TWI289061B - Electrospun pharmaceutical compositions - Google Patents

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TWI289061B
TWI289061B TW090101371A TW90101371A TWI289061B TW I289061 B TWI289061 B TW I289061B TW 090101371 A TW090101371 A TW 090101371A TW 90101371 A TW90101371 A TW 90101371A TW I289061 B TWI289061 B TW I289061B
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poly
cellulose
active agent
drugs
composition
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TW090101371A
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Francis Ignatious
John M Baldoni
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
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1289061 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 發明範疇 本發明相關於藥物顆粒之毫微纖維，其製法以及含有 此等毫微纖維之醫藥組成物。本發明進一步相關於該等毫 微纖維於設計各種不同劑型之用途，以達成藥物此部份之 最大生物可利用率。 發明背景 已知顆粒藥物的溶解速率係隨表面積的增加，即減少 顆粒大小而增加。因此，細分藥物的方法係一直在研究並 致力於控制醫藥組成物中顆粒藥物的大小及大小範園。例 如，使用乾法研磨技術以減少顆粒大小，因而可影響藥物 的吸收。然而，於傳統的乾法研磨中，如拉赫曼等人於工 業藥劑的理論與實作，第2章，“研磨”，第45頁，（1986) 所时論，當使材料於研磨室中結塊時，細度限制可違】QP 微米（100,000毫微米）範圍。拉赫曼等人注意到溼法研 磨有利於進一步減少顆粒的大小，但絮凝會將較低顆粒的 大小限制在約10微米（10,000毫微米）中。然而，在醫 藥技藝中有傾向_抗溼法研磨之偏差，原因就在於考慮到 污染。商業上空氣喷射研磨技術、已可提供平均顆粒大小範 圍低至約1至50微米（1，〇〇〇_5〇,〇〇〇毫微米）。 用於製備醫藥組成物之其他技術係包括，如在乳化聚 合作用期間，將藥物裝載至脂質體或聚合物中。然而，該 等技術有其問題及限制。例如，在製備適當脂質體時，通 常需要有脂質可溶藥物。此外，在製備單位劑型時，通常 需要難以接受之大量脂質體或聚合物。更甚者，用於製備 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289061 A7 B7 五、發明說明（2 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該等醫藥組成物之技術造成複雜。面對乳化聚合作用之主 要技術難題為污染物，如具有毒性之未反應的單體或起始 劑在製作過程結束時的移除。 美國專利案號4,540,602 (本山等人）揭示使用渔法 研磨機將固體藥物於水溶性高分子物質溶液中磨成粉狀。 然而，依本山等人所指導，該溼法研磨的結果，形成細分 顆粒直徑範圍從少於或等於0.5微米（500毫微米）至5 微米（5,000毫微米）之藥物。 美國專利案號5，145,684 (利弗西奇等人）揭示，經 由溼法研磨得具有顆粒大小少於400毫微米之可溶散結晶 藥物以增加生物可利用率。 EPO 275,796係敘述含有小於500毫微米球形顆粒形 式物質之膠態可溶散系統的製造。然而，此方法涉及沈興 作用，其係受到該物質溶液與用於該物質之互溶性非溶劑 的混合而影響，並鲒果形成非結晶之毫微顆粒。此外，用 於製備該等顆粒之沈澱技術傾向於造成該等顆粒受到溶劑 的污染。該等溶劑通常是具有毒性，並且若非不可能，也 是非常難以適當地被移除，以達成實際上醫藥上可接受之 程度。 美國專利案號4，107,288係敘述一種大小範圍從10至 1，000毫微米之含有生物上或醫藥動力學上活性物質之顆 粒。然而，該顆粒係包含一種可使活性物質位於或併入該 基質中之大分子交聯基質。 針對聚合物中之固體分散藥物進行研究以致力於弱水 ---ί-------1--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)A4規格（210 X 297公釐）
1289061 五、發明說明（3 ) 溶性藥物所削弱之生物可利用率。針對最近的評論，可參 見塞拉朱迪恩’藥物科學期刊，丨999，88(1〇)，1〇58。 相當感趣的領域是快速溶解劑型，其目標係針對於小 兒、老人以及具有語言障礙患者之特定需求。 美國專利號4,855,326係敘述將熔化可紡絲載體試 劑，例如糖，與醫藥品組合，然後經由“棉花糖”製作儀 器熔紡以轉化成纖維形式。將該經熔紡產物轉化成緻密的 單獨劑量單位。就特定的醫藥品而言，結合劑須加至載體 試劑中。所表現之實例係可用於口取、局部應用、全身性 及非全身性、經多室容器靜脈内及肌肉内輸注。一旦與溶 劑接觸時’所有應用均利用非常快速入口以進入溶液中。 美國專利案號 4,946,684 ; 5,298,261 ; 5,466,464 ; 5,5〇1，861 ; 5,762，％1 ; 5,866，163 揭示一種掩蔽味覺的拷 速溶解劑型，其具有感覺鑑別上可接受之性質，可於患者 口中迅速崩解而無須咀嚼或最低限度的水。 美國專利案號5,948,430揭示一種聚合薄膜組成物， 一旦於口腔中給藥時，其可提供立即的可溼性，並於隨後 ； 快速溶解/崩解。而此僅適用於可溶的藥物。 經肺釋放，包括立即及修飾釋放之二者劑型已正被積 極研究中。 美國專利案號5,747,001係在揭示氣溶膠化毫微顆粒 於經肺釋放中之優點。 WO 99/48476係在敘述一種經由吸入而用於改良型釋 放之具有伸長率大於1·6之藥物/載體顆粒之用途。該等 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---1-----------------訂----------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289061 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4) 顆粒一者係經由SCF技術或者經由複雜沈澱程序所製 造。電紡紗可提供一種直接、可計量之程序，以用於生產 具有較大伸長率之毫微顆粒。 美國專利案號5,985,309係在揭示一種可經肺釋放之 含蛋白質及肽類之大型多孔生物可降解之微球體。 設計一種簡單的醫藥組成物，其可於高分子載體基質 中經由結合毫微顆粒之強化生物可利用率以及毫微纖維之 物理化學特徵而提供上述劑型之所有正向的特質，其中藥 物毫微顆粒係均質地包埋，使得一種，如快速溶解、立即、 延遲、修飾釋放之方便劑型可經由簡單的選擇適當聚合物 而製備得，而無須改變該等程序。 發明概要 本發明之目的為一種用於在可作為黏度增強劑以及可 形成纖維試劑之高分子量聚合載體的存在下，電紡紗醫藥 上可接受之活性試銷，.或試劑之方法。製作電紡紗醫藥組 成物之方法係可從溶液或熔體進行。 本發明亦指導一種醫藥組成物，其係包含一種整合醫 藥上可接受之聚合載體與醫藥上可接受之活性試劑之電紡 紗織維。 本發明亦指導一種電紡紗醫藥組成物之用途，其係包 含一種醫藥上可接受之活性試劑，以及直接可用於口服、 經肺給藥、或溶解至液體基質以給藥，如懸浮劑或溶液或 非經腸道/經肌肉内或腔内注射之醫藥上可接受之聚合載 體。 〇 --------------------訂-------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6
1289061 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5 ) 圖示簡述 圖1說明溶液或熔體型式之黏稠藥物/聚合組成物電 紡紗以製造毫微纖維。 圖2顯示含有規度化萘丁美酮之毫微纖維對萘丁美酮 毫微顆粒之溶解速率。 圖3顯示含有60% w/w萘丁美酮之POLYOX®纖維 紡織之掃描式電子顯微鏡(SEM)圖。 發明詳述 本發明係在指導一種新穎的電转紗纖維組成物，該纖 維係一種可作為黏度增強劑以及成纖試劑之高分子量聚合 載體之產物，並將該載體與一種醫藥上可接受之試劑或藥 物紡紗。 本文中所使用之術語“整合”意指將藥物與載體融 合、混合、摻雜或混雜。並未在電紡紗纖維（編織或未編 織）表面上包衣。轉別地，此纖維係包含著試劑與載體二 者，較佳為均勻方式。雖然認知到溶液或淨/熔化組成物 之不完全攪拌可導致結果纖維的部份不均勻性，但前提是 可將藥物與載體紡紗在一起，而非將其應用於稍後形成纖 維之步驟中。 本發明之電紡紗纖維預期具有直徑在毫微米範圍，因 而可提供非常大的表面積。此方法所生產之織維，其中高 的表面對容積比率係重要的。此等極高的表面積可顯著: 影響弱水溶性藥物的生物可利用率，因為現已知道增大表 面積可導致溶解速率增加。 s ____ 7 本紙張尺度適用fig家標^T^S)A4規格⑽χ 297公楚 -------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289061 A7 " " ---—---— B7 五、發明說明（6 ) 根據彼等的物理-化學性質以及其調節狀態，以 深思得之聚合載體設計出_種適當_型，如口服或非經 腸道形式，包括經肺給藥。其他醫藥上可之賦形劑可 被包括以改良藥物毫微顆粒之安定性或去附聚作用。醫藥 上可接受之賦形劑亦可有其他的特質，如吸附增強劑。、 電紡紗醫藥劑型亦可經設計成得以提供快速溶解、立 即、延遲、或改進的溶解作用，如延緩及/或脈動釋放特 徵。 活性試劑的味覺掩蔽可經由使用具有能促進與藥物部 伤有特疋父互作用之g能基之聚合物而達成。電紡紗劑型 可以壓縮旋劑、囊劑或膜劑呈現。可經適當的選擇聚合載 體、藥物組合，如技藝所述，以設計串傳統的劑型，如立 即、延遲以及改進的釋放系統。 本發明之一目的在於提供一種醫藥上可接受之藥物毫 微顆粒，其係均勻包埋於聚合毫微纖維中，使得該等藥物 易於生物可利用，而非依賴於給藥途徑。電紡紗，一般係 指靜電紡紗，係一種製造具有直徑在100毫微米範圍之纖 維的方法。此方法係包括對聚合溶液或熔體應用高的電 壓以產生一股聚合物射流。當射流於空氣中行進時，此射 流可在互斥的靜電力作用下伸長以製造出毫微纖維。此方 法自從1930年起即已敘述於文獻中。各種的聚合物，包 括具有最佳特徵之天然或人工者已在適當的條件下經電纺 紗而製成毫微纖維，（參見雷内克等人，毫微技術，1996， 7,216)。對於此等的電紡紗織維，現已提出不同的應用， 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11111111*— 11 通 1111 t 11111! C請先閱讀背面之注咅W事項再填寫本頁) !289〇61
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例如空氣過濾器、分子複合材料、血管移植、以及傷口塗 錦劑。 美國專利號4,043,331係欲作為傷口塗飾劑，而美國 專利號4,044,404及美國專利號4,878,908則是適合於製 造一種用於修復裝置之血液相容襯裡。用於本文之所有經 揭示之非水溶性聚合物係非醫藥上可接受的，然而，所揭 不之水溶性聚合物則被認為是醫藥上可接受的。於該等專 利中，並無具體實施例揭示該等製劑為具有活性試劑之電 坊纖維。該等專利宣稱可將酵素、藥物及/或活性碳用於 毫微織維表面上，其係經由固定活性部份而製備得，因而 彼等可作用於施用部位而“非滲漉於全身”。 EP 542514，US 5,311，884 及 US 5,522,879 係關於紡 紗纖維在壓電生物醫學裝置之用途。用於本文中之氟化g 合物’如該等衍生自1，μ二氟乙烯及四氟乙烯之共聚物之 廢電性質則不認為是醫藥上可接受之聚合物。 美國專利5,024,671係將電紡紗多孔纖維使用作為企 管移楂材料，其係填充以藥物，以達成將藥物直接釋放至 縫合部位。將藥物灌輸（非電紡妙）至多孔移植材料中並 加入生物可降解聚合物以調節該藥物的釋放。血管移植片 亦從非醫藥上可接受之聚合物，如聚四氟乙烯或其摻合物 所製備得。 美國專利號5,376，116，美國專利號5,575,818，美國 專利號5,632,772，美國專利號5,639,278以及美國專利號 5,724,004係敘述具有電紡紗非醫藥上可接受聚合物之塗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----1-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1289061 A7
五、發明說明（8 ) 層或襯裡之一種或另種修復裝置。電紡紗外層係以藥物後 處理，如’116專利（用於乳房修復）所揭示。其他專利係 敘述相同的技術及聚合物，但將該技術施用於其他的應 用，如内腔移植片或血管内斯藤特固定膜。 因此’本發明係首先將一種活性試劑之醫藥組成物及 醫藥上可接受之聚合物製備成電紡紗纖維。此法之均相本 質可生產定量的纖維，其係使毫微顆粒之藥物均勻分散。 此種增加藥物表面積之用途在於改善弱水溶性藥物情形中 之生物可利用率。而其他的用途則杳於減少藥物_藥物或 酵素間的交互作用。 μ ^ 因此本發明係在指導使用任意型式之毫微纖維藥物， 單獨，或與醫藥上可接受之聚合物（辱其組合物）纽合， 以增強藥物，較佳為弱水溶性藥物之生物可利用率。 本發明亦指導一種快速溶解劑型，其係包含組合以活 性試劑之電紡紗水溶性聚合物，在口内或其他適合的體腔 中，該等快速溶解劑型可在短期間内迅速崩解。於口服時， 可產生小微粒的本質，其經攝取時並無需水。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 快速溶解劑型可包括一種藥物，其為水溶性或非水溶 性。快速的開始作用對於該等快速溶解劑型並非是必要 的。就苦味藥而言，根據其本身的溶解度特徵或聚合物塗 層，7其為非溶解型式為有利的。因此，快速溶解劑型主 要的貢獻在於賦形劑可在口中迅速崩解，而將易於吞食之 藥物顆粒暴露出。在此情形中，電紡紗聚合物（水溶性） 毫微纖維於紡紗期間適合與藥物預先混合，或於快速溶解 10
1289061 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 五、發明說明（9 ) 劑型加工期間適合與藥物後混合。 雖然應用本法將醫藥上可接受之藥物併入以用於局部 給藥為有用的，但其主要方向是在於口服、靜脈内、肌肉 内或吸入用法。 本文所使用之醫藥上可接受之試劑、活性物或藥物意 指具有供哺乳動物，較佳為人類使用之藥理活性之活性試 劑。該等藥理活性可為預防或用於疾病狀態之治療。該等 用法並非意指包括將農業上或殺昆蟲用途應用至植物或土 壤上。電紡紗纖維作為織造布或非織造布以直接應用於傷 口塗飾之局部處理或衣類中亦非本發明之範圍。然而，將 纖維使用於醫藥組成物而局部給藥則認為是在本發明之範 圍中。 本文所使用之術語“活性試劑，，、“藥物部份”或 “藥物”均可互換使用。 活性試劑之水趑性係如美國藥典所定義。因此，符合 該典所定義之非常易溶、易溶、可溶及微溶之活性試劑係 包含在本發明中。有助於該等藥物之電紡紗聚合組成物據 信為不溶或微溶。 可從許多已知種類的藥物中選出適當的藥物，包括， 例如止痛藥、抗發炎藥、驅勝蟲藥、抗心律不整藥、抗生 素（包括盤尼西林）、抗凝血藥、抗憂鬱藥、抗糖尿病藥、 抗癲癇藥、抗組織胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈鹼藥、抗微 生物藥、抗腫瘤藥、免疫抑制藥、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、 抗焦慮鎮靜藥（安眠藥和精神抑制藥）、收斂劑、貝他_ --------—--------訂——— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1289061 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（10) 腎上腺素能受體阻斷劑、血液產品及取代物、心肌收縮劑、 皮質類固醇、咳嗷抑制劑（祛痰藥和黏液溶解藥）、診斷 试劑、利尿藥、多巴胺能藥（抗怕金森病藥）、止血藥、 免疫試劑、脂質調節劑、肌肉鬆弛劑、擬副交感神經藥、 副甲狀腺降鈣素及聯膦酸酯、前列腺素、放射性藥物、性 激素（包括類固醇）、抗過敏藥、刺激劑及減食慾劑、擬 交感神經藥、甲狀腺劑、PDE IV抑制劑、NK3抑制劑、 CSBP/RK/p38抑制劑、精神抑制藥、金管舒張藥及黃嘌 1^0 較佳藥物係包含該等可用於口服給藥及靜脈内給藥 者。此類藥物的說明及各類藥物之清單可在馬丁代爾，特 別藥典，第29版，藥物出版社，倫敦，1989，其揭示完 整併入本文作為參考文獻。此等藥物係商業可得及/或稃 由該項技藝中所知之技術製備得。 應注意到，無g於彼等的溶解度，該電紡紗組成物亦 可掩蔽許多苦味或討厭嘗試藥物之味覺。可併入本發明纖 維中之適當活性成份係包括許多的苦味或討厭嘗試之藥 物，其係包括，但非限制於組織嚴Hr拮抗劑，如西咪替 丁、吱喃靖胺、法莫替丁、尼扎替丁、etinidine;lupitidine、 nifenidine、niperotidine、羅沙替丁、sulfotidine、tuvatidine 及扎替丁，抗生素，如青黴素、胺午青黴素、經胺辛青徽 素、及紅徽素；對乙醯胺基紛；阿斯匹林；咖啡因、右甲 嗎喃、苯海拉明、溴苯吡胺、氣苯吡胺、茶鹼、螺内酯、 NSAIDSs，如布洛芬、闕基布洛芬、蒸普生、及萘丁美
I----丨丨丨丨丨丨------丨丨訂-------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289061 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（11) 酮，5HTS抑制劑，如格蘭塞群(Kytril®)、或蒽丹色創 (Zofran®);羥色胺再吸收抑制劑，如氟苯哌苯醚、氟苯 氧丙胺、氟^戊肪胺、及舍曲林；維他命，如抗壞血酸、維 他命A、及維他命D;飲食礦物質及營養物，如碳酸鈣、 乳酸鈣等等，或其組合物。 適當地，如需要，上所述之活性試劑，特別是抗發炎 試劑，亦可與其他活性治療試劑，例如各種的類固醇、減 充血劑、抗組胺藥等組合。 較佳地’活性試劑為萘丁美闕、順-4-氰基-[3-環戊氧 基_4·甲氡基苯基]環己燒叛酸、AS A、氟苯嗓苯謎 (Seroxat®)、阿利夫洛、羅匹尼羅(Requip®)、rosiglitazone (Avandia®)、或氫氣噻畊及胺苯蝶啶(Dyazide®) 〇 其他適當的活性試劑為安潑那韋(Agenerase®)、拉斧 呋啶(Epivir®)、依前列醇(Flolan®)、扎那米韋(Rdenza®)、 alosetron (Lotronex®)，、acelometasone (Aclovate®)、倍氣 米松(Beclovent®及 Beconase®)、馬法蘭(Aleran®)、諾拉 替坦(Amerge®)、琥珀膽鹼、頭孢呋辛(Ceftin®)、頭孢噻 甲羧肟(Ceptaz®)、頭孢呋肟(Zinacef®)、疊氮脫氧胸苷 (Retrovir®)、敗替卡松丙酸酯(Flonase®或 Cutivate®)、乙 胺嘧啶(Daraprim®)、考福西利、舒馬曲坦(Imitrex®)、拉 莫三》f(Lamictal®)、苯丁酸氮茶(Leukeran®)、阿托伐詞 (Malaron®或 Mepron®)、米庫氣按(Mivacron®)、白消安 (Myleran®)、去甲長春花檢(Navelbine®)、順式阿庫溴胺 (Nimbex®)、多沙庫銨（Nuromax®)、阿曲庫铵 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------^91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289061 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（l2) (Tracrium®)、奥昔康唾(Oxistat®)、氫硫基嗓呤(Purinethol®) 及硫鳥嘌呤(Tabloid®)、格帕沙星(Raxar®)、沙美特羅 (Serevent®)、氣貝他索(Temovate®)、雷尼替丁、法莫替 丁、奥美拉唑(R及S異構物）、雷米芬太尼(Ultiva®)、萬 乃洛韋(Valtrex®)、 阿昔洛韋(Zovirax®)、泛西洛韋 (Famvir®)、喷西洛韋(Denavir®)、舒喘靈(Ventolin®)、 安非他酮（Wellbutrin®或Zyban®)、或阿波卡韋 (Ziagen®)、4-(3,4-二氫小甲基-2(1H>異喳咻基)·Ν-(4-氟苯 基)-5,6-二甲基-2-嘧啶胺、（Ν-(2,6-;氣苯甲醯基)冰(2,6-二甲氧基苯基)_L_苯基丙胺酸）；替米沙坦、eniluracil、阿 莫西林(Amoxdl®)，克拉維酸鉀、莫匹羅星、羧噻吩青徽 素、西伐他丁(Baycol®)、卡維地洛(Coreg®)、拓扑替康 (Hycamtin®)、Factive®、Locilex®、Novastan®、曲尼司 * - ^ 特、洛曲非班、8-[(4-胺基-1-甲基丁基)胺基]二甲氧基 -4-甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)啥唯丁二酸酯、（1S，2R，3S)-苯并二今基)·2,3·二氫·3·[2·(2-經乙氧基)-4-甲氧基 苯基]·5-丙氧基-1H-節-2-叛酸、nelarabine、dutasteride、 $ maribavir、3-(3-{l-[(異丙基-苯基·胺基甲醯基)_甲基Κ4-二氧代-5·苯基-2,3,4,5-四氫-1Η-苯并[b][l，4]氮雜箪·3-基}· 脲基)-苯甲酸、6-胺基-3-(2,3,5-三氣苯基)哌畊-2-基胺、 (2&，3&，48，讯)-2-[6-胺基-2-(18_經甲基-2-笨基-乙胺基)-嗓 吟基]-5·(2-乙基-2Η·四峻·5·基)-四氫吱鳴-354-二醇、(6α， 11β，16α，17α)-9-二氟-11-經基-16-甲基-3-氧代-17-({[(3S)-2-氧代四氫吱喃_3-基]硫基}擬基)雄锡烧·ι，4-二稀_i7_基丙 14 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210><297公釐） ---1-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289061 A7 B7 -------- 五、發明說明（I3) 酸酯、(3S)-四氫呋喃-3-基(lS，2R)-3-[[(4-胺苯基)橫醯基](異 丁基）胺基】-1·苯甲基-2-(膦醯氧基）丙基胺基甲酸酯、 (3R，5R)-3-丁基冰乙基-7,8-二甲氧基·5_苯基-2,3,4,5-四氫_ 1，4-苯并硫氮雜箪 U-二氡化物、（lS，3S，4S，8R)-3-(3,4-: 氯苯基)-7-疊氮三環[5.3.0.04,8 癸-5·醇、（2S，3S，5R)-2-(3,5-二氟苯基)-3,5-二甲基-2-嗎咁醇、（S)-2-(2-笨甲醯基-苯胺 基)-3-{4-[2-(5·甲基-2-苯基夸唾-4-基)·乙氧基]-苯基}-丙 酸、34{2_[(2R)-2-(3·氣苯基)_2-經乙基]胺基}乙基)胺基] [1，Γ-聯苯基】-3-羧酸、（2S)-2-{[(lZ)-l-甲基-3-氧代-3-苯丙 小稀基]胺基_3_{4-[2-(5·甲基-2-苯基-I，3·吟嗅_4_基)乙氧基] 苯基丙酸，或本文中所述之所有化合物其之组合物或混合 物。 - 簡言之’本文中所使用，微溶性藥物於有機溶劑中應 具有良好的溶解度，或微溶性藥物必可用於熔化過程，如 下進一步作說明。' 本發明之毫微纖維係含有高分子量之聚合載體。此等 聚合物，當其受到靜電電位時，根據其較高的分子量，可 形成能製造出毫微織維之黏祠溶液。適當的聚合載體較佳 係從已知之醫藥賦形劑中選出。此等聚合物之物理化學特 徵可指導劑型的設計，如迅速溶解、立即溶解、緩釋、改 良型釋放，如持續釋放、或控制釋放、脈衝式釋玫等等。 經由電紡紗，可使用DNA纖維來形成纖維，范等人1 大分子科學-物理期刊，B36(2)，167_173 (1997)。將醫藥 上可接受之活性試劑，如生物試劑、疫苗或肽，與作為紡 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289061 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（14) 紗纖維之DNA、RNA或其衍生物合併亦屬本發明範圍。 聚合物之形成纖維特徵現已被利用在毫微纖維的製 造。因此，聚合物的分子量為選擇聚合物之單一最重要參 數。如前所述，許多的聚合物已可電紡紗，如醋酸纖維素、 PVA、PEO、PVP、聚丙烯醯胺、聚胺基甲酸酯、聚碳酸 酯、PTFE、PE、PP、聚丙烯酸酯、聚對亞苯基對苯二醯 胺、PHB、聚苯胺、DNA、聚(亞苯基-對苯二醯胺)以及 絲。 然而，符合本文目的，適合醫藥應用之聚合物之另外 代表性實例係包括，但非限制於聚(環氧乙烷)、聚乙烯醇、 聚6酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、玻璃酸、藻酸酯、鹿角 菜膠、纖維素衍生物，如羧甲基纖維章鈉、甲基纖維素、 乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲、基缚 維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酞織維素、非晶 形織維素、澱粉以友其衍生物，如羥乙基澱粉、澱粉羥基 乙酸鈉、脫乙醯幾丁質及其衍生物、蛋清蛋白、明膠、膠 原、聚丙烯酸酯及其衍生物，如獲自羅門藥廠之丙烯酸樹 脂家族、聚(阿伐-羥基酸類)及其共聚物，如聚（己内酯）、 聚(丙交酯-共_乙交酯）、聚(阿伐-胺基酸類)及其共聚物， 如聚(原酸酯類）、聚膦畊、聚(磷酯類）、以及聚酐類、或 其混合物。 大部分此等醫弟上可接受之聚合物係詳述於醫藥賦形 劑手冊，美國醫藥協會及英國醫藥學會聯合出版。 較佳地，可將聚合載體分成三類：（1)有用於快速溶 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------^_^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289061 A7 ---------—___B7 五、發明說明（15 ) 解及立即釋放活性試劑之水溶性聚合物，（2)有用於控制 活性試劑釋放之水難溶性聚合物，用於活性試劑脈衝 式或標靶式釋放之pH敏感性聚合物。應瞭解到，載體間 的組合亦可用於本文中。亦應瞭解到，許多的聚丙烯酯對 溶解度係具有pH依賴性並可同時歸屬於該等分類。 水溶性聚合物係包括，但非限制於，聚(環氧乙烷）、 聚乙稀醇、聚乙酸乙稀酯、聚乙稀吼略烧酮、玻璃酸、藻 酸酯、鹿角菜膠、纖維素衍生物，如羧甲基纖維素鈉、羥 乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙甲基 纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酞纖維素、澱粉以及其衍生物， 如羥乙基澱粉、澱粉羥基乙酸鈉、糊精、脫乙醯幾丁質及 其衍生物、蛋清蛋白、玉米醇溶蛋白、明膠以及膠原。 較佳地，用於本文之水溶性聚合物為聚環氧乙烷，例 如商標名稱POLYOX®。應瞭解到，可使用各種分子董之 聚合物，與用於所使用聚合物之分子量組合，例如、 200Κ、300Κ、400Κ、900Κ 和 2000Κ。羧甲基纖維素鈉 環氧乙烷高分量聚合物(Sentry POLYOX)為一種水溶性樹 脂，其係列於NF中並具有大約分子量從1〇〇κ至9〇〇κ 及1000Κ至7000Κ。可將此等商業可得之聚合物用作為 1%、2%及5%溶液（端視分子量而定）。 NF等級之Sentry POLYOX，一種水溶性樹脂，係如 上所述，係可改變分子量。底下所示之簡表可提供用於本 文實施例中等級對大約分子量的進一步資料。
黏度範圍，25°C，cP 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----1-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289061 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（16) NF等級 大約分子量 5%溶液 2%溶液 1%溶液 WSRN10 100,000 30-50 WSRN-80L 500 WSRN-80H 90-105 WSRN-750 500-1200 WSRN-3000 1,250-4,500 WSR-20S 4,500-8,800 WSR1105 8,800-17,600 WSRN-12K 400-800 WSRN-60K 2,000-4,000 WSR301 1,500-4,500 WSR凝結劑 4,500-7,500 WSR-303 7,500-10,000 另外較佳之聚合物係包括聚乙烯吡咯酮，具有K值 及分子量範圍從： K值 分子量 12 ,25 15 、 8000 17 10,000 25 30,000 30 50,000 60 400K 90 1000K 18 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1289061 Α7 Β7 五、發明說明（Π) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 120 3000Κ 水難溶性聚合物係包括，但非限制於聚乙酸乙烯酯、 甲基纖維素、乙基纖維素、非晶形纖維素、聚丙烯酸酯及 其衍生物，如獲自羅門藥廠（德國）之丙烯酸樹脂(Eudragit) 家族、聚(阿伐_羥基酸類)及其共聚物，如聚(ε_己内酯）、 聚(丙交酯·共·乙交酯）、聚(阿伐·胺基酸類)及其共聚物， 如聚(原酸酯類）、聚膦畊、聚(填酯類）、以及聚酐類。 此等醫藥上可接受之聚合物及其衍生物為商業可得及 /或經該項技藝中所知之技術而製備得。關於衍生物，其 係指各種分子量之聚合物、聚合物官能基之修飾、或此等 試劑之共聚物、或其混合物。 另外，可將二種或更多種聚合物組合使用以形成如本 文中所述之纖維。該等組合可增強纖‘的形成或達成所需 之藥物釋放側面圓。 含有活性試劑之聚合物之選擇可對活性試劑提供適當 的味覺掩蔽功能。例如，相反電荷之離子性聚合物之使用， 諸如錯合以陽離子性活性試劑之陰離子性聚合物或錯合以 陰離子性活性試_之陽離子性聚合物可產生所需的結果。 第二種味覺掩蔽試劑的加入，例如適當的環糊精，或其衍 生物亦可採用於本文中。 聚合組成物可從溶劑基質或淨物（如熔體）中電紡炒。 溶劑的選擇較佳係以活性試劑之溶解度為根據。 適宜地，水為用於水溶性活性試劑，及水溶性聚合物， 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（18) 如POLYOX之最佳溶劑。可供選擇地，可使用水及水互 溶有機溶劑。 應瞭解到’此等淨紡之聚合組成物亦可含有另外的添 加劑，例如增塑劑。應用此等增塑劑以助該組成物之熔化 特徵。可用於本發明中之增塑劑實例為第三乙基檸檬酸 醋、二醋精、三丁基檸檬酸酯、乙醯基三乙基檸檬酸酯、 二丁基敵、二丁基癸二酸酯、乙烯基吡咯烷酮以及丙基乙 二醇。 較佳地，所選的溶劑為一種被認可為“GRASS，，的 有機溶劑。雖然該溶劑非必要是“醫藥上可接受”，因為 結果的含量低於可偵測，或限制人類的消耗，以致彼等可 使用。ICH指導方針建議為選擇使用。GRASS為“通視 為安全(generally recognized as safe)” 的縮語。 用於本文中之適當溶劑係包括，但非限制於乙酸、丙 酺、乙腈、甲醇、乙薛、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙 酸丁酯、丁醇、N，N-二甲基乙醯胺、Ν，Ν·二甲基甲醯胺、 1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞颯、二乙鰱、二異丙醚、 四氫呋喃、戊燒、己燒、2-甲氧基乙醇 '甲醯胺、甲酸、 己烷、庚烷、乙二醇、二畤烷、2-乙氧基乙醇、三氟乙酸、 甲基異丙基嗣、甲基乙基_、二甲氧基丙燒、二氣甲燒等 等或其混合物。 較佳溶劑為水與乙腈，或水與丙酮之混合物。 溶劑對聚合組成物比率可適當經結果配劑之所需黏度 而測定。 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 20 1289061 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（i9) 就醫藥用聚合組成物之電紡紗而言，關鍵參數為黏 度、表面張力、以及溶劑/聚合組成物之電導率。 根據本文中所使用之術語“毫微顆粒藥物”係意指電 紡紗纖維内活性試劑之毫微顆粒大小。 聚合載體亦可作為毫微顆粒藥物之界面改性劑。然 而，亦可將第二種低聚物表面改性劑加入電纺紗溶液中。 所有的界面改性劑可物理性吸收至藥物毫微顆粒之表面 上，以致避免彼等的附聚。 第二種低聚物表面改性劑或賦形劑之代表性實例係包 括，但非限制於：Pluronics® (環氧乙烷與環氧丙烷共聚 物之阻斷）、卵磷脂、Aerosol OT™ (丁二酸二辛基磺酸 鈉）、十二烧基硫酸鈉、聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯， 即聚山梨酸酯，如Tween™，如吐溫20、60&80、山擎聚 糖脂肪酸酯，即山梨聚糖單月桂酸酯、單油酸、單棕櫊酸、 單硬脂酸等，如 Span™ 或 Arlacel™、Emsorb™、Capmul™、 或Sorbester™、Triton Χ·200、聚乙二醇、甘油單硬脂酸 酯、維他命E-TPGS™ (d-阿伐-生育基聚乙二醇1〇〇〇 丁二 酸酯）、蔗糖脂妨酸酯，如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、 蔗糖棕搁酸酯 '蔗糖月桂酸酯、以及蔗糖乙酸丁酸酯等等。 加入界面活性劑係以對藥物組成物之重量/重量為基 礎。適當地，將約10%含量，較佳約5%或更少之界面活 性劑加入。界面活性劑可降低配劑之黏度及表面張力，且 在高含量時，對電紡紗纖維之品質有反向作用。 界面活性劑的選擇可經由HLB值所導引，但非必是 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 - — — — — I — — — — — — — — — — — — II « — — — — — — I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
1289061 五、發明說明（20) 一種有用的判據。於本文中，當使用HLB界面活性劑時，
如 Tween™ 80 (HLB=l〇)、piUr〇nic F68 (HLB=28)，及 SDS (HLB>40)，較低的HLB值界面活性劑，如piuronic F92亦 可使用。 可將另外醫藥上可接受之賦形劑加至電紡紗組成物 中。此等賦形劑通常被歸類為吸收增強劑、另外的界面活 性劑、調味劑、染料等等。 本文中所使用之適當的調味劑係包括，但非限制於冬 月、橘子葡萄袖、以及樓桃-木梅。當各組成物w/w % 改變時，調味劑應為總配劑中之從約〇·25至約5%w/w。 適當的著色劑、色素、或染料，例如FD&C或D&C 所認可的色澱及染料、氧化鐵及二氧化鈦亦可包含在本配 劑中。色素含量的存在係根據組成物^重量從約〇1〇/〇至 約 2.0%。 ' 此外’本配劑中夺可含有甜味劑，例如各種的天然糖 類、天冬甜素、環拉酸鈉、糖精酸鈉；以及調味劑，如上 所述。 聚合載體或第二種低聚物表面改性劑，若需要，可根 據藥物，將彼等作為吸收增強劑。用於本文中之適當吸收 增強劑係包括，但非限制於脫乙醯幾丁質、卵磷脂、凝集 素、蔗糖脂肪酸酯，如衍生自硬脂酸、油酸、棕櫚酸、月 桂酸、及維他命E-TPGS之一者。 本文中所使用之電紡紗組成物可經由傳統膠囊或錠劑 填充。可供選擇地，可將纖維研磨，適當經由深冷設備， 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289061
五、發明說明（21) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 壓縮成錠片或膠囊，以用於吸入，或非經腸道給藥。亦可 將該織維分散至水溶液中，然後直接經吸入或口服給藥。 亦可切割該纖維並加工成片以便進一步與試劑形成可迅速 溶解之聚合物膜而給藥。 本發明之另一方面為一種另類的電紡紗方法，其係用 於製作本文中所述之醫藥組成物。本文之實際實例中，靜 電性使該溶液帶有電荷，亦可將該醫藥組成物從噴霧器中 射出至接受表面，其係靜電性帶電荷並與該喷霧器有適當 的距離。當喷射物於空氣中從喷霧器行進向著帶電荷收集 器時’纖維形成。收集器可為金屬擋板，或移動帶形式。 可將該纖維電積於移動帶上，其係可連績移除並經取出作 進一步所需之加工。 於本發明較佳具體實施例中，水臧溶試劑係活悻莘丁 美嗣，與 200K、400K、900K 及 2000K POLYOX、以i Tween 80、SDS、Pluronic F68、或 TPGS 電紡紗，其 w/w 〇/α 範圍係從0至82%。較佳之溶劑系統為水/丙酮。 實施例 本發明現將經由底下之實施例來作說明，其係僅作說 明而非用來限制本發明之範圍。除非另有說明，所有給定 的溫度為攝氏溫度，所有的溶劑係最高可得純度。 實施例1 25% (w/w)阿斯匹林組成物之電紡紗 將儲存溶液POLYOX WSR N-60K™(聯合電石）2.5% 溶液於搖動水浴中經由溫和混合，而於MilliQ™水中製備 23 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4 &格⑵G X 297公 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明說明（22) 毫升（在下文記為“mL”或“ml”）的P0LY0X t ”、至存於〇·5毫升丙_中之〇·12克（在下文記為 二Λ乙^水楊酸（西格馬）溶液中。將該等内含物徹 I 1毫升丙_加人以獲得澄清溶液。將此溶液轉 底部有0·03毫米（在下文記為“mm”）毛細出口以 ^二入口，其-為供給正氦氣(H_力，而另_為引入電 II毫升綱容器巾。將電極連接至高電壓電源供應 30P/M692型，加馬高電壓研究公司，佛羅里達） 之正端。將高電愿電源供之接地連接至覆以鋪之轉 ，。入口氦賴力為2.5 psi並將+14.5千伏電壓供應至該 溶液。於轉鼓為5_卿的轉速下收集 將該纖維剝離。 矜 進步的電紡紗過程係述於j銅羊的論文，關於“電 紡紗過程及電紡紗纖維的應用，，，八月，1994年，阿 隆大學，其係完整併入本文作為參考文獻。 實施例2 25%秦丁美嗣組成物之電纺紗 經由溫和搖動，於水中製備得30%聚環氧乙 烷儲存溶液。將此30%溶液5毫升加至溶解0 5克萘丁美 嗣（SB公司）之6毫升乙腈中。溫和攪拌此内含物並將 另5毫升乙腈以少份量方式加入直至獲得澄清溶液為止。 將01毫升Tween™ 80 (西格馬）加至該溶液中。使用實 施例1中所述之相同條件對此溶液進行電紡紗。將纖維收 集並自轉鼓移除。 1289061 A7 B7 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 五、發明說明（23) 實施例3 30%萘丁美酮組成物之電紡紗 經由將含有15克PEO之50毫升水與150毫升乙腈 混合，而於MiUiQ™水/乙腈中製備得7.5% (w/w) POLYOX® WSR Ν·3000 (分子量約400K，聯合電石）。 將〇·4克萘丁美酮以及1毫升乙腈和0.2毫升Tween™ 80加至10毫升之該溶液中以獲得均勻溶液。以上面實施 例1中所述之相同條件下，對該溶液進行電紡紗，獲得1 3 克纖維。 實施例4 50%萘丁美酮組成物之電紡紗 將〇·8克萘丁美酮加至獲自上面實施例3之10毫升 水/乙腈之儲存溶液中。經由將1毫升乙腈以及〇·2李升 Tween™ 80加入以均質化該溶液。使用與上面實施例j ^ 似之條件，惟改採2 psi之進料壓力以及16千伏，對該溶 液進行電紡紗，獲得1.2克纖維。 實施例5 70%萘丁美酮組成物之電紡紗 將0站克萘丁美酮加至獲自實施例3之5毫升 POLYOX® N_3000溶液中。經由將1·6毫升乙腈以及0.1 毫升Tween™ 80加入以使該溶液均質化。使用與上面實 施例1中相似之條件，惟改採〇·5 psi之進料壓力以及16 千伏，對該溶液進行電紡紗，獲得0.93克纖維。 實施例6 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289061 A7 B7 ---—------ 五、發明說明（24) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 80%萘丁美酮組成物之電紡紗 將1·2毫升MilliQ®水及10.5毫升乙腈加至2克萘丁 美®I、0·1 克 SDS (JT 貝克）以及 0.4 克 POLYOX® WSR-1105 (900Κ)混合物中。將此混合物置於37。(：之搖動 水浴中，直至所有固體物質溶解形成黏稠溶液。使用相似 於上面實施例1之條件，惟改採2 psi之進料壓力以及18 千伏，對該結果溶液進行電紡紗，獲得2.1克纖維。 實施例7 80%萘丁美酮組成物之電紡紗 將1毫升MilliQ®水及12毫升乙腈加至2克萘丁美 酮、0·05 克 Pluronic® F68 (BASF)以及 0.4 克 POLYOX® WSR-1105 (900K)混合物中。將此混合物置於37°C之搖動 水浴中，直至所有固體物質溶解形成黏稠溶液。使用相似 於上面實施例1之條件，惟改採2 psi之進料壓力以及18 千伏，對該結果溶液埠行電紡紗，獲得2·1克纖維。 實施例8 80%萘丁美酮組成物之電紡紗 將兩克萘丁美酮溶解於11毫升乙腈中。將〇·1克維 他命 E-TPCiS (伊斯門）以及 〇·4 克 POLYOX® WSR-1105 (900Κ)加至該溶液中。將此混合物置於37〇c之搖動水浴 中’直至所有固體物質溶解而形成黏稠溶液。使用相似於 上面實施例1之條件，惟改採〇·5 psi之進料壓力以及16 千伏，對該結果溶液進行電紡紗，獲得2克纖維。 實施例9 ---------I — - I I I I I I I ^ — — — — — — — I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 26 本紙張尺度h中關家標準χ挪— 1289061 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（25) 毫微纖維組成物中萘丁美酮含量之測定 準確稱出20至50毫克（視所預期藥物含量而定）如 上所述之毫微纖維，至入閃爍小瓶中，並將其溶解於5毫 升乙腈/水（80/20)之混合物中。使用乙腈/水（80/20) 定量地將此溶液轉移至50毫升容積錐形瓶中，並使用乙 腈/水作為稀釋劑配製成容積（50毫升）。從纖維片材之 不同部份取出三種不同樣品以測定纖維内之巨觀不均勻 性。 使用經準確稱量存於100毫升容積錐形瓶中之20毫 克萘丁美酮以製備標準萘丁美酮溶液。使用乙腈/水 (80/20)作為稀釋劑以配製樣品。將此溶液2〇微升注射 至具有Waters 550幫浦、7Π增強自動取樣器、以及 Spectroflow 783 UV偵測器之Waters lipLC系統中。經由 PE之Nelson Box及Turbochrom (PE)軟體收集數據。流 動相係由乙腈/水/乙酸以體積比率為44/55/1所組成。流 動速率為1.4 8 1:升/分，並於254毫微米下作偵測。 萘丁美酮含量（重量％) 樣品#1 樣品#2 樣品#3 實施例8 ^ 81.2 79.5 81.2 實施例6 82.9 82.8 83.0 實施例5 59 61.2 60.8 實施例4 36 36.9 35 實施例3 30 30.5 29.8 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐 ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1289061 A7 ------B7 五、發明說明（26) 實施例10 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 萘丁美酮毫微纖維中殘餘溶劑之分析 殘餘溶劑分析係使用溶解於DMSO (二甲亞艰）之 樣品，於QTI (懷特豪斯，新澤西）下進行，並經由毛細 氣相色層分析術定量。結果示於下表，說明所有經分析之 樣品係含有少於100 ppm的乙腈。 表 乙腈含量 實施例5 < 100 ppm 實施例4 < 100 ppm 實施例3 < 100 ppm 實施例11 活體外溶解分析 用於此方法之儀器為經修飾之USP4,主要的差異為： 1)低容積槽；2)攪拌‘槽；3)保留濾片，其係適合於保留次 微物質。以2.5毫克藥物（按比例稱量更多的調配物質） 而言，總共運作時間為20分鐘。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 流動槽說明：Swinnex濾器組件係獲自密里博(Millipore)， 其具有〇·2微米硝酸纖維素薄膜（密里博，麻薩諸塞）作 為内部濾器。該槽之内部容積約為2毫升。使用配合 Swinnex組件（拉德利實驗室儀器，哈爾弗勞德斯平文 F37136)之訂製小PTFF攪拌器。溶解介質為流速5毫升 /分之水。將整組裝置置於37。(：恆溫槽中。使溶析液通過 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289061 A7 B7 五、發明說明（27) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 含有10毫米流動槽之uv^器明量該藥物濃度。 藥物溶解程度之測定 本實驗係设計用來評估藥物溶解速率。就此而論時， 不可能含有微溶解之藥物以及作為溶解介質之水，因為 100%該等藥物將會於本試驗之20分鐘期間内溶解。為於 此期間内得以測定藥物的溶解程度，收集從溶解槽中所溶 析之所有100毫升溶液。使用習用之uv光譜光度測定計 將此溶液與2·5毫克活性試劑，例如溶解於50/50甲醇/水 之萘丁美_參考溶液比較。（就萘丁美_而言，其係可經 由將含有25毫克萘丁美酮之100毫升5〇/5〇甲醇/水之溶 液10倍稀釋而製備得）。用於比較之適當波長為26()毫 微米。 實施例12 含萘丁美_毫微纖維之熱行為測定 〜 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對萘丁美_毫微纖維之熱研究係於MDSC ΤΑ (威爾 明頓，德拉瓦）上進行。將樣品加熱，以2。(：/分，每30 秒159°C，調節頻率土1，從〇至i2〇°c。當萘丁美酮含量 高於30% (重量)，分別對應於POLYOX及萘丁美酮熔點 之含萘丁美酮之毫微纖維於50°C及70°C時，具有截然不 同的吸熱量，而在低於該含量時，僅有一種熔化吸熱量可 視得，可負 歸因於低共熔混合物的形成或因吸熱量重疊。 萘丁美酮含量 (重量％) POLYOX 熔點。C 及ΔΗ 萘丁美酮熔點°C 及ΔΗ 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289061 A7 B7 五、發明說明（28) 實施例8 81.2 49·4 (22·2 焦/克） 實施例 84.4 51.5(22.4 焦/克) 焦、/免) Zgj (82·4 焦/克) 實施例6 82.9 50.5 (19.6 焦/克) (87.3 焦/克） 實施例 60.3 49.2 (87·4 焦/克） 乂(86.2 焦/克） 實施例4 35.9 45·1 (69·1 焦 / 克) jgX7.39 焦/克） 實施例 30.1 47 (101 焦/克） 實施例2 29.3 48 (94·5 焦/克） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例13 40%順-4-氰基-4·[3-環戊氧基斗甲氧基苯基]環己烷羧酸組 成物之電紡紗 將〇·5克順氰基_4_[3_環戊氧基·4-甲氧基苯基]環己 烷羧酸以及1毫升乙腈和〇·1毫升TwQen™80加至獲自實 施例3之10毫升p〇ly〇x WSRN-3000溶液中，以獲得 均勻溶液。於與上面實施例1中所述之相同條件下，電紡 紗此溶液’獲得含撫題化合物之毫微纖維。 實施例14 (S)-3-羥基-2-笨基-N-(l-苯丙基)-4-4啉羧醯胺組成物之電 紡紗 將四百毫克之(S)-3·羥基-2·苯基-N-(l-苯丙基)-4-喳咁 羧醯胺溶解於5毫升之四氫呋喃（GT貝克）中。將45〇 毫克之POLYOX® WSR-1105 (900K)以及50毫克維他命 E_TPGS (伊斯門）加至該溶液中。將此混合物置於37艺 之搖動水浴中，直至所有固體物質溶解而形成黏稠溶液。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 30 1289061 A7 B7 五 、發明說明（29) 經由將5毫升乙腈加入以減少該溶液之黏度。使用相似於 上面實施例1之條件，惟改採〇·5 psi之進料壓力以及16 千伏，對該結果溶液進行電紡紗，獲得0.5克纖維。 實施例15 4-[2-(二丙胺基)乙基]-1，3-二氮卜朵-2-網單鹽酸鹽之 電紡紗 將二百毫克之羅匹尼羅溶解於15毫升milliQ水中。 將 1 克之 POLYOX® WSR N3000 NF 以及 50 毫克 Tween 80加至該溶液中。將此混合物置於37°C之水浴中搖動至 所有固體物質溶解而形成澄清之黏稠溶液。使用相似於實 施例1之條件，以1 psi之進料壓力以及16千伏對該溶液 進行電紡紗，獲得0.8克該物質。 實施例16 4-[2-(—丙胺基)乙基】-1，3-二氫_2Η·啼嘴-2_酮單鹽酸鹽之 、電紡紗 將三百五十毫克之羅匹尼羅溶解於15毫升milliQ水 中。將650毫克之POLYOX® WSR N3000 NF以及50毫 克Tween 80加盖該溶液中。將此混合物置於3Tt之水浴 中搖動至所有固體物質溶解而形成澄清之黏稠溶液。使用 相似於實施例1之條件，以1 psi之進料麼力及千伏對 該溶液進行電紡紗，獲得〇·7克該物質。 實施例17 氟苯味苯喊之電坊紗 將一百毫克之氟苯哌苯醚溶解於2〇毫升mimQ水 -----I--I-----------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 31 1289061 A7
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1289061 A7 B7 五、發明說明（31) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20% 2,3-二氫_5甲基-Ν，[6·(2-吡啶基甲氡基)-3-吡啶基H-(三氟甲基)·1Η-吲哚-1-羧醯胺組成物之電紡紗 經由於35°C之水浴中搖動過夜而將七百五十毫克之 POLYOX® WSR-1105 (900K)溶解於20毫升之乙腈中。 如此可形成濃的黏稠溶液。將5毫升之正-甲基吡咯烷_ (NMP)及50毫克維他命E-TPGS (伊斯門）加至該溶液中 並攪拌。將溶解於1毫升NMP之200毫克標題化合物加 至該聚合物溶液中。將所獲得之澄清溶液於與實施例1相 同之條件下進行電紡紗，獲得〇_7克產物。 實施例21 > 68%萘丁美酮組成物之電紡紗 將三克萘丁美酮溶解於20毫升之乙腈中。將〇 25克 維他命 E-TPGS (伊斯門）、〇·8 克 POLYOX WSR-1105 (900Κ)以及0.25克Tween 80加至該溶液中。將此混合g 置於37°C之搖動水浴中，直至所有固體物質溶解而形成 黏稠溶液。使用相似於上面實施例丨之條件，惟改採〇51^ 之進料壓力以及16千伏，對該結果溶液進行電紡紗，獲 得3.5克纖維。’ 所有公開案，包括但非限制於本說明書中之專利與專 利申請案均併人作轉考文獻，誠如各公開案，其係獨特 且各別如其完整揭示，亦指定併入本文作為參考文獻。 以上敘述係完整揭示本發明，包括其較佳具體實施 例。該等經制揭祿本文之具體實細祕飾與改良， 係包含於下列申請專利範圍之範蜂内。無進一步費力推 國家標準(CNS)A4規格 0 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1289061 A7 B7 五、發明說明（32) 敲，據信習於該項技藝人士可，使用先前之敘述，將本發 明利用至極致。因此，本文之實施例係僅為作為說明而設 立，並非欲以任何方式來限制本發明的範圍。本發明具體 實施例之排它性或特權之主張係經定義如下。 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐）

Claims (1)

  1. [289061
    六、申請專利範圍 專利申請案第90101371號 ROC Patent Appln. No.90101371 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese . Enel m (民國92年10月引一 (Submitted on October 31 ，2003) 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2. 25 3. 4. 一種電紡紗醫藥組成物’其係包含醫藥上可接受之聚 合載體之電紡紗纖維，該試劑為微水溶性或=不溶 性，其中聚合載體為聚(環氧乙燒）、聚乙稀醇、^ 婦吼略烧嗣、玻璃酸、藻酸醋、鹿角菜膠、羧甲基纖 維素納、經乙基纖維素、經丙基纖維素、_甲基纖 維素、㈣甲基纖維素鄰苯二甲_旨、騎纖維素、 殿粉、經乙基驗、澱_基乙_、脫乙醯幾丁質 及其衍生物、蛋清蛋白、明膠、膠原、聚乙酸乙稀 S曰、曱基纖維素、乙基纖維素、非晶形纖維素、聚丙 烯酸酿及其衍生物、聚(阿伐·__)及其共聚物， 如聚（己内醋）、聚（丙交醋-共-乙交㈣、聚(阿伐-胺基 酉夂類)及其共聚物、聚(原酸g旨類）、聚鱗_、聚(麟醋 類）、或聚肝類；且其係與醫藥上可接受活性試劑整合， 該活性試㈣微水溶性或水不溶性，且所得電纺紗纖維含 有亳微顆粒大小之活性試劑。 根據申請專職圍第丨項之組成物，其中活性試劑與 載體係均勻分散於纖維中。 根據申請專職圍第丨或第2項之組· ，其中活性 試劑為水不溶性的。 根據申請專利誠第i項之组成物，其中活性試劑為 微水溶性的。 _ 35 - 表紙張準(cns)A4規格⑵0x297·^ 90005B-接 1 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289061 六、申請專利範圍 5. 根據申請專利範圍第1或第2項之組成物，其中聚合 載體為水溶性的。 6. 根據申請專利範圍第1或第2項之組成物，其中聚合 載體為水不溶性的。 5 7.根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物可 另含有界面活性劑，其係環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段 共聚物、卵碟脂、丁二酸二辛基磺酸鈉、十二烧基硫 酸鈉、聚氧乙烯脂肪酸山梨醇酐酯、脂肪酸山梨醇酐 酯、聚乙二醇辛基苯基醚硫酸酯鈉鹽、聚乙二醇、甘 10 油單硬脂酸酯、d-阿伐-生育基聚乙二醇1000 丁二酸 酯、蔗糖脂肪酸酯，如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、 蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖乙酸丁酸酯，或 其混合物。 8. 根據申請專利範圍第1或第7項之組成物，其中組成 15 物係另包含吸收增強劑。 9. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其係提供活性試 劑之味覺掩蔽作用。 10. 根據申請專利範圍第5項之組成物，其中聚合載體為 聚（環氧乙烷）、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、玻璃 20 酸、藻酸酯、鹿角菜膠、羧曱基纖維素鈉、羥乙基纖 維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙曱基纖 維素鄰苯二甲酸酯、醋酞纖維素、澱粉、羥乙基澱 粉、澱粉羥基乙酸鈉、脫乙醯幾丁質及其衍生物、蛋 清蛋白、明膠、或膠原。 -36 -
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289061 六、申請專利範圍 11. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中聚合載體 為聚乙酸乙烯酯、甲基纖維素、乙基纖維素、非晶形 纖維素、聚丙烯酸酯及其衍生物、聚（阿伐-羥基酸類) 及其共聚物，如聚（己内酯）、聚（丙交S旨-共-乙交酯）、 5 聚（阿伐-胺基酸類）及其共聚物、聚（原酸酯類）、聚膦 畊、聚(磷酯類）、或聚酐類。 12. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該活性試劑 為止痛藥、抗發炎藥、驅腸蟲藥、抗心律不整藥、抗 生素、抗凝血藥、抗憂鬱藥、抗糖尿病藥、抗癲癇 10 藥、抗組織胺藥、抗高血壓藥、抗毒簟鹼藥、抗微生 物藥、抗腫瘤藥、免疫抑制藥、抗甲狀腺藥、抗病毒 藥、抗焦慮鎮靜藥、收斂劑、貝他-腎上腺素能受體 阻斷劑、對比劑、皮質類固醇、咳漱抑制劑、利尿 藥、多巴胺能藥、止血藥、免疫試劑、脂質調節劑、 15 肌肉鬆弛劑、擬副交感神經藥、副甲狀腺、降鈣素及 聯膦酸酯、前列腺素、放射性藥物、性激素、類固 醇、抗過敏藥、抗組胺藥、刺激劑、擬交感神經藥、 甲狀腺劑、PDE IV抑制劑、或其混合物。 13. 根據申請專利範圍第12項之組成物，其中活性試劑 20 為抗發炎藥或PDE IV抑制劑。 14. 根據申請專利範圍第13項之組成物，其中該活性試 劑為萘丁美酮（nabumetone)、阿斯匹林、順-4-氰基-[3-環戊氧基-4-甲氧基苯基]環己烷羧酸、或（S)-3-羥 基-2-苯基-N-(l-苯丙基)-4-喳咁羧醯胺。 -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    1289061 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 15.根據申請專利範圍第12項之組成物，其中活性試劑 為羅匹尼羅(Ropirinole)、氟苯哌苯醚(Par〇xetine)、或 蓋尼斯特隆(Ganistetron)。 16·根據申請專利範圍第丨項之組成物，其係意欲用於口 5 服。 17·根據巾請專利顔第丨項之組成物，其中活性試劑表 明具改良之生物可利用率。 18.根據申請專利範圍第丨項之組成物，其中電紡紗纖維 係經包膠或壓縮成錠片。 10 19·根據申請專利範圍第i項之組成物，其中電纺紗纖維 係另經研磨為更小的顆粒大小。 20. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其可導致該纖維 迅速溶解。 21. 根據申請專利範圍第！項之組成物，其可導致活性試 15 劑可經控制釋放、緩釋、或脈衝式釋放。 ° 22. 根據中請專利範圍第丨項之域物，其可導致活性 劑立即釋放。 。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23· -種用於製造電紡紗醫藥組成物之方法，該醫藥組成 物係包含醫藥上可接受活性試劑，該試劑為微水溶性 20 <水不溶性，以及醫藥上可接受之聚合载體， 環氧乙燒）、聚乙烯醇、聚乙烯吼錢綱了玻璃 酸、藻酸酯、鹿角菜膠、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖 維素、經丙基纖維素、經丙甲基纖維素、經^ 維素鄰苯二甲酸酯、醋酞纖維素、澱粉、羥乙美酽 -3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21G χ 297公爱） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289061 六、申請專利範圍 粉、澱粉羥基乙酸鈉、脫乙醯幾丁質及其衍生物、蛋 清蛋白、明膠、膠原、聚乙酸乙烯酯、曱基纖維素、 乙基纖維素、非晶形纖維素、聚丙烯酸酯及其衍生 物、聚（阿伐-羥基酸類）及其共聚物，如聚（己内酯）、 5 聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（阿伐-胺基酸類）及其共聚 物、聚（原酸酯類）、聚膦畊、聚（磷酯類）、或聚酐 類，此方法係包括 a) 製作活性試劑溶液，及含有醫藥上可接受溶劑之 醫藥上可接受之載體；以及 10 b) 將步驟a)中之溶液電紡紗成纖維，其中該活性試 劑為毫微顆粒大小。 24. 根據申請專利範圍第23項之方法，其中溶劑為水互 溶。 25. 根據申請專利範圍第23項之方法，其中溶劑為水不 15 互溶。 26. 根據申請專利範圍第24或25項之方法，其中溶液為 一或更多種溶劑之混合物。 27. 根據申請專利範圍第26項之方法，其中溶劑為水互 溶及水不互溶溶劑之混合物。 20 28.根據申請專利範圍第23項之方法，其中聚合載體為 聚（環氧乙烷）、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、玻璃 酸、藻酸酯、鹿角菜膠、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖 維素、經丙基纖維素、經丙甲基纖維素、經丙甲基纖 維素鄰苯二甲酸酯、醋酞纖維素、澱粉、羥乙基殿 -39 -
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289061 · -——-~—— /、、申请專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 粉、澱粉羥基乙酸鈉、脫乙醯幾丁質及其衍生物、蛋 清蛋白、明膠、或膠原。 29_根據申請專利範圍第23項之方法，其中聚合載體為 聚乙酸乙烯酯、甲基纖維素、乙基纖維素、非晶形纖 5 維素、聚丙烯酸酯及其衍生物、聚（阿伐-羥基酸類)及 其共聚物，如聚（己内酯）、聚（丙交酯-共_乙交酯）、聚 (阿伐-胺基酸類）及其共聚物、聚（原酸酯類）、聚膦 啡、聚(磷酯類）、或聚酐類。 30·根據申請專利範圍第23項之方法，其中活性試劑為 10 止痛藥、抗發炎藥、驅腸蟲藥、抗心律不整藥、抗生 素、抗凝血藥、抗憂鬱藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、 抗組織胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈鹼藥 '抗微生物 藥、抗腫瘤藥、免疫抑制藥、抗甲狀腺藥、抗病毒 藥、抗焦慮鎮靜藥、收斂劑、貝他-腎上腺素能受體 15 阻斷劑、對比劑、皮質類固醇、咳嗽抑制劑、利尿 藥、多巴胺能藥、止血藥、免疫試劑、脂質調節劑、 肌肉鬆弛劑、擬副交感神經藥、副甲狀腺、降鈣素及 聯膦酸酯、前列腺素、放射性藥物、性激素、類固 醇、抗過敏藥、抗組胺藥、刺激劑、擬交感神經藥、 20 甲狀腺劑、PDE IV抑制劑、或其混合物。 31·根據申請專利範圍第23項之方法，其中活性試劑為 抗發炎藥' PDE IV抑制劑、萘丁美酮、阿斯匹林、 順-4-氰基-[3·環戊氧基冰甲氧基苯基]環己烷羧酸、或 (S)-3-羥基-2-苯基-N-(l-苯丙基)-4-喳咁羧醯胺、康 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289061 六、申請專利範圍 泉、奥丹西隆（Zofran)、氟苯哌苯醚、西洛司特 (Cilomilast)、或羅匹尼羅(Ropirinole)。 32.根據申請專利範圍第23項之方法，其中活性試劑為水 不溶性的。 5 33.根據申請專利範圍第23項之方法，其中活性試劑為微 水溶性的。 34. —種根據申請專利範圍第23至33項中任一項之方法 所製備得之產物。 35. —種用於製造電紡紗醫藥組成物之方法，該醫藥組成 10 物係包含醫藥上可接受活性試劑，該試劑為微水溶性 或水不溶性，以及醫藥上可接受之聚合載體，其選自 聚（環氧乙烷）、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、玻璃 酸、藻酸酯、鹿角菜膠、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖 維素、經丙基纖維素、經丙甲基纖維素、經丙甲基纖 15 維素鄰苯二曱酸酯、醋酞纖維素、澱粉、羥乙基澱 粉、澱粉羥基乙酸鈉、脫乙醯幾丁質及其衍生物、蛋 清蛋白、明膠、膠原、聚乙酸乙稀、甲基纖維素、 乙基纖維素、非晶形纖維素、聚丙烯酸酯及其衍生 物、聚（阿伐-羥基酸類）及其共聚物，如聚（己内酯）、 20 聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（阿伐-胺基酸類）及其共聚 物、聚（原酸酯類）、聚膦畊、聚（磷酯類）、或聚酐 類，此方法係包括 a) 熔化活性試劑及聚合載體；以及 b) 將步驟(a)中之熔體電紡紗成纖維，其中該活性試 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289061 六、申請專利範圍 劑為毫微顆粒大小。 36. 根據申請專利範圍第35項之方法，其中聚合載體為 聚（環氧乙烷）、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、玻璃 酸、藻酸酯、鹿角菜膠、羧曱基纖維素鈉、羥乙基纖 5 維素、羥丙基纖維素、羥丙曱基纖維素、羥丙甲基纖 維素鄰苯二甲酸酯、醋酞纖維素、澱粉、羥乙基澱 粉、澱粉羥基乙酸鈉、脫乙醯幾丁質及其衍生物、蛋 清蛋白、明膠、或膠原。 37. 根據申請專利範圍第35項之方法，其中聚合載體為 10 聚乙酸乙烯酯、甲基纖維素、乙基纖維素、非晶形纖 維素、聚丙烯酸酯及其衍生物、聚（阿伐-羥基酸類)及 其共聚物，如聚（己内酯）、聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚 (阿伐-胺基酸類）及其共聚物、聚（原酸酯類）、聚膦 畊、聚(磷酯類）、或聚酐類。 15 38.根據申請專利範圍第35項之方法，其中活性試劑為 止痛藥、抗發炎藥、驅腸蟲藥、抗心律不整藥、抗生 素、抗凝血藥、抗憂鬱藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、 抗組織胺藥、抗高血壓藥、抗毒簟鹼藥、抗微生物 藥、抗腫瘤藥、免疫抑制藥、抗甲狀腺藥、抗病毒 20 藥、抗焦慮鎮靜藥、收斂劑、貝他-腎上腺素能受體 阻斷劑、對比劑、皮質類固醇、咳嗽抑制劑、利尿 藥、多巴胺能藥、止血藥、免疫試劑、脂質調節劑、 肌肉鬆弛劑、擬副交感神經藥、副甲狀腺、降鈣素及 聯膦酸酯、前列腺素、放射性藥物、性激素、類固 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289061 六、申請專利範圍 醇、抗過敏藥、抗組胺藥、刺激劑、擬交感神經藥、 曱狀腺劑、PDE IV抑制劑、或其混合物。 39·根據申請專利範圍第35項之方法，其中活性試劑為 抗發炎藥、PDE IV抑制劑、萘丁美酮、阿斯匹林、 5 順-4-亂基-[3-ί哀戍氧基-4-甲氧基苯基]環己烧叛酸、或 (S)-3 -經基-2-苯基-N-(l_苯丙基)-4-13奎咐叛酿胺、康 泉、奥丹西隆（Zofran)、氟苯哌苯醚、阿利夫洛 (Ariflo)、或羅匹尼羅(Requip)。 40. 根據申請專利範圍第35項之方法，其中活性試劑為水 10 不溶性的。 41. 根據申請專利範圍第35項之方法，其中活性試劑為微 水溶性的。 42. —種根據申請專利範圍第35至41項中任一項之方法 所製備得之產物。 15 43.根據申請專利範圍第1項之組合物，其係用於吸入治 療。 44. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其係用於於水性 溶液中分散。 45. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中活性試劑與 20 載體係均勻分散於纖維中。 -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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