BR112019014236A2 - Método para a fabricação de um produto de duas camadas à base de fibras eletrofiadas - Google Patents

Método para a fabricação de um produto de duas camadas à base de fibras eletrofiadas Download PDF

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Abstract

a presente invenção refere-se a um método para produzir um produto de duas camadas (3) compreendendo um primeiro material hidrofílico (1) feito de fibras eletrofiadas conectadas a um segundo material hidrofóbico (2) feito de fibras eletrofiadas, e em que dito primeiro material (1) contém uma substância de fármaco, caracterizado pelo fato de que - o dito método compreende utilizar uma prensa (5) compreendendo uma primeira superfície (100) e uma segunda superfície (200), e em que a dita segunda superfície (200) tem uma temperatura superior à temperatura da dita primeira superfície (100), - dito primeiro (1) e o dito segundo material (2) são dispostos em uma combinação em camadas entre a primeira (100) e a segunda superfície (200) da prensa (5), em que uma pressão é fornecida em direção à dita combinação em camadas da dita primeira superfície (100) e segunda superfície (200) da dita prensa (5), e em que o dito primeiro material (1) entra em contato com a dita primeira superfície (100) da dita prensa (5), - em que a combinação de pressão entre a primeira superfície (100) e a segunda superfície (200) e a temperatura do dito segundo material (2) conecta o dito primeiro material (1) e segundo material (2) ao dito produto de duas camadas (3).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MÉTODO PARA A FABRICAÇÃO DE UM PRODUTO DE DUAS CAMADAS À BASE DE FIBRAS ELETROFIADAS.
Campo da Invenção [0001] A presente invenção refere-se um método para a fabricação de um produto de duas camadas compreendendo fibras eletrofiadas. O dito produto de duas camadas é feito de um material hidrofóbico e um material hidrofílico e o produto pode conter uma substância medicamentosa. Normalmente, o material hidrofílico pode conter uma substância de fármaco. O produto de duas camadas é feito em um processo de colagem, em que pressão e calor são aplicados aos dois materiais mencionados acima. Assim, o método não exige a presença de cola para fixar o material hidrofílico e o material hidrofóbico juntos em uma composição em camadas.
[0002] Um produto de duas camadas feito pelo método aqui descrito é desejável, uma vez que reduz a complexidade da fabricação dos materiais individuais que constituem o produto de duas camadas. O método aqui descrito é uma técnica escalável e rápida aplicável para implementação industrial, uma vez que depende exclusivamente da colagem dos dois materiais, descritos acima, pela aplicação de pressão e calor aos ditos materiais.
Antecedentes da Invenção [0003] O documento PCT/EP2015/062842 descreve a fabricação de fibras eletrofiadas utilizando um polímero hidrofílico, uma substância bioadesiva e, opcionalmente, uma substância de fármaco, para aplicação na pele, nos lábios ou na mucosa para entregar uma quantidade específica de uma ou mais substâncias de fármaco à pele ou à mucosa.
[0004] Em geral, é possível fornecer um produto em camadas se todas as camadas individuais são ou hidrofílicas ou hidrofóbicas. No
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2/21 entanto, os presentes inventores descobriram que o fornecimento de um produto em camadas de ambas as camadas hidrofílica e hidrofóbica é difícil por eletrofiação. Existe uma necessidade de fornecer tal produto, por exemplo, em conjunto com o uso de produtos em camadas, em que uma das superfícies deve ser hidrofóbica e impermeável à água, tal como os produtos descritos em PCT/EP2015/062842. A presente invenção atende a essa necessidade, fornecendo um método pelo qual o material hidrofílico e hidrofóbico eletrofiado são acoplados um ao outro.
Descrição da Invenção [0005] A presente invenção é um método para combinar um material como descrito, por exemplo, em PCT/EP2015/062842 com uma camada hidrofóbica. A presente invenção fornece um produto de duas camadas em que tanto uma camada hidrofílica quanto uma camada hidrofóbica são fornecidas como fibras eletrofiadas e onde são acopladas uma à outra por meio do presente método, isto é, por meio de pressão e uma diferença de temperatura fornecidas às duas camadas. Em princípio, o método da invenção pode ser usado na preparação de um produto de duas camadas quando o uso, por exemplo, de cola ou outros meios químicos para acoplar duas camadas, é indesejado ou insuficiente.
[0006] As vantagens do presente método é que é possível fornecer as camadas eletrofiadas independentemente uma da outra, ou seja, o material hidrofílico eletrofiado pode ser fornecido por um processo de eletrofiação e o material hidrofóbico eletrofiado em outro processo de eletrofiação e as camadas fornecidas por estes diferentes (ou similares) processos são reunidos pelo presente método. Os presentes inventores observaram que a combinação desses dois materiais, por exemplo, por meio de uma cola, pode alterar as propriedades do produto final de uma maneira indesejada. Assim, se a camada hidrofílica contiver uma
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3/21 substância de fármaco e for liberada a partir dela em um padrão de liberação específico, o uso de uma cola para combinar as duas camadas pode influenciar negativamente a liberação. Assim, especialmente na concepção de composições com um teor de uma substância de fármaco, é importante eliminar a influência negativa dos ingredientes e, por conseguinte, é necessário obter produtos em camadas sem o teor de tais ingredientes.
[0007] O presente método aborda este problema e fornece camadas autoadesivas, mesmo entre camadas não quimicamente compatíveis e entre camadas que não contêm substâncias adesivas específicas, o que é promovido pela combinação de aquecimento e pressão heterogêneos. Sem desejar estar vinculado a qualquer teoria, a aplicação de calor crítico a uma temperatura normalmente abaixo do ponto de fusão dos materiais e da pressão promove uma forte adesão devido à alta relação entre superfície e volume das fibras eletrofiadas. Dever-se-ia mencionar que uma temperatura próxima ou mesmo acima do ponto de fusão dos polímeros hidrofóbicos formadores de fibras usados no material hidrofóbico pode ser empregada desde que o tempo de contato entre a superfície aquecida e o material hidrofóbico seja relativamente curto para evitar a fusão total do material ou fusão parcial resultando em aderência à superfície aquecida. Assim, os presentes inventores observaram que usando uma temperatura até cerca de 10°C acima do ponto de fusão do polímero hidrofóbico formador de fibra é possível desde que o tempo de contato seja inferior a cerca de 1 a 3 minutos.
[0008] No presente contexto, o termo produto de duas camadas é utilizado para designar que o produto é um produto em camadas contendo ao menos duas camadas, uma das quais sendo hidrofílica e a outra sendo hidrofóbica. Dentro da definição, também é um produto de múltiplas camadas, isto é, um produto contendo 3, 4, 5 ou mais camadas desde que duas das camadas, que estão em contato uma com a outra,
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4/21 sejam camadas hidrofílicas e hidrofóbicas. Assim, por exemplo, um produto que tenha as seguintes camadas separadas está dentro da definição:
[0009] i) camada hidrofóbica [0010] ii) camada hidrofílica [0011] iii) uma ou mais camadas hidrofílicas e/ou hidrofóbicas [0012] e todas as camadas são colocadas juntas.
[0013] O escopo da presente invenção é fornecer um método para colar materiais feitos de fibras eletrofiadas com constituintes como descrito acima em um produto de duas camadas.
[0014] Os inventores descobriram que um método compreendendo pressão e calor é adequado para a fabricação de um produto de duas camadas compreendendo um primeiro material hidrofílico feito de fibras eletrofiadas conectadas a um segundo material hidrofóbico feito de fibras eletrofiadas, e em que o dito primeiro material pode conter um fármaco, e o dito método é caracterizado pelo fato de que [0015] - o dito método compreende usar uma prensa que compreende uma primeira superfície e uma segunda superfície, e em que a dita segunda superfície tem uma temperatura superior à temperatura da dita primeira superfície, [0016] - o dito primeiro e segundo material estão dispostos em uma combinação em camadas entre a primeira e a segunda superfície da prensa, em que uma pressão é fornecida em direção à dita combinação em camadas a partir da dita primeira e segunda superfície da dita prensa, e em que o dito primeiro material entra em contato com a dita primeira superfície da dita prensa, [0017] - em que a combinação de pressão entre a primeira e a segunda superfície e a temperatura do dito segundo material conecta o dito primeiro e segundo material ao dito produto de duas camadas.
[0018] Por uma combinação em camadas entende-se que o
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5/21 primeiro material e o segundo material estão dispostos de tal modo que os seus planos primários são paralelos, isto é, os ditos materiais estão dispostos uns em cima dos outros, assemelhando-se a uma pilha ou a um sanduíche.
[0019] Por uma conexão entre o primeiro material e o segundo material entende-se qualquer tipo de conexão, física e/ou química, garantindo que os ditos materiais não sejam separados por acidente. Uma conexão física pode ser um emaranhamento entre as fibras eletrofiadas, enquanto uma conexão química pode se manifestar como ligações químicas. É considerado que a conexão é estabelecida por conexão física ou interação fraca no nível molecular (interação íon-íon, forças de van der Waal).
[0020] O aquecimento do segundo material hidrofóbico pela segunda superfície aumenta a resistência da colagem entre o primeiro material hidrofílico e o segundo material hidrofóbico. Mais particularmente, aquecendo o polímero do segundo material hidrofóbico a uma temperatura inferior ao ponto de fusão do polímero ou, alternativamente, ao ponto de fusão ou superior, mas durante um período de tempo relativamente curto para evitar a fusão total do polímero e aderência do polímero à segunda superfície. Pelo subsequente resfriamento do produto de duas camadas através da terminação do aquecimento, as camadas eletrofiadas hidrofílicas e hidrofóbicas são bloqueadas na sua nova posição.
[0021 ] O primeiro material hidrofílico pode conter uma substância de fármaco de acordo com a invenção, e uma temperatura aumentada do dito primeiro material hidrofílico pode alterar as propriedades do dito fármaco. Por conseguinte, é desejável evitar o aquecimento do dito primeiro material hidrofílico. No entanto, isso pode depender do fármaco usado.
[0022] O meio de aquecimento pode ser qualquer meio capaz de
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6/21 aquecer as superfícies da prensa até uma temperatura predefinida. O aquecimento pode originar-se da resistência elétrica, fluidos quentes que transferem calor para a superfície, ou de qualquer outro meio de aquecimento capaz de ser incorporado em uma prensa, como descrito. [0023] O material da superfície da prensa em contato com os materiais a serem colados pode ser qualquer material que não danifique a composição química das fibras eletrofiadas. Além disso, é desejável um material com excelente capacidade térmica para transferir calor e um material capaz de suportar altas pressões. Portanto, metal é o material preferencial, mas cerâmica também está prevista no escopo da invenção.
[0024] Em uma modalidade, a prensa é uma prensa de rolos com dois rolos em contrarrotação, também denota calandras. Os rolos podem ser acionados por qualquer maquinário comumente usado no campo de tais prensas. Os dois rolos são mutuamente paralelos e alinhados para ter um espaço de um tamanho que facilite a pressão necessária para colar o primeiro e o segundo material ao produto de duas camadas. A superfície de um dos rolos é aquecida a uma temperatura superior à temperatura da superfície do outro rolo. Devido aos rolos rotacionarem em direções opostas um do outro, uma entrada é criada onde as superfícies dos dois rolos convergem para o espaço, enquanto uma saída é criada onde as superfícies dos dois rolos divergem para fora do espaço. De modo a conseguir o produto de duas camadas, o material hidrofóbico e o material hidrofílico são dispostos em uma combinação de camadas e alimentados na entrada, de tal modo que o material hidrofóbico entra em contato com o rolo que tem uma superfície aquecida. Devido à rotação dos rolos, o tamanho do espaço assegurando uma pressão suficiente, e a temperatura das superfícies dos rolos, os dois materiais são colados no produto de duas camadas e conduzidos através da saída dos rolos.
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7/21 [0025] Em uma modalidade, a prensa é uma prensa de placa compreendendo uma primeira e uma segunda superfície sendo substancialmente planas e mutuamente paralelas. As duas superfícies mutuamente paralelas são capazes de se retraírem e se aproximarem umas das outras. Uma das ditas superfícies é aquecida a uma temperatura superior à temperatura da outra superfície. Antes da colagem, o primeiro material hidrofílico e o segundo material hidrofóbico a serem colados são dispostos entre as duas superfícies em uma combinação em camadas com o material hidrófobo em contato com a superfície aquecida. Ao mover a primeira e a segunda superfície mutuamente mais próximas, uma pressão é aplicada sobre a combinação de camadas e, em combinação com a temperatura das superfícies, a colagem ocorre. Subsequentemente, as superfícies paralelas são retraídas e o produto de duas camadas formado a partir da colagem é removido da prensa. A prensa pode ser acionada por hidráulica, mas outras prensas estão previstas no escopo da invenção.
[0026] A prensa pode ser uma combinação de uma superfície plana e um rolo disposto para rolar através da dita superfície. Tanto a superfície do rolo quanto a superfície plana são aquecidas a uma temperatura superior à temperatura da superfície oposta. O primeiro material hidrofílico e o segundo material hidrofóbico são dispostos em uma combinação de camadas sobre a superfície plana, com o segundo material hidrofóbico em contato com a superfície aquecida. O rolo é configurado para rolar através da dita combinação de camadas, aplicando uma pressão suficiente para colar o primeiro e o segundo material no produto de duas camadas. Tanto pressão pode ser aplicada através do rolo sendo configurado a uma distância predefinida acima da superfície plana, quanto pode ser forçado ainda mais para baixo sobre a combinação de camadas através da utilização de mecânica externa, tal como hidráulica.
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8/21 [0027] Em uma modalidade, o material hidrofóbico e o material hidrofílico são moldados em folhas ou camadas antes do processo de colagem, em que a espessura das ditas folhas é significativamente menor do que qualquer outra dimensão das folhas.
[0028] A espessura do material hidrofílico e do material hidrofóbico não precisa ser a mesma. Quanto mais espessa a camada hidrofóbica, menos flexível ela é. Assim, para conseguir uma camada flexível, a camada hidrofóbica é aplicada com uma espessura que é a mesma ou menor do que a da camada hidrofílica. Nesses casos, quando a função da camada hidrofóbica é evitar que a água ou o fluido corporal entre na camada hidrofílica através da camada hidrofóbica, a camada deve ser suficientemente espessa e robusta para suportar o impacto da água ou do fluido corporal. Normalmente, a camada hidrofóbica está presente em uma quantidade de 10 a 50 g por m2. Normalmente, uma espessura inferior a 100 pm é obtida.
[0029] Também pode haver situações em que o material hidrofóbico tem uma extensão maior do que o material hidrofílico, de tal modo que o material hidrofóbico também cobre as bordas do material hidrofílico.
[0030] Em uma modalidade, tanto a primeira quanto a segunda superfície da prensa são aquecidas a uma temperatura predefinida, ou ambas as superfícies podem ter a capacidade de serem aquecidas. A temperatura das superfícies possui uma diferença de temperatura. Camada Hidrofílica Eletrofiada [0031] O polímero hidrofílico, que é o ingrediente básico do material hidrofílico, é o ingrediente que tem a capacidade de formar um material fibroso. De modo a evitar qualquer confusão com outros ingredientes presentes nas fibras eletrofiadas ou em uma composição dos mesmos, o termo polímero hidrofílico formador de fibra é utilizado. O polímero hidrofílico formador de fibra é adequadamente um polímero que é solúvel ou forma um gel em um C1-C3 alcanol tal como metanol, etanol,
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9/21 propanol ou isopropanol, ou seja, etanol, propanol ou isopropanol, ou em misturas aquosas dos mesmos, em que o teor de água é no máximo 20% em peso, de preferência muito menos tal como no máximo 5 a 10% em peso ou 3 a 5% em peso. O processo de fiação exige que o polímero, que é o principal componente das fibras, esteja na forma dissolvida para permitir que um fluxo constante do polímero dissolvido flua de uma agulha para uma placa coletora aterrada de uma forma semelhante a um jato durante o processo de fiação.
[0032] Os polímeros hidrofílicos formadores de fibras adequados são polivinil pirrolidona (PVP), copolímeros de acrilatos e acrílicos (por exemplo, Eudragit®) e misturas dos mesmos. Outros polímeros como por exemplo, etil celulose (EC), hidroxipropil celulose (HPC), ou misturas dos mesmos também podem ser usados. Etil celulose (EC), hidroxipropil celulose (HPC), ou misturas dos mesmos podem ser especialmente utilizados em combinação com polivinil pirrolidona (PVP) e/ou acrilatos incluindo copolímeros acrílicos (por exemplo Eudragit®). Nos exemplos foram utilizados especialmente PVP e copolímeros acrílicos. Outros polímeros hidrofílicos podem ser polivinil álcool e carboximetil celulose (incluindo os seus sais alcalinos) e misturas dos mesmos.
[0033] A polivinil pirrolidona pode ser utilizada em um grau com um peso molecular aproximado de 2.500 Da a 3.000.000 Da (por exemplo, Povidona com valores de K de 12 a 120). A PVP pode ser adquirida como Kollidon®:
Kollidon® Peso molecular médio ponderai Mw
12PF 2.000 a 3.000
17PF 7.000 a 11.000
25 28.000 a 34.000
30 44.000 a 54.000
90 F 1.000.000 a 1.500.000
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10/21 [0034] Na gama de baixo Mw, considera-se que os graus adequados têm um Mw de cerca de 25.000 a cerca de 120.000 Da, ou seja, de cerca de 70.000 a cerca de 100.000 Da. Nos exemplos aqui descritos, o Kolllidon® 90F é principalmente utilizado e, consequentemente, uma PVP preferencial tem um Mw de cerca de 900.000 a cerca de 3.000.000, ou seja, de cerca de 1.000 a cerca de 1.500.000.
[0035] A etil celulose é vendida sob a marca comercial ETHOCEL™ (Dow Chemical Company) e está disponível em muitos graus diferentes. Dow Chemical Company produz etil celulose em dois tipos de etoxila (denotado Padrão e Médio). Dependendo do seu teor de etoxila, a etil celulose pode ter diferentes temperaturas de ponto de amolecimento e de ponto de fusão. A etil celulose também é produzida em várias viscosidades diferentes. Na tabela abaixo é fornecida uma lista de etil celuloses disponíveis.
[0036] Polímeros ETHOCEL
Designação da viscosidade do produto Faixa de viscosidade mPa*s % de teor de etoxila Padrão 48,0-49,5 % de teor de etoxila Médio 45,0-46,5
4 3 a 5,5 ETHOCEL Std. 4
7 6a8 ETHOCEL Std. 7
10 9a 11 ETHOCEL Std. 10
14 12,6 a 15,4 ETHOCEL Std. 14
20 18,22 ETHOCEL Std. 20
45 41,49 ETHOCEL Std. 45
50 45 a 55 ETHOCEL Med. 50
70 63 a 77 ETHOCEL Med. 70
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11/21
Designação da viscosidade do produto Faixa de viscosidade mPa*s % de teor de etoxila Padrão 48,0-49,5 % de teor de etoxila Médio 45,0-46,5
100 90 a 110 ETHOCEL Std. 100 ETHOCEL Med. 100
200 180 a 220 ETHOCEL Std. 200
300 270 a 330 ETHOCEL Std. 300
350 250 a 385 ETHOCEL Std. 4
[0037] Na forma plastificada, ela tem excelente termoplasticidade e é útil para composições feitas por moldagem, extrusão ou laminação. A etil celulose também é uma excelente formadora de filme e é usada no revestimento de, por exemplo, de comprimidos. As qualidades de etil celulose acima mencionadas têm um teor em etoxila de ao menos 45,0% e, consequentemente, são solúveis em etanol e praticamente insolúveis em água.
[0038] Os acrilatos e derivados de ácido acrílico incluem polimetacrilatos, copolímeros de metacrilato, copolímeros acrílicos e polímeros de metacrilato. Os acrilatos preferenciais são os vendidos sob a marca comercial EUDRAGIT®, que são solúveis em etanol, ou copolímero de acrilatos / octa-acrilamida (vendido sob o nome DERMACRYL 79). Estes incluem EUDRAGIT®E 12,5 (copolímero de amino metacrilato), EUDRAGIT® E100 (copolímero de amino metacrilato; copolímero de metacrilato butilado básico), EUDRAGIT®E PO (copolímero de amino metacrilato), EUDRAGIT®L 100-55, EUDRAGIT®L 100 (copolímero de ácido metacrílico - metil metacrilato 1:1), EUDRAGIT®S 100 (copolímero de ácido metacrílico - metil
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12/21 metacrilato 1:2), EUDRAGIT®RL 100, EUDRAGIT®RL 100 (copolímero de amônio metacrilato tipo A), EUDRAGIT®RL PO, EUDRAGIT®RS 100 (copolímero de amônio metacrilato tipo B), EUDRAGIT®RS PO. EUDRAGIT®E é um polímero catiônico baseado em dimetilaminoetil metacrilato e outros ésteres de ácido metacrílico neutro: EUDRAGIT®L e S são copolímeros de ácido metacrílico e são produtos de copolimerização catiônica de ácido metacrílico e metil metacrilato. EUDRAGIT®RL ou RS é copolímeros de amônio metacrilato sintetizados a partir de ácido acrílico e ácido metacrílico.
[0039] EUDRAGIT® E 100 é solúvel até pH 5,5 e E 12,5 é solúvel acima de pH 5.
[0040] UDRAGIT® L30 D-55, L-100-55 (copolímero de ácido metacrílico - etil acrilato 1:1), L 100, L 12,5, é normalmente usado em formulações entéricas, mas pode ser usado para retardar a liberação da substância de fármaco a partir de fibras da invenção. EUDRAGIT® L30 D-55 e o L-100-55 dissolvem-se em um pH de cerca de 5,5 e os graus L 100 e L 12,5 dissolvem-se em pH 6 ou superior.
[0041] Como o pH na saliva é normalmente de cerca de 5-6, estes polímeros são de interesse para as fibras para uso oral. Se for desejada liberação sustentada ou prolongada, os polímeros solúveis em um pH inferior ou superior podem ser mais adequados para uso.
[0042] Os produtos EUDRAGIT® também estão disponíveis para formulações de liberação sustentada e tais graus podem ser de interesse para incorporar nas fibras da invenção, isoladamente ou em conjunto com outro polímero hidrofílico. Os graus relevantes pertencem às séries RL, RS, NE e NM, tal como RL 100, RL PO, RL 30D e RL 12,5, RS 100, RS PO, RS 30D e RS 12,5, NE 30D e NE 40D e NM 30D.
[0043] A hidroxipropil celulose é um éter de celulose solúvel em água não iônico. Ela combina solubilidade em solvente orgânico, termoplasticidade e atividade de superfície e propriedades espessantes
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13/21 e estabilizantes. As fibras são flexíveis e não pegajosas em alta umidade. A hidroxipropil celulose é vendida sob o nome KLUCEL™.
[0044] A carboximetil celulose está disponível em uma ampla seleção de classes. A viscosidade varia de 10 a 100.000 mPa * s. Ela também está disponível como seu sal de sódio com uma ampla gama de níveis de substituição. Dow Chemical Company vende carboximetil celulose de sódio sob o nome WALOCEL™.
[0045] O polivinil álcool pode ser usado em grau com um peso molecular de aproximadamente de 20.000 Da a 200.000 Da.
[0046] Os polímeros hidrofílicos formadores de fibras preferenciais são selecionados a partir de PVP, hidroxipropil celulose (HPC), acrilatos e derivados de ácido acrílico, e misturas dos mesmos.
Camada Hidrofóbica Eletrofiada [0047] O material hidrofílico, que está na forma de uma camada fibrosa eletrofiada, pode também conter uma ou mais substâncias de fármaco, uma ou mais substâncias bioadesivas, um ou mais excipientes farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitáveis. Tais excipientes incluem agentes de ajuste de pH, conservantes, agentes de mascaramento de sabor, antioxidantes, estabilizantes, melhoradores de permeação, etc. Além disso, dependendo do uso pretendido, outros excipientes podem estar presentes, tais como plastificantes, tensoativos, etc.
[0048] A concentração do(s) polímero(s) hidrofílico(s) formador(es) de fibras no material hidrofílico de acordo com a invenção é normalmente de até 100% em peso. Quando outros ingredientes são incluídos, a concentração mínima do(s) polímero(s) hidrofílico(s) formador(es) de fibras é geralmente de cerca de 25% em peso para assegurar que as fibras são formadas contendo todos os ingredientes. Notavelmente, a concentração é de cerca de 40% a cerca de 92% em peso, notavelmente de cerca de 50 a cerca de 85% em peso ou de cerca
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14/21 de 60% a 75% em peso.
[0049] Nesses casos, quando a composição é concebida para utilização em uma superfície mucosa, pode ser interessante incluir uma substância bioadesiva para promover a adesão à mucosa.
[0050] Se for desejada forte bioadesão, a concentração da substância bioadesiva nas fibras eletrofiadas deve ser de uma concentração relativamente elevada, tal como 20% em peso ou mais, notavelmente de 40% em peso ou mais. Para obter fibras com tal alto teor de substância bioadesiva, é necessário selecionar substâncias bioadesivas que tenham baixa solubilidade no solvente usado no processo de eletrofiação - se elas forem solúveis, elas expandirão e tornarão a eletrofiação impossível ou ao menos muito difícil.
[0051] Se uma bioadesão moderada for desejada, a concentração da substância bioadesiva nas fibras eletrofiadas deve ser de uma concentração de no máximo 20% em peso ou menos, notavelmente 10% em peso ou menos.
[0052] As fibras da invenção também contêm uma substância bioadesiva. De modo a assegurar uma fabricação fácil das fibras e obter as propriedades bioadesivas desejadas no local após a aplicação na mucosa, é importante que o bioadesivo em si não contribua significativamente para a viscosidade de uma solução contendo o polímero hidrofílico formador de fibras.
[0053] No presente contexto, o termo bioadesivo ou bioadesão indica o acoplamento a uma localização biológica especificada, tal como a superfície da pele, um lábio ou uma superfície mucosa. Uma substância bioadesiva confere bioadesividade às fibras contendo o fármaco da invenção ou, em certos casos, pode ser incluída em uma composição da invenção, por exemplo, como uma camada separada, que - após aplicação - é a camada interna voltada para a pele ou mucosa, isto é, a camada que está em contato com a pele ou a mucosa.
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15/21 [0054] A substância bioadesiva para uso no presente contexto pode ser selecionada a partir de dextrano, óxidos de poiietíleno, alginato, tragacanto, carragenina, pectina, gelatina, guar, xantana, gelana, metil celulose, hidroxipropilmetil celulose (HPMC), carboximetil celulose e seus sais alcalinos, polímeros de ácidos acrílicos (derivados de PAA), quitosana, lectinas, polímeros tiolados, poliox WSRA, PAA-co-PEG (PEG é poiietíleno glicol), e misturas dos mesmos.
[0055] Em geral, espera-se que o efeito adesivo dos polímeros aumente com o aumento do peso molecular. Assim, em geral, os polímeros adesivos tendo um peso molecular relativamente elevado são preferenciais.
[0056] O óxido de poiietíleno pode ser utilizado em grau com um peso molecular aproximado de 100.000 a 4.000.000. O óxido de poiietíleno é vendido sob o nome POLYOX™ (Dow Chemical Company) com pesos moleculares que variam de 100.000 a 7.000.000 Da. Em certos casos, PEO com um peso molecular na gama inferior é preferencial, tal como PEO com um peso molecular na gama de 100.000 a 400.000.
[0057] Dextrano pode ser utilizado em grau com um peso molecular aproximado de 400.000 Da a cerca de 2.000.000 Da.
[0058] Derivados de celulose incluem hidroxipropilmetil celulose, metil celulose e carboximetil celulose.
[0059] A metil celulose é vendida sob o nome METHOCEL™ (Dow Chemical Company) e está disponível em uma ampla gama de graus de viscosidade (de menos de 3 a mais de 100.000 mPA * s).
[0060] HPMC é vendido em várias qualidades, dependendo da viscosidade. HPMC é vendido sob os nomes Metocel® e Klucel®. Um
HPMC adequado tem um peso molecular médio de cerca de 80.000 a cerca de 140.000.
[0061] As substâncias bioadesivas preferenciais são óxidos de
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16/21 polietileno, dextranos ou combinações dos mesmos.
[0062] O material hidrofílico utilizado na fabricação do produto de duas camadas de acordo com a invenção pode conter uma substância de fármaco. Em princípio, a substância de fármaco pode ser qualquer substância de fármaco adequada para aplicação a uma mucosa ou pele para o tratamento de uma doença ou condição. De particular interesse são as substâncias de fármaco selecionadas a partir de substâncias de fármaco que são indicadas para o tratamento de uma doença da pele, lábio ou mucosa, ou no caso em que as fibras são incluídas em composições para aplicação em uma superfície interna como descrito aqui, a substância de fármaco pode ser qualquer substância de fármaco indicada para o tratamento específico. No presente contexto, a substância de fármaco pode ser selecionada a partir de substâncias de fármaco que são indicadas para o tratamento de uma doença na cavidade oral, tal como uma substância de fármaco que é indicada para o tratamento local de uma doença na cavidade oral. A substância de fármaco pode estar presente na forma dissolvida, não dissolvida ou parcialmente dissolvida, dependendo da solubilidade do fármaco no polímero hidrofílico e da substância bioadesiva utilizada.
[0063] O material hidrofóbico é uma camada hidrofóbica eletrofiada. Notavelmente, ele é impermeável à água, por exemplo, para permitir um efeito oclusivo e/ou um efeito protetor contra fluidos, tal como fluidos corporais. O último é relevante no caso em que o produto de duas camadas é para utilização em ambientes particularmente úmidos, onde é desejável proteger a(s) substância(s) de fármaco dentro do material hidrofílico de se dissolverem nos fluidos. Materiais adequados para fornecer um revestimento impermeável à água incluem polietileno-covinil acetato, etil celulose, poli (caprolactona), carbotano ou polisoftano. [0064] Como mencionado em conjunto com o material hidrofílico, o material pode conter um ou mais excipientes aceitáveis. Os excipientes
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17/21 mencionados sob o material hidrofílico também podem ser usados no material hidrofóbico e vice-versa.
[0065] Além dos excipientes mencionados aqui anteriormente, as fibras hidrofóbicas e/ou hidrofílicas podem conter um plastificante. O plastificante confere uma certa plasticidade às fibras, pode facilitar o processo de fabricação e/ou melhorar a flexibilidade e processabilidade do(s) polímero(s). Exemplos de plastificantes adequados são ésteres de ácido cítrico tal como o acetil trietil citrato, tributil citrato de ou trietil citrato, óleo de rícino, monoglicerídeos diacetilados, dibutil sebacato, dietil ftalato, sorbitol, glicerol ou derivados de glicerol tal como triacetina ou tributirina, um derivado de celulose tal como nitrato de celulose, glicóis como polietileno glicóis, notavelmente, polietileno glicóis com um peso molecular de cerca de 100 a cerca de 1500, monometil éter de polietileno glicol, propileno glicol ou misturas dos mesmos.
Legenda das Figuras [0066] A Figura 1 mostra uma vista lateral de um primeiro método geral para produzir um produto de duas camadas.
[0067] A Figura 2 mostra uma vista em perspectiva de um segundo método preferencial para produzir um produto de duas camadas. [0068] A Figura 3 mostra uma vista lateral do método da Figura 2.
[0069] A Figura 4 mostra uma vista em perspectiva de um terceiro método para produzir um produto de duas camadas.
Descrição dos Desenhos [0070] A Figura 1 mostra uma vista lateral de um método geral para produzir um produto de duas camadas 3 utilizando uma prensa 5. A dita prensa 5 compreende uma primeira superfície 100 e uma segunda superfície 200, em que a dita segunda superfície 200 é aquecida a uma temperatura superior à temperatura da primeira superfície 100. O meio de aquecimento não é mostrado. O material hidrofílico 1 e o material hidrofóbico 2 são dispostos dentro da prensa 5. Uma pressão é aplicada
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18/21 sobre os dois materiais 1 e 2 pelas duas superfícies 100 e 200, em uma direção indicada pelas setas A e B. Uma das forças exercendo a pressão pode ser uma força normal, assumindo que uma das superfícies 100 ou 200 é estacionária.
[0071] A Figura 2 mostra um método preferencial para produzir um produto de duas camadas 3 de acordo com a invenção. A prensa 6 compreende um conjunto de rolos 10, 20 que são mutuamente paralelos. O conjunto de rolos 10, 20 compreende um primeiro rolo 10 tendo uma primeira superfície 11 e um segundo rolo 20 tendo uma segunda superfície 22 e define um espaço 4 entre os rolos 10, 20. Os rolos 10, 20 rotacionam em direções opostas, indicadas por setas tracejadas, de modo que uma entrada I é criada onde as superfícies 11, 22 dos dois rolos rotativos 10, 20 convergem, enquanto uma saída O é criada onde as superfícies 11, 22 dos dois rolos rotativos 10, 20 divergem. A segunda superfície 22 é aquecida a uma temperatura superior à temperatura da primeira superfície 11. O meio de aquecimento não é mostrado. Uma folha do material hidrofóbico 2 e uma folha do material hidrofílico 1 é alimentada na entrada I, de tal modo que o material hidrofóbico 2 é disposto entre a segunda superfície aquecida 22 e o material hidrofílico 1. Após a inserção na entrada I, a rotação dos rolos 10, 20 guia os dois materiais 1,2 através do espaço 4, em que a largura do espaço 4 é de um tamanho tal que fornece uma pressão a partir das superfícies 11, 22 dos rolos 10, 20 sobre os materiais 1, 2 suficiente para assegurar uma colagem entre os dois materiais 1, 2, criando o produto de duas camadas 3 na saída O.
[0072] A Figura 3 mostra uma vista lateral do método preferencial para fabricar um produto de duas camadas 3 de acordo com a invenção, como descrito na Figura 2. A vista lateral foca no espaço 4 formado entre o conjunto de dois rolos 10 e 20 mutuamente paralelos. O tamanho do espaço 4 é ajustado para ser de um tamanho tal que assegure uma
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19/21 pressão suficiente para colar o primeiro material hidrofílico 1 e o segundo material hidrofóbico 2 ao produto de duas camadas 3. Outros mecanismos e numerais são como descritos na Figura 2.
[0073] A Figura 4 mostra uma outra prensa 7 que compreende um rolo 30 e uma superfície plana 44. O material hidrofílico 1 e o material hidrofóbico 2 são dispostos em uma combinação em camadas como mostrado, onde o material hidrofílico 1 está em contato com a superfície plana 44. O rolo 30 é ajustado para rotacionar de acordo com a direção da seta. A superfície 33 do rolo 30 é aquecida a uma temperatura superior à temperatura da superfície plana 44. O meio de aquecimento não é mostrado. Após a rotação do rolo 30, é fornecida uma pressão para a combinação em camadas. A pressão é ajustada para ser suficiente para assegurar uma colagem entre os dois materiais 1,2 em combinação com a temperatura da superfície plana 44 e a superfície 33 do rolo 30. O produto de duas camadas 3 é assim criado continuamente quando o rolo 30 passa as folhas 1,2. A superfície aquecida pode ser intercambiada, de tal modo que a superfície plana 44 é aquecida a uma temperatura superior à temperatura da superfície 33 do rolo 30. A combinação em camadas do material hidrofílico 1 e do material hidrofóbico 2 é então igualmente intercambiada.
Exemplos [0074] Preparação de um emplastro fibroso de duas camadas usando uma prensa de compressão a quente.
[0075] Tabela 1. Projeto de experimentos para melhorar a adesão entre as camadas usando uma prensa de moldagem por compressão a quente.
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Ensaio # Área do emplastro (m2) Temp. PEO (°C) Temp. PCL (°C) Métrica de pressão ton (m.t.) Qualidade da Adesão
1 0,0004 65 65 2 Estrutura da multicamada afinada / solta Rígida
2 0,0004 65 65 0 Boa adesão / emplastro rígido
3 0,0004 Temperatura ambiente 75 111¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ Ótima adesão e sensação
(ΤΑ) [0076] A boa adesão entre as camadas hidrofílica e hidrofóbica foi encontrada controlando a diferença de temperatura das duas camadas. Verificou-se que as condições descritas no ensaio 3 aumentaram e a adesão foi otimizada entre as duas camadas.
[0077] Exemplo 2 - Usando uma calandra industrial [0078] Os parâmetros otimizados para a adesão entre camadas com base no trabalho de aprendizagem realizado no Experimento 1, que permite que a adesão entre camadas seja feita contínua e que escala até um processo industrial usando uma calandra são mostrados na Tabela 2. Na calandra, os parâmetros de trabalho principais são a velocidade na qual o filme é passado através dos rolos e a temperatura do rolo no lado de contato com PCL. A boa adesão entre as camadas hidrofílica e hidrofóbica foi encontrada pelo ajuste a 70Q C do lado de PCL.
[0079] Tabela 2. Projeto de experimentos para melhorar a adesão entre membranas usando calandra.
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Ensaio # Velocidade (m/min) Temp. PEO (°C) Temp. PCL (°C) Pressão (Kg [kg/cm2]) Qualidade da adesão
1 2 TA 70 8 [0,5-0,8] OK
[0080] Um versado na técnica saberá como determinar as configurações de uma calandra específica tendo em vista a orientação dada nos exemplos acima.

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para fabricar um produto de duas camadas (3) compreendendo um primeiro material hidrofílico (1) feito de fibras eletrofiadas conectadas a um segundo material hidrofóbico (2) feito de fibras eletrofiadas, e em que o dito primeiro material (1) contém um substância de fármaco, caracterizado pelo fato de que
    - o dito método compreende usar uma prensa (5) compreendendo uma primeira superfície (100) e uma segunda superfície (200), e em que a dita segunda superfície (200) tem uma temperatura superior à temperatura da dita primeira superfície (100),
    - dito primeiro material (1) e o dito segundo material (2) são dispostos em uma combinação em camadas entre a primeira (100) e a segunda superfície (200) da prensa (5), em que uma pressão é fornecida em direção à dita combinação em camadas da dita primeira (100) e segunda superfície (200) da dita prensa (5), e em que o dito primeiro material (1) entra em contato com a dita primeira superfície (100) da dita prensa (5),
    - em que a combinação de pressão entre a primeira (100) e a segunda superfície (200) e a temperatura do dito segundo material (2) conecta o dito primeiro material (1) e o segundo material (2) ao dito produto de duas camadas (3).
  2. 2. Método para fabricar um produto de duas camadas (3), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a prensa é uma prensa de rolos (6) compreendendo um primeiro rolo (10) e um segundo rolo (20) que constituem um conjunto de rolos em contrarrotação, e em que os ditos rolos (10, 20) são separados por uma distância definindo um espaço (4) no qual a combinação em camadas é alimentada, e em que o espaço (4) é de tal
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    2/3 tamanho que facilita a pressão necessária para colar o primeiro material (1) e o segundo material (2) ao produto de duas camadas (3).
  3. 3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a prensa de rolos é uma calandra.
  4. 4. Método para fabricar um produto de duas camadas (3), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a prensa é uma prensa de placas (5) compreendendo uma primeira (100) e uma segunda superfície (200) sendo substancialmente planas e mutuamente paralelas, e a combinação em camadas é disposta entre os ditos planos.
  5. 5. Método para fabricar um produto de duas camadas (3), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a prensa (7) é uma combinação de um rolo (30) e uma superfície plana (44), em que o rolo (30) rola através da superfície plana (44), sobre a qual a combinação em camadas é disposta, e onde o rolo (30) fornece uma pressão que assegura a colagem do primeiro material (1) e do segundo material (2) ao produto de duas camadas (3).
  6. 6. Método para fabricar um produto de duas camadas (3), de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a temperatura da dita segunda superfície está abaixo do ponto de fusão de qualquer de material hidrofílico e hidrofóbico.
  7. 7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a diferença de temperatura entre a segunda superfície (200) e a primeira superfície (100) é de ao menos 20°C.
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    3/3
  8. 8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a diferença de temperatura entre a segunda superfície (200) e a primeira superfície (100) é de no máximo 100°C.
  9. 9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a diferença de temperatura entre a segunda superfície (200) e a primeira superfície (100) está em uma gama entre cerca de 30Q C e cerca de 60°C.
  10. 10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a temperatura da primeira superfície é a temperatura ambiente isto é, cerca de 20Q Ca 25 °C e a segunda superfície é aquecida.
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