ES2887977T3 - Método para la fabricación de un producto de dos capas a base de fibras electrohiladas - Google Patents

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Abstract

Un método para hacer un producto (3) de dos capas que comprende un primer material (1) hidrófilo hecho de fibras electrohiladas conectado a un segundo material (2) hidrófobo hecho de fibras electrohiladas, y en donde dicho primer material (1) contiene una sustancia farmacéutica, caracterizado por que - dicho método comprende usar una prensa que comprende una primera superficie (100) y una segunda superficie (200), y en donde dicha segunda superficie (200) tiene una temperatura que es mayor que la temperatura de dicha primera superficie (100), - estando dispuesto dicho primer (1) y segundo material (2) en una combinación estratificada entre la primera (100) y la segunda superficie (200) de la prensa, en donde se proporciona una presión a dicha combinación estratificada de dicha primera (100) y dicha segunda superficie (200) de dicha prensa, y según lo cual dicho primer material (1) se pone en contacto con dicha primera superficie (100) de dicha prensa, -en donde la combinación de presión entre la primera (100) y la segunda superficie (200) y la temperatura de dicho segundo material (2) conecta dicho primer (1) y segundo material (2) en dicho producto (3) de dos capas.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para la fabricación de un producto de dos capas a base de fibras electrohiladas
Campo de la invención
La invención se refiere a un método para la fabricación de un producto de dos capas que comprende fibras electrohiladas. Dicho producto de dos capas se hace de un material hidrófobo y un material hidrófilo y el producto puede contener una sustancia farmacéutica. Normalmente, el material hidrófilo puede contener una sustancia farmacéutica. El producto de dos capas se hace en un procedimiento de unión, en donde se aplican presión y calor a los dos materiales mencionados. Así, el método no requiere la presencia de cola para pegar el material hidrófilo y el hidrófobo juntos en una composición estratificada.
Es deseable un producto de dos capas hecho por el método descrito en la presente memoria ya que reduce la complejidad de la fabricación de los materiales individuales que constituyen el producto de dos capas. El método descrito en la presente memoria es una técnica rápida y escalable aplicable para implementación industrial, ya que solamente se basa en la unión de los dos materiales, descritos anteriormente, por aplicación de presión y calor a dichos materiales.
Antecedentes de la invención
En el documento PCT/EP2015/062842 se describe la fabricación de fibras electrohiladas usando un polímero hidrófilo, una sustancia bioadhesiva, y opcionalmente una sustancia farmacéutica, para aplicación en la piel, los labios o mucosas para suministrar una cantidad específica de una o más sustancias farmacéuticas a la piel o mucosa.
En general, es posible proporcionar un producto estratificado si las capas individuales son todas hidrófilas o hidrófobas. Sin embargo, los presentes autores han encontrado que proporcionar un producto estratificado de capas tanto hidrófilas como hidrófobas es difícil por electrohilatura. Hay la necesidad de proporcionar dicho producto, por ejemplo, en relación con el uso de productos estratificados, donde una de las superficies debe ser hidrófoba e impermeable al agua como los productos descritos en el documento PCT/EP2015/062842. La presente invención aborda esta necesidad proporcionando un método por el que se ligan el material electrohilado hidrófilo y el hidrófobo el uno al otro.
Descripción de la invención
La presente invención es un método para combinar un material como se describe, por ejemplo, en el documento PCT/EP2015/062842 con una capa hidrófoba. La presente invención proporciona un producto de dos capas donde se proporcionan tanto una capa hidrófila como una capa hidrófoba como fibras electrohiladas y donde se ligan la una a la otra mediante el presente método, es decir, mediante presión y una diferencia de temperatura proporcionadas a las dos capas. En principio, el método de la invención puede usarse en la preparación de un producto de dos capas cuando no se desea el uso o es insuficiente el uso de, por ejemplo, cola u otro medio químico para ligar dos capas.
Las ventajas del presente método es que es posible proporcionar las capas electrohiladas independientemente unas de otras, es decir, el material electrohilado hidrófilo puede proporcionarse por un procedimiento de electrohilatura y el material electrohilado hidrófobo en otro procedimiento de electrohilatura y las capas proporcionadas por estos procedimientos diferentes (o similares) se cohesionan por el presente método. Los presentes autores han observado que combinar esos dos materiales, por ejemplo, mediante una cola puede cambiar las propiedades del producto final en una materia no deseada. Así, si la capa hidrófila contiene una sustancia farmacéutica y debería liberarse de ahí en un patrón de liberación específico, el uso de una cola para combinar las dos capas puede influir negativamente en la liberación. Así, especialmente en el diseño de composiciones con un contenido de sustancia farmacéutica es importante eliminar la influencia negativa de los ingredientes y, por lo tanto, hay la necesidad de obtener productos estratificados sin contenido de tales ingredientes.
El presente método aborda este problema y proporciona capas autoadhesivas, incluso entre capas no químicamente compatibles y entre capas que no contienen sustancias adhesivas específicas, que se favorece por combinación de calentamiento heterogéneo y presión. Sin ánimo de apoyar ninguna teoría, la aplicación de calor crítico a una temperatura normalmente por debajo del punto de fusión de los materiales y presión favorece una fuerte adhesión debido a la única relación alta superficie a volumen de las fibras electrohiladas. Cabe mencionar que puede emplearse una temperatura cercana al punto de fusión o incluso por encima del punto de fusión de los polímeros formadores de fibras hidrófobos usados en el material hidrófobo siempre que el tiempo de contacto entre la superficie calentada y el material hidrófobo sea relativamente corto para evitar la fusión total del material o la fusión parcial dando como resultado adherencia a la superficie calentada. Así, los presentes autores han observado que usar una temperatura de hasta aproximadamente 10 °C por encima del punto de fusión del polímero formador de fibras hidrófobo es posible siempre que el tiempo de contacto sea menor que aproximadamente 1 a 3 minutos.
En el presente contexto, el término «producto de dos capas» se usa para indicar que el producto es un producto estratificado que contiene al menos dos capas, siendo una de ellas hidrófila y siendo la otra hidrófoba. Dentro de la definición está también un producto de múltiples capas, es decir, un producto que contiene 3, 4, 5 o más capas siempre que dos de las capas, que están en contacto una con otra, sean capas hidrófilas e hidrófobas. Así, por ejemplo, un producto que tenga las siguientes capas separadas está dentro de la definición:
i) Capa hidrófoba
ii) Capa hidrófila
iii) Una o más capas hidrófilas y/o hidrófobas adicionales
y todas las capas están intercaladas.
El alcance de la presente invención es proporcionar un método para unir materiales hechos de fibras electrohiladas con constituyentes como se describió anteriormente en un producto de dos capas.
Los autores han encontrado que un método que comprende presión y calor es adecuado para fabricar un producto de dos capas que comprenda un primer material hidrófilo hecho de fibras electrohiladas conectadas a un segundo material hidrófobo hecho de fibras electrohiladas, y en donde dicho primer material puede contener un fármaco y estando caracterizado dicho método por que
- dicho método comprende usar una prensa que comprende una primera superficie y una segunda superficie y en donde dicha segunda superficie tiene una temperatura que es mayor que la temperatura de dicha primera superficie,
- estando dispuesto dicho primer y segundo material en una combinación estratificada entre la primera y la segunda superficie de la prensa, en donde se proporciona una presión a dicha combinación estratificada de dicha primera y segunda superficie de dicha prensa, y según lo cual dicho primer material entra en contacto con dicha primera superficie de dicha prensa,
- en donde la combinación de presión entre la primera y la segunda superficie y la temperatura de dicho segundo material conecta dicho primer y segundo material en dicho producto de dos capas.
Por combinación estratificada se quiere decir que el primer material y el segundo material están dispuestos de manera que sus planos primarios sean paralelos, es decir, dichos materiales están dispuestos uno encima del otro en forma de pila o sándwich.
Por una conexión entre el primer material y el segundo material se quiere decir cualquier clase de conexión, física y/o química, que asegure que dichos materiales no se separan por accidente. Una conexión física puede ser el entrelazamiento entre las fibras electrohiladas, mientras que una conexión química puede manifestarse como uniones químicas. Se considera que la conexión se establece por conexión física o interacción débil a nivel molecular (interacción ion-ion, fuerzas de van der Waal).
El calentamiento del segundo material hidrófobo por la segunda superficie aumenta la fuerza de la unión entre el primer material hidrófilo y el segundo hidrófobo. Más particular, calentar el polímero del segundo material hidrófobo a una temperatura por debajo del punto de fusión del polímero o, alternativamente, a una temperatura mayor o igual que el punto de fusión, pero durante un tiempo relativamente corto para evitar la fusión total del polímero y la adherencia del polímero a la segunda superficie. Mediante el enfriamiento posterior del producto de dos capas por la terminación del calentamiento, las capas electrohiladas hidrófilas e hidrófobas se aseguran en su nueva posición.
El primer material hidrófilo puede contener una sustancia farmacéutica según la invención y una temperatura aumentada de dicho primer material hidrófilo puede alterar las propiedades de dicho fármaco. Es deseable, por lo tanto, evitar calentar dicho primer material hidrófilo. Sin embargo, esto puede depender del fármaco usado.
El medio de calentamiento puede ser cualquier medio para calentar las superficies de la prensa a una temperatura predefinida. El calentamiento puede originarse de resistencia eléctrica, fluidos calientes que transfieran calor a la superficie o cualquier otro medio de calentamiento que pueda incorporarse a una prensa como se describe.
El material de la superficie de la prensa en contacto con los materiales que se tienen que unir puede ser cualquier material que no dañe la composición química de las fibras electrohiladas. Además, se desea un material con excelente capacidad de calor para transferir calor y un material que pueda soportar altas presiones. Por lo tanto, el metal es el material preferido, pero está prevista la cerámica dentro del alcance de la invención también.
En una realización, la prensa es una prensa de rodillo con dos rodillos contrarrotantes, también se indica calandria. Los rodillos pueden ser accionados por cualquier maquinaria usada comúnmente en el campo de tales prensas. Los dos rodillos son mutuamente paralelos y están alineados para dejar un hueco de un tamaño que facilite la presión requerida para la unión del primer y el segundo material en el producto de dos capas. La superficie de uno de los rodillos se calienta a una temperatura que es mayor que la temperatura de la superficie del otro rodillo. Debido a que los rodillos rotan en direcciones opuestas el uno del otro, se crea una entrada donde las superficies de los dos rodillos convergen en el hueco, mientras que se crea una salida donde las superficies de los dos rodillos divergen del hueco. Para conseguir el producto de dos capas, el material hidrófobo y el material hidrófilo se disponen en una combinación estratificada y se alimentan a la entrada, de manera que el material hidrófobo entra en contacto con el rodillo que tiene una superficie calentada. Debido a la rotación de los rodillos, el tamaño del hueco que asegura una presión suficiente, y la temperatura de las superficies de los rodillos, los dos materiales se unen en el producto de dos capas y se guían por la salida de los rodillos.
En una realización, la prensa es una prensa-chapas que comprende una primera y una segunda superficie que son sustancialmente planas y mutuamente paralelas. Dichas dos superficies mutuamente paralelas pueden retraerse y desplazarse próximas la una a la otra. Una de dichas superficies se calienta a una temperatura que es mayor que la temperatura de la otra superficie. Previamente a la unión, el primer material hidrófilo y el segundo material hidrófobo que se tienen que unir se disponen en medio de las dos superficies en una combinación estratificada con el material hidrófobo para estar en contacto con la superficie calentada. Desplazando la primera y la segunda superficies mutuamente más próximas se aplica una presión en la combinación estratificada y en combinación con la temperatura de las superficies se produce la unión. Con posterioridad, las superficies paralelas se retraen y el producto de dos capas formado de la unión se retira de la prensa. La prensa puede ser accionada de manera hidráulica, pero se prevén otras prensas de máquina dentro del alcance de la invención.
La prensa puede ser una combinación de una superficie plana y un rodillo dispuesto para rodar por dicha superficie. La superficie del rodillo o la superficie plana se calienta a una temperatura que es mayor que la temperatura de la superficie opuesta. El primer material hidrófilo y el segundo material hidrófobo se disponen en una combinación estratificada en la superficie plana, con el segundo material hidrófobo en contacto con la superficie calentada. El rodillo está configurado para rodar por dicha combinación estratificada, aplicando una presión suficiente para unir el primer y el segundo material en el producto de dos capas. La presión puede aplicarse por el rodillo que se fija a una distancia predefinida por encima de la superficie plana o puede forzarse además hacia abajo en la combinación estratificada usando sistemas mecánicos externos, como el sistema hidráulico.
En una realización, el material hidrófobo y el material hidrófilo se conforman en láminas o capas previamente al procedimiento de unión, en donde el espesor de dichas láminas es significativamente menor que cualquier otra dimensión de las láminas.
No es necesario que el espesor del material hidrófilo y del hidrófobo sean iguales. Cuanto mayor sea el espesor de la capa hidrófoba menos flexible será. Así, para conseguir una capa flexible, se aplica una capa hidrófoba con un espesor que es menor o igual que el de la capa hidrófila. En esos casos, donde la función de la capa hidrófoba es impedir que el agua o un fluido corporal entre en la capa hidrófila por medio de la capa hidrófoba, la capa debe tener un espesor suficientemente grande y debe ser suficientemente robusta para soportar el impacto del agua o del fluido corporal. Normalmente, la capa hidrófoba está presente en una cantidad de 10 a 50 gramos por metro cuadrado. Normalmente, se obtiene un espesor menor que 100 qm.
Puede haber también situaciones donde el material hidrófobo presente una extensión mayor que la del material hidrófilo de manera que el material hidrófobo también cubra los bordes del material hidrófilo.
En una realización, tanto la primera como la segunda superficie de la prensa se calientan a una temperatura predefinida o las dos superficies pueden tener la capacidad de ser calentadas. La temperatura de las superficies tiene una diferencia de temperaturas.
Capa electrohilada hidrófila
El polímero hidrófilo, que es el ingrediente básico en el material hidrófilo, es el ingrediente con la capacidad para formar un material de fibra. Para evitar cualquier confusión con otros ingredientes presentes en las fibras electrohiladas o en una composición de las mismas, se usa el término «polímero hidrófilo formador de fibras». El polímero hidrófilo formador de fibras es convenientemente un polímero que es soluble en un gel o forma un gel en un alcanol C1-C3 como metanol, etanol, propanol o isopropanol, especialmente etanol, propanol o isopropanol, o en mezclas acuosas de los mismos, donde el contenido de agua es a lo sumo el 20 % p/p, preferiblemente mucho menor tal como a lo sumo entre el 5 % y el 10 %, p/p, o entre el 3 % y el 5 %, p/p. El procedimiento de hilatura requiere que el polímero, que es el componente principal de las fibras, esté en forma disuelta para permitir que fluya una corriente constante del polímero disuelto desde una placa de aguja a una placa colectora conectada a tierra en modo tipo chorro durante el procedimiento de hilatura.
Los polímeros hidrófilos formadores de fibras adecuados son polivinilpirrolidona (PVP), acrilatos y copolímeros acrílicos (por ejemplo, Eudragit®), y mezclas de los mismos. También se pueden usar otros polímeros como, por ejemplo, etilcelulosa (EC), hidroxipropilcelulosa (HPC), o mezclas de las mismas. Pueden usarse especialmente etilcelulosa (EC), hidroxipropilcelulosa (HPC), o mezclas de las mismas junto con polivinilpirrolidona (PVP) y/o acrilatos incluidos copolímeros acrílicos (por ejemplo, Eudragit®). En los ejemplos se han usado especialmente PVP y copolímeros acrílicos. Otros polímeros hidrófilos pueden ser alcohol polivinílico y carboximetilcelulosa (incluidas sus sales alcalinas) y mezclas de los mismos.
Puede usarse polivinilpirrolidona en un grado con un peso molecular aproximado de 2500 Da a 3 000 000 Da (por ejemplo, povidona con valores de K de 12 a 120). Puede adquirirse PVP como Kollidon®:
Figure imgf000005_0001
En los grados adecuados de intervalos de MP bajos se considera tener un MP de aproximadamente 25 000 Da a aproximadamente 120000 Da, en especial de aproximadamente 70 000 Da a aproximadamente 100000 Da. En los ejemplos en la presente memoria se ha usado principalmente Kolllidon® 90F y de acuerdo con esto, una PVP preferida tiene un Mp de aproximadamente 900000 a aproximadamente 3000000, especialmente de aproximadamente 1000 a aproximadamente 1500000.
La etilcelulosa se vende con la marca ETHOCEL™ (compañía Dow Chemical) y está disponible en grados muy diferentes. La compañía Dow Chemical produce etilcelulosa en dos tipos de etoxilo (indicados estándar y medio). Dependiendo de su contenido de etoxilo la etilcelulosa puede tener punto de ablandamiento y temperaturas de punto de fusión diferentes. También se produce etilcelulosa en diversas viscosidades diferentes. En la tabla a continuación se da un listado de etilcelulosas disponibles.
Polímeros ETHOCEL
Figure imgf000005_0002
En forma plastificada tiene excelente termoplasticidad y es útil para composiciones hechas por moldeo, extrusión o laminación. La etilcelulosa es también un excelente formador de películas y se usa en recubrimiento de, por ejemplo, comprimidos. Las calidades de etilcelulosa ya mencionadas presentan un contenido de etoxilo de al menos el 45,0 % y, de acuerdo con esto, son solubles en etanol y prácticamente insolubles en agua.
Los acrilatos y derivados de ácido acrílico incluyen polimetacrilatos, copolímeros de metacrilato, copolímeros acrílicos y polímeros de metacrilato. Los acrilatos preferidos son los vendidos con la marca EUDRAGIT®, que son solubles en etanol o copolímero de acrilatos/octaacrilamida (vendidos con el nombre DERMACRYL 79). Estos incluyen EUDRAGIT®E 12,5 (copolímero de aminometacrilato), EUDRAGIT® E100 (copolímero de aminometacrilato; copolímero básico de metacrilato butilado), EUDRAGIT®E PO ((copolímero de aminometacrilato), EUDRAGIT®L 100-55, EUDRAGIT®L 100 (copolímero de ácido metacrílico - metacrilato de metilo, 1 : 1), Eu DrAGIT®S 100 (copolímero ácido metacrílico - metacrilato de metilo, 1 : 2), EUDRAGIT®RL 100, EUDrAg IT®Rl 100 (copolímero de metacrilato de amonio tipo A), EUDRAGIT®RL PO, EUd Ra GIT®RS 100 (copolímero de metacrilato de amonio tipo B), EUDRAGIT®RS PO. EUDRAGIT®E es un polímero catiónico a base de metacrilato de dimetilaminoetilo y otros ésteres de ácido metacrílico neutros: EUDRAGIT®L y S son copolímeros de ácido metacrílico y son productos de copolimerización catiónica de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. EUDRAGIT®RL o RS son copolímeros de metacrilato de amonio sintetizados a partir de ácido acrílico y ácido metacrílico.
EUDRAGIT® E 100 es soluble hasta pH 5,5 y el E 12,5 es soluble por encima de pH 5.
EUDRAGIT® L30 D-55; L-100-55 (copolímero ácido metacrílico - acrilato de etilo, 1 : 1); L 100; L 12,5; se usan normalmente en formulaciones entéricas, pero se pueden usar para retrasar la liberación de la sustancia farmacéutica de las fibras de la invención. EUDRAGIT® L30 D-55 y L-100-55 se disuelven a un pH aproximadamente 5,5 y los grados L 100 y L 12,5 se disuelven a pH 6 o mayor.
Como el pH en la saliva normalmente es aproximadamente de 5 a 6, estos polímeros tienen interés para fibras para uso oral. Si se desea una liberación sostenida o prolongada pueden ser más adecuados para uso los polímeros que sean solubles a un pH menor que el mayor.
Los productos EUDRAGIT® también están disponibles para formulaciones de liberación sostenida y tales grados pueden tener interés para incorporarlos en fibras de la invención solos o junto con otro polímero hidrófilo. Los grados relevantes pertenecen a las series RL; RS; NE y NM como RL 100; RL PO; RL 30D y RL 12,5; RS 100; RS PO; RS 30D y RS 12,5; NE 30D y NE 40D y NM 30D.
La hidroxipropilcelulosa es un éter de celulosa soluble en agua no iónico. Combina solubilidad en disolventes orgánicos, termoplasticidad y actividad superficial y propiedades espesantes y estabilizantes. Las fibras son flexibles y no son pegajosas en humedad alta. La hidroxipropilcelulosa se vende con el nombre KLUCEL™.
La carboximetilcelulosa está disponible en una amplia selección de grados. La viscosidad es de 10 mPa s a 100 000 mPa s. También está disponible como sal sódica con un amplio intervalo de niveles de sustitución. La compañía Dow Chemical vende carboximetilcelulosa sódica con el nombre WALOCEL™.
Puede usarse alcohol polivinílico en un grado con un peso molecular aproximadamente de 20000 Da a 200000 Da.
Los polímeros hidrófilos formadores de fibras preferidos se seleccionan entre PVP, hidroxipropilcelulosa (HPC), acrilatos y derivados de ácido acrílico y mezclas de los mismos.
El material hidrófilo, que está en forma de capa fibrosa electrohilada, también puede contener una o más sustancias farmacéuticas, una o más sustancias bioadhesivas, uno o más excipientes farmacéutica o cosméticamente aceptables. Tales excipientes incluyen agentes para ajustar el pH, conservantes, agentes enmascarantes del sabor, antioxidantes, estabilizantes, potenciadores de la permeación, etc. Además, dependiendo del uso deseado puede haber otros excipientes como plastificantes, tensioactivos, etc.
La concentración del (de los) polímero(s) hidrófilo(s) formador(es) de fibras en el material hidrófilo según la invención es normalmente hasta el 100 % p/p. Cuando se incluyen otros ingredientes, la concentración mínima del (de los) polímero(s) hidrófilo(s) formador(es) de fibras es en general aproximadamente el 25 % p/p para asegurar que las fibras se formen conteniendo todos los ingredientes. Especialmente, la concentración es de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 92 %, p/p, especialmente de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 85 %, p/p, o de aproximadamente el 60 % al 75 %, p/p.
En esos casos, cuando la composición se designa para uso en una superficie de mucosa, puede tener interés incluir una sustancia bioadhesiva para favorecer la adhesión a la mucosa.
Si se desea una fuerte bioadhesión, la concentración de la sustancia bioadhesiva en las fibras electrohiladas debe ser de una concentración relativamente alta tal como el 20 % p/p o más, especialmente el 40 % p/p o más. Para obtener fibras con tal contenido alto de sustancia bioadhesiva es necesario seleccionar sustancias bioadhesivas que tengan baja solubilidad en el disolvente usado en el procedimiento de electrohilado - si son solubles se hincharán y harán imposible, o al menos muy difícil, la electrohilatura.
Si se desea una bioadhesión moderada, la concentración de la sustancia bioadhesiva en las fibras electrohiladas debe ser de una concentración de a lo sumo el 20 % p/p o menos, especialmente el 10 % p/p o menos.
Las fibras de la invención también contienen una sustancia bioadhesiva. Para asegurar una manufacturación fácil de las fibras y obtener las propiedades bioadhesivas deseadas in situ después de la aplicación a la mucosa, es importante que el propio bioadhesivo no contribuya significativamente a la viscosidad de una disolución que contenga el polímero hidrófilo formador de fibras.
En el presente contexto, el término «bioadhesivo» o «bioadhesión» indica ligadura a una posición biológica especificada tal como la superficie de la piel, el labio o la superficie mucosal. Una sustancia bioadhesiva imparte bioadhesividad a las fibras que contienen fármaco de la invención o, en algunos casos puede incluirse en una composición de la invención, por ejemplo, como capa separada, que, después de su aplicación, es la cara interna que se enfrenta a la piel o mucosa, es decir, la capa que está en contacto con la piel o mucosa.
La sustancia bioadhesiva para uso en el presente contexto se puede seleccionar de dextrano, poli(óxidos de etileno), alginato, tragacanto, carragenina, pectina, gelatina, goma guar, goma xantana, goma gellan, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa y sales alcalinas de los mismos, polímeros de ácidos acrílicos (derivados de PAA), quitosano, lectinas, polímeros tiolados, polyox WSRA, PAA-co-PEG (PEG es polietilenglicol), y mezclas de los mismos.
En general, se espera que el efecto adhesivo de los polímeros aumente con el aumento del peso molecular. Así, en general se prefieren los polímeros adhesivos con peso molecular relativamente alto.
Puede usarse poli(óxido de etileno) en un grado que tenga un peso molecular aproximado de 100000 a 4000000. El poli(óxido de etileno) se vende con el nombre POLYOX™ (compañía Dow Chemical) con pesos moleculares de 100000 Da a 7000 000 Da. En algunos casos, se prefiere el PEO con un peso molecular en el intervalo menor tal como PEO con un peso molecular de 100000 a 400000.
Puede usarse dextrano en un grado con un peso molecular aproximado de 400000 Da a aproximadamente 2 000000 Da.
Los derivados de celulosa incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa y carboximetilcelulosa.
La metilcelulosa se vende con el nombre METHOCEL™ (compañía Dow Chemical) y está disponible en un amplio intervalo de grados de viscosidad (desde menores que 3 mPa s a más de 100000 mPa s).
La HPMC se vende con varias calidades dependiendo de la viscosidad. La HPMC se vende con los nombres Metocel® y Klucel®. Una HPMC adecuada tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 80000 a aproximadamente 140000.
Las sustancias bioadhesivas preferidas son poli(óxidos de etileno), dextranos o combinaciones de los mismos.
El material hidrófilo usado en la fabricación del producto de dos capas según la invención puede contener una sustancia farmacéutica. En principio, la sustancia farmacéutica puede ser cualquier sustancia farmacéutica adecuada para aplicación a una mucosa o a la piel para el tratamiento de una enfermedad o afección. Tienen particular interés las sustancias farmacéuticas seleccionadas de sustancias farmacéuticas, que están indicadas para tratamiento de una enfermedad de la piel, labio o mucosa, o en el caso donde las fibras están incluidas en composiciones para aplicación en una superficie interna como se describe en la presente memoria, la sustancia farmacéutica puede ser cualquier sustancia farmacéutica que esté indicada para el tratamiento específico. En el presente contexto, la sustancia farmacéutica puede seleccionarse de sustancias farmacéuticas, que estén indicadas para el tratamiento de una enfermedad en la cavidad oral tal como una sustancia farmacéutica que esté indicada para tratamiento local de una enfermedad en la cavidad oral. La sustancia farmacéutica puede estar en forma disuelta, no disuelta o parcialmente disuelta dependiendo de la solubilidad del fármaco en el polímero hidrófilo y la sustancia bioadhesiva usada.
Capa electrohilada hidrófoba
El material hidrófobo es una capa electrohilada hidrófoba. Especialmente, es impermeable al agua por ejemplo para permitir un efecto oclusivo y/o un efecto protector frente a los fluidos tales como los fluidos corporales. Lo ultimo es relevante en el caso en que el producto de dos capas es para uso en entornos particularmente húmedos, donde es deseable impedir que se disuelva(n) la(s) sustancias(s farmacéutica(s) en el material hidrófilo en los fluidos. Los materiales adecuados para proporcionar un recubrimiento impermeable al agua incluyen polietilen-coacetato de vinilo, etilcelulosa, poli(caprolactona), carbothane o polysoftane.
Como se mencionó en relación con el material hidrófilo, el material puede contener uno o más excipientes aceptables. Los excipientes mencionados en el material hidrófilo también se pueden usar en el material hidrófobo y viceversa.
Además, los excipientes mencionados en la presente memoria anteriormente, las fibras hidrófobas y/o hidrófilas pueden contener un plastificante. El plastificante imparte una cierta plasticidad a las fibras, puede facilitar el procedimiento de manufacturación y/o mejorar la flexibilidad y la procesabilidad del (de los) polímero(s). Los ejemplos de plastificantes adecuados son ásteres de ácido cítrico como trietilcitrato de acetilo, citrato de tributilo o citrato de trietilo, aceite de ricino, monoglicéridos diacetilados, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, sorbitol, glicerol y derivados de glicerol como triacetina o tributirina, un derivado de celulosa como nitrato de celulosa, glicoles como polietilenglicoles especialmente polietilenglicoles con un peso molecular de aproximadamente 100 a aproximadamente 1500, monometil éter de polietilenglicol, propilenglicol, o mezclas de los mismos.
Leyendas a las figuras
En la figura 1 se muestra una vista lateral de un primer método y general para hacer un producto de dos capas.
En la figura 2 se muestra una vista en perspectiva de un segundo método y preferido para hacer un producto de dos capas.
En la figura 3 se muestra una vista lateral del método en la figura 2.
En la figura 4 se muestra una vista en perspectiva de un tercer método para hacer un producto de dos capas.
Descripción del dibujo
En la figura 1 se muestra una vista lateral de un método general para hacer un producto 3 de dos capas usando una prensa 5. Comprendiendo dicha prensa 5 una primera superficie 100 y una segunda superficie 200, en donde dicha segunda superficie 200 se calienta a una temperatura que es mayor que la temperatura de la primera superficie 100. El medio de calentamiento no se muestra. El material 1 hidrófilo y el material 2 hidrófobo se disponen en la prensa 5. Se aplica una presión en los dos materiales 1 y 2 por las dos superficies 100 y 200, en una dirección indicada por las flechas A y B. Una de las fuerzas que ejerce la presión puede ser una fuerza normal, asumiendo una de las superficies (100 o 200) estacionaria.
En la figura 2 se muestra un método preferido para hacer un producto 3 de dos capas según la invención. La prensa 6 comprende un conjunto de rodillos (10, 20) que son mutuamente paralelos. El conjunto de rodillos (10, 20) comprende un primer rodillo 10 que tiene una primera superficie 11 y un segundo rodillo 20 que tiene una segunda superficie 22 y define un hueco 4 entre los rodillos (10, 20). Los rodillos (10, 20) rotan en direcciones opuestas indicadas por flechas discontinuas, de manera que se crea una entrada I donde convergen las superficies (11, 22) de los dos rodillos (10, 20) rotativos, mientras se crea una salida O donde las superficies (11,22) de los dos rodillos (10, 20) rotativos divergen. La segunda superficie 22 se calienta a una temperatura que es mayor que la temperatura de la primera superficie 11. El medio de calentamiento no se muestra. Una lámina del material 2 hidrófobo y una lámina del material 1 hidrófilo se alimenta a la entrada I, de manera que el material 2 hidrófobo se dispone entre la segunda superficie 22 calentada y el material 1 hidrófilo. En la inserción en la entrada I, la rotación de los rodillos (10, 20) guía los dos materiales (1,2) por el hueco 4, donde el ancho del hueco 4 es de tal tamaño que proporciona una presión de las superficies (11,22) de los rodillos (10, 20) en los materiales (1, 2) suficiente para asegurar una unión entre los dos materiales (1, 2), creando el producto 3 de dos capas en la salida O.
En la figura 3 se muestra una vista lateral del método preferido para hacer un producto 3 de dos capas según la invención como se describe en la figura 2. La vista lateral se centra en el hueco 4 formado entre el conjunto de los dos rodillos 10 y 20 mutuamente paralelos. El tamaño del hueco 4 se fija para que sea de tal tamaño que se asegure una presión suficiente para unir el primer material 1 hidrófilo y el segundo material 2 hidrófobo en el producto 3 de dos capas. Más mecanismos y números son como se describe en la figura 2.
En la figura 4 se muestra otra prensa 7 que comprende un rodillo 30 y una superficie 44 plana. El material 1 hidrófilo y el material 2 hidrófobo se disponen en una combinación estratificada como se muestra, donde el material 1 hidrófilo está en contacto con la superficie 44 plana. El rodillo 30 se fija para que rote según la dirección de la flecha. La superficie 33 del rodillo 30 se calienta a una temperatura que es mayor que la temperatura de la superficie 44 plana. El medio de calentamiento no se muestra. En la rotación del rodillo 30, se proporciona una presión a la combinación estratificada. La presión se fija para que sea suficiente para asegurar una unión entre los dos materiales (1, 2) junto con la temperatura de la superficie 44 plana y la superficie 33 del rodillo 30. El producto 3 de dos capas se crea, de ese modo, de manera continua cuando el rodillo 30 pasa las láminas (1, 2). La superficie calentada puede intercambiarse de manera que la superficie 44 plana se calienta a una temperatura que es mayor que la temperatura de la superficie 33 del rodillo 30. La combinación estratificada del material 1 hidrófilo y el material 2 hidrófobo se intercambia después asimismo.
Ejemplos
Preparación de un parche fibroso de dos capas usando una prensa de compresión en caliente.
Tabla 1. Diseño de experimentos para mejorar la adhesión entre capas usando una
prensa de moldeado por compresión en caliente
Prueba Área Temp. PEO Temp. Presión Calidad
n.° parche (°C) PCL (°C) tonelada
métrica adhesión
(m2) (t- m)
1 0,0004 65 65 2 Estructura
multicapa
reducida/holgada
y rígida
2 0,0004 65 65 0 Buena
adhesión / parche
rígido
Figure imgf000009_0001
Se encontró buena adhesión entre las capas hidrófila e hidrófoba controlando la diferencia de temperatura de las dos capas. Se encontraron las condiciones descritas en la prueba 3 para mejorar la adhesión y optimizarla entre las dos capas.
Ejemplo 2 usando una calandria industrial
Los parámetros optimizados para la adhesión entre capas basándose en el trabajo formativo llevado a cabo en el experimento 1, que permite que se haga la adhesión entre capas en continuo y que se escale a un procedimiento industrial usando una calandria se muestran en la tabla 2. En la calandria, los parámetros de trabajo formativo son la velocidad a la que pasa la película por los rodillos y la temperatura del rodillo en el lado en contacto con PCL. Se encontró buena adhesión entre las capas hidrófilas e hidrófobas fijando a 70 °C del lado del PCL.
Tabla 2. Diseño de experimentos para mejorar la adhesión
entre membranas usando calandria
Prueba Velocidad Temp. PEO Temp. PCL Presión Calidad
n.° (m/min) adhesión
(°C) (°C) (kg
[kg/cm2])
Figure imgf000009_0002
Un experto en la técnica sabrá cómo determinar los ajustes de una calandria específica a la vista de la guía dada en los ejemplos anteriores.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un método para hacer un producto (3) de dos capas que comprende un primer material (1) hidrófilo hecho de fibras electrohiladas conectado a un segundo material (2) hidrófobo hecho de fibras electrohiladas, y en donde dicho primer material (1) contiene una sustancia farmacéutica,
caracterizado por que
- dicho método comprende usar una prensa que comprende una primera superficie (100) y una segunda superficie (200), y en donde dicha segunda superficie (200) tiene una temperatura que es mayor que la temperatura de dicha primera superficie (100),
- estando dispuesto dicho primer (1) y segundo material (2) en una combinación estratificada entre la primera (100) y la segunda superficie (200) de la prensa, en donde se proporciona una presión a dicha combinación estratificada de dicha primera (100) y dicha segunda superficie (200) de dicha prensa, y según lo cual dicho primer material (1) se pone en contacto con dicha primera superficie (100) de dicha prensa,
-en donde la combinación de presión entre la primera (100) y la segunda superficie (200) y la temperatura de dicho segundo material (2) conecta dicho primer (1) y segundo material (2) en dicho producto (3) de dos capas.
2. El método para hacer un producto (3) de dos capas según la reivindicación 1, en donde la prensa es una prensa (6) de rodillo que comprende un primer rodillo (10) y un segundo rodillo (20) que constituyen un conjunto de rodillos contrarrotantes, y en donde dicho conjunto de rodillos (10, 20) está separado por una distancia que define un hueco (4), en donde la combinación estratificada se alimenta, y en donde el hueco (4) es de tal tamaño que facilita la presión necesaria para unir el primer (1) y el segundo material (2) en el producto (3) de dos capas.
3. El método según la reivindicación 2, en donde la prensa de rodillo es una calandria.
4. El método para hacer un producto (3) de dos capas según la reivindicación 1, en donde la prensa es una prensa-chapas (5) que comprende una primera (100) y una segunda superficie (200) que son sustancialmente planas y están mutuamente paralelas, y la combinación estratificada se dispone entre dichos planos.
5. El método para hacer un producto (3) de dos capas según la reivindicación 1, en donde la prensa es una prensa (7) que comprende un rodillo (30) y una superficie (44) plana, en donde el rodillo (30) rota por la superficie (44) plana, en la que se dispone la combinación estratificada, y donde el rodillo (30) suministra una presión que asegura la unión del primer (1) y el segundo material (2) en el producto (3) de dos capas.
6. El método para hacer un producto (3) de dos capas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la temperatura de dicha segunda superficie (200) está por debajo del punto de fusión del material hidrófilo e hidrófobo.
7. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la diferencia de temperatura entre la segunda superficie (200) y la primera superficie (100) es al menos 20 °C.
8. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la diferencia de temperatura entre la segunda superficie (200) y la primera superficie (100) es a lo sumo 100 °C.
9. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la diferencia de temperatura entre la segunda superficie (200) y la primera superficie (100) está en un intervalo de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 60 °C.
10. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la temperatura de la primera superficie (100) es la temperatura ambiente (es decir, aproximadamente 20 °C a 25 °C) y se calienta la segunda superficie (200).
11. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el primer material (1) hidrófilo comprende además una sustancia bioadhesiva.
12. El método según la reivindicación 11, donde la sustancia bioadhesiva se selecciona de dextrano, poli(óxidos de etileno), alginato, tragacanto, carragenina, pectina, gelatina, goma guar, goma xantana, goma gellan, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa y sales alcalinas de los mismos, polímeros de ácidos acrílicos (derivados de PAA), quitosano, lectinas, polímeros tiolados, polyox WSRA, PAA-co-PEG (PEG es polietilenglicol), y mezclas de los mismos.
13. El método según la reivindicación 12, en donde la sustancia bioadhesiva es un poli(óxido de etileno), un dextrano o una mezcla de los mismos.
14. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el primer material hidrófilo comprende un polímero hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona (PVP), acrilatos y copolímeros acrílicos, y mezclas de los mismos.
15. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el primer material hidrófilo comprende un polímero hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinílico, carboximetilcelulosa y mezclas de los mismos.
16. Un producto (3) de dos capas que comprende un primer material (1) hidrófilo hecho de fibras electrohiladas conectadas a un segundo material (2) hidrófobo hecho de fibras electrohiladas, en donde dicho primer material (1) contiene una sustancia farmacéutica, y en donde dicho producto (3) se hace por el método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
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