JP2014055119A - 薬物含有超極細ファイバーおよびその利用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】超極細ファイバーに薬物を含有させたことを特徴とする薬物含有超極細ファイバーならびにこれを積層させた薬物含有超極細ファイバー積層体およびこれらを利用した皮膚適用剤。
【選択図】図2
Description
ノズルとコレクター間の距離:
1〜30cm、好ましくは2〜20cm、より好ましくは4〜10cm
印加電圧:
3〜30kV、好ましくは5〜25kV、より好ましくは7〜20kV
コレクター回転速度:
0.5〜20m/分、好ましくは2〜10、より好ましくは3〜6m/分
コレクター直径:
5〜200cm、好ましくは10〜50cm、より好ましくは15cm〜30cm
噴射時間:
10〜80分間
導電性薄膜:
アルミ箔
超極細ファイバー積層体の製造:
超極細ファイバー積層体の製造は、以下の表1に記載の紡糸可能な基剤を含有する紡糸溶液を用い、図1に記載の超極細ファイバー製造装置1および以下の条件を用いたエレクトロスピニング法で行った。
ノズルとコレクター間の距離:7.5cm
印加電圧:15〜18kV
コレクター回転速度:4.4m/分
コレクター直径:17cm
噴射時間:40分間
導電性薄膜:アルミ箔
(評価) (内容)
◎ : 超極細ファイバー積層体に、外観不良が認められない状態
○ : 超極細ファイバー積層体に、わずかな超極細ファイバーの形状不良が認めら
れる状態
△ : 超極細ファイバー積層体に、わずかな基剤の凝集が認められる状態
× : 超極細ファイバー積層体に、著しい外観不良が認められる状態
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造:
ゼラチン水溶液(ゼラチン30%および水70%)に、以下の表2に記載の薬物を超極細ファイバー中の薬物濃度が、表2に記載の量になるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いる以外は参考例1と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造した。得られた薬物含有超極細ファイバー積層体の外観を電子顕微鏡により観察し、以下の外観評価基準2により評価した。その結果も表2に示した。また、これら薬物含有超極細ファイバー積層体の電子顕微鏡写真を図2〜4に示した。
(評価) (内容)
◎ : 薬物含有超極細ファイバー積層体に、外観不良が認められない状態
○ : 薬物含有超極細ファイバー積層体に、わずかな超極細ファイバーの形状不良
が認められる状態
△ : 薬物含有超極細ファイバー積層体に、わずかな薬物の析出が認められる状態
× : 薬物含有超極細ファイバー積層体に、著しい外観不良が認められる状態
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造:
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、以下の表3に記載の薬物を超極細ファイバー中の薬物濃度が10%(一部は30%)となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例1と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造した。得られた薬物含有超極細ファイバー積層体の製造直後、60℃3日後、60℃5日後の外観を電子顕微鏡により観察し、以下の外観判定基準3により評価し、更にそれぞれの評価を基に以下の基準により総合判定した。その結果も表3に示した。
(評価) (内容)
○ : 薬物含有超極細ファイバー積層体に、著しい外観不良が認められない状態
× : 薬物含有超極細ファイバー積層体に、著しい外観不良が認められる状態
(評価) (内容)
A : 製造直後、60℃3日後、60℃5日後の何れも薬物含有超極細ファイバー積
層体の外観不良が認められない状態
B : 製造直後、60℃3日後は薬物含有超極細ファイバー積層体の外観不良が認め
られない状態であり、60℃5日後は薬物含有超極細ファイバー積層体の外観
不良が認められる状態
C : 製造直後は薬物含有超極細ファイバー積層体の外観不良が認められない状態で
あり、60℃3日後、60℃5日後は薬物含有超極細ファイバー積層体の外観
不良が認められる状態
D : 製造直後、60℃3日後、60℃5日後の何れも薬物含有超極細ファイバー積
層体の外観不良が認められる状態
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造:
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、以下の表4に記載の薬物を超極細ファイバー中の薬物濃度が10%となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤としてクロタミトンを超極細ファイバー中の経皮吸収促進剤濃度が2%、5%または10%となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例1と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造した。得られた薬物含有超極細ファイバー積層体について実施例2と同様にして総合判定した。その結果も表4に示した。
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造:
実施例3において、経皮吸収促進剤をクロタミトンからアジピン酸ジイソプロピルに代える以外は実施例3と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造し、総合判定した。その結果を表5に示した。
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造:
実施例3において、経皮吸収促進剤をクロタミトンからL−メントールに代える以外は実施例3と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造し、総合判定した。その結果を表6に示した。
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造:
実施例3において、経皮吸収促進剤をクロタミトンからモノカプリル酸プロピレングリコールに代える以外は実施例3と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造し、総合判定した。その結果を表7に示した。
薬物含有超極細ファイバー積層体の製造:
実施例3において、経皮吸収促進剤をクロタミトンからジカプリル酸プロピレングリコールに代える以外は実施例3と同様にして薬物含有超極細ファイバー積層体を製造し、総合判定した。その結果を表8に示した。
放出試験:
(1)インドメタシン含有超極細ファイバー積層体
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、インドメタシンを超極細ファイバー中の濃度が表9に記載の量となるように含有させた紡糸溶液を調製した。これらの紡糸溶液を用いて参考例1と同様にしてインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を製造した。これらのインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を直径60mmの円形状に裁断したものを試験片とした。この試験片をトランスダーマルサンドイッチに挟み、その4箇所をクリップで留めた。これを試験液に水500mLを用い、日本薬局方の一般試験法である溶出試験法の第2法により毎分50回転で試験を行った(ただし、試験液の温度は32±0.5℃に、パドルの位置はパドルの下端と検体の放出面との距離が25±2mmになるように調整した。)。放出試験開始1、2、3、4および6時間後に放出液10mLを正確に量り採取後、直ちにあらかじめ32±0.5℃に加温しておいた試験液10mLを正確に加えた。採取した放出液を孔径0.5μm以下のメンブランフィルターでろ過したろ液を試料溶液とした。この試料溶液におけるインドメタシンの放出量を液体クロマトグラフィーを用いて求めた。また、試験片中に含まれるインドメタシン量は、試験片を細かく裁断した後、これに適量のメタノールを加えて抽出した液を試料溶液とし、液体クロマトグラフィーを用いて求めた。これらの値を用いて、下記式によりインドメタシンの放出率(%)を求めた。これもあわせて表9に示した。
インドメタシンの放出率(%)=[放出量(mg)/試験片中に含まれるインドメタシンの含有量(mg)]×100
3種の市販品(市販品1(パップ):インドメタシン0.5%含有、市販品2(油性プラスター):インドメタシン3.75%含有、市販品3(水性プラスター):インドメタシン1%含有)をそれぞれ直径60mmの円形状に裁断したものを試験片とする以外は上記(1)と同様にして放出試験を行い、インドメタシンの放出率(%)を求めた。これらの結果を表10に示した。
放出試験:
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、ジフェンヒドラミンを超極細ファイバー中の濃度が表11に記載の量となるように含有させた紡糸溶液を調製した。これらの紡糸溶液を用いて参考例1と同様にしてジフェンヒドラミン含有超極細ファイバー積層体を製造した。これらのジフェンヒドラミン含有超極細ファイバー積層体について実施例8と同様にして放出試験を行い、ジフェンヒドラミンの放出率(%)を求めた。これらの結果をあわせて表11に示した。なお、試験片中に含まれるジフェンヒドラミン量は、試験片を細かく裁断した後、これに適量のメタノールを加えて抽出した液を試料溶液とし、液体クロマトグラフィーを用いて求めた。
放出試験:
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、リドカインを超極細ファイバー中の濃度が表12に記載の量となるように含有させた紡糸溶液を調製した。これらの紡糸溶液を用いて参考例1と同様にしてリドカイン含有超極細ファイバー積層体を製造した。これらのリドカイン含有超極細ファイバー積層体について実施例8と同様にして放出試験を行い、リドカインの放出率(%)を求めた。これらの結果をあわせて表12に示した。なお、試験片中に含まれるリドカイン量は、試験片を細かく裁断した後、これに適量のメタノールを加えて抽出した液を試料溶液として、液体クロマトグラフィーを用いて求めた。
放出試験:
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、インドメタシンを超極細ファイバー中の濃度が10%となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤としてクロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、L−メントール、モノカプリル酸プロピレングリコールまたはジカプリル酸プロピレングリコールを超極細ファイバー中の経皮吸収促進剤濃度が0%、2%、5%または10%となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例1と同様にして薬物含有超極細ファイバーを製造した。これらの薬物含有超極細ファイバー積層体について実施例8と同様にして放出試験を行い、インドメタシンの放出率(%)を求めた。これらの結果をあわせて表13〜17に示した。
放出試験:
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、ジフェンヒドラミンを超極細ファイバー中の濃度が10%となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤としてクロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、L−メントール、モノカプリル酸プロピレングリコールまたはジカプリル酸プロピレングリコールを超極細ファイバー中の経皮吸収促進剤濃度が0%、2%、5%または10%となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例1と同様にして薬物含有超極細ファイバーを製造した。これらの薬物含有超極細ファイバー積層体について実施例9と同様(ただし、試験液採取時間は、10、20、30、60、90および120分後に変えた)にして放出試験を行い、ジフェンヒドラミンの放出率(%)を求めた。これらの結果をあわせて表18〜22に示した。
放出試験:
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、リドカインを超極細ファイバー中の濃度が10%となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤としてクロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、L−メントール、モノカプリル酸プロピレングリコールまたはジカプリル酸プロピレングリコールを超極細ファイバー中の経皮吸収促進剤濃度が0%、2%、5%または10%となるように含有させた紡糸溶液を調製した。この紡糸溶液を用いて参考例1と同様にして薬物含有超極細ファイバーを製造した。これらの薬物含有超極細ファイバー積層体について実施例9と同様(ただし、試験液採取時間は、10、20、30、60、90および120分後に変えた)にして放出試験を行い、リドカインの放出率(%)を求めた。これらの結果をあわせて表23〜27に示した。
皮膚透過試験:
(1)インドメタシン含有超極細ファイバー積層体の製造
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、インドメタシンを超極細ファイバー中の濃度が10%となるように含有させ、更に、経皮吸収促進剤を超極細ファイバー中の濃度が表28に記載の量となるように含有させた紡糸溶液を調製した。これらの紡糸溶液を用いて参考例1と同様にしてインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を製造した。
(1)で製造したインドメタシン含有超極細ファイバー積層体の2、4、6および24時間後の累積透過率を以下のようにして測定した。また、比較として、実施例8で用いた市販品1〜3についても同様に累積透過率(%)を測定した。これらの結果もあわせて表28に示した。
1)前日にバリカンおよび電気シェーバーを用いて腹部の毛を処理したラットの腹部
皮膚を摘出した。
2)摘出した皮膚をFranz−typeセルに取り付けた。
3)真皮側のセルにレセプター液を、表皮側にあらかじめ円形状(直径10mm)に
裁断した検体を皮膚に貼付後、その上に円型のシリコン板を置き、それらをドナ
ーセルで挟み込み、クランプにて固定した。
4)直ちにセル内にレセプター液4mLを入れ、この時間を0時間とした。
5)以後、2、4、6および24時間後にレセプター液1mLを採取し、その直後に
同量のレセプター液を加えた。採取したレセプター液のインドメタシン濃度を液
体クロマトグラフィーにて測定し、累積透過率を算出した。
インドメタシン約0.2gを精密に量り、アセトニトリルに溶かし、正確に100mLとした。この液5mLを正確に量り、レセプター液を加えて正確に100mLとし、検量線用標準溶液Aとした。検量線用標準溶液A5mLを正確に量り、レセプター液を加えて正確に50mLとし、検量線用標準溶液Bとした。検量線用標準溶液B2mLを正確に量り、レセプター液を加えて正確に20mLとし、検量線用標準溶液Cとした。検量線用標準溶液C1mL正確に量り、レセプター液を加えて正確に20mLとし、検量線用標準溶液Dとした。検量線用標準溶液D1mLを正確に量り、レセプター液を加えて正確に100mLとし、検量線用標準溶液Eとした。
採取したレセプター液を遠心分離し(3,000rpm×10分)、上澄み液を試料溶液とした。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:320nm)
カラム:内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフ
ィー用オクタデシリシリル化シリカゲルを充てんした。
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相:アセトニトリル/0.1mol/L酢酸混液(3:2)
流量:1.000mL/min
注入量:80μL
1)2時間後の採取時におけるインドメタシンの累積透過量(μg)=検量線よ
り算出した濃度(μg/mL)×セル内のレセプター液量(mL)
2)4時間後の採取時におけるインドメタシンの累積透過量(μg)=検量
線より算出した濃度(μg/mL)×セル内のレセプター液量(mL)+2時間
後の採取時におけるインドメタシンの累積透過量(μg)×(採取したレセプタ
ー液量(mL)/セル内のレセプター液量(mL))
3)Y時間後の採取時におけるレセプター液接触面積当たりのインドメタシンの透過
率(%)=Y時間後の採取時におけるインドメタシンの累積透過量(μg)
×(1/セル内のレセプター液接触面積中のインドメタシンの量(μg))×1
00
4)セル内のレセプター液接触面積中のインドメタシンの量(μg)=直径60mm
の円形中のインドメタシン含量(mg)(実測含量)×(直径1cmの円の面積
(cm2))※1/
直径6cmの円の面積(cm2)※2)×1000
※1:直径1cmの円の面積は0.5(cm)×0.5(cm)×3.14=0.785
(cm2)とした。
※2:直径6cmの円の面積は3(cm)×3(cm)×3.14=28.26(cm2)
とした。
皮膚外用剤の製造:
ポリウレタン樹脂溶液(ポリウレタン樹脂14%、メチルエチルケトン23%およびN,N−ジメチルホルムアミド63%)に、インドメタシンを超極細ファイバー中の濃度が10%となるように含有させた紡糸溶液を調製する。これらの紡糸溶液を用いて参考例1と同様にしてインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を製造する。このインドメタシン含有超極細ファイバー積層体を5cm×5cmの大きさに切り取る。次にこれを粘着剤を塗布した6cm×6cmのプラスチックフィルムの真ん中に貼り付け、最後に前記プラスチックフィルムと同じ大きさの保護フィルムを貼り付けて皮膚外用剤を作製する。この皮膚外用剤は、使用時に保護フィルムを剥がした後、皮膚に適用する。
2 紡糸溶液タンク
3 ノズル
4 高電圧電源
5 コレクター
6 導電性薄膜
7 プラスの電荷を有する紡糸溶液
8 薬物含有超極細ファイバー
9 薬物含有超極細ファイバー積層体
Claims (18)
- 超極細ファイバーに薬物を含有させたことを特徴とする薬物含有超極細ファイバー。
- 超極細ファイバーの直径が、1〜2000nmである請求項1記載の薬物含有超極細ファイバー。
- 薬物が、超極細ファイバー中に分散しているものである請求項1または2記載の薬物含有超極細ファイバー。
- 超極細ファイバーが、ポリウレタン樹脂、ポリビニルアルコールおよびゼラチンからなる群から選択される1種または2種以上を含有するものである請求項1〜3の何れかに記載の薬物含有超極細ファイバー。
- 薬物が、インドメタシン、フェルビナク、ロキソプロフェンまたはその塩、クロルフェニラミンまたはその塩、ジフェンヒドラミンまたはその塩、リドカインまたはその塩、アミノ安息香酸エチル、トラニラスト、グリチルレチン酸およびトコフェロール酢酸エステルからなる群から選択される1種または2種以上である請求項1〜4の何れかに記載の薬物含有超極細ファイバー。
- 薬物の含有量が、0.001〜50質量%である請求項1〜5の何れかに記載の薬物含有超極細ファイバー。
- 更に、経皮吸収促進剤を含有するものである請求項1〜6の何れかに記載の薬物含有超極細ファイバー。
- 経皮吸収促進剤が、クロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、L−メントール、モノカプリル酸プロピレングリコールおよびジカプリル酸プロピレングリコールからなる群から選択される1種または2種以上である請求項7記載の薬物含有超極細ファイバー。
- 経皮吸収促進剤の含有量が、0.001〜50質量%である請求項7または8に記載の薬物含有超極細ファイバー。
- 請求項1〜9に記載の薬物含有超極細ファイバーを積層させたことを特徴とする薬物含有超極細ファイバー積層体。
- 請求項10記載の薬物含有超極細ファイバー積層体を含有することを特徴とする皮膚適用剤。
- 皮膚適用剤が、経皮吸収製剤または損傷皮膚被覆剤である請求項11記載の皮膚適用剤。
- 薬物と、紡糸可能な基剤とを混合して得られる紡糸溶液を紡糸することを特徴とする薬物含有超極細ファイバーの製造方法。
- 紡糸をエレクトロスピニング法またはメルトブロー法で行う請求項13記載の薬物含有超極細ファイバーの製造方法。
- 紡糸溶液が更に経皮吸収促進剤を含有するものである請求項13記載の薬物含有超極細ファイバーの製造方法。
- 薬物と、紡糸可能な基剤とを混合して得られる紡糸溶液を紡糸しながら積層させることを特徴とする薬物含有超極細ファイバー積層体の製造方法。
- 紡糸をエレクトロスピニング法またはメルトブロー法で行う請求項16記載の薬物含有超極細ファイバー積層体の製造方法。
- 紡糸溶液が更に経皮吸収促進剤を含有するものである請求項16記載の薬物含有超極細ファイバー積層体の製造方法。
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