CN105727358B - 载药生物高分子复合纳米纤维膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种载药生物高分子复合纳米纤维膜及其制备方法，包括以下步骤：步骤一、配置溶解有待载药物和生物高分子的酸性混合溶液；步骤二、将所述酸性混合溶液装入静电纺丝设备的给料装置中，进行静电纺丝制备得到复合高分子纳米纤维素膜；步骤三、将复合高分子纳米纤维素膜依次置于乙醇体积分数逐渐减小的碱性乙醇溶液中浸泡进行交联至少2次；步骤四、将交联后的复合高分子纳米纤维素膜用体积分数不大于交联用的碱性乙醇溶液的中性乙醇溶液洗涤多次，干燥后得到载药生物高分子复合纳米纤维膜。本发明的载药生物高分子复合纳米纤维膜可以在伤口愈合期内维持较稳定的纤维结构，保持纺丝膜的形态并使其承载药物持续释放。

Description

载药生物高分子复合纳米纤维膜及其制备方法
技术领域
本发明涉及高分子纳米纤维膜领域。更具体地说，本发明涉及一种载药生物高分子复合纳米纤维膜及其制备方法。
背景技术
在当代医学中，感染仍是影响创口愈合的一个重要原因，可明显降低手术和外伤后生存率。足疗程和有效的抗生素治疗是控制感染的关键因素。静电纺丝纤维膜由于具有多孔性的特点，可以给创口提供良好的空气交换，并且可以吸收创口的渗出物，使用亲水材料制备的静电纺丝纤维膜具有良好的生物相容性，是目前一种先进的创口敷料。
海藻酸是一类由褐藻提取的多糖，海藻酸盐具有良好的生物相容性、低毒性和相对低廉的价格，但它的降解速率很慢，而它的醛基化产物具有较强的降解能力，改善了海藻酸盐的降解性能，并且低毒性，被广泛地应用于药物释放体系和组织工程领域。
明胶，为动物的皮、骨、软骨、韧带、肌膜等含有的胶原蛋白，经部分水解后得到的高分子多肽的高聚化合物，具有许多优良的功能特性，包括凝胶性、持水性、成膜性等，是非常重要的天然生物高分子材料，已被广泛应用于食品、医药及化工产业。
目前，利用明胶制备能持续释放抗生素的亲水性静电纺丝纤维膜目前仍是一个挑战，包括以下几个技术难题：1、如何在水相溶液中制备出具有稳定纤维结构的亲水纺丝膜，并且能够在使用过程中保持纺丝膜的形态；2、在伤口感染的情况下，如何调节抗生素的有效和持续释放；尤其对于海藻酸及明胶这样的天然高分子材料，其切实可行的简单生产操作手段及后处理手段仍未很好的解决。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种高效、实用、安全的可生物降解及可生物吸收的、具有良好生物相容性，能在水相溶液中维持纤维结构相对稳定的载药生物高分子纳米纤维膜。
本发明还有一个目的是提供一种简单、经济的制备载药生物高分子纳米纤维膜的方法，本发明不采用特殊的交联剂，仅依靠高浓度乙醇酸碱交联法便制备出在水相溶液中具有相对稳定纤维结构的亲水纺丝膜，得到的载药复合纳米纤维膜能够在使用过程中保持其相对稳定性而不至于降解过快，可以在伤口愈合期内维持较稳定的纤维结构，从而保持纺丝膜的形态从而承载药物供其持续释放。
本发明还有一个目的是通过搭配水溶性和脂溶性抗生素作为待载药物以满足大面积伤口对药物持续释放的需要。
本发明还有一个目的是提供一种载药生物高分子纳米纤维膜在体内外创口敷料材料上的应用。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、配置溶解有待载药物和生物高分子的酸性混合溶液，所述生物高分子为氧化海藻酸钠与B型明胶以质量比为0.01-0.45:1组成，所述待载药物的质量浓度为2％-8％，所述酸性混合溶液中生物高分子的质量浓度为5％-40％，所述酸性混合溶液的pH为2-4，采用甲酸或乙酸调节pH；
步骤二、将所述酸性混合溶液装入静电纺丝设备的给料装置中，进行静电纺丝制备得到复合高分子纳米纤维膜；
步骤三、将复合高分子纳米纤膜依次置于乙醇体积分数逐渐减小的碱性乙醇溶液中浸泡进行交联至少2次，所述碱性乙醇溶液中乙醇的体积分数为80％-99％，所述碱性乙醇溶液的pH为8-10；
步骤四、将交联后的复合高分子纳米纤维膜用体积分数不大于交联用的碱性乙醇溶液的中性乙醇溶液洗涤多次，干燥后得到载药生物高分子复合纳米纤维膜。
优选的是，所述的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，所述酸性混合溶液中生物高分子的质量浓度为10％-30％，所述生物高分子为氧化海藻酸钠与B型明胶以质量比为0.10-0.30:1，所述待载药物的质量浓度为3％-6％。
优选的是，所述的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，所述待载药物为庆大霉素和环丙沙星以质量比为1:0.1-9组成。
优选的是，所述的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，所述中性乙醇溶液的体积分数最小值不低于60％。
优选的是，所述的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，步骤三中的交联具体是指：将复合高分子纳米纤维膜置于体积分数为95％、pH为9-10的碱性乙醇溶液中第一次浸泡，再置于体积分数为90％、pH为9-10的碱性乙醇溶液中第二次浸泡，两次浸泡所用的时间分别为8-16h，浸泡温度为25-50℃。
优选的是，所述的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，所述步骤四中使用中性乙醇溶液洗涤多次为2-6次，中性乙醇溶液每次洗涤用的体积为待洗交联后复合高分子纳米纤维膜体积的4-7倍，中性乙醇溶液的体积分数为80％。
优选的是，所述的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，所述干燥为真空干燥，真空度为-0.02MPa，干燥温度为25-45℃，干燥时间为4-8h。
优选的是，所述的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，所述静电纺丝的工艺参数为：给料装置温度为25-70℃、给料速率为50-200ul/min，给料装置和收集装置间距为10-20cm，环境温度为20-50℃，环境空气流速为0-6.5m3/h，纺丝电压为10-30kV。
优选的是，所述的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，所述载药生物高分子复合纳米纤维膜的厚度为10-200μm，直径为50-1500nm，重均分子量为5-30万。
本发明还公开了一种由上述任一方法制备的载药生物高分子复合纳米纤维膜。
本发明至少包括以下有益效果：
(1)本发明提供了一种高效、实用、安全的可生物降解及可生物吸收的、具有良好生物相容性的载药生物高分子纳米纤维膜，同时提供了一种简单、经济的制备可在水相溶液中保持一定稳定性的载药高分子复合纳米纤维膜的方法，通过本发明采用高浓度乙醇酸碱交联制备得到的载药生物高分子纳米纤维膜可以调控内部载药量和释放速度，从而控制创口愈合过程中抗生素的浓度，以满足不同感染状态下的具体需求；
(2)本发明的纤维材料为亲水性材料，在伤口愈合过程中可提供一个湿润的环境，有利于伤口愈合；
(3)本发明将静电纺丝工艺学、细胞生物学、药理学等相结合，提供了一种外伤治疗材料，同时也是纳米生物技术的具体体现；
(4)庆大霉素是一种氨基糖苷类抗生素，具有亲水性，庆大霉素能与细菌核糖体30s 亚基结合，阻断细菌蛋白质合成，主要用于治疗细菌感染，尤其是革兰氏阴性菌引起的感染；环丙沙星为合成的第三代喹诺酮类抗菌药物，为脂溶性抗生素，具有广谱抗菌活性，杀菌效果好，由于两种抗生素的溶解度不同，庆大霉素在生理状态下溶解度是100mg/mL，而环丙沙星溶解度只有1μg/mL，在实际使用时庆大霉素快速释放，而环丙沙星缓慢持久的释放，因而抗菌效果可以覆盖伤口愈合的整个过程，起到较好地抗菌效果。
(5)明胶自身携带大量的氨基组分，通过酸碱催化能够与海藻酸钠的醛基发生交联反应。因而在海藻酸伤口敷料中引入明胶，不但能够使得酸碱催化交联更容易发生，不影响生物相容性，也能够结合明胶促进伤口愈合的优点。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
图1是利用酸碱交联反应使氧化海藻酸钠与B型明胶交联，同时使庆大霉素和环丙沙星沉积于纤维膜内的实验方案示意图。
图2是实施例7中步骤(2)得到的氧化海藻酸钠/B型明胶纳米纤维膜SEM图。
图3是实施例7中步骤(3)得到的交联后的载药氧化海藻酸钠/B型明胶纳米纤维膜SEM图。
图4是不同氧化海藻酸钠与B型明胶质量比下制得的载药生物高分子复合纳米纤维膜在PBS溶液中浸泡得到的剩余量曲线图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1：
本发明提供一种载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、配置溶解有待载药物和生物高分子的酸性混合溶液，所述生物高分子为氧化海藻酸钠与B型明胶以质量比为0.01:1组成，所述待载药物的质量浓度为2％，所述酸性混合溶液中生物高分子的质量浓度为5％，所述酸性混合溶液的pH为2，采用甲酸或乙酸调节pH，这是由于其为易挥发的酸性有机溶剂，便于后期干燥时可以挥发；
步骤二、将所述酸性混合溶液装入静电纺丝设备的给料装置中，进行静电纺丝制备得到复合高分子纳米纤维膜；
步骤三、将复合高分子纳米纤维膜依次置于乙醇体积分数逐渐减小的碱性乙醇溶液中浸泡进行交联2次，使生物高分子化合物之间发生交联，待载药物沉积，第一次和第二次浸泡使用的碱性乙醇溶液中乙醇的体积分数分别为95％、90％，pH均为8，第一次和第二次浸泡所用的时间分别为8h、8h，浸泡温度均为25℃；
步骤四、将交联后的复合高分子纳米纤维用体积分数不大于交联用的碱性乙醇溶液的中性乙醇溶液洗涤2次，干燥后得到载药生物高分子复合纳米纤维膜，所述中性乙醇溶液的体积分数为85％，中性乙醇溶液每次洗涤用的体积为待洗交联后复合高分子纳米纤维膜体积的4倍。在本实施例中，中性乙醇溶液也可以用体积分数为90％的乙醇进行洗涤，中性乙醇溶液的体积分数需小于或等于交联用的碱性乙醇溶液中最小的体积分数。
其中，所述干燥可以为真空干燥，真空度为-0.02MPa，干燥温度为25℃，干燥时间为 8h。真空干燥在低压状态下，温度无需太高，溶剂即可挥发，避免物质高温下氧化或者分解，
其中，所述静电纺丝的工艺参数为：给料装置温度为25℃、给料速率为50ul/min，给料装置和收集装置间距为10cm，环境温度为20℃，环境空气流速为0m3/h，纺丝电压为10kV。静电纺丝接收方式选自平板接收或辊筒接收中的一种，均可以得到无纺布排列结构的纳米纤维膜。
实施例2：
本发明提供一种载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、配置溶解有待载药物和生物高分子的酸性混合溶液，所述生物高分子为氧化海藻酸钠与B型明胶以质量比为0.23:1组成，所述待载药物的质量浓度为5％，所述酸性混合溶液中生物高分子的质量浓度为20％，所述酸性混合溶液的pH为3，采用甲酸或乙酸调节pH，这是由于其为易挥发的酸性有机溶剂，便于后期干燥时可以挥发；
步骤二、将所述酸性混合溶液装入静电纺丝设备的给料装置中，进行静电纺丝制备得到复合高分子纳米纤维膜；
步骤三、将复合高分子纳米纤维膜依次置于乙醇体积分数逐渐减小的碱性乙醇溶液中浸泡进行交联3次，使生物高分子化合物之间发生交联，待载药物沉积，第一次、第二次和第三次浸泡使用的碱性乙醇溶液中乙醇的体积分数依次为98％、92％、88％，三次浸泡使用的碱性乙醇溶液的pH为9，第一次、第二次和第三次浸泡所用的时间分别为12h、 12h、10h，浸泡温度均为37℃；
步骤四、将交联后的复合高分子纳米纤维膜用体积分数不大于交联用的碱性乙醇溶液的中性乙醇溶液洗涤4次，干燥后得到载药生物高分子复合纳米纤维膜，所述中性乙醇溶液的体积分数为70％，中性乙醇溶液每次洗涤用的体积为待洗交联后复合高分子纳米纤维膜体积的5倍。
其中，所述干燥可以为真空干燥，真空度为-0.02MPa，干燥温度为35℃，干燥时间为 6h。真空干燥在低压状态下，温度无需太高，溶剂即可挥发，避免物质高温下氧化或者分解，
其中，所述静电纺丝的工艺参数为：给料装置温度为50℃、给料速率为125ul/min，给料装置和收集装置间距为15cm，环境温度为35℃，环境空气流速为3m3/h，纺丝电压为20kV。静电纺丝接收方式选自平板接收或辊筒接收中的一种，均可以得到无纺布排列结构的纳米纤维膜。
实施例3：
本发明提供一种载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、配置溶解有待载药物和生物高分子的酸性混合溶液，所述生物高分子为氧化海藻酸钠与B型明胶以质量比为0.45:1组成，所述待载药物的质量浓度为8％，所述酸性混合溶液中生物高分子的质量浓度为40％，所述酸性混合溶液的pH为4，采用甲酸或乙酸调节pH，这是由于其为易挥发的酸性有机溶剂，便于后期干燥时可以挥发；
步骤二、将所述酸性混合溶液装入静电纺丝设备的给料装置中，进行静电纺丝制备得到复合高分子纳米纤维膜；
步骤三、将复合高分子纳米纤维膜依次置于乙醇体积分数逐渐减小的碱性乙醇溶液中浸泡进行交联2次，使生物高分子化合物之间发生交联，待载药物沉积，第一次和第二次浸泡所用碱性乙醇溶液中乙醇的体积分数分别为95％、80％，两次浸泡用的碱性乙醇溶液的pH均为10，第一次、第二次浸泡所用的时间分别为18h、12h，浸泡温度均为50℃；
步骤四、将交联后的复合高分子纳米纤维膜用体积分数不大于交联用的碱性乙醇溶液的中性乙醇溶液洗涤6次，干燥后得到载药生物高分子复合纳米纤维膜，所述中性乙醇溶液的体积分数为60％，中性乙醇溶液每次洗涤用的体积为待洗交联后复合高分子纳米纤维膜体积的7倍。
其中，所述干燥可以为真空干燥，真空度为-0.02MPa，干燥温度为45℃，干燥时间为 4h。真空干燥在低压状态下，温度无需太高，溶剂即可挥发，避免物质高温下氧化或者分解，
其中，所述静电纺丝的工艺参数为：给料装置温度为70℃、给料速率为200ul/min，给料装置和收集装置间距为20cm，环境温度为50℃，环境空气流速为6.5m3/h，纺丝电压为30kV。静电纺丝接收方式选自平板接收或辊筒接收中的一种，均可以得到无纺布排列结构的纳米纤维膜。
实施例4：
在实施例2的基础上，所述酸性混合溶液中生物高分子的质量浓度为10％，所述生物高分子为氧化海藻酸钠与B型明胶以质量比为0.10:1，所述待载药物的质量浓度为3％，所述待载药物为庆大霉素和环丙沙星以质量比为1:0.1组成，其他的方法与实施例2相同。
实施例5：
在实施例2的基础上，所述酸性混合溶液中生物高分子的质量浓度为20％，所述生物高分子为氧化海藻酸钠与B型明胶以质量比为0.20:1，所述待载药物的质量浓度为4％，所述待载药物为庆大霉素和环丙沙星以质量比为1:4.5组成，其他的方法与实施例2相同。
实施例6：
在实施例2的基础上，所述酸性混合溶液中生物高分子的质量浓度为30％，所述生物高分子为氧化海藻酸钠与B型明胶以质量比为0.30:1，所述待载药物的质量浓度为6％，所述待载药物为庆大霉素和环丙沙星以质量比为1:9组成，其他的方法与实施例2相同。
为了说明本发明的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备过程，图1示出了先制备生物高分子与待载药物的混合酸性溶液即图1中电纺溶液，再由静电纺丝设备制得的复合高分子纳米纤维膜即图1中电纺纤维，最后利用酸碱交联反应使氧化海藻酸钠与B型明胶交联，同时使庆大霉素和环丙沙星沉积于纤维膜内得到的载药生物高分子复合纳米纤维膜，见图1所示。
实施例7：
(1)溶液的配制：将氧化海藻酸钠和B型明胶以质量比为10:100的比例溶于40wt％乙酸溶液，得到浓度为20wt％(以高分子纯聚合物的质量为基准，文中的wt％表示为质量浓度)、PH＝2.5的氧化海藻酸钠/B型明胶溶液，再将庆大霉素和环丙沙星以1：2的比例加入溶液中，得到抗生素浓度为5wt％的混合溶液，将得到的混合溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。
(2)载药静电纺丝膜的制备：选用双喷丝头装置，旋转辊筒作为收集器，调节双喷丝头与旋转辊筒间距为15cm，环境温度为25℃，环境空气流速为0.8-1.8m3/h，纺丝电压20kV，溶液的给料速度为80μl/min，进行纺丝，得到氧化海藻酸钠/B型明胶纳米纤维膜。如图2所示为氧化海藻酸钠/B型明胶纳米纤维膜SEM图。
(3)将收集到的纤维膜浸入PH＝9、体积分数为95％的乙醇中，温度为37℃下反应12小时，然后再浸入PH＝9、体积分数为90％的乙醇中，温度为37℃下反应12小时，然后用体积分数为90％乙醇洗涤3次。冲洗后，在25℃真空干燥箱中真空干燥5小时即得到载药的氧化海藻酸钠/B型明胶纳米纤维膜，膜厚度为85-200μm，纳米纤维为无纺布排列结构，纳米纤维直径为300nm-1μm之间。如图3所示为交联后的载药的氧化海藻酸钠 /B型明胶纳米纤维膜SEM图。
实施例8：
(1)溶液的配制：将氧化海藻酸钠和B型明胶以20:100的比例溶于40wt％乙酸溶液，得到浓度为20wt％(以高分子纯聚合物的质量为基准)、PH＝3的氧化海藻酸钠/B型明胶溶液，再将庆大霉素和环丙沙星以1：1的比例加入溶液中，得到抗生素浓度为5wt％的混合溶液，将得到的混合溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。
(2)载药静电纺丝膜的制备：选用双喷丝头装置，旋转辊筒作为收集器，调节双喷丝头与旋转辊筒间距为15cm，环境温度为25℃，环境空气流速为0.8-1.8m3/h，纺丝电压20kV，溶液的给料速度为80μl/min，进行纺丝，得到氧化海藻酸钠/B型明胶纳米纤维膜。
(3)将收集到的纤维膜浸入PH＝9、体积分数为95％的乙醇中，温度为37℃下反应12小时，然后再浸入PH＝9、体积分数为90％的乙醇中，温度为37℃下反应12小时，然后用体积分数为90％乙醇洗涤3次。冲洗后，在25℃真空干燥箱中真空干燥5小时即得到载药的氧化海藻酸钠/B型明胶纳米纤维膜，膜厚度为85-200μm，纳米纤维为无纺布排列结构，纳米纤维直径为300nm-1μm之间。
实施例9：
(1)溶液的配制：将氧化海藻酸钠和B型明胶以质量比为45:100的比例溶于60wt％乙酸溶液，得到浓度为40wt％(以高分子纯聚合物的质量为基准)、PH＝4的氧化海藻酸钠 /B型明胶溶液，再将庆大霉素和环丙沙星以9：1的比例加入溶液中，得到抗生素浓度为8wt％的混合溶液，将得到的混合溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。
(2)载药静电纺丝膜的制备：选用双喷丝头装置，旋转辊筒作为收集器，调节双喷丝头与旋转辊筒间距为25cm，环境温度为70℃，环境空气流速为8.0-8.5m3/h，纺丝电压50kV，溶液的给料速度为300μl/min，进行纺丝，得到氧化海藻酸钠/B型明胶纳米纤维膜。
(3)将收集到的纤维膜浸入PH＝10、体积分数为99％的乙醇中，温度为50℃下反应16小时，然后再浸入PH＝10、体积分数为95％的乙醇中，温度为50℃下反应8小时，然后用体积分数为95％乙醇洗涤2次。冲洗后，在20℃真空干燥箱中真空干燥8小时即得到载药的氧化海藻酸钠/B型明胶纳米纤维膜，膜厚度为185-300μm，纳米纤维为无纺布排列结构，纳米纤维直径为800nm-2μm之间。
实施例10：
(1)溶液的配制：将氧化海藻酸钠和B型明胶以质量比为3:100的比例溶于20wt％甲酸溶液，得到浓度为5wt％(以高分子纯聚合物的质量为基准)、PH＝2的氧化海藻酸钠 /B型明胶溶液，再将庆大霉素和环丙沙星以1:9的比例加入溶液中，得到抗生素浓度为 2wt％的混合溶液，将得到的混合溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。
(2)载药静电纺丝膜的制备：选用双喷丝头装置，旋转辊筒作为收集器，调节双喷丝头与旋转辊筒间距为5cm，环境温度为20℃，环境空气流速为0.5-0.8m3/h，纺丝电压20kV，溶液的给料速度为20μl/min，进行纺丝，得到氧化海藻酸钠/B型明胶纳米纤维膜。
(3)将收集到的纤维膜浸入PH＝8、体积分数为90％的乙醇中，温度为50℃下反应8小时，然后再浸入PH＝8、体积分数为85％的乙醇中，温度为50℃下反应8小时，然后用体积分数为80％乙醇洗涤8次。冲洗后，在50℃真空干燥箱中真空干燥2小时即得到载药的氧化海藻酸钠/B型明胶纳米纤维膜，膜厚度为5-85μm，纳米纤维为无纺布排列结构，纳米纤维直径为20nm-1μm之间。
本发明的载药生物高分子复合纳米纤维膜采用本发明的方法制备，得到载药生物高分子复合纳米纤维膜的厚度为10-200μm，直径为50-1500nm，重均分子量为5-30万。
本发明实施例的生物高分子的来源：
1)B型明胶，冻力约240bloom。
2)氧化海藻酸钠制备方法：
海藻酸钠5.0g溶于100ml去离子水中，高碘酸钠5.4g溶于50ml去离子水，将以上两种溶液混合，在室温下搅拌24小时，然后加入乙二醇1.3g，室温放置1小时以去除过量高碘酸钠，再用去离子水渗析3天，中途换水数次，然后冷冻干燥。
红外光谱显示，最后得到的氧化海藻酸钠除了1617到1415cm-1之间的吸收谱带外，在1731cm-1处出现新峰，氧化度为46.4％，醛基的平均密度为4.67mmol/g。
为了说明本发明的有益效果，本发明的申请人按照实施例7的方法制备载药生物高分子复合纳米纤维膜，进行下述两个实验：
实验一、
研究氧化海藻酸钠和B型明胶以不同质量比制成的载药生物高分子复合纤维膜在仿生理条件下的剩余量。将氧化海藻酸钠和B型明胶以质量比为5％、10％、15％、20％、30％配比下制得的载药生物高分子复合纤维膜浸入pH值为7.4的PBS溶液中，于37℃条件下浸泡处理，第7天后载药生物高分子复合纤维膜的剩余量分别为83.9％，86.9％，87.4％，90.7％和84.1％，说明本发明方法有较高效的产出，载药生物高分子复合纤维膜在一周内的稳定性较好。并且剩余量随质量比的增加而增加，当氧化海藻酸钠和B型明胶质量比大于20％时，由于过量的氧化海藻酸钠的扩散，剩余量出现波峰然后逐渐下降，因此氧化海藻酸钠和B型明胶以质量比为10％-30％为宜。随时间浸泡至30天得到的剩余量见附图4，由图4可知，氧化海藻酸钠和B型明胶以质量比为5％时，在15天时剩余量为0，即在 15天时该载药生物高分子复合纤维膜完全降解，而氧化海藻酸钠和B型明胶质量比为 10％、15％、20％、30％时，降解速度较慢，降解时间可以完全覆盖一般伤口愈合时间，即2周左右，故而氧化海藻酸钠和B型明胶以质量比为10％-30％为宜，该配比下制备的载药生物高分子复合纤维膜可以在伤口愈合期内维持较稳定的纤维结构，从而保持纺丝膜的形态从而承载药物供其持续释放。
实验二、
研究氧化海藻酸钠和B型明胶以质量比为5％、10％、15％、20％、30％配比下制得的载药生物高分子复合纤维膜的交联度，利用FTIR测定B型明胶的游离氨基测定交联度，得出交联度依次为33.5％、63.5％、75.5％、85.5％、91.5％，纤维膜的交联度越高越好，一般大于60％即较好，故氧化海藻酸钠和B型明胶以质量比为10％-30％较好。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。

Claims (5)

1.一种载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、配置溶解有待载药物和生物高分子的酸性混合溶液，所述生物高分子为氧化海藻酸钠与B型明胶以质量比为0.10-0.30:1组成，所述待载药物的质量浓度为3％-6％，所述酸性混合溶液中生物高分子的质量浓度为10％-30％，所述酸性混合溶液的pH为2-4，采用甲酸或乙酸调节pH，所述待载药物为庆大霉素和环丙沙星以质量比为1:0.1-9组成；
步骤二、将所述酸性混合溶液装入静电纺丝设备的给料装置中，进行静电纺丝制备得到复合高分子纳米纤维膜；
步骤三、将复合高分子纳米纤维膜依次置于乙醇体积分数逐渐减小的碱性乙醇溶液中浸泡进行交联至少2次，所述碱性乙醇溶液中乙醇的体积分数为80％-99％，所述碱性乙醇溶液的pH为8-10；
步骤四、将交联后的复合高分子纳米纤维膜用体积分数不大于交联用的碱性乙醇溶液的中性乙醇溶液洗涤多次，干燥后得到载药生物高分子复合纳米纤维膜，所述中性乙醇溶液的体积分数最小值不低于60％；
步骤三中的交联具体是指：将复合高分子纳米纤维膜置于体积分数为95％、pH为9-10的碱性乙醇溶液中第一次浸泡，再置于体积分数为90％、pH为9-10的碱性乙醇溶液中第二次浸泡，两次浸泡所用的时间分别为8-16h，浸泡温度为25-50℃。
2.如权利要求1所述的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，其特征在于，所述步骤四中使用中性乙醇溶液洗涤多次为2-6次，中性乙醇溶液每次洗涤用的体积为待洗交联后复合高分子纳米纤维膜体积的4-7倍，中性乙醇溶液的体积分数为80％。
3.如权利要求1所述的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，其特征在于，所述干燥为真空干燥，真空度为-0.02MPa，干燥温度为25-45℃，干燥时间为4-8h。
4.如权利要求1所述的载药生物高分子复合纳米纤维膜的制备方法，其特征在于，所述静电纺丝的工艺参数为：给料装置温度为25-70℃、给料速率为50-200ul/min，给料装置和收集装置间距为10-20cm，环境温度为20-50℃，环境空气流速为0-6.5m3/h，纺丝电压为10-30kV。
5.一种如权利要求1-4中任一方法制备的载药生物高分子复合纳米纤维膜。
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