JP2014055119A - 薬物含有超極細ファイバーおよびその利用 - Google Patents

薬物含有超極細ファイバーおよびその利用 Download PDF

Info

Publication number
JP2014055119A
JP2014055119A JP2012201509A JP2012201509A JP2014055119A JP 2014055119 A JP2014055119 A JP 2014055119A JP 2012201509 A JP2012201509 A JP 2012201509A JP 2012201509 A JP2012201509 A JP 2012201509A JP 2014055119 A JP2014055119 A JP 2014055119A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
drug
ultrafine fiber
containing ultrafine
laminate
spinning
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2012201509A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6213975B2 (ja
Inventor
Takao Shimatani
隆夫 島谷
Nobue Fukai
伸恵 深井
Yuko Matsuba
裕子 松葉
Hiroko Ito
宏子 伊東
Takahiro Kawagishi
貴博 川岸
Masato Nakamura
真人 中村
Hideo Kuyo
英雄 九曜
Tokuaki Sekiguchi
徳朗 関口
Ryoji Kanamaru
亮二 金丸
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Prefecture
Toyama University
Teika Pharamaceutical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Prefecture
Toyama University
Teika Pharamaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Prefecture, Toyama University, Teika Pharamaceutical Co Ltd filed Critical Toyama Prefecture
Priority to JP2012201509A priority Critical patent/JP6213975B2/ja
Priority to PCT/JP2013/074873 priority patent/WO2014042250A1/ja
Publication of JP2014055119A publication Critical patent/JP2014055119A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6213975B2 publication Critical patent/JP6213975B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/3533,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355Tocopherols, e.g. vitamin E
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007Drug-containing films, membranes or sheets
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42Use of materials characterised by their function or physical properties
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/44Medicaments
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

【課題】製剤に含まれる薬物の拡散を妨害せず、薬物利用能が高い、新たな製剤技術を提供する。
【解決手段】超極細ファイバーに薬物を含有させたことを特徴とする薬物含有超極細ファイバーならびにこれを積層させた薬物含有超極細ファイバー積層体およびこれらを利用した皮膚適用剤。
【選択図】図2

Description

本発明は、薬物含有超極細ファイバーならびにこれを積層させた薬物含有超極細ファイバー積層体およびこれらを利用した皮膚適用剤等に関する。
経口投与に代わる投与経路である経皮吸収は、肝臓における薬物の初回通過効果が回避でき、また、経口投与に比べて薬物の吸収速度が緩やかなため、一過性の急激な薬物の血漿中濃度上昇が起こりにくく、これに伴う副作用や毒性を回避できることが知られている。更に、薬物を持続的に供給でき血漿中濃度を長時間一定に維持できるため、1日1回ないし数日に1回製剤などとして投薬回数を減らすことができ、また、嚥下服用を苦手とする高齢者や小児の患者でも投薬が容易でかつ服用状態の確認や服薬の中止も容易なことから、服薬コンプライアンスの向上も期待されている。
皮膚に貼付することにより皮膚を通して薬物を体内に投与することを目的とした経皮吸収製剤には、パップ剤、プラスター等の種々の形態のものが開発されており、薬物を含有する粘着剤層を支持体に積層して構成されるものであるが、含有させる薬物は消炎鎮痛剤等の局所作用薬、血管拡張薬等の全身作用薬など多種多様である。また、貼付部位が皮膚面であるため、貼り付けたときに違和感がなく、また皮膚の動きに追従するものである必要が有り、支持基材には柔軟性を有する素材、例えば、プラスチック製フィルム、不織布、織布等が用いられている。また、貼付部位が肘膝関節部位等の屈曲部であるものには、柔軟性のほか伸縮性をも具備した素材が用いられている。
皮膚は本来外界からの異物の進入や体内からの水分の蒸発を防ぐバリアー機能として働いているため、薬物の皮膚透過性の向上が最も大きな技術課題であり、薬物の皮膚透過に伴う過程としては、(1)製剤から皮膚への薬物の分配(皮膚移行性)と(2)皮膚内からの拡散による全身循環への移行(皮内拡散性)が挙げられる。
しかしながら、一般に経皮吸収製剤における薬物利用能は低く、通例、数%程度しか有効活用されていないのが現状であり、ほとんどの薬物が製剤中に残留しているのが現状である。これは、製剤中に含まれている基剤が、製剤中における薬物の拡散を妨害し、皮膚表面まで薬物が到達できないことが原因と考えられている。
ここで、ナノファイバーに薬物を含有させる試みとしては、キトサンナノファイバー及び薬物を含むフィルム状製剤が、特許文献1に記載されている。しかし当該特許文献では、本質的に繊維質であるキトサンを繰り返し高圧噴射処理して繊維の絡まりをほどくことにより微細化し、これをフィルム化しており、薬物は、この繊維表面やフィルム内の空隙に保持されている。このため、特に皮膚適用剤として用いる場合などには、放出率や放出コントロール性に疑問が残るものである。
特開2011−225461号公報
従って、本発明の課題は、製剤に含まれる薬物の拡散を妨害せず、薬物利用能が高い、新たな製剤技術を提供することである。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究した結果、超極細ファイバーを紡糸する際に用いられる紡糸溶液に薬剤を含有させ、これを紡糸することにより超極細ファイバーに薬物が含有されることおよびこれの薬物利用能が高いことを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は超極細ファイバーに薬物を含有させたことを特徴とする薬物含有超極細ファイバーである。
また、本発明は上記薬物含有超極細ファイバーを積層させたことを特徴とする薬物含有超極細ファイバー積層体およびこれを含有することを特徴とする皮膚適用剤である。
更に、本発明は薬物と、紡糸可能な基剤とを混合して得られる紡糸溶液を紡糸することを特徴とする薬物含有超極細ファイバーの製造方法である。
また更に、本発明は薬物と、紡糸可能な基剤とを混合して得られる紡糸溶液を紡糸しながら積層させることを特徴とする薬物含有超極細ファイバー積層体の製造方法である。
本発明の薬物含有超極細ファイバーおよびこれを積層させた薬物含有超極細ファイバー積層体は、超極細ファイバー中に薬物が含有されているため薬物利用能が高く、かつ実用レベルの安定性を有するものである。
従って、本発明の薬物含有超極細ファイバーおよび薬物含有超極細ファイバー積層体は損傷皮膚被覆剤や経皮吸収製剤等の皮膚適用剤に好適に利用することができ、その薬物利用能の高さによって、軽量化、薄層化を図ることができる。
本発明の超極細ファイバー積層体を製造する際に使用する、エレクトロスピニング法を実施する装置の概略を示す。 実施例1で製造したジフェンヒドラミン塩酸塩含有超極細ファイバー積層体の電子顕微鏡写真である(図中、10%、30%、50%はそれぞれ超極細ファイバー中のジフェンヒドラミン濃度を示す)。 実施例1で製造したリドカイン塩酸塩含有超極細ファイバー積層体の電子顕微鏡写真である(図中、10%、30%、50%はそれぞれ超極細ファイバー中のリドカイン濃度を示す)。 実施例1で製造したロキソプロフェンナトリウム水和物含有超極細ファイバー積層体の電子顕微鏡写真である(図中、10%、30%、50%はそれぞれ超極細ファイバー中のロキソプロフェンナトリウム水和物濃度を示す)。
本発明の薬物含有超極細ファイバー(以下、「本発明ファイバー」ということもある)は、超極細ファイバーに薬物を含有させたものである。本発明ファイバーは、後記するように紡糸可能な基剤と薬物を一緒に紡糸するため、薬物が超極細ファイバー中に分散している。そのため薬剤は超極細ファイバーの表面および内部の両方に存在することになる。なお、本明細書において「超極細ファイバー」とはナノオーダー、マイクロオーダーの直径を有するナノファイバー、マイクロファイバー等の超極細繊維であり、具体的には単繊維の直径が1nm〜10μm、好ましくは1〜2000nm、より好ましくは5〜1000nmであり、特に好ましくは10〜700nmである。また、長さは少なくとも直径の10倍以上、好ましくは100倍以上、より好ましくは1000倍以上のものをいう。繊維径を太く設定すれば、薬物の放出時間が長くなり、逆に細く設定すれば、放出時間を短くすることができるため、薬物の放出コントロールが可能である。
本発明ファイバーは紡糸可能な基剤で主に構成される。この紡糸可能な基剤は、超極細ファイバーを紡糸可能なものであれば特に限定されないが、例えば、ポリ乳酸系脂肪族ポリエステル、ポリカプロラクトン系脂肪族ポリエステル、微生物産生脂肪族系ポリエステル、ポリヒドロキシアルカノエイト、ポリブチレンサクシネート等の脂肪族系ポリエステル、アミノカルボン酸、ラクタム、ジアミン、ジカルボン酸等を重縮合あるいは共縮重合して得られるナイロン6、ナイロン11、ナイロン12、ナイロン66、ナイロン610、ナイロン46、ナイロン6T、ナイロン6I、ナイロン9T、ナイロンM5T、ナイロン612等や、芳香族ジアミンとジカルボン酸とを共重合して得られるパラ系全芳香族ポリアミド、メタ系全芳香族ポリアミド等のポリアミド系樹脂、エーテル系ポリウレタン樹脂、エステル系ポリウレタン樹脂等のポリウレタン樹脂、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸完全中和物、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体およびその中和物、メトキシエチレンマレイン酸共重合体およびその中和物、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸デンプン、ポリアクリルアミド、ポリアクリルアミド誘導体、N−ビニルアセトアミド、N−ビニルアセトアミドとアクリル酸またはアクリル酸塩との共重合体等のイオン性合成高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド等の非イオン性合成高分子、アラビアガム、トラガントガム、ローカストビーンガム、グアーガム、エコーガム、カラヤガム、寒天、デンプン、カラギーナン、アルギン酸、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、デキストラン、デキストリン、アミロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アミロペクチン、スターチ、キチン、キトサン、アルブミン、カゼイン、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等の天然樹脂あるいは半合成系樹脂等が挙げられる。これらの紡糸可能な基剤の中でもポリウレタン樹脂、ポリビニルアルコールおよびゼラチンが好ましい。また、これらの基剤は1種または2種以上を用いることができる。更に、これらの基剤の本発明ファイバーにおける含有量は特に限定されないが、例えば、50〜99.9質量%(以下、単に「%」という)、好ましくは70〜99%である。
本発明ファイバーに含有される薬物は、特に限定されないが、例えば、経皮的に生体内に吸収される薬物や、損傷皮膚治療、▲座▼瘡治療に用いられる薬物などが挙げられる。このような薬物としては、ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、パラメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンバレレート、デキサメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニドアセテート、プロピオン酸クロベタゾール等のコルチコステロイド類、インドメタシン、ケトプロフェン、アセトアミノフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナクまたはその塩、アルクロフェナック、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、サリチル酸、サリチル酸メチル、L−メントール、カンファー、スリンダク、トルメチンナトリウム、ナプロキセン、フェンブフェン、フェルビナク、ロキソプロフェン、グリチルレチン酸等の消炎鎮痛剤、フェノバルビタール、アモバルビタール、シクロバルビタール、トリアゾラム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ハロペリドール等の催眠鎮静剤、フルフェナジン、テオリタジン、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、クロルプロマジン等の精神安定剤、クロニジン、塩酸クロニジン、ピンドロール、プロプラノロール、塩酸プロプラノロール、ブフラノール、インデノロール、ニルバジピン、ニモジピン、ロフェジキシン、ニトレンジピン、ニプラジロール、ブクモロール、ニフェジピン等の抗高血圧剤、ハイドロサイアザイド、ベンドロフルメサイアザイド、シクロベンチアザイド等の降圧利尿剤、ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、硫酸フラジオマイシン、エリスロマイシン、クロラムフェニコール等の抗生物質、リドカイン、塩酸ジブカイン、ベンゾカイン、アミノ安息香酸エチル等の麻酔剤、塩化ベンザルコニウム、ニトロフラゾン、ナイスタチン、アセトスルファミン、ペンタマイシン、アムホテリシンB、ピロールニトリン、クロトリマゾール等の抗菌性・抗真菌物質、ビタミンA、ビタミンE(トコフェロール酢酸エステル)、ビタミンK、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、オクトチアシン、リボフラビン酪酸エステル等のビタミン剤、ニトラゼパム、メプロバメート、クロナゼパム等の抗癲癇剤、ニトログリセリン、ニトログリコール、イソソルビドジナイトレート、エリスリトールテトラナイトレート、プロパチルナイトレート、ジピリダモール、モルシドミン等の冠血管拡張剤、クロモグリク酸またはその塩、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、タザノラスト、ペミロラストまたはその塩、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、エピナスチンまたはその塩、テルフェナジン、アステミゾールなどの抗アレルギー剤、ジフェンヒドラミンまたはその塩、クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾール等の抗ヒスタミン剤、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン、テルブタリン、硫酸テルブタリン、エフェドリン、塩酸エフェドリン、硫酸サルブタモール、サルブタモール、塩酸イソプロテレノール、イソプロテレノール、硫酸イソプロテレノール等の鎮咳剤、プロゲステロン、エストラジオール等の性ホルモン、ドキセピン等の抗鬱剤、ヒデルギン、エルゴットアルカロイド、イフェンプロジル等の脳循環改善剤、メトクロプラミド、クレボプライド、ドンペリドン、スコポラミン、臭化水素酸スコポラミン等の制吐剤や抗潰瘍剤、ポリペプチド類等の生体医薬、アダパレン、グリコール酸、サリチル酸マクロゴール、サリチル酸エタノール、上述の抗生物質、および上述のステロイド類等から選択される▲座▼瘡治療薬、フェンタニル、デスモプレシン、ジゴキシン、5−フルオロウラシル、メルカプトプリン、ニコチン等が挙げられる。これらの薬物の中でもインドメタシン、フェルビナク、ロキソプロフェンまたはその塩、クロルフェニラミンまたはその塩、ジフェンヒドラミンまたはその塩、リドカインまたはその塩、アミノ安息香酸エチル、トラニラスト、グリチルレチン酸およびトコフェロール酢酸エステルが好ましい。これらの薬物は治療の目的、作用などに応じて1種または2種以上を用いることができる。これらの薬物の本発明ファイバーにおける含有量は特に限定されないが、例えば、0.001〜50%、好ましくは0.01〜30%である。
また、本発明ファイバーには、薬物の経皮吸収を促進させるための経皮吸収促進剤を含有させることができる。経皮吸収促進剤は特に限定されないが、例えば、オレイルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、モノオレイン酸ポリエチレングリコール等のアルコール、エステル類またはエーテル類、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン等のソルビタンエステル類またはエーテル類、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等のフェノールエーテル類、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、オレオイルサルコシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤、n−アルキルグルコシド、n−アルキルチオグルコシド、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ジメチルラウリルアミンオキサイド等の非イオン性界面活性剤、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキサイド等のアルキルメチルスルホキサイド類、2−ピロリドン、1−メチル−2−ピロリドン、ドデシルピロリドン等のピロリドン類、1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン、1−ゲラニルアザシクロヘプタン−2−オン等のアザシクロアルカン類、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエチルアミン等のアミン類、L−メントール、シネオール等のテルペン類等が挙げられる。これらの経皮吸収促進剤の中でもクロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、L−メントール、モノカプリル酸プロピレングリコールおよびジカプリル酸プロピレングリコールが好ましい。また、これらの経皮吸収促進剤は1種または2種以上を用いることができる。更に、これらの経皮吸収促進剤の本発明ファイバーにおける含有量は特に限定されないが、例えば、0.001〜50%、好ましくは0.01〜30%である。
更に、本発明ファイバーには、本発明の効果を損なうことがない範囲で、従来公知の超極細ファイバーに添加可能な可塑剤、酸化防止剤等のその他の成分を含有させてもよい。
本発明ファイバーは、種々の基剤、薬剤、経皮吸収促進剤の組合せを用いることができるが、特に、基剤がポリウレタン樹脂であり、薬物がインドメタシンであり、経皮吸収促進剤が、クロタミトン、ジカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコールから選択される1種または2種以上である組合せが特に好ましい。
上記した本発明ファイバーは、薬物と紡糸可能な基剤、必要により経皮吸収促進剤やその他の成分とを混合して得られる紡糸溶液を紡糸することにより得ることができる。具体的に紡糸溶液は、例えば、水や有機溶媒で適宜希釈された紡糸可能な基剤に、薬物、必要により経皮吸収促進剤やその他の成分とを撹拌、混合して調製すればよい。水や有機溶媒は基剤、薬物、経皮吸収促進剤を溶解できるものがより好ましい、なお、これらの溶媒は紡糸の際の加熱により瞬時に揮散するため本発明ファイバー中にはほとんど存在しない。また、使用される有機溶媒は、特に限定されないが、メタノール、エタノール、アセトニトリル、プロパノール、イソプロパノール、トルエン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,4−ジオキサン、ピリジン、トリクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、エチレンカーボネート、ジエチルカーボネート、プロピレンカーボネート、メチルエチルケトン、ベンジルアルコール、フェノール、メチルイソブチルケトン、メチルヘキシルケトン、メチルプロピルケトン、ジイソプロピルケトン、ジイソブチルケトン等が挙げられる。中でも、N,N−ジメチルホルムアミドおよびメチルエチルケトンが好ましい。
上記した紡糸溶液を紡糸させる方法としては、ナノファイバー、マイクロファイバー等の超極細ファイバーを紡糸できる方法であれば特に限定されないが、例えば、エレクトロスピニング法(電界紡糸法)、複合溶融紡糸法、メルトブロー法等が挙げられる。これらの方法の中でもエレクトロスピニング法またはメルトブロー法が好ましく、エレクトロスピニング法がより好ましい。なお、このエレクトロスピニング法については、例えば、佐藤らの「電界紡糸法によるナノファイバーの製造技術」(http://www.aichi-inst.jp/mikawa/research/report/mikawa_2006_02.pdf)等の文献で詳細に説明されているので、これの記載を参考にしてもよい。また、紡糸溶液を紡糸させる条件も特に限定されず、上記方法の通常の条件に従えばよい。なお、本発明ファイバーを紡糸する際に、例えば、ディスクコレクターやドラムコレクターを用いて行えば配向した本発明ファイバーが得られ、プレートコレクターを用いて行えば配向していない本発明ファイバーを得ることができる。
また、上記のようにして紡糸溶液を紡糸しながら本発明ファイバーを積層させることにより本発明の超極細ファイバー積層体(以下、単に「本発明積層体」ということもある)が得られる。積層の方法は特に限定されず、上記したディスクコレクターやドラムコレクターを用いることにより超極細ファイバーがランダムな状態で積層し、空隙を有する超極細ファイバー積層体が得られる。なお、本発明積層体の厚みは回転、往復等の速度等で適宜調整することができる。
本発明積層体の薬物の含有量は、製造条件等により適宜調整することができるので、特に限定されないが、例えば、本発明積層体の1gあたり0.00001〜0.5g、好ましくは0.0001〜0.3gとなる。なお、本発明積層体における前記薬物の含有量は、これを構成する本発明ファイバーに由来するものであり、本発明積層体の空隙に別途薬物等を注入、担持等させた場合の含有量ではない。
以下、上記した紡糸溶液から本発明ファイバーが積層された本発明積層体を得る方法を、具体的にエレクトロスピニング法を例にとって説明する。
エレクトロスピニング法に用いられる装置は、特に限定されないが、例えば、図1に示されるような装置を用いることができる。図1に記載の超極細ファイバー製造装置1は、紡糸溶液タンク2、ノズル3、高電圧電源4、回転可能なコレクター5、導電性薄膜6を備える。高電圧電源4のプラスはノズル3に接続され、マイナスはコレクター5の表面に貼り付けられた導電性薄膜6に接続されている。また、コレクター5はノズル3に対し直角な軸で回転する。
この装置で本発明ファイバー積層体を製造するには、まず、薬物と紡糸可能な基剤を含有する紡糸溶液を混合、撹拌等して調製し、これを紡糸溶液タンク2に充填する。次に、導電性薄膜6が表面に貼り付けられたコレクター5を回転させ、更に高電圧電源4にてプラスの電圧を印加されたノズル3の先端から垂れない程度に紡糸溶液を押し出す。これにより高電圧電源4でマイナスの電圧を印加された導電性薄膜6上に、プラスの電荷を有する紡糸溶液7がマイナスの電荷を有する導電性薄膜6に引きつけられて薬物含有超極細ファイバー8が積層され、薬物含有超極細ファイバー積層体9が得られる。この装置における好ましい薬物含有超極細ファイバー積層体の製造条件は以下の通りである。
<薬物含有超極細ファイバー積層体の製造条件>
ノズルとコレクター間の距離:
1〜30cm、好ましくは2〜20cm、より好ましくは4〜10cm
印加電圧:
3〜30kV、好ましくは5〜25kV、より好ましくは7〜20kV
コレクター回転速度:
0.5〜20m/分、好ましくは2〜10、より好ましくは3〜6m/分
コレクター直径:
5〜200cm、好ましくは10〜50cm、より好ましくは15cm〜30cm
噴射時間:
10〜80分間
導電性薄膜:
アルミ箔
上記した本発明ファイバーやその積層体は、可塑性に優れ、また、薬物利用能が高いことにより、従来の薬物層と比べて、軽量化、薄層化を図ることが可能である。これらのファイバーやその積層体は、例えば、皮膚適用剤、中でも、損傷皮膚被覆剤、経皮吸収製剤等に利用することができ、これらの中でも経皮吸収製剤に利用することが好ましい。
本発明ファイバーやその積層体を利用した経皮吸収製剤は、従来公知の薬物層の代わりに本発明ファイバーやその積層体、好ましくは本発明積層体を用いればよい。具体的な経皮吸収製剤としては、例えば、皮膚適用面から順に、本発明積層体、プラスチックフィルム、アルミ箔等の薬物不透過層、プラスチックフィルム、アルミ箔等に膏体や粘着剤を塗膏した粘着層を設け、必要により本発明積層体を保護するために、プラスチックフィルム、アルミ箔等の保護層を設ければよい。なお、上記経皮吸収製剤の粘着層としては、薬物を含有しない膏体や粘着剤を用いることが好ましい。
このようにして得られる経皮吸収製剤は、薬物利用能が高く、しかも、薬物層が薄いため様々な形状にすることが容易である。
以下、本発明を実施例を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
参 考 例 1
超極細ファイバー積層体の製造:
超極細ファイバー積層体の製造は、以下の表1に記載の紡糸可能な基剤を含有する紡糸溶液を用い、図1に記載の超極細ファイバー製造装置1および以下の条件を用いたエレクトロスピニング法で行った。
まず、以下の表1に記載の組成の紡糸溶液を調製し、これを紡糸溶液タンク2に充填した。次に、導電性薄膜6が表面に貼り付けられたコレクター5を回転させ、更に高電圧電源4にてプラスの電圧を印加されたノズル3の先端から垂れない程度に紡糸溶液を押し出した。これにより高電圧電源4でマイナスの電圧を印加された導電性薄膜6上に、プラスの電荷を有する紡糸溶液7がマイナスの電荷を有する導電性薄膜6に引きつけられて超極細ファイバーが積層され、これを剥がして超極細ファイバー積層体を得た。得られた超極細ファイバー積層体の外観を電子顕微鏡により観察し、以下の外観評価基準1により評価した。その結果も表1に示した。
<超極細ファイバー積層体の製造条件>
ノズルとコレクター間の距離:7.5cm
印加電圧:15〜18kV
コレクター回転速度:4.4m/分
コレクター直径:17cm
噴射時間:40分間
導電性薄膜:アルミ箔
<外観評価基準1>
(評価) (内容)
◎ : 超極細ファイバー積層体に、外観不良が認められない状態
○ : 超極細ファイバー積層体に、わずかな超極細ファイバーの形状不良が認めら
れる状態
△ : 超極細ファイバー積層体に、わずかな基剤の凝集が認められる状態
× : 超極細ファイバー積層体に、著しい外観不良が認められる状態
以上の結果より、水溶性基材のゼラチンおよびポリビニルアルコール、疎水性基材のポリウレタンの何れでも超極細ファイバーの積層体が製造可能なことがわかった。
実 施 例 1
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造:
ゼラチン水溶液(ゼラチン30%および水70%)に、以下の表2に記載の薬物を超極細ファイバー中の薬物濃度が、表2に記載の量になるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いる以外は参考例1と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造した。得られた薬物含有超極細ファイバー積層体の外観を電子顕微鏡により観察し、以下の外観評価基準2により評価した。その結果も表2に示した。また、これら薬物含有超極細ファイバー積層体の電子顕微鏡写真を図2〜4に示した。
<外観評価基準2>
(評価) (内容)
◎ : 薬物含有超極細ファイバー積層体に、外観不良が認められない状態
○ : 薬物含有超極細ファイバー積層体に、わずかな超極細ファイバーの形状不良
が認められる状態
△ : 薬物含有超極細ファイバー積層体に、わずかな薬物の析出が認められる状態
× : 薬物含有超極細ファイバー積層体に、著しい外観不良が認められる状態
以上の結果より、薬物を含有させた紡糸溶液を用いて超極細ファイバー積層体を製造することにより薬物が超極細ファイバー中に分散し、表面や内部に含有されることがわかった。なお、薬物含有超極細ファイバー積層体を構成する薬物含有超極細ファイバーは電子顕微鏡写真における測定によれば、繊維の平均直径がいずれも約100〜約300nmで、長さは直径の1000倍以上であった。
実 施 例 2
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造:
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、以下の表3に記載の薬物を超極細ファイバー中の薬物濃度が10%(一部は30%)となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例1と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造した。得られた薬物含有超極細ファイバー積層体の製造直後、60℃3日後、60℃5日後の外観を電子顕微鏡により観察し、以下の外観判定基準3により評価し、更にそれぞれの評価を基に以下の基準により総合判定した。その結果も表3に示した。
<外観判定基準3>
(評価) (内容)
○ : 薬物含有超極細ファイバー積層体に、著しい外観不良が認められない状態
× : 薬物含有超極細ファイバー積層体に、著しい外観不良が認められる状態
<総合判定基準>
(評価) (内容)
A : 製造直後、60℃3日後、60℃5日後の何れも薬物含有超極細ファイバー積
層体の外観不良が認められない状態
B : 製造直後、60℃3日後は薬物含有超極細ファイバー積層体の外観不良が認め
られない状態であり、60℃5日後は薬物含有超極細ファイバー積層体の外観
不良が認められる状態
C : 製造直後は薬物含有超極細ファイバー積層体の外観不良が認められない状態で
あり、60℃3日後、60℃5日後は薬物含有超極細ファイバー積層体の外観
不良が認められる状態
D : 製造直後、60℃3日後、60℃5日後の何れも薬物含有超極細ファイバー積
層体の外観不良が認められる状態
以上の結果より、いずれの薬物含有超極細ファイバー積層体も安定であり、中でも特定の薬物および薬物濃度の条件で製されたものについては、苛酷な熱負荷にも耐えうることがわかった。
実 施 例 3
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造:
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、以下の表4に記載の薬物を超極細ファイバー中の薬物濃度が10%となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤としてクロタミトンを超極細ファイバー中の経皮吸収促進剤濃度が2%、5%または10%となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例1と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造した。得られた薬物含有超極細ファイバー積層体について実施例2と同様にして総合判定した。その結果も表4に示した。
以上の結果より、薬物含有超極細ファイバー積層体は経皮吸収促進剤を含有させても安定であることがわかった。
実 施 例 4
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造:
実施例3において、経皮吸収促進剤をクロタミトンからアジピン酸ジイソプロピルに代える以外は実施例3と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造し、総合判定した。その結果を表5に示した。
以上の結果より、薬物含有超極細ファイバー積層体は経皮吸収促進剤を含有させても安定であることがわかった。
実 施 例 5
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造:
実施例3において、経皮吸収促進剤をクロタミトンからL−メントールに代える以外は実施例3と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造し、総合判定した。その結果を表6に示した。
以上の結果より、薬物含有超極細ファイバー積層体は経皮吸収促進剤を含有させても安定であることがわかった。
実 施 例 6
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造:
実施例3において、経皮吸収促進剤をクロタミトンからモノカプリル酸プロピレングリコールに代える以外は実施例3と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造し、総合判定した。その結果を表7に示した。
以上の結果より、薬物含有超極細ファイバー積層体は経皮吸収促進剤を含有させても安定であることがわかった。
実 施 例 7
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造:
実施例3において、経皮吸収促進剤をクロタミトンからジカプリル酸プロピレングリコールに代える以外は実施例3と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造し、総合判定した。その結果を表8に示した。
以上の結果より、薬物含有超極細ファイバー積層体は経皮吸収促進剤を含有させても安定であることがわかった。
実 施 例 8
放出試験:
(1)インドメタシン含有超極細ファイバー積層体
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、インドメタシンを超極細ファイバー中の濃度が表9に記載の量となるように含有させた紡糸溶液を調製した。これらの紡糸溶液を用いて参考例1と同様にしてインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を製造した。これらのインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を直径60mmの円形状に裁断したものを試験片とした。この試験片をトランスダーマルサンドイッチに挟み、その4箇所をクリップで留めた。これを試験液に水500mLを用い、日本薬局方の一般試験法である溶出試験法の第2法により毎分50回転で試験を行った(ただし、試験液の温度は32±0.5℃に、パドルの位置はパドルの下端と検体の放出面との距離が25±2mmになるように調整した。)。放出試験開始1、2、3、4および6時間後に放出液10mLを正確に量り採取後、直ちにあらかじめ32±0.5℃に加温しておいた試験液10mLを正確に加えた。採取した放出液を孔径0.5μm以下のメンブランフィルターでろ過したろ液を試料溶液とした。この試料溶液におけるインドメタシンの放出量を液体クロマトグラフィーを用いて求めた。また、試験片中に含まれるインドメタシン量は、試験片を細かく裁断した後、これに適量のメタノールを加えて抽出した液を試料溶液とし、液体クロマトグラフィーを用いて求めた。これらの値を用いて、下記式によりインドメタシンの放出率(%)を求めた。これもあわせて表9に示した。
[数1]
インドメタシンの放出率(%)=[放出量(mg)/試験片中に含まれるインドメタシンの含有量(mg)]×100
(2)市販品
3種の市販品(市販品1(パップ):インドメタシン0.5%含有、市販品2(油性プラスター):インドメタシン3.75%含有、市販品3(水性プラスター):インドメタシン1%含有)をそれぞれ直径60mmの円形状に裁断したものを試験片とする以外は上記(1)と同様にして放出試験を行い、インドメタシンの放出率(%)を求めた。これらの結果を表10に示した。
以上の結果より、インドメタシン含有超極細ファイバー積層体の放出率は最低でも6時間後に19%以上であるのに対して、市販品の放出率は最も良いものであっても6時間後で14%以下であった。しかも、インドメタシン含有超極細ファイバー積層体は1時間後から9%以上の高い放出率であった。
実 施 例 9
放出試験:
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、ジフェンヒドラミンを超極細ファイバー中の濃度が表11に記載の量となるように含有させた紡糸溶液を調製した。これらの紡糸溶液を用いて参考例1と同様にしてジフェンヒドラミン含有超極細ファイバー積層体を製造した。これらのジフェンヒドラミン含有超極細ファイバー積層体について実施例8と同様にして放出試験を行い、ジフェンヒドラミンの放出率(%)を求めた。これらの結果をあわせて表11に示した。なお、試験片中に含まれるジフェンヒドラミン量は、試験片を細かく裁断した後、これに適量のメタノールを加えて抽出した液を試料溶液とし、液体クロマトグラフィーを用いて求めた。
以上の結果より、ジフェンヒドラミン含有超極細ファイバー積層体は1時間後から100%以上の高い放出率であった。そのため、ジフェンヒドラミン含有超極細ファイバー積層体は即効性製剤への利用の可能性が示唆された。
実 施 例 10
放出試験:
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、リドカインを超極細ファイバー中の濃度が表12に記載の量となるように含有させた紡糸溶液を調製した。これらの紡糸溶液を用いて参考例1と同様にしてリドカイン含有超極細ファイバー積層体を製造した。これらのリドカイン含有超極細ファイバー積層体について実施例8と同様にして放出試験を行い、リドカインの放出率(%)を求めた。これらの結果をあわせて表12に示した。なお、試験片中に含まれるリドカイン量は、試験片を細かく裁断した後、これに適量のメタノールを加えて抽出した液を試料溶液として、液体クロマトグラフィーを用いて求めた。
以上の結果より、リドカイン含有超極細ファイバー積層体は1時間後から100%以上の高い放出率であった。そのため、リドカイン含有超極細ファイバー積層体は即効性製剤への利用の可能性が示唆された。
実 施 例 11
放出試験:
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、インドメタシンを超極細ファイバー中の濃度が10%となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤としてクロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、L−メントール、モノカプリル酸プロピレングリコールまたはジカプリル酸プロピレングリコールを超極細ファイバー中の経皮吸収促進剤濃度が0%、2%、5%または10%となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例1と同様にして薬物含有超極細ファイバーを製造した。これらの薬物含有超極細ファイバー積層体について実施例8と同様にして放出試験を行い、インドメタシンの放出率(%)を求めた。これらの結果をあわせて表13〜17に示した。
以上の結果より、経皮吸収促進剤は何れもインドメタシンの放出性を高められることができ、特にジカプリル酸プロピレングリコールがインドメタシンの放出性を著しく高めることがわかった。
実 施 例 12
放出試験:
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、ジフェンヒドラミンを超極細ファイバー中の濃度が10%となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤としてクロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、L−メントール、モノカプリル酸プロピレングリコールまたはジカプリル酸プロピレングリコールを超極細ファイバー中の経皮吸収促進剤濃度が0%、2%、5%または10%となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例1と同様にして薬物含有超極細ファイバーを製造した。これらの薬物含有超極細ファイバー積層体について実施例9と同様(ただし、試験液採取時間は、10、20、30、60、90および120分後に変えた)にして放出試験を行い、ジフェンヒドラミンの放出率(%)を求めた。これらの結果をあわせて表18〜22に示した。
以上の結果より、経皮吸収促進剤は何れもジフェンヒドラミンの放出性を高められることがわかった。
実 施 例 13
放出試験:
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、リドカインを超極細ファイバー中の濃度が10%となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤としてクロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、L−メントール、モノカプリル酸プロピレングリコールまたはジカプリル酸プロピレングリコールを超極細ファイバー中の経皮吸収促進剤濃度が0%、2%、5%または10%となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例1と同様にして薬物含有超極細ファイバーを製造した。これらの薬物含有超極細ファイバー積層体について実施例9と同様(ただし、試験液採取時間は、10、20、30、60、90および120分後に変えた)にして放出試験を行い、リドカインの放出率(%)を求めた。これらの結果をあわせて表23〜27に示した。
以上の結果より、経皮吸収促進剤は何れもリドカインの放出性を高められることがわかった。
実 施 例 14
皮膚透過試験:
(1)インドメタシン含有超極細ファイバー積層体の製造
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、インドメタシンを超極細ファイバー中の濃度が10%となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤を超極細ファイバー中の濃度が表28に記載の量となるように含有させた紡糸溶液を調製した。これらの紡糸溶液を用いて参考例1と同様にしてインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を製造した。
(2)皮膚透過試験
(1)で製造したインドメタシン含有超極細ファイバー積層体の2、4、6および24時間後の累積透過率を以下のようにして測定した。また、比較として、実施例8で用いた市販品1〜3についても同様に累積透過率(%)を測定した。これらの結果もあわせて表28に示した。
(試験方法)
1)前日にバリカンおよび電気シェーバーを用いて腹部の毛を処理したラットの腹部
皮膚を摘出した。
2)摘出した皮膚をFranz−typeセルに取り付けた。
3)真皮側のセルにレセプター液を、表皮側にあらかじめ円形状(直径10mm)に
裁断した検体を皮膚に貼付後、その上に円型のシリコン板を置き、それらをドナ
ーセルで挟み込み、クランプにて固定した。
4)直ちにセル内にレセプター液4mLを入れ、この時間を0時間とした。
5)以後、2、4、6および24時間後にレセプター液1mLを採取し、その直後に
同量のレセプター液を加えた。採取したレセプター液のインドメタシン濃度を液
体クロマトグラフィーにて測定し、累積透過率を算出した。
(標準溶液の調製)
インドメタシン約0.2gを精密に量り、アセトニトリルに溶かし、正確に100mLとした。この液5mLを正確に量り、レセプター液を加えて正確に100mLとし、検量線用標準溶液Aとした。検量線用標準溶液A5mLを正確に量り、レセプター液を加えて正確に50mLとし、検量線用標準溶液Bとした。検量線用標準溶液B2mLを正確に量り、レセプター液を加えて正確に20mLとし、検量線用標準溶液Cとした。検量線用標準溶液C1mL正確に量り、レセプター液を加えて正確に20mLとし、検量線用標準溶液Dとした。検量線用標準溶液D1mLを正確に量り、レセプター液を加えて正確に100mLとし、検量線用標準溶液Eとした。
(試料溶液の調製)
採取したレセプター液を遠心分離し(3,000rpm×10分)、上澄み液を試料溶液とした。
(液体クロマトグラフィーの試験条件)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:320nm)
カラム:内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフ
ィー用オクタデシリシリル化シリカゲルを充てんした。
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相:アセトニトリル/0.1mol/L酢酸混液(3:2)
流量:1.000mL/min
注入量:80μL
(計算方法)
1)2時間後の採取時におけるインドメタシンの累積透過量(μg)=検量線よ
り算出した濃度(μg/mL)×セル内のレセプター液量(mL)
2)4時間後の採取時におけるインドメタシンの累積透過量(μg)=検量
線より算出した濃度(μg/mL)×セル内のレセプター液量(mL)+2時間
後の採取時におけるインドメタシンの累積透過量(μg)×(採取したレセプタ
ー液量(mL)/セル内のレセプター液量(mL))
3)Y時間後の採取時におけるレセプター液接触面積当たりのインドメタシンの透過
率(%)=Y時間後の採取時におけるインドメタシンの累積透過量(μg)
×(1/セル内のレセプター液接触面積中のインドメタシンの量(μg))×1
00
4)セル内のレセプター液接触面積中のインドメタシンの量(μg)=直径60mm
の円形中のインドメタシン含量(mg)(実測含量)×(直径1cmの円の面積
(cm))※1
直径6cmの円の面積(cm※2)×1000
※1:直径1cmの円の面積は0.5(cm)×0.5(cm)×3.14=0.785
(cm)とした。
※2:直径6cmの円の面積は3(cm)×3(cm)×3.14=28.26(cm
とした。
以上の結果より、インドメタシン含有超極細ファイバー積層体の累積透過率は最低でも24時間後に30%以上であるのに対して、市販品の累積透過率は最も良いものであっても24時間後で6%以下であった。超極細ファイバー積層体の使用によって、市販製剤よりも高い累積透過率を得ることができることがわかった。
実 施 例 15
皮膚外用剤の製造:
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、インドメタシンを超極細ファイバー中の濃度が10%となるように含有させた紡糸溶液を調製する。これらの紡糸溶液を用いて参考例1と同様にしてインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を製造する。このインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を5cm×5cmの大きさに切り取る。次にこれを粘着剤を塗布した6cm×6cmのプラスチックフィルムの真ん中に貼り付け、最後に前記プラスチックフィルムと同じ大きさの保護フィルムを貼り付けて皮膚外用剤を作製する。この皮膚外用剤は、使用時に保護フィルムを剥がした後、皮膚に適用する。
本発明の薬物含有超極細ファイバーやその積層体は、薬物利用能が高いので皮膚適用剤に利用可能である。
1 超極細ファイバー製造装置
2 紡糸溶液タンク
3 ノズル
4 高電圧電源
5 コレクター
6 導電性薄膜
7 プラスの電荷を有する紡糸溶液
8 薬物含有超極細ファイバー
9 薬物含有超極細ファイバー積層体

Claims (18)

  1. 超極細ファイバーに薬物を含有させたことを特徴とする薬物含有超極細ファイバー。
  2. 超極細ファイバーの直径が、1〜2000nmである請求項1記載の薬物含有超極細ファイバー。
  3. 薬物が、超極細ファイバー中に分散しているものである請求項1または2記載の薬物含有超極細ファイバー。
  4. 超極細ファイバーが、ポリウレタン樹脂、ポリビニルアルコールおよびゼラチンからなる群から選択される1種または2種以上を含有するものである請求項1〜3の何れかに記載の薬物含有超極細ファイバー。
  5. 薬物が、インドメタシン、フェルビナク、ロキソプロフェンまたはその塩、クロルフェニラミンまたはその塩、ジフェンヒドラミンまたはその塩、リドカインまたはその塩、アミノ安息香酸エチル、トラニラスト、グリチルレチン酸およびトコフェロール酢酸エステルからなる群から選択される1種または2種以上である請求項1〜4の何れかに記載の薬物含有超極細ファイバー。
  6. 薬物の含有量が、0.001〜50質量%である請求項1〜5の何れかに記載の薬物含有超極細ファイバー。
  7. 更に、経皮吸収促進剤を含有するものである請求項1〜6の何れかに記載の薬物含有超極細ファイバー。
  8. 経皮吸収促進剤が、クロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、L−メントール、モノカプリル酸プロピレングリコールおよびジカプリル酸プロピレングリコールからなる群から選択される1種または2種以上である請求項7記載の薬物含有超極細ファイバー。
  9. 経皮吸収促進剤の含有量が、0.001〜50質量%である請求項7または8に記載の薬物含有超極細ファイバー。
  10. 請求項1〜9に記載の薬物含有超極細ファイバーを積層させたことを特徴とする薬物含有超極細ファイバー積層体。
  11. 請求項10記載の薬物含有超極細ファイバー積層体を含有することを特徴とする皮膚適用剤。
  12. 皮膚適用剤が、経皮吸収製剤または損傷皮膚被覆剤である請求項11記載の皮膚適用剤。
  13. 薬物と、紡糸可能な基剤とを混合して得られる紡糸溶液を紡糸することを特徴とする薬物含有超極細ファイバーの製造方法。
  14. 紡糸をエレクトロスピニング法またはメルトブロー法で行う請求項13記載の薬物含有超極細ファイバーの製造方法。
  15. 紡糸溶液が更に経皮吸収促進剤を含有するものである請求項13記載の薬物含有超極細ファイバーの製造方法。
  16. 薬物と、紡糸可能な基剤とを混合して得られる紡糸溶液を紡糸しながら積層させることを特徴とする薬物含有超極細ファイバー積層体の製造方法。
  17. 紡糸をエレクトロスピニング法またはメルトブロー法で行う請求項16記載の薬物含有超極細ファイバー積層体の製造方法。
  18. 紡糸溶液が更に経皮吸収促進剤を含有するものである請求項16記載の薬物含有超極細ファイバー積層体の製造方法。
JP2012201509A 2012-09-13 2012-09-13 薬物含有超極細ファイバーおよびその利用 Active JP6213975B2 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012201509A JP6213975B2 (ja) 2012-09-13 2012-09-13 薬物含有超極細ファイバーおよびその利用
PCT/JP2013/074873 WO2014042250A1 (ja) 2012-09-13 2013-09-13 薬物含有超極細ファイバーおよびその利用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012201509A JP6213975B2 (ja) 2012-09-13 2012-09-13 薬物含有超極細ファイバーおよびその利用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014055119A true JP2014055119A (ja) 2014-03-27
JP6213975B2 JP6213975B2 (ja) 2017-10-18

Family

ID=50278355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012201509A Active JP6213975B2 (ja) 2012-09-13 2012-09-13 薬物含有超極細ファイバーおよびその利用

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP6213975B2 (ja)
WO (1) WO2014042250A1 (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018117338A1 (ko) * 2016-12-19 2018-06-28 경희대학교 산학협력단 신경전극의 제조방법
JP2018145099A (ja) * 2017-03-01 2018-09-20 富山県 害虫忌避極細ファイバーシート及びその製造方法
CN108904858A (zh) * 2018-07-27 2018-11-30 西北师范大学 一种聚乙烯醇/三氟乙酸高乌甲素复合纤维膜及其制备和应用
JP2019504075A (ja) * 2016-01-27 2019-02-14 インスター テクノロジーズ アクチオヴァ スプルチュノストInstar Technologies A.S. 治療処置用の口腔粘膜ナノファイバ担体
WO2021157688A1 (ja) 2020-02-07 2021-08-12 花王株式会社 皮膚外用組成物
JP2021123594A (ja) * 2020-02-07 2021-08-30 花王株式会社 皮膚外用組成物
WO2023145886A1 (ja) * 2022-01-31 2023-08-03 三菱ケミカル株式会社 ナノファイバー

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02280771A (ja) * 1989-04-24 1990-11-16 Descente Ltd 経皮薬物徐放繊維及び経皮薬物徐放繊維で構成した被服素材
WO1996011002A1 (fr) * 1994-10-05 1996-04-18 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Agent anti-inflammatoire a usage externe
WO1998014184A1 (fr) * 1996-10-04 1998-04-09 Saitama Daiichi Seiyaku Kabushiki Kaisha Timbre percutane
JP2005534716A (ja) * 2002-08-07 2005-11-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 電気紡糸した非晶質医薬組成物
JP2006124339A (ja) * 2004-10-29 2006-05-18 Teika Seiyaku Kk 経皮吸収製剤
WO2006080508A1 (ja) * 2005-01-31 2006-08-03 Bioserentach Co., Ltd. 経皮吸収製剤、経皮吸収製剤保持シート、及び経皮吸収製剤保持用具
WO2008023818A1 (fr) * 2006-08-25 2008-02-28 Sekisui Chemical Co., Ltd. Fibre et procédé de production de fibre
WO2009031620A1 (ja) * 2007-09-05 2009-03-12 Taiyokagaku Co., Ltd. 水溶性電界紡糸シート
JP2010053078A (ja) * 2008-08-28 2010-03-11 Teika Seiyaku Kk オキシコドン経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれを利用する経皮吸収製剤
JP2011520801A (ja) * 2008-05-05 2011-07-21 ユーロ−セルティーク エス.エイ. 皮膚病変を治療するためのオピオイド組成物
JP2012030581A (ja) * 2010-06-29 2012-02-16 Kao Corp ナノファイバ積層シート

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02280771A (ja) * 1989-04-24 1990-11-16 Descente Ltd 経皮薬物徐放繊維及び経皮薬物徐放繊維で構成した被服素材
WO1996011002A1 (fr) * 1994-10-05 1996-04-18 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Agent anti-inflammatoire a usage externe
WO1998014184A1 (fr) * 1996-10-04 1998-04-09 Saitama Daiichi Seiyaku Kabushiki Kaisha Timbre percutane
JP2005534716A (ja) * 2002-08-07 2005-11-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 電気紡糸した非晶質医薬組成物
JP2006124339A (ja) * 2004-10-29 2006-05-18 Teika Seiyaku Kk 経皮吸収製剤
WO2006080508A1 (ja) * 2005-01-31 2006-08-03 Bioserentach Co., Ltd. 経皮吸収製剤、経皮吸収製剤保持シート、及び経皮吸収製剤保持用具
WO2008023818A1 (fr) * 2006-08-25 2008-02-28 Sekisui Chemical Co., Ltd. Fibre et procédé de production de fibre
WO2009031620A1 (ja) * 2007-09-05 2009-03-12 Taiyokagaku Co., Ltd. 水溶性電界紡糸シート
JP2011520801A (ja) * 2008-05-05 2011-07-21 ユーロ−セルティーク エス.エイ. 皮膚病変を治療するためのオピオイド組成物
JP2010053078A (ja) * 2008-08-28 2010-03-11 Teika Seiyaku Kk オキシコドン経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれを利用する経皮吸収製剤
JP2012030581A (ja) * 2010-06-29 2012-02-16 Kao Corp ナノファイバ積層シート

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019504075A (ja) * 2016-01-27 2019-02-14 インスター テクノロジーズ アクチオヴァ スプルチュノストInstar Technologies A.S. 治療処置用の口腔粘膜ナノファイバ担体
JP7126260B2 (ja) 2016-01-27 2022-08-26 インスター テクノロジーズ アクチオヴァ スプルチュノスト 治療処置用の口腔粘膜ナノファイバ担体
WO2018117338A1 (ko) * 2016-12-19 2018-06-28 경희대학교 산학협력단 신경전극의 제조방법
JP2018145099A (ja) * 2017-03-01 2018-09-20 富山県 害虫忌避極細ファイバーシート及びその製造方法
CN108904858A (zh) * 2018-07-27 2018-11-30 西北师范大学 一种聚乙烯醇/三氟乙酸高乌甲素复合纤维膜及其制备和应用
WO2021157688A1 (ja) 2020-02-07 2021-08-12 花王株式会社 皮膚外用組成物
JP2021123594A (ja) * 2020-02-07 2021-08-30 花王株式会社 皮膚外用組成物
KR20210146411A (ko) 2020-02-07 2021-12-03 카오카부시키가이샤 피부 외용 조성물
JP6997890B2 (ja) 2020-02-07 2022-01-18 花王株式会社 皮膚外用組成物
US11642288B2 (en) 2020-02-07 2023-05-09 Kao Corporation Skin external composition
WO2023145886A1 (ja) * 2022-01-31 2023-08-03 三菱ケミカル株式会社 ナノファイバー

Also Published As

Publication number Publication date
JP6213975B2 (ja) 2017-10-18
WO2014042250A1 (ja) 2014-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6213975B2 (ja) 薬物含有超極細ファイバーおよびその利用
AU2001295211B2 (en) Hydrogel composition for transdermal drug delivery
EP0464573B1 (de) Pflaster mit hohem Gehalt an weichmachenden Inhaltsstoffen
Shi et al. A novel transdermal drug delivery system based on self-adhesive Janus nanofibrous film with high breathability and monodirectional water-penetration
CA2460352C (en) Composition and transdermal drug delivery device
TW201124174A (en) Pharmaceutical composition for external application
AU2001295211A1 (en) Hydrogel composition for transdermal drug delivery
TW200306870A (en) Sheet shape epithemic agent
JP2011520801A (ja) 皮膚病変を治療するためのオピオイド組成物
TWI542368B (zh) 含有血清素受體拮抗劑之貼劑
JP2010529116A (ja) マトリックス型経皮投与剤およびその製造方法
EP2665464A2 (en) A carrier for oromucosal, especially sublingual administration of physiologically active substances
JP2018177724A (ja) 外用薬
Munoz et al. Design, development and characterization of transdermal patch of methadone
JP4758101B2 (ja) 貼付剤
JP4744439B2 (ja) 貼付剤
JP2003528912A (ja) レリセトロンの送出用の経皮治療吸収システム
JP2018177725A (ja) 外用薬
CN112057436A (zh) 含有脂质的药物制剂、药物透皮贴剂及其制备方法
JP7397958B2 (ja) 外用薬
EP1338276B1 (en) Adhesive preparation for external use
JP7201768B2 (ja) 外用薬
JP2018039802A (ja) シート状パック剤及びその製造方法
KR20020009845A (ko) 특정 약물을 함유하며 피부투과성이 우수한 습포제와 그조성물
Das et al. Fabrication, evaluation, and enhanced penetration of vinyl and cellulose-engineered transdermal patch of nifedipine using essential oil as penetration enhancer

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20150826

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20150826

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160809

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20160926

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20161208

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20161208

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20170314

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170614

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20170614

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20170712

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170815

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170913

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6213975

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250