JP2019504075A - 治療処置用の口腔粘膜ナノファイバ担体 - Google Patents

Abstract

本開示は、活性剤を投与するための粘膜付着性であるか又は粘膜付着剤を含む口腔粘膜ナノファイバ担体、調製のための物質、調製方法および使用方法に関する【選択図】図３

Description

本開示は、粘膜付着性であるか又は粘膜付着剤を含む口腔粘膜ナノファイバ担体を使用する活性剤の調合および投与に関する。

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１２月２７日に出願された米国仮出願第６２／４３９，３２４号および２０１６年１月２７日に出願された米国仮出願第６２／２８７，８６３号の優先権を主張する。それら出願の各々は、引用によりその全体が本明細書に援用されるものとする。

片頭痛は、しばしば吐き気や嘔吐を伴う慢性かつ一過性の頭痛症候群であり、先進国の人口の約１５−２０％が発症している。片頭痛には、前兆を伴うものとそうでないものの主に２つのタイプがあり、それぞれ、人口の１５％、８％が冒されている。前兆のないタイプでは、頭痛は片側性、脈動型で、中等度から重度の強さであり、しばしば吐き気やその他の症状を含み、数時間から数日間持続する。前兆のあるタイプでは、前兆（例えば、視覚、体性感覚および運動症状を含む）が、片頭痛発作の発症に先立って現れる。

片頭痛の薬物治療計画には、市販（ＯＴＣ）鎮痛薬または処方箋の必要な鎮痛薬の使用と、エルゴタミンおよびその誘導体の群に属する幾つかの薬物、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および主にトリプタンの単独または組合せでの使用とが含まれる。これらの活性剤（薬物）は、主に、経口、直腸、非経口（静脈、皮下）、吸入、経鼻、経皮（イオン導入調合剤を含む）および口腔粘膜（頬側および舌下）経路により投与される。全体的に、抗片頭痛効果のより速やかな発現を有し、抗片頭痛薬のより高く安全な効能を有する非侵襲的な医薬調合剤の治療必要性が依然として存在する。

また、有効性の増大および有害な副作用の減少のために、大小の分子活性剤を含む高分子量部分を含有する、投与される薬物のバイオアベイラビリティを増加させる必要性が当該技術分野において存在する。その調合剤は、経口投与にしばしば関連する嘔吐による治療効果の欠如の危険性および／または鼻または肺吸収に関連する低い効能をもたらすことなく、短時間の時間のずれで、座薬の直腸投与に関連する身体の不快感を伴うことなく、また、痛みだけでなく、一般に厳しい無菌要件および医薬製品の最終価格も含む侵襲的な非経口投与に関連するすべての複雑な要素を伴うことなく、活性剤の投与を提供することができる。本開示は、当該技術分野におけるこの必要性およびその他の関連する必要性に対処する。

一実施形態では、口腔粘膜担体の電界紡糸活性層を調製するためのポリマー溶液が提供され、このポリマー溶液が、ポリマー溶液の約３％−５％または約１％−１０％を構成する片頭痛薬活性剤と、ポリマー溶液の約９％−１１％または約５％−１５％を構成する水溶性および／または生分解性ポリマーと、味覚マスキング剤、ｐＨ調整剤および／または界面活性剤と、ポリマー溶液の約８０％−８５％または約７０％−９０％を構成する水とを含む。多くの場合、ポリマーは、２以上、３以上または４以上の異なるポリマーの混合物を含む。多くの場合、味覚マスキング剤は、それが含まれるときは、ポリマー溶液の約１％未満または約０．５％未満を構成する。また、多くの場合、ｐＨ調節剤は、それが含まれるときは、ポリマー溶液の約２％未満を構成する。幾つかの実施形態では、味覚マスキング剤および／またはｐＨ調整剤が、それぞれ、２またはそれ以上の異なる薬剤の組み合わせを含む。パーセントは重量パーセントである。

また、片頭痛治療の口腔粘膜投与量を投与するための担体も提供され、この担体が、保護層、活性層および粘膜付着層を含み、それら保護層、活性層および粘膜付着層が、互いに隣接しかつ同一の広がりを有するように配置され、保護層および活性層がナノファイバから構成され、片頭痛薬が活性層中に存在する。多くの場合、片頭痛薬がトリプタンを含む。また、多くの場合、片頭痛薬がリザトリプタンを含む。幾つかの実施形態では、片頭痛薬が、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタンおよびドニトリプタンを含む。

片頭痛薬の口腔粘膜送達のための担体が提供され、この担体が、ナノファイバ活性層であって、当該ナノファイバ活性層の約２３％−３２％または約１０％−４５％を構成する片頭痛薬活性剤を含有するナノファイバ活性層と、ナノファイバ活性層の約６２％−７３％または約５０％−８０％を構成する水溶性および／または生分解性ポリマーと、味覚マスキング剤と、粘膜付着層とを含む。多くの場合、ナノファイバ活性層は、ニードルフリーの電界紡糸によって製造される。多くの場合、水溶性および／または生分解性ポリマーが、２以上、３以上または４以上の異なるポリマーの混合物を含む。

ある実施形態では、本明細書に記載のポリマー溶液を電界紡糸プロセスで使用するステップを含む、口腔粘膜担体の活性層を製造する方法が提供される。多くの場合、活性層が、電界紡糸されたナノファイバ保護層上に堆積される。

また、片頭痛を患っている対象者を治療する方法も提供され、この方法は、対象者の口に担体を投与するステップを含む。投与は、多くの場合、担体の粘膜付着層を対象者の口腔粘膜表面に付着させるステップを含む。

多くの場合、味覚マスキング剤は、スクラロース、エリスリトール、イソマルチトール、Ｄ−マルチトール、マクシトール、Ｄ−マンニトール、ネオテーム、サッカリン、デキストロース、ソルビトール、キシリトール、レバウジオシドＡ、タウマチン、Ｄ−リモネン、シトラール、ギ酸シトロネリル、メチルイオノン、メントール、チモールおよびオイゲノールから構成される群のなかから選択される。

また、多くの場合、ｐＨ調節剤は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、炭酸（重炭酸）ナトリウム、リン酸一ナトリウムまたはリン酸二ナトリウム、トリエタノールアミン、クエン酸、乳酸、酢酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、グルコン酸、グルタミン酸、塩酸、硫酸、リン酸、コハク酸、酒石酸、酪酸、アルギニン塩酸塩およびクレアチニンから構成される群のなかから選択される。

幾つかの実施形態では、界面活性剤が、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、脂肪酸またはその誘導体、および胆汁酸塩から構成される群のなかから選択される。

多くの場合、味覚マスキング剤、ｐＨ調整剤および／または界面活性剤が、ポリマー溶液の約１％−５％または約１％−８％を構成する。

幾つかの実施形態では、片頭痛薬がトリプタンを含む。多くの場合、片頭痛薬がリザトリプタンを含む。また、多くの場合、片頭痛薬が、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタンおよびドニトリプタンを含む。

本明細書では、片頭痛薬に加えて、またはその代わりに、活性剤が企図される。本開示の方法および素子は、本明細書に記載のナノファイバおよび担体に取り込まれた様々な分子量を有する活性剤の取り込みを提供する。活性剤は、小分子部分または大分子部分を含むことができる。例えば、特定の実施形態では、活性剤が、ポリペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ペプチド、炭水化物、ＤＮＡ、ＲＮＡまたは脂質などの生体高分子を含む。特定の実施形態では、約６７ｋＤａまたは７０ｋＤａまでの活性剤ポリマーが、本ナノファイバおよび担体中の水溶性および／または生分解性ポリマーとともに提供される。特定の実施形態では、約２６９ダルトンから約６７ｋＤａまでの活性剤ポリマーが、本ナノファイバおよび担体中の水溶性および／または生分解性ポリマーとともに提供される。特定の実施形態では、約２６９ダルトンから約６２７ダルトンまでの活性剤ポリマーが、本ナノファイバおよび担体中の水溶性および／または生分解性ポリマーとともに提供される。特定の実施形態では、約６２７ダルトンから約４ｋＤａまでの活性剤ポリマーが、本ナノファイバおよび担体中の水溶性および／または生分解性ポリマーとともに提供される。特定の実施形態では、約３．７ｋＤａから約６７ｋＤａまでの活性剤ポリマーが、本ナノファイバおよび担体中の水溶性および／または生分解性ポリマーとともに提供される。

特定の実施形態では、水溶性および／または生分解性ポリマーおよびウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）またはヒト血清アルブミン、またはその断片、類似体またはペプチドを含むナノファイバおよび／または担体が提供される。特定の実施形態では、ナノファイバが、約５％−２０％のウシ血清アルブミンと、約８０％−９５％の水溶性および／または生分解性ポリマーとを含む。多くの場合、ＢＳＡ、またはその断片、類似体またはペプチドが、１またはそれ以上の異なる追加の活性剤のための薬物担体である。幾つかの実施形態では、追加の活性剤が、ベンゾジアゼピン、ペニシリン、メトトレキセート、パクリタキセルまたはドキソルビシンを含む。また、多くの場合、追加の活性剤が、トリプタン、ダビガトランエテキシラートメシル酸塩（dabigatran ethexylate mesylate）またはグルカゴン様ペプチド１類似体を含む。疾患または病気の治療または予防に使用するための活性医薬品（例えば、化学療法薬剤、抗リウマチ薬、抗生物質など）の担体として、ＢＳＡ、またはその断片、類似体またはペプチドを含む担体を有する医薬品も考えられる。また、疾患または病気（例えば、癌、リウマチ介在疾患または感染症）を治療または予防するための活性医薬品を送達する方法も提供され、この方法が、担体を投与するステップを含み、担体が、水溶性および／または生分解性ポリマーを含み、活性医薬品（本明細書に記載されている活性医薬品など）の担体として、ＢＳＡ、またはその断片、類似体またはペプチドを含む。

また、特定の実施形態では、水溶性および／または生分解性ポリマーおよびグルカゴン様ペプチド１またはその類似体、ペプチドまたは断片を含むナノファイバおよび／または担体が提供される。そのような実施形態では、多くの場合、グルカゴン様ペプチド１類似体が、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、タスポグルチドおよび／またはセマグルチドを含む。糖尿病の治療または予防に用いるためのグルカゴン様ペプチド１またはその類似体、ペプチドまたは断片を含む担体を含有する医薬品もまた考えられる。また、糖尿病を治療または予防する方法も提供され、その方法は、水溶性および／または生分解性ポリマーおよびグルカゴン様ペプチド１またはその類似体（本明細書に記載のものなど）またはペプチドまたは断片を含む担体を投与するステップを含む。

また、特定の実施形態では、水溶性および／または生分解性ポリマーおよびダビガトランエテキシラートメシル酸塩を含むナノファイバおよび／または担体が提供される。多くの場合、特定の実施形態では、活性剤が、味覚マスキング剤または香味料とともにナノファイバまたは担体中に一緒に取り込まれる。脳卒中、深部静脈血栓症または肺塞栓症または別の血液凝固状態の治療または予防に使用するための、ダビガトランまたはその類似体を含む担体を有する医薬品も考えられる。また、脳卒中、深部静脈血栓症または肺塞栓症または別の血液凝固状態を治療または予防する方法も提供され、その方法が、水溶性および／または生分解性ポリマーおよびダビガトランまたはその類似体を含む担体を投与するステップを含む。

幾つかの実施形態では、ポリマー溶液または担体が、ナトリウムポンプ阻害薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、セロトニン受容体拮抗薬、セロトニン再取込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、鎮痛薬、制吐薬、麦角誘導体、神経ペプチド拮抗薬および／またはリボフラビンをさらに含む。そのような薬剤は、多くの場合、ポリマー溶液または担体中の活性剤の組み合わせとして提供される。多くの場合、ポリマー溶液または担体が、トリプタンおよびＮＳＡＩＤを含む。特定の実施形態では、ポリマー溶液または担体が、トリプタンおよび制吐薬を含む。特定の実施形態では、ポリマー溶液または担体が、トリプタン、ＮＳＡＩＤおよび制吐薬を含む。

多くの場合、ナノファイバ保護層のナノファイバは不水溶性ポリマーからなる。

また、多くの場合、電界紡糸された粘膜付着層が活性層上に堆積される。多くの場合、担体中のナノファイバ粘膜付着層は、ポリマー、ｐＨ調節剤および味覚マスキング剤を含む。粘膜付着層中のポリマーは、多くの場合、２またはそれ以上の異なるポリマーの組み合わせを含む。

幾つかの実施形態では、電界紡糸プロセスが、ニードルフリーの電界紡糸プロセスである。

幾つかの実施形態では、水溶性および／または生分解性ポリマーが、ミクロ分散酸化セルロース（ｍＤＯＣ、Ｌｏｔｕｒｏｎ）、ポロキサマー（プルロニック）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）およびポリカプロラクトン（ＰＣＬ）からなる群のなかから選択される２またはそれ以上のポリマーから構成される。

多くの場合、粘膜付着層は、水溶性および／または生分解性のポリマーナノファイバからなる。また、多くの場合、水溶性および／または生分解性ポリマーナノファイバが、キトサン、ミクロ分散酸化セルロース誘導体（ｍＤＯＣ、Ｌｏｔｕｒｏｎ）、プルロニック、ＰＶＡ、ＰＥＯ、ＰＬＬＡおよびＰＣＬからなる群のなかから選択されるポリマーにより構成される。

幾つかの実施形態において、水溶性および／または生分解性ポリマーが、ミクロ分散酸化セルロース誘導体（ｍＤＯＣ、Ｌｏｔｕｒｏｎ）、プルロニック、ＰＶＡ、ＰＥＯ、ＰＬＬＡおよびＰＣＬから構成され、粘膜付着層が、キトサン、ＰＶＡおよびＰＥＯから構成される。

幾つかの実施形態では、片頭痛薬が、約７ｍｇ−約４４ｍｇの量のリザトリプタン安息香酸塩を含む。多くの場合、片頭痛薬が、約５ｍｇ−３０ｍｇの活性剤総重量で含まれる。また多くの場合、総担体重量が約２３ｍｇ−約１８４ｍｇである。

幾つかの実施形態では、ナノファイバ活性層が、非ステロイド系抗炎症薬をさらに含む。

幾つかの実施形態では、ナノファイバ保護層が担体に設けられる。多くの場合、ナノファイバ保護層が、（ａ）水不溶性ポリマーまたは水に不溶性となるように処理されたポリマーと、（ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、コリコートＩＲ、ＰＶＡおよびＰＥＯのうちの２またはそれ以上とからなる群のなかから選択されたポリマーにより構成されている。また多くの場合、保護層は唾液に不溶であり、唾液および片頭痛薬に対して不透過性である。

活性層は、多くの場合、第１の時間内に対象者の口腔内で可溶性であり、保護層が対象者の口腔内で不溶性であり、かつ唾液および片頭痛薬に対して不透過性である。また、活性層は、多くの場合、第２の時間内に対象者の口腔内で可溶化される。幾つかの実施形態では、保護層が、第２の時間後に唾液に対して透過性となる。多くの場合、保護層が、第２の時間後に対象者の口腔内で可溶性となる。多くの場合、片頭痛薬が、第１の時間と第２の時間の間に活性層から放出される。

前述した目的および関連する目的を達成するために、以下の記載および添付の図面に関連して、幾つかの例示的な態様を本明細書で説明する。しかしながら、それらの態様は、特許請求の範囲に記載の主題の原理を使用することができる様々な方法のうちのほんの数例を示すものであり、特許請求の範囲に記載の主題は、そのような態様およびそれらの均等物のすべてを含むことが意図される。その他の利点および新規な特徴は、図面と併せて考慮することにより、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。

図１Ａおよび図１Ｂは、粘膜付着層がある場合とない場合の、本開示の担体の図表示を提供する。 図２は、本開示の担体についてのインビトロでの薬物吸収濃度−時間曲線を示している。舌下膜上に置かれた単純層と被覆層（ＨＰＣ）の湿潤の比較が示されている。フランツ拡散セルの受容体区画で、リザトリプタンの濃度（すなわち、ブタの舌下膜を通るリザトリプタンの透過／吸収の濃度）が測定されている。 図３は、本開示の担体についての薬物吸収濃度−時間曲線を示している。担体−０．７ｍｇのリザトリプタンの溶液（担体なし）によって提供される透過／吸収プロファイルの比較が提供される。 図４は、ｐＨ６．０における、微粉砕結晶質物質、ＰＲＡＤＡＸＡ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａ有限合資会社、ＫＧ有限合資会社）カプセルから得たマイクロペレット、およびポリビニルアルコールナノファイバマットからのダビガトラン１０ｍｇの放出プロファイルを示している。 図５は、リラグルチド１．２ｍｇのドナー量に再計算した、ナノファイバおよび溶液からのインビトロ経粘膜透過リラグルチドのプロファイルの比較を示している。 図６は、ブタの舌下膜に対するウシ血清アルブミンのインビトロでの透過を示している。 図７は、活性剤−血漿濃度曲線を提供している。

本明細書中で引用する全ての特許、出願、公開された出願およびその他の刊行物は、引用によりその全体が援用され、かつ／またはそれらが引用される特定の理由が援用される。

他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。場合によっては、一般的に理解される意味を有する用語は、明瞭化のためにかつ／またはすぐに参照できるように本明細書で定義され、そのような定義の包含は、必ずしも当該技術分野において一般に理解されるものと実質的な相違を表していると解釈されるべきではない。このセクションに記載されている定義が、引用により本明細書に援用される特許、出願、公開された出願およびその他の刊行物に記載されている定義に反していたり、あるいはそれと矛盾している場合には、このセクションで述べる定義は、引用により本明細書に援用される定義よりも優先される。

本明細書中で使用される「ａ」、「ａｎ」または「ａｎｏｔｈｅｒ」は、「少なくとも１つ」または「１つまたはそれ以上」を意味する。

本明細書で使用される「ａｎｄ／ｏｒ」（および／または、かつ／または）という用語は、「ａｎｄ」（および、かつ）を意味することも、「ｏｒ」（または）を意味することも、「ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ−ｏｒ」（排他的なまたは）を意味することも、「ｏｎｅ」（一方）を意味することも、「ｓｏｍｅ，ｂｕｔ ｎｏｔ ａｌｌ」（幾つかであるが、すべてではない）を意味することも、「ｎｅｉｔｈｅｒ」（どちらも〜ない）を意味することも、かつ／または「ｂｏｔｈ」（両方）を意味することもある。

「実施形態」という用語の使用は、実施形態に関連して説明した特定の特徴、構造または特性が、説明した主題の少なくとも１の実施形態に含まれることを意味する。このために、本開示全体における「一実施形態では」または「ある実施形態では」という文言の出現は、必ずしも同じ実施形態を指しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造または特性は、１またはそれ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。

本明細書で使用される「対象者」は、多くの場合、動物を指し、それには霊長類（例えば、ヒト）が含まれるが、それに限定されるものではない。「対象者」および「患者」という用語は、本明細書では同じ意味で使用される。

本明細書で使用される「治療」は、病気、障害または疾患の症状が改善されるか、または有益に変更される任意の種類のものを意味する。また、治療は、本明細書における組成物および素子の任意の製薬学的利用を包含する。

本明細書で使用される「片頭痛」は、周期的に発生し、頭部、目眩、悪心および／または嘔吐、羞明および／または閃輝の出現を特徴とする症状群を指している。

本明細書で使用される用語「薬物」および「活性剤」は、重複する範囲を有することが意図され、しばしば同じ意味で使用されるものであり、例えば、核酸および／またはアミノ酸含有生体高分子などのポリマーを含む有機部分または無機部分であり得る。多くの場合、活性剤は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む。

また、「片頭痛薬」は、例えば、「薬物」または「活性薬」という用語に包含され、この片頭痛薬は、５−ＨＴアゴニストまたはトリプタン単独、または別の５−ＨＴアゴニストまたはトリプタン、またはＮＳＡＩＤ、制吐薬などの別の医薬品、またはポリペプチドに基づく片頭痛薬などの別の薬剤との組合せのことを指すことがある。

本明細書中で使用される「５−ＨＴアゴニスト」および「トリプタン」は、しばしば同じ意味で使用され、代替的に使用され、重複範囲を有することが意図されている。トリプタンはトリプタン分子のクラスを指す。５−ＨＴアゴニストは、限定されるものではないが、５−ＨＴ１Ｄ／１Ｂ／１Ｆを含む５−ＨＴ受容体ファミリーのアゴニストを指している。

本明細書で使用される「ポリマー溶液」は、電界紡糸プロセスにおいて使用するための溶液を指し、このポリマー溶液は、片頭痛薬のような活性剤を含む。

本明細書で使用される「担体」または「担体素子」は、様々な機能性および活性剤を有する複数の層から構成される電界紡糸されたナノファイバ膜を指している。

本明細書で使用される「薬物担体」は、薬物投与の選択性、有効性および／または安全性を改善するように働く薬物送達のプロセスにおいて使用される基材（例えば、ＢＳＡ）を指している。明確にするために、「薬物担体」は、本明細書に記載の「担体」または「担体素子」と同じ意味または範囲を有することを意図しておらず、「担体」または「担体素子」の意味を変えることも意図していない。このため、「薬物担体」は、活性物質としてまたはその一部として働くことができ、本開示のナノファイバまたは「担体」（または「担体素子」）に組み込まれるものである。

本明細書で使用される「透過」は、物質、薬剤または流体による膜、粘膜または層の通過を指す。透過は、頬側または舌下の粘膜などの口腔粘膜を介した活性剤の通過を意味するため、用語「吸収」と同じ意味で使用されることがある。

本明細書で使用される「保護層」は、唾液の通過に対する障壁として作用する層を指す。保護層は、本明細書では、「障壁層」、「保護面」、「不透過層」または「不透過面」と称することもある。幾つかの実施形態では、保護層が、担体の片面に存在し、例えば担体層を一緒に保持するために、活性層の反対側まで、あるいは粘膜付着層まで担体を包み込むことはない。

本開示によるナノファイバ担体は、例えば、舌下および／または頬側の全身薬物投与を意図した投薬形態の口腔粘膜付着性フィルムのカテゴリーに属する。このような担体は、片頭痛および／またはその他のタイプの頭痛（例えば、月経前、月経中など）を治療するために、抗片頭痛薬単独による、および／または別の抗片頭痛作用機序の治療的および化学的−物理的に適合する薬物との組合せによる、ヒト対象者の体循環への経粘膜透過を確保する。本開示の担体は、ヒト医療および非ヒト環境、例えば、獣医学環境において使用可能である。

本開示のナノファイバ担体は、新タイプの柔軟で容易に投与される口腔粘膜付着医薬調合剤を提示する。本開示のナノファイバ担体とリンクしたときの舌下および／または頬側投与経路は、体内に吸収され難い薬物および／または全身薬理作用の迅速な発現が必要とされる薬物の何れかの送達を可能にする。これらの担体は、特定の例示的な実施形態では、トリプタン単独療法または併用療法を用いる片頭痛治療を提供する。さらに、本開示の担体は、単一の担体の調合剤（例えば、「一つで二つの機能を持つ」調合剤）を用いて、トリプタンとその他の適切な活性剤、例えば制吐薬との同時投与を提供する。

本明細書で提供される特定の実施形態は、現在の投与量と比較して少ない投与量範囲でダビガトランエテキシラートメシル酸塩のような抗凝固剤を投与することを含むが、（承認された経口ルートを介して投与されるときに体内に吸収され利用され得る活性剤に対して）投与された活性剤の同等またはそれ以上のバイオアベイラビリティを提供することを含む。

特定の実施形態では、糖尿病治療のための方法が提供される。多くの場合、そのような方法は、本明細書に記載の担体内のリラグルチドのようなグルカゴン様ペプチド１類似体を投与することを含む。

特定の実施形態では、別の活性剤の担体としてのＢＳＡの患者への送達のための方法が提供される。ＢＳＡは本明細書では活性剤と呼ばれるが、これは単に効率目的のためであり、それは、その投与が、例えばベンゾジアゼピン、ペニシリン、メトトレキセート、パクリタキセル、ドキソルビシンなどの活性医薬品（ＡＰＩ）のための薬物担体として最も頻繁に与えられるためである。多くの場合、そのような方法は、本明細書に記載の担体素子中の薬物担体としてのＢＳＡの投与を含む。

本開示のナノファイバ担体は、嚥下障害を有する患者集団（例えば、非協力的な、嘔気のある、挿管された、またはその他の患者）、小児科、老年科、精神的に無力な患者、嘔吐および嚥下障害などの経口投与に関連する問題を有する患者および／または獣医の患者集団の急性治療に適している。

本開示の（粘膜付着性）担体は、局所送達および全身作用のための薬物を放出するために、口腔内の頬側または舌下粘膜上の標的部位に付着させることができる剤形として特徴付けることができる。一般に、これらの担体は、口腔内で完全に溶解する活性層を含む。頬側および舌下粘膜には、血管血およびリンパ排液が十分に供給されており、特定の薬物の全身投与に対する障壁が潜在的に弱い。

粘膜付着調合剤であり、飲み込まれるものではない本明細書に記載の担体を用いた薬物送達は、多数の薬物の投与のための有利な経路を提示する。本開示に係るフィルムは、トリプタン（さらには、例えば、ＢＳＡ、グルカゴン様ペプチド１、ダビガトランなど）のような活性剤の全身投与および／または活性剤（例えば、片頭痛およびその他の頭痛治療のための活性剤、並びに、オンダンセトロン、メトクロプラミドなどの制吐薬）の同時投与を意図した医薬担体としての電界紡糸技術を、さらに拡張、改善および発展させる。

主要クラスの抗片頭痛薬は、現在、選択的５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例えば、トリプタン）を含む。トリプタンは、頭蓋血管収縮、末梢三叉神経抑制および三叉神経頸髄複合体の二次ニューロンによる伝達の阻害の３つの主な作用機序を有する（Ｇｏａｄｓｂｙ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ６２：５０９−２５、（２０００））。さらに、ラスミジタン（５−ＨＴ／１Ｆアゴニスト、正式にはジプタン）は開発中およびフェーズＩＩＩ臨床試験中であり、本明細書で考えられる別の片頭痛薬として有望である。Ｒｅｕｔｅｒ等によるＴｈｅｒ Ａｄｖ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ ８（１）：４６−５４（２０１５）を参照されたい。

５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト化合物は、本開示の例示的な活性剤であり、公知のプロセスによって調製することができ、そのようなプロセスは、例えば、米国特許第５，２９０，５２０号、第５，５６７，８１９号、第５，５６７，８２４号、第７，２７９，５８１号、第７，７７７，０４９号、欧州特許出願公開第０３１３３９７号、欧州特許出願公開第０５７３２２１号、英国特許出願公開第２１２４２１０号、英国特許出願公開第２１６２５２２号、国際公開第９１／１８８９７号、英国特許出願公開第２３１５６７３号、国際公開第９５／３２１９７号、欧州特許出願公開第４９７５１２号、国際公開第０６／０８２５９８号、国際公開第０７／０５４９７９号、国際公開第０６／１３７０８３号、米国特許出願公開第２００９／００６２５５０号、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３５：６９８１−４（１９９４）およびＳｔｒｅｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１７９９−１８１０（１９９５）に開示されている。初期の活性５−ＨＴ１Ｄアゴニスト化合物としてのトリプタン（スマトリプタン）は、１９９３年以来片頭痛の治療に一般的に使用されている。現在のところ、治療用に７種類の経口トリプタンがあり、その例にはリザトリプタン（例えばリザトリプタン安息香酸塩）、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタンおよびドニトリプタンがさらに含まれ、その薬学的に許容される塩およびエステルが含まれる。これらの薬物は、様々なブランド名（国によって異なる）で市販されている。

特定の理論に縛られることは望まないが、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ／１Ｆアゴニスト（本明細書では５−ＨＴアゴニストと総称する）は、全身作用機序を有する。例えば、５−ＨＴアゴニストは感覚神経シグナル伝達を低下させる。特に、それらは、例えば、セロトニン５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体サブタイプにおいて、高いアゴニスト活性を示す。５−ＨＴ１Ｂアゴニストは、拡張した頭蓋内外脳動脈を収縮させるとともに、血管の圧力を機械的に低下させ、それにより血管周囲の感覚神経への刺激信号を減少させる。また、５−ＨＴ１Ｄアゴニストは、血管拡張および無菌性炎症におけるメッセンジャーである血管作動性ペプチドの放出も減少させる。また、５−ＨＴ１Ｄアゴニストは、三叉神経感覚経路における中枢侵害受容性神経伝達も軽減し、それにより神経節に送られるインパルスを減少させる。

上述したように、かなりの割合の患者は、片頭痛発作中の重度の吐き気または嘔吐に苦しんでいる。これは、高い初回通過代謝による低い経口バイオアベイラビリティ（１５％）と結びついて、一般に、経口治療を不十分なものとする。Ｄｅｃｈａｎｔ Ｋ．Ｌ，Ｃｌｉｓｓｏｌｄ，Ｓ．Ｐ．Ｄｒｕｇｓ ４３：７７６−７９８（１９９２）を参照されたい。多くの場合、スマトリプタン効率が低下し、これに関して、所望の作用を確実にするのに必要な用量を増加させなければならず、それが、望ましくない副作用、患者のコンプライアンスおよび最終的には治療費の増加に繋がる。Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４９：１２２５−１２３０（１９９７）、並びに、Ｔｆｅｌｔ−Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ ６０（６）：１２５９−１２８７（２０００）を参照されたい。鼻経路および皮下経路は、鼻投与における発現作用および保持時間の変動、並びに、自己投与型の注射調合剤の価格の高さを含む非経口投与に関連する問題など、それら自体の制約を有する。

トリプタンの比較的広いグループは、治療の成功の可能性を高めるために開発されたものである。現在利用可能なトリプタンは、軽微な薬力学的差異しか有していないが、ある程度大きな薬物動態学的差異を有する。７つの経口トリプタンの最初のメタ分析が２００１年に発表されている。Ｆｅｒｒａｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３５８：１６６８−１６７５（２００１）を参照されたい。さらに、Ｓｐｉｅｒｉｎｇｓ，Ｈｅａｄａｃｈｅ ９４８（２００２）、Ｐａｓｃｕａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ ４７：１１５２−１１６８（２００７）、並びに、Ｃａｍｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ ５５（Ｓｕｐｐｌ ４）：２２１−３５（２０１５）も参照されたい。

幾つかの実施形態において、リザトリプタン（リザトリプタン安息香酸塩）が、粘膜付着性担体を用いて口腔粘膜舌下経路で投与するために、本開示の担体に活性剤として提供される。多くの場合、リザトリプタンは、５ｍｇまたは１０ｍｇの用量、または５ｍｇまたは１０ｍｇの等価用量で提供される。片頭痛が再発すると、第２の用量を、例えば、初回投与の２時間後に投与することができる。多くの場合、一日の最大用量は、２４時間で３０ｍｇを超えない。プロプラノロールを投与されている患者の場合、リザトリプタンの初回用量の一例は、５ｍｇであり、２４時間で最大３回投与量（１５ｍｇ）までである。

その他の作用機序に基づくその他の活性剤は、相乗的な抗片頭痛効果をもたらすことができ、本開示に従って担体内に封入することができる。異なる薬剤を、活性層のある層内で、または活性層の別個の層内で組み合わせるようにしていもよい。薬物適合性または治療緊急性により、担体から様々なタイミングで放出を可能にするために、活性層の異なる層内に薬剤を分離することが決定付けられる場合がある。また、電界紡糸プロセスにおける製造性は、担体の単一層への電界紡糸のために、異なる薬剤がポリマー溶液中で組み合わされるか否かに影響を及ぼし得る。

さらに、本開示の担体は、肝臓初回通過効果なしで体循環への物質の直接吸収と、十分な全身濃度の薬物の速やかな発現を提供する。薬物が患者体内の活性部位（レセプター）に到達するのに必要な時間のずれは、典型的な経口投与と比べて、本開示の担体を用いることにより短くなる。

上述した薬物送達特性は、薬物が口腔粘膜のその他の部分に経口投与される場合には、透過性が高く血管に富んだ舌下粘膜と比較すると、歯肉または口蓋粘膜の遮断性が相対的に高いため、十分に利用することができない。さらに、舌下（および／または頬側）投与経路の有利な特性は、薬物が投与された後に唾液により洗い流されて胃の中に飲み込まれるときには、利用することができない。薬物のそのような結果は、通常、十分な粘膜付着性を有していない速やかな口腔内分散性調合剤の使用と関連している。

保護層は、殆どの場合、活性層に直接結合され、かつ電界紡糸によって製造されることが多い。多くの場合、口腔環境では、保護層が、唾液に（あるいは、例えば、唾液のｐＨに近い所定のｐＨで）曝されたときに構造上の影響を受けて、活性層への唾液のアクセスを許容せずに、あるいは活性層から保護層を通って流体が流出することなく、フィルムまたはゲルを生成する。保護層の溶解性は、制御することが可能である。溶解性は、例えば、遅延溶解性（例えば、唾液曝露により電界紡糸ナノファイバからのフィルムまたはゲル構造の生成）から不溶性形態までの範囲を取り得る。保護層を形成する材料および目的環境のｐＨは、溶解性に影響を与える。保護層は、一般的に唾液に対して（時間により制限されるか、または制限されない）抵抗性がある。

特定の実施形態では、活性層および保護層が、単一の製造工程で製造される。特定の実施形態では、活性層および保護層が、２またはそれ以上の製造工程に亘って製造される。特定の実施形態では、保護層が、コーティングまたは噴霧システムを使用して製造され、その後、活性層に接触または付着される。特定の実施形態では、活性層が保護層上に形成される。特定の実施形態では、保護層が活性層上に形成される。一方または両方の層を、本明細書に記載のように、電界紡糸によって形成することができる。幾つかの実施形態では、両方の層が電界紡糸プロセスを用いて製造される。保護層の重要な目的には、薬物の最大濃度勾配を確保すること、並びに、唾液の流入または流出を可能にする前に、活性層から粘膜への薬物放出のための十分な時間を確保することが含まれる。特定の実施形態では、保護層は対象者の口腔内で可溶性であるが、活性層を覆う唾液バリヤの完全性は、活性層が分解されかつ／または活性剤が吸収されるまで失われない。関連する実施形態では、保護層が分解し始めて、活性層への、または活性層の分解前に活性層が存在していた領域への唾液のアクセスを可能にする時またはその後に、担体は、対象者によって取り込み可能となる。

特定の理論に縛られることは望まないが、５−ＨＴ１Ｄ／１Ｂ／１Ｆアゴニスト（本明細書では５ＨＴアゴニストと総称する）は、全身作用機序を有する。例えば、５−ＨＴアゴニストは感覚神経シグナル伝達を低下させる。５−ＨＴ１Ｄ／１Ｂアゴニスト化合物は、本開示の範囲内であり、既知のプロセスによって調製することができ、そのようなプロセスは、例えば、米国特許第５，２９０，５２０号、第５，５６７，８１９号、第５，５６７，８２４号、第７，２７９，５８１号、第７，７７７，０４９号、欧州特許出願公開第０３１３３９７号、欧州特許出願公開第０５７３２２１号、英国特許出願公開第２１２４２１０号、英国特許出願公開第２１６２５２２号、国際公開第９１／１８８９７号、英国特許出願公開第２３１５６７３号、国際公開第９５／３２１９７号、欧州特許出願公開第４９７５１２号、国際公開第０６／０８２５９８号、国際公開第０７／０５４９７９号、国際公開第０６／１３７０８３号、米国特許出願公開第２００９／００６２５５０号、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３５：６９８１−４（１９９４）およびＳｔｒｅｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１７９９−１８１０（１９９５）に開示されている。この治療法およびこの製剤に有用な５−ＨＴ１Ｄ／１Ｂ化合物の例には、スマトリプタン、リザトリプタン（リザトリプタン安息香酸塩）、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタンおよびドニトリプタンが含まれるとともに、それらの薬学的に許容される塩およびエステルが含まれる。ラスミジタンは、片頭痛治療にも有用な５ＨＴ１Ｆ化合物の一例である。リザトリプタン安息香酸塩は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンベンゾエートの化学名で知られている。リザトリプタン安息香酸塩は、選択的５−ＨＴ受容体アゴニストであり、片頭痛の急性治療のための経口製剤として市販されている。

特定の実施形態では、リザトリプタンの硫酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン）が５−ＨＴアゴニストとして使用され、担体に与えられる用量がリザトリプタン安息香酸塩約０．０１ｍｇ−約１００ｍｇである。多くの場合、その薬物は約０．１−約３０ｍｇで与えられる。また、多くの場合、その薬物は、約１ｍｇ−約１５ｍｇ、または約５ｍｇ−約１０ｍｇで与えられる。薬物が最大１日用量レベルの濃度で提供される場合、ナノファイバ層からの薬物の長時間放出を行うことができる。リザトリプタン安息香酸塩の経口投与は、歴史的に、成人患者の前兆の有無に拘わらず、片頭痛の急性治療を目的としていた。リザトリプタンの推奨開始用量は５ｍｇまたは１０ｍｇである。片頭痛が再発する場合は、最初の投与の２時間後に２回目の投与を行うことができる。通常、１日の最大投与量は、２４時間以内に３０ｍｇを超えてはならない。プロプラノロールを投与されている患者の場合、リザトリプタンの初期投与量は５ｍｇであり、２４時間で最大３回投与量（１５ｍｇ）までである。３０日間に４回以上の頭痛を治療することの安全性および有効性は確立されていない。

本発明者等は、全体として、当該技術分野における複数のニーズに対処する製剤および担体を提供している。特に、ここに記載の担体は、例えば片頭痛の領域において、既存の薬物または送達システムよりも速くかつ／またはより強い抗片頭痛効果の発現を特徴とする医薬調合剤を含む。適切な投与量での抗片頭痛薬のより安全な投与も、本開示の担体および製剤で提供されており、現行の経口、鼻および肺の薬物の低いバイオアベイラビリティの問題を克服するための過剰投与は必要ではない。さらに、悪心および嘔吐を特徴とする片頭痛に罹患した対象者に安全かつ効果的に投与することができる担体が、ここに提供される。これらの利点を考慮すると、片頭痛治療または管理プロトコルに対する患者のコンプライアンスの改善が可能である。

幾つかの実施形態では、担体に組み込まれるトリプタン活性剤は、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタンおよびドニトリプタンからなる群のなかから選択される。

また、多くの場合、活性剤は、小さな分子部分または大きな分子部分を含む。例えば、特定の実施形態では、活性剤が、ポリペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ペプチド、炭水化物、ＤＮＡ、ＲＮＡまたは脂質などの生体高分子を含む。特定の実施形態では、約６７ｋＤａまたは７０ｋＤａまでの活性剤ポリマーが提供される。また、特定の実施形態では、活性剤が、トリプタン、ＢＳＡ、グルカゴン様ペプチド１またはダビガトランから構成される群のなかから選択される。

素子
本明細書に記載の方法、材料および素子に係る活性剤（例えば、舌下トリプタンまたはその他の５−ＨＴアゴニスト、ＢＳＡ、グルカゴン様ペプチド１、ダビガトランなど）の送達には、様々な担体を使用することができる。トリプタンまたは別の５−ＨＴアゴニスト（さらに、例えば、ＢＳＡ、グルカゴン様ペプチド１、ダビガトランなど）などの活性剤、担体、緩衝液および／またはその他の生体適合性および生理学的に不活性または活性な物質を含むナノファイバ層は、多くの場合、本開示の担体の少なくとも一部を形成する。種々の賦形剤およびそれらの混合物は、最終生成物の全ての必要な特性が、舌下トリプタンまたはその他の５−ＨＴアゴニスト（さらに、例えば、ＢＳＡ、グルカゴン様ペプチド１、ダビガトラン）のような活性剤の送達のために確実に用いられるようにするために、しばしば使用される。本開示の担体では、適切に設計された薬物送達プロファイル、粘膜付着性および溶解性を達成するために、幾つかの成分から構成される薬物放出プラットフォームとして複合ポリマーマトリックスが使用され、本開示の担体は、通常、親水性ポリマーを活性層（または賦形剤コア）として利用する。

ポリマーは、殆どが単独で使用されるものではないが、それらの混合物は、多くの場合、最適な加工可能性、電界紡糸性および最適特性の最終生成物を得るために利用される。その他の視点からは、ある種の賦形剤が幾つかの異なる重要な特性を有することは明らかであり、所与のタイプのポリマーの濃度、液体への溶解性、吸収、湿潤性、粘度、導電率、解離、相互混和性およびその他の特性の間の関係は、通常、典型的なものであり、幾つかの全く異なる機能においてそれを使用することを可能にする。

トリプタンまたはその他の５−ＨＴアゴニスト（さらに、例えば、ＢＳＡ、グルカゴン様ペプチド１、ダビガトランなど）などの活性剤、賦形剤、緩衝剤および／またはその他の生体適合性および／または生理学的に不活性または活性な物質を含む担体のナノファイバ層は、多くの場合、本開示の（投与剤形、最終生成物）担体の少なくとも一部を形成する。特定の実施形態では、リザトリプタン安息香酸塩調合剤は、調整可能な薬物放出プロファイルを有する２またはそれ以上のナノファイバ層から構成される。これらの層の各々には、約５５０ｎｍ未満のファイバ平均直径を有するナノファイバが提供される。多くの場合、ファイバの直径は４００ｎｍ未満、または約５０ｎｍ−約４００ｎｍである。

ニードルフリー（ノズルレスまたはニードルレスとしても知られている）電界紡糸、例えばローラー電界紡糸は、本開示のナノファイバを製造するために幾つかの実施形態において利用される。例えば、Ｅｌｍａｒｃｏ社から入手可能な電界紡糸機器（例えば、ＮＡＮＯＳＰＩＤＥＲ（登録商標）；チェコ共和国のリベレツ）は、必要なナノファイバ層を生成するためにしばしば使用される。ナノファイバは、薬物およびその他のすべての成分とともにポリマーの溶液を使用して、電界紡糸プロセスにより製造される。ＮＡＮＯＳＰＩＤＥＲ（登録商標）技術は、ニードルフリーで高電圧を使用する、自由液体表面からの電界紡糸プロセスである。例えば、米国特許出願公開第２０１２／１７７７６７号、国際公開第２０１２／１３９５３３号、欧州特許出願公開第２５６５３０２号を参照されたい。この技術は、ポリマー溶液またはポリマー溶融物に基づくもので、高電圧印加後、薄いポリマーフィルムからテイラーコーンが生成され、さらにナノファイバが生成される。全プロセスは高電圧で行われ、テーラーコーン／ナノファイバは集電極とスピニング電極との間に形成される。広範囲の分子量を有する多くのタイプのポリマーおよびポリマー塩または誘導体は、様々な既知の溶媒（ポリマーの溶解度に依存する）に溶解され、このプロセスでナノファイバを形成するために利用される。最近のＮＡＮＯＳＰＩＤＥＲ（登録商標）技術では、スピニングヘッドの特有の動きによりワイヤ上に円滑に供給されるポリマー溶液の薄膜によって、ワイヤが濡れる、エンドレスモーションワイヤーシステムが使用されている。ここで、ポリマー膜の厚さは、多くの場合、ポリマー溶液の粘度に応じて選択されるスリットを使用することによって制御される。これらの電界紡糸技術は、例えば、主に水性溶媒および水混和性の共溶媒がそのようなプロセスで使用されることから、環境に優しいと考えられている。

特定の実施形態では、保護層および活性層が提供される。活性層は、一般に、５−ＨＴアゴニストまたはトリプタンなど（さらに、例えば、ＢＳＡ、グルカゴン様ペプチド１、ダビガトランなど）の活性剤を組み込む。特定の動作理論に縛られることは望まないが、保護層は、活性層と対象者の口腔内の環境との間にバリアを提供する。経口吸収性薬物の１つの重要な要素は、活性剤に与える唾液の作用、または活性剤を洗い流して粘膜を通過することなく胃腸管の遠位部に嚥下させる唾液の作用の何れか、またはその両方である。投薬された医薬調合剤が口腔内で可溶性または分散性である場合、活性薬物を含有するものとともに唾液を飲み込むと、薬物が口腔粘膜吸収表面から胃へと移動する。この状況は、古典的な錠剤の代わりに舌下の口腔分散性の錠剤が使用される場合、薬物効果の発現が遅れる逆説的な結果をもたらす。同じ結果は、口腔内の唾液に分散性または可溶性であるが、粘膜吸収表面上に一定の最小時間固定されない任意の口腔粘膜調合剤の使用により、論理的に起こり得る。口腔粘膜薬物投与のこれらの問題は、本明細書に記載の担体およびそれらの使用によって対処されている。本明細書にさらに記載するように、本開示の担体は、例えば、保護層の使用により、５−ＨＴアゴニストまたはトリプタン（さらに、例えば、ＢＳＡ、グルカゴン様ペプチド１、ダビガトランなど）のような組み込まれた活性剤を含有する活性層内に唾液が透過すること、および／またはそのような活性層から担持薬物が離脱することを妨げることにより、これに対処する。本開示の担体の活性層中に存在する薬物は、対象者の口腔内に置かれて粘膜物質（例えば、特に舌下粘膜）と接触すると、上皮を通り抜けて対象者の体循環中に送達され、よって薬物の肝臓初回通過効果を回避することができる。例えば、Ｒｏｗｌａｎｄ，Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６１（１）：７０−７４（１９７２）およびＰｏｎｄ，Ｓ．Ｍ．＆Ｔｏｚｅｒ，Ｔ．Ｍ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ９（１）：１−２５（１９８４）を参照されたい。

薬学的に許容されるポリマーおよび／またはそれらの誘導体は、概して、本明細書に記載の担体の層を形成するために好ましい。ポリマー誘導体は、多様な分子量または官能基の修飾を有するポリマーのことを指し、コポリマー、クロスポリマーまたはそれらの組み合わせを含む。そのようなポリマーは、市販されているか、または公知の技術を用いて調製することができる。

親水性ポリマーとしては、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、特にＰＥＧとポリプロピレンオキシドまたはポリブチレンオキシドのブロックコポリマーとしての、ポリエチレンオキシドとその他のアルキレンオキシドとのコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルブミン、デキストラン、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、カラギーナン、キトサン、ゼラチン、コラーゲン、ゼイン、および誘導体、ポリアクリル酸、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、酸化セルロース（例えば、微分散形態）の幾つかを含み、それらの誘導体および塩も含む。親水性ポリマーは、一般に水溶性ポリマーである。

疎水性ポリマーとしては、例えば、セルロース誘導体（アセチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、非結晶セルロース）；アクリル酸（メタクリル酸）、アクリルアミド（メタクリルアミド）、ヒドロキシエチルアクリレート（ヒドロキシエチルメタクリレート）を含むアクリレートおよびメタクリレート（すなわち、アクリレート、メタクリレート、アルキルアクリレートおよびそれらのコポリマー）をベースとするポリマー；ポリ（α−ヒドロキシ酸）およびそのコポリマー、例えばポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（α−アミノ酸）およびそのコポリマー；ポリウレタン（すべて医療／製薬分野での使用が承認されたもの）の幾つかを含み、それらの誘導体および塩も含む。特定の実施形態では、親水性ポリマーが、例えば保護層で利用される場合、疎水性を有するように処理されるか、かつ／または、水不溶性または部分的に水不溶性になるように処理される。

生分解性ポリマーは、特定の親水性または疎水性ポリマーを含むことができるが、特定の疎水性を有することが多い。幾つかの例示的な生分解性ポリマーとしては、特に、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリグリコール酸などが含まれる。

活性層、保護層または粘膜付着層（およびそれらの層を調製するために利用される溶液）は、層または溶液中に一緒に入れられる、水溶性または親水性ポリマーと、水不溶性疎水性ポリマーまたは生分解性ポリマーとを含むポリマーの混合物を備えることができる。本明細書中では、各層（またはその層を調製する溶液）の主要構成ポリマーのタイプについて述べることが多いが、その他のポリマーを排除するものではない。

少なくとも１の活性層には、多くの場合、湿潤剤および／または浸透促進剤、例えば、陰イオン界面活性剤（例えば、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム）、非イオン界面活性剤（ポリソルベート、ノニルフェノキシポリオキシエチレン、ポリオキシアルキレン、ポリオキシエチレンアルキル誘導体）または陽イオン界面活性剤（セチルピリジニウムクロリド、ポリ−Ｌ−アルギニン）；脂肪酸および誘導体（例えば、オレイン酸、ラウリン酸、リノール酸）、アセチルコリン、アシルカルニチン、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド、および／またはカプリル酸；スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシドおよび／またはドデシルスルホキシド）；アルコール（エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、プロパンジオールを含む）および／またはメントール；ＥＤＴＡ、クエン酸および／またはサリチル酸塩のようなキレート剤；胆汁塩および誘導体、およびシクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ラクトース、トリアセチンおよび／またはメントールなどのその他の化合物が提供される。特定の実施形態では、親水性ポリマーが、疎水性を有するように処理されるか、かつ／または水不溶性または部分的に水不溶性になるように処理される。

少なくとも１つの層には、多くの場合、味覚マスキング化合物が提供される。例示的な味覚マスキング剤には、多くの場合、甘味料または風味化合物、例えば、スクラロース、エリスリトール、イソマルチトール、Ｄ−マルチトール、ラクチトール、Ｄ−マンニトール、ネオテーム、サッカリン、デキストロース、ソルビトール、キシリトール、レバウディオシドＡおよび／またはタウマチン、Ｄ−リモネン、Ｌ−リナロール、ネロール、シトラール、ギ酸シトロネリル、アニスアルコール、ギ酸アニシル、サリチル酸イソアミル、アントラニル酸イソブチル、吉草酸イソプロピル、アントラニル酸リナリル、メチルイオノン、メントール、チモールおよび／またはオイゲノールが含まれる。

少なくとも１の層には、特有の色を有する顔料または染料を含む少なくとも１の層が設けられることが多い。着色は、第１の面がある色（または白色）で、第２の面が異なる色（または第１の面が白色でない場合は白色）を有する両面担体を容易に区別するために提供されることが多い。第１の面および第２の面は、対象者、使用者または医療従事者による口腔内での担体の適切な配置を容易にすべく、活性面および保護面をそれぞれ指している。例示的な実施形態では、特徴的な着色を有する第１の面が、口腔のバイオロジーに直接接触するように意図された担体の活性面として識別される。別の例示的な実施形態では、特徴的な着色を有する第２の面が、口腔の開口を向くか、そうでなければ口腔のバイオロジーに付着しないように意図された担体の保護面として識別される。一実施形態では、保護層または面が青色であり、活性面または層が白色である。染料または顔料は、一般に生体適合性であり、ポリマー溶液に組み込まれ、例えば電界紡糸プロセスにおいてナノファイバとともにもたらされる。例示的な染料または顔料は、単独で、または食品または医薬品産業での使用が承認されたコーティングまたは染色システムに使用される混合物で使用することができる。

特定の実施形態では、味覚マスキング剤および浸透剤が、同じ層に提供される。関連する実施形態では、味覚マスキング剤が、多くの場合、活性層および／または粘膜付着層に提供される。また、関連する実施形態では、浸透剤が、多くの場合、活性層および／または粘膜付着層に提供される。

特定の実施形態では、第１および第２の面が設けられ、各々が、対象者が担体を直接見ることなく、どちらの面が活性面で、どちらの面が保護層であるのかを判断できるように異なる触感を有する。第１の面と第２の面との間の触感に所望の差異を与えるために、他にも選択肢があるが、突起、織目、繊維タイプ、インプリント、コーティング、付着剤を使用することができる。図１Ａおよび図１Ｂは、リムを欠くが、２層または３層を含む例示的な担体の側面図を示している。具体的には、図１Ａは、保護層、５−ＨＴアゴニストまたはトリプタンなどの活性剤を含む活性層および粘膜付着層（さらに、例えば、ＢＳＡ、グルカゴン様ペプチド１、ダビガトランなど）を含む３層を有する担体を与えており、図１Ｂは、図１Ａと同様の図であるが、担体が粘膜付着層を欠いている。活性層は、図１Ａおよび図１Ｂにおいて、保護層および粘膜付着層の何れかまたは両方よりも厚く描かれているが、この相対的な厚さは単なる代表例であり、限定することを意図するものではない。この厚さは、所望の用途、設けられるナノファイバの量または層の数、生理学的活性剤の種類および量、および／または生理学的活性物質の活性層への堆積方法、またはその他の要因に基づいて変化し得る。

本開示の担体は、多くの場合、担体の活性面上に保護層または不透過性層材料の重なりを含むリム（例えば、固定リム）なしで使用される。このように、一実施形態では、担体が、活性面と同じ側に保護層リムを含まない。

粘膜付着層は、口腔内の粘液層と相互作用し、粘膜上皮表面およびムチン分子を覆って、例えば、配置部位での活性剤用量の滞留時間を増加させる。本明細書で使用される「粘膜付着層」という用語は、薬物目的の医薬品の粘膜表面への通過を可能にすることができる環境を指す。この層は、多くの場合、様々な物質の何れかで形成される。例えば、多糖類（例えば、キトサンペクチン、ヒアルロン酸など）が、単独で、または微分散酸化セルロース誘導体、カルボポール、ポリアクリル酸などのその他の粘膜付着性ポリマーとともに使用される。特定の実施形態では、粘膜付着層が、上述した適切な粘膜付着性ポリマーから作られたナノファイバの薄くスピンされた層または薄い層を使用して活性層を覆う第１の接触層である。粘膜付着層は、多くの場合、生体侵食性／生分解性または水溶性の粘膜付着層である。

ナノファイバの形成は、多くの場合、繊維基材上に提供され、繊維基材が、保護層となり、保護層を形成し、または保護層を含有する。繊維基材は、保護層で被覆され、または覆われ、繊維が、保護層を露出させるためにナノファイバ形成後に除去されるものであってもよい。特定の実施形態では、ファイバが、本明細書に記載の技術を使用する電界紡糸の使用によって繊維基材上で成長する。ポリマー溶液は、多くの場合、１またはそれ以上の予め設定されたパラメータ内で最適なファイバの稠度を確保するために、電界紡糸の前に粘度および稠度について試験される。ナノファイバ形成における稠度は、予測可能な活性剤のローディング（loading）および放出を可能にするとともに、多くの場合、担体が指示通りに利用された後に担体中の残留活性剤を減少させるために、重要であることが分かっている。電界紡糸プロセス中の繊維供給速度は、ナノファイバ堆積およびナノファイバ層の厚さに影響を与えるために、変更されることが多い。

一実施形態では、リザトリプタン安息香酸塩を含む活性層が、以下の例示的なパラメータ：ワイヤ電極距離１８０ｍｍ；入口相対湿度約２７−３１％、温度約２１−２４．５℃；出口相対湿度約２６−３２％、温度約２１−２４．５℃；電圧約６１．６／−１８ｋＶ（電流０．２−０．３ｍＡ）を利用して、電界紡糸によって提供される。そのような実施形態では、約２１ｍｍ／分の例示的な速度でポリプロピレン・スパンボンドが提供される。そのような実施形態におけるポリマー溶液は、多くの場合、２２℃で約４６２±４６ｍＰａ．ｓの粘度であり、２２℃で約２１９０±２１０μＳ／ｃｍの導電率を有する。

現在考案されている電界紡糸条件および材料は、予め設定された量の活性剤（例えば、トリプタン、ＢＳＡ、グルカゴン様ペプチド１、ダビガトランなど）を確実かつ再現可能に保持することができるナノファイバ層を調製するのに有用であると確認されており、それは、厳密に制御された投薬パラメータを提供する。担体は、形成中に活性剤が過剰ローディングされる必要はなく、よって生産ロスを回避するとともに、活性剤が、担体に取り込まれるときに、溶液から流出するのを回避する。得られたナノファイバの担体は、例えば口腔内投薬スキームおよび素子において以前には見られなかったその他の有益な特性を有する。例えば、使用後の担体中の残留活性剤の、文書による十分な裏付けのある問題は、本開示の担体の多くの実施形態では本質的に存在しない。

特定の理論に縛られることは望まないが、担体が対象者の口腔内で指示通り使用されるとき、活性剤は活性層から完全に放出される。均等に分布したナノファイバ層は、含有活性剤を常に変わらずに保持し、常に変わらずに放出する。そのような一貫性を支援するための、担体中のナノファイバの直径および／または長さが考え出されている。このようにナノファイバを担体のナノファイバ層内に均一に分布させることにより、口腔粘膜素子ではこれまで見られなかった、ナノファイバ層におけるある程度の構造的に完全な柔軟性も可能になる。このような柔軟性は、担体の配置を助けるとともに、活性剤の放出を可能にするのに必要な期間、適切な口腔粘膜位置に担体を保持または付着させるのを補助する。また、片頭痛発作の最中の片頭痛患者の場合、配置の容易さは、治療効果と、推奨される投与パラメータのコンプライアンスの両方において非常に有益である。

薬物放出動態
本開示の担体の動態は、担体形成における１またはそれ以上の因子を調節することによって、所望の範囲にわたって厳密に制御することができる。例えば、ナノファイバ形成の様式、ポリマー溶液成分および稠度、ｐＨ変動、繊維の速度、電圧および電流、活性層の厚さ、ゲル化特性の変動、利用される薬物、濡れ性の変動、ナノファイバの直径の変動、粘膜付着層の選択、活性剤ローディングが特に挙げられる。例えば、活性剤の迅速な放出のために、多くの場合、所望のｐＨ値（例えば、唾液中のｐＨ）で迅速に溶解するポリマー、例えば、水中で可溶なセルロース誘導体が利用され、それには、ＰＥＯとの混合物中のＰＶＰ、ＰＶＡに加えて、微分散酸化セルロースのＨＰＭＣ、Ｃａ２＋またはＮａ＋塩などが含まれる。より長い放出プロファイルを達成するために、例えば、他にも選択肢があるが、ＣＭＣ Ｎａ塩、ｐＨ感受性カルボマー（カルボポール）、ポリカルボフィル、ペクチンまたは非架橋形態が膨潤性である架橋ポリマーを使用して、唾液の一般的なｐＨとは異なる所望のｐＨでゲル化を開始する、活性層を形成するポリマーが選択される。本発明者等は、ｐＨ変動がポリマー溶解に大きな影響を与えることを見出している。また、本発明者等は、意図したｐＨ値に近いポリマー系（すなわち、活性層）のｐＨ溶解値を調節するための手段も見付け出している。

例えば、特定の実施形態では、通常は水に可溶性であるが高いｐＨ値では不溶性である、ＨＰＣの使用を含む、所望のｐＨ溶解特性を有する特定のポリマータイプまたは混合物の選択を利用して、ｐＨを意図したｐＨ値に近づけるように調整する。ある担体は、ｐＨカスケードに応答する複数のナノファイバ層を有し、各層が、特定の、そして多くの場合、異なる溶解特性を所望のｐＨで有するように調節されて、特定の条件下で経時的に薬物放出を制御する。例えば、一実施形態では、粘膜付着層が、粘液除去のための低い解離ｐＨを有し、活性層の層がより高いｐＨ値で（例えば、唾液の典型的なｐＨまたはその付近で、あるいは薬物のバイオアベイラビリティを最適化する別のｐＨで）溶解する。関連する実施形態では、保護層には、唾液に長期間接触しても耐えられる（すなわち、溶解せずに元の状態のままである）担体の材料または層の最も高いｐＨ値が与えられる。

また、活性層の厚さは、活性層内の活性剤（すなわち、５−ＨＴアゴニストまたはトリプタン、ＢＳＡ、グルカゴン様ペプチド１、ダビガトランなど）の量を調整するためにも変更することができる。如何なる特定の理論にも束縛されることを意図するものではないが、活性層の厚さを変化させることにより、例えば、媒体の過飽和前および／または活性剤のローディング中に活性剤が溶液から流出する前に、組み込むことができる活性剤の対応する変化が可能になる。特定の実施形態では、ナノファイバ活性層内のファイバの直径を変えることができる。また、多くの場合、活性層の厚さは、例えば本明細書に記載され考えられている電界紡糸法を用いて、より多くのナノファイバ層またはより少ないナノファイバ層を含むことによって調整される。例えば、一実施形態では、活性剤を含む単一ナノファイバ層が提供される。多くの場合、活性剤を含む２のナノファイバ層が提供されて、一緒に活性層を形成する。特定の実施形態では、活性剤を含む３〜８のナノファイバ層が提供されて、一緒に活性層を形成する。特定の実施形態では、活性剤を含む２またはそれ以上のナノファイバ層が提供されて、一緒に活性層を形成する。

本明細書で言及する場合、ナノファイバ層は、単一のヘッド／ワイヤの出力、または一致した働きをする複数のヘッド／ワイヤの出力を指すことがある。本明細書では、ナノファイバ層は、厚さが単一のナノファイバを有する層の配置ではなく、単一の製造サイクルで製造される層を指すものとする。実際には、各製造サイクルは、繊維のような基材上に重なり合うナノファイバのメッシュを提供する。複数の製造サイクルで製造される複数のナノファイバ層は、多くの場合、活性層を含む。

担体の各層の層の数は、利用す電界紡糸技術に依存する。幾つかの実施形態では、薬物を含む２つの層が担体の活性層に提供され、それにより均一性が向上する。しかしながら、多くの場合、活性層に薬物を含む単一のナノファイバ層が本開示の担体に提供される。一般に、層の数には制限はない。

活性剤ローディング（active agent loading）とは、担体系の重量（例えば、溶媒を除いた全乾燥物質含量）に対する薬物の比率を指している。本発明者等は、ローディング濃度の選択が、製造コスト、物質または活性剤の損失、および担体中の活性剤の均一性または一貫性に影響を及ぼすため、活性剤ローディングを監視することが多くの場合重要であることを発見した。活性剤ローディング手順および濃度は、例えば、活性剤自体に依存する。例えば、特定の溶媒系内の活性剤の溶解性は、ローディング手順、条件または材料に影響を及ぼす。特定の溶媒系の下では、活性剤は完全にまたは部分的に溶解されるが、部分的な溶解はローディングを複雑にすることがある。活性層ポリマー材料（ナノファイバを含む）の選択も、しばしばローディングに影響を及ぼす。

本開示の担体を提供するために最適化されなければならない電界紡糸プロセス中に各ポリマーが特徴的な挙動を有するため、本開示の方法により活性剤を含むナノファイバを製造する場合、様々なパラメータが評価され、調節される。特に、本開示の担体は、均一なナノファイバ直径（例えば、４００ｎｍ以下、または約２００ｎｍ−約４００ｎｍ）および均一な堆積位置を含み、予測可能な溶解特性および活性剤放出を可能にする。

例えば、様々なポリマーは、数百ダルトンから数百万ダルトンまでの範囲の異なる分子量を有する。分子量およびポリマーを溶解するために利用される溶媒は、粘度と密接に関連している。如何なる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、各ポリマーは、その一次および二次化学構造、ポリマーのタイプ（例えば、交互共重合体）、重合度、その置換、使用する溶媒、混合の手段、その他の因子に、少なくとも部分的に依存する異なる粘度曲線を有する。本明細書中に記載の幾つかの実施形態では、約７０ｋＤまでの分子量を有する活性剤または活性剤の組み合わせを含むポリマーが、本開示の担体に組み込み使用するために特に意図される。

特に、結果として得られる高い粘度は、通常、低い粘度と比べて相対的に薄いナノファイバまたは非常に希釈されたポリマー溶液を提供する。また、非常に希釈された溶液は、欠陥の存在および均一性の減少に起因して薬物放出動態予測も低下させる。また、高粘度の溶液は、多くの場合、より低い粘度の溶液と比較して、生産量または生産能力も低下させる。溶液の表面張力は、テイラーコーンを生成する溶液の傾向に影響を与える点で、電界紡糸プロセスにも関連しており、多くの場合、界面活性剤が、所望の表面張力を提供するように溶液の表面張力を適応させるために利用される。特定の実施形態では、保護層、活性層または粘膜付着層の電界紡糸のためのポリマー溶液の粘度は、（ＳＩ）単位で、本明細書に記載の例示的ポリマー溶液の１つと同等である。

非導電性溶液または低導電性溶液は、電界紡糸を受けるのにより複雑となるか、またはより導電性である溶液と比較して電界紡糸を行うことができない可能性があるため、電界紡糸溶液の導電性も重要な要素である。本開示の担体の活性層を製造するためには、多くの場合、高導電性ポリマー溶液が好ましい。塩は、導電性をある程度まで高めるために利用されることが多い。塩が多量に取り込まれた場合、それらは、投与されたときに、活性剤の放出および活性剤のバイオアベイラビリティに影響を及ぼし得る。溶液のｐＨ値も、活性剤のバイオアベイラビリティと密接に関連することが多い。保護層に関して、ｐＨは、唾液／粘膜との接触後のその溶解度に従って選択される。

定義されたｐＨにおいて、活性剤は、ｐＨが変化しても同じままであるか、またはｐＨの変化とともに増減するバイオアベイラビリティを有する。多くの場合、ナノファイバに含まれる活性剤の最適なバイオアベイラビリティのためのｐＨは既知である。ｐＨ調節剤は、所望の溶液ｐＨを提供するためにしばしば利用される。ｐＨ調整剤は、本明細書で使用される場合、活性剤の物理化学的性質を変えない任意の酸性または任意の塩基性薬剤をいう。この薬剤（複数の異なる薬剤を含む）は、多くの場合、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、炭酸（重炭酸）ナトリウム、リン酸一ナトリウムまたはリン酸二ナトリウム、トリエタノールアミン、クエン酸、乳酸、酢酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、グルコン酸、グルタミン酸、塩酸、硫酸、リン酸、コハク酸、酒石酸、酪酸、アルギニン塩酸塩およびクレアチニンのなかから選択される。好ましくは、本開示に係る製剤のｐＨは、４．０〜９．０である。

したがって、殆どの場合、担体用のナノファイバを生成するために使用されるポリマーの選択は、活性剤および所望の薬物放出プロファイルに基づいて変化する。最適な薬物動態および放出速度または条件（例えば、特定のｐＨレベルでの放出）は、活性剤の送達速度および総投与量を適合させるべく、本開示の方法による治療用途に適合するようにしばしば調整される。特定の実施形態では、薬物ローディングが、過飽和の下で直ちに最適化される。

活性剤をローディングするとき、活性剤は、多くの場合、活性層または担体中のナノファイバ上に直接堆積されるか、またはナノファイバ間の空間に配置される。同軸およびエマルジョン電界紡糸によるコーティング、沈降またはカプセル化は、本開示のナノファイバ、ナノファイバ層および／または担体を製造するために多く利用される方法である。活性剤を堆積させるために、溶液またはその他の分散液がしばしば利用される。特定の実施形態では、活性層または担体を活性剤でローディングすることが、米国特許出願公開第２０１３／０３２３２９６号に記載の方法に従って実現される。

本明細書に記載の電界紡糸法は、様々な分子量を有する様々な活性剤を含むナノファイバを調製するために有用である。特に、小分子および大分子の両方−化学的部分、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖類、多糖類が、本明細書中の活性剤として考えられる。例えば、活性剤は、約７５０ｋＤａまでの分子を含むことができる。口腔粘膜調合剤では、活性剤は、多くの場合、約６６ｋＤａ以下、約６７ｋＤａ以下または約７０ｋＤａ以下である。

複合投与
幾つかの実施形態では、片頭痛薬（例えば、５−ＨＴ１／Ｂ、１／Ｄ、１／Ｆアゴニスト）が、１またはそれ以上のその他の抗片頭痛薬、制吐薬および／またはその他の薬剤と組み合わせて投与される。その他の組み合わせも本明細書に記載されている。本明細書中で使用される「抗片頭痛薬」という用語は、片頭痛発作を治療または予防するために使用され得る任意の薬理学的薬剤（すなわち、片頭痛の治療または予防に使用され得る任意の薬理学的薬剤）を含む。例えば、トリプタンは、ナトリウムポンプ阻害薬、抗痙攣薬、抗鬱薬（例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミンなど）、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、セロトニン受容体拮抗薬、セロトニン再取込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、鎮痛薬、制吐薬、麦角誘導体、神経ペプチド拮抗薬および／またはリボフラビンのうちの何れかと組み合わせて投与することができる。

例示的なＮＳＡＩＤは、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、トルメチンナトリウム、バルデコキシブおよび／またはそれらの組み合わせを含み得る。

一実施形態では、リザトリプタンおよびＮＳＡＩＤを含む担体が提供される。そのような実施形態において、活性層は、多くの場合、リザトリプタン剤またはＮＳＡＩＤ剤を含む異なるまたは別個のナノファイバ層または部分を用いて配合される。特定の実施形態では、リザトリプタンおよびＮＳＡＩＤが、活性層の同じナノファイバ層に含まれる。

本開示のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。

本開示は、以下の例示的な実施形態によってさらに説明される。それら実施形態は、本開示を説明するためにのみ提供されるものである。これらの例示は、本開示のある特定の態様を例示するものであるが、限定を示したり、あるいは本開示の範囲を制限するものではない。

一実施形態では、保護層を、以下に示す材料を使用して、例えば上述した方法および条件を用いて電界紡糸により形成した。
ａ）調製溶液中の重量％で計算すると：
ポリマー ５．３５重量％
疎水性ポリマー １．１３重量％
湿潤剤 ０．６１重量％
ｐＨ調節剤 ０．３３重量％
水 ９０．１２重量％
ｂ）乾物含量：
ポリマー ９６．４４重量％
ｐＨ調整剤 ３．５６重量％

一実施形態では、リザトリプタン安息香酸塩を含有する活性層を、以下に示す材料を用いて、例えば上述した方法および条件を用いて電界紡糸により形成した。
ａ）調製溶液中の重量％で計算すると：
ポリマー ９．００重量％
湿潤剤／浸透促進剤 ３．９３重量％
味覚マスキング化合物 ０．３６重量％
活性剤 ４．３１重量％
水 ８２．４重量％
ｂ）乾物含量：
ポリマー ６５．８６重量％
味覚マスキング化合物 ２．６３重量％
活性剤 ３１．５１重量％

一実施形態では、リザトリプタン安息香酸塩を含有する活性層を、以下に示す材料を使用して、例えば上述した方法および条件を用いて電界紡糸により形成した。
ａ）調製溶液中の重量％で計算すると：
ポリマー １０．１７重量％
湿潤剤／浸透促進剤 １．３１重量％
味覚マスキング化合物 ０．１０重量％
活性剤 ３．７８重量％
水 ８４．６４重量％
ｂ）乾物含量：
ポリマー ７２．３４重量％
湿潤剤／浸透促進剤 １．３１重量％
味覚マスキング化合物 ０．７３重量％
活性剤 ２６．９３重量％

一実施形態では、リザトリプタン安息香酸塩を含有する活性層を、以下に示す材料を使用して、例えば上述した方法および条件を用いて電界紡糸により形成した。
ａ）調製溶液中の重量％で計算すると：
ポリマー ９．２５重量％
湿潤剤／浸透促進剤 １．１９重量％
ｐＨ調節剤 １．７０重量％
味覚マスキング化合物 ０．０９重量％
活性剤 ３．４４重量％
水 ８４．３３重量％
ｂ）乾物含量：
ポリマー ６３．８２重量％
湿潤剤／浸透促進剤 １．１９重量％
ｐＨ調節剤 １１．７９重量％
味覚マスキング化合物 ０．６４重量％
活性剤 ２３．７５重量％

上述した活性層形成例に関しては、リザトリプタン安息香酸塩のローディングを制御することに加えて、ナノファイバ層の厚さを調整または制御することによってリザトリプタン安息香酸塩の含有量を制御することができる。活性剤の沈殿はあまり望ましくなく、このため、活性剤による溶液の過剰ローディングが監視されるように制御することによって、ローディングの慎重な制御が提供される。したがって、多くの場合、活性剤の含有量は、活性層の厚さを変化させることによって制御され、それには、活性層中のナノファイバ層の数を調整することが含まれる。本明細書においてさらに詳細に説明するように、薬物放出および送達動態は、ポリマー溶液組成（例えば、ポリマーの選択およびそれぞれのｐＨ溶解特性）、ゲル化特性、濡れ性、層厚、ナノファイバの直径、活性剤の含有量などの多くのパラメータを調節することにより、制御されるとともに、制御可能である。

担体中のリザトリプタンの含有量は、多くの場合、１のストリップにおいて必要とされる用量に応じて変化する。一実施形態では、５ｍｇのリザトリプタン（＋／−１５％）を含む担体が製造される。そのような実施形態では、７．２７ｍｇのリザトリプタン安息香酸塩が出発活性剤の量として使用される。関連する実施形態では、５ｍｇのリザトリプタンを含む担体が、約２３ｍｇ−約３１ｍｇの重さである。特定の実施形態では、そのような担体にＮＳＡＩＤ剤が組み込まれる。

一実施形態では、６ｍｇのリザトリプタン（＋／−１５％）を含む担体が製造される。そのような実施形態では、８．７２ｍｇのリザトリプタン安息香酸塩が、出発活性剤の量として使用される。関連する実施形態では、６ｍｇのリザトリプタンを含む担体が、約２７ｍｇ−約３７ｍｇの重さである。特定の実施形態では、そのような担体にＮＳＡＩＤ剤が組み込まれる。

一実施形態では、７ｍｇのリザトリプタン（＋／−１５％）を含む担体が製造される。そのような実施形態では、１０．１８ｍｇのリザトリプタン安息香酸塩が、出発活性剤の量として使用される。関連する実施形態では、７ｍｇのリザトリプタンを含む担体が、約３２ｍｇ−約４３ｍｇの重さである。特定の実施形態では、そのような担体にＮＳＡＩＤ剤が組み込まれる。

一実施形態では、８ｍｇのリザトリプタン（＋／−１５％）を含む担体が製造される。そのような実施形態では、１１．６３ｍｇのリザトリプタン安息香酸塩が、出発活性剤の量として使用される。関連する実施形態では、８ｍｇのリザトリプタンを含む担体が、約３６ｍｇ−約４９ｍｇの重さである。特定の実施形態では、そのような担体にＮＳＡＩＤ剤が組み込まれる。

一実施形態では、９ｍｇのリザトリプタン（＋／−１５％）を含む担体が製造される。そのような実施形態では、１３．０９ｍｇのリザトリプタン安息香酸塩が、出発活性剤の量として使用される。関連する実施形態では、９ｍｇのリザトリプタンを含む担体が、約４１ｍｇ−約５６ｍｇの重さである。特定の実施形態では、そのような担体にＮＳＡＩＤ剤が組み込まれる。

一実施形態では、１０ｍｇのリザトリプタン（＋／−１５％）を含む担体が製造される。そのような実施形態では、１４．５３ｍｇのリザトリプタン安息香酸塩が、出発活性剤の量として使用される。関連する実施形態では、１０ｍｇのリザトリプタンを含む担体が、約４６ｍｇ−約６２ｍｇの重さである。特定の実施形態では、そのような担体にＮＳＡＩＤ剤が組み込まれる。

一実施形態では、１５ｍｇのリザトリプタン（＋／−１５％）を含む担体が製造される。そのような実施形態では、２１．８１ｍｇのリザトリプタン安息香酸塩が、出発活性剤の量として使用される。関連する実施形態では、１５ｍｇのリザトリプタンを含む担体が、約６９ｍｇ−約９２ｍｇの重さである。特定の実施形態では、そのような担体にＮＳＡＩＤ剤が組み込まれる。

一実施形態では、２０ｍｇのリザトリプタン（＋／−１５％）を含む担体が製造される。そのような実施形態では、２９．０７ｍｇのリザトリプタン安息香酸塩が、出発活性剤の量として使用される。関連する実施形態では、２０ｍｇのリザトリプタンを含む担体が、約９２ｍｇ−約１２３ｍｇの重さである。特定の実施形態では、そのような担体にＮＳＡＩＤ剤が組み込まれる。

一実施形態では、３０ｍｇのリザトリプタン（＋／−１５％）を含む担体が製造される。そのような実施形態では、４３．６１ｍｇのリザトリプタン安息香酸塩が、出発活性剤の量として使用される。関連する実施形態では、３０ｍｇのリザトリプタンを含む担体が、約１３８ｍｇ−約１８４ｍｇの重さである。特定の実施形態では、そのような担体にＮＳＡＩＤ剤が組み込まれる。

一実施形態では、粘膜付着剤を、以下に示す材料を使用して、例えば上述した方法および条件を使用して調製した。
ａ）調製溶液中の重量％で計算すると：
ポリマー １０．０２重量％
ｐＨ調整剤 ７．８１重量％
味覚マスキング化合物 ０．３１重量％
水 ８１．８６重量％
ｂ）乾物含量：
ポリマー ８３．２０重量％
ｐＨ調整剤 １４．２２重量％
味覚マスキング化合物 ２．５８重量％

担体は、上述した実施形態で示した材料を用いて説明したように、保護層および活性層から形成されている。また、担体は、上記の実施形態で示した材料を使用して、保護層、活性層および粘膜付着層から形成および調製されている。

特定の実施形態では、保護層が形成され、続いて、活性層と、特定の実施形態では粘膜付着層も電界紡糸によって保護層上に形成される。その他の実施形態では、保護層が電界紡糸により形成され、続いて、電界紡糸により活性層が形成され、活性層上に粘膜付着層がコーティングされる。

上記実施形態において上述した担体中の活性剤のバイオアベイラビリティは、任意の十分なモデル系により、または生存対象者において評価することができる。

１つのモデル系は、ドナー区画でｐＨ６．８の人工唾液、およびアクセプター区画でｐＨ７．４の（血液類似体としての）等張化緩衝液とともに、フランツ拡散セル内に固定されたブタの舌下組織を使用することを含む。アクセプター媒体中に拡散した活性剤の濃度を経時的に評価した。図２は、そのような評価からの例示的な結果を提供する。図２は、予め適用された担体を唾液に曝す場合と比較して、担体（ＨＰＣポリマーを含む保護層を有する担体）を人工唾液によって湿らせた後に試験媒体に担体を適用した場合に、透過したリザトリプタンの量が多いことを示している。これらのデータは、ＨＰＣ（含有）保護層が口腔内の担体の付着位置への唾液の透過を阻害または防止するのに有効であることに相関する。

別の評価では、モデル系において「吸収された」活性剤の得られた（生理学的）濃度の比較を用意した。この比較において、本開示の担体（上記のように形成された担体）を介したリザトリプタンの導入と比べて、リザトリプタン溶液を媒体に直接適用した。両者は人工唾液の存在下で適用された。両者の適用に同じ量のリザトリプタンを使用した。図３は、経時的な媒体中の活性剤のグラフを示している。図３は、直接適用した場合と比較して、リザトリプタンを含む担体がリザトリプタンの（例えば、ブタの舌下膜）透過性を向上させることを示している。

一実施例では、本明細書に記載の担体を用いた対象者に対するリザトリプタンの投薬のための臨床研究を行った。１つの研究目的は、活性剤を含む担体の薬物動態学的特性を評価するとともに、絶食条件下で健康なボランティアにおける試験担体のバイオアベイラビリティを参照製品と比較することである。参考製品はＭＡＸＡＬＴ（登録商標）（リザトリプタン安息香酸塩、メルク社）５ｍｇ錠である。

プロトコルは、２回処置、２期間クロスオーバー、比較バイオアベイラビリティ試験である。クロスオーバー投与の前に対象者から活性剤を除去するためのウォッシュアウト期間として、この研究では少なくとも２日間が提供される。約１２名またはそれ以上の対象者が試験に含まれる。

１８のサンプリングポイントとして、投与前と、投与後１５分、３０分、４５分、１時間、１．２５時間、１．５時間、１．７５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１４時間、２０時間、２４時間が計画されている。

プロトコルを完了した各対象者を分析し、統計的に評価する。バイオアベイラビリティは、第１のバイオマーカーとしてのリザトリプタンのＡＵＣ_{（０−ｔ）}およびＣ_ｍａｘに基づいて評価される。ＡＵＣ_{（０−ｔ）}およびＣ_ｍａｘの形質転換したデータに基づくリザトリプタンについてのＬＳＭのＴ／Ｒ比の９０％信頼区間が計算される。形質転換したＡＵＣ_{（０−ｔ）}およびＣ_ｍａｘの分散分析は、ＳＡＳ（登録商標）ＧＬＭ手順を用いて行われる。ｔ_ｍａｘに対する治療効果の非パラメトリックのＷｉｌｃｏｘｏｎ検定および中央値検定が行われる。

しかしながら、有望な治療可能性を有するが、一般的には、特に水性環境において殆ど溶解しない薬物の担体として機能するナノファイバ膜の実際の可能性をその事例が具体的に示していることは、非常に重要である。

主として、得られ実証された結果は、ナノファイバ製剤の使用が、中心コンパートメントにおいて同じレベルの薬物を達成するより少ない量の薬物の投与を可能にすることができ、それにより、より低い毒性リスクをもたらし人体への負担を低減することを示す良い例であると考えられる。

さらなる例示的な実施形態では、抗凝固剤のダビガトランエテキシラートメシル酸塩を担体に組み込み、マイクロパルバーおよびＰＲＡＤＡＸＡ（登録商標）（ダビガトラン、ベーリンガーインゲルハイム社）マイクロペレットと比較した。

序論
ダビガトランエテキシラートメシル酸塩（ＢＣＳクラスＩＩ）（ＤＧ）は、新たに承認されたタイプの抗凝固剤である。ＤＧは、心臓弁疾患以外の原因、および脳卒中の少なくとも１つの更なる危険因子（うっ血性心不全、高血圧、年齢、糖尿病および過去の脳卒中）による、心房細動を伴う脳卒中を予防するとともに、例えば、股関節または膝の置換手術を受けた成人の静脈に血栓が形成されるのを防止するのに使用される。その経口投与後のバイオアベイラビリティは低く、僅か約４％−７％である。したがって、十分な血漿濃度を達成するためには、通常、比較的高用量の薬物が必要とされる。このような状況下では、ＤＧの最適日用量は１００−３００ｍｇの範囲である。

目的
実施例の目的は、１０ｍｇの微粉ＤＧ物質の溶解時のデータを取得し、これをＰＲＡＤＡＸＡ（登録商標）マイクロペレットからのＤＧ溶解／放出と比較し、さらに同じ量のＤＧをローディングした電界紡糸したポリビニルピロリドンナノファイバマットと比較することであった。

方法
インビトロ溶解を行い、少量の溶解容器内に含量１０．０ｍｇのＡＰＩ、３７．０±０．５℃で溶解媒体としての５０ｍｌのリン酸緩衝液ｐＨ６．０で、試験された試料を測定し、３２０ｎｍのＵＶ検出でＤＧのＨＰＬＣ測定を行った。試料を繰り返し試験した（ｎ＝４〜５）。

結果と考察
図４に提示する結果は、測定した溶解ＤＧデータを示している。薬物放出について評価された元の調合剤（ＰＲＡＤＡＸＡ（登録商標））は、ジメチコンを含むＨＰＭＣ（ヒプロメロース）を主成分とする中間分離層と、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）中のＡＰＩ懸濁液を用いて「プレペレット」上に噴霧されたＡＰＩの外側活性層とにより囲まれたフマル酸およびグアーガムコアマイクロピペットにより構成されている。ＡＰＩ懸濁液の濃度は約１５％であると考えられる。元のマイクロペレット調合剤の製造方法は、一般的に使用される固体分散物の簡単な噴霧乾燥と比較して複雑なプロセスを使用する。しかしながら、原理的には、このプロセスは、ＤＧの非晶質化および最終マイクロペレットのＡＰＩ／ポリマーコーティングの分散タイプに関して同様の特徴を有する。フマル酸は、経口投与後のマイクロペレットを取り囲む水性媒体中のｐＨの低下によるｐＨ依存性ＤＧの溶解を促進する。

方法
ＤＧ物質の溶解度は、酸性胃のｐＨにおいて非常に良好である。しかしながら、薬物吸収の問題は、ｐＨが約６−８でＰＲＡＤＡＸＡカプセルからＤＧが放出される小腸で起こる。その後、ＤＧ沈殿に続いて腸内吸収が劇的に低下し、それにより全身バイオアベイラビリティが低下し、望ましくない副作用が生じる。

図４は、微粉砕された結晶質物質からの１０ｍｇのダビガトラン、ＰＲＡＤＡＸＡ（登録商標）カプセルから得たマイクロペレット、およびｐＨ６．０のポリビニルアルコールナノファイバマットの放出プロファイルを示している。

ナノファイバ膜は、一般に、ナノサイズ化およびアモルファス化に関して、遥かに高い薬物溶解を提供する。僅かに酸性のｐＨ６．０で測定されたＤＧの溶解速度は、ナノファイバサンプルよりも驚くほど速く、溶解した薬物の濃度は、微結晶またはマイクロペレット形態の何れと比較しても一桁高い。我々は、小腸におけるＤＧ吸収のメカニズムに依存して、ＤＧローディングナノファイバ担体の使用を有利と考える。

別の例示的な実施形態として、例示的な担体からのリラグルチドの舌下経粘膜透過を評価した。

序論
リラグルチドは、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の長期作用型の類似体であり、２型糖尿病および肥満の治療に使用される。ＧＬＰ−１は腸管内分泌Ｌ細胞から単独で放出され、グルコース依存的にインスリン分泌を調節し、腸運動および食欲を調節する。動物モデルでは、中枢効果によりパーキンソン病およびアルツハイマー病に対する神経保護作用を促進することも示されている。ＧＬＰ−１の根本的な問題は非常に短い生物学的半減期（数分）であり、そのため治療に使用することができない。リラグルチドは、ＧＬＰ−１と比較すると、Ｃ１６でパルミトイル部分を付加し、３４位のリシンをアルギニンに置換することに基づいて、２つの構造的修飾を有する。これらの修飾は、アルブミンへの非共有結合の機会をもたらし、タンパク質分解不活性化と腎クリアランスの両方を遅延させる。

目的
現在まで、リラグルチドの非侵襲的投与については殆ど知られていない。この研究の目的は、（１）大規模電界紡糸技術を用いて薬学的に承認された賦形剤のナノファイバ担体に封入されたリラグルチドを製剤化するための組成および処理パラメータを同定すること、並びに、（２）インビトロで、ナノファイバ担体からの放出リラグルチドの可能性およびこれらのＧＬＰ−１類似体がブタの舌下粘膜をさらに透過する可能性を評価することが含まれていた。

方法
この実施例におけるナノファイバは、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）とＰＥＯ（ポリエチレンオキシド）（シグマアルドリッチ社）とリラグルチド（米国のＰｏｌｙＰｅｐｔｉｄｅ社から入手）の混合物を含む。ナノファイバは、本明細書に記載の電界紡糸技術およびパラメータを使用して製造した。種々の倍率を用いてＳＥＭ評価を行った。

リラグルチド含有ナノファイバ担体試料または参照溶液試料を、フランツ拡散セル内に固定した厚さ約０．４ｍｍの新鮮ブタ舌下粘膜上に適用した。透過のために曝された粘膜領域は１．０ｃｍ^２であり、攪拌されたアクセプター相は３７℃±０．５℃で調節されたｐＨ７．４のリン酸緩衝液であった。４００μＬ体積の舌下膜上に、試験した溶液（ビクトーザを充填した皮下注射用ペン、６ｍｇ／ｍＬおよび緩衝液中のリラグルチド溶液、ｐＨ６．８０，０．４ｍｇ／ｍＬ）を両方とも適用した。ドナーナノファイバ試料は、多層ナノファイバディスクの形態の０．５ｍｇのリラグルチドを含有し、４００μＬの緩衝液ｐＨ６．８０または８．１５でドナー空間に満たされた。

リラグルチドの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００機器で行った。パラメータは、次の通りであった。カラムポロシェル１２０ ＥＣ−Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、粒径５．０μｍ）を３５℃で温度調節した。試料を１０℃、注入５．００μＬに保った。移動相Ａ：Ｎａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．７５）：ＡＣＮ（８５：１５）を移動相Ｂ：ＡＣＮとグラジエントで混合し、速度１．２００ｍＬ／分で送り出した。検出器波長：２１５ｎｍ。得られたリラグルチドの保持時間は約３．４分であった。

アクセプター試料のＨＰＬＣ分析からの一次データを、アクセプター相のサンプリングおよび置換に対してさらに補正し、図５に示す値を算出した。全ての試料を繰り返し試験した（ｎ＝４〜５）。

結果と考察
我々は、組成物および電界紡糸変数を最適化して、リラグルチドの高い含有量を持ち、ヒトの舌下投与に適したハンドリング特性を有するナノファイバ膜を製造した。

ナノファイバに取り込まれたリラグルチドの量は乾燥重量の約１０％であったが、１０％を超えるより高いローディング濃度も考えられ、それは本明細書に記載の方法の使用により可能である。

ＳＥＭによって評価されたこの電界紡糸技術によって製造された膜は、規則的なナノファイバ径および規則的な多孔性を有する均質に分布したナノファイバを示す。

得られた担体を用いて、我々は、リラグルチドが舌下膜を経て経粘膜的に透過できることを見出した。

この知見は、より複雑でより大きな単位（例えば、ヘキサマー、ヘプタマー）への可能性のあるリラグルチド凝集の中で議論することができる。

この電界紡糸技術は、乾燥重量でリラグルチドの約１０％までの含量を有するナノファイバの十分に再現可能な大規模生産を可能にする。ナノファイバ膜は、非常に良好な形態（ＳＥＭ）および巨視的な品質を有する膜である。

リラグルチドは、舌下膜上の水性液体と接触させた直後に試験したナノファイバ担体から放出し、インビトロ条件下で約１時間さらに舌下で透過することができる。
参考文献：
Ｊａｎｇ，Ｈ．−Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０４，（２００７），１５０６９−１５０７４．
Ｍｏｒａｎ−Ｒａｍｏｓ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｎｕｔｒ．Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｊ．，３，（２０１２），８−２０．
Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｈｏｌｓｃｈｅｒ，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２２１，（２０１４），Ｔ３１−Ｔ４１．
ＭｃＣｌｅａｎ，Ｐ．Ｌ．，Ｈｏｌｓｃｈｅｒ，Ｃ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．７６，（２０１４），５７−６７．
Ａｈｒｅｎ，Ｂ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．３１７（２０１１）．：１２３９−１２４５．
Ｔａｓｙｕｒｅｋ，Ｈ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．３０：３５４−３７１．
Ｍａｄｓｂａｄ，Ｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ．Ｍｅｔａｂ．，１６（２０１４），９−２１．
Ｖｒｂａｔａ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，４５７（２０１３）１６８−１７６．

別の例示的な実施形態として、例示的な担体からのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の舌下経粘膜透過を評価した。

序論
アルブミンは、生分解性および無毒性であり、インビボで代謝されて無害な分解生成物を生成し、非免疫原性であり、精製が容易であり、水溶性であることが示されている魅力的な高分子担体である。

ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）およびそのウシ類似体（ＢＳＡ）は、１９日間の平均半減期を示す、非グリコシル化一鎖血漿タンパク質（相対分子量６６．５ｋＤａおよび６９．３ｋＤａ）である。両アルブミンは、ｐＨ（４−９のｐＨ範囲で安定）、温度（６０℃で１０時間まで加熱することができる）および有機溶媒に対して非常に頑強で非常に溶けやすい球状タンパク質である。それらは、水中（２５℃）で約４．７の等電点（ｐＩ）を有する。

ＨＳＡおよびＢＳＡの生理学的機能および特性は多岐にわたる。それらは並外れたリガンド結合能力を有し、血漿中でのその溶解度を遥かに上回る量で利用可能な多種多様な化合物のデポ（depot）を提供する。このため、アルブミンは、多数の薬物ＡＰＩ（例えば、ベンゾジアゼピン、ペニシリンなど）の担体として広く研究されてきた。固形腫瘍におけるアルブミンの蓄積は、腫瘍標的化のためのアルブミンベースの薬物送達システムの開発に繋がった。例えば、メトトレキセート−アルブミンコンジュゲート、ドキソルビシンのアルブミン結合プロドラッグ、またはアルブミンパクリタキセルナノ粒子は、常に非経口的にではあるが、臨床的に使用されている。

目的
モデル担体タンパク質としてＢＳＡを用いるこの研究の目的は、（１）薬学的目的に使用可能な品質のアルブミン含有ナノファイバマットを作製するための電界紡糸技術の能力に関するデータと、（２）インビトロで舌下（ＳＬ）粘膜に対して潜在的に透過性である形態でＢＳＡを放出する、得られた担体ナノファイバ生成物の能力に関するデータとを得ること、並びに、（３）舌下薬物送達のための担体としてのＢＳＡの見かけ上の透過上限を評価することであった。

方法
この実施例のナノファイバは、ＰＥＯ（ポリエチレンオキシド）とＰＶＡ（ポリビニルアルコール）のポリマー混合物中の５重量部のＢＳＡ、５重量部のＦＩＴＣ−ＢＳＡ（蛍光イソチオシアネート−ＢＳＡ）から構成される。すべての物質をシグマアルドリッチ社から購入した。ナノファイバは、本明細書に記載の電界紡糸技術およびパラメータを使用して製造した。

インビトロ透過実験
技術的詳細の多くは既に述べたが、要約すると、新鮮なブタの舌の下側の厚さ約０．４ｍｍのブタ舌下粘膜の小切片を、改変フランツ拡散セルに固定した。透過のための露出領域を１．０ｃｍ^２で提供した。多層ナノファイバ膜または参照ＦＩＴＣ−ＢＳＡ溶液のドナー試料は、約４．８ｍｇの全アルブミンを含有し、攪拌アクセプター相（３７±０．５℃）はリン酸緩衝液ｐＨ７．４であった。全ての試料を繰り返し試験した（ｎ＝４〜５）。

ＨＰＬＣ測定
ＦＩＴＣ−ＢＳＡの測定は、ＦＬＤ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００機器（アジレント・テクノロジー社、米国）で行った。ＦＬＤ検出器の波長は、励起については４９５ｎｍに、発光については５２３ｎｍに設定した。アクセプター試料のＨＰＬＣ分析からの一次データを、アクセプター相のサンプリングおよび置換のためにさらに補正した。透過プロファイル［透過した総アルブミンの量μｇ−時間］を図６に示す。

結果と考察
適度に高い含量のＢＳＡ（乾燥重量の約３０％まで）を有するナノファイバ膜の製造に適した組成および製造条件を見出した。これは、大規模生産の電界紡糸技術を用いた本開示の方法を使用して、アルブミンをナノファイバに組み込むことができることを示している。

得られたＦＩＴＣ−ＢＳＡ含有ナノファイバマットは、いかなる塊も無く、適切な直径均一性を有するように光学的に見え、よって、その物理化学物質状態の固有の特性を提供する。アルブミンのナノファイバローディング能力は、さらに増加させることができ、追加的なナノファイバ担体は、さらに考えられる例示的な実施形態において製造される。

舌下ブタ膜に対するＦＩＴＣ−ＢＳＡの経粘膜インビトロ透過は十分に測定可能であった。これは、図６に示されている。得られた透過プロファイルは、ナノファイバからのアルブミンの良好な放出を意味するとともに、それに続く、粘膜を横切る拡散およびＳＬ膜の更なる透過を可能にするアルブミンの空間配置の生成を意味している。さらに、ＢＳＡの透過は、例えば、ドナー試料を粘膜にローディングしてから２０分後に検出された。

特定の理論に拘束されるものではないが、血清アルブミンは、内皮バリアを通って外に（細胞外空間に）漏出する傾向を示すことなく、血管内を循環することから、アルブミンが舌下粘膜透過後に血流に直接入る可能性は低い。それにもかかわらず、大型のアルブミン様分子は、リンパ管を介してさらに吸収されることが期待され、鎖骨下静脈（左側または右側のいずれか）へのリンパ管接合部で高分子粒子が最終的に通過する。

薬物担体としてのアルブミンの性質は十分に議論されているので、本発明者等は、幾つかの実施形態において、より小さな楕円のアルブミン様体が、コアに封入され非共有結合的に（可逆的に）保持された疎水性ＡＰＩを担持し、そのような粒子の表面が親水性タンパク質部分で覆われることを予期している。このため、ＳＬバリアを通過するだけでなく、全身循環に達するように、ＡＰＩを提供する。

本明細書に記載の大規模電界紡糸技術およびパラメータを使用する電界紡糸は、非常に良好な形態学的（ＳＥＭ）品質のアルブミン含有ナノファイバの製造を支援する。アルブミンは、得られた担体から容易に放出され、高レベルで舌下を透過することが判明した。
参考文献
Ｌａｎｇｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３４７（２００８）１０９−１１７．
Ｋｒａｔｚ，Ｆ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ １３２（２００８）１７１−１８３．
Ｖｒｂａｔａ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，４５７（２０１３）１６８−１７６．
Ｅｌｚｏｇｈｂｙ Ａｈｍｅｄ Ｏ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ １５７（２０１２）１６８−８２．

本開示の担体を用いた活性剤送達のバイオアベイラビリティを調べた。臨床試験では、本明細書に記載の担体に含まれる活性剤（リザトリプタン）５ｍｇを、現在市販されている参照の口内分散性の凍結乾燥錠剤製品と比較した。この試験には、１２人のボランティアが参加し、彼等は、競合製品の数日後に、担体を受け入れた。肘静脈より血漿を採取し、分析し、有意な薬物動態パラメータＣ_ｍａｘ，ＡＵＣを調べた。図７は、この調査による活性剤血漿濃度曲線を提供している。担体は、例えば以下の表に示すように、参照製品よりも有意に高い薬物血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）および測定濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を達成した。

上記実施例は、説明のためだけに含まれており、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。上記実施例の多くの変形例が可能である。上記実施例に対する修正および変更は当業者には明らかであるため、本開示は添付の請求項の範囲によってのみ限定されることが意図される。

上記刊行物または文書の引用は、その何れかが関連する先行技術であることの承認を意図するものではなく、また、それらの刊行物または文書の内容または日付に関しての如何なる承認を構成するものでもない。

Claims (60)

1. 口腔粘膜担体の電界紡糸活性層を調製するためのポリマー溶液であって、
   ポリマー溶液の約１％−１０％を構成する、片頭痛薬を含む活性剤と、
   ポリマー溶液の約５％−１５％を構成する、水溶性および／または生分解性ポリマーと、
   味覚マスキング剤、ｐＨ調整剤および／または界面活性剤と、
   ポリマー溶液の約７０％−９０％を構成する水とを含むことを特徴とするポリマー溶液。
2. 請求項１に記載のポリマー溶液において、
   前記味覚マスキング剤が、スクラロース、エリスリトール、イソマルチトール、Ｄ−マルチトール、マクシトール、Ｄ−マンニトール、ネオテーム、サッカリン、デキストロース、ソルビトール、キシリトール、レバウディオシドＡ、タウマチン、Ｄ−リモネン、シトラール、ギ酸シトロネリル、メチルイオノン、メントール、チモールおよびオイゲノールのうちの少なくとも１つから選択されることを特徴とするポリマー溶液。
3. 請求項１または２に記載のポリマー溶液において、
   前記ｐＨ調節剤が、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、炭酸（重炭酸）ナトリウム、リン酸一ナトリウムまたはリン酸二ナトリウム、トリエタノールアミン、クエン酸、乳酸、酢酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、グルコン酸、グルタミン酸、塩酸、硫酸、リン酸、コハク酸、酒石酸、酪酸、アルギニン塩酸塩およびクレアチニンのうちの少なくとも１つから選択されることを特徴とするポリマー溶液。
4. 請求項１乃至３の何れか一項に記載のポリマー溶液において、
   前記界面活性剤が、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、脂肪酸またはその誘導体、および胆汁酸塩からなる群から選択されることを特徴とするポリマー溶液。
5. 請求項１乃至４の何れか一項に記載のポリマー溶液において、
   前記味覚マスキング剤、ｐＨ調整剤および／または界面活性剤が、ポリマー溶液の約１％−８％を構成することを特徴とするポリマー溶液。
6. 請求項１乃至５の何れか一項に記載のポリマー溶液において、
   片頭痛薬がトリプタンを含むことを特徴とするポリマー溶液。
7. 請求項１乃至６の何れか一項に記載のポリマー溶液において、
   片頭痛薬がリザトリプタンを含むことを特徴とするポリマー溶液。
8. 請求項１乃至７の何れか一項に記載のポリマー溶液において、
   片頭痛薬が、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタンおよびドニトリプタンのうちの少なくとも１つから選択されることを特徴とするポリマー溶液。
9. 請求項１乃至８の何れか一項に記載のポリマー溶液において、
   ナトリウムポンプ阻害薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、セロトニン受容体拮抗薬、セロトニン再取込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、鎮痛薬、制吐薬、麦角誘導体、神経ペプチド拮抗薬および／またはリボフラビンをさらに含むことを特徴とするポリマー溶液。
10. 口腔粘膜担体の活性層の製造方法であって、
    請求項１乃至９の何れか一項に記載のポリマー溶液を電界紡糸プロセスで使用するステップを含むことを特徴とする方法。
11. 請求項１０に記載の方法において、
    電界紡糸されたナノファイバ保護層の上に活性層を堆積させるステップをさらに備えることを特徴とする方法。
12. 請求項１１に記載の方法において、
    前記ナノファイバ保護層のナノファイバが、水不溶性ポリマー、または水不溶性となるように処理されたポリマーから構成されることを特徴とする方法。
13. 請求項１０に記載の方法において、
    前記活性層の上に、電界紡糸された粘膜付着層を堆積させるステップをさらに備えることを特徴とする方法。
14. 請求項１０に記載の方法において、
    電界紡糸プロセスが、ニードルフリーの電界紡糸プロセスであることを特徴とする方法。
15. 片頭痛薬の経口腔粘膜送達のための担体において、
    ナノファイバ活性層であって、当該ナノファイバ活性層の約１０％−４５％を構成する片頭痛薬活性剤を含む活性剤を含有するナノファイバ活性層と、
    前記ナノファイバ活性層の約５０％−８０％を構成する水溶性および／または生分解性ポリマーと、
    味覚マスキング剤とを含むことを特徴とする担体。
16. 請求項１５に記載の担体において、
    前記ナノファイバ活性層が、ニードルフリーの電界紡糸によって製造されたものであることを特徴とする担体。
17. 請求項１５に記載の担体において、
    前記水溶性および／または生分解性ポリマーが２またはそれ以上のポリマーから構成されることを特徴とする担体。
18. 請求項１５に記載の担体において、
    前記水溶性および／または生分解性ポリマーナノファイバから構成される粘膜付着層をさらに含むことを特徴とする担体。
19. 請求項１５乃至１８の何れか一項に記載の担体において、
    片頭痛薬がトリプタンを含むことを特徴とする担体。
20. 請求項１９に記載の担体において、
    トリプタンがリザトリプタンを含むことを特徴とする担体。
21. 請求項１５乃至１８の何れか一項に記載の担体において、
    片頭痛薬が、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタンおよびドニトリプタンを含むことを特徴とする担体。
22. 請求項１５乃至２１の何れか一項に記載の担体において、
    前記ナノファイバ活性層がさらに、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含むことを特徴とする担体。
23. 請求項１５乃至１８の何れか一項に記載の担体において、
    片頭痛薬が、約７ｍｇ〜約４４ｍｇの量のリザトリプタン安息香酸塩を含むことを特徴とする担体。
24. 請求項１５乃至１８の何れか一項に記載の担体において、
    片頭痛薬が、約５ｍｇ〜３０ｍｇの活性剤総重量で含まれることを特徴とする担体。
25. 請求項２４に記載の担体において、
    総担体重量が、約２３ｍｇ〜約１８４ｍｇであることを特徴とする担体。
26. 請求項２４に記載の担体において、
    片頭痛薬が、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタンおよびドニトリプタンからなる群のなかから選択されることを特徴とする担体。
27. 請求項２４または２５に記載の担体において、
    片頭痛薬が、リザトリプタンを含むことを特徴とする担体。
28. 請求項２６または２７に記載の担体において、
    前記ナノファイバ活性層がさらに、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含むことを特徴とする担体。
29. 請求項１５乃至２８の何れか一項に記載の担体において、
    ナノファイバ保護層をさらに備えることを特徴とする担体。
30. 請求項２９に記載の担体において、
    前記ナノファイバ保護層が、（ａ）水不溶性ポリマーまたは水に不溶性となるように処理されたポリマーと、（ｂ）ＨＰＣ、ＣＭＣ、コリコートＩＲ、ＰＶＡおよびＰＥＯのうちの２またはそれ以上とからなる群のなかから選択されたポリマーにより構成されていることを特徴とする担体。
31. 請求項２９または３０に記載の担体において、
    前記保護層が唾液に不溶であり、唾液および片頭痛薬に対して不透過性であることを特徴とする担体。
32. 請求項２９または３０に記載の担体において、
    前記活性層が第１の時間内に対象者の口腔内で可溶性であり、前記保護層が対象者の口腔内で不溶性であり、かつ唾液および片頭痛薬に対して不透過性であることを特徴とする担体。
33. 請求項３２に記載の担体において、
    前記活性層が、第２の時間内に対象者の口腔内で可溶化されることを特徴とする担体。
34. 請求項３３に記載の担体において、
    前記保護層が、第２の時間後に唾液に対して透過性となることを特徴とする担体。
35. 請求項３４に記載の担体において、
    前記保護層が、第２の時間後に対象者の口腔内で可溶性となることを特徴とする担体。
36. 片頭痛に罹患している対象者を治療する方法であって、
    請求項１５乃至３５の何れか一項に記載の担体を対象者の口に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
37. 請求項３６に記載の方法において、
    担体が粘膜付着層を含み、投与が、担体の粘膜付着層を対象者の口腔粘膜表面に貼り付けるステップをさらに含むことを特徴とする方法。
38. 片頭痛に罹患している対象者を治療する方法であって、
    請求項３３に記載の担体を投与するステップを含み、
    片頭痛薬が第１の時間と第２の時間との間に活性層から放出されることを含む方法。
39. 経口腔粘膜投与量の活性剤を投与するための担体であって、
    保護層、活性層および粘膜付着層を含み、
    前記保護層、活性層および粘膜付着層が、互いに隣接しかつ同一の広がりを有するように配置され、
    前記保護層および活性層がナノファイバから構成され、前記活性剤が活性層中に存在することを特徴とする担体。
40. 請求項３９に記載の担体において、
    前記活性剤が、トリプタン、ＢＳＡ、グルカゴン様ペプチド１または類似体、またはダビガトランエテキシラートメシル酸塩を含むことを特徴とする担体。
41. 請求項３９に記載の担体において、
    前記活性剤がリザトリプタンを含むことを特徴とする担体。
42. 請求項３９に記載の担体において、
    前記活性剤が、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタンおよびドニトリプタンを含むことを特徴とする担体。
43. 請求項３９乃至４２の何れか一項に記載の担体において、
    ナトリウムポンプ阻害薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、セロトニン受容体拮抗薬、セロトニン再取込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、鎮痛薬、制吐薬、麦角誘導体、神経ペプチド拮抗薬および／またはリボフラビンをさらに含むことを特徴とする担体。
44. 請求項１５乃至３８の何れか一項に記載の方法において、
    前記活性剤が、ナトリウムポンプ阻害薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、セロトニン受容体拮抗薬、セロトニン再取込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、鎮痛薬、制吐薬、麦角誘導体、神経ペプチド拮抗薬および／またはリボフラビンをさらに含むことを特徴とする方法。
45. 水溶性および／または生分解性ポリマーと、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む活性剤とを含むことを特徴とするナノファイバ担体。
46. 請求項４５に記載のナノファイバ担体において、
    ナノファイバが、約５％〜２０％のウシ血清アルブミンと、約８０％〜９５％の水溶性および／または生分解性ポリマーとを含むことを特徴とするナノファイバ担体。
47. 水溶性および／または生分解性ポリマーと、グルカゴン様ペプチド１または類似体を含む活性剤とを含むことを特徴とするナノファイバ担体。
48. 請求項４７に記載のナノファイバ担体において、
    グルカゴン様ペプチド１類似体がリラグルチドを含むことを特徴とするナノファイバ担体。
49. 水溶性および／または生分解性ポリマーと、ダビガトランエテキシラートメシル酸塩を含む活性剤とを含むことを特徴とするナノファイバ担体。
50. 水溶性および／または生分解性ポリマーと、約７０ｋＤａまでの分子量を有する生体高分子を含む活性剤とを含むことを特徴とするナノファイバ担体。
51. 請求項４５に記載の担体において、
    ＢＳＡが、１またはそれ以上の異なる追加的な活性剤のための薬物担体であることを特徴とする担体。
52. 請求項５１に記載の担体において、
    追加的な活性剤が、ベンゾジアゼピン、ペニシリン、メトトレキセート、パクリタキセルまたはドキソルビシンを含むことを特徴とする担体。
53. 請求項５１に記載の担体において、
    追加的な活性剤が、トリプタン、ダビガトランエテキシラートメシル酸塩またはグルカゴン様ペプチド１類似体を含むことを特徴とする担体。
54. 請求項１に記載の溶液において、
    活性剤が、ＢＳＡ、グルカゴン様ペプチド１または類似体、ダビガトランエテキシラートメシル酸塩、または約６７ｋＤａまでの分子量の活性医薬品を含むポリマーを含むことを特徴とする溶液。
55. 口腔粘膜担体の活性層を製造する方法であって、
    請求項５４に記載のポリマー溶液を電界紡糸プロセスにおいて使用するステップを含むことを特徴とする方法。
56. 請求項５５に記載の方法において、
    電界紡糸されたナノファイバ保護層の上に活性層を堆積させるステップをさらに備えることを特徴とする方法。
57. 請求項５５または５６に記載の方法において、
    活性層の上に電界紡糸された粘膜付着層を堆積させるステップをさらに備えることを特徴とする方法。
58. 請求項１５に記載の担体において、
    活性剤が、ＢＳＡ、グルカゴン様ペプチド１または類似体、ダビガトランエテキシラートメシル酸塩、または約６７ｋＤａまでの分子量の活性医薬品を含むポリマーを含むことを特徴とする担体。
59. 対象者における疾患または病状を治療または予防する方法であって、
    対象者の口に請求項５８に記載の担体を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
60. 請求項５９に記載の方法において、
    疾患または病状が、糖尿病、脳卒中、深部静脈血栓症、肺塞栓症または別の血液凝固状態、癌、リウマチ介在性疾患または感染症を含むことを特徴とする方法。

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