JP2003521493A

JP2003521493A - 電気紡糸された医薬組成物

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Publication number: JP2003521493A
Application number: JP2001555646A
Authority: JP
Inventors: フランシス・イグナティウス; ジョン・エム・バルドーニ
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2000-01-28
Filing date: 2001-01-25
Publication date: 2003-07-15
Also published as: NO20023338L; CN1396823A; HUP0301130A2; MXPA02007298A; MY129356A; ZA200205989B; PL356924A1; NZ519992A; BR0107869A; CN1223340C; TWI289061B; HUP0301130A3; KR100806412B1; AR028204A1; KR20020082212A; EP1251829A4; NO20023338D0; CA2396640A1; AU3113401A; AU772830B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、治療に使用される、医薬上許容される活性作用剤および医薬上許容されるポリマー担体を含む電気紡糸された医薬組成物に指向される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野本発明は、薬剤粒子のナノ繊維、その製造方法、およびこれらのナノ繊維を含
有する医薬組成物に関する。さらに本発明は、薬剤部分の最大生体利用性を達成
するために種々の剤形を設計する際の、かかるナノ繊維の使用に関する。

【０００２】背景技術粒子状薬剤の溶解速度は表面積の増加、すなわち粒子サイズの減少とともに増
大しうることが知られている。したがって、微細に粉砕された薬剤の製造方法が
研究され、医薬組成物中の薬剤粒子のサイズおよびサイズ範囲を制御するために
努力がなされてきた。例えば、粒子サイズを減少させて薬剤吸収に影響を与える
ために乾燥粉砕法が用いられてきた。しかしながら、慣用的な乾燥粉砕法におい
ては、Lachman, et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, C
hapter 2, "Milling", p. 45, (1986)により議論されているように、材料が粉砕
チャンバ上にケークをなす場合には細かさの限界が１００ミクロン（１００００
０ｎｍ）の領域にある。Lachmanらは、さらに粒子サイズを減少させるには湿グ
ラインディングが有益であるが、凝集のため、粒子サイズ下限が約１０ミクロン
（１００００ｎｍ）にとどまることを注記している。しかしながら、製薬分野に
おいては、コンタミネーションの心配から、湿粉砕法に対する偏見傾向がある。
商業的なエアジェット粉砕法は平均粒径約１ないし５０マイクロメーター（１０
００〜５００００ｎｍ）の粒子を提供している。

【０００３】医薬組成物を製造するための他の方法は、例えば、エマルジョンポリマー化の
途中に薬剤をリポソームまたはポリソーム中に導入することを含む。しかしなが
ら、かかる方法は問題と限界を有している。例えば、適切なリポソームを調製す
る際に脂溶性薬剤が必要とされることが多い。さらに、単位用量を調製するため
に許容されない大量のリポソームまたはポリマーが必要とされることも多い。そ
のうえ、かかる医薬組成物を製造するための方法は複雑である傾向がある。エマ
ルジョンポリマー化に伴う主たる技術上の困難性は、毒性でありうる未反応モノ
マーまたは重合開始剤のごとき汚染混入物質の製造プロセス終了時における除去
である。

【０００４】米国特許第４５４０６０２号（Motoyamaら）には、湿グラインディング機を用
いて水溶性高分子物質の水溶液中に粉砕された固体薬剤が開示されている。しか
しながら、Motoyamaらは、かかる湿グラインディングの結果として、薬剤が直径
０．５．ｍｕ．ｍ（５００ｎｍ）またはそれ未満ないし５．ｍｕ．ｍ（５０００
ｎｍ）の範囲の細分された粒子となることを教示している。

【０００５】米国特許第５１４５６８４号（Liversideら）には、湿粉砕法により製造され
る、生体利用性を増大させるために、粒子サイズ４００ｎｍ未満の分散可能結晶
性薬剤物質が開示されている。

【０００６】ＥＰＯ第２７５７９６号には、５００ｎｍよりも小さい球状粒子形態の物質を
含むコロイド状分散可能系の製造が記載されている。しかしながら、その方法は
、物質の溶液と物質用の混合可能な非溶媒とを混合することにより行われる沈殿
を必要とし、非結晶性ナノ粒子が生じる。さらにそのうえ、粒子製造のための沈
殿法は溶媒が混入した粒子を生じる傾向がある。かかる溶媒は毒性であることが
多く、実際上医薬上許容されるレベルにまで十分にかかる溶媒を除去することは
、不可能でなくても非常に困難である。

【０００７】米国特許第４１０７２８８号には、生物学的あるいは薬物動態的に活性のある
物質を含有する１０ないし１０００ｎｍの範囲のサイズの粒子が記載されている
。しかしながら、その粒子は高分子の架橋されたマトリックスを含んでおり、そ
のマトリックスは、その上に支持された、あるいはその中に含まれた活性物質を
有するものである。

【０００８】ほとんど水に溶けない薬剤の低下した生体利用性の問題を解決するためにポリ
マー中の薬剤の固体分散物が研究されている。最近のレビューに関し、Serajudd
in, Journal of Pharmaceutical sciences, 1999, 88(10), 1058参照。

【０００９】大いに興味が持たれる領域は迅速に溶解する剤形であり、それは小児科、老人
医学および嚥下困難の患者の特別な要請に応えるものある。

【００１０】米国特許第４８５５３２６号には、砂糖のごとき溶融紡糸可能な担体剤が開示
されており、それは医薬と混合され、次いで、「綿菓子」製造装置にて溶融紡糸
することにより繊維状に変形される。紡糸したままの製品は圧縮された個々の剤
形に変形される。ある種の医薬用には、結合剤が担体剤に添加される。経口投与
、局所適用、多室容器による全身および非全身的な静脈および筋肉内輸液に関し
て例が挙げられている。すべての適用例は、溶媒に接触してから溶液中へのきわ
めて迅速な導入を用いるものである。

【００１１】米国特許第4,946,684; 5,298,261; 5,466,464; 5,501,861; 5,762,961; 5,866
,163号には、感覚的に許容される特性を有する味をマスクした迅速溶解剤形が開
示されており、それは噛むことなしに、あるいは最小量の水により患者の口で迅
速に崩壊する。

【００１２】米国特許第５９４８４３０号には、口腔に投与された場合に即座に湿潤可能で
、その後迅速に溶解／崩壊するポリマーフィルムが開示されている。これは可溶
性薬剤にのみ適用可能であるかもしれない。

【００１３】直接放出および修飾された放出の両方での肺へのデリバリー用の剤形が活発に
研究されている。米国特許第５７４７００１号には、肺へのデリバリーにおけるエアロゾル化ナ
ノ粒子の利点が開示されている。ＷＯ９９／４８４７６には、吸入による改善されたデリバリーのために、１．
６よりも大きな伸び率を有する薬剤／担体粒子の使用が記載されている。かかる
粒子はＳＣＦ法または複合沈殿法のいずれかにより製造される。電気紡糸は、よ
り大きな伸び率を有するナノ粒子を製造するための直接的で計量可能な方法を提
供する。米国特許第５９８５３０９号には、肺へのデリバリーのための蛋白およびペプ
チドを含有する大型の多孔性生分解性微小球が開示されている。

【００１４】ポリマー担体マトリックス中においてナノ粒子の向上した生体利用性とナノ繊
維の物理化学的特性とを組み合わせることにより、上記剤形のすべての積極的な
属性を提供する単純な医薬組成物を設計することが望ましいであろう。該マトリ
ックス中には薬剤ナノ粒子が均一に包埋されており、その結果、プロセスを変更
する必要なく、適切なポリマーを選択することのみにより、迅速溶解、即時放出
、遅延放出、修飾放出のごとき便利な剤形が製造可能となる。

【００１５】発明の概要本発明の１の目的は、増粘剤および繊維形成剤として作用する高分子量ポリマ
ー担体の存在下において医薬上許容される活性作用剤（複数も可）を電気紡糸す
るための方法である。電気紡糸された医薬組成物の製造方法は溶液から製造する
ものであってもよく、あるいは溶融物から製造するものであってもよい。

【００１６】また本発明は、医薬上許容される活性作用剤と一体化された医薬上許容される
ポリマー担体の電気紡糸された繊維を含む医薬組成物にも指向される。

【００１７】また本発明は、直接経口投与、肺投与される、あるいは懸濁液または溶液のよ
うに投与用液体媒体中に溶解される、あるいは非経口／筋肉内または空洞内注射
される、医薬上許容される活性作用剤および医薬上許容されるポリマー担体を含
む電気紡糸された医薬組成物の使用にも関する。

【００１８】発明の詳細な説明本発明は、繊維が増粘剤および繊維形成剤として作用する高分子量ポリマー担
体の結果物であり、担体が医薬上許容される作用剤または薬剤とともに紡糸され
るものである、電気紡糸された繊維の新規組成物に指向される。

【００１９】本明細書の用語「一体化」は、薬剤が担体と合一、混合、混和、あるいは一緒
になっていることを意味する。それは電気紡糸された繊維（織られたものであっ
ても、織られていないものであっても）表面上に被覆されない。詳細には、繊維
は、好ましくは均一な様式で一緒になった作用剤と担体の両方を含む。不完全な
溶液の撹拌あるいはニート（neat）／溶融組成物は、得られる繊維がいくぶん不
均一となりうることが認識されているが、前提は、薬剤および担体が後のほうの
工程で繊維に適用されるのではなく、一緒に紡糸されるということである。

【００２０】本発明の電気紡糸された繊維はナノメーター範囲の直径を有し、それゆえ、非
常に大きな表面積を提供すると考えられる。当該方法は、体積に対する表面積の
割合が重要である繊維を生じさせる。大きな表面積は溶解速度の増大を招く可能
性があることが知られているので、この極端に大きな表面積はほとんど水に溶け
ない薬剤の生体利用性に大きな影響を及ぼす。

【００２１】肺投与を包含する、経口または非経口形態のごとき適当な剤形を、ポリマー担
体の物理化学的特性ならびに調節状態を正当に考慮することにより設計すること
ができる。他の医薬上許容される賦形剤を含有させて薬剤ナノ粒子の安定性また
は脱凝集性を改善してもよい。医薬賦形剤は吸収促進剤のごとき他の属性を有し
ていてもよい。

【００２２】持続性および／またはパルス性放出特性のごとき、迅速溶解、即時溶解、遅延
溶解、または修飾溶解を行わせるように電気紡糸された医薬剤形を設計してもよ
い。

【００２３】薬剤部分との特異的相互作用を促進しうる官能基を有するポリマーを用いるこ
とにより活性作用剤の味のマスキングを行うことができる。電気紡糸された剤形
を圧縮された錠剤、香粉またはフィルムとして提示してもよい。当該分野におい
て説明されているようにポリマー担体、薬剤の組み合わせを適切に選択すること
により、即時、遅延および修飾放出システムのごとき慣用的な剤形を設計するこ
とができる。

【００２４】本発明の１の目的は、ポリマーナノ繊維中に均一に包埋された医薬上許容され
る薬剤ナノ粒子を提供して、投与経路に関係なく薬剤を容易に生体利用できるよ
うにすることである。

【００２５】通常には静電気紡糸と呼ばれる電気紡糸は１００ｎｍの範囲の直径を有する繊
維の製造方法である。該方法は高電圧をポリマー溶液に適用すること、あるいは
溶融させてポリマージェットを生じさせることからなる。ジェットが空中を移動
するにつれて、反発する静電気力の下でジェットが伸長して、ナノ繊維ができる
。そのプロセスは１９３０年以来文献に記載されている。最適な特性を有する天
然および合成両方の種々のポリマーが適当な条件下で電気紡糸されてナノファイ
バーが得られている（Reneker et al., Nanotechnology, 1996, 7, 216参照）。
フィルター、分子コンポジット、血管グラフト、および織られた包帯のごとき、
これらの電気紡糸ナノ繊維の異なった適用例が示唆されている。

【００２６】米国特許第４０４３３３１号は織られた包帯としての使用を意図するものであ
り、米国特許第４０４４４０４号および米国特許第４８７８９０８号は人工器官
デバイス用の血液に適合した内張りに指向される。すべての開示された水不溶性
ポリマーは本発明における使用に関して医薬上許容されるものではないが、開示
された水溶性ポリマーは医薬上許容されると考えられる。これらの特許における
調合物は、活性作用剤を伴う電気紡糸された繊維の実施例を開示するものではな
い。それらの特許は、活性部分を固定化することにより製造されたナノ繊維表面
上における酵素、薬剤および／または活性炭の使用をクレイムしており、それら
は適用部位において作用するものであり、「身体全体に浸透するものでない」。

【００２７】欧州特許第542514号、米国特許第5,311,884号および米国特許第5,522,879号は
、圧電性の生体医学デバイスへの紡糸された繊維の使用に関するものである。フ
ッ化ビニリデンとテトラフルオロエチレンのコポリマーから誘導されるようなフ
ッ素化ポリマーの圧電特性は本明細書での使用に関して医薬上許容されるもので
はない。

【００２８】米国特許第５０２４６７１号は、電気紡糸された多孔性繊維を、縫合部位への
薬剤の直接デリバリーを達成するための薬剤を充填した血管グラフト材料として
使用するものである。該多孔性グラフト材料は薬剤を含浸され（電気紡糸される
のではない）、薬剤放出をモジュレーションするために生分解性ポリマーが添加
される。該血管グラフトは、ポリテトラフルオロエチレンまたはその混合物のご
とき医薬上許容されないポリマーからも作られる。

【００２９】米国特許第5,376,116号、米国特許第5,575,818号、米国特許第5,632,772号、
米国特許第5,639,278号および米国特許第5,724,004号には、電気紡糸された医薬
上許容されないポリマーの被覆または内張りを有する１の形態または別の形態の
補てつデバイスが記載されている。電気紡糸された外層は’１１６号特許に開示
されたような薬剤で後処理される（胸部補てつ用）。他の特許には同じ方法およ
びポリマーが記載されているが、その方法を他の用途に、例えば、管腔内グラフ
トまたは血管内ステントに適用している。

【００３０】したがって、本発明は、第１に、活性作用剤（複数も可）および電気紡糸され
た繊維としての医薬上許容されるポリマーの医薬組成物の製造である。本発明方
法の均一な性質により、薬剤のナノ粒子を完全に分散させる一定品質の繊維が得
られる。粒子サイズ、および分散物の品質は薬剤に大きな表面積を提供する。増
加した薬剤の表面積の１の用途は、水にほとんど溶けない薬剤の場合における改
善された生体利用性である。他の用途は薬剤−薬剤または酵素相互作用の低減で
あろう。

【００３１】それゆえ、本発明は、薬剤、好ましくは水にほとんど溶けない薬剤の生体利用
性を向上させるための、いずれかの形態のナノ繊維薬剤の単独使用あるいは医薬
上許容されるポリマー（またはそれらの組み合わせ）との組み合わせての使用に
指向される。

【００３２】また本発明は、活性作用剤と組み合わされた電気紡糸された水溶性ポリマーを
含む迅速に溶解する剤形にも指向され、迅速に溶解する剤形は、口または他の適
当な体腔において迅速な様式で短時間で崩壊する。経口である場合に、このこと
は微粒子状物質を生じさせるであろうが、水を要することなく摂取されうるであ
ろう。

【００３３】迅速に溶解する剤形は、水溶性または水不溶性いずれの薬剤を含んでいてもよ
い。迅速な動作の開始は迅速に溶解する剤形に不可欠ではない。苦味薬剤の場合
には、それ自身の溶解特性により、あるいはポリマーコーティングにより、それ
が不溶性形態であることが有利でありうる。それゆえ、迅速溶解剤形の主な属性
は、賦形剤が口の中で迅速に崩壊し、薬剤粒子が露出して容易に嚥下されること
である。このためには、適当には、電気紡糸されたポリマー（水溶性）ナノ繊維
が、紡糸中に前もって混合されてもよく、あるいは迅速溶解剤形の製造中に後か
ら混合されてもよい。

【００３４】このプロセスの適用は、局所デリバリー用に医薬上許容される薬剤を含有させ
る場合に有用でありうるが、薬剤は主に経口、静脈内、筋肉内、または吸入用途
に指向される。

【００３５】本発明において使用される医薬上許容される作用剤、活性物質または薬剤は、
哺乳動物、好ましくはヒトに使用された場合に薬理学的活性を有する活性作用剤
を包含するものとする。薬理学的活性は予防的なものであってもよく、あるいは
疾病状態を治療するためのものであってもよい。その使用は植物や土壌への農学
的用途または殺虫用途を包含することを意味するものではない。傷の包帯または
クロッシングにおいて局所治療薬として直接適用される織られた布あるいは不織
布として電気紡糸された繊維の使用も本発明の１態様である。しかしながら、局
所投与用医薬処方における繊維の使用は本発明の範囲内であるとみなされる。

【００３６】本明細書の用語「活性作用剤」、「薬剤部分」または「薬剤」は混用される。

【００３７】米国薬局方により活性作用剤の水への溶解度が決定される。それゆえ、その中
で非常に可溶性、かなり可溶性、可溶性およびあまり可溶性でない、と定義され
た判断基準に合致する活性作用剤は本発明に包含される。不溶性またはあまり可
溶性でない薬剤に最も利益をもたらすのは電気紡糸されたポリマー組成物である
と考えられる。

【００３８】適当な薬剤物質を種々の既知クラスの薬剤から、例えば、鎮痛剤、抗炎症剤、
駆虫薬、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリンを包含）、抗凝固剤、抗うつ薬、抗
糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗ミ
コバクテリア剤、抗新生物薬、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安
鎮静剤（催眠薬および神経弛緩剤）、収斂剤、ベータ−アドレナリン受容体遮断
薬、血液製剤および代用品、心臓変力剤、コルチコステロイド、咳抑制剤（去痰
剤およびムコリチック）、診断薬、利尿剤、ドパミン作動性薬（抗パーキンソン
病薬）、止血剤、免疫学的作用剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経様薬、副
甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品
、性ホルモン（ステロイドを包含）、抗アレルギー剤、刺激剤および食欲抑制剤
、交感神経作用薬、乾燥甲状腺製剤、ＰＤＥＩＶ阻害剤、ＮＫ３阻害剤、ＣＳ
ＢＰ／ＲＫ／ｐ３８阻害剤、抗精神病薬、血管拡張剤ならびにキサンチンから選
択することができる。

【００３９】好ましい薬剤物質は、経口投与用のものおよび静脈内投与用のものを包含する
。これらのクラスの薬剤の説明ならびに各クラス内の種のリストはMartindale,
The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition, The Pharmaceutical Press,
London, 1989中に見出され、参照によりその開示を本明細書に一体化させる。
薬剤物質は市販されており、そして／あるいは当該分野で知られた方法により製
造できる。

【００４０】記載したように、電気紡糸組成物は多くの苦味または不快な味の薬剤の味を、
それらの溶解度にかかわらず、マスクすることができる。本発明の繊維中に含ま
せる適当な活性成分には多くの苦味または不快な味の薬剤が含まれ、ヒスタミン
Ｈ２−アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザ
チジン、エチニジン、ルピチジン、ニフェニジン、ニペロチジン、ロキサチジン
、スルホチジン、ツバチジンおよびザルチジン；抗生物質、例えば、ペニシリン
、アンピシリン、アモキシシリンおよびアリスロマイシン；アセトアミノフェン
；アスピリン；カフェイン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ブ
ロモフェニラミン、クロロフェニラミン、テオフィリン、スピロノラクトン、Ｎ
ＳＡＩＤＳ、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロシンおよびナブ
メトン；５ＨＴ_３阻害剤、例えば、グラニステロン（Kytril（登録商標））また
はオンダンステロン（Zofran（登録商標））；セラトニン再摂取阻害剤、例えば
、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびセルトラリン；ビタミ
ン類、例えば、アスコルビン酸、ビタミンＡおよびビタミンＤ；食餌性ミネラル
類および栄養物、例えば、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム等、あるいはそれら
の組み合わせが包含されるが、これらに限らない。

【００４１】適切でありうる場合には、上記活性作用剤、特に、抗炎症剤を種々のステロイ
ド、うっ血除去薬、抗ヒスタミン剤等のごとき他の活性治療作用剤と組み合わせ
てもよい。

【００４２】好ましくは、活性作用剤はナブメトン、シス-4-シアノ-4-[3-シクロペンチル
オキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサンカルボン酸、ＡＳＡ、パロキセチ
ン(Seroxat（登録商標）)、アリフロ、ロピリノール(Requip（登録商標）)、ロ
シグリタゾン(Avandia（登録商標）)、またはヒドロクロロチアジンならびにト
ライメテレン(Dyazide（登録商標）)である。

【００４３】他の適当な活性作用剤は、アンプレナビル(Agenerase（登録商標）)、ラミブ
ジン(Epivir （登録商標）)、エポプロステノール(Flolan（登録商標）)、ザナ
ミビル(Relenza（登録商標）)、アロセトロン(Lotronex（登録商標）)、アセロ
メタソン(Aclovate（登録商標）)、ベクロメタソン(Beclovent（登録商標）お
よび Beconase（登録商標）)、マルファラン(Aleran（登録商標）)、ナラトリパ
ン(Amerge （登録商標）)、サクシニルコリン、セフロキシム(Ceftin（登録商標
）)、セフタジジム(Ceptaz（登録商標）)、セフロキシム(Zinacef（登録商標）)
、ジドブジン(Retrovir（登録商標）)、フルチカソン(Flonase（登録商標）ま
たは Cutivate（登録商標）)、ピリメタミン(Daraprim（登録商標）)、コルフォ
スセリル、スマトリプタン(Imitrex（登録商標）)、ラモトリフィン(Lamictal（
登録商標）)、クロラムブシル(Leukeran（登録商標）)、アトバクオン(Malaron
（登録商標）または Mepron （登録商標）)、ミバクリウム(Mivacron（登録商
標）)、ブスルファン(Myleran（登録商標）)、ビノレルビン(Navelbine（登録商
標）)、シサトラクリウム(Nimbex（登録商標）)、ドキサクリウム(Nuromax（登
録商標）)、アタクリウム(Tracrium（登録商標）)、オキシコナゾール(Oxistat
（登録商標）)、メルカプトプリン(Purinethol（登録商標）) およびチオグア
ニン(Tabloid（登録商標）)、グレパフロキサシン(Raxar（登録商標）)、サルメ
テロール(Serevent（登録商標）)、クロベタソール(Temovate（登録商標）)、ラ
ニチジン、ファモチジン、オメプラゾール(R および S 異性体)、レミフェンタ
ニル(Ultiva（登録商標）)、バラシクロビル(Valtrex（登録商標）)、アシクロ
ビル(Zovirax（登録商標）)、ファムシクロビル(Famvir（登録商標）)、ペンシ
クロビル(Denavir（登録商標）)、アルブテロール(Ventolin（登録商標）)、ブ
プロピオン(Wellbutrin（登録商標）または Zyban（登録商標）)、またはアバ
カビル(Ziagen（登録商標）)、4-(3,4-ジヒドロ-1-メチル-2(1H)-イソキノリニ
ル)-N-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジメチル-2-ピリミジナミン、(N-(2,6-ジクロ
ロベンゾイル)-4-(2,6-ジメトキシフェニル)-L-フェニルアラニン); テルミサル
タン、ラシジピン、エニルウラシル、アモキシシリン(Amoxcil（登録商標）)、
クラブラネート、ムピロシン、チカルシリン、セリバスタチン、(Baycol（登録
商標）)、カルベジロール(Coreg（登録商標）)、トポテカン(Hycamtin（登録商
標）)、Factive（登録商標）, Locilex（登録商標）, Novastan（登録商標）,
トラニラスト、ロトリフィバン、8-[(4-アミノ-1-メチルブチル)アミノ]-2,6-ジ
メトキシ-4-メチル-5-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)キノリンスクシネート
、(1S,2R,3S)-1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-3-[2-(2-ヒド
ロキシエトキシ)-4-メトキシフェニル]-5-プロポキシ-1H-インデン-2-カルボン
酸、ネララビン、ドゥタステリド、マリバビル、３−（３−｛１−［（イソプロ
ピル−フェニル−カルバモイル）−メチル］−２，４−ジオキソ−５−フェニル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−
３−イル｝−ウレイド）−安息香酸；６−アミノ−３−（２，３，５−トリクロ
ロフェニル）ピラジン−２−イルアミン；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［
６−アミノ−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−
プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テ
トラヒドロ−フラン−３，４−ジオール；（６α，１１β，１６α、１７α）−
６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−（
｛［（３Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］チオ｝カルボニル）
アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−イルプロピオネート；（３Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スル
ホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロ
ピルカルバメート；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−７，８−ジメト
キシ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピ
ン−１，１−ジオキシド；（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−７−アザトリシクロ［５．３．０．０^４，８］デカン−５−オー
ル；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，５−ジ
メチル−２−モルホリノール；（Ｓ）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ
）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）
−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸；３’−［（２−｛［（２Ｒ）−２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝エチル）アミノ］［
１．１’−ビフェニル］−３−カルボン酸；（２Ｓ）−２−｛［（１Ｚ）−１−
メチル−３−オキソ−３−フェニルプロプ−１−エニル］アミノ｝−３−｛４−
［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキ
シ］フェニル｝プロパン酸；あるいはここに記載したすべての化合物のなかの化
合物の組み合わせおよび混合物である。

【００４４】簡単に説明すると、本発明における使用においては、ほとんど溶けない薬剤は
有機溶媒において良好な溶解度を有し、あるいはほとんど溶けない薬剤は後でさ
らに説明する溶融プロセスにおいて使用可能でなければならない。

【００４５】本発明のナノ繊維は高分子量ポリマー担体を含む。これらのポリマーは、それ
らの高分子量のため、静電気電位に供された場合にナノ繊維を生じうる粘性溶液
を形成する。

【００４６】好ましくは、既知医薬賦形剤から適当なポリマー担体を選択することができる
。これらのポリマーの物理化学的特性は、迅速溶解、即時放出、遅延放出、持続
的放出のごとき修飾放出、あるいは制御放出、パルス放出等のごとき剤形の設計
を決定する。

【００４７】電気紡糸により繊維を形成するためにＤＮＡ繊維が用いられている（Fang et
al., J. Macromol. Sci.-Phys., B36(2), 169-173 (1997)）。生物学的作用剤、
ワクチンまたはペプチドのごとき医薬上許容される活性作用剤を、紡糸された繊
維としてのＤＮＡ、ＲＮＡまたはそれらの誘導体に含有させることも本発明の範
囲内である。

【００４８】ナノ繊維の製造においてポリマーの繊維形成特性が利用される。それゆえ、ポ
リマーの分子量はポリマー選択のための単一かつ最も重要なパラメーターである
。すでに記載したように、酢酸セルロース、ＰＶＡ、ＰＥＯ、ＰＶＰ、ポリアク
リルアミド、ポリウレタン、ポリカーボネート、ＰＴＦＥ、ＰＥ、ＰＰ、ポリア
クリレート、Kevlar、ＰＨＢ、ポリアニリン、ＤＮＡ、ポリ（フェニレンテレフ
タラミド）および絹のごとき多数のポリマーがすでに電気紡糸されている。

【００４９】しかしながら、本発明の目的からすると、医薬への適用に適したポリマーのさ
らなる典型例は、ポリ(エチレンオキシド)、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビ
ニル、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、アルギネート類、カラギーナン、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース
、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セ
ルロースアセタートフタレート、非結晶性セルロースのごときセルロース誘導体
、デンプンおよびヒドロキシエチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム
のごときデンプン誘導体、キトサンおよびその誘導体、卵白、ゼラチン、コラー
ゲン、Rohm Pharmaから入手可能なEudragitファミリーのポリマーのごときポリ
アクリレート類およびその誘導体、ポリ(アルファ-ヒドロキシ酸)およびそのコ
ポリマー、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(アル
ファ-アミノ酸)およびそのコポリマー、ポリ(オルトエステル)、ポリホスファゼ
ン、ポリ(ホスホエステル)、およびポリ無水物、またはそれらの混合物を包含す
るが、これらに限らない。

【００５０】これらの医薬上許容されるポリマーの大部分はthe Handbook of Pharmaceutic
al excipients, published jointly by the American Pharmaceutical associat
ion and the Pharmaceutical society of Britainにおいて詳細に説明されてい
る。

【００５１】好ましくは、ポリマー性担体は３つのカテゴリーに分けられる：（１）迅速溶
解および活性作用剤の即時放出に有用な水溶性ポリマー、（２）活性作用剤の制
御された放出に有用な水不溶性ポリマー、および（３）活性作用剤のパルス性ま
たは標的化放出のためのｐＨ感受性ポリマー。両方のポリマーを組み合わせて本
発明に用いてもよいことが認識される。数種のポリアクリレートは溶解度がｐＨ
依存的で、両方のカテゴリーに分類されうることも認識される。

【００５２】水溶性ポリマーは、ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、ヒアルロン酸、アルギネート、カラギーナン、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートのごときセルロース誘
導体、デンプンおよびヒドロキシエチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリ
ウム、デキストリンのごときその誘導体、キトサンおよびその誘導体、卵白、ゼ
イン、ならびにコラーゲンを包含するが、これらに限らない。

【００５３】好ましくは、本発明に使用される水溶性ポリマーはブランド名POLYOX（登録商
標）のごときポリエチレンオキシドである。１のポリマーの分子量が例えば１０
０Ｋ、２００Ｋ、３００Ｋ、４００Ｋ、９００Ｋおよび２０００Ｋである組み合
わせで、種々の分子量のポリマーを用いてもよいことが認識される。Sentry POL
YOXはＮＦに掲載された水溶性樹脂であり、ほぼ１００Ｋないし９００Ｋおよび
ほぼ１０００Ｋないし７０００Ｋの分子量を有する。これらの市販ポリマーを１
％、２％および５％溶液として使用してもよい（分子量による）。

【００５４】水溶性樹脂であるＮＦグレードのSentry POLYOXは上記のような種々の分子量
のものが市販されている。下に示す簡単な表は、本明細書の実施例において使用
されるグレードと概算分子量に関するさらなる情報を提供するであろう。

【００５５】

【表１】

【００５６】さらなる好ましいポリマーは、下記範囲のＫ値および分子量を有するポビドン
を包含する：

【表２】

【００５７】水溶性ポリマーは、酢酸ポリビニル、メチルセルロース、エチルセルロース、
非結晶性セルロース、ポリアクリレートおよびRohm Pharma (Germany)から入手
可能なEudragitファミリーのポリマーのごときその誘導体、ポリ（アルファ−ヒ
ドロキシ酸）およびポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−グリコ
リド）のごときそのコポリマー、ポリ（アルファ−アミノ酸）およびそのコポリ
マー、ポリ（オルトエステル）、ポリホスファゼン、ポリ（ホスホエステル）、
ならびにポリ無水物を包含するが、これらに限らない。

【００５８】これらの医薬上許容されるポリマーおよびそれらの誘導体は市販されており、
そして／あるいは当該分野で知られた方法により製造される。誘導体とは、種々
の分子量のポリマー、官能基を修飾したポリマー、またはこれらの薬剤のコポリ
マー、あるいはこれらの混合物を意味する。さらに、２種またはそれ以上のポリマーを組み合わせて使用して、本明細書記
載のような繊維を得ることができる。かかる組み合わせは繊維形成を促進し、あ
るいは所望の薬剤放出プロファイルを達成しうる。

【００５９】活性作用剤に関するポリマーの選択は、適当な味マスキング機能を活性作用剤
に提供しうる。例えば、アニオン性活性作用剤と複合体化されたカチオン性ポリ
マー、あるいはカチオン性活性作用剤と複合体化されたアニオン性ポリマーのご
とき逆電荷のイオン性ポリマーの使用は所望の結果を生じうる。適当なシクロデ
キストリン、またはその誘導体のごとき第２の味マスキング剤の添加を本発明に
用いてもよい。

【００６０】溶媒ベースまたは生のまま（溶融物として）からポリマー成分を電気紡糸して
もよい。好ましくは、溶媒の選択は活性作用剤の溶解度に基づく。適当には、水
は、水溶性活性作用剤およびPOLYOXのような水溶性ポリマーにとり最良の溶媒で
ある。あるいはまた、水および水混和性有機溶媒を用いてもよい。しかしながら
、薬剤が水可溶性でない場合、あるいはあまり水に溶けない場合において、薬剤
とポリマーとの均一な溶液を調製するためには、有機溶媒の使用が必要である。

【００６１】生で紡糸されるこれらのポリマー成分は可塑剤のごときさらなる添加物を含ん
でいてもよいことが認識される。組成物の溶融特性を改善するするために可塑剤
が使用される。本発明のコーティング中に使用されうる可塑剤の典型例は、クエ
ン酸トリエチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエ
チル、アセチルクエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、
ビニルピロリドンおよびプロピレングリコール、トリ酢酸グリコール、ポリエチ
レングリコール、またはポリオキシエチレンソルビタンモノオラウレートならび
にそれらの組み合わせまたは混合物である。

【００６２】好ましくは、選択される溶媒はＧＲＡＳＳにより認可された有機溶媒であるが
、溶媒は必ずしも「医薬上許容される」でなくてもよく、生じる量が検出可能限
界以下であるか、あるいはヒトの消費限度以下であれば、それらを使用してもよ
い。ＩＣＨガイドラインを選択に用いることが示唆される。アナクロニム（anac
ronym）中のＧＲＡＳＳは一般的に安全と認識されている。

【００６３】本発明に使用される適当な溶媒は、酢酸、アセトン、アセトニトリル、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ブ
タノール、Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド、１−メ
チル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ペンタン、ヘキサン、２−メトキシエタノ
ール、ホルムアミド、ギ酸、ヘキサン、ヘプタン、エチレングリコール、ジオキ
サン、２−エトキシエタノール、トリフルオロ酢酸、メチルイソプロピルケトン
、メチルエチルケトン、ジメトキシプロパン、塩化メチレン等、あるいはこれら
の混合物を包含するが、これらに限らない。好ましい溶媒は水およびアセトニトリルの混合物、あるいは水およびアセトン
の混合物である。ポリマー成分に対する溶媒の割合は、得られる処方の所望粘度により適当に決
定される。医薬ポリマー組成物の電気紡糸にとり重要なパラメーターは溶媒／ポリマー成
分の粘度、表面張力、および電気伝導度でありうる。

【００６４】本明細書の用語「ナノ粒子薬剤」は、電気紡糸繊維中のナノ粒子サイズの活性
作用剤を意味する。

【００６５】ポリマー担体は、ナノ粒子薬剤の表面修飾剤としても作用しうる。しかしなが
ら、第２のオリゴマー表面修飾剤を電気紡糸溶液に添加してもよい。これらの表
面修飾剤はすべて、薬剤ナノ粒子表面に物理的に吸着して、薬剤ナノ粒子の凝集
を防ぐものであってもよい。これらの第２のオリゴマー表面修飾剤または賦形剤の典型例は、Pluronics（
登録商標）(エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー)、
レシチン、Aerosol OT^TM (スルホコハク酸ジオクチルナトリウム)、ラウリル硫
酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、すなわち、Twee
n 20、60および80のようなTween^TMのごときポリソルベート、ソルビタン脂肪酸
エステル、すなわち、ソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノパルミ
テート、モノステアレート等、例えば Span^TM、または Arlacel^TM、Emsorb^TM、C
apmul^TM、または Sorbester^TM、Triton X-200、ポリエチレングリコール、グリ
セリルモノステアレート、ビタミンE-TPGS^TM (d-アルファ-トコフェロールポリ
エチレングリコール１０００サクシネート)、スクロースステアレート、スクロ
ースオレエート、スクロースパルミテート、スクロースラウレート、およびスク
ロースアセテートブチレートのごときショ糖脂肪酸エステル等を包含するが、こ
れらに限らない。

【００６６】重量／重量ベースで界面活性剤を薬剤成分に添加する。適当には、界面活性剤
を約１０％、好ましくは約５％またはそれ未満の量で添加する。界面活性剤は処
方の粘度および表面張力を低下させることができ、大量の場合には電気紡糸繊維
の品質に悪影響を及ぼす。界面活性剤の選択はＨＬＢ値により案内されるが、必ずしも有用な判断基準で
はない。Tweem^TM80（ＨＬＢ＝１０）、Pluronic F68（ＨＬＢ＝２８）、および
ＳＤＳ（ＨＬＢ＞４０）のごとき高ＨＬＢ界面活性剤が本発明に使用されている
が、Pluronic F92のごとき低ＨＬＢ値界面活性剤を用いてもよい。

【００６７】別の医薬上許容される賦形剤を電気紡糸組成物に添加してもよい。一般的には
、これらの賦形剤は吸収促進剤、付加的界面活性剤、香料、染料等として分類さ
れうる。本発明で使用される適当な香料は、ウィンターグリーン、オレンジ、グレープ
フルーツ、およびチェリー−ラズベリーを包含するが、これらに限らない。各組
成物により重量％は変更されるであろうが、香料は処方全体の約０．２５ないし
約５重量％で存在すべきである。ＦＤ＆ＣまたはＤ＆Ｃにより認可されたレーキおよび染料、酸化鉄および二酸
化チタンのごとき適当な着色料、色素、または染料を処方に含ませてもよい。存
在する色素量は組成物重量の約０．１％ないし約２．０％であってもよい。さらに、処方は種々の天然糖類、アスパルテーム、シクラミン酸ナトリウムお
よびサッカリン酸ナトリウムのごとき甘味料、ならびに上記香料を含んでいても
よい。

【００６８】ポリマー担体または第２のオリゴマー表面修飾剤は、適切に選択された場合に
は、薬剤によってはそれら自身が吸収促進剤として作用しうる。本発明に使用さ
れる適当な吸収促進剤は、キトサン、レシチン、レクチン、ステアリン酸、オレ
イン酸、パルミチン酸、ラウリル酸に由来するようなショ糖脂肪酸エステル、な
らびにビタミンＥ−ＴＰＧＳを包含するが、これらに限らない。

【００６９】本発明における電気紡糸組成物の使用は慣用的なカプセルまたは錠剤に充填さ
れるものであってもよい。あるいはまた、適当には極低温的手段により繊維を粉
にして、圧縮して錠剤またはカプセル中に入れ、吸入により使用され、あるいは
非経口投与されるようにしてもよい。繊維を水溶液中に分散させ、ついで、それ
を吸入または経口投与により直接投与してもよい。さらに薬剤とともに投与する
ために、繊維を切断し、シート状に加工して、迅速に溶解しうるポリマーフィル
ムを形成してもよい。

【００７０】本発明のもう１つの態様は、本明細書記載の医薬組成物を製造するための別の
電気紡糸プロセスである。本明細書の実施例は、溶液を静電気的に帯電させ、医
薬組成物を噴霧器から受け表面上に射出するものであり、受け表面は静電気的に
帯電しており、噴霧器から適当な距離をおいて配置されている。射出物は噴霧器
から帯電コレクターへと空気中を移動するので、繊維が形成される。コレクター
は金属スクリーンであってもよく、あるいは移動ベルトの形態であってもよい。
繊維は移動ベルト上に付着することができ、それは連続的に除去され、所望なら
ばさらなる処理加工に供されうる。

【００７１】本発明の好ましい具体例において、水不溶性薬剤は活性ナブメトンであり、２
００Ｋ、４００Ｋ、９００Ｋおよび２０００ＫのPOLYOX、およびTween 80、SDS
、Pluronic F68、またはTPGSとともに０ないし８２％の重量％の範囲で電気紡糸
される。好ましい溶媒系は水／アセトニトリルである。

【００７２】実施例単なる説明であり、本発明の範囲を何ら限定するものと解してはならない下記
実施例を参照して本発明を説明する。すべての温度はセ氏で示され、すべての溶
媒は特記しない限り入手可能な最高純度のものである。

【００７３】実施例１振盪水浴中でおだやかに混合することにより、POLYOX WSR N-60K^TM (Union Carb
ide)の２．５％溶液であるストック溶液をMilliQ^TM水中に調製した。このPOLYOX
溶液１０ミリリットル（以下、「ｍＬ」または「ｍｌ」という）を、０．５ｍＬ
アセトン中の０．１２ｇ（以下、「ｇ」という）のアセチルサリチル酸（Sigma
）の溶液に添加した。内容物を完全に混合し、１ｍＬのアセトンを添加して、透
明溶液を得た。底部に０．０３ミリメートル（以下、「ｍｍ」という）の毛細管
出口および２つの入り口（一方は陽圧ヘリウム（Ｈｅ）を適用するためのもの、
他方は電極を導入するためのもの）を有する２５ｍＬのガラス容器にこの溶液を
移した。電極を高圧パワーサプライ（ModelD-ES30P/M692, Gamma High Voltage
Research Inc. FL）の正端子に接続した。高圧パワーサプライからのグラウンド
をアルミニウム箔で覆われた回転ドラムに接続した。入り口ヘリウム圧は２．５
ｐｓｉであり、＋１４．５ＫＶの電圧を溶液に適用した。５０〜６０ｒｐｍの速
度で回転しているドラム上に乾燥した繊維を集めた。繊維をドラムから剥した。電気紡糸プロセスについてはさらにJ. Doshi's Dissertation, of "The Elect
roSpinning Process and Applications of Electrospun Fibers", August 1994,
University of Akronに記載されており、参照により本明細書に一体化させる。

【００７４】実施例２２５％ナブメトン組成物の電気紡糸おだやかに混合することにより３０％ポリエチレンオキシド（分子量４００Ｋ
、Aldrich）のストック溶液MilliQ^TM水中に調製した。この３０％溶液５ｍＬを
、６ｍｌのアセトニトリル中に溶解された０．５ｇのナブメトン（SB Corporati
on）に添加した。内容物をおだやかに撹拌し、さらに５ｍＬのアセトニトリルを
少しずつ添加して透明溶液を得た。０．１ｍｌのTween 80^TM（Sigma）を溶液に
添加した。上記実施例１と同じ条件を用いてこの溶液を電気紡糸した。繊維を集
め、ドラムから取った。

【００７５】実施例３３０％ナブメトン組成物の電気紡糸５０ｍｌの水および１５０ｍＬのアセトニトリル中に１５ｇのＰＥＯを混合す
ることにより、MilliQ^TM水／アセトニトリル中に７．５％（ｗ／ｖ）POLYOX（登
録商標） WSR N-3000（分子量約４００Ｋ，Union Carbide）のストック溶液を調
製した。この溶液１０ｍＬに、０．４ｇのナブメトンを１ｍＬのアセトニトリルおよび
０．２ｍＬのTween^TM 80とともに添加して、均質溶液を得た。上記実施例１と同
じ条件下でこの溶液を電気紡糸して１．３ｇの繊維を得た。

【００７６】実施例４５０％ナブメトン組成物の電気紡糸上記実施例３からの水／アセトニトリルのストック溶液１０ｍＬに、０．８ｇ
のナブメトンを添加した。１ｍＬのアセトニトリルを０．２ｍＬのTween^TM 80と
ともに添加することにより溶液を均質化させた。上記実施例１と類似の条件を用
いて溶液を電気紡糸したが、フィード圧２ｐｓｉおよび１６ＫＶを用いて１．２
ｇの繊維を得た。

【００７７】実施例５７０％ナブメトン組成物の電気紡糸上記実施例３からのPOLYOX（登録商標） N-3000溶液に、０．８６ｇのナブメ
トンを添加した。１．６ｍＬのアセトニトリルを０．１ｍＬのTween^TM 80ととも
に添加することにより溶液を均質化させた。上記実施例１と類似の条件を用いて
溶液を電気紡糸したが、フィード圧０．５ｐｓｉおよび１６ＫＶを用いて０．９
３ｇの繊維を得た。

【００７８】実施例６８０％ナブメトン組成物の電気紡糸２ｇのナブメトン、０．１ｇのＳＤＳ（JT Baker）および０．４ｇのPOLYOX（
登録商標） WSR-1105（９００Ｋ）の混合物に、１．２ｍＬのMilliQ^TM水および
１０．５ｍＬのアセトニトリルを添加した。すべての固体物質が溶解して粘性溶
液となるまでこの混合物を３７℃の振盪水浴中に置いた。得られた溶液を、上記
実施例１と類似の条件を用いたが、２ｐｓｉおよび１８ＫＶを用いて電気紡糸し
て、２．１ｇの繊維を得た。

【００７９】実施例７８０％ナブメトン組成物の電気紡糸２ｇのナブメトン、０．０５ｇのPluronic（登録商標） F68（BASF）および０
．４ｇのPOLYOX（登録商標） WSR-1105（９００Ｋ）の混合物に、１ｍＬのMilli
Q^TM水および１２ｍＬのアセトニトリルを添加した。すべての固体物質が溶解し
て粘性溶液となるまでこの混合物を３７℃の振盪水浴中に置いた。得られた溶液
を、上記実施例１と類似の条件を用いたが、２ｐｓｉおよび１８ＫＶを用いて電
気紡糸して、２．１ｇの繊維を得た。

【００８０】実施例８８０％ナブメトン組成物の電気紡糸２ｇのナブメトンを１１ｍＬのアセトニトリルに溶解した。０．１ｇのビタミ
ンＥ−ＴＰＧＳ（Eastman）および０．４ｇのPOLYOX（登録商標） WSR-1105（９
００Ｋ）を溶液に添加した。すべての固体物質が溶解して粘性溶液となるまでこ
の混合物を３７℃の振盪水浴中に置いた。得られた溶液を、上記実施例１と類似
の条件を用いたが、０．５ｐｓｉおよび１６ＫＶを用いて電気紡糸して、２ｇの
繊維を得た。

【００８１】実施例９ナノ繊維組成物中のナブメトン含量の測定２０ないし５０ｍｇ（予想される薬剤含量による）の、上記のごときナノ繊維
組成物を正確に秤量し、シンチレーションバイアル中に入れ、それを５ｍＬのア
セトニトリル／水（８０／２０）混合物に溶解した。アセトニトリル／水（８０
／２０）を用いて溶液を５０ｍＬの容積測定フラスコに定量的に移し、アセトニ
トリル／水を希釈剤として用いて体積を５０ｍＬとした。繊維状シートの異なる
部分から取った３つの異なる試料を調製して、繊維中の肉眼で見える不均質性を
調べた。正確に秤量した１００ｍＬ体積測定フラスコ中の２０ｍｇの試料を用いてナブ
メトンの標準溶液を調製した。アセトニトリル／水（８０：２０）を希釈剤とし
て用いて試料を作成した。この溶液２０μＬを、Waters 550 ポンプ、717プラス
オートサンプラー、ならびにSpectroflow 783 UV 検出器を装備したWaters HPLC
システムに注入した。PE Nelson BoxおよびTurbochrom (PE)ソフトウェアにより
データ獲得を行った。移動相は体積比４４／５５／１のアセトニトリル／水／酢
酸からなっていた。流速は１．４ｍｌ／分であり、２５４ｎｍで検出を行った。

【００８２】

【表３】

【００８３】実施例１０ナブメトンナノ繊維中の残存溶媒の分析残存溶媒の分析は、ＤＭＳＯ中に溶解された試料を用いてＱＴＩ（Whitehouse
, NJ）において行われ、キャピラリーガスクロマトグラフィーにより定量された
。下表に示す結果は、分析したすべての試料が１００ｐｐｍ未満のアセトニトリ
ルを含んでいたことを示す。

【００８４】

【表４】

【００８５】実施例１１インビトロでの溶解アッセイこの手順に使用した装置は修飾されたＵＳＰ４であり、主な相違点は：１）小
体積セル；２）撹拌セル；３）ミクロン以下の材料の保持に十分なフィルターを
保持していることである。２．５ｍｇの薬剤（より多くの材料が処方されると重
量もそれに比例する）を用いた場合の全作動時間は２０分である。

【００８６】フローセルの説明： Milliporeから得たSwinnexフィルターアッセンブリーは、
内部フィルターとして０．２ミクロンのCellulose Nitrate膜（Millipore, MA）
を有している。セルの内部体積は約２ｍＬである。Swinnexアッセンブリーに適
合するようにカスタマイズされた小型のＰＴＦＥスターラー（Radleys Lab Equi
pment Halfround Spinvane F37136）を用いる。溶解媒体は５ｍＬ／分の流速の
水である。組み立てられた装置全体を３７℃のサーモスタットに置く。１０ｍｍ
のフローセル寸法を有するＵＶ検出器に溶出液を通すことにより薬剤濃度を測定
する。２８４ｎｍにおいてＵＶ検出を行う。

【００８７】薬剤溶解度程度の決定薬剤溶解速度を評価するように実験を設計する。そのような場合において、水
を溶解媒体としてあまり溶解しない薬剤を用いた場合、２０分の試験時間内に薬
剤が溶解しない可能性がある。この時間内での薬剤溶解の程度を調べるために、
溶解セルから出てくる全部で１００ｍｌの溶液を集める。慣用的なＵＶ分光光度
計を用いて、この溶液を、５０／５０メタノール／水に溶解された２．５ｍｇ
の活性作用剤、例えばナブメトンのリファレンス溶液と比較する。（ナブメトン
に関して、１００ｍｌの５０／５０メタノール／水中２５ｍｇのナブメトンを
含む溶液を１０倍希釈することによりこの溶液を調製することができる）比較
に適した波長は２６０ｎｍである。

【００８８】実施例１２ナブメトン含有ナノ繊維の温度挙動の調査ＭＤＳＣＴＡ（Wilmington, DE）にてナブメトンナノ繊維に関する温度の研
究を行った。モジュレーションフリークエンシー±で０℃から１２０℃まで１分
で２℃の割合で試料を加熱した。３０秒ごとに１５９℃。ナブメトン含量が３０
％（重量％）以上の場合には、ナブメトン含有ナノ繊維は２つの異なる吸熱を５
０℃および７５℃において示し、POLYOXおよびナブメトンの融解にそれぞれ対応
していた。３０重量％未満の場合には、共晶混合物の形成により、あるいは吸熱
オーバーラップにより、たった１つの融解吸熱が見られた。

【００８９】

【表５】

【００９０】実施例１３４０％ cis-4-シアノ-4-[3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロ
ヘキサンカルボン酸組成物の電気紡糸実施例３からの１０ｍｌのPOLYOX WSRN-3000溶液に、０．５ｇのcis-4-シアノ
-4-[3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサンカルボン酸
を１ｍＬのアセトニトリルおよび０．１ｍＬのTween^TM 80とともに添加して、均
質溶液を得た。上の実施例１に記載したの同じ条件下でこの溶液を電気紡糸して
、標記化合物を含有するナノ繊維を得た。

【００９１】実施例１４ (S)-3-ヒドロキシ-2-フェニル-N-(1-フェニルプロピル)-4-キノリンカルボキシ
アミド組成物の電気紡糸４００ミリグラムの(S)-3-ヒドロキシ-2-フェニル-N-(1-フェニルプロピル)-4
-キノリンカルボキシアミドを５ｍＬのテトラヒドロフラン（G. T Baker）に溶
解した。この溶液に、４５０ｍｇのPOLYOX（登録商標） WSR-1105（９００Ｋ）
および５０ｍｇのビタミンＥ−ＴＰＧＳ（Eastman）を添加した。固体物質が溶
解して粘性溶液が得られるまで混合物を３７℃の振盪水浴中に置いた。５ｍＬの
アセトニトリルの添加により溶液の粘度が低下した。得られた溶液を、上記実施
例１と類似の条件を用いたが、フィード圧０．５ｐｓｉおよび１６ＫＶを用いて
電気紡糸して０．５ｇの繊維を得た。

【００９２】実施例１５ 4-[2-(ジプロピルアミノ)エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン一塩酸
塩の電気紡糸２００ミリグラムのロピリノール（Ropirinole）を１５ｍｌのmilliQ水に溶解
した。この溶液に、１ｇのPOLYOX（登録商標） WSR N3000 NFおよび５０ｍｇのT
ween 80を添加した。固体物質が溶解して透明粘性溶液が得られるまで混合物を
３７℃の水浴中で振盪した。実施例１と類似の条件を用い、フィード圧１ｐｓｉ
および１６ＫＶにおいてこの溶液を電気紡糸して０．８ｇの物質を得た。

【００９３】実施例１６ 4-[2-(ジプロピルアミノ)エチル]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン一塩酸
塩の電気紡糸３００ミリグラムのロピリノールを１５ｍｌのmilliQ水に溶解した。この溶液
に、６５０ｍｇのPOLYOX（登録商標） WSR N3000 NFおよび５０ｍｇのTween 80
を添加した。固体物質が溶解して透明粘性溶液が得られるまで混合物を３７℃の
水浴中で振盪した。実施例１と類似の条件を用い、フィード圧１ｐｓｉおよび１
６ＫＶにおいてこの溶液を電気紡糸して０．７ｇの物質を得た。

【００９４】実施例１７パロキセチンの電気紡糸１００ミリグラムのパロキセチン（paroxetine）を２０ｍｌのmilliQ水に溶解
した。この溶液に、８００ｍｇのPOLYOX（登録商標） WSR N3000 NFおよび５０
ｍｇのTween 80を添加した。固体物質が溶解して透明粘性溶液が得られるまで混
合物を３７℃の水浴中で振盪した。実施例１と類似の条件を用い、フィード圧１
ｐｓｉおよび１６ＫＶにおいてこの溶液を電気紡糸して０．７５ｇの物質を得た
。

【００９５】実施例１８キトリルの電気紡糸１００ミリグラムのキトリル（Kytril）を１５ｍｌのmilliQ水に溶解した。こ
の溶液に、６５０ｍｇのPOLYOX（登録商標） WSR N3000 NFおよび５０ｍｇのTwe
en 80を添加した。固体物質が溶解して透明粘性溶液が得られるまで混合物を３
７℃の水浴中で振盪した。実施例１と類似の条件を用い、フィード圧１ｐｓｉお
よび１６ＫＶにおいてこの溶液を電気紡糸して０．７ｇの物質を得た。

【００９６】実施例１９ 10%の2,3-ジヒドロ-5-メチル-N-[6-(2-ピリジニルメトキシ)-3-ピリジニル]-6-(
トリフルオロメチル)-1H-インドール-1-カルボキシアミド組成物の電気紡糸３５℃の水浴中で一晩振盪することにより８５０ミリグラムのPOLYOX（登録商
標） WSR-1105（９００Ｋ）を２０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。このこと
により濃厚粘性溶液が得られた。５ｍｌのｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およ
び５０ｍｇのビタミンＥ−ＴＰＧＳ（Eastman）を溶液に添加し、撹拌した。１
ｍｌのＮＭＰに溶解された１００ｍｇの標記化合物をポリマー溶液に添加した。
得られた透明溶液を実施例１と同じ条件下で電気紡糸して０．５ｇの生成物を得
た。

【００９７】実施例２０ 20%の2,3-ジヒドロ-5-メチル-N-[6-(2-ピリジニルメトキシ)-3-ピリジニル]-6-(
トリフルオロメチル)-1H-インドール-1-カルボキシアミド組成物の電気紡糸３５℃の水浴中で一晩振盪することにより７５０ミリグラムのPOLYOX（登録商
標） WSR-1105（９００Ｋ）を２０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。このこと
により濃厚粘性溶液が得られた。５ｍｌのｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およ
び５０ｍｇのビタミンＥ−ＴＰＧＳ（Eastman）を溶液に添加し、撹拌した。１
ｍｌのＮＭＰに溶解された２００ｍｇの標記化合物をポリマー溶液に添加した。
得られた透明溶液を実施例１と同じ条件下で電気紡糸して０．７ｇの生成物を得
た。

【００９８】実施例２１６８％ナブメトン組成物の電気紡糸３ｇのナブメトンを２０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。溶液に、０．２５
ｇのビタミンＥ−ＴＰＧＳ（Eastman），０．８ｇのPOLYOX（登録商標） WSR-11
05（９００Ｋ）および０．２５ｇのTween 80を添加した。固体物質が溶解して粘
性溶液が得られるまで混合物を３７℃の振盪水浴中に置いた。得られた溶液を、
上記実施例１と類似の条件を用い、しかしフィード圧０．５ｐｓｉおよび１６Ｋ
Ｖとして電気紡糸して３．５ｇの繊維を得た。

【００９９】本明細書にて引用された特許および特許出願を含むすべての刊行物を、参照に
より個々の刊行物が完全に本明細書に記載されているものとみなす。上記説明は好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示する。本明細書に詳細
に開示された具体例の修飾および改良は下記の請求の範囲に含まれる。さらなる
努力をしなくても、当業者は上記説明を用いて本発明を最大限に利用することが
できると確信する。それゆえ、本明細書の実施例は単なる説明であり、本発明の
範囲を限定するものと解してはならない。排他的権利または特権が主張されてい
る本発明の具体例を以下のように定義する。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、ナノ繊維を製造するための、溶液あるいは溶融物形態い
ずれかの粘性薬剤／ポリマー組成物の電気紡糸を示す。

【図２】ナブメトンのナノ粒子に関して正規化された、ナブメトン含有ナ
ノ繊維の溶解速度を示す。

【図３】図３は、POLYOX（登録商標）繊維とともに紡糸された６０重量％
ナブメトンの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/20 Ａ６１Ｋ 47/20 47/24 47/24 47/30 47/30 47/32 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/06 3/06 3/10 3/10 3/14 3/14 5/14 5/14 5/16 5/16 5/18 5/18 5/24 5/24 5/38 5/38 7/02 7/02 7/04 7/04 7/10 7/10 9/06 9/06 9/08 9/08 9/12 9/12 11/14 11/14 21/02 21/02 25/02 １０４ 25/02 １０４１０５１０５１０６１０６ 25/08 25/08 25/22 25/22 25/24 25/24 29/00 29/00 31/04 31/04 31/06 31/06 31/12 31/12 33/10 33/10 35/00 35/00 37/00 37/00 37/06 37/06 37/08 37/08 39/02 39/02 43/00 １１１ 43/00 １１１１１２１１２１１３１１３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者ジョン・エム・バルドーニアメリカ合衆国19343ペンシルベニア州グレンムーア、ローズマリー・レイン20番Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA22 AA36 BB01 BB13 BB15 BB27 CC01 CC04 CC07 CC11 CC15 CC17 CC21 CC27 CC29 CC30 CC32 CC35 CC41 DD04 DD05 DD08 DD09 DD15 DD26 DD59 DD68 EE06 EE10 EE16 EE19 EE23 EE24 EE30 EE31 EE32 EE33 EE36 EE37 EE41 EE42 EE43 EE48 EE49 FF33 GG50 4C084 AA17 MA17 MA23 MA35 NA11 ZA052 ZA062 ZA082 ZA122 ZA252 ZA262 ZA272 ZA382 ZA392 ZA422 ZA532 ZA542 ZA592 ZA622 ZA662 ZA832 ZA942 ZB052 ZB082 ZB112 ZB132 ZB262 ZB332 ZB352 ZB392 ZC032 ZC062 ZC082 ZC102 ZC112 ZC122 ZC132 ZC202 ZC212 ZC332 ZC352 ZC372

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】医薬上許容される活性作用剤と一体になった医薬上許容され
るポリマー担体の電気紡糸された繊維を含む医薬組成物。
【請求項２】活性作用剤がナノ粒子のサイズである請求項１記載の組成物
。
【請求項３】活性作用剤が水溶性である請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】活性作用剤が水不溶性である請求項１または２記載の組成物
。
【請求項５】活性作用剤があまり水に溶けないものである請求項１記載の
組成物。
【請求項６】ポリマー担体が水溶性である請求項１または２記載の組成物
。
【請求項７】ポリマー担体が水不溶性である請求項１または２記載の組成
物。
【請求項８】エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリ
マー、レシチン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、Tween 20、Tween 60、Tween 80、Span^TM、Arlacel^TM、Triton X-200、ポリ
エチレングリコール、グリセリルモノステアレート、d-アルファ-トコフェロー
ルポリエチレングリコール１０００サクシネート、スクロースステアレート、
スクロースオレエート、スクロースパルミテート、スクロースラウレート、スク
ロースアセテートブチレートのごときショ糖脂肪酸エステル、またはそれらの混
合物である界面活性剤をさらに含む請求項１記載の組成物。
【請求項９】さらに吸収促進剤を含む請求項１または８記載の組成物。
【請求項１０】活性作用剤の味マスキング効果を提供する請求項１記載の
組成物。
【請求項１１】ポリマー担体がポリ(エチレンオキシド)、ポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、アルギネート類、カラギーナン
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセタートフタレート、デン
プン、ヒドロキシエチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、キトサン
およびその誘導体、卵白、ゼラチンまたはコラーゲンである請求項６記載の組成
物。
【請求項１２】ポリマー担体がポリビニル酢酸、メチルセルロース、エチ
ルセルロース、非結晶性セルロース、ポリアクリレート類およびその誘導体、ポ
リ(アルファ-ヒドロキシ酸)およびそのコポリマー、ポリ(カプロラクトン)、ポ
リ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(アルファ-アミノ酸)およびその誘導体、ポ
リ(オルトエステル)、ポリホスファゼン、ポリ(ホスホエステル)、またはポリ無
水物である請求項１記載の組成物。
【請求項１３】該薬剤物質が鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗
生物質、抗凝固剤、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗
高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリア剤、抗新生物薬、免疫抑制剤、抗
甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安鎮静剤、収斂剤、ベータ−アドレナリン受容体
遮断薬、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制剤、利尿剤、ドパミン作動性薬、
止血剤、免疫学的作用剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経様薬、副甲状腺、
カルシトニン、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、ステロイド、
抗アレルギー剤、抗ヒスタミン薬、刺激剤、交感神経作用薬、乾燥甲状腺製剤、
血管拡張剤、ＰＤＥＩＶ阻害剤、またはこれらの混合物である請求項１記載の
組成物。
【請求項１４】薬剤物質が抗炎症剤またはＰＤＥＩＶ阻害剤である請求
項１３記載の組成物。
【請求項１５】該活性作用剤がナブメトン、アスピリン、ｃｉｓ−４−シ
アノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］−シクロヘキ
サンカルボン酸、または（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（１−フ
ェニルプロピル）−４−キノリンカルボキシアミドである請求項１４記載の組成
物。
【請求項１６】活性作用剤がロピリノール、パロキセチン、またはキトリ
ルである請求項１３記載の組成物。
【請求項１７】経口投与を意図される請求項１記載の組成物。
【請求項１８】活性作用剤が改善された生体利用性を示すものである請求
項１記載の組成物。
【請求項１９】電気紡糸された繊維が錠剤中に封入あるいは圧縮されてい
る請求項１記載の組成物。
【請求項２０】電気紡糸された繊維がさらに粉砕されたものである請求項
１記載の組成物。
【請求項２１】迅速な繊維の溶解を生じさせる請求項１記載の組成物。
【請求項２２】活性作用剤の制御された放出、持続的な放出、あるいはパ
ルス性の放出を生じさせる請求項１記載の組成物。
【請求項２３】活性作用剤の即時放出を生じさせる請求項１記載の組成物
。
【請求項２４】医薬上許容される活性作用剤および医薬上許容されるポリ
マー性担体を含む電気紡糸された医薬組成物の製造方法であって、下記工程を含
む方法：ａ）医薬上許容される溶媒を用いて活性作用剤および医薬上許容されるポリマ
ー性担体の溶液を作成すること；次いでｂ）工程（ａ）の溶液を電気紡糸して繊維にすること。
【請求項２５】溶媒が水混和性である請求項２４記載の方法。
【請求項２６】溶媒が水と混和しないものである請求項２４記載の方法。
【請求項２７】溶媒が１種またはそれ以上の溶媒の混合物である請求項２
４記載の組成物。
【請求項２８】溶媒が水および水混和性溶媒の混合物である請求項２７記
載の方法。
【請求項２９】ポリマー性担体がポリ(エチレンオキシド)、ポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、アルギネート類、カラギーナ
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセタートフタレート、デ
ンプン、ヒドロキシエチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、キトサ
ンおよびその誘導体、卵白、ゼラチン、またはコラーゲンである請求項２４記載
の方法。
【請求項３０】ポリマー性担体が酢酸ポリビニル、メチルセルロース、エ
チルセルロース、非結晶性セルロース、ポリアクリレート類およびその誘導体、
ポリ(アルファ-ヒドロキシ酸)およびそのコポリマー、ポリ(カプロラクトン)、
ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(アルファ-アミノ酸)およびそのコポリマ
ー、ポリ(オルトエステル)、ポリホスファゼン、ポリ(ホスホエステル)、または
ポリ無水物である請求項２４記載の方法。
【請求項３１】活性作用剤が鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗
生物質、抗凝固剤、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗
高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリア剤、抗新生物薬、免疫抑制剤、抗
甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安鎮静剤、収斂剤、ベータ−アドレナリン受容体
遮断薬、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制剤、利尿剤、ドパミン作動性薬、
止血剤、免疫学的作用剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経様薬、副甲状腺、
カルシトニン、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、ステロイド、
抗アレルギー剤、刺激剤、交感神経作用薬、乾燥甲状腺製剤、血管拡張剤、ＰＤ
ＥＩＶ阻害剤、またはそれらの混合物である請求項２４記載の方法。
【請求項３２】活性作用剤が抗炎症剤、ＰＤＥＩＶ阻害剤、ナブメトン
、アスピリン、ｃｉｓ−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシル）−４
−メトキシフェニル］−シクロヘキサンカルボン酸、または（Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−２−フェニル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−４−キノリンカルボキシ
アミド、キトリル（Kytril）、ゾフラン（Zofran）、パロキセチン（Paroxetine
）、アリフロ（Ariflo）、またはレクイプ（Requip）である請求項２４記載の組
成物。
【請求項３３】請求項２４記載の方法により製造される製品。
【請求項３４】医薬上許容される活性作用剤および医薬上許容されるポリ
マー性担体を含む電気紡糸された医薬組成物の製造方法であって、ａ）活性作用剤およびポリマー性担体を溶融させ；次いでｂ）工程（ａ）の溶融物を電気紡糸して繊維にすることを含む方法。
【請求項３５】ポリマー性担体がポリ(エチレンオキシド)、ポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、アルギネート類、カラギーナ
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセタートフタレート、デ
ンプン、ヒドロキシエチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、キトサ
ンおよびその誘導体、卵白、ゼラチン、またはコラーゲンである請求項３４記載
の方法。
【請求項３６】ポリマー性担体が酢酸ポリビニル、メチルセルロース、エ
チルセルロース、非結晶性セルロース、ポリアクリレート類およびその誘導体、
ポリ(アルファ-ヒドロキシ酸)およびそのコポリマー、ポリ(カプロラクトン)、
ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(アルファ-アミノ酸)およびそのコポリマ
ー、ポリ(オルトエステル)、ポリホスファゼン、ポリ(ホスホエステル)、または
ポリ無水物である請求項３４記載の方法。
【請求項３７】活性作用剤が鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗
生物質、抗凝固剤、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗
高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリア剤、抗新生物薬、免疫抑制剤、抗
甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安鎮静剤、収斂剤、ベータ−アドレナリン受容体
遮断薬、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制剤、利尿剤、ドパミン作動性薬、
止血剤、免疫学的作用剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経様薬、副甲状腺、
カルシトニン、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、ステロイド、
抗アレルギー剤、刺激剤、交感神経作用薬、乾燥甲状腺製剤、血管拡張剤、ＰＤ
ＥＩＶ阻害剤、またはそれらの混合物である請求項３４記載の方法。
【請求項３８】活性作用剤が抗炎症剤、ＰＤＥＩＶ阻害剤、ナブメトン
、アスピリン、ｃｉｓ−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシル）−４
−メトキシフェニル］−シクロヘキサンカルボン酸、または（Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−２−フェニル−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−４−キノリンカルボキシ
アミド、キトリル（Kytril）、ゾフラン（Zofran）、パロキセチン（Paroxetine
）、アリフロ（Ariflo）、またはレクイプ（Requip）である請求項３４記載の組
成物。
【請求項３９】請求項３４記載の方法により製造される製品。
【請求項４０】吸入治療のための請求項１記載の組成物の使用。
【請求項４１】水溶液中に分散させるための請求項１記載の組成物の使用
。
【請求項４２】繊維中において活性作用剤が担体とともに均一に分散され
ている請求項１記載の組成物。