。
実施形態４４．前記患者が、デクスメデトミジンの投与の２時間後に、ベースラインと比較して－７超のｍｏｄ－ＣＭＡＩスコアにおける平均変化を達成する、実施形態１～４１のいずれかに記載の方法。
実施形態４５．前記ｍｏｄ－ＣＭＡＩスコアの低下が、デクスメデトミジンの投与後、少なくとも２（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２を含む）時間維持される、実施形態４４に記載の方法。
実施形態４６．前記患者が、約１（非常に大幅に改善された）または約２（大幅に改善された）へのＣＧＩ－Ｉスコアの改善を達成する、実施形態１～４１のいずれかに記載の方法。
実施形態４７．前記スコアの改善が、約２時間～約６時間持続される、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４８．前記スコアの改善が、約１２時間持続される、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４９．前記激越が、激越沈静評価尺度（ＡＣＥＳ）によって測定されるように、組成物の投与の２時間後、２（中等度の激越）、３（軽度の激越）、または４（正常挙動）に低減される、実施形態１～４１のいずれかに記載の方法。
実施形態５０．前記激越が、３（軽度の激越）に低減される、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５１．前記患者が、デクスメデトミジン投与前の少なくとも１０時間以内に、高血圧の治療を受けていない、実施形態１６に記載の方法。
実施形態５２．前記激越が、急性激越である、実施形態１～５１のいずれかに記載の方法。
実施形態５３．前記激越が、慢性激越である、実施形態１～５１のいずれかに記載の方法。
実施形態５４．デクスメデトミジンを投与する前に、高血圧治療を少なくとも１０時間、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、または少なくとも１週間受けていない高齢認知症患者の激越を治療するために、約９０μｇ超の用量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与する方法。
実施形態５５．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、舌下または頬側投与される、実施形態１～５４のいずれかに記載の方法。
実施形態５６．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、錠剤、フィルム、スプレー、ゲル、またはドロップ剤の形態で舌下投与される、実施形態５５に記載の方法。
実施形態５８．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、フィルムの形態で舌下投与される、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５９．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、頬側投与される、実施形態１～５８のいずれかに記載の方法。
実施形態６０．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、錠剤、フィルム、スプレー、ゲル、またはドロップ剤の形態で頬側投与される、実施形態５９に記載の方法。
実施形態６１．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、フィルムの形態で頬側投与される、実施形態６０に記載の方法。
実施形態６２．前記患者が、臨床的に有意な心血管系作用を誘発することもなく治療される、先行の実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態６３．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、デクスメデトミジン塩酸塩である、先行の実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態６４．有意な鎮静作用を誘発することもなく、ＩＣＵに入院しているせん妄を有するヒト対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約２０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、初回投与の６時間以内に、少なくとも３０分の投与間隔で１日１～４回口腔粘膜に投与することを含む、前記方法。
実施形態６５．有意な鎮静作用を誘発することもなく、ＩＣＵに入院しているせん妄を有するヒト対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約２０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、初回投与の６時間以内に、少なくとも３０分の投与間隔で、１日１～４回口腔粘膜に投与することを含む、前記方法。
実施形態６６．有意な鎮静作用を誘発することもなく、ＩＣＵに入院しているせん妄を有するヒト対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約４０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、初回投与の６時間以内に、少なくとも３０分の投与間隔で１日１～４回口腔粘膜に投与することを含む、前記方法。
実施形態６７．有意な鎮静作用を誘発することもなく、ＩＣＵに入院しているせん妄を有するヒト対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約６０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、初回投与の６時間以内に、少なくとも３０分の投与間隔で１日１～４回口腔粘膜に投与することを含む、前記方法。
実施形態６８．有意な鎮静作用を誘発することもなく、ＩＣＵに入院しているせん妄を有するヒト対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約２０μｇ～約３００μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を、口腔粘膜（例えば、舌下または頬側）に投与することを含む、前記方法。
実施形態６９．前記激越または激越の兆候及びせん妄の重症度が、それぞれ、ＲＡＳＳ及びＤＲＳ－Ｒ－９８によって測定されるように、有意に低減される、実施形態６８に記載の方法。
実施形態７０．前記対象が、２時間で、ＲＡＳＳにおける２ポイント以上の低下を達成する、実施形態６８に記載の方法。
実施形態７１．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、約２０μｇ、６０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１２０μｇ、１５０μｇ、１８０μｇ、２１０μｇ、２４０μｇ、２７０μｇ、及び３００μｇの用量で投与される、実施形態６８に記載の方法。
実施形態７２．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、約２７０μｇの用量で投与される、実施形態６８に記載の方法。
実施形態７３．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、約３００μｇの用量で投与される、実施形態６８に記載の方法。
実施形態７４．前記対象の初期ＲＡＳＳが、－３以下ではない、実施形態６８に記載の方法。
実施形態７５．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、単回単位用量または複数回単位用量として投与される、実施形態６８に記載の方法。
実施形態７６．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、初回投与の約１～６時間の間隔で１日１～１０回投与されて、所望の効果をもたらす、実施形態６８に記載の方法。
実施形態７７．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、１日２回投与される、実施形態６８に記載の方法。
実施形態７８．前記約１２０μｇの用量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、１２時間の間隔で１日２回投与される、実施形態６８に記載の方法。
実施形態７９．前記約１２０μｇの用量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、約１～６時間の間隔で１日７回投与されて、９６０μｇの最大累積用量をもたらす、実施形態６８に記載の方法。
実施形態８０．前記約１８０μｇの用量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、投与され、続いて、約１～６時間の間隔で、１２０μｇの更に６回の用量を投与される、実施形態６８に記載の方法。
実施形態８１．前記約２４０μｇの用量のデクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩が、投与され、続いて、約１～約６時間の間隔で、１日に１２０μｇの更に６回の用量が投与されて、９６０μｇの最大累積用量をもたらす、実施形態６８に記載の方法。
実施形態８２．前記約３００μｇの用量のデクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩が、投与され、続いて、約１～約６時間の間隔で、１日に１２０μｇの更に５回の用量が投与されて、９００μｇの最大累積用量をもたらす、実施形態６８に記載の方法。
実施形態８３．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、錠剤、フィルム、スプレー、ゲル、またはドロップ剤の形態で舌下投与される、実施形態６４～８２のいずれかに記載の方法。
実施形態８４．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、フィルムとして舌下投与される、実施形態８３に記載の方法。
実施形態８５．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、錠剤、フィルム、スプレー、ゲル、またはドロップ剤の形態で頬側投与される、実施形態６４～８２のいずれかに記載の方法。
実施形態８６．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、フィルムとして頬側投与される、実施形態８５に記載の方法。
実施形態８７．前記対象が、１８～６４歳である、実施形態６４～８２のいずれかに記載の方法。
実施形態８８．前記対象が、６４歳超である、実施形態６４～８２のいずれかに記載の方法。
実施形態８９．オピオイド離脱期間の短縮を必要とする少なくとも１８歳のヒト対象に、離脱期間にわたってデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、デクスメデトミジン塩酸塩）を１日２回投与することによってオピオイド離脱期間を短縮する方法であって、離脱期間が最大１４日間である、前記方法。
実施形態９０．オピオイド離脱症状を治療または改善する方法であって、それを必要とするヒト患者に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含み、患者が、少なくとも１８歳であり、離脱期間が、最大１４日間である、前記方法。
実施形態９１．前記治療が、前記オピオイド離脱期間を短縮することを含む、実施形態９０に記載の方法。
実施形態９２．前記オピオイド離脱症状が、激越である、実施形態９１に記載の方法。
実施形態９３．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、３０μｇ～約６００μｇの用量範囲で投与される、実施形態９０に記載の方法。
実施形態９４．前記組成物が、３０μｇ～約３００μｇの用量範囲のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態９３に記載の方法。
実施形態９５．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、約３０μｇ、６０μｇ、９０μｇ、１２０μｇ、１５０μｇ、１８０μｇ、２４０μｇ、２７０μｇ、及び３００μｇの単位用量で１日２回投与される、実施形態９３または９４に記載の方法。
実施形態９６．前記離脱期間が、最大１４日間、１３日間、１２日間、１１日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、または３日間である、実施形態９３または９４に記載の方法。
実施形態９７．前記組成物が、７日間にわたって１日２回投与される、実施形態９３または９４に記載の方法。
実施形態９８．前記オピオイドが、フェンタニル、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、オキシコドン、ヒドロコドン、アルフェンタニル、カルフェンタニル、トラマドール、ヒドロモルフォン、ブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、レミフェンタニル、ブトルファノール、メペリジン、メタドン、デキストロプロポキシフェン（プロポキシフェン）、テバイン、スフェンタニル、またはペンタゾシンからなる群から選択される、実施形態９３または９４に記載の方法。
実施形態９９．前記オピオイドが、離脱前に新生児治療よりも長い時間にわたって投与されていた、実施形態９３または９４に記載の方法。
実施形態１００．前記対象の改善が、治療後に臨床オピエート離脱尺度（ＣＯＷＳ）及び／またはゴソップの短期オピエート離脱尺度（ＳＯＷＳ）を使用して（例えば、１０日間にわたって）評価される、実施形態９３または９４に記載の方法。
実施形態１０１．オピオイド離脱の改善が、オピオイドの中止後に低下する対象の保持（日数）及びパーセンテージの観点から測定される、実施形態９３または９４に記載の方法。
実施形態１０２．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、約２４０μｇの用量で１日２回（１２時間の間隔で）投与される、実施形態９３または９４に記載の方法。
実施形態１０３．前記オピオイドが、フェンタニルである、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１０４．前記患者が、１８～６４歳である、実施形態９３または９４に記載の方法。
実施形態１０５．少なくとも約４０％の保持率が、１２０μｇの用量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩による治療後、６日目に観察された、実施形態９０～１０４のいずれかに記載の方法。
実施形態１０６．少なくとも約５０％の保持率が、１８０μｇの用量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩による治療後、６日目に観察された、実施形態９０～１０４のいずれかに記載の方法。
実施形態１０７．不眠症の主観的評定の有意な低減が、約２４０μｇの用量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の１日２回の投与後、ＳＯＷＳ尺度において測定されるように、７日目に得られる、実施形態９０～１０４のいずれかに記載の方法。
実施形態１０８．不安または過敏性の評定の有意な低減が、約２４０μｇの用量のデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の１日２回の投与後、ＣＯＷＳ尺度において測定されるように、８日目に得られる、実施形態９０～１０４のいずれかに記載の方法。
実施形態１０９．前記激越が、激越沈静評価尺度（ＡＣＥＳ）によって測定されるように、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、３（軽度の激越）または４（正常挙動）または５（軽度の沈静）に低減する、実施形態９２に記載の方法。
実施形態１１０．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与が、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩の投与の２時間後の６日目に、約４０ｎｇ／Ｌ～約５００ｎｇ／Ｌの範囲の平均血漿濃度を提供する、実施形態８９～１０９のいずれかに記載の方法。
実施形態１１１．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与が、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）の投与の６時間後の６日目に、約２０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌの範囲の平均血漿濃度を提供する、実施形態８９～１０９のいずれかに記載の方法。
実施形態１１２．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与が、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）の投与の１２時間後の６日目に、約２０ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌの範囲の平均血漿濃度を提供する、実施形態８９～１０９のいずれかに記載の方法。
実施形態１１３．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与が、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）の投与の２時間後の１２日目に、約５０ｎｇ／Ｌ～約５００ｎｇ／Ｌの範囲の平均血漿濃度を提供する、実施形態８９～１０９のいずれかに記載の方法。
実施形態１１４．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与が、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）の投与の６時間後の１２日目に、約２０ｎｇ／Ｌ～約２５０ｎｇ／Ｌの範囲の平均血漿濃度を提供する、実施形態８９～１０９のいずれかに記載の方法。
実施形態１１５．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与が、デクスメデトミジンまたは薬学的に許容される塩の投与の１２時間後の１２日目に、約１０ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌの範囲の平均血漿濃度を提供する、実施形態８９～１０９のいずれかに記載の方法。
実施形態１１６．前記平均血漿中濃度が、好ましくはこれらの範囲及び値の８０％～１２５％である、実施形態８９～１０９のいずれかに記載の方法。
実施形態１１７．前記用量が、３０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６日目に、約２０ｎｇ／Ｌ～約５０ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約２５ｎｇ／Ｌ、約３０ｎｇ／Ｌ、約３５ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ、及び約４５ｎｇ／Ｌ）である、実施形態８９または９０のいずれかに記載の方法。
実施形態１１８．前記用量が、６０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６日目に、約２５ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約２５ｎｇ／Ｌ、約３０ｎｇ／Ｌ、約３５ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ、約４５ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ、約５５ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ）である、実施形態８９または９０のいずれかに記載の方法。
実施形態１１９．前記用量が、９０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６日目に、約３０ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約３５ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ、約４５ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ、約５５ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ）である、実施形態８９または９０のいずれかに記載の方法。
実施形態１２０．前記用量が、１２０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６日目に、約５０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌの範囲内、例えば、約５５ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ、約１６０ｎｇ／Ｌ、約１６５ｎｇ／Ｌ、約１７０ｎｇ／Ｌ、約１７５ｎｇ／Ｌ、約１８０ｎｇ／Ｌ、約１８５ｎｇ／Ｌ、約１９０ｎｇ／Ｌ、及び約１９５ｎｇ／Ｌ）である、実施形態８９または９０のいずれかに記載の方法。
実施形態１２１．前記用量が、１８０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６日目に、約１００ｎｇ／Ｌ～約４５０ｎｇ／Ｌの範囲内、例えば、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ、約１６０ｎｇ／Ｌ、約１６５ｎｇ／Ｌ、約１７０ｎｇ／Ｌ、約１７５ｎｇ／Ｌ、約１８０ｎｇ／Ｌ、約１８５ｎｇ／Ｌ、約１９０ｎｇ／Ｌ、約１９５ｎｇ／Ｌ、約２００ｎｇ／Ｌ、約２２５ｎｇ／Ｌ、約２５０ｎｇ／Ｌ、約２７５ｎｇ／Ｌ、約３００ｎｇ／Ｌ、約３２５ｎｇ／Ｌ、約３５０ｎｇ／Ｌ、約３７５ｎｇ／Ｌ、約４００ｎｇ／Ｌ、約４２５ｎｇ／Ｌ、約４５０ｎｇ／Ｌ）である、実施形態８９または９０のいずれかに記載の方法。
実施形態１２２．前記用量が、２４０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、６日目に、約１００ｎｇ／Ｌ～約４００ｎｇ／Ｌの範囲内、例えば、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ、約１６０ｎｇ／Ｌ、約１６５ｎｇ／Ｌ、約１７０ｎｇ／Ｌ、約１７５ｎｇ／Ｌ、約１８０ｎｇ／Ｌ、約１８５ｎｇ／Ｌ、約１９０ｎｇ／Ｌ、約１９５ｎｇ／Ｌ、約２００ｎｇ／Ｌ、約２２５ｎｇ／Ｌ、約２５０ｎｇ／Ｌ、約２７５ｎｇ／Ｌ、約３００ｎｇ／Ｌ、約３２５ｎｇ／Ｌ、約３５０ｎｇ／Ｌ、約３７５ｎｇ／Ｌ、約３９５ｎｇ／Ｌ）である、実施形態８９または９０のいずれかに記載の方法。
実施形態１２３．前記用量が、３０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、１２日目に、約１０ｎｇ／Ｌ～約１００ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約１５ｎｇ／Ｌ、約２０ｎｇ／Ｌ、約２５ｎｇ／Ｌ、約３０ｎｇ／Ｌ、約３５ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ、約４５ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約８０ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約９５ｎｇ／Ｌ）である、実施形態８９または９０のいずれかに記載の方法。
実施形態１２４．前記用量が、６０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、１２日目に、約１０ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約１５ｎｇ／Ｌ、約２０ｎｇ／Ｌ、約２５ｎｇ／Ｌ、約３０ｎｇ／Ｌ、約３５ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ、約４５ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ、約５５ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ）である、実施形態８９または９０のいずれかに記載の方法。
実施形態１２５．前記用量が、９０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、１２日目に、約２５ｎｇ／Ｌ～約１５０ｎｇ／Ｌの範囲内（例えば、約３０ｎｇ／Ｌ、約３５ｎｇ／Ｌ、約４０ｎｇ／Ｌ、約４５ｎｇ／Ｌ、約５０ｎｇ／Ｌ、約５５ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ）である、実施形態８９または９０のいずれかに記載の方法。
実施形態１２６．前記用量が、１２０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、１２日目に、約５０ｎｇ／Ｌ～約２００ｎｇ／Ｌの範囲内、例えば、約５５ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ、約１６０ｎｇ／Ｌ、約１６５ｎｇ／Ｌ、約１７０ｎｇ／Ｌ、約１７５ｎｇ／Ｌ、約１８０ｎｇ／Ｌ、約１８５ｎｇ／Ｌ、約１９０ｎｇ／Ｌ、及び約１９５ｎｇ／Ｌ）である、実施形態８９または９０のいずれかに記載の方法。
実施形態１２７．前記用量が、１８０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、１２日目に、約１００ｎｇ／Ｌ～約４００ｎｇ／Ｌの範囲内、例えば、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ、約１６０ｎｇ／Ｌ、約１６５ｎｇ／Ｌ、約１７０ｎｇ／Ｌ、約１７５ｎｇ／Ｌ、約１８０ｎｇ／Ｌ、約１８５ｎｇ／Ｌ、約１９０ｎｇ／Ｌ、約１９５ｎｇ／Ｌ、約２００ｎｇ／Ｌ、約２２５ｎｇ／Ｌ、約２５０ｎｇ／Ｌ、約２７５ｎｇ／Ｌ、約３００ｎｇ／Ｌ、約３２５ｎｇ／Ｌ、約３５０ｎｇ／Ｌ、約３７５ｎｇ／Ｌ、約４００ｎｇ／Ｌ）である、実施形態８９または９０のいずれかに記載の方法。
実施形態１２８．前記用量が、約２４０μｇである場合、平均血漿濃度は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、１２日目に、約５０ｎｇ／Ｌ～約５００ｎｇ／Ｌの範囲内、例えば、約５５ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約７５ｎｇ／Ｌ、約８０ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約９５ｎｇ／Ｌ、約１０５ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１１５ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１２５ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１３５ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１４５ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ、約１６０ｎｇ／Ｌ、約１６５ｎｇ／Ｌ、約１７０ｎｇ／Ｌ、約１７５ｎｇ／Ｌ、約１８０ｎｇ／Ｌ、約１８５ｎｇ／Ｌ、約１９０ｎｇ／Ｌ、約１９５ｎｇ／Ｌ、約２００ｎｇ／Ｌ、約２２５ｎｇ／Ｌ、約２５０ｎｇ／Ｌ、約２７５ｎｇ／Ｌ、約３００ｎｇ／Ｌ、約３２５ｎｇ／Ｌ、約３５０ｎｇ／Ｌ、約３７５ｎｇ／Ｌ、約３９５ｎｇ／Ｌ、約４００ｎｇ／Ｌ、約４２５ｎｇ／Ｌ、約４５０ｎｇ／Ｌ、約４６０ｎｇ／Ｌ、約４６５ｎｇ／Ｌ、約４７５ｎｇ／Ｌ、約４８０ｎｇ／Ｌ、約４８５ｎｇ／Ｌ、約４９０ｎｇ／Ｌ、及び約４９５ｎｇ／Ｌ）である、実施形態８９または９０のいずれかに記載の方法。
実施形態１２９．前記平均血漿中濃度が、好ましくはこれらの範囲及び値の８０％～１２５％である、実施形態１１７～１２８のいずれかに記載の方法。
実施形態１３０．デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、錠剤、フィルム、スプレー、ゲル、またはドロップ剤の形態で口腔粘膜（例えば、舌下または頬側）に投与される、実施形態８９～１２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３１．デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、錠剤、フィルム、スプレー、ゲル、またはドロップ剤の形態で舌下投与される、実施形態１３０に記載の方法。
実施形態１３２．デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、フィルムの形態で舌下投与される、実施形態１３１に記載の方法。
実施形態１３３．デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、フィルム、パッチ、または錠剤の形態で頬側投与される、実施形態１３２に記載の方法。
実施形態１３４．デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、フィルムの形態で頬側投与される、実施形態１３０に記載の方法。
実施形態１３５．前記患者が、臨床的に有意な心血管系作用を誘発することもなく治療される、先行の実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１３６．デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、経口、鼻腔内、または非経口投与される、実施形態８９～１２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３７．デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、フィルムとして投与され、当該フィルムが、
（ｉ）デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）１つ以上の水溶性ポリマーと、任意選択的に、
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、自己支持型溶解性フィルムである、関連する先行の実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１３８．（ｉｉ）が、低分子量水溶性ポリマーと、２つの高分子量水溶性ポリマーと、を含む、実施形態１３７に記載の方法。
実施形態１３９．前記低分子量水溶性ポリマーが、約５，０００ダルトン～約４９，０００ダルトンの分子量を有し、高分子量水溶性ポリマーが各々、約６０，０００ダルトン超の分子量を有する、実施形態１３８に記載の方法。
実施形態１４０．前記低分子量水溶性ポリマーが、約４０，０００ダルトンの分子量を有し、２つの高分子量水溶性ポリマーの一方が、約１４０，０００ダルトンの分子量を有し、高分子量水溶性ポリマーの他方が、約３７０，０００ダルトンの分子量を有する、実施形態１３８に記載の方法。
実施形態１４１．前記水溶性ポリマーが各々、ヒドロキシプロピルセルロースである、実施形態１３８～１４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４２．前記フィルムが、ポリエチレンオキシドも含む、実施形態１３８～１４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４３．前記ポリエチレンオキシドが、約６００，０００ダルトンの分子量を有する、実施形態１４２に記載の方法。
実施形態１４４．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、フィルムとして投与され、当該フィルムが、
（ｉ）デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）約４０，０００ダルトンの分子量を有する低分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｉｉ）約１４０，０００ダルトンからの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーと、
（ｉｖ）約３７０，０００ダルトンからの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーと、
（ｖ）約６００，０００ダルトンの分子量を有する水溶性ポリエチレンオキシドと、を含む、自己支持型溶解性フィルムである、関連の先行の実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１４５．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を除くフィルム成分が、単層フィルム基材を形成し、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、フィルム基材の表面上に存在する、実施形態１４４に記載の方法。
実施形態１４６．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、約４０，０００ダルトンの分子量を有する低分子量水溶性ポリマーと、約１４０，０００ダルトンの分子量を有する高分子量水溶性ポリマーと、を含む組成物中のフィルム基材の表面上に存在する、実施形態１４５に記載の方法。
実施形態１４７．併存心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を有するアルコール使用障害（ＡＵＤ）の治療の方法であって、約４０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を、それを治療を必要とする対象に口腔粘膜に投与することを含む、前記方法。
実施形態１４８．併存心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を有するアルコール使用障害（ＡＵＤ）の治療の方法であって、約８０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を、それを治療を必要とする対象に口腔粘膜に投与することを含む、前記方法。
実施形態１４９．アルコールの消費を低減させる方法であって、それを必要とする対象に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を口腔粘膜に投与することを含む、前記方法。
実施形態１５０．前記対象が、併存する心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を有するアルコール使用障害を患っている、実施形態１４９に記載の方法。
実施形態１５１．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、約４０μｇの用量で投与される、実施形態１４７または１４８に記載の方法。
実施形態１５２．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、約８０μｇの用量で投与される、実施形態１４７または１４８に記載の方法。
実施形態１５３．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、舌下または頬側投与される、実施形態１４７～１５２に記載の方法。
実施形態１５４．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、錠剤、フィルム、スプレー、ゲル、またはドロップ剤の形態で舌下投与される、実施形態１５３に記載の方法。
実施形態１５５．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、フィルムの形態で舌下投与される、実施形態１５４に記載の方法。
実施形態１５６．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、頬側投与される、実施形態１５３に記載の方法。
実施形態１５７．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、フィルム、パッチ、または錠剤の形態で頬側投与される、実施形態１５６に記載の方法。
実施形態１５８．前記デクスメデトミジンが、デクスメデトミジン塩酸塩として存在する、関連する先行の実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１５９．前記対象が、臨床的に有意な心血管系作用を経験することなく治療される、関連する先行の実施形態のいずれかに記載の方法。
実施形態１６０．前記対象が、有意な鎮静作用を経験することなく治療される、実施形態１４７～１５９のいずれかに記載の方法。
実施形態１６１．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、１日１～６回投与される、実施形態１４７～１５９のいずれかに記載の方法。
実施形態１６２．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、３日毎に１回投与される、実施形態１４７～１５２のいずれかに記載の方法。
実施形態１６３．治療が、エタノール注入の併用投与を更に含む、実施形態１４７～１４９のいずれかに記載の方法。
実施形態１６４．前記エタノールが、１００ｍｇの呼気中アルコール濃度（ＢｒＡＣ）を標的とするクランプ法を使用して投与される、実施形態１６３に記載の方法。
実施形態１６５．ＰＴＳＤであると診断される前記対象が、ＤＳＭ－５の臨床医投与ＰＴＳＤ尺度（ＣＡＰＳ－５）によって判定される、実施形態１４７または実施形態１４８に記載の方法。
実施形態１６６．前記ＰＴＳＤを有する患者が、３３超のＰＣＬ－５スコアを有する、実施形態１４７または実施形態１４８に記載の方法。
実施形態１６７．前記アルコール使用障害を有すると診断される対象が、ＤＳＭ－５のミニ国際神経精神医学面接（ＭＩＮＩ－５）を使用して判定される、実施形態１４７または実施形態１４８に記載の方法。
実施形態１６８．前記対象が、いかなる他の薬剤を用いてこれまでに治療されていない、実施形態１４７～１４９のいずれかに記載の方法。
実施形態１６９．前記対象が、双極性障害を患っている、実施形態１４７～１４９のいずれかに記載の方法。
実施形態１７０．前記対象が、双極性障害を患っていない、実施形態１４７～１４９に記載の方法。
実施形態１７１．前記対象が、６５歳未満、好ましくは２１歳～５０歳である、実施形態１４７～１４９に記載の方法。
実施形態１７２．前記対象が、６５歳超である、実施形態１４７～１４９のいずれかに記載の方法。
実施形態１７３．前記対象が、アルコールブレサライザーを使用して判定されるように、０．０２未満の呼気中アルコール濃度を有する、実施形態１４７～１５２のいずれかに記載の方法。
実施形態１７４．前記対象が、アルコールスケールの臨床研究所離脱評価（ＣＩＷＡ－Ａｒ）において４未満のスコアを有する、実施形態１４７～１７３のいずれかに記載の方法。
実施形態１７５．前記ストレス（ＰＴＳＤ）及びアルコールキュー反応性の変化が、ｓＳＴＡＩ－６、ＶＡＳ、及びＹＣＳを使用して測定される、実施形態１４７～１７４のいずれかに記載の方法。
実施形態１７６．前記アルコールと併用して投与される場合のストレス（ＰＴＳＤ）及びアルコールキュー反応性の変化が、二相性アルコール効果尺度（ＢＡＥＳ）、飲酒数尺度（ＮＤＳ）、ホプキンズ言語学習検査（ＨＶＬＴ－Ｒ）、Ｇｏ Ｎｏ－Ｇｏタスク、及び迅速情報処理タスク（ＲＶＩＰ）、ならびに溝付きペグボードテストによって評価される運動障害によって評価される認知能力を使用して測定される、実施形態１４７～１７４のいずれかに記載の方法。
実施形態１７７．デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、フィルムとして投与され、当該フィルムが、
（ｉ）デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）１つ以上の水溶性ポリマーと、任意選択的に、
（ｉｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、自己支持型溶解性フィルムである、実施形態１４７～１７６のいずれかに記載の方法。
実施形態１７８．デクスメデトミジン塩酸塩が、フィルムとして投与され、当該フィルムが、
（ａ）組成物であって、
（ｉ）デクスメデトミジン塩酸塩、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、及び
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）を含む、組成物と、
（ｂ）フィルム基材であって、
（ｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（４０，０００ＭＷ）、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（１４０，０００ＭＷ）、
（ｉｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（３７０，０００ＭＷ）、及び
（ｉｖ）ポリエチレンオキシド（６００，０００ＭＷ）を含む、フィルム基材と、を含み、
前記部分（ａ）の組成物が、前記フィルム基材（ｂ）の表面上に存在する、自己支持型溶解性フィルムである、実施形態１４７～１７７のいずれかに記載の方法。
実施形態１７９．有意な鎮静作用を誘発することもなく、小児対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約８０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単回用量を口腔粘膜に投与することを含み、前記激越は、統合失調症に関連している、前記方法。
実施形態１８０．有意な鎮静作用を誘発することもなく、小児対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約１２０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単回用量を口腔粘膜に投与することを含み、前記激越は、統合失調症に関連している、前記方法。
実施形態１８１．有意な鎮静作用を誘発することもなく、小児対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約８０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単回用量を口腔粘膜に投与することを含み、前記激越は、双極性障害に関連している、前記方法。
実施形態１８２．有意な鎮静作用を誘発することもなく、小児対象における激越または激越の兆候を治療する方法であって、約１２０μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む単回用量を口腔粘膜に投与することを含み、前記激越は、双極性障害に関連している、前記方法。
実施形態１８３．前記対象が、約１３～１７歳である、実施形態１７９または１８０に記載の方法。
実施形態１８４．前記対象が、約１０～１７歳である、実施形態１８１または１８２に記載の方法。
実施形態１８５．前記激越が、急性である、実施形態１７９～１８４に記載の方法。
実施形態１８６．前記対象が、弱毒化精神病症候群ＤＳＭ－５ ２９８．８（Ｆ２８）と診断されている、実施形態１７９～１８２に記載の方法。
実施形態１８７．前記対象が、ベースライン時にＰＥＣの５項目のうちの少なくとも１つのスコアが４以上を有する、実施形態１７９～１８２に記載の方法。
実施形態１８８．前記デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩が、フィルムとして舌下または頬側投与される、実施形態１７９～１８２に記載の方法。
実施形態１８９．前記激越または激越の兆候の低減が、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後のＰＥＣスコアの相対的変化によって測定されない、実施形態１７９～１８２に記載の方法。
実施形態１９０．前記激越の臨床的改善が、ＰＡＮＳＳ、ＡＣＥＳ、及び／またはＣＧＩ－Ｉ尺度を使用して測定される、実施形態１７９～１８２に記載の方法。
実施形態１９１．コカイン毒性及び／またはコカイン毒性に関連する症状を治療する方法であって、約３０μｇ～約４００μｇのデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を口腔粘膜に投与することを含む、方法。
実施例１：デクスメデトミジン口腔粘膜フィルム製剤
Figure 2024502082000007
（Ａ）ポリマーマトリックスを調製するためのプロセス：
ポリマー混合物：ポリエチレンオキシド及びｆａｓｔ ｅｍｅｒａｌｄ ｇｒｅｅｎ ｓｈａｄｅを約１４００ｒｐｍ～約２０００ｒｐｍで少なくとも１８０分間、水中で混合した。スクラロース、ヒドロキシプロピルセルロース（分子量１４０Ｋ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＣ－ＳＳＬ（分子量４０Ｋ）、及びヒドロキシプロピルセルロース（分子量３７０Ｋ）を添加し、約１６００ｒｐｍ～２０００ｒｐｍで少なくとも１２０分間混合した。ペパーミント油を水に添加し、その後、結果として得られた分散液をポリマー混合物に添加し、少なくとも３０分間混合した。結果として得られた混合物を３５０ｒｐｍの速度及び２２．９℃の温度で、真空下（２４８トール）で少なくとも３０分間更に混合した。
コーティングステーション：ロールを巻き戻しスタンドに配置し、その先端をガイドバー及びコーティングバーに通した。ライナーのシリコーンコーティング側を上にして配置した。コーティングバー間で４０ミリメートルの間隙を維持した。オーブン設定点を７０℃に調整し、最終乾燥温度を８５℃に調整した。
コーティング／乾燥プロセス：ポリマー混合物をガイドバーとコーティングバーとの間のライナー上に注いだ。液体がコーティングバーに残らなくなるまで、ライナーを手動でコーティングバーから一定の速度で緩徐に引き出した。安全ナイフを使用して、ライナーを切断して、およそ１２インチの長さのハンドシートにした。各ハンドシートを乾燥ボード上に配置し、四隅を打ち付けて、乾燥中に丸まるのを防いだ。含水率が５％未満になるまで（およそ３０分）、ハンドシートをオーブンで乾燥させ、その後、乾燥ボードから取り除いた。コーティングの重量が合格基準を満たしているかを調べ、満たしている場合、ハンドシートを重ね、ＰＥＴ剥離ライナーを裏打ちした３４インチ×４０インチのホイル袋に入れた。
（Ｂ）沈着溶液を調製するためのプロセス：
ＦＤＣブルーをエチルアルコール中に少なくとも１８０分間溶解させた。約４００ｒｐｍ～約８００ｒｐｍで１０分間連続撹拌しながらデクスメデトミジン塩酸塩をエチルアルコール溶液に添加した。ヒドロキシプロピルセルロース（４０Ｋ）及びヒドロキシプロピルセルロース（１４０Ｋ）を混合物に添加し、全ての材料が溶解するまで少なくとも３０分間撹拌した。
（Ｃ）マイクロ沈着マトリックスを調製するためのプロセス：
上記のステップ（Ｂ）で得た沈着溶液を所要の体積（最終製品の特定の薬物製剤強度によって決定する）までピペットに充填した。沈着溶液を適切な量（１．５マイクロリットル＝およそ５μｇ）をステップ（Ａ）で得たポリマーマトリックス上に（例えば、液滴として）沈着させ、沈着物／液滴が合わさるのを防ぎ、かつその後の個別の薬物含有単位へのフィルム切断を可能にするために各沈着物間に間隔を設けて、合計１０回（すなわち、１０個の沈着物／液滴）繰り返した。最初に、フィルムを、薬物含有組成物を有する沈着物を１つ含む２２ｍｍ×８．８ｍｍの寸法を有する個々の単位にダイカットした。その後、ダイカットしたマイクロ沈着マトリックスを７０℃のオーブン内で１０分間乾燥させ、各単位が薬物含有組成物を有する沈着物を１つ含む１０個の単位に更にダイカットした。
（Ｄ）パッケージング：
欠陥のない各単位をホイルパウチ内に個別に密封し、その後、パウチをヒートシールした。ヒートシールが許容範囲内であった場合、そのパッケージを商用に許容される単位とみなした。
他の単位強度（例えば、４０μｇ及び６０μｇのフィルム）も、薬物含有組成物中の薬物、ポリマー、及び着色剤の濃度を変化させることによって同様に調製した。例えば、４０μｇ及び６０μｇのフィルムを、それぞれ、上記の表６に記載の２０μｇの薬物含有組成物中で見られる量のおよそ２倍及び３倍の量の薬物、ポリマー、及び着色剤を含む薬物含有組成物から調製した。
実施例２：
Figure 2024502082000008
表７の製剤（８０μｇ、１２０μｇ、及び１８０μｇ）を、上記の実施例１に記載の製造プロセスと同じ製造プロセスを使用して調製した。
実施例３：認知症に関連する激越におけるデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの第Ｉｂ／ＩＩ相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照漸増用量設定、有効性、薬物動態、及び安全性試験
主要目的
認知症に関連する急性激越の治療における有効性の単回用量のデクスメデトミジン塩酸塩の安全性及び忍容性を説明する。
副次目的
１．プラセボと比較した、認知症に関連する急性激越の症状に対する異なる用量のデクスメデトミジン塩酸塩の沈静効果の発現及び規模を説明する。
２．ＰＥＣ及びＡＣＥＳによって測定される沈静持続時間を説明する。
３．プラセボと比較した、有害事象及びバイタルサインによって決定される、デクスメデトミジン塩酸塩舌下フィルムの忍容性及び安全性プロファイルを説明する。
４．激越を評価するための激越重症度尺度の臨床全般印象（ＣＧＩ－Ｓ）及び投薬後の改善度（ＣＧＩ－Ｉ）によって測定される臨床効果を説明する。
５．ベースライン時、投与後２時間時点でのコーエン・マンスフィールド激越目録（ＣＭＡＩ）を使用して激越の頻度を説明する。
６．舌下腔内でのデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムのおよその溶解時間を決定する。
７．デクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの投与後に頬側検査により局所忍容性を評価する。
８．舌下デクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルム投与によってもたらされるデクスメデトミジンの薬物動態及び曝露を説明する。
９．パートＢ－ＰＡＮＳＳの３つの補足項目によって測定される沈静持続時間を説明する。
主要アウトカム測定
１．ＡＥの発生
［時間枠：７日間］
２．異常な検査室テスト結果の発生
異常な検査室テスト結果の発生
［時間枠：７日間］
３．異常なバイタルサインの発生
異常なバイタルサイン測定（収縮期血圧及び拡張期血圧、脈拍数によって測定される心拍数、呼吸数、及び体温）の発生
［時間枠：７日間］
４．異常なＥＣＧ所見の発生
異常なＥＣＧ所見の発生
［時間枠：７日間］
副次アウトカム測定
１．沈静効果の大きさ
ピッツバーグ激越尺度（ＰＡＳ）によって測定される、認知症に関連する急性激越の症状に対する異なる用量のデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの沈静効果の大きさ（最小スコア値：０．最大スコア値１６。スコアが高いほど結果が悪くなることを意味する）
［時間枠：２４時間］
方法論
これは、適応第Ｉｂ／２相試験デザインである。これは、認知症に関連する急性激越を有する成人（６５歳以上）男性及び女性におけるデクスメデトミジン塩酸塩投与の有効性、薬物動態、安全性、及び忍容性を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照複数回漸増用量試験であった。
本研究は、各々３つの用量レベルで少なくとも１０名の被験者（実薬：プラセボに４：１で無作為化）を評価することによってピッツバーグ激越尺度（ＰＡＳ）を使用して測定される沈静効果をもたらす安全な耐量範囲の特徴付けを試みた（表８）。
本研究のパートＢの患者は、６５歳以上の高齢者であり、半自立的であり、最低限の監督下で日常生活の多くの活動を行うことができた。本研究は、事前スクリーニング／スクリーニング期間、治療期間、及びフォローアップ期間で構成された。３０μｇ、６０μｇ、及び９０μｇ（それぞれ、コホート１、コホート２、及びコホート３）の３つの用量の評価が計画されており、忍容性及び安全性に基づいて異なる用量を試験するという選択肢もあった。これは、安全性審査に基づいて、試験のために選択された用量がこれらとは異なる可能性があるため、適応デザインであった。より低い用量またはより高い用量を選択して試験し、各コホート内で最大１８０μｇまで反復投与してもよく、更なる被験者を、コホートに加えてもよい。デクスメデトミジン塩酸塩フィルムを、半用量強度をもたらすために必要に応じて半分に分割してもよい。コホート１（３０μｇ）を除いて、その後の用量レベルは各々、前の投与コホートの安全性審査後に許可された。有意な改善（１「非常に大幅に改善された」または２「大幅に改善された」のＣＧＩ－Ｉ）が見られず、安全性事象が明らかでなかった場合、持続性または再発性激越の場合に反復投与してもよい。初回投与後２時間時点であるが、２時間評価を行った場合のみ、かつ初回投与後１２時間以内にのみ、９０μｇ用量を除く全てのコホートで合計２回まで反復投与してもよく（同じ無作為化実薬群：プラセボ群で）、９０μｇ用量では必要に応じて１回のみ（合計１８０μｇ）反復投与することができた。患者が血行動態的に安定しており、低血圧ではなく（９０／６０超の拡張期／収縮期でなければならない）、かつ徐脈ではない（６０ｂｐｍ超でなければならない）場合にのみ、患者に再投与することができた。また、患者が起立性（ＳＢＰまたはＤＢＰのいずれかで２０ポイントの低下）であった場合、または患者がＡＥを経験している場合、患者に再投与することはできなかった。これが単回投与への個々の応答を決定するのみならず、所与の被験者が第２の用量に応答を示し、かつより高い用量に応答する場合があるか、またはより高い総用量に曝露されているにもかかわらずデクスメデトミジン塩酸塩に対してノンレスポンダーに分類することができ得るかを決定した。
定期的な安全性データ審査を継続的に行い、データ及び分析が利用可能になった時点で、割り付け及び投与を行った全ての被験者を審査した。定期的な安全性審査時に安全性または忍容性に関する問題が明らかにならなかった場合、用量漸増を許可した。
治験実施施設に登録した患者を最低用量コホート（プラセボを含む）に順次割り付け、その後、漸増用量コホートに割り付けて登録した。この順次漸増させる適応登録により、被験者の安全性が確保され、最低用量コホートが最初に治験登録を完了し、より高い用量コホートが最後に完了した。加えて、有効性のために第２の用量を必要とすると評価された被験者は、次の用量コホートに近似する用量に効果的に曝露されたため、より高い用量の安全性／忍容性の初期の証拠を提供した。患者の大半は、より高い用量コホートが開始される前に、より低い用量コホートに登録され、評価された。更に、不忍容性の証拠が全ての被験者及び用量のＰＫ、曝露、及び安全性／忍容性を統合した分析に起因した場合、この用量レジメンを変更してもよく、または異なる用量を選択して、（典型的にはより低い）用量レジメンがより良好に忍容性を示すという仮説を検証し得る。適格な患者（いずれかのタイプの認知症を有する患者）を、ＳＮＩＦＦ、精神衛生、精神医学的、もしくは医学的救急サービス（医学的／精神医学的観察施設を含む）において特定、または急性激越により病院環境に新たに入院した患者、または慢性基礎症状によりすでに入院している患者として特定し得る。被験者は、適格性を評価するためのスクリーニング手順を受けている間、治験実施施設に留まった。適格性が確認された時点で、被験者を、それぞれ、３０μｇ、６０μｇ、または９０μｇの単回用量でデクスメデトミジン塩酸塩またはプラセボフィルムに無作為化した。この研究のパートＢでは、被験者を無作為化して、デクスメデトミジン塩酸塩４０μｇまたは一致するプラセボフィルムの単回用量を投与した。
各研究セッションの開始時に、安全性または有効性の評価に参加しない非盲検スタッフメンバーからの指示に従うことができる場合、患者がデクスメデトミジン舌下フィルムの単回用量を舌下投与した。治験薬フィルムを、溶解するまで舌下腔内に保持させた。参加者を、フィルムを配置した領域周辺の局所刺激についても評価した。有効性及び安全性評価を投与前後に定期的に行った。適格な被験者を割り付け、投与し、データが利用可能になった時点で、継続中の定期的な安全性及びＰＫ審査に従って、直前のパネルの治験登録を完了した後に次のコホートに投与した。
バイタルサイン及びＥＣＧを、実施項目のスケジュールに示されている時点で実施した。参加者に、投与が完了した１５分後に、要望に応じて水を飲ませた。安全性及び忍容性評価を３日目（退院日）の朝まで継続し、７日目＋２に繰り返した。治験実施施設の方針に従って喫煙が許可された。４時間評価が完了した後、ＰＩの裁量により、救援療法を、０．５～５ｍｇのロラゼパムｐｏ／ＩＭまたは抗精神病薬ｐｏ／ＩＭを含み得る標準ケア治療を使用して開始され得る。
試験最終日または早期中止時に得た検査結果を含む、治験責任医師が臨床的に有意であると判断したあらゆる異常なバイタルサイン測定、臨床検査、身体検査所見、またはＥＣＧパラメータを繰り返した。臨床的に有意であると判断したあらゆる検査異常について、反復分析を、フォローアップ期間中に、値がベースラインに（または正常範囲内に）戻るまで、または異常が臨床的に有意ではないと治験責任医師が判断するまで行った。臨床検査によって決定される臨床的に有意な尿路感染症（ＵＴＩ）を呈する被験者を本研究から除外した。
有効性評価
有効性測定を初回投与後２４時間（２４時間を含む）まで行った。急性激越に対するデクスメデトミジン塩酸塩の効果を、以下の尺度：ピッツバーグ激越尺度（ＰＡＳ）、ＰＡＮＳＳ－ＥＣ（ＰＥＣ）、ＣＭＡＩ、ＣＧＩ－激越重症度（ＣＧＩ－Ｓ）、及びＣＧＩ－激越改善度（ＣＧＩ－Ｉ）によって評価した。ＣＧＩに有意な改善（それぞれ、１「非常に大幅に改善された」または２「大幅に改善された」のＣＧＩ－Ｉ）が見られず、明らかな安全性に関する懸念がなかった場合、第２のフィルム（実薬対プラセボの同じ割り付け）を投与してもよい。
安全性及び忍容性評価
ＡＥ、臨床検査、１２誘導ＥＣＧ、及びＪｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｆａｌｌリスク評価スコア、及びバイタルサインをモニタリングし、全ての観察されたＡＥ及び自己申告されたＡＥを記録した。血圧、心拍数、及びＥＣＧを、評価スケジュールに従って完了した。いずれの臨床的に有意な異常（治験責任医師の判断による）バイタルサイン測定、臨床検査、身体検査所見、またはＥＣＧパラメータも、値がベースラインに（または正常範囲内に）戻るまで、または異常が臨床的に有意ではないと治験責任医師が判断するまで繰り返した。起立性評価は、高齢者のためのＣＤＣガイドラインに従った（例えば、１分間、３分間、及び５分間の立位時の血圧）。安全性及び忍容性評価を２日目及び３日目の朝まで継続し、７日目±２日に繰り返した。
Figure 2024502082000009
被験者数
少なくとも３０名（１コホート当たり１０名）の被験者を米国内の最大４つの治験実施施設に登録し、無作為化された。患者は、各用量コホートで５の増分群（比＝４：１の活性：プラセボ）に無作為化された。しかしながら、治験依頼者は、本研究が進行するにつれて、治験実施施設の数及び用量コホート当たりの被験者の数（最大合計９０名の患者）を増やすことを選択してもよい。したがって、追加の２０名の患者を、６０μｇコホートに登録した。これらの追加の被験者は、６０μｇ用量で有意により多くの安全性データを提供したが、元の４：１の無作為化比（活性：プラセボ）下でプラセボ（コホート間でプールされた）に関してもより大きな不均衡をもたらした。したがって、プラセボとのより有益な比較を容易にするために、追加の２０名の被験者を活性：プラセボの１：１の比で無作為化した。これにより、当初設計された全体的な無作為化比が達成された。パートＢでは、４６名の患者を１：１の比で無作為化して、デクスメデトミジン塩酸塩４０μｇの口腔粘膜フィルムまたは一致するプラセボフィルムを投与した。
最近（６カ月以内）の激越の既往歴のあるいずれかの形態の認知症を有する適格な個人または彼らの法的代理人（ＬＡＲ）がインフォームドコンセントに署名した後、任意の研究関連手順を実施した。適格性が確認された時点で、コホート１、２、及び３の被験者を、デクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムまたはプラセボフィルムのいずれかに４：１の無作為化で無作為化した。６０μｇのコホートに登録する追加の２０名の被験者を、デクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムまたはプラセボのいずれかに１：１の無作為化で無作為化した。コホート３の被験者は、まず、適格性を評価するために１週間の安全性観察に登録し、その後スクリーニングされ、デクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムまたはプラセボのいずれかに無作為化した。被験者が激越状態になった時点で、１日目の評価を開始した。
Figure 2024502082000010
Figure 2024502082000011
Figure 2024502082000012
Figure 2024502082000013
Figure 2024502082000014
適格性の診断及び主な基準
組み入れ基準
１．６５歳以上の男性及び女性患者。
２．神経認知障害のＤＳＭ－５基準を満たした患者、または急性激越の既往歴のある認知症患者。
３．社会的活動を低下させる、スタッフ配置もしくは医学的介入を必要とする（例えば、蹴る、噛みつく、ばたつく（ｆｌａｉｌｉｎｇ）、または日常生活の機能的活動の能力を低下させるレベルに至るほどの激越の既往歴。
４．激越のＩＰＡ診断基準を満たした患者。
５．ピッツバーグ激越尺度（ＰＡＳ）を構成する４項目（異常発声、運動性激越、攻撃性、及びケア抵抗）の合計スコアが８以上である、投与前に臨床的に激越状態であると判断された患者。
６．ピッツバーグ激越尺度（ＰＡＳ）の４項目のうちの少なくとも１つのスコアが２以上であった患者。
７．書面によるインフォームドコンセントを読み、理解し、提出した患者、または法的代理人（ＬＡＲ）を有する患者。
８．詳細な病歴、身体検査、１２誘導ＥＣＧ、血液化学プロファイル、血液検査、尿検査によって決定され、かつ治験総括医師の意見による、研究参加前の全身健康状態が良好であった患者。
９．本研究にわたって、かつ研究終了後１週間にわたって医学的に許容される有効な避妊法を使用することに同意した女性参加者（妊娠の可能性があり、かつ性的に活発な場合）及び男性参加者（妊娠の可能性のあるパートナーと性的に活発な場合）。参加者及び／またはそのパートナーが使用してもよい医学的に許容される避妊法には、禁欲、避妊ピルまたはパッチ、殺精子剤入りペッサリー、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、フォームまたは殺精子剤入りコンドーム、殺精子用膣坐剤、避妊手術、及びプロゲスチンインプラントまたは注射が含まれる。禁じられた方法には、リズム法、膣外射精、コンドームのみ、またはペッサリーのみが含まれる。
除外基準
１．急性中毒によって引き起こされた激越を有する患者は、除外されるべきである。尿スクリーニング中の非処方薬の陽性確認により、この被験者が除外された。
２．治験薬投与前４時間以内にベンゾジアゼピン、他の鎮静剤、睡眠薬、または経口もしくは短時間作用型筋肉内抗精神病薬で治療された患者は、除外されるべきである。
３．投与前８時間以内に、アルファ－１ノルアドレナリン遮断薬、アルファアドレナリン拮抗薬での治療。
４．散発的に服用した市販薬を除いて、スクリーニング前の過去１４日間に開始した長期使用新薬なし。
５．治験責任医師の評価により、自殺もしくは他殺の重大なリスクがあるか、またはＣＳＳＲＳの項目４もしくは５に「はい」と回答した患者。
６．水頭症を有するか、発作性障害を有するか、または重大な頭部外傷、くも膜下出血、脳腫瘍、脳症、髄膜炎、または局所神経学的所見の既往歴のある患者、最近の大血管系（非微小血管系）脳卒中の既往歴のある患者、医学的に不安定であるか、または回復中であるとみなされ得る患者は、除外されるべきである。脳卒中の既往歴のある患者は、サイズ／場所にかかわらず、含め得る。
臨床的に有意な失神もしくは他の失神発作の既往歴、過去２年以内の起立性低血圧症、血液量減少、起立性低血圧症（立位状態で１分、３分、及び５分後に２０ｍｍＨｇ以上の収縮期ＢＰの低下または１０ｍｍＨｇ以上の拡張期の低下、または眩暈もしくは立ちくらみ）、及び徐脈の現在の兆候、６０拍動／分未満のベースライン（投与前）心拍数または１１０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧もしくは７０ｍｍＨｇ未満の拡張期ＢＰは、除外されるべきである。
注記：１週間の安全性観察期間中に同じ日に１回以上ＯＨを有するコホート３の被験者は、除外されるべきである。
７．患者の研究への参加に臨床的意義を有した、治験責任医師または資格のある被指名人によって臨床的に有意であるとみなされた臨床検査またはＥＣＧ異常を有する患者［高度房室ブロック（ペースメーカーなしの２度以上の房室ブロック）、洞不全症候群の診断］は、除外されるべきである。
８．コホート３のみ：硝酸塩またはベータ遮断薬を服用していた患者は、除外された。任意の他の抗高血圧薬は、本研究の過程で維持されるべきである。
９．重篤なまたは不安定なまたはコントロール不良の医学的疾患を有する患者は、除外されるべきである。これらには、現在の肝疾患（中等度・重度の肝障害）、腎疾患、消化器疾患、呼吸器疾患、心臓血管疾患（虚血性心疾患、うっ血性心不全を含む）、内分泌学的疾患、または血液疾患が含まれた。
１０．現在の激越エピソード前３０日以内に治験薬が投与された患者は、除外されるべきである。
１１．治験責任医師により何らかの理由でデクスメデトミジンの投与には不適切な候補であるとみなされる患者、または口腔粘膜フィルムを使用することができない患者は、除外されるべきであり、例えば、デクスメデトミジンに対するアレルギー反応の既往歴のある患者は、除外されるべきである。
１２．治験責任医師の判断により臨床的に有意な疼痛を経験している患者。
１３．コホート３のみ：Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｆａｌｌリスク評価（総スコア＞１３）または１週間の安全性観察期間中に評価された高い転倒リスクであった患者は、更なる研究参加から除外された。
１４．妊娠
１５．パートＢについて：認知症の病因が知られている場合、パーキンソン病及び／またはレビー体疾患に関連する認知症を有する患者。
被験者を治療群に割り当てる方法
適格性が確認された時点で、被験者をデクスメデトミジン塩酸塩またはプラセボフィルムに無作為化した。３用量コホートの各々において、患者を、４：１のデクスメデトミジン塩酸塩フィルム：プラセボに無作為化した。追加の患者がコホート（最大約９０名の患者）に追加された場合、患者を、４：１の活性薬物：プラセボをランダムに無作為化した。しかしながら、９０μｇのコホートへの登録を開始した後、９０μｇのコホートへの登録を継続するのではなく、６０μｇ用量で更に２０人の被験者を登録することを決定した。これは、その用量で有意により多くの安全性データをもたらし得るが、元の４：１の無作為化比（活性薬物：プラセボ）下でプラセボ（コホート間でプールされた）に関してより大きな不均衡ももたらし得る。したがって、プラセボとのより有益な比較を容易にするために、追加の２０名の被験者を活性薬物：プラセボの１：１の比で無作為化した。これにより、当初設計された全体的な無作為化比が達成された。パートＢでは、追加の４６名の被験者を含め、４０μｇ用量のデクスメデトミジン塩酸塩またはプラセボの有効性及び安全性を１：１の無作為化比で評価した。研究無作為化をコンピュータで生成した。
治療投与
投与を、半用量を作製するためにフィルムを中央で横方向に直接切断することによって達成され得る。投与を、１～２つのフィルムの投与によって達成することもできる［例えば、１２０μｇ用量を半分にして６０μｇ用量にしてもよいし、１８０μｇ用量を半分にして９０μｇ用量にしてもよい］。各試験セッションの開始時に、患者に治験薬の自己投与方法を指示した。患者が自己投与し得る場合、患者は、安全性または有効性の評価に参加しない非盲検スタッフメンバーの監督下で、デクスメデトミジン塩酸塩またはプラセボフィルムの用量を舌下に自己投与した。治験薬を、溶解するまで舌下腔内に保持させた。舌下投与が不可能であった場合、フィルムを下唇の内側に配置し得る。フィルムの配置場所を被験者のチャートに記載しなければならない。表９Ａに従って非盲検研究スタッフによる客観的頬粘膜検査を行い、フィルム溶解時間を調べた。パートＢでは、投与を、４０μｇ用量を作製するために８０μｇのフィルムを中央で横方向に直接切断することによって達成された。
研究手順
被験者または彼らのＬＡＲは、禁止されている併用療法の中止を含む任意の研究関連手順が開始される前に、書面によるインフォームドコンセントを提供し、該当する場合、同意する。本研究中に行われる実施項目のスケジュールを、表９Ａに提供した。
１週間の安全性観察期間に参加したコホート３の被験者も、表９Ｂに提供された評価に従った。パートＢについては、３つのＰＡＮＳＳ補足項目が、本研究を通して異なる時点を含むＰＥＣが実施された時点で行われた。
研究評価
有効性
治験薬の効果を、以下に記載のいくつかの有効な機器を使用して評価した。
ＰＡＮＳＳ興奮項目（ＰＥＣ）
激越沈静評価尺度（ＡＣＥＳ）
コーエン・マンスフィールド激越目録（ＣＭＡＩ）：
急性激越の頻度に対する薬物効果の評価を、ＣＭＡＩを使用して行った。ＣＭＡＩは、２９の挙動からなる評定アンケートであり、各々７点尺度の頻度で評定する。２９全ての挙動が特定の患者に関連しない可能性があった。ベースライン時に被験者が発現した挙動のみを本研究にわたって評価し、修正されたＣＭＡＩが得られた。投与直前に存在した挙動を投与後時点にわたって評定した。投与前の後の各時点で、評定者は、投与前に発現しなかった項目（挙動）が最後のＣＭＡＩ評価以降に発現していないことを書き留めた。発現した場合、これらの項目を評定に含めることとする。
ピッツバーグ激越尺度（ＰＡＳ）：
ピッツバーグ激越尺度（ＰＡＳ）は、認知症に関連する激越の重症度をモニタリングするために開発された患者の直接観察に基づく機器である。患者には、異常発声、運動性激越、攻撃性、ケア抵抗の観察される４つの挙動群（０～４ポイント尺度を使用）が存在する。
激越のＣＧＩ－Ｓ及びＣＧＩ－Ｉ：
ＣＧＩ－Ｉ及びＣＧＩ－Ｓはいずれも、認知症の全般的な疾病の重症度ではなく、激越の重症度に重点を置いた。
臨床全般印象－重症度（ＣＧＩ－Ｓ）を、スクリーニング時及び投与前（投与開始直前）の激越の重症度に基づいて評定した。激越の重症度を、以下の尺度に基づいて評価した。
０＝評価されなかった
１＝正常であり、全く症状を示さない
２＝最小限の症状を示す－わずかなまたは軽度の症状－患者の機能をわずかに妨害する
３＝軽度の症状を示す－低レベルの症状－社会的機能をわずかに妨害する
４＝中等度の症状を示す－いくつかの顕著な症状－機能をいくらか妨害する
５＝顕著に症状を示す－機能を大いに妨害する重篤な症状
６＝重度の症状を示す－非常に顕著な症状により、患者が他者と関わることが困難になる
７＝最も極度に症状を示す被験者の中で極度の症状－患者は正常に機能できなくなるか、自身または他者にとって非常に危険であり、追加のケア及び監督を必要とする
激越時の治験薬に対する反応を、投与後に行われて投与前ベースライン激越と比較して評価された臨床全般印象－改善度（ＣＧＩ－Ｉ）によって評価した。ＣＧＩ－Ｉスコアは、１～７の範囲である：
０＝評価されなかった（見つからなかった）
１＝非常に大幅に改善された
２＝大幅に改善された
３＝最小限に改善された
４＝変化なし
５＝最小限に悪化した
６＝かなり悪化した
７＝非常に悪化した
認知症の臨床診断及び説明
認知症のサブタイプを、全ての入手可能な医療情報、医療記録、以前の評価の文書、家族／介護者の面接、記録、臨床結果、遺伝的特徴、または他のバイオマーカー、及び神経画像結果（入手可能な場合）の審査を含む、臨床的神経学的及び精神医学的評価に基づいて決定及び記録した。以下の尺度は、認知障害及び機能障害の観点から被験者の認知症（ＤＳＭ－５主要神経認知障害）を特徴付けた：
ＭＭＳＥ
フォルスタインミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）は、高齢者の認知能力を試験する検査である。ＭＭＳＥによって測定される分野には、時間及び場所に対する見当識、銘記、注意と予測、想起、名前呼び、繰り返し、理解、読み取り、書き取り、及び描画が含まれる。この検査の合計ポイントは、３０である。２４以上のスコア（３０ポイント中）は、正常な認知を示す。これを下回ると、スコアは、重度（９ポイント以下）、中等度（１０～１８ポイント）、軽度（１９～２３ポイント）の認知障害を示す可能性がある。
ＣＤＲ（登録商標）スコア
ＣＤＲ（登録商標）（アルツハイマー病研究センター、ワシントン大学、セントルイス）は、アルツハイマー病及び関連認知症に適用可能な６つの認知的及び機能的パフォーマンス分野を特徴付けるために使用される５ポイント尺度（記憶、見当識、判断と問題解決、地域社会業務、自宅と趣味、及び身の回りの世話）である。０のスコアは認知障害なしを暗示し、残りの４ポイントは認知症の様々な段階に対するものである。
ＣＤＲ－０＝正常
ＣＤＲ－０．５＝非常に軽度の認知症
ＣＤＲ－１＝軽度
ＣＤＲ－２＝中等度
ＣＤＲ－３＝重度
安全性
安全性を、有害事象（ＡＥ）、臨床検査結果（血液検査、生化学検査、及び尿検査）、バイタルサイン測定（収縮期血圧及び拡張期血圧、脈拍数によって測定される心拍数、呼吸数、及び体温）、ＥＣＧ、及び身体検査所見のモニタリング及び記録によって試験中に評価した。
有害事象（ＡＥ）を、タイプ、重症度、重篤度、及び治療との関連性によって特徴付けた。有害事象を、ＭｅｄＤＲＡバージョン２０．０を使用して、基本語及び器官別大分類によってコード化した。
薬物動態
血液試料（４ｍＬ）を、実施項目のスケジュールに従って投与後０．５、１、２、４、８、及び２４時間時点で採取した（表９Ａ）。
被験者毎に、最大６つの血液試料（２４ｍＬの血液）をＰＫ分析のために研究中に採取した。加えて、スクリーニング時におよそ１５ｍＬの血液を採取し、３日目の退院時におよそ１５ｍＬの血液を採取し、７日目（＋２）におよそ１５ｍＬの血液を採取して、臨床検査室試験を行った。研究中に採取した血液の総体積は、およそ６９ｍＬであると予想された。
再投与される被験者のみ：追加のＰＫ血液試料（４ｍＬ）を、他の時点に加えて、初回投与後２．５時間時点で採取し、合計およそ７３ｍＬにした。その時点での他の全ての評価を行った後にのみ、全てのＰＫサンプリングを行った。
薬物動態分析
全ての薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用したノンコンパートメント分析を使用して計算した。実際のサンプリング時間を全ての薬物動態分析で使用した。治験実施計画書に適合した時間を使用して、グラフィック表示用に平均血漿濃度を計算した。必要に応じて他のＰＫ分析を行ってもよい。
結果
中間データ：中間有効性データを表９Ｃに提供した。群を以下のように分けた。
群：３つの用量群の被験者（当初は４：１、その後のコホートでは１：１）
３０μｇ［２つの投与群（ｎ＝２０）］
６０μｇ［３つの投与群（ｎ＝３０）］
９０μｇ［投与された４名の被験者］
Figure 2024502082000015
血漿試料を、０．５、１、２、（再投与の被験者において２．５）、４、及び８時間で採取した。
デクスメデトミジンについて試料を分析し、以下の試料を採取した。
３０μｇコホート：投与された２０名の被験者：
４名のプラセボ
少数の試料及び／または８時間の試料がない８名の被験者（計算されたＡＵＣ０－８なし）
１名の被験者に再投与した（除外）
完全なデータを持つ７名の被験者
６０μｇコホート：投与された１９名の被験者：
１１名のプラセボ
少数の試料及び／または８時間の試料がない１１名の被験者（計算されたＡＵＣ０－８なし）
不整合データを持つ１名の被験者
完全なデータを持つ７名の被験者
９０μｇコホート：投与された４名の被験者
少数の試料及び／または８時間の試料がない２名の被験者（計算されたＡＵＣ０－８なし）
十分な試料を持つ２名の被験者
Figure 2024502082000016
Figure 2024502082000017
Figure 2024502082000018
ＰＫ要約－表９Ｅは、より高い曝露レベルが高齢認知症患者において観察されることを示しており、低用量での有効性を可能にすることができる。デクスメデトミジンは、認知症を有する患者における激越の全範囲を治療する上で広い可能性を有する。表９Ｆは、観察されたデータがシミュレーションしたデータと一致し、高齢被験者においてクリアランスがより低く、統合失調症患者よりも高齢認知症患者においてシミュレーションした曝露がより高いことを示す。
有効性データ
３０μｇ及び６０μｇのデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの更なる中間有効性データは、以下のパラメータの測定により観察することができる。
ＰＥＣスコアの減少－ＰＥＣスコアの減少（図１及び表９Ｇを参照）。
ＰＡＳスコアの減少（図２及び表９Ｈを参照）。
Ｍｏｄ－ＣＭＡＩスコアの減少（図３及び表９Ｉを参照）、
ＣＧＩ－Ｉの改善－図４を参照、ならびに
ＡＣＥＳスコアの改善－図５を参照
これらのデータは、３０μｇ及び６０μｇのデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの両方が、高齢患者における認知症に関連する激越の治療に著しく有効であることを示す。
Figure 2024502082000019
４０％以上のＰＥＣ減少を達成した割合
Figure 2024502082000020
Figure 2024502082000021
Figure 2024502082000022
中間データ要約
デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムは、認知症患者集団において安全であり、試験用量で高齢患者集団に良好な耐容性を示し、重篤または重篤な副作用はなく、失神及び転倒の症例は報告されなかった。ＰＥＣ、ＰＡＳ、及びＭｏｄ－ＣＭＡＩ尺度によって測定される３０及び６０μｇコホートの両方で、投与後２時間時に達成される激越の統計的に有意な減少。
●ＰＥＣスコアでは早ければ３０分の数値分離があり、ベースラインからの統計的に有意な減少がＰＥＣ及びＰＡＳスコアでは６０分で観察された
●応答持続時間は、６０μｇ用量での治療後、８時間続いた
●全ての探索的エンドポイントは、６０μｇ用量での激越においてベースラインからの統計的に有意な減少を示した
●ＣＧＩ－Ｉは、３０μｇ用量での激越においてベースラインからの統計的に有意な改善を示した。
実施例４：認知症を有する患者におけるデクスメデトミジン塩酸塩の口腔粘膜フィルム製剤の集団薬物動態解析及び曝露反応分析の拡張。
目的
分析の主な目的は、認知症を有する高齢患者における単回及び複数回（２回の反復投与）投与後のデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの集団ＰＫＰＤを特徴付け、関連するＰＫパラメータ及び曝露応答関係（ＥＲＲ）の変動制に対する患者特性の影響を調べることであった。
これは、以下の副次目的を通じて達成された。
（ｉ）．認知症を有する高齢患者を被験者とした最近の第１ｂ／２相研究のデータを含むことによる既存のＰｏｐＰＫモデルの拡張
（ｉｉ）．デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの薬物動態（ＰＫ）に対する年齢及び異なる疾患タイプの影響の評価
（ｉｉｉ）．認知症患者に対する予測されたデクスメデトミジン口腔粘膜フィルム曝露の関数としての有害事象の有効性及び発生を記載するための既存の集団ＰＫＰＤモデルの拡張及び適応
（ｉｖ）．シミュレーションの使用による認知症患者におけるデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの意図された投与レジメンの評価
この分析は、以前に開発されたＰＫＰＤモデルフレームワークの拡張を表しており、プラセボ対照第１ｂ／２相臨床試験からのデータを含んでおり、少なくとも５０名の認知症を患っている高齢患者が含まれた。認知症を患っている激越を有する高齢者集団におけるデクスメデトミジン口腔粘膜フィルム曝露と有効性及び安全性エンドポイントとの関係を評価した。
ＰＥＣ及びＡＣＥＳを含む有効性モデリングフレームワークは、追加のエンドポイント、ピッツバーグ激越尺度（ＰＡＳ）及び修正コーエン・マンスフィールド激越目録尺度（ｍ－ＣＭＡＩ）を含むように適応及び拡張された。加えて、安全性エンドポイントである傾眠は、ロジスティック回帰を使用してモデル化された。その後、このモデルを使用して、予想される安全性及び有効性応答を、以前に行われたのと同様の方法で、異なる投与レジメン下でシミュレーションした。
データ
デクスメデトミジン塩酸塩は、３０、６０、または９０μｇの用量で舌下（ＳＬ）投与用の薄フィルム製剤として投与された。３９名の患者からのデータを、以前に作成したＰｏｐＰＫ分析データセットに含めた。３０及び６０μｇ用量群の各１名の被験者は、限られた有効性に基づいて、初回投与の２時間後に再投与を受け、ＰＥＣスコアの４０％未満の減少として決定した。
方法
既存のＰＫモデルは、組み合わせたデータセットに適合し、特に高齢患者と認知症を患っている患者との間のＰＫパラメータの差に焦点を当てた。次いで、拡張モデルを使用して、有効性及び安全性のモデルの開発に使用する曝露推定値を導き出し、別個のＰＫＰＤモデルが開発された。有効性は、舌下デクスメデトミジンＰＫと、２つの興奮／激越尺度、ＰＥＣ及びＰＡＳとの間の曝露－応答関係（ＥＲＲ）の統合分析を用いて定量化した。加えて、第３の興奮／激越エンドポイント、ｍ－ＣＭＡＩについて、類似するが別個のモデルが開発された。デクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの安全性プロファイルの特徴付けには、傾眠の発生率のロジスティック回帰分析、ならびにデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムと以前に開発された安全性エンドポイント収縮期血圧（ＳＢＰ）、拡張期血圧（ＤＢＰ）、及びＨＲとの間のＥＲＲの縦方向モデルの拡張が含まれた。
モデル開発、診断、及び資格
モデル開発中、構造モデル開発及び共変量の前方包含に含まれる効果について有意水準は、Ｐ＜０．０１であった。後方消去中の共変量関係の保持のために、Ｐ＜０．００１を使用した。モデル安定性は、モデル開発全体を通して、特に共変量探索前のベースモデルについて評価した。
モデル開発は、モード事後推定（ＩＭＰ－ＭＡＰ）によって支援された重要度サンプリング法を使用して実施した。観察されたデータ対集団予測（ＰＲＥＤ）及び個体予測（ＩＰＲＥＤ）の診断プロットを、適切な適合性について調べた。条件付き加重残差（ＣＷＲＥＳ）対ＰＲＥＤ及び対時間（最終投与後の時間、ならびに初回投与後の時間）のプロットを検査して、系統的な適合性の欠如の証拠を確認し、誤差分布に偏りがないことを確認した。
ＰＫシミュレーション
デクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムＰＫ及びＥＲＲを、意図された標的集団についてシミュレーションした。以下の投与レジメンを、シミュレーションした：３０、４０、６０、及び９０ｍｃｇの単回投与；複数回投与レジメン：３０ｍｃｇ、続いて２時間後に６０ｍｃｇ、３０ｍｃｇ、続いて６時間後に６０ｍｃｇ。高齢患者（６５歳以上）のシミュレーションのためのシミュレーションデータセットを作成した。データセットには、この年齢範囲内の代表的な体重（ＷＴ）分布を可能にするために、５００名の男性及び５００名の女性からなる１０００名の被験者が含まれた。年齢などの患者レベルの特性を、ｐｏｐＰＫデータセットで観察された共変量分布からシミュレーションした。
安全性及び有効性エンドポイントに対する曝露及びＥＲＲを、０．０５時間毎に、ならびにデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの初回投与から０．０８３３、０．１６６、０．２５、０．３３３、０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２及び２４時間後に、シミュレーションした。
有効性モデル開発
ＰＥＣモデルの開発は、プラセボデータを記載するモデルの開発から始めて、漸進的に行われた。第２のステップでは、活動的な治療群からのデータを追加した。その後の有効性モデル開発ステップには、曝露－応答関係の最適化、変動構造、及び共変量効果評価が含まれた。ＰＥＣ応答データの全体を記載する満足のいくＰＫＰＤモデルが利用可能になると、ＰＡＳ及びｍ－ＣＭＡＩ応答データを追加して、関節フィットにおける両方のスケール間の関係を推定した。ＰＫＰＤモデルパラメータに対する患者及び研究依存性共変量の影響を、モデル開発全体を通してグラフを使って評価した。
シミュレーション
デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの有効性及び安全性に関するいくつかの意図された第３相投与レジメンを調査するために、最終モデルを使用したデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムＥＲＲシミュレーションを実施した。
以下の投与レジメンを調査した：
●３０μｇのデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの単回舌下投与
●４０μｇのデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの単回舌下投与
●６０μｇのデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの単回舌下投与
●３０μｇの単回舌下用量、続いて初回投与から２時間後に６０μｇの舌下用量を投与した。
●３０μｇの単回舌下用量、続いて初回投与から６時間後に６０μｇの舌下用量を投与した。
有効性シミュレーション結果には、０．０５時間のデルタ時間でシミュレーションされたＰＥＣ、ＰＡＳ、及びｍ－ＣＭＡＩ対時間の完全プロファイル、ならびにベースラインＰＥＣスコアから４０％超の減少に達することに基づいたレスポンダーの割合（％）などの誘導された指標が含まれた。推定ＩＩＶ（分散共分散マトリックス）を使用して、治療レジメン毎に１０００名をシミュレーションすることによって、９０％信頼区間が得られた。
モデル診断及び資格：
最終的なｐｏｐＰＫモデル、ＰＥＣ、及びＰＡＳ ＥＲＲモデルは、予測データと観測データの間で良好な一致を示した。ＣＷＲＥＳは、一般に、予測される濃度範囲の周り及び時間にわたってランダムに散在する。ＣＷＲＥＳの通常の分位点－分位点プロット及び密度プロットは、残差が平均及び分散がそれぞれ、およそゼロ及び１で正規分布していることを示した。
結果
高齢認知症患者における最初の機会及び単回投与（非再投与）治療についての最終モデルから得られた事後ＰＫパラメータ推定値の要約統計を、表１０に一覧にした。
Figure 2024502082000023
異なる有効性及び安全性エンドポイントならびに治療シナリオのシミュレーション結果を、以下に説明する。
縦方向ＰＫ－ＰＥＣ－ＰＡＳ－ＣＭＡＩプロファイル
対応するＣｍａｘ及び曝露の要約統計を、表１１に示す。図１０～１５は、異なるレジメンについてのＰＥＣスコア、ベースラインからのＰＥＣ変化、ＰＡＳスコア、ベースラインからのＰＡＳ変化、ならびにｍ－ＣＭＡＩスコア、及びベースラインからのｍ－ＣＭＡＩ変化についてのシミュレーションされた長手方向プロファイルを示す。
Figure 2024502082000024
高齢認知症患者におけるＰＥＣ及びＰＡＳに対するシミュレーションされた効果の要約統計を、表１２に見出され得る。
Figure 2024502082000025
高齢認知症患者におけるシミュレーションされた投与レジメンにおけるＣｍａｘにおける血圧及び心拍数のシミュレーションされた変化の要約統計を、表１３及び表１４に見出す。
Figure 2024502082000026
Figure 2024502082000027
結論
このモデルは、観測されたデータを適切に記載することができ、観測されたデータと予測されたデータとの間に良好な相関関係があった。このモデルは、異なる投与シナリオ下でのＰＫ及び有効性及び安全性を予測するために使用され、有効性及び安全性測定の対応する変化を伴う曝露の用量依存的変化を示した。モデル及びシミュレーションは、観察されたデータに基づいて構築することができ、認知症に関連する激越を治療する際のデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの潜在的な有用性を実証した。
実施例５：オピオイドに物理的に依存しているオピオイド使用障害を有する患者における急性オピオイド離脱の症状を治療するためのデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの第Ｉｂ／ＩＩ相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照漸増用量設定、有効性、薬物動態、及び安全性試験。
主要目的
オピオイドに物理的に依存しており、かつ経口モルヒネで維持されているオピオイド使用障害を有する被験者におけるプラセボと比較したデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの漸増用量の安全性及び忍容性を確立する。
副次目的
以下の改善に対するプラセボと比較したデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの有効性を確立する。
１．オピオイド離脱症状：
●ゴソップの短期オピエート離脱尺度（ＳＯＷＳ－ＧＯＳＳＯＰ）、及び
●臨床オピエート離脱尺度（ＣＯＷＳ）
２．オピオイド中止後の脱落までの時間
３．オピオイド中止後に脱落した被験者の割合（パーセント）
４．激越沈静評価尺度（ＡＣＥＳ）評価のスコアによって反映される安全性の評価
予備目的
オピエート離脱を経験している被験者における薬物動態の評価。
研究デザイン
この入院第１ｂ相研究は、モルヒネ維持の中止後のプラセボと比較したデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの漸増用量の安全性、薬物動態、及び有効性の早期兆候を評価した。オピオイド維持期（「モルヒネ安定化」）は、研究１日目～５日目に起こり、無作為化デクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルム／プラセボ期（「無作為化期」）は、研究６日目～１２日目に起こった。無作為化期、続いて、２日間の（デクスメデトミジンの）プラセボ口腔粘膜フィルム及びモルヒネ－プラセボ治療を、１３～１４日目に残りの全ての被験者に行った。
スクリーニング後、オピオイドに物理的に依存しており、ＯＵＤの治療を求めていないＯＵＤを有する適格な成人男性及び女性被験者を、入院病棟に入院させた。
モルヒネ安定化（１～５日目）：オピオイド維持期の開始時（研究１～５日目）に、被験者（ｎ＝２２５名の登録者）に、経口モルヒネ（３０ｍｇ）をおよそ４～６時間毎に１日４回（ＱＩＤ）［午前８時、午後１時、午後６時、及び午後１１時（±３０分）］投与するか、または必要に応じて１日最大５回、毎日更に３０ｍｇのレスキュー投与が可能であった。
研究１～５日目）中のモルヒネの総投与量は、治験責任医師の裁量により、患者のオピオイド使用歴及び離脱症状を安定させるためのより高い用量の必要性に応じて、１日当たり１２０ｍｇ～１５０ｍｇの間で変化し得る。加えて、全ての被験者に、このオピオイド維持期中（すなわち、１～５日目）におよそ１２時間間隔でプラセボフィルム（Ｂ．Ｉ．Ｄ：午前８時及び午後８時）を投与してシミュレーションし、６～１２日目の間にデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムで盲検治療を行った。安定期中、参加者は、不安／不穏、嘔気、胃のむかつき、下痢、不眠症、筋肉痛、及び全般的な不快感に対して併用薬を使用することができた。ベンゾジアゼピンの使用は、標準化されたクロナゼパムテーパーに限定された。１日目：０．５ｍｇのクロナゼパムを、３～４時間毎に、合計２．０ｍｇまで使用可能であった。この同じスケジュールの利用可能性を使用して、２日目に合計１．５ｍｇ、３日目に合計１．０ｍｇ、及び４日目に、１回の０．５ｍｇ投与のみが使用可能であった。５日目、クロナゼパムは使用できなかった。
モルヒネの中止（６～１２日目）：６日目の朝に、実薬モルヒネをプラセボモルヒネに置き換えることにより、実薬モルヒネの盲検による突然の中止を開始した。プラセボモルヒネカプセル剤の外観は、オピオイド維持期中に服用したモルヒネカプセル剤と同一であった。この日（研究６日目）に、被験者を無作為化して（各コホート内で、２０名の被験者に実薬デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムを投与し、５名の被験者にプラセボを投与して）、プラセボまたはデクスメデトミジン塩酸塩フィルムのいずれかを１日２回（ＢＩＤ）、およそ午前８時及び午後８時におよそ１２時間間隔で投与し、これは、入院期間を通して継続した。安全性のために、デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの漸増用量のコホートにおいて無作為化が生じた。プラセボ口腔粘膜フィルムまたはデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムを、６～１２日目に、プラセボモルヒネ（ＱＩＤ）とともに投与した。入院期間を通して、オピオイド離脱を、午前８時のデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムまたはプラセボ投与の直前、投与から２時間後、午後８時のデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムまたはプラセボ投与の直前、及び投与から２時間後に、臨床オピエート離脱尺度（ＣＯＷＳ）及び短期オピエート離脱尺度（ＳＯＷＳ）を使用して評価した。激越及び鎮静も、激越沈静評価尺度を使用して評価した。
治療期後（１３～１４日目）：１３日目及び１４日目に、残りの全ての被験者に、プラセボモルヒネカプセル剤（ＱＩＤ）及びプラセボ口腔粘膜フィルム（ＢＩＤ）を投与した。この期間中、離脱及びＡＥの評価は、継続した。加えて、退院日に、身体検査を行った。
６コホートを試験することが予測される（１コホート当たりｎ＝２５、ｎ＝５ プラセボ及びｎ＝２０ 実薬デクスメデトミジン口腔粘膜フィルム）が、継続中の安全性審査及び医学的モニタリングに基づいて、コホートを追加するか、または異なる用量／投与スケジュールを選択する可能性があった。以下の用量：３０μｇ（コホート１）、６０μｇ（コホート２）、９０μｇ（コホート３）、１２０μｇ（コホート４）、１８０μｇ（コホート５）、及び２４０μｇ（コホート６）を投与した。コホート６の用量（２４０μｇ）は、コホート１～５から取得したデータから決定され、コホート６は、研究の終了前に活性化された。安全性及び忍容性を継続的にモニタリングし、各コホートの完了時に医学的安全性審査によって要約した。プラセボ群を用いたオピオイド離脱の研究は、高い脱落率を有する可能性があり、それ故に、６日目以前の脱落者を置き換えて、治療期に入るのに十分な症例数を確保してもよい。この研究は、柔軟かつ適応可能であるよう意図されており、したがって、安全性、忍容性、及び有効性データの審査の結果として、デクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの投与頻度、用量、及びコホート数を変更してもよい。
オピオイド離脱症状（ＳＯＷＳ－Ｇｏｓｓｏｐ及びＣＯＷＳ）を、入院期間にわたって、投与前、投与後２時間時点、２回目投与前、及び２回目投与後２時間時点で測定した。追加の／ＳＯＷＳ－Ｇｏｓｓｏｐ／ＣＯＷＳは、治験責任医師の裁量により施行してもよい。オピオイド使用障害の治療への移行は、患者が病棟を離れる前に提供された。
バイタルサイン、ＳＯＷＳ－Ｇｏｓｓｏｐ、ＣＯＷＳ、パルスオキシメトリー、及びリズムストリップによる心電図（ＥＣＧ）を、評価スケジュールに従って測定した。デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムまたはプラセボをスタッフの観察下で舌下に自己投与し、被験者は、投与完了の１５分後に所望に応じて流動食が許容された。安全性及び忍容性の評価を、１４日目（退院日）の朝まで継続した。
試験最終日または早期中止時に得た検査結果を含む、治験責任医師が臨床的に有意であると判断したあらゆる異常なバイタルサイン測定、臨床検査、身体検査所見、またはＥＣＧパラメータを繰り返した。臨床的に有意であると判断したあらゆる検査異常について、反復分析を、フォローアップ期間中に、値がベースラインに（または正常範囲内に）戻るまで、または異常が安定しており、かつ臨床的に懸念されないと治験責任医師が判断するまで行った。
１週間のフォローアップ（２１日目）：参加者は、退院から１週間後に研究施設に戻り、健康状態の複数の評価を含むフォローアップ訪問を完了した。
適格性の診断及び主な基準
組み入れ基準
１８歳から６５歳未満の男性及び女性被験者。
精神障害の診断及び統計マニュアル第５版（ＤＳＭ－５）基準に従って中等度から重度のオピオイド使用障害の基準を満たし、かつ１日目の入院時に５を超える臨床オピエート離脱（ＣＯＷＳ）スコアまたはナロキソン負荷試験陽性によって証明される生理学的依存を有するミニ国際神経精神医学面接（ＭＩＮＩ）によって確定された者。
書面によるインフォームドコンセントを読み、理解し、提出し得る被験者。
妊娠している可能性のある女性は、妊娠検査で陰性でなければならず、研究期間中、禁欲であるか、または許容される避妊方法を使用することに同意しなければならない。
除外基準
スクリーニング時または検査時に尿妊娠検査が陽性であるか、現在授乳中。
１．臨床的に有意な心疾患歴、スクリーニング及びベースライン５５拍動／分未満の心拍数、または１１０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧もしくは７０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧。
２．治験責任医師の考えでは、スクリーニング検査結果によって確認される、リスクを増加させるか、または試験対策の解釈を混乱させる可能性のある有意な医学的疾患または障害の既往歴または存在。
３．スクリーニング訪問時の肝機能障害（腹水を特徴とする、またはビリルビン値が正常上限［ＵＬＮ］の１０％超を上回る、または肝機能検査値がＵＬＮの３倍を上回る）。
４．血清学陽性及びＵＬＮの２倍超のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）値によって証明される、急性活動性Ｂ型またはＣ型肝炎。
５．スクリーニング時または投与前に、２度または３度心ブロック、コントロール不良の不整脈、またはＱＴｃ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正式）間隔４５０ミリ秒超（男性の場合）及び４７０ミリ秒超（女性の場合）などの臨床的に有意な異常なＥＣＧ所見。
６．試験要件を満たす能力に支障を来たすであろういずれかの精神障害。
７．現在、オピオイド、カフェイン、もしくはニコチン以外の任意の物質、及び／またはアルコールもしくはベンゾジアゼピンなどの医学的管理を必要とする離脱の危険をもたらす薬物における現行の身体的依存性については、中等度または重度の物質乱用障害のＤＳＭ－５基準を満たしている。
８．スクリーニング前の過去１年以内の自殺行為歴。
９．スクリーニング前の３０日以内のＦＤＡ未承認薬理学的薬剤の臨床試験への参加。
１０．スクリーニング時の除外された薬剤の使用、または試験期間中の予測される／要求される使用。
１１．モルヒネ不耐症歴のある被験者。
１２．治験総括医師の見解では、治験実施計画書の来院スケジュールまたは来院要件を満たす被験者の能力に支障を来たすであろういずれかの所見。
研究治療
被験薬、用量、及び投与方法：
舌下（ＳＬ）投与用のデクスメデトミジン薄フィルム製剤としてのデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルム３０μｇ、６０μｇ、９０μｇ、１２０μｇ、１８０μｇ、及び２４０μｇ用量。この製品は、ＳＬ腔内で１～３分以内に完全に溶解するように設計された小型の固形用量フィルム製剤であった。
基準療法、投薬量、及び投与方法：
上記のように舌下投与された一致するプラセボフィルム。
治療期間
３０ｍｇのモルヒネ及び（デクスメデトミジンの）プラセボ口腔粘膜フィルムを１日５回：５日間、
ＢＩＤデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムまたはプラセボ口腔粘膜フィルム及びモルヒネプラセボを１日２回：７日間、（デクスメデトミジンの）プラセボ口腔粘膜フィルム及びモルヒネプラセボ：２日間。
研究手順
被験者は、禁止されている併用療法の中止を含む任意の研究関連手順が開始される前に、書面によるインフォームドコンセントを提供した。
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評価基準
治療中に発生した有害事象及び重篤な有害事象は、デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの安全性及び忍容性の主要な依存的尺度であった。有害事象は、好ましくない、意図しない症状、または検査所見と定義された。治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）は、無作為化後（６日目）に発現した有害事象と定義された。ＴＥＡＥを、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）用語を使用してコード化し、治療条件（すなわち、プラセボｖｓ活性デクスメデトミジン口腔粘膜フィルム）、治験薬との関連性、及び重症度（すなわち、軽度、中等度、または重度）別に説明的に要約した。
短期オピエート離脱尺度（Ｇｏｓｓｏｐ ｅｔ ａｌ．１９９０）は、オピオイド離脱の重症度を定量化するために設計された１０項目の自己報告尺度である。参加者は、その程度に応じて、「気分が悪い」、「胃けいれん」、「筋けいれん／筋攣縮」、「寒さを感じる」、「心臓がドキドキする」、「筋肉の張り」、「うずき及び痛み」、「あくび」、「涙目」、及び「不眠症／睡眠障害」として１０項目を評定するように求められる。
ＳＯＷＳ－Ｇｏｓｓｏｐスコアは、０～３０の範囲であり、スコアが高いほど離脱症状の重症度が高いことを示す。
臨床オピエート離脱尺度（Ｗｅｓｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｎｇ，２００３）は、オピオイド離脱の重症度を定量化するために設計された１１項目の臨床医投与尺度である。ＣＯＷＳは、安静時脈拍数、発汗、落ち着きのなさ、瞳孔サイズ、骨痛または関節痛、鼻水または涙目、胃腸障害、振戦、あくび、不安または易怒性、及び鳥肌の、０～４または５の尺度における以下の症状の重症度を評価する。ＣＯＷＳスコアは、０～４８の範囲であり、５～１２の離脱評定は軽度であるとみなされ、１３～２４は中等度であり、２５～３６は中等度に重度であり、３６超は重度の離脱であるとみなされる。
激越沈静尺度は、臨床医が参加者／患者の急性激越及び鎮静を以下の尺度で評定する単一の項目で構成されている：１＝顕著な激越、２＝中程度の激越、３＝軽度の激越、４＝正常、５＝軽度の沈静、６＝中程度の沈静、７＝顕著な沈静、８＝深い睡眠、９＝覚醒不可能。
薬物動態
血液試料（４ｍｌ）を、研究６日目及び１２日目に、デクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの初回投与後０、２、６、及び１２時間時点で、入院研究６日目及び１２日目に、薬物動態分析のために採取した。１２時間時点の試料を、デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムまたはプラセボの次の用量の投与直前に採取した。
統計分析：この研究は、合計１５０名の参加者（投与コホート当たり２５名）を登録しようとした。この試料サイズは、投与コホート当たり少なくとも１０名の完全者（すなわち、１２日目まで）を提供すると推定され、正確な９５％信頼区間を保証し、許容誤差は、＜２．７であった。人口統計学的データを、治療条件（例えば、数、パーセンテージ、平均、標準偏差、及び範囲別に記述的に要約した。全ての比較統計学的検定は、両側であり、有意水準は、ｐ＜０．０５に設定された。分析を、上記のアウトカム測定の少なくとも１つの６日後（すなわち、無作為化）評価を完了した全ての被験者に対して行った。全ての連続変数の分布を、以下に記載のパラメトリック検定を利用する前に、正規性を確認した。統計分析を、ＳＡＳバージョン９．３（ＳＡＳ研究所）を使用して行った。
主要アウトカム
デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの安全性及び忍容性は、治療条件によるＴＥＡＥ（上記で定義）の数によって測定した。１つ以上のＴＥＡＥを経験している被験者の数及び割合を、治療条件及び重症度別に要約した。カイ二乗検定を使用して、治療条件にわたるＴＥＡＥの頻度を比較した。
副次アウトカム
●６～１２日目のＣＯＷＳ及びＳＯＷＳスコア。６～１２日目のＣＯＷＳ及びＳＯＷＳスコアを、混合効果、反復測定モデルを使用して分析した。これらのデータは、投与前からの平均変化スコアを使用して調べた。これらの比較について、「平均」は、デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの２回の投与（すなわち、それぞれの投与前スコアからの投与後２時間）にわたるスコアの変化の平均を指す。各「日」の計画された比較を使用して、どの治療群（すなわち、デクスメデトミジン口腔粘膜フィルム用量）がプラセボと有意に異なるかを同定した。
●活性モルヒネの中止後の保存日数（６～１２日目）。カプラン・マイヤー推定値を使用して、各治療群における生存曲線も生成した。ロジスティック回帰モデルを使用して、オピオイド中止後に脱落した被験者の数をデクスメデトミジン口腔粘膜フィルム維持条件の関数として比較した。
●ＡＣＥＳによって測定される平均激越及び沈静（６～１２日目）。平均激越及び沈静の差異を、上記の同じ混合効果反復測定モデルを使用して治療群間で比較した。
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カプラン・マイヤー推定値を使用して、各治療群における経時的な生存曲線も生成した。ロジスティック回帰モデルを使用して、オピオイド中止後に脱落した被験者の数に関してデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルム群とプラセボ群を比較した。
安全性分析
安全性データ分析を、少なくとも１つの用量の治験薬を投与した全ての被験者に対して行った。１つ以上のＡＥを経験している被験者の数及び割合を、治療、治験薬との関連性、及び重症度別に要約した。ＡＥを、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）を使用してコード化した。ＡＥ、重篤ＡＥ、及び／または死亡、または治療効果の欠如により、本研究から脱退した被験者のリストを、提示した。
臨床検査パラメータを、臨床的に有意な異常の記述統計学及びデータリストを使用して治療別に要約した。バイタルサイン及びＥＣＧデータを、記述統計学を使用してベースライン値からの変化別に要約した。カイ二乗（またはフィッシャーの正確確率）検定を使用して、６日目の開始時の血圧、心拍数、または呼吸駆動に関するＡＥまたは重篤ＡＥの頻度を、デクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムとプラセボとの間で比較し、その後、本研究の残りの期間にわたって毎日比較した。
薬物動態分析
デクスメデトミジンの血漿中濃度データを、ｐｏｐＰＫアプローチによって分析し、別個に報告した。本研究の血漿中濃度データを、他の研究のＰＫデータと組み合わせて、母集団ＰＫモデルを開発した。このモデルを使用して、モデリング及びシミュレーションアプローチを介して、本研究における被験者の曝露測定値を推定した。
中間データ：人口統計学的データ及びベースライン特性を、以下の表１５Ｃに示す。
参加者
３５６名の参加者をスクリーニングし、２２５名の参加者を本研究に登録した。モルヒネ安定化期間中（１～５日目）の中止率は高かった（４０％）が、６つのコホート間で有意差はなかった：コホート１：３６％、コホート２：４６％、コホート３：２８％、コホート４：３６％、コホート５：４３％、コホート６：４９％（ｐ＝０．１９）。デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの無作為化／モルヒネ中止後（６日目）のデータは、１３５名の参加者から入手可能であった。この試料の詳細な人口統計学的特徴を、表１５Ｃに提示する。
Figure 2024502082000032
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安全性及び忍容性
合計３６名の被験者が、１つ以上の治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した。高用量のデクスメデトミジン口腔粘膜フィルム（すなわち、１８０及び２４０ｍｇ ＢＩＤ）は、低血圧、起立性低血圧、及び傾眠の頻度を有意に増加させた。デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムに、おそらくまたは確実に関連すると判断されたＴＥＡＥの中で、各発生の重症度は、治験実施施設の医師によって「軽度」または「中等度」と評定された。しかしながら、起立性低血圧、徐脈、及び背中／筋肉骨格痛の３つの「重度」ＴＥＡＥが、「重度」として注目された。全ての重度のＴＥＡＥは、１２０ｍｇのＢＩＤ条件に無作為化された同じ参加者内で発生した。
デクスメデトミジン口腔粘膜フィルム用量（６～１２日目）の関数としての全てのＴＥＡＥの頻度を、表１５Ｄに示す。１４日目の身体検査中または２１日目の臨床検査から見出されたＴＥＡＥは、プラセボデキセメトミジン口腔粘膜フィルムと比較して、活性対デキセメトミジン口腔粘膜フィルムを投与された参加者の間でより高い頻度で発生しなかった。最後に、デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの舌下投与は、口腔粘膜の局所刺激のいかなる報告ももたらさなかった。
心血管系及び神経系治療中に発生した有害事象に焦点を当てた以下の表（表１５Ｄ）を参照されたい。
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Figure 2024502082000036
オピオイド離脱及び保持に対するデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの効果
ＣＯＷＳ及びＳＯＷＳデータを、投与前からの平均変化の関数として調べた（すなわち、投与から２時間後のスコアをそれぞれの投与前スコアから差し引き、次いで朝及び夕方の投与時間にわたって平均化した）。投与前のＳＯＷＳ及びＣＯＷＳスコアからの有意な減少が、１２０、１８０、及び２４０ｍｇのＢＩＤ投与条件の様々な日に観察された（図７及び８）。個々のＳＯＷＳ及びＣＯＷＳ項目の各々の平均変化を、表１５Ｆに提示する。
６～１２日目の全体的な脱落率（すなわち、保持率）は、投与条件によって有意に変化しなかった（ｐ＝０．６）。しかしながら、プラセボと比較して、より高い用量のデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムでは、保持が改善される傾向がある（図９）。
Figure 2024502082000037
Figure 2024502082000038
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激越沈静尺度（ＡＣＥＳ）：第１及び第２のデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの後の６～１２日目のＡＣＥＳ総スコアを、表１５Ｆに示す。観察者の平均評定は、３（軽度の激越）、４（正常）、及び５（軽度の沈着）の間であり、デクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルム用量の関数として有意差はほとんど観察されなかった
薬物濃度及び薬物動態
デクスメデトミジンは、選択された時点（投与前、投与後２時間、６時間、及び１２時間）で、６日目及び１２日目に収集された血漿試料中で定量可能であった。表１５Ｇの結果は、用量が３０μｇから２４０μｇに増加するにつれて、用量依存的な濃度増加の一般的な傾向を示した。平均濃度は、全ての用量で２時間～１２時間時点で経時的に低下した。
Figure 2024502082000042
Figure 2024502082000043
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結論
現在の試験の主な目的は、新規の口腔粘膜デクスメデトミジン製剤（すなわち、デクスメデトミジン口腔粘膜フィルム）の安全性を評価することであった。副次的な目的は、オピオイド離脱の症状を治療するためのデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの予備的有効性を評価することであった。安全性に関しては、自己報告及び臨床医が観察した（例えば、異常な実験室検査）ＴＥＡＥの両方がまれで軽度であり、参加者が試験を中止することはなかった。プラセボと比較して、より高いデクスメデトミジン用量は、低血圧、起立性低血圧、及び傾眠の発生率を増加させた。
心血管ＡＥは、軽度かつ一過性であり、医学的介入を必要とするものはなかった。傾眠の発生は、覚醒不能または医療介入を必要とするいかなる参加者ももたらさなかった。更に、ＡＣＥＳによって評価されたように、臨床的に有意な観察者評価の鎮静状態はなかった。
これらのＴＥＡＥの頻度及び重症度は、オピオイド離脱を治療する唯一のＦＤＡ承認薬であるロフェキシジンを用いた以前の研究で報告されたものよりも低かった。
現在の研究で試験されたデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの用量範囲について観察された安全性プロファイルは、より高い用量がより高い有効性について調べられ得ることを示唆している。それにもかかわらず、現在の研究は、オピオイド離脱の治療のためのデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの有用性を支持した。プラセボと比較して、より高いデクスメデトミジン口腔粘膜フィルム用量（１２０、１８０、及び２４０ｍｇ ＢＩＤ）は、ＣＯＷＳ及びＳＯＷＳのスコアを低減させた。更に、個々のＣＯＷＳ及びＳＯＷＳ項目を詳しく調べると、不眠症、不安、及び過敏性を含むロフェキシジンでは通常見られない離脱兆候の改善が明らかになった。現在の試験で観察された安全性、忍容性、及び予備的有効性は、オピオイド離脱の治療におけるデクスメデトミジン口腔粘膜フィルム（口腔粘膜デクスメデトミジン）の更なる開発を支持する。現在、この兆候に対してＦＤＡで承認されている医薬品は、ロフェキシジンの１つだけである。ロフェキシジンの臨床的有用性は、この兆候に対して何年も承認適応症外で使用されていたクロニジンと比較してその改善された安全性プロファイルに部分的に基づいた。現在の研究では、デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムは、ロフェキシジン治療の主要な懸念である心血管副作用（例えば、起立性低血圧、徐脈、眩暈、傾眠）が少ない用量でオピオイド離脱の重症度を低減させた。更に、独自の治療効果には、不眠症、不安、及び易怒性の低減が含まれ、ロフェキシジンを含む睡眠薬及び抗不安薬の共同処方が必要になることがよくある。要約すると、管理されたオピオイド離脱を受けているオピオイド依存性個体において、デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムは、安全で、忍容性が高く、離脱重症度を低減させた。したがって、デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムは、新規の治療効果を有する有効な医薬品であることが証明され得るため、更なる試験及び臨床開発が、保証される。
実施例６：せん妄及び激越を有するＩＣＵに入院している患者を治療するためのデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの第Ｉｂ／ＩＩ相無作為化二重盲検プラセボ対照用量設定有効性及び安全性試験。
主要目的
１．過活動性せん妄を有する入院患者における血圧、心拍数、ＱＴｃ間隔を含む心血管パラメータに対するデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの影響を評価すること。
２．同じ患者群におけるデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの投与後の他の副作用の発生率を評価すること。
３．激越及びせん妄重症度に対するデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの影響を調べること。
４．有意な副作用を引き起こすことなく激越及びせん妄重症度を軽減するのに効果的なデクスメデトミジンの最適用量を特定すること。
適格性の診断及び主な基準
組み入れ基準
１．ＭＧＨの内科または外科集中治療室に入院している成人
２．認可された精神科医によってＤＳＭ－５基準（ＤＳＭ－５）に従って評価されたせん妄の診断
３．スクリーニング時に１８～３０ｋｇ／ｍ２の肥満度指数（ＢＭＩ）
４．スクリーニング時に体重少なくとも６０ｋｇ（１３２ポンド）
５．本試験チーム及び臨床チームの考えでは、デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムを投与するのに十分に身体的に健康である
除外基準
１．医療記録またはチーム報告に従って、
●認知症の診断
●有意な外傷性脳損傷の診断
●持続性神経学的欠損を伴う脳卒中の既往歴の診断
２．以下の心血管共存症のうちのいずれかの存在
●洞不全症候群
●登録時及び投与前に５５拍動／分未満の安静時心拍数、または１００ｍｍＨｇ未満もしくは１６０ｍｍＨｇ超の収縮期血圧、または７０ｍｍＨｇ未満もしくは９５ｍｍＨｇ超の拡張期血圧。
●１２誘導心電図（ＥＣＧ）による心虚血の証拠
●４５０ミリ秒超の補正ＱＴ間隔
●永久ペースメーカー装置の存在
３．医療記録（メモ、現在の投薬、フローシート）に従って、
●ペースメーカーなしの２度（またはそれ以上の）ＡＶブロック
●デクスメデトミジンに対する既知のアレルギーまたは有害反応
●デクスメデトミジンの現行使用
４．重度の激越、神経学的障害、ＮＰＯ状態、または他の原因により口腔粘膜デクスメデトミジンを服用できない。
５．肝障害（肝機能検査値が正常上限の３倍を上回る）
６．重度の腎障害（３０ｍＬ／分未満のＧＦＲまたは透析時）
７．体重６０ｋｇ未満
８．妊娠（女性、血清または尿ｈＣＧで検査）
９．英語を流暢に話せない
１０．本研究への登録前、現在の入院中にまたは以前入院していたときに治験薬の投与を受けた
組み入れ基準の評価：
組み入れ及び除外基準を段階的に評価する。参加者／代理人と交渉を始める前に、研究スタッフは電子医療記録を見直して除外条件を評価し、かかる条件の有無が不明な場合、臨床チームと話し合う。除外基準を明確に満たしていない患者のみを、研究精神科医が組み入れ及び除外基準について更に評価する。
具体的には、研究精神科医は、評価後に診断に関する質問が残っている場合、医療記録を見直し、潜在的な参加者を評価し、入院患者チームと話し合ってせん妄の診断を確認する。ＤＳＭ－５基準を使用してせん妄を診断する。
１．注意力及び意識性に撹乱がある。
２．撹乱は短期間にわたって発症し、ベースラインからの急激な変化を表し、１日にわたって変動する傾向がある。
３．認知に更なる撹乱がある。
４．撹乱は、基礎神経認知障害（例えば、認知症）によってより良く説明されるものではない。
５．撹乱は、重度に低下した覚醒レベル（例えば、昏睡）の状況では発生しない。
６．撹乱が、別の医学的状態、薬物中毒もしくは離脱、または毒素への曝露の直接的な生理学的結果であるか、または複数の病因に起因することが証明されている。
この臨床診断は、見当識、注意力、及び記憶力の臨床検査を含む精神医学的及び認知的評価との関連で行われる。
患者がせん妄の基準を満たしている場合、研究精神科医は、患者の医療記録を更に見直し、除外基準が存在するかを決定するために入院患者チームと話をする。参加者がデクスメデトミジンに医学的に耐えることができると臨床チームが確信するために、参加者が激越状態になったときにデクスメデトミジンを静脈内投与するのに好適であるとみなすかを臨床チームに尋ねる。被験者がせん妄の診断基準を満たし、いずれの除外基準も満たしていない場合、被験者を本研究への組み入れに適格であるとみなす。
本研究に登録した後、臨床検査を行い、心電図を取得して、投薬前に臨床的安定性を確認する。参加者が登録直後に激越状態になり、臨床的安定性が確認された場合、参加者は、治験薬の投与のための無作為化に適格である。参加者が激越の証拠を有していない場合、参加者を激越の発症（１以上のＲＡＳＳ）について毎日モニタリングし、激越が発症した場合にのみ／激越が発症した時点で無作為化する。患者は、激越の有無にかかわらず、本研究への登録に適格であるが、激越状態になる参加者にのみデクスメデトミジンフィルムを投与する。
研究手順
Ａ．データ収集及びモニタリング
初期スクリーニング及びデータ収集。上記のように、登録前に、試験精神科医は、医療記録を簡潔に見直し、主要治療チームと話し合い、診断評価（ＤＳＭ－５基準）を行い、意思決定能力を評価することにより、組み入れ及び除外基準について患者を評価する。登録された被験者について、カルテ審査を行い、ベースライン特性を収集する（表１７－実施項目のスケジュール）。
治験薬の投与の適格性の更なるスクリーニング。登録後、包括的代謝パネル（グルコース、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、カルシウム、二酸化炭素、マグネシウム、血中尿素窒素、クレアチニン、尿酸、無機リン）及び肝機能検査（アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］、アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］、ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ、総ビリルビン）を含む臨床検査を行う。
加えて、血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ、女性参加者のみ）を取得する。これらの臨床検査がこの入院中にすでに行われていた場合、それらに影響を及ぼす可能性のある臨床状態に変化が起こらない限り、新たな試料を採取しない。最後に、標準の１２誘導ＥＣＧを取得する。評価される心電図パラメータには、心拍数、ならびにＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、バゼット補正法を使用したＱＴｃ（ＱＴｃＢ）、及びフリデリシア補正法を使用したＱＴｃ（ＱＴｃＦ）が含まれる。ＱＴｃＦを、治験薬に応じたＱＴｃの変化を評価するための標準のＱＴｃ間隔とみなす。ＥＣＧは治験責任医師によって解釈され、必要に応じて、治験総括医師または被指名人の医学的見解で解釈され、所見は心臓専門医、救命救急医、または麻酔専門医によって確認される。全ての必要な臨床検査結果が得られ、参加者の投薬の適格性が確認されるまで、治験薬の投与は行われない。
激越の発症のモニタリング：作業週の間毎日、参加者はリッチモンド激越鎮静尺度（ＲＡＳＳ）を使用して試験チームメンバーによって評価される。参加者が有意な激越（ＲＡＳＳスコア１以上として定義される）を有することが判明した場合、参加者はベースラインモニタリング手順を受け、２つの治療条件のうちの１つに無作為化される。
無作為化：被験者を、２０μｇのデクスメデトミジンを舌下投与する群または６０μｇのデクスメデトミジンを舌下投与する群のいずれかに無作為化する。デクスメデトミジンが１０μｇフィルム及び６０μｇフィルムで利用可能であるため、２０μｇ投与する被験者には１０μｇフィルムを２つ投与し、６０μｇ投与する被験者には６０μｇフィルムとプラセボフィルムを投与して、スタッフ及び参加者の盲検化を確実にする。参加者に３０分毎に最大３つの追加用量を反復投与し、それぞれ、８０μｇ及び２４０μｇの最大用量にする。治験責任医師及び臨床医師はいずれも参加者の群に対して盲目であり、試験薬剤師のみがフィルム上の薬剤の用量を認識している。
ベースラインモニタリング。登録後、試験チームは、心拍数、血圧、及び酸素飽和度のベースライン測定値を記録する。ＥＣＧを行い、ＱＴｃＦを測定する。次に、医師は、ＲＡＳＳ及びＤＲＳ－Ｒ－９８を使用して患者を評価して、それぞれ、ベースライン激越及びせん妄重症度を測定する。
投薬。デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムが製造業者の指示に従って研究医師または研究看護師によって投与される。具体的には、フィルムを参加者の口内に配置する。参加者にはフィルムが溶解するまでフィルムを口内に保つように指示する。参加者が治験薬を口内に保持することができない場合（例えば、治験薬を吐き出す）、参加者に再投与しない。参加者が激越（１以上のＲＡＳＳ）を呈し続け、心血管停止基準を満たしていない場合、デクスメデトミジンを３０分毎に反復投与する。投与時間及び最大投薬量は、以下の表１６のとおりである。
Figure 2024502082000045
副作用のモニタリング。心拍数、血圧、酸素飽和度、酸素補給の使用、及び昇圧薬の使用を継続的にモニタリングし、参加者のＥｐｉｃフローシートからまたは遠隔測定モニター／自動血圧測定カフを使用して、初回投薬後６時間にわたって３０分毎に記録する（ベースライン、時間０）。ＥＣＧを１．５、３、４．５、及び６時間時点で行い、上記のようにフリデリシア式を使用してＱＴｃを計算する。また、試験スタッフは、被験者をモニタリングし、６時間時点で看護スタッフと話して、投薬後に患者が経験したかもしれない他の副作用／訴えについて評価する。これらを、市販後調査で報告されたデクスメデトミジンの副作用のリストを使用して正式に評価する。
激越及びせん妄重症度のモニタリング。ＲＡＳＳが研究スタッフ（試験コーディネーター、看護師、または試験精神科医）によって３０分毎（ベースライン後最大６時間）に行われ、激越がモニタリングされる。ＤＲＳ－Ｒ－９８が研究医師によってベースライン後１、２、３、４、及び６時間時点で行われ、せん妄重症度の変化が評価される。患者が６時間のモニタリング期間内に投薬後の激越を管理するために追加の治療を必要とする場合、その時点以降の全ての有効性及び安全性評価を継続するが、それらの患者のそれらの時点は一次データ分析では分析されない。
以下のうちのいずれかが発生した場合、投与はいつでも中止される：
１．収縮期血圧または拡張期血圧が３０ｍｍＨｇ超の低下がある。
２．収縮期ＢＰが９５ｍｍＨｇ未満の孤立した低下がある。
３．拡張期ＢＰが５５ｍｍＨｇ未満の孤立した低下がある。
４．心拍数が２０拍動／分の低下、または５５拍動／分未満の低下がある。
５．ＥＣＧは、５００ミリ秒超のＱＴｃを示す。
６．－１のＲＡＳＳの達成。
Figure 2024502082000046
治験薬
本研究では、我々は、２０μｇまたは６０μｇ用量の口腔粘膜フィルム製剤（舌下吸収）で医薬品を投与する（反復投与では、参加者に、それぞれ、合計最大８０μｇまたは２４０μｇ投与してもよい）。
データ収集
ベースラインデータ。デクスメデトミジンの投与前に、研究医師はＲＡＳＳ及びＤＲＳ－Ｒ－９８を行い、激越及びせん妄重症度レベルを評価する。心拍数、血圧、及び酸素飽和度を、参加者の遠隔測定モニターから自動血圧測定カフを使用して記録する。最後に、ＥＣＧを行い、研究医師がＱＴｃ間隔を計算する。
心血管パラメータ及び副作用。デクスメデトミジンの投与後、心拍数、血圧、及び酸素飽和度を、遠隔測定モニターまたはＥｐｉｃフローシートから３０分毎に記録する。以前の試験と一致して、我々は、以下の副作用をモニタリングする。
１．徐脈－５５拍動／分未満の心拍数（またはベースライン心拍数が７０拍動／分未満の場合、ベースラインから２０％以上の心拍数低下）
２．低血圧症－９５ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧（またはベースライン収縮期血圧が１２０ｍｍＨｇ未満の場合、ベースラインから２０％以上の収縮期血圧低下）、または昇圧剤の追加または増加
３．頻脈－１００拍動／分超の心拍数（または、ベースライン心拍数が８３拍動／分超の場合、ベースラインから２０％以上の心拍数上昇）
４．高血圧症－１６０ｍｍＨｇ超の収縮期血圧（またはベースライン収縮期血圧が１３３ｍｍＨｇ超の場合、ベースラインから２０％以上の収縮期血圧上昇）
５．低酸素症－９０％未満の酸素飽和度（またはベースライン酸素飽和度が９５％未満の場合、酸素飽和度の５％以上の絶対値減少）、または酸素飽和度を９０％超に維持するのに必要な酸素補給量の増加
６．ＥＣＧ変化（ＱＴｃ延長を含む）－ＥＣＧパラメータには、心拍数、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、ＱＴ間隔、及びＱＴｃ間隔（ＱＴｃＢ法及びＱＴｃＦ法を使用した速度補正）が含まれる。ＥＣＧ結果及びベースラインからの変化の要約を提示する。ＱＴｃがベースラインから９０分間のＥＣＧ時点までに増加した参加者の数及び割合を、以下の変化カテゴリを使用して要約する。
ａ．ＱＴｃ間隔がベースラインから３０超～６０ミリ秒以下増加
ｂ．ＱＴｃ間隔がベースラインから６０ミリ秒超増加
加えて、ＱＴｃ値を、表１８に示されるＱＴ間隔延長の可能性の評価に関して考慮すべき欧州医薬品委員会（ＣＰＭＰ）ポイントに従って正常から延長まで性別毎に要約する。
Figure 2024502082000047
同様に、ある特定の閾値を上回る絶対ＱＴｃ間隔値を有する参加者の数及び割合を、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）Ｅ１４ガイダンスに従って以下の限界を使用して性別毎に要約する。
●ＱＴｃ間隔が４５０ミリ秒超～４８０ミリ秒以下
●ＱＴｃ間隔が４８０ミリ秒超
●ＱＴｃ間隔が５００ミリ秒以上
ベースラインから３０～６０ミリ秒と６０ミリ秒以上との間のＱＴｃ変化を有する参加者のリストを提供する。異常なＱＴｃ間隔値（４５０ミリ秒超～５００ミリ秒未満及び５００ミリ秒以上）を有する参加者のリストも治験依頼者に提供する。
非心血管系副作用。最終評価中（治験薬の初回投与の６時間後）、参加者に以下の質問をする。「治験薬を服用してから新たな身体的問題または副作用に気づきましたか？」加えて、参加者の主治看護師に、市販後調査で報告された副作用のチェックリストを使用して、患者が投薬後に新たな病状または副作用（例えば、筋硬直、振戦、発疹）の兆候または症状を有したかを尋ねる。
激越及びせん妄重症度への影響
激越：激越を、意識レベル及び激越レベルを定量化するための１０ポイント尺度であるＲＡＳＳを使用して測定する。この有効な測定基準を１分未満で施行することができ、覚醒／激越レベルについて明確な定義を有する。ＲＡＳＳは、試験コーディネーター、試験看護師、または試験精神科医により、ベースライン時及び３０分毎に（ベースライン後６時間まで）施行される。
せん妄重症度：ＤＲＳ－Ｒ－９８をせん妄重症度の尺度として使用する。この１６項目尺度を使用してせん妄をスクリーニング／診断することができるが、せん妄重症度を評価するための１３項目も含まれている。これは信頼性があり、せん妄を有する患者で検証されている。この尺度は、研究医師により、ベースライン時、その後、デクスメデトミジン初回投与後１、２、３、４、及び６時間時点で施行される。
実施例７：ＩＣＵ患者におけるせん妄に関連する激越におけるデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの第２相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照漸増開始用量設定、安全性及び有効性研究。
目的
主要目的
リッチモンド激越鎮静尺度（ＲＡＳＳ）を使用して、ＩＣＵ被験者におけるせん妄に関連する激越を安全かつ効果的に低減する最適なデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの開始用量（ＳｔａｒｔＤ）を決定すること。
主要エンドポイント：初期ＲＡＳＳが－３以下ではない、用量投与開始から２時間後、ＲＡＳＳが２ポイント以上低下することにつながる用量の同定。
副次目的
●激越に対する有意な影響が見られる場合に最も早い時間を特定すること。
●副次エンドポイント：用量投与開始後にＲＡＳＳで２ポイント低下が見られる最も早い時期。
●ＩＣＵ滞在中のＣＡＭ－ＩＣＵ－７総スコアによって測定される、デクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの全般的なせん妄改善に対する効果を評価する
●血行動態／ＣＶパラメータ（血圧、心拍数、及びＱＴｃ間隔を含む）及び有害事象によって測定される、プラセボと比較したデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの安全性及び忍容性プロファイルを決定する
●これらの被験者におけるデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムのＰＫを評価すること。
予備目的
臨床全般印象－改善度尺度（ＣＧＩ－Ｉ）によって測定される投薬後の全般臨床改善を決定すること。
研究デザイン
本研究は、リッチモンド激越鎮静尺度（ＲＡＳＳ）を使用して、ＩＣＵ患者におけるせん妄に関連する激越を安全かつ効果的に低減する最適なデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの開始用量（ＳｔａｒｔＤ）を決定するために設計される。
これは、せん妄を有する成人ＩＣＵ患者における激越レベルの低減における４つの潜在的用量のデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルム（１２０μｇ、１８０μｇ、２４０μｇ、及び３００μｇ）の安全性及び有効性を評価する漸増適応用量試験である。６５歳以上の被験者については、この集団におけるＡＥの可能性を低減するために、潜在的な用量を５０％減少させる。この臨床試験の目的は、最適に安全かつ効果的なデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの開始用量を特定することである。
漸増開始用量適応設計
これは、ＩＣＵ設定内のせん妄に関連する激越レベルを低減するために、４つの潜在的な開始用量コホート群におけるデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの安全性、有効性、忍容性、及びＰＫを評価する無作為化二重盲検プラセボ対照漸増開始用量設定試験である。各コホートは、１８歳以上の２０名の男性被験者及び女性被験者からなる。
コホートは、この用量漸増設計に順次登録される。最初のコホートは、１２０μｇの開始用量で投与され、その後のコホートは、許容可能な安全性及び忍容性を確保するために、以前のコホートからの安全性データを徹底的にレビューした後に登録される。加えて、本治験に登録される患者は、ＩＣＵ設定で研究され、慎重にモニタリングされている。
プラセボと比較した４つのデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの開始用量の評価を、以下の漸増用量計画に従って実施する：
コホート１：１２０μｇ（１２０μｇのフィルム１枚）またはプラセボ（プラセボフィルム１枚）
コホート２：１８０μｇ（１８０μｇのフィルム１枚）またはプラセボ（プラセボフィルム１枚）
コホート３：２４０μｇ（１２０μｇのフィルム２枚）またはプラセボ（プラセボフィルム２枚）
コホート４：３００μｇ（１２０μｇのフィルム１枚と１８０μｇのフィルム１枚）またはプラセボ（プラセボフィルム２枚）
これらのコホートの各々に登録された６５歳以上の被験者について、用量は、Ｐｒｅｃｅｄｅｘ（参照薬物）ラベルに沿って５０％減少される。６５歳以上の被験者について、プラセボと比較した４回の開始用量の評価を、以下の漸増用量計画に従って実施する：
コホート１：６０μｇ（１２０μｇのフィルムを半分に切る）またはプラセボ（１／２のプラセボフィルム）
コホート２：９０μｇ（１８０μｇのフィルムを半分に切る）またはプラセボ（１／２のプラセボフィルム）
コホート３：１２０μｇ（１２０μｇのフィルム１枚）またはプラセボ（プラセボフィルム１枚）
コホート４：１５０μｇ（１８０μｇのフィルム１枚を半分に切る及び１２０μｇのフィルム１枚を半分に切る）またはプラセボ（２枚の半分のプラセボのフィルム）
各コホートにおけるプラセボに対するデクスメデトミジンの比率は、３：１である。
ＰＩ、スポンサーメディカルモニター、及び最高開発責任者で構成される内部安全委員会によって前回の用量の結果が審査された後にのみ、用量の漸増が起こる。本治験に登録される患者は、ＩＣＵ設定で研究され、厳重にモニタリングされている。
これは、漸増適応設計である。安全性審査に基づいて、試験のために選択された用量が、これらとは異なる可能性がある。加えて、コホートは、ベースラインＲＡＳＳスコアまたは他の因子の関数としてのＲＡＳＳスコアの減少における忍容性または影響に関する開始用量についてより多くの情報を提供するために、繰り返しまたは追加してもよい。
１８歳以上の被験者（または法的に任命された代理人）は、ＩＣＵへの入院時に書面によるインフォームドコンセント（または同意）を提出するよう求められる。組み入れ基準及び除外基準を通じて適格性が確認された時点で、ベースラインＲＡＳＳスコアが＋１以上の場合、被験者に、最初の開始用量（デクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムまたはプラセボ、それぞれ３：１の無作為化方法）を投与する。その後の用量は、ＲＡＳＳが依然として＋１以上である場合にのみ、初回投与（ＳｔａｒｔＤ）後３～６時間毎に１２０μｇの増分で開始することができ、２４時間の治療期間中、９６０μｇの最大累積用量まで開始することができる。
１８～６４歳の被験者について、ＲＡＳＳが依然としてコホート毎に＋１以上である場合は、必要に応じて再投与すると、以下の最大レベル（コホート）が反映される：
●１２０μｇの開始用量レベルで最大７回の１２０μｇ用量（コホート１）
●１８０μｇの開始用量レベルで最大６回の追加の１２０μｇ用量（コホート２）
●２４０μｇの開始用量レベルで最大６回の追加の１２０μｇ用量（コホート３）
●３００μｇの開始用量レベルで最大５回の追加の１２０μｇ用量（コホート４）
６５歳以上の被験者について、その後の投与は、ＲＡＳＳが依然として＋１以上であった場合にのみ、初回投与後３～６時間毎に６０μｇの増分で開始することができ、２４時間の治療期間中、４８０μｇの最大累積用量まで開始することができる。６５歳以上の被験者について必要に応じて再投与すると、以下の最大レベルを反映する：
●６０μｇの開始用量レベルで最大７回の追加の６０μｇ用量（コホート１）
●９０μｇの開始用量レベルで最大６回の追加の６０μｇ用量（コホート２）
●１２０μｇの開始用量レベルで最大６回の追加の６０μｇ用量（コホート３）
●１５０μｇの開始用量レベルで最大５回の追加の６０μｇ用量（コホート４）
被験者が血行動態的に安定しており、低血圧ではなく（９０／６０超の拡張期／収縮期でなければならない）、かつ徐脈ではなく（６０ｂｐｍ超でなければならない）、ＡＥを経験していない場合にのみ、被験者に滴定（再投与）することができる。最初の開始投与コホート（コホート１：１２０μｇ）を除いて、その後の用量レベルは各々、前の投与コホートからの結果の安全審査後に許可される。
ハロペリドールは、ＰＩの決定に従って、好ましくは開始用量（ＳｔａｒｔＤ）後の４時間前にレスキュー薬として使用することができ、初期ＩＶハロペリドールボーラスは２．５～５ｍｇである。ハロペリドール投与は、所望の沈静（ＲＡＳＳ－２～０）が達成されるまで、３０分毎に繰り返してもよい。被験者が血行動態的に安定しており、ＥＣＧに異常が見られず、かつＡＥを経験していない場合にのみ、被験者に再投与することができる。最初の開始投与コホート（コホート１：１２０μｇ）を除いて、その後の用量レベルは各々、前の投与コホートからの結果の安全性審査後に許可される。
激越の重症度は、ベースライン時及び初回用量（ＳｔａｒｔＤ）後の以下の時点でＲＡＳＳを用いて評価する：１０分、２０分、３０分、次いで、投与後２時間、３０分毎に、次いで、２４時間の治療期間、投与後４時間毎。
せん妄の有無及び重症度は、それぞれ、ＣＡＭ－ＩＣＵ及びＣＡＭ－ＩＣＵ－７を用いて評価し、スクリーニング時、投与前、及び初回投与（ＳｔａｒｔＤ）後の４時間毎の投与後に投与する。被験者が再投与された場合、ＲＡＳＳ評価は、各再投与の２時間後に行うべきである。
安全性、有効性、及び忍容性は、様々な時点で治療期間を通して評価される。
安全性モニタリングは、初回投与（ＳｔａｒｔＤ）の投与に続き、治療期間の持続時間（２４時間）及び治験薬なしの追加の２４時間にわたって継続する。この安全性モニタリング期間中、以下の評価を行う：
バイタルサインモニタリング３０分毎、パルスオキシメトリー１時間毎
ＥＣＧは、ＩＣＵプロトコルに従って遠隔測定でモニタリングされ、正式な完全なストリップＥＣＧは、スクリーニング時、投与から２、４、及び８時間後、及び治療終了時に行われる
４時間間隔でのＡＥモニタリング
最低用量コホート（コホート１：６５歳以上の被験者に対して１２０μｇまたは６０μｇ）の完了後、安全性及び忍容性の審査は、ＰＩ、スポンサーメディカルモニター、及び最高開発責任者によって実施される。用量漸増会議では、安全性及び忍容性データを見直して、試験されるべき次の用量を決定する。ＰＫデータは、入手可能になった時点で見直される。重篤な有害事象（ＳＡＥ）が発生した場合、安全性審査も実施される。
研究の停止基準
１例以上の死亡または５例以上の非致死性ＳＡＥ；いずれも、ＰＩ及び治験依頼者により、デクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムに起因するとみなされた。
被験者の停止基準
ＰＩが研究中にフィルムを塗布したことに起因するとみなされる有意な口腔粘膜反応（壊死、出血、感染）。
投与量の減少／保留に反応しない場合、ＳＢＰ＜９０ｍｍＨｇまたは心拍数＜４０ｂｐｍと定義される持続的な血行動態不安定性
ＰＩによって治験薬に関連しているとみなされ、ＰＩの意見では被験者に許容できないリスクをもたらす任意のＡＥグレード３以上。
ベースラインから臨床的に有意なＥＣＧ変化、徐脈性及び脈性不整脈、ＱＴｃＦ＞５００ミリ秒
デクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムまたはプラセボフィルムを自己投与することができない被験者
被験者数
コホート当たり２０名の被験者を、３：１の実薬：プラセボで無作為化する
適格性の診断及び主な基準
登録（インフォームドコンセント）のための組み入れ基準
ＩＣＵは、１８歳以上、ＣＯＶＩＤ１９（＋）及び（－）の男性及び女性患者を入院させた
人工呼吸器の有無にかかわらず
インフォームドコンセントを読み、理解し、提出する、または同意を与えることができる被験者または法的に任命された代理人（ＬＡＲ）
無作為化のための組み入れ基準
ＣＡＭ－ＩＣＵ陽性
ＲＡＳＳスコア≧＋１
舌下または頬側フィルムの自己投与の可能性が高いと判断された被験者
除外基準
２グレードのＩＩ型ＡＶブロックまたは完全な心ブロック、または血行動態不安定を伴う徐脈；ＳＢＰ＜９０ｍｍＨｇ及び心拍数≦５０ｂｐｍとして定義される血行動態不安定性；中等度から高度の血管加圧剤（この除外基準は、低用量ノルエピネフリン［５μｇ／ｋｇ／分以下］、エピネフリン［０．１μｇ／ｋｇ／分以下］、もしくはフェニレフリン［１００μｇ／ｋｇ／分以下］を投与された被験者、または中等度から高用量の血管加圧剤をやめさせるプロセス中の者には適用されない）；重度の心室機能障害
血清カリウム濃度が＞５．０ｍＥｑ／Ｌと定義される高カリウム血症
臨床症状または測定されたコルチゾールレベルに基づく副腎の抑制（朝のコルチゾールレベルが＜１０μｇ／ＤＬ）
多尿症（２４時間以内に３リットル超の尿出力）
臨床的に有意なＥＣＧの変化、徐脈性及び頻脈性不整脈、ＱＴｃ延長＞４８０ミリ秒
腹水、またはビリルビン値が正常上限の１０％超を上回る、または肝機能検査値が正常上限の３倍を上回る、として定義される肝機能障害
妊娠
デクスメデトミジンまたはハロペリドールに対する既知のアレルギー。
ＰＩの裁量に従って臨床検査を繰り返す。
研究治療
被験者を治療群に割り当てる方法
適格性が確認された時点で、被験者をデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムまたはプラセボフィルムに無作為化する。
４つのコホートの各々において、２０名の新しい参加者を登録し、３：１のデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルム：プラセボフィルムに無作為化し、すなわち、コホート毎に１５名がデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムを受け、５名がプラセボフィルムを受ける。試験無作為化をコンピュータで生成する。
被験薬、用量、及び投与方法
デクスメデトミジン塩酸塩は、２つの強度：１２０μｇ及び１８０μｇで提供された舌下（ＳＬ）及び頬側投与用の経口溶解フィルム製剤にある。投与は、舌下または下唇の後ろ、歯茎と唇の間に１８０μｇまたは１２０μｇのＤＥＸを送達する。１２０μｇ用量及び１８０μｇ用量は、１枚のフィルムとして投与され、２４０μｇ用量及び３００μｇ用量は、重複することなく、並んで配置された２枚のフィルムの組み合わせとして投与される。半用量は、１２０μｇまたは１８０μｇフィルムのいずれかを半分に切ることによって達成され、半分に切られた場合の１２０μｇフィルムは、投与時に６０μｇ用量をもたらし、半分に切られた場合の１８０μｇフィルムは、投与時に９０μｇ用量をもたらす。
この製品は、小型の固形用量フィルム製剤であり、１～３分以内にＳＬ腔または頬側腔（歯茎と唇の間の下唇の裏側）で完全に溶解するように設計されている。投与直後の１５分間は飲酒または食事を禁止する必要がある。参加者を、フィルムを配置した領域周辺の舌下または頬側刺激についても評価する。
治療投与
各研究セッションの開始時に、被験者は、治験薬の投与方法について口頭で指示され、フィルムを頬側腔内のどこに貼付するかの視覚的デモンストレーションが行われる。投与は、舌下または下唇の後ろ、歯茎と唇の間に１８０μｇまたは１２０μｇのＤＥＸを送達する。１２０μｇ用量は、１枚のフィルムとして投与され、１８０μｇ用量は、１枚のフィルムとして投与され、２４０μｇ用量及び３００μｇ用量は、重複することなく、並んで配置された２枚のフィルムの組み合わせとして投与される。６５歳以上の被験者については、１２０μｇフィルムまたは１８０μｇフィルムが投与前に半分に切られるように、用量の５０％減少が適用される（すなわち、６０μｇ用量は、１２０μｇフィルムの半分である。９０μｇ用量は、１８０μｇフィルムの半分である。１２０μｇ用量は、１２０μｇフィルムの半分である。１５０μｇ用量は、１８０μｇフィルムの半分とともに１２０μｇフィルムの半分である）。治験薬を、溶解するまで舌下腔内または下唇に保持させる。
基準療法、投薬量、及び投与方法：
一致するプラセボフィルムは、舌下または歯茎と唇との間の下唇の後ろに投与される。
治療期間
２４時間
研究手順
被験者または彼らのＬＡＲは、禁止されている併用療法の中止を含むいかなる試験関連手順が開始される前に、書面によるインフォームドコンセントを提供し、該当する場合、同意する。
本研究中に行われる実施項目のスケジュールを、表１９に提示する。
Figure 2024502082000048
Figure 2024502082000049
Figure 2024502082000050
実施例８：ＰＴＳＤ重度飲酒者におけるデクスメデトミジンＨＣｌの口腔粘膜製剤のエタノールへの影響－アルコール相互作用研究
目的
提案された研究の全体的な目的は、デクスメデトミジンＨＣｌが併存する心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を伴うアルコール使用障害（ＡＵＤ）の治療に安全であるかどうかを決定することであり、有効性の潜在的なシグナルを示し、それによって後期臨床試験の実施を支持することである。この研究の具体的な目的は、
１．デクスメデトミジンＨＣｌの４０μｇ及び８０μｇによる前処理が、ＡＵＤ及びＰＴＳＤを有する個体におけるストレス（ＰＴＳＤ）反応性を減衰させるかどうかを評価すること、
２．デクスメデトミジンＨＣｌの４０μｇ及び８０μｇによる前処理が、ＡＵＤ及びＰＴＳＤを有する個体におけるアルコールキュー反応性を減衰させるかどうかを評価すること、ならびに
３．デクスメデトミジンＨＣｌの４０μｇ及び８０μｇによる前処理が、実験室環境におけるエタノールの主観的効果を変化させるかどうかを評価すること、
４．デクスメデトミジンＨＣｌの４０μｇ及び８０μｇによる前処理が、鎮静及びバイタルサインを含むエタノール投与に関連する副作用を増加させるかどうかを評価すること、である。
研究デザイン
本実験室研究は、被験者内での第１相二重盲検プラセボ対照研究である。この研究は、併存ＰＴＳＤを有する重度飲酒の参加者１０名をデクスメデトミジンＨＣｌ／プラセボによる前処理後の３つの臨床検査セッションで構成される。参加者（ｎ＝１０）は、３試験日（最低２日、ただし各試験セッションの間に２週間を超えない）の実験室研究に参加し、各試験日に、４０μｇ、８０μｇ及びプラセボを無作為化した方法で口腔粘膜デキセメトミジン塩酸塩を投与するよう割り当てられる。試験セッションを行い、ストレス（ＰＴＳＤ）反応性及びアルコールキュー反応性を評価する。参加者はまた、エタノールと組み合わせたデクスメデトミジンＨＣｌの効果を評価するために、「クランプ法」を介して投与されるＩＶエタノールも投与される。
デクスメデトミジンＨＣｌがアルコール投与と組み合わせて試験されるのは今回が初めてであるため、我々は、参加者が４０μｇ用量を投与されるまで８０μｇ用量を投与されない改変された無作為化を使用する。
主要エンドポイント
ストレス（ＰＴＳＤ）及びアルコールキュー反応に対するデクスメデトミジンＨＣｌの安全性及び効果を評価するために使用される様々な評価には、以下が含まれる：
●起立性バイタルサイン
●状態特性不安目録（ＳＴＡＩ－６）
●視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）
●エール渇望尺度（ＹＣＳ）
同様に、アルコールと同時に摂取した場合のデクスメデトミジンＨＣｌの安全性及び効果を評価するために使用される評価には、上記のもの、ならびに以下が含まれる。
●起立性バイタルサイン
●二相性アルコール効果尺度（ＢＡＥＳ）
●飲酒数尺度（ＮＤＳ）
●ホプキンズ言語学習検査（ＨＶＬＴ－Ｒ）、Ｇｏ Ｎｏ－Ｇｏタスク、及び迅速情報処理タスク（ＲＶＩＰ）によって評価される認知能力
●溝付きペグボードテストによって評価された運動障害
参加者組み入れ基準
本研究に登録するには、参加者は、以下の基準を満たさなければならない。
１．男性または女性、退役軍人及び非退役軍人、２１～５０歳。
２．英語で読み書きができ、インフォームドコンセントに署名できること。
３．全ての研究手順に従う意思があり、研究期間参加可能であること。
４．臨床的に有意な伝導障害または不整脈を示さないＥＣＧ。
５．研究参加に関して、ＰＩ／研究医師の判断により、臨床的に有意な禁忌がないこと（自己申告された病歴及び簡単な身体検査に基づく）。
６．ＤＳＭ－５（ＣＡＰＳ－５）の臨床医投与ＰＴＳＤ尺度によって決定されるＭＩＮＩ－５及びＰＴＳＤによって決定されるアルコール使用障害（ＡＵＤ）（軽度、中等度、または重度）の現在の診断を有すること。
７．ＰＣＬ－５スコア≧３３
８．過去３０日以内に１回超の大量飲酒エピソード（男性の場合は４超の標準飲料ユニット（ＳＤＵ）、女性の場合は３超のＳＤＵ）がある必要がある（タイムラインフォローバック（ＴＬＦＢ）によって評価される）。
９．ＡＵＤを求める治療ではない。
１０．妊娠の可能性のある女性（外科的不妊手術（卵管結紮／子宮摘出術）を受けていない）または閉経後でない（６カ月超月経がない）女性は、研究前３カ月間から研究に参加している間、医学的に許容される有効な避妊法を使用する意思がなければならない。参加者が使用してもよい医学的に許容される避妊法には、禁欲、避妊ピルまたはパッチ、避妊インプラント、ペッサリー、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、またはコンドームが含まれる。
参加者除外基準
本研究に登録するには、参加者は、以下の基準を満たしてはならない。
１．ＭＩＮＩ－５によって決定される現在の双極性障害または精神病性障害、
２．ＭＩＮＩ－５によって決定される物質使用障害（アルコール、ニコチン、またはマリファナを除く）の現在の診断、
３．妊娠中、授乳中、または研究参加中に妊娠を予定している女性、
４．研究医師によって決定される、身体検査及びＣＩＷＡスコアを実施するより高いレベルのケア（例えば、デトックス）を必要とする現在の生理学的アルコール依存症。アルコールへの耐性は、許容される。
５．複雑なアルコール離脱、アルコール離脱発作、または振戦せん妄（ＤＴ）の最近の病歴、
６．無作為化時のアルコール尺度の臨床研究所離脱評価（ＣＩＷＡ－Ａｒ）のスコアが４超、
７．肝臓病、心臓病、慢性疼痛、または医師が、参加者が本研究に参加することが禁忌であると判断した他の医学的状態を含む主要な医学的疾患の病歴、
８．（ａ）慢性高血圧症（降圧薬によって適切に制御されている場合であっても）、（ｂ）失神または他の失神発作の病歴、（ｃ）起立性低血圧症の現在の証拠（３分以内に２０ｍｍＨｇの収縮期ＢＰの低下または１０ｍｍＨｇの拡張期ＢＰの低下として定義）、（ｄ）６０拍動／分未満の安静時心拍数、（ｅ）収縮期血圧＜１１０ｍｍＨｇまたは拡張期血圧＜７０ｍｍＨｇ、または（ｆ）ＱＴＣ間隔＞４４０ｍｓｅｃ（男性）または＞４６０ｍｓｅｃ（女性）を有する参加者を含む、心臓疾患の臨床的に有意な既往歴。
９．肝性腹水（ビリルビン値が正常上限［ＵＬＮ］の１０％超を上回る、または肝機能検査値［ＬＦＴ］がＵＬＮの３倍を上回る）を含む、臨床的に有意な医学的条件。
１０．ＢＵＮ／クレアチニンによって測定される腎臓機能障害、
１１．現在、以下の薬剤を服用している：ａ）アルコール依存症のための医薬（例えば、ナルトレキソン、ジスルフィラム、トピラメート、アカンプロセート）、ｂ）鎮静剤／催眠剤、バルビツール酸塩、抗ヒスタミン剤、鎮静剤抗うつ薬（例えば、ドキセピン、ミルタザピン、トラゾドン）、及びトリプタン（例えば、スマトリプタン）を含む鎮静を促す向精神薬、ｃ）降圧薬、ｄ）アルファ－２－アドレナリン作動性アゴニスト（クロニジン、グアンファシン、ロフェキシジン）、または他の理由で処方されたアドレナリン作動性薬剤（プラゾシン）は、除外される。（許可されている併用薬：本研究で許可されている併用薬には、ＰＴＳＤの治療に使用される非鎮静性抗うつ薬が含まれる）、
１２．デクスメデトミジンに対するアレルギー反応の既往歴、またはデクスメデトミジンに対する既知のアレルギー、
１３．スクリーニング前の３０日以内の薬理作用のある薬剤の臨床試験への参加、
１４．治験総括医師の見解では、被験者が治験来院スケジュールまたは要件を満たす能力を損なうと思われる任意の所見。
採用及び定着のための戦略
多面的な採用戦略
採用戦略には、治験責任医師の診療所からの直接募集、ソーシャルメディア及びニュース広告、コミュニティ内のチラシ、他者との口コミによる自己紹介、精神保健及びプライマリーケア外来診療所への統合的なアウトリーチ、物質リハビリテーションプログラム、コミュニティ、及び入院患者ユニットが含まれる。ＨＩＰＡＡの免除の下で、ＩＲＢが承認した招待状は、過去にＡＵＤまたはＰＴＳＤと診断された参加者、あるいはそうでなければ適格基準を満たす可能性のある参加者に郵送することができる。
保持戦略
厳守及び出席は、本研究の成功に不可欠である。本研究における研究手順に関する患者教育が、基礎である。研究から脱落することを最小限に抑える主要な方法として、治験責任医師及び／または臨床研究コーディネーター（ＣＲＣ）は、インフォームドコンセントプロセス中に全ての参加予定者に対して徹底的な事前登録教育を提供し、参加者のフォローアップへのコミットメントと実行可能性を確認する。スクリーニング及びベースライン来院は、無作為化日とは別個であるため、任意の両面感情が現れる可能性があり、参加者は、無作為化前にバックアウトすることができる。治験責任医師及びＣＲＣはまた、参加者のコミットメントを強化し、予約を維持するためのロジスティックな障壁を解決するために、研究中に継続的なサポート及び教育も提供する。参加者の負担を最小限に抑える（すなわち、評価の数が少なく、頻度が低い）。
参加に同意した後、各来院時に尿薬物スクリーニング及びブレサライザーを実施する。薬物スクリーニングが任意の除外薬物に対して陽性である場合、及び／または参加者がいずれかの来院時にブレサライザーレベルが０．０２超を有する場合、予約はキャンセルされ、再スケジュールされる可能性があり（ＰＩの裁量により）、参加者は、キャンセルされた予約に対して支払われない。予約は、後日変更される場合がある。
脱退または解約の理由
参加者は、いつでも自由に本研究への参加を中止することができ、または治験責任医師は、参加者の参加を終了することができるが、これらは、２つの異なる行動であり、異なる研究フォローアップ経路をもたらす。
治験責任医師は、以下の場合、参加者の研究手順を中止するか、研究への参加を中止することができる：
●治験薬の継続的受領または研究への参加が参加者の最善の利益にならないように、任意の臨床有害事象（ＡＥ）、検査所見の異常、または他の医学的状態もしくは状況が生じる場合、
●参加者は、投与後の極端なバイタルサインの変化、有意な起立性、失神事象、またはデクスメデトミジン塩酸塩に対する他の観察された不耐性を示す場合、
●参加者が新たに発症した、または以前に認識されていなかった医学的状態であり、更なる研究参加を不可能にする場合、
●参加者は、口頭及び書面による研究の指示及び／または手順に従うことができないことを示し、または異なる行動（例えば、いじめ、暴力的、攻撃的）を示す場合、
●治験責任医師は、研究を継続することが参加者に有害であると判断する場合、
●参加者は、本研究中に許可されていない医薬品を服用する必要がある場合、
●参加者は、予約を維持したり、指示に従って研究手順を完了したりすることができない場合、
●参加者が治験薬に不快な反応を示し、服用を続けることができなくなった場合、
●研究は、ＰＡＳＡ協会／ＤＯＤ、治験依頼者、またはエールによって中止される
研究デザイン
研究剤（複数可）
デクスメデトミジンＨＣｌ口腔粘膜フィルム及び一致するプラセボ
治験薬の説明
デクスメデトミジンＨＣｌは、口腔粘膜投与用のデクスメデトミジン（ＤＥＸ）の薄フィルム製剤である。投与は、４０μｇまたは８０μｇのデクスメデトミジンが舌下で送達される。一致するプラセボフィルムも、舌下で投与される。この製品は、ＳＬ腔内で１～３分以内に溶解するように設計されたおよそ２８６ｍｍ２の面積及び０．７ｍｍの厚さの小型の固形用量フィルム製剤である。
デクスメデトミジンＨＣｌ口腔粘膜フィルムは、個々の８０μｇまたはプラセボフィルムとして、医薬品ラベル付きのヒートシールされた白箔袋内に包装される。８０μｇまたはプラセボフィルムを袋から取り出し、２つの４０μｇまたは同等のプラセボフィルムに切断することができる。袋は、箔色の内側層を備えた白色の外側層を有する。袋の片側にラベルがある。各ラベルは、色付きの枠線がある。
薬物投与
投与時に、被験者に、どのように治験薬を舌下服用するか及び溶解するまで舌下腔内に治験薬を保持しなければならないことを指示する。
投与
実験室研究中、参加者は、ベースライン評価の完了後に研究薬を投与される。参加者を、３日の別々の試験日に、デクスメデトミジンＨＣｌ口腔粘膜フィルム４０μｇ、８０μｇ、またはプラセボを投与するために無作為化する。全ての参加者は、修正されたスキームを使用して無作為化され、４０μｇ用量を投与されるまで８０μｇ用量を投与されない。
投与経路
デクスメデトミジンＨＣｌは、ＳＬ腔内で個々のフィルムとして経口投与される。
エタノールは、１００ｍｇ％（１００ｍｇ／ｄＬ）の呼気中アルコール濃度（ＢｒＡＣ）を標的とする、クランプ手順を使用して静脈内（ＩＶ）に投与される。この手順は、経口アルコール投与からの個々の変動なしに定常状態の血中アルコールレベルを達成する。
治療期間
参加者は、３つの異なる試験セッション中に、３つの別々の用量の研究薬を投与される。
エタノール注入
アルコールクランプ手順：本研究では、我々は、Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎによって開発され、標準化された修飾アルコール－ＩＶクランプ手順（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｈｅｉｌ ｅｔ ａｌ．２００２）を使用し、これを、Ｃｏ－ＰＩ（Ｋｅｒｆｏｏｔ，Ｐｉｔｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．２０１３）によって以前及び現在進行中の研究で使用している。リアルタイム薬物動態モデリングを含むアルコール注入のコンピュータ制御を使用する最新の最先端の注入方法ＣＡＩＳを使用して、手順の信頼性及び標準化を最適化する（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ ｅｔ ａｌ．２０１３）。注入は、０．９％生理食塩水中の６％エタノール溶液を使用して行う。コンピュータ支援投与プログラムは、各被験者の薬物動態プロファイルに基づいて、スタッフによるリアルタイムのＢｒＡＣデータ入力に基づいて注入速度を自動的に計算及び修正する。
研究特有の手順
この研究に特有の手順及び評価には、医学的、認知及び運動評価、臨床診断面接評価、自己評価、及びアルコールキュー及びストレス（ＰＴＳＤ）反応性が含まれる。
医学的処置／評価
ブレサライザー
ブレサライザー試験は、訓練を受けた臨床研究コーディネーターによって研究クリニックの実験室段階の各試験訪問で実施され、参加者の呼気中アルコール濃度（ＢｒＡＣ）を測定するために使用される。試料＞０．０１ｇ／ｄｌは、陽性とみなされる。結果は、研究記録に保存され、医療記録には記録されない。
事前／併用薬（Ｃｏｎ－Ｍｅｄｓ）
併用薬（ｃｏｎ－ｍｅｄｓ）は、研究参加者が調査中の薬物に加えて服用する他の処方薬、店頭（ＯＴＣ）薬物または栄養補助食品である。参加者は、スクリーニングの予約時に現在使用している全ての薬を持参するよう求められる。
病歴
この測定は、参加者の病歴に関する情報を収集し、糖尿病、肝臓病、及び腎臓病などの状態を確認するための広範なスクリーニングツールである。それは、以下の領域：アレルギー、喘息、頭部、耳、目、鼻、喉（ＨＥＥＮＴ）、心臓血管、腎臓、肝臓、肺、胃腸、筋骨格、神経系、精神医学、皮膚科、代謝、血液学、内分泌、泌尿生殖器、生殖器系、発作、感染症、炎症性または自己免疫疾患、及び糖尿病を網羅する質問からなる。
身体検査（ＰＥ）
標的ＰＥには、頭部、目、耳、鼻、喉、皮膚、甲状腺、神経系、肺、心臓血管系、腹部（肝臓及び脾臓）、リンパ節、ならびに四肢の評価が含まれる。身長及び体重の測定をスクリーニング中に行う。
起立性バイタルサイン
起立性バイタルサイン（血圧、脈拍、及び症状）を、投薬前、投薬後、治験薬の予想された最大効果時、及び研究クリニックからの退院前に取得し、記録する。患者が立つことができない場合、患者が足をブラブラして座った状態で起立性バイタルを取ることができる。臨床的に有意な変化が観察された場合、または機械エラーが生じた場合、測定を繰り返す。
酸素飽和度（ＳｐＯ２）
酸素飽和度は、デクスメデトミジンＨＣｌを投与する前及び治験薬を投与した後及びアルコール注入の終了まで約１５分毎に、パルス酸素濃度計を使用して測定する。アルコール注入終了後、参加者が退院するまで約３０～６０分毎に酸素飽和度を確認する。投与後、ＳｐＯ２が９０％未満に低下した場合、研究チームは指示された場合、直ちに薬剤の投与を中止し（例えば、アルコール注入）、閾値を超えるまで参加者をモニタリングする。ＰＩは、被験者を参加から離脱させるべきかどうかを決定する。
心電図（ＥＣＧ）
１２誘導ＥＣＧは、心拍数を自動的に計算し、ＰＲ軸、ＱＲＳ軸、ＱＴ／ＱＴｃ軸、及びＰＲＴ軸の間隔を決定する機械を使用して取得される。
アルコール尺度の臨床研究所離脱評価
改訂されたアルコール尺度の臨床研究所離脱評価（ＣＩＷＡ－Ａｒ）は、医学的治療を必要とする離脱症状を特定するために使用される、面接官主導のアルコール離脱の尺度である。全ての研究医師は、アルコール離脱を経験している可能性のある患者を評価し、トリアージする豊富な経験を有する。アルコール離脱の兆候または症状を示し、解毒を必要とする参加者は、外来診察室または入院病棟で解毒のために紹介される（必要なケアのレベルに応じて）。
有害事象
治験中に発生した全てのＡＥは、特定の手順に従って治験責任医師／指定された研究スタッフによって収集、文書化、及び報告される。更に、研究スタッフは、参加者に「前回会ってから気分はどうでしたか？」と医学的または精神医学的副作用について尋ね、緊急事象の治療のための組織的評価（ＳＡＦＴＥＥ）ガイドライン（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｉｔ－Ｄａｏｕｄ ｅｔ ａｌ．２００５）と一致する方法で患者を評価する。研究スタッフは、以前の有害事象フォームを審査し、これらの事象のうちのいずれかが継続しているかどうかも尋ねる。各新規または未解決の有害事象は、手順に従って、簡潔な逐語的用語、重症度ランキング、及び任意の追加の説明を使用して有害事象事例報告フォームに記録される。医学的な配慮を必要とする有害事象が報告された場合、直ちに研究臨床医に報告して審査を受ける。ＰＩ／訓練を受けたスタッフメンバーは、各ＡＥを審査して、治験薬との関係の可能性及び予測される可能性を評価する。
副作用
デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムを服用することに関連する副作用のリストを、研究看護師が確認し、特定の症状及び重症度を記録する。副作用アンケートは、各試験セッション中に実施される。副作用チェックリストには、デクスメデトミジンＨＣｌの局所忍容性（口腔粘膜）を評価する項目が含まれ、これには、（１）口腔粘膜調製物の適用部位（頬粘膜）での局所刺激の兆候、（２）舌、唇、口、及び喉の腫れ、（３）息切れ、ならびに（４）アナフィラキシーが含まれる。
認知及び運動評価
認知性能評価
迅速情報処理タスク（ＲＶＩＰ）は、ワーキングメモリ要素を使用して、持続的な注意を評価するために広く使用されているタスクである。これらの認知機能は、急性アルコール投与に敏感である（Ｈｏｗｌａｎｄ，Ｒｏｈｓｅｎｏｗ ｅｔ ａｌ．２０１１，Ｒａｌｅｖｓｋｉ，Ｐｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．２０１２）。このタスクでは、一連の１桁の数字が、１分間に１００桁の割合でコンピュータ画面に４分間表示される。標的は、３つの連続する奇数桁（例えば、７－９－３）または３つの連続する偶数桁（例えば、２－８－６）として定義される。正しく検出された標的の割合が、主要なアウトカム測定となる。Ｇｏ Ｎｏ－Ｇｏタスク（Ｓｏｆｕｏｇｌｕ，Ｗａｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．２００８）は、まれに発生する標的に対する応答を保留する能力を評価する（Ｎｏ－Ｇｏ試験）。アルコールは、Ｇｏ Ｎｏ－Ｇｏタスクへの応答を損なうことが示されている（Ｗｅａｆｅｒ ａｎｄ Ｆｉｌｌｍｏｒｅ ２０１２）。一連の青と緑の長方形の形状が１１５０ミリ秒毎に提示され、参加者は、緑の長方形の形状が現れるたびにスペースバーを押し、スピード及び精度を同じくらい重要視するように指示される。主な結果は、Ｎｏ－Ｇｏ試験のエラーの数である。改訂されたホプキンズ言語学習検査（ＨＶＬＴ－Ｒ）は、言語記憶の単語リスト学習試験（Ｂｒａｎｄｔ １９９１）である。言語記憶は、急性アルコール効果に敏感であり（Ｒａｙ ａｎｄ Ｂａｔｅｓ ２００６，Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ，Ｖｏｇｅｌ－Ｓｐｒｏｔｔ ｅｔ ａｌ．２００６）、複数のエピソードの試験を可能にする６つの異なるバージョンの利点がある。ＨＶＬＴ－Ｒの主要なアウトカムは、即時及び遅延リコールの正解率である）。
運動障害
溝付きペグボードテスト（Ｌａｆａｙｅｔｔｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）は、被験者がペグを挿入するランダムに配置されたスロットを備えたボードからなる手技巧緻性試験である。これは、薬物療法研究（Ｒｏｓｅｎ，Ｂｅａｕｖａｉｓ ｅｔ ａｌ．２００３）を含む試験研究で使用されている目と手の協調性を測る試験である。この研究におけるチャレンジパラダイムの性質のため（ＩＶ注入）、注入中に被験者が立つことを必要とする身体揺れなどの他の試験は、実質的により困難である。この試験は、被験者が座った状態で行われる。
臨床診断面接評価
人口統計学的特性
面接官は、回答者に、生年月日、人種、自分がヒスパニック系またはラテン系であるとみなすかどうか、及び面接時に受けた最高学歴または学位を尋ねる。
リッチモンド激越鎮静尺度（ＲＡＳＳ）
ＲＡＳＳは、１０ポイントのリッカート尺度［＋４（闘争的）から－５（覚醒不可能）］であり、研究スタッフによって投与され、研究中の参加者の鎮静レベルを測定する。研究中に、デクスメデトミジン塩酸塩の投与前及びその後約３０分毎に実施される。参加者は、投与を継続するために、言葉刺激によって一時的に回復することができる覚醒可能な鎮静状態を少なくとも有しなければならない（Ｓｅｓｓｌｅｒ ＣＮ ｅｔ ａｌ．，２００２、Ｅｌｙ ＥＷ ｅｔ．ａｌ，２００３）。
激越沈静評価尺度（ＡＣＥＳ）
ＡＣＥＳは、９点リッカート尺度［１、顕著な激越、２、中等度の激越、３、軽度の激越、４、正常挙動、５、軽度の沈静、６、中等度の沈静、７、顕著な沈静、８、深睡眠、９、覚醒不能］を使用し、これは、研究中、参加者の鎮静を更に評価するために、ＲＡＳＳに加えて投与される。研究中に、デクスメデトミジン塩酸塩の投与前及びその後約３０分毎に実施される。
ＤＳＭ－５の臨床医投与ＰＴＳＤ尺度（ＣＡＰＳ－５）
ＰＴＳＤ評価における究極の判断基準。ＣＡＰＳ－５は、ＰＴＳＤの現在（先月）の診断を行い、ＰＴＳＤの生涯診断を行い、過去１週間のＰＴＳＤ症状を評価するために使用することができる３０項目の構造化面接である（Ｗｅａｔｈｅｒｓ，Ｆ．Ｗ．，Ｂｌａｋｅ，Ｄ．Ｄ．，Ｓｃｈｎｕｒｒ，Ｐ．Ｐ．，Ｋａｌｏｕｐｅｋ，Ｄ．Ｇ．，Ｍａｒｘ，Ｂ．Ｐ．，＆ Ｋｅａｎｅ，Ｔ．Ｍ．，２０１３）。
ＤＳＭ－５のミニ国際神経精神医学面接
精神医学的診断を決定するために使用される評価。この短い面接は、構造化されており、ＤＳＭ－５の現在及び生涯の精神医学的診断を評価する（Ｓｈｅｅｈａｎ，Ｌｅｃｒｕｂｉｅｒ ｅｔ ａｌ．１９９８）。
タイムラインフォローバック評価方法（ＴＬＦＢ）
研究前の９０日間、研究参加期間中（試験セッション日以外の日の飲酒を測定する）及びフォローアップ期間中の各日のアルコール消費の量／頻度のデータを得るために使用される面接技術。（Ｓｏｂｅｌｌ ａｎｄ Ｓｏｂｅｌｌ １９９２）参加者には、再構築される時間間隔を網羅する空白のカレンダーが与えられ、その間隔にわたって飲酒行動を遡及的に再構築するように求められる。このプロセスは、アンカーポイント（例えば、祝日、記念日、主要な国家的行事など）を確立することによって促進される。様々なレベルの消費が発生した日数を提供するためにスコア化することができる。タイムライン法は、検証可能な事象に対して良好な試験・再試験信頼性及び良好な妥当性を有する。これは、治療前と治療後の飲酒を比較するために多くの研究で使用されている。
自己評価（気分、アルコール、及びＰＴＳＤの症状）
二相性アルコール効果尺度（ＢＡＥＳ）
ＢＡＥＳは、１４項目の自己報告形容詞評価尺度であり、試験セッション中にアルコールの刺激及び鎮静効果を測定するために使用される（Ｍａｒｔｉｎ，Ｅａｒｌｅｙｗｉｎｅ ｅｔ ａｌ．１９９３）。この手段は、アルコール効果に対する投薬の影響を研究するための感度が高く信頼性の高い測定法であることが判明している（Ｓｗｉｆｔ，Ｗｈｅｌｉｈａｎ ｅｔ ａｌ．１９９４，Ｋｒａｎｚｌｅｒ，Ｍｏｄｅｓｔｏ－Ｌｏｗｅ ｅｔ ａｌ．２０００，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ａｎｄ Ｓｃｈｉｆｆｂａｕｅｒ ２００４）。
薬物効果アンケート（ＤＥＱ）
ＤＥＱは、物質効果の主観的経験の２つの重要な態様を評価するために使用される５項目の自己報告測定法である：（１）物質効果の強度及び（２）物質効果の望ましさ。（Ｍｏｒｅａｎ，ｄｅ Ｗｉｔ ｅｔ ａｌ．２０１２）具体的には、ＤＥＱは、「全く感じない」及び「非常に感じる」をアンカーとする１００ｍｍＶＡＳを用いて、参加者が、（１）任意の薬物効果を感じる、（２）気持ち良くなる、（３）薬物効果のいずれかを嫌う、（４）薬物効果のいずれかが好き、（５）摂取した薬物をもっと欲しい、と思う程度を評価する。
感情的な幸福
差異性感情尺度（ＤＥＳ－Ｒ）は、個人の感情を評価するための自己報告デバイスである。
ＤＳＭ－５のライフイベントチェックリスト（ＬＥＣ－５）
ＬＥＣ－５は、ＣＡＰＳ－５の前段階として、１６の外傷性事象への曝露を評価する自己報告であり、指標となる外傷のアンカー及び外傷の文書カテゴリを提供する（Ｇｒａｙ，Ｌｉｔｚ ｅｔ ａｌ．２００４，Ｗｅａｔｈｅｒｓ，Ｂｌａｋｅ ｅｔ ａｌ．２０１３）。
ＤＳＭ－５のＰＴＳＤチェックリスト（ＰＣＬ－５）
ＰＣＬ－５は、ＰＴＳＤ症状のＤＳＭ－５ベースの基準を評価する２０項目の自己報告測定である。（Ｂｌｅｖｉｎｓ，Ｍｉｒｓｈａｈｉ ｅｔ ａｌ．１９９７）各項目は、参加者が前月に特定された「最悪の」ストレスのたまる出来事にどれだけ悩まされたかを示す５点のリッカートタイプ尺度（０＝全く感じない；４＝非常に感じる）で評価されている。
視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）
ＶＡＳには、気分が高まる、不安、眠気、イライラ、吐き気、眠気、この瞬間にアルコールを使用したいという欲求、ほろ酔い、落ち込んでいる、疲れている、悲しい、怒っている、及び神経質な、評価される次の項目がある。「全く感じない」及び「非常に感じる」をアンカーとする１００ｍｍの尺度を使用して、調査が行われた時点で、参加者が上記の症状を経験している程度を評価する。
飲酒数スケール（ＮＤＳ）
ＮＤＳは、被験者が特定の時点で飲んだと感じる飲酒の量を評価するために使用される。
状態特性不安目録（ＳＴＡＩ－６）
ＳＴＡＩ－６は、不安の特性及び状態の態様を評価するために設計された６項目の測定である（Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇｅｒ ＣＤ，ｅｔ．ａｌ．，１９８３）。
エール渇望尺度（ＹＣＳ）
この尺度の重要な利点は、太陽から感知した明るさに渇望の感知した強度を一致させるベースライントレーニングを完了した後、各評価時点は、単一の視覚的アナログ尺度の渇望からなり、管理が非常に簡単になることである。
アルコールキュー反応性
実験室研究のこの部分は、ニュートラルキュー（水）の提示に続いてアルコールキューの提示で構成され、アルコール渇望を評価するために使用される。
ニュートラルキューの提示
個人は、コップ一杯の水を３分間保持して、コップの匂いを嗅ぎ保持してもよいが、その水を飲まないように指示される。研究助手の存在下で、個人は、その一杯の水を３分間保持し、匂いを嗅ぐ。提示後、研究助手が水を持って部屋を退出し、被験者は、評価を完了する。
アルコールキューの提示
個人は、好きな飲み物を３分間保持し、その飲み物の匂いを嗅ぎ、保持してもよいが、そのアルコールを飲まないように指示される。研究助手の存在下で、個人は、自分の飲み物を３分間保持し、匂いを嗅ぐ。提示後、研究助手が飲み物を持って部屋を退出し、被験者は、評価を完了する。
ストレス（ＰＴＳＤ）反応性
参加者は、無作為な順序で２つの条件に曝露される。ＰＴＳＤキュー及びニュートラルキュー。キューは、刺激の５分間の提示（外傷または中立）、続いて、渇望及び不安の即時評価からなる。各条件の間にリラクゼーション手順がある。画像スクリプトは、Ｌａｎｇら（Ｌａｎｇ，Ｋｏｚａｋ ｅｔ ａｌ．１９８０，Ｌａｎｇ，Ｌｅｖｉｎ ｅｔ ａｌ．１９８３）によって開発されたシーン構築アンケートに基づいて、Ｓｉｎｈａ（Ｓｉｎｈａ ２００１）によって設計された標準化されたフォーマットを使用して開発されている。
トラウマ画像スクリプトは、１＝「全くトラウマではない」、及び１０＝「私の人生で最もトラウマ的な出来事」である、１０点のリッカート尺度で８以上と自己評価されている、参加者の最近の個人的なトラウマ的な出来事の説明に基づいている。各場面の「スクリプト」または説明は、具体的な物理的及び対人的状況の詳細、関係者に関する言語的／認知的属性、ならびに説明されている状況で経験した生理学的及び身体的感覚を含む、具体的な刺激及び応答の詳細を得る場面展開アンケートを使用して作成される。次いで、各被験者のための４つのスクリプトは、実験室のセッションで誘導画像のためのオーディオテープに記録される。トラウマの順序及び中立的なスクリプトは、無作為に割り当てられ、被験者間で相殺される。
参加者は、心を澄ませ、深い呼吸に集中して、数分間リラックスするように指示される。参加者は、状況（スクリプト）が読み上げられるときに、あたかも自分がその状況にいるように、また、そのときにそれが起こっているかのように想像するように指示される。彼らは、彼らが止めるように言われるまで、その状況にいる自分自身を想像するように求められる。実験手順は、ベースラインのリラクゼーション、画像スクリプト、及び回復期間からなる条件の各々において同じ形式に従う。
臨床検査室評価
尿薬物スクリーニング
臨床検査室改善法（ＣＬＩＡ）が免除されたマルチドラッグカップ（Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｃｕｐ）は、指定されたカットオフ濃度で尿中の複合薬及びその主要代謝物を迅速かつ定性的に検出するための免疫クロマトグラフィーアッセイである。１２パネルのマルチドラッグカップを使用して、マリファナ、コカイン、アヘン剤（モルヒネ、コデイン、及びヘロイン）、メタンフェタミン、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、メタドン、ブプレノルフィン、エクスタシー（ＭＤＭＡ）、及びオキシコドンを含むいくつかの薬物を試験する。
尿妊娠検査
このアッセイは、女性参加者が現在妊娠しているかどうかを検出するために使用される。
研究スケジュール
スクリーニング評価
スクリーニングされた全ての参加者の識別されていないログが保持される。潜在的な参加者が研究を理解し、自発的に書面によるインフォームドコンセントを提出した後、表２０に概説されている評価及び書式が実施され、研究適格性が判断される。
１．呼気中アルコール含有量（ＢｒＡＣ）を測定するために、アルコールブレサライザー試験が行われる。スクリーニングを継続する前に、ＢｒＡＣは、０．０２未満でなければならない。
２．ＢｒＡＣが０．０２超である場合、訪問は再スケジュールされる。
●ＢｒＡＣが０．０８以上である場合、参加予定者は、運転または他の潜在的に危険な活動に従事することを勧められず、レベルが０．０８未満（法的制限値）に下がるまでクリニックで待機するように勧められる。
●参加予定者は、スタッフが指定ドライバーになる意思のある責任ある大人がいることを確認することができる場合、またはバスまたはタクシーに乗っている場合は、外出が許可される。
３．血液研究室試験には、以下が含まれる：
●自動微分付きＣＢＣ（ＷＢＣ、ＲＢＣ、Ｈｇｂ、Ｈｃｔ、ｐｌｔ）
●Ｃｈｅｍ ７（グルコース、ＢＵＮ、Ｃｒ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ、ＣＯ２、ｅｓｔ ＧＦＲ）
●ＬＦＴ（アルブミン、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、総／直接ビリルビン）
●ＧＧＴ
●ＴＳＨ
上記のスクリーニング評価に加えて、登録された参加者は、最初の試験セッションの前に、研究固有の手順に記載されているように、スクリプト開発セッションに参加する必要がある。これは、スクリーニングと同じ日に、または（臨床医及び参加者の可用性に基づいて）個別の訪問中に行われ得る。
Figure 2024502082000051
評価スケジュール
Figure 2024502082000052
Figure 2024502082000053
参加者は、試験セッションの間に最低２日間、試験セッションの間に２週間を超えない３つの別々の試験セッションに参加する。各セッションは、午前８時頃に開始される。試験セッション日の間に、参加者は、通常のようにタバコを吸ったり、アルコールを摂取したり、カフェイン入り飲料を飲んだりすることができ、治験薬及び試験手順への離脱効果を最小限に抑えることができる。参加者には、標準的な軽い朝食が提供される（これに先立って、参加者は、参加する前に深夜０時以降は食べないように求められる）。
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Figure 2024502082000055
薬剤の保留／停止手順
バイタルサイン及び酸素飽和度は、デクスメデトミジン塩酸塩の投与前及びアルコール注入の開始前に採取される。参加者は収縮期ＢＰが１００ｍｍＨｇ未満、拡張期ＢＰが７０ｍｍＨｇ未満、ＨＲが６０拍動／分未満を有するか、またはこれらのいずれかの時点でパルスオキシメトリーが９０％未満の投与を受けている場合、治験薬（時点に応じてデクスメデトミジン塩酸塩またはアルコール）は投与されない。起立性変化（ベースラインで３分以内に収縮期血圧が２０ｍｍＨｇ低下または拡張期血圧が１０ｍｍＨｇ低下）を示す参加者については、用量は保留される。参加者が言語刺激によって一時的に回復させることができる覚醒可能な鎮静のレベルを有していない場合、投与も中止する。
電話でのフォローアップ
研究チームのメンバーは、各試験セッションの後（およそ翌営業日以内）に参加者に連絡し、有害事象を収集する。試験セッション３の後、参加者には、更に約１週間後に電話で連絡し、有害事象の有無を記録する。各電話でのフォローアップは、約１０分間続ける。
早期終了訪問
早期終了が発生した場合、翌日、早期終了の理由（複数可）が文書化され、参加者が発生した可能性のある臨床的問題に対処するために必要なフォローアップの予約を行ったか、または予約したことを確認するために、研究終了後に電話連絡が行われる。
安全性の評価
有害事象（ＡＥ）
被験者は、各来院時に、治験薬の潜在的な副作用を示す可能性のある不快感または症状を経験しているかどうかを尋ねられる。自発的に報告された症状または苦情が記録され、深刻な場合、ＩＲＢ及びＤＳＭＢに報告される。
自発的に報告された症状または苦情が記録され、深刻な場合、ＩＲＢ及び食品医薬品局（ＦＤＡ）に報告される。
事象の重症度
有害事象の重症度は、予防ワクチン臨床試験に登録された健康な成人及び青年ボランティアのためのＦＤＡの業界毒性評価尺度のガイダンス（ＦＤＡ’ｓ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈｙ Ａｄｕｌｔ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ Ｅｎｒｏｌｌｅｄ ｉｎ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ）をガイドとして使用して、治験担当医師によって決定される。各グレードの一般的なパラメータは、以下のとおりである。
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事象評価及びフォローアップの期間及び頻度
有害事象の評価については、初回投与時からＡＥを収集する。治験責任医師は、消散または臨床的に安定するまで全てのＳＡＥを臨床的に追跡する。有害事象は、概して、最終的なフォローアップ来院／電話面接を通じてのみ、研究データ収集の目的で追跡される。ＡＥまたはＳＡＥの発生は、診療的ケアのために来院した研究参加者の来院時及び面接時に、または研究モニターによる審査時に、臨床試験担当者の手当てに至り得る。各研究来院時に、治験担当医師は、前回の来院以降のＡＥ／ＳＡＥの発生状況について尋ねる。全てのＡＥを適切なＣＲＦに記録する。
収集される情報には、事象の説明、発症時期、臨床医による重症度の評価、治験薬との関連性（訓練を受け、診断を下す権限を有する者のみが評価）、及び事象の消失／安定化時期が含まれる。研究中に発生した全てのＡＥは、関係にかかわらず適切に文書化する必要がある。
参加者がスクリーニングを受けた時点で存在する任意の医学的状態は、ベースラインとみなされ、ＡＥとして報告されない。しかしながら、研究参加者の状態が研究中のいずれかの時点で悪化した場合は、ＡＥとして記録される。
統計分析
統計及び分析計画
統計分析計画は、この研究のために作成され、研究データをロックしてマスキングを解除する前に最終決定させる。
分析データセット
安全性集団には、任意の治験薬（プラセボを含む）を投与した全ての参加者が含まれる。
統計的方法の説明
一般的なアプローチ
全ての統計計算が行われ、ＳＡＳ９．４以上を使用してデータ要約が作成される。追加の統計パッケージが必要な場合、これらは、研究報告書で説明する。これは、ストレス及びアルコールキュー反応性に対するデクスメデトミジン塩酸塩の影響、ならびにアルコールチャレンジを介して受け取った主観的効果及びアルコールの効果を評価する主な目的を持つ、被験者が設計した研究内の小さな試料であり、探索的である。研究データの要約については、カテゴリ測定値は、頻度及び参加者の割合（プラセボ、デクスメデトミジン塩酸塩４０μｇ、及びデクスメデトミジン塩酸塩８０μｇの用量レベル別）を列挙した表に要約し、連続データは、平均、標準偏差、中央値及び範囲を提示することによって要約し、順序データは、中央値及び範囲のみを提示することによって要約する。モデルベースの分析を使用して、様々な測定値のポイント推定値及び関連する信頼区間、ならびに用量レベル間のデータの比較のためのｐ値も得る。提示されるＰ値は、特に明記しない限り両側検定に基づいており、一般にベースラインの共変量については調整しない。連続的なアウトカムについては、正規性のチェックを行い、必要に応じて、変換または非パラメトリックテストを用いる。二次分析における潜在的な共変量調整または分析方法の仮定違反への対応についての追加の詳細は、統計分析計画で詳述される。
ストレス（ｐｔｓｄ）及びアルコールキュー反応性エンドポイント（複数可）の分析
測定された各時点について、全ての評価データを要約する。
心拍数、血圧、ＳＴＡＩ－６、及びＹＣＳスコアを含む、ストレス及びアルコールキュー反応性評価中に得られたほとんどの測定値は、連続的であり、複数の時点で得られる。ストレス（ＰＴＳＤ）反応性評価の場合、これらの測定値の軌跡は、経時的に、条件内の条件（ニュートラル対トラウマ）及び研究用量（プラセボ、デクスメデトミジン塩酸塩４０μｇ、及びデクスメデトミジン塩酸塩８０μｇ）によってプロットされる。研究用量、セッション開始からの時間（可能であればパラメトリック傾向を想定）、条件、及びこれらのパラメータ間の相互作用を説明要因として含む繰り返し測定モデルは、データが条件及び研究用量（特にストレス条件内）毎に経時的な差異を試験及び推定することができる場合に構築される。モデルは、試験期間／無作為化順序について管理し、適切な場合にはアウトカムのベースライン測定値／スコアが評価される。対象となる主要な比較は、全ての研究用量レベル間に差が存在するかどうかである。差が観察された場合、各デクスメデトミジン塩酸塩用量とプラセボとの一対比較ならびに潜在的な用量反応傾向の存在が評価される。ＶＡＳ応答は、本質的に順序であり、値は、正式なモデルベースの分析を計画せずに、図及び表の両方で経時的に要約される。アルコールキュー反応性評価中のデータは、研究用量によって経時的にプロットされた値と同様の方法で評価され、反復測定モデルは、研究用量、セッションの開始からの時間、これら２つのパラメータ間の相互作用を、データが許す場合に構築された説明要因として使用する。
アルコールチャレンジのエンドポイント（複数可）の分析
測定された各時点について、全ての評価データを要約する。心拍数、血圧、及びＳＴＡＩ－６、ＢＡＥＳ、ＹＣＳ、及び溝付きペグボードスコアを含むアルコールチャレンジ後に得られたほとんどの測定値は、連続的であり、各アルコールチャレンジ後に少なくとも２回得られる。これらの測定値の軌跡を経時的にプロットし、測定値を、研究用量（プラセボ、デクスメデトミジン塩酸塩４０μｇ、及びデクスメデトミジン塩酸塩８０μｇ）、注入開始からの時間（可能であればパラメトリック傾向を想定）、及びこれらのパラメータ間の相互作用を説明要因として繰り返し測定モデルを介して分析し、データが研究用量によって経時的な差異を試験及び推定することができる場合に構築される。モデルはまた、試験期間／無作為化順序を管理し、適切な場合には、アウトカムのベースライン測定値／スコアが評価される。対象となる主要な比較は、全ての研究用量レベル間に差が存在するかどうかである。差が観察された場合、各デクスメデトミジン塩酸塩用量とプラセボとの一対比較ならびに潜在的な用量反応傾向の存在が評価される。ＨＶＬＴ－Ｒ、Ｇｏ Ｎｏ Ｇｏ、及びＲＶＩＰは、各アルコールチャレンジ内でのみ評価され、試験期間にわたって各個人内の観察の相関を説明するが、試験期間内に繰り返し測定がない類似の繰り返し測定モデルを使用して分析される。ＮＤＳ及びＶＡＳ応答は、本質的に順序であり、値は、正式なモデルベースの分析を計画せずに、図及び表の両方で経時的に要約される。
計画された中間分析
安全審査
本研究は、ＤＳＭＢによってモニタリングされる。ベースライン、参加者の体質、治験薬曝露、ならびに主要及び副次的アウトカム収集データを、参加者の安全性に焦点を当てて各研究レビューについて要約する。ＤＳＭＢによる研究レビューを引き起こす研究中止規則はあるが、ＤＳＭＢのレビュー及び勧告なしに永久的な研究の終了を引き起こし得る安全性レビューに基づく正式な研究停止規則はない。
試料サイズ
我々は、デクスメデトミジン塩酸塩４０μｇ及び８０μｇをプラセボと比較し、ストレス（ＰＴＳＤ）及びアルコールキュー反応性の様々な測定値、ならびに研究室環境におけるエタノールの主観的効果を目的として、ｎ＝１０のコンプリートを達成するために、約４０名の人々に同意することを見込んでいる。収集される測定値の大半は、連続的なものである。これが初期段階の研究室研究であることを考えると、ＰＴＳＤを併発したＡＵＤの治療のために、この化合物の後期段階研究に移行する裏付けがあるかどうかを判断するため、単一の仮説の正式な試験とは対照的に、効果のプロファイル全体が評価される。したがって、計算は、各デクスメデトミジン塩酸塩用量をプラセボと比較するときに潜在的に検出可能な効果サイズに焦点を当て、効果サイズを推定するために得ることができる精度にも焦点を当てる。
登録／無作為化／マスキング手順
バイアスを最小限に抑えるために、全ての参加者が研究適格性基準を満たしていることを保証するためにスクリーニングされる。
プラセボ薬を有効な治験薬との比較群として使用し、本研究は、参加者、ならびに参加者と相互作用し、研究アウトカムを評価する実施施設の治験責任医師及びスタッフの両方が治療割り当てにマスクされるという点において二重マスク方式で実施される。治験実施施設で治療割り当て情報にアクセスできる唯一の個人は、研究薬剤師である。
アルコールがデクスメデトミジン塩酸塩と組み合わせて投与されるのは今回が初めてであるため、全ての参加者は、デクスメデトミジン塩酸塩４０μｇ、８０μｇまたはプラセボを投与するために、全ての参加者が可能な各試験薬の割り当てを受けるが、より高い用量（８０μｇ）を投与する前に４０μｇを投与する必要がある修正クロスオーバー無作為化スキームで無作為化される。具体的には、各参加者は、試験セッションにわたって以下の治験薬の順序のうちの１つに無作為化される。
Figure 2024502082000063
実施例９：小児統合失調症及び双極性障害に関連する激越におけるデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの有効性及び安全性を決定するための無作為化二重盲検プラセボ対照試験
目的
主要目的
デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの単回用量が、プラセボと比較して、小児統合失調症及び双極性障害に関連する急性激越の症状を効果的に軽減することができるかを決定すること。
主要副次目的
激越に対する効果が明らかであった最も早い時間を決定すること。
他の副次目的
小児統合失調症及び双極性障害に関連する急性激越に対するデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの有効性、安全性、忍容性、及び薬物動態（ＰＫ）を更に決定すること。
主要評価項目
主要有効性エンドポイントは、２時間時点でのＰＥＣ総スコアのベースラインからの絶対変化である。
副次エンドポイント
主要副次エンドポイント
主要副次有効性エンドポイントは、９０、６０、４５、３０、２０、及び１０分間でのＰＥＣ総スコアのベースラインからの絶対変化である。
他の副次エンドポイントは、以下である：
１．ＣＧＩ－Ｉスコアによって測定される治験投与後の全般臨床改善。
２．投与後２、４、及び８時間時点でのＰＥＣ総スコア及びＡＣＥＳスコアのベースラインからの変化によって説明される沈静効果の持続時間。
３．全般的精神病症状及び下位尺度（ＰＡＮＳＳ総、陽性、陰性、及び全般精神病理学下位尺度）に対する効果。
４．投与後１０分から２４時間にかけて測定されるＰＥＣ総スコアのベースラインからの経時的な変化。
５．プラセボと比較した、デクスメデトミジン口腔粘膜の投与後２時間時点のＰＥＣレスポンダー及びＣＧＩ－Ｉレスポンダー。
ａ．ＰＥＣレスポンダーを、投与後２時間時点またはそれ以前にベースラインから少なくとも４０％のＰＥＣ総スコアの減少を達成する者として定義される。
ｂ．ＣＧＩ－Ｉレスポンダーを、ＣＧＩ－Ｉ尺度で１または２のスコアを有した被験者として定義される（ＣＧＩ－Ｉノンレスポンダーを、投与後２時間時点で３～７のスコアを有する被験者として定義される）。
６．プラセボと比較したデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムを投与した被験者の２４時間の治療後評価期間中にレスキュー薬物を投与するまでの時間。
７．投与後４時間以内及び治験薬の投与後２４時間以内にレスキュー薬物を投与した治療群別の被験者の数。
８．バイタルサイン及びＴＥＡＥの報告によって測定されるデクスメデトミジン塩酸塩口腔粘膜フィルムの安全性プロファイル。
９．ＹＭＲＳによって評価された患者集団の特徴付け（双極性障害に対してのみ）。
１０．ＴＥＡＥの報告及び経口フィルムの局所部位（舌下／頬側）忍容性の観点で全体的な忍容性。
１１．被験者集団におけるデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの説明的ＰＫ。
１２．薬物リッカート尺度を使用した被験者による治験薬の受容性、味覚、及び好感度。
研究デザイン
これは、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様、及び双極性障害に関連する急性激越を有する男性及び女性の小児及び青年（双極性障害を有する患者を含む１０～１７歳；統合失調症を有する患者を含む１３～１７歳）におけるデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの有効性、安全性、忍容性、及びＰＫを評価する無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。
８０μｇ及び１２０μｇの用量を、小児及び青年の用量としての集団ＰＫ（ＰｏｐＰＫ）モデリング及びシミュレーションに基づいて選択し、成人の安全かつ有効な用量（１２０μｇ及び１８０μｇ）で見られるのと同様の曝露を生成した。この研究は、被験者を１：１：１に無作為化して、デクスメデトミジン口腔粘膜フィルム８０μｇ、１２０μｇ、または一致するプラセボフィルムを投与し、疾患タイプ（双極性対統合失調症）及び領域（米国対ヨーロッパ）によって層別化する。試験無作為化をコンピュータで生成する。これらの用量を、モデリング及びシミュレーションによって選択し、成人における安全かつ有効な用量と同様の曝露及び活動を生成した。２時間の評価（ベースラインからのＰＥＣ変化が、４０％以下である）後、持続性または再発性激越である場合、安全性に懸念がない場合に、被験者が、初回投与レベルの半分で、反復用量で投与され得る。初回投与後１２時間の間に、１被験者当たり最大２回の反復投与が許可され、各用量は少なくとも２時間間隔である。ＳＢＰが９０ｍｍＨｇ未満によって示されるように、被験者が、血行動態的に安定であり、低血圧ではない場合にのみ、被験者に再投与され得る。被験者が起立性である場合、または治験責任医師が評価した結果、再投与が不可能であるようなＡＥを経験している場合は、再投与することはできない。
潜在的に適格な被験者（統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、または双極性障害だと診断される急性激越状態の被験者）を、外来患者向け診療所、精神衛生、精神医学的、もしくは医学的救急サービス（医学的及び精神医学的観察施設を含む）において、または急性激越により病院環境において、または慢性基礎症状によりすでに入院している患者として特定され得る。適格性を評価するためのスクリーニング手順を受けている間、被験者を臨床研究環境または病院で医師の監督下に置く。
被験者を治療群に割り当てる方法
適格性が確認された時点で、被験者をデクスメデトミジン口腔粘膜フィルム８０μｇ、１２０μｇまたは一致するプラセボを受容するために無作為化する。投与時に、被験者は、訓練を受けたスタッフメンバーによって、溶解するまで舌下腔または頬側腔に治験薬を保持することによって、治験薬を舌下または頬側に自己投与するように指導を受ける。参加者に、投与が完了した少なくとも１５分後に、要望に応じて水分を取らせる。２時間の評価（ベースラインからのＰＥＣ変化が、４０％以下である）後、持続性または再発性激越である場合、安全性に懸念がない場合に、被験者が、初回投与レベルの半分で、反復用量で投与され得る。初回投与後１２時間の間に、１被験者当たり最大２回の反復投与が許可され、各用量は少なくとも２時間間隔である。
収縮期血圧（ＳＢＰ）が９０ｍｍＨｇ未満によって示されるように、被験者が、血行動態的に安定であり、低血圧ではない場合にのみ、被験者に再投与され得る。被験者が起立性である場合、または治験責任医師が評価した結果、再投与が不可能であるようなＡＥを経験している場合は、再投与することはできない。初回投与後２時間の時点に記載されている全ての有効性及び安全性評価を、各再投与後に再評価する。追加のＰＫ試料は、再投与される被験者において、各追加投与後２時間の時点で得られ得る。
治療期間を通して、有効性、安全性、及びＰＫを測定する。バイタルサイン及び１２誘導心電図（ＥＣＧ）データを含む安全性及び忍容性評価は、投与前、投与後、及び７日目（＋２）にモニタリングされる。青年期における口腔粘膜フィルム製剤の使用可能性及び忍容性も評価する。被験者を、フィルムを配置した領域周辺の局所刺激について評価する。
治験責任医師が臨床的に有意であると判断したあらゆる異常なバイタルサイン測定、臨床検査、身体検査所見、またはＥＣＧパラメータを繰り返す。臨床的に有意であると判断したあらゆる検査異常について、反復分析を、フォローアップ期間中に、値がベースラインに（または正常範囲内に）戻るまで、または異常が安定しており、もはや臨床的に懸念されないと治験責任医師が判断するまで、または被験者がフォローアップから消えるまで行う。
被験者数（計画数）
約１２０名の被験者が登録される予定であり、双極性障害及び統合失調症の各適応症において最低４０名の被験者を含む。
組み入れ基準
１．双極性障害を有する被験者における１０歳～１７歳の男性被験者及び統合失調症を有する被験者における１３歳～１７歳の男性及び女性被験者。
２．被験者または法的に許容される代表者（治験参加の法定同意年齢に関する地域の規制要件に従って）は、任意の治験固有の資格認定手順の開始前にＩＣＦに署名し、日付を記入することができる。
３．被験者は、統合失調症、統合失調性感情障害、または統合失調症様障害、あるいはその他の特定／非特定統合失調症スペクトラム及び／またはその他の精神病性障害のＤＳＭ－５基準を満たす。
４．ＯＲ
５．被験者は、双極性障害（双極性Ｉ型またはＩＩ型）のＤＳＭ－５基準を満たす。
６．被験者は、ＰＡＮＳＳ激越項目（ＰＥＣ）を構成する５項目（衝動制御不良、緊張、敵意、協調性のなさ、及び興奮）の総スコアが１４以上である、スクリーニング時及びベースライン時に臨床的に激越状態であると評価した。
７．ベースライン時にＰＥＣの５項目のうちの少なくとも１つのスコアが４以上を有する。
８．被験者は、詳細な病歴、身体検査、リズムストリップによる１２誘導ＥＣＧ、血液化学プロファイル、血液検査、尿検査によって決定され、かつ治験総括医師の意見による、研究参加前の全身健康状態が良好である。
９．本研究にわたって、かつ研究終了後１週間にわたって医学的に許容される有効な避妊法を使用することに同意する女性被験者（妊娠の可能性があり、かつ性的に活発な場合）及び男性被験者（妊娠の可能性のあるパートナーと性的に活発な場合）。
１０．参加者及び／またはそのパートナーが使用してもよい医学的に許容される避妊法には、禁欲、避妊ピルまたはパッチ、殺精子剤入りペッサリー、子宮内避妊器具、フォームまたは殺精子剤入りコンドーム、殺精子用膣坐剤、避妊手術、及びプロゲスチンインプラントまたは注射が含まれる。禁じられた方法には、リズム法、膣外射精、コンドームのみ、またはペッサリーのみが含まれる。
除外基準
１．ブレサライザーによるアルコールの陽性確認または尿スクリーニング中の薬物乱用（ＴＨＣを除く）の陽性確認を含む急性中毒によって引き起こされる激越を有する被験者。
２．アルファ２－アドレナリン作動アゴニスト（クロニジン、グアンファシン）で治療したＡＤＨＤを有する被験者。
３．ＤＳＭ－５基準によって診断された、統合失調症または双極性障害（双極性Ｉ型またはＩＩ型）に起因することができない激越を有する被験者。
４．研究治療の４時間前のベンゾジアゼピンまたは他の睡眠薬または経口もしくは短時間作用型筋肉内抗精神病薬の使用。
５．アルファ－１ノルアドレナリン遮断薬（テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、アルフゾシン、もしくは
６．プラゾシン）または他の禁じられた薬剤による治療。
７．治験責任医師の評価により、自殺もしくは他殺の重大なリスクがある被験者、またはＣ－ＳＳＲＳの項目４もしくは５に「はい」と回答した被験者。
８．スクリーニング時に妊娠検査が陽性である女性被験者。
９．水頭症を有したか、発作性障害を有したか、または重大な頭部外傷、脳腫瘍、もしくは髄膜炎の既往歴のある被験者。
１０．失神もしくは他の失神発作の既往歴、血液量減少症、起立性低血圧症の現在の兆候、スクリーニング時及び投与前の５５拍動／分（ｂｐｍ）未満のベースライン心拍数、または９０／６０ｍｍＨｇ未満の安静時収縮期／拡張期血圧（ＤＢＰ）。
１１．被験者の研究への参加に臨床的意義を有した、治験責任医師または資格のある被指名人によって臨床的に有意であるとみなされた臨床検査またはＥＣＧ異常を有する被験者。
１２．重篤または不安定な医学的疾患を有する被験者。これらには、現在の肝疾患（中等度から重度）、または腎疾患、消化器疾患、呼吸器疾患、内分泌学的疾患、または血液疾患が含まれる。
１３．現在の激越エピソード前３０日以内に治験薬が投与された被験者。
１４．治験責任医師により何らかの理由でデクスメデトミジンの投与には不適切な候補であるとみなされた被験者、例えば、デクスメデトミジンに対するアレルギー反応の既往歴のある被験者。
１５．房室ブロック歴のある被験者。
被験薬、用量、及び投与方法
デクスメデトミジン口腔粘膜フィルムは、舌下または頬側投与用のデクスメデトミジンの経口溶解薄膜製剤である。この製品は、舌下または頬側腔内で１～３分以内に完全に溶解するように設計されたおよそ２８６ｍｍ２の面積及び０．７ｍｍの厚さの小型の固形用量フィルム製剤である。
基準療法、投薬量、及び投与方法
舌下または頬側腔内で投与されるのと同じ不活性成分を有する一致するプラセボフィルム。
治療期間
１日。
評価基準
有効性評価
急性激越における薬物効果の評価は、激越に関連する５項目（衝動制御不良、緊張、敵意、協調性のなさ、及び興奮）を含むＰＥＣによって行われる。各項目は、１（最小）～７（最大）のスコアで評価され、総合的な要約スコアは、５～３５の範囲で評価される。投薬後の全般的な臨床改善を決定するために、ＣＧＩ－Ｉも使用される。
全体的な激越及び鎮静作用を、激越沈静評価尺度（ＡＣＥＳ）を用いて評価し、ここで、１は顕著な激越を示し、２は中等度の激越を示し、３は軽度の激越を示し、４は正常挙動を示し、５は軽度の沈静を示し、６は中等度の沈静を示し、７は顕著な沈静を示し、８は深睡眠を示し、９は覚醒不能を示す。
安全性及び忍容性評価
有害事象（ＡＥ）、臨床検査、リズムストリップによる１２誘導ＥＣＧ、及びバイタルサインをモニタリングする。全ての観察されたＡＥ及び自己申告されたＡＥを記録し、等級分けされる。ＳＢＰ、ＤＢＰ、及び心拍数を含むバイタルサインをモニタリングする。パルスオキシメトリー及び呼吸数を、様々な時点で評価する。口腔粘膜フィルム調製物の適用部位（頬粘膜）を局所刺激のあらゆる兆候について調べる。
治験責任医師または被指名人の裁量により、急性激越の標準治療として、ロラゼパムｐｏ／ＩＭによるレスキュー療法を開始してもよい。他の薬は、施設の標準治療に従って使用してもよい。レスキュー療法が施行される場合、投薬、時間、用量、及び適応症は、ＣＲＦ及びソースドキュメントに「激越用」として明確に記録されなければならない。
追加の評価
人口統計学的特性、医学的及び精神医学的病歴、精神病症状（ＰＡＮＳＳ）、喫煙歴、以前に服用していた薬剤及び併用薬、身体検査、及び妊娠。
薬物動態
投与後２、４、８、及び２４時間の時点で収集されたスパース試料を用いて、ＰｏｐＰＫ分析によってＰＫを評価し、別々に報告する。臨床応答に対する血漿中濃度のＰｏｐＰＫ／薬力学的（ＰＤ）分析を、別個のＳＡＰ及び報告を使用して調べ、報告する。バイタルサイン及び他の潜在的なＰＤパラメータに対するＰＫのグラフィック評価が、含まれ得る。
Figure 2024502082000064
Figure 2024502082000065
Figure 2024502082000066
Figure 2024502082000067
Figure 2024502082000068
研究評価
診断
子供及び青年のためのミニ国際神経精神医学面接（ＭＩＮＩ Ｋｉｄ）は、ＤＳＭ－５のための短い、構造化された診断面接である。
有効性
治験薬の効果を、以下に記載のいくつかの有効な機器を使用して評価する。
陽性・陰性症状評価尺度（構造化された臨床面接ＰＡＮＳＳ）
ＳＣＩ－ＰＡＮＳＳは、統合失調症症状の重症度を測定するツールである。それは、４つの基本ドメイン：陽性、陰性、全般精神病理学、及び複合尺度を含む。複合尺度は、陽性尺度スコアから陰性尺度スコアを減算することによって得られ、陽性対陰性症状の比率を示すことができる。ＳＣＩ－ＰＡＮＳＳには、はい／いいえの質問及び自由回答の質問が含まれる。ＳＣＩ－ＰＡＮＳＳの３０項目の各々が、スコア化され、評価され得る。７つの評価ポイントは、重症度の増加を表す。評価ポイントは、以下のようにラベル付けされる。１－不在、２－最小、３－軽度、４－中等度、５－中等度重度、６－重度、７－極端。ＰＡＮＳＳは、統合失調症を有する被験者にのみ投与される。
ＰＡＮＳＳ－興奮項目（ＰＥＣ）
ヤング躁病評価尺度（ＹＭＲＳ）
激越沈静評価尺度（ＡＣＥＳ）
臨床全般印象の重症度（ＣＧＩ－Ｓ）及び改善（ＣＧＩ－Ｉ）
プラセボ対照リマインダースクリプト（ＰＣＲＳ）
治験薬の好ましさ尺度
治験薬の好ましさに関するアンケート
薬物動態
血液試料（４ｍＬ）を、実施項目のスケジュールに従って採取する（表３０）。
被験者毎に、最大６つの血液試料（２４ｍＬの血液）をＰＫ分析のために研究中に採取する。加えて、スクリーニング時におよそ３０ｍＬの血液を採取し、３日目におよそ１５ｍＬの血液を採取し、７日目（＋２）におよそ１５ｍＬの血液を採取して、臨床検査室試験を行う。研究中に採取した血液の総体積は、およそ８４ｍＬであると予想される。全てのＳＡＥについて可能な限り、ＰＫ分析のための血液試料を抽出して、曝露との潜在的な関係を評価する。
統計分析
連続変数については、記述統計学（被験者数、平均、中央値、標準偏差、最小値、及び最大値）を使用して治療別に要約し、カテゴリ変数については、頻度及びパーセンテージを使用して治療別に要約する。
安全性分析
全ての安全性分析を、安全性集団を使用して行う。少なくとも１用量の治験薬を投与した全ての被験者を安全性分析の集団に含める。
有害事象を、タイプ、重症度、重篤度、及び治療との関連性によって特徴付ける。有害事象を、ＭｅｄＤＲＡ最新バージョンを使用して、優先使用語及び器官別大分類によってコード化する。ＡＥの発生を、全般治療別、重症度別、及び治験薬との関連性別に要約する。重篤なＡＥ及び治験薬の中止に至ったＡＥも提示する。
バイタルサイン、リズムストリップによるＥＣＧ、及び臨床検査室の結果を、治療別に要約する。身体検査所見を列挙する。
概要
これは、急性激越を有し、双極性障害または統合失調症のいずれかを有する小児及び青年におけるデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムの有効性及び安全性の研究である。
詳述な説明
本研究は、８０μｇまたは１２０μｇのデクスメデトミジン口腔粘膜フィルムまたはプラセボの用量レジメンに無作為化された約１２０名の被験者を登録する。急性激越を有する被験者には、病院環境に新たに入院した、またはすでに入院し、急性激越を経験している男性及び女性の小児及び青年が含まれる。適格性を評価するためのスクリーニング手順を受けている間、被験者を治験環境に定住させたか、または医師の監督下に留めるために入院させる。有効性及び安全性評価を投与前後に定期的に行う。
研究デザイン
研究タイプ：介入
主要目的：治療
研究段階：第１相
介入研究モデル：並列割り当て
研究は、被験者を１：１：１に無作為化して、デクスメデトミジン口腔粘膜フィルム８０μｇ、デクスメデトミジン口腔粘膜フィルム１２０μｇを投与する。
μｇ、または一致するプラセボフィルム、
群数：３
マスキング：二重（参加者、治験責任医師）
二重盲検、プラセボ対照
割り当て：無作為化
登録：１２０
Figure 2024502082000069
アウトカム測定
主要アウトカム測定
１．主要エンドポイント
陽性・陰性症状評価尺度興奮項目（ＰＥＣ）総スコアにおけるベースラインからの絶対変化
［時間枠：１２０分］
副次アウトカム測定
２．主要副次エンドポイント
ＰＥＣ総スコアにおけるベースラインからの絶対変化
［時間枠：９０、６０、４５、３０、２０、１０分］
適格性
最低年齢：１０歳
最高年齢：１７歳
性別：全て
性別に基づく：なし
健康的なボランティアを受け入れる：なし
組み入れ基準
１．双極性障害（ＤＳＭ－５規準）を有する被験者における１０歳～１７歳の男性及び女性被験者ならびに統合失調症（ＤＳＭ－５規準）を有する被験者における１３歳～１７歳の男性及び女性被験者。
２．ＰＡＮＳＳ興奮項目（ＰＥＣ）を構成する５項目の総スコアが１４以上である、スクリーニング時及びベースライン時に臨床的に激越状態であると判断された患者。
３．ベースライン時にＰＥＣの５項目のうちの少なくとも１つのスコアが４以上を有する患者。医学的に許容される有効な避妊法を使用することに同意する参加者。
除外基準
１．尿スクリーニング中のアルコールまたは薬物乱用（ＴＨＣを除く）を含む急性中毒によって引き起こされる激越を有する患者。
２．研究治療の４時間前のベンゾジアゼピンまたは他の睡眠薬または経口もしくは短時間作用型筋肉内抗精神病薬の使用。
３．自殺の深刻なリスクがあると判断された患者。
４．重篤または不安定な医学的疾患を有する患者。
５．現在の激越エピソード前３０日以内に治験薬が投与された患者。
６．治験責任医師により何らかの理由で治験薬の投与には不適切な候補であるとみなされた患者。
実施例９．毒性研究
この研究の目的は、ビーグル犬において１日２回（約８時間間隔）連続して１３週間、舌下投与された場合に、デクスメデトミジンを活性成分として含有する口腔粘膜ストリップの潜在的な毒性を評価し、４週間の回復期間後の任意の所見の潜在的な可逆性を評価することであった。加えて、局所刺激、心毒性、神経毒性、または胃腸安全性の任意の兆候、ならびにデクスメデトミジン組成物の毒物動態特性も決定した。
研究デザイン
Figure 2024502082000070
以下のパラメータ及びエンドポイントは、この研究で評価された：死亡率、臨床徴候、適用部位の観察、体重、体重増加、食物摂取、眼科、血圧、心電図検査、臨床病理パラメータ（血液学、凝固、臨床化学、及び尿検査）、毒物動態パラメータ、臓器重量、ならびに肉眼検査及び顕微鏡検査。
デクスメデトミジン組成物を１日２回舌下投与（ＢＩＤ）は、ＥＣＧエンドポイントに有害な変化が生じ、非有害な臨床観察、体重増加、及び食物摂取量の増加をもたらした。
一般に、群は、毒物動態分析において低い～中等度の動物間変動を示した。投与群は、男女間の曝露にほとんど差を示さず、用量に関してＡＵＣ及びＣｍａｘ値の用量に比例した増加よりも大きいことが示された。投与の複数日後、曝露、ＡＵＣ、及びＣｍａｘは、１日目から９０日目の間に減少した。デクスメデトミジン組成物の舌下投与は、２４０及び２８０μｇ／日用量後の洞性徐脈の事例を伴う投与後１日目の投与間隔における心拍数の有害用量関連の減速及びＲＲ間隔の延長と関連していた。心拍数の低下は、生理学的に予想されるＰＲ及びＱＴ間隔及びＱＲＳ持続期間の延長を伴っていた。ＱＴｃ間隔も延長した。定量的なＥＣＧ変化は、２４０及び２８０μｇ／日の用量後のビヒクルとは有意に異なった。ＱＴｃ間隔を除き、定量的ＥＣＧ変化は、終末期には消失した。ＱＴｃ間隔に対する被験物質の効果は、終末期よりも１日目の方が大きかった。２８０μｇ／日の用量後の１日目のＱＴｃ変化の大きさは、ヒトにおけるＱＴ延長を引き起こすことが知られている薬剤のイヌにおける日本のＱＴ ＰＲＯＤＡＣＴ遠隔測定研究で見られた１０％の変化を超えていた。ＱＴｃ間隔の変化は、可逆的であり、回復期には明らかではなかった。
鎮静（活動性の低下などの鎮静に関連する所見を含む）、唾液分泌、皮膚病変（舌）、及び／または皮膚変色（歯茎）の臨床観察は、全ての用量レベルで存在し、回復期には可逆的であった。
全ての治療群は、対照と比較して、治療期間中の食物摂取量の相関的な増加とともに体重及び／または体重増加を有した。回復時には、体重増加が持続したが、食物消費量は、対照動物の食物消費量を下回った。
バイタルサイン、眼科、臨床病理パラメータ、または解剖学的病理学的エンドポイントに効果はなかった。
結論として、１２０、２４０、及び２８０μｇ／日の用量でイヌにデクスメデトミジン組成物を１日２回舌下投与は、２８０μｇ／日のＥＣＧエンドポイントに有害作用をもたらし、可逆性を示した。非有害なデクスメデトミジン関連所見（ｆｉｎｉｎｇｓ）には、可逆的な臨床観察、体重増加、及び１２０μｇ／日以上の食物消費の増加が含まれた。無観察有害作用レベル（ＮＯＡＥＬ）は、２４０μｇ／日であった。９０日目のＮＯＡＥＬで組み合わせた男性及び女性のＡＵＣ０－８及びＣｍａｘは、それぞれ、２７１５０時間＊ｐｇ／ｍＬ及び２３９５７ｐｇ／ｍＬであった。
参照による組み込み
本明細書で引用される全ての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により組み込まれる。しかしながら、本明細書で引用されるいずれの参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願の言及も、それらが有効な先行技術を構成するか、または世界のいずれかの国で共通の一般知識の一部を形成するという承認または何らかの示唆ではなく、そのようにみなされるべきではない。

Claims (35)

  1. 激越の治療を必要とする患者における認知症に関連する激越を治療する方法であって、前記患者の口腔粘膜に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含み、前記組成物の前記口腔粘膜の投与が、約５０ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／ＬのＣｍａｘ及び約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約２２００時間＊ｎｇ／ＬのＡＵＣ０－ｉｎｆをもたらし、前記患者が、少なくとも約６５歳である、前記方法。
  2. 前記Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／Ｌ、約６０ｎｇ／Ｌ、約７０ｎｇ／Ｌ、約８０ｎｇ／Ｌ、約９０ｎｇ／Ｌ、約１００ｎｇ／Ｌ、約１１０ｎｇ／Ｌ、約１２０ｎｇ／Ｌ、約１３０ｎｇ／Ｌ、約１４０ｎｇ／Ｌ、約１５０ｎｇ／Ｌ、約１６０ｎｇ／Ｌ、約１７０ｎｇ／Ｌ、約１８０ｎｇ／Ｌ、約１９０ｎｇ／Ｌ、約２００ｎｇ／Ｌ、約２２０ｎｇ／Ｌ、約２４０ｎｇ／Ｌ、約２６０ｎｇ／Ｌ、約２８０ｎｇ／Ｌ、または約３００ｎｇ／Ｌである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記Ｃｍａｘが、約１０８ｎｇ／Ｌの約８０％～約１２５％である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記ＡＵＣ０－ｉｎｆが、約２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約３００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約４５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約５５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約６００時間＊ｎｇ／Ｌ、約６５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約７００時間＊ｎｇ／Ｌ、約７５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約８５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約９００時間＊ｎｇ／Ｌ、約９５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１０５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１１００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１１５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１２００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１２５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１３００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１３５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１４００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１４５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１５００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１５５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１６００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１６５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１７００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１７５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１８００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１８５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約１９００時間＊ｎｇ／Ｌ、約１９５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約２０００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２０５０時間＊ｎｇ／Ｌ、約２１００時間＊ｎｇ／Ｌ、約２１５０時間＊ｎｇ／Ｌ、または約２２００時間＊ｎｇ／Ｌである、請求項１に記載の方法。
  5. 前記ＡＵＣ０－ｉｎｆが、約９８５時間＊ｎｇ／Ｌの約８０％～約１２５％である、請求項１～４に記載の方法。
  6. 前記認知症患者が、約６５歳以上である、請求項１～５に記載の方法。
  7. 前記口腔粘膜への投与が、頬側または舌下投与である、請求項１～６に記載の方法。
  8. 前記口腔粘膜への投与が、投与の２時間以内に、ベースラインと比較して－２超のＰＥＣまたはＰＡＳスコアにおける平均変化を達成する、請求項１～７に記載の方法。
  9. 口腔粘膜投与が、投与の２時間以内に、前記ベースライン値からＲＡＳＳスコアにおける２ポイント以上の低減をもたらす、請求項１～８に記載の方法。
  10. 前記口腔粘膜への投与が、投与の２時間以内に、ベースラインと比較して－７超のＭｏｄ－ＣＭＡＩスコアにおける平均変化を達成する、請求項１～９に記載の方法。
  11. 前記口腔粘膜への投与が、投与の２時間以内に、約１（非常に大幅に改善された）または約２（大幅に改善された）へのＣＧＩ－Ｉスコア改善をもたらす、請求項１～１０に記載の方法。
  12. 前記口腔粘膜への投与が、投与の２時間以内に、２（中等度の激越）、３（軽度の激越）、または４（正常挙動）への激越沈静評価尺度（Ａｇｉｔａｔｉｏｎ－Ｃａｌｍｎｅｓｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ、ＡＣＥＳ）スコア改善をもたらす請求項１～１１に記載の方法。
  13. 前記組成物が、１日１回～６回投与される、請求項１～１２に記載の方法。
  14. 前記組成物が、フィルム、錠剤、スプレー、ゲル、またはドロップ剤である、請求項１～１３に記載の方法。
  15. 前記組成物が、フィルムである、請求項１～１４に記載の方法。
  16. デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投薬量が、約３０μｇ～約９０μｇである、請求項１～１５に記載の方法。
  17. デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投薬量が、約４０μｇである、請求項１～１６に記載の方法。
  18. デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投薬量が、約６０μｇである、請求項１～１７に記載の方法。
  19. 前記患者が、約８０歳以上であり、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の投薬量が、約３０μｇである、請求項１～１８に記載の方法。
  20. 前記患者が、投与後の６０分以内に、有意に鎮静化されない、請求項１～２０に記載の方法。
  21. 前記激越が、急性である、請求項１～２１に記載の方法。
  22. 前記激越が、慢性である、請求項１～２２に記載の方法。
  23. 中毒性薬物の服用を中止する患者における離脱症状を低減する方法であって、前記患者の口腔粘膜に、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  24. 前記離脱症状が、オピオイド離脱症状である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記中毒性薬物が、フェンタニル、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、オキシコドン、ヒドロコドン、アルフェンタニル、カルフェンタニル、トラマドール、ヒドロモルフォン、ブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、レミフェンタニル、ブトルファノール、メペリジン、メタドン、デキストロプロポキシフェン（プロポキシフェン）、テバイン、スフェンタニル、もしくはペンタゾシン、またはその組み合わせである、請求項２３または２４に記載の方法。
  26. 前記口腔粘膜への投与が、頬側または舌下投与である、請求項２３～２５に記載の方法。
  27. 前記方法が、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む、請求項２３～２６に記載の方法。
  28. 前記組成物が、フィルム、錠剤、スプレー、ゲル、またはドロップ剤である、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記組成物が、フィルムである、請求項２７～２８に記載の方法。
  30. 前記患者に投与されるデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の量が、約３０μｇ～約９０μｇである、請求項２３～２９に記載の方法。
  31. 前記患者に投与されるデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容される塩の量が、約４０μｇである、請求項２３～３０に記載の方法。
  32. 激越認知症患者における激越を治療する方法であって、前記患者の口腔粘膜に、デクスメデトミジンを含む粘着付着性口腔粘膜組成物を投与することを含み、前記患者が、アルツハイマー病を有し、前記患者が、６５～８０歳であり、前記用量が、約３０ｍｃｇであり、前記口腔粘膜への投与が、約３６ｎｇ／Ｌ～約１４７ｎｇ／ＬのＣｍａｘ及び約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／ＬのＡＵＣ０－ｉｎｆをもたらす、前記方法。
  33. 激越認知症患者における激越を治療する方法であって、前記患者の口腔粘膜に、デクスメデトミジンを含む粘着付着性口腔粘膜組成物を投与することを含み、前記患者が、アルツハイマー病を有し、前記患者が、６５～８０歳であり、前記用量が、約４０ｍｃｇであり、前記口腔粘膜への投与が、約５０ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／ＬのＣｍａｘ及び約２００時間＊ｎｇ／Ｌ～約１５００時間＊ｎｇ／ＬのＡＵＣ０－ｉｎｆをもたらす、前記方法。
  34. 激越認知症患者における激越を治療する方法であって、前記患者の口腔粘膜に、デクスメデトミジンを含む粘着付着性口腔粘膜組成物を投与することを含み、前記患者が、アルツハイマー病を有し、前記患者が、６５～８０歳であり、前記用量が、約６０ｍｃｇであり、前記口腔粘膜への投与が、約８０ｎｇ／Ｌ～約３００ｎｇ／ＬのＣｍａｘ及び約５５０時間＊ｎｇ／Ｌ～約３３００時間＊ｎｇ／ＬのＡＵＣ０－ｉｎｆをもたらす、前記方法。
  35. 激越認知症患者における激越を治療する方法であって、前記患者の口腔粘膜に、デクスメデトミジンを含む粘着付着性口腔粘膜組成物を投与することを含み、前記患者が、アルツハイマー病を有し、前記患者が、６５～８０歳であり、前記用量が、約９０ｍｃｇであり、前記口腔粘膜への投与が、約１１０ｎｇ／Ｌ～約４５０ｎｇ／ＬのＣｍａｘ及び約８００時間＊ｎｇ／Ｌ～約５０００時間＊ｎｇ／ＬのＡＵＣ０－ｉｎｆをもたらす、前記方法。
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