CN103755592A - (2z)-氰基-3-羟基-n-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺的衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺的衍生物及其应用，所述衍生物的药物活性好，其可以大大增加药物的半衰期,延长药物在人体內滞留的时间,同时提高血液中药物的浓度,从而达到更好的疗效。由于药物的半衰期大大增加，使得药物在血液中可以更长时间地保持活性浓度，使得在有剂量限制的治疗条件下,可以在保持疗效的同时减少药物的使用剂量，从而消除了药物的不良代谢问题，减少了药物毒性，使得在用药过程中的毒副作用减小。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的衍生物及其应用，属于药物技术领域。
背景技术
多发性硬化症(MS)是一种影响中枢神经系统－脑、脊髓和视神经的慢性自身免疫疾病。目前全球有200多万人罹患多发性硬化症。在多发性硬化症中，名为淋巴细胞的免疫细胞错误地攻击髓磷脂，从而造成异常的神经传导以及疲乏、虚弱、行走和平衡问题、视力问题、疼痛、痉挛及认知困难等多发性硬化症症状。多发性硬化症是年轻人发生意外后最常见的致残性神经疾病，女性发病率是男性的2-3倍。多发性硬化症的特点通常是在完全或不完全康复后容易复发。没有典型的多发性硬化症个案，因为这种疾病变化无常，症状取决于中枢神经系统的哪些部位受到侵袭。即使在同一个人身上，多发性硬化症的症状也可能时常变化，严重程度和持续时间也可能发生变化。绝大部分多发性硬化症患者（约90%）初步诊断为复发性多发性硬化症。2012年9月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种药物用于治疗复发性多发性硬化症病人，这种药物的化学名称为：(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺。商品名称：特立氟胺（Aubagio）。该药物为口服多发性硬化症治疗药物，口服嘧啶类合成酶抑制剂和免疫调节剂，其具有消炎性质，可改善病情。特立氟胺通过选择性地、可逆地抑制一种关键的线粒体酶，来阻止活化T和B淋 巴细胞增殖和发挥功能，缓慢分裂或休眠的淋巴细胞不受特立氟胺影响，从而不影响免疫系统对感染的反应。特立氟胺拥有试验性多发性硬化症口服治疗药物中最长的临床经历，显著改善了病人的病情。由于在使用特立氟胺进行治疗时，通常为了达到治疗效果而加大用药剂量，导致产生很多药物不良代谢问题，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治疗过程中会对人体产生很多毒副作用，治疗中的患者通常会出现不同程度的不良反应，不良反应通常包括：丙氨酸转氨酶值增加，脱发，腹泻，流感，恶心和感觉异常，减少白细胞数量，导致周围神经病变，造成急性肾衰/高钾血症和产生严重皮肤反应等。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺的衍生物及其应用，所述衍生物的药物活性好，同时可解决药物的不良代谢问题，在用药过程中的毒副作用小。
本发明是通过以下技术方案予以实现的。
(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺的衍生物，具有下列化学结构通式：
式中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7独立地为氢或氘或氟，其中至少有一个为氘或氟。
上述的(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺的衍生物，其中，R1,R2,R3中一个或几个为氟,R4,R5,R6,R7中一个或几个为氘。
上述的(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺的衍生物，其中，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7中一个或几个为氘。
上述的(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺的衍生物的应用，所述衍生物在制备治疗多发性硬化症疾病的药物中的应用。
本发明所述(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺的衍生物可作为治疗多发性硬化症疾病的药物的活性成分，该药物中也可含有有效量的所述衍生物及可药用载体或赋形体，制成适合使用的剂型。给药系统可以是白蛋白结合型注射液、脂质体、粉针、纳米粒和环糊精包合物等，给药剂型可以是注射液，也可以是固体剂型或半固体剂型，如可以是注射剂、片剂、囊剂、丸剂、散剂或颗粒剂等。
本发明所述(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺的衍生物可制成药学上可接受的适合用作药物的盐，药学上可接受的适合用作药物的盐是指本发明所述衍生物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐，包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明所述衍生物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸和磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸和苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明所述(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺的衍生物与现有技术中的特立氟胺相比，具有如下优点：
（1）本发明所述衍生物的疗效更好，其可以大大增加药物的半衰期,延长药物在人体內滞留的时间,同时提高血液中药物的浓度,从而达到更好的疗效。
（2）本发明所述衍生物的药物使用剂量更小，从而可消除药物的不良代谢问题，由于药物的半衰期大大增加使得药物在血液中可以更长时间地保持活性浓度，使得在有剂量限制的治疗条件下,可以在保持疗效的同时减少药物的使用剂量,减少药物毒性。
（3）本发明所述衍生物的毒性、副作用更少，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，消除了药物的不良代谢问题，则大大降低了药物的毒性和其他副作用。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细的
说明。
实施例1
制备(2Z)-氰基-3-羟基-4，4，4-三氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺。
本发明所述衍生物的制备包括2个步骤，合成路线如下：
制备步骤如下：
（1）制备中间体3-氰基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺；
在无水无氧并氩气保护下，在干燥三颈烧瓶中加入4-(三氟甲基)苯胺和3-氰基乙酸溶于四氢呋喃中，搅拌反应3－5h。用1mol/L的盐酸溶液淬灭反应，然后加入二氯甲烷。有机相分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化得到3-氰基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺中间体。4-(三氟甲基)苯胺和3-氰基乙酸的克分子比是1︰1－1.2。1克分子的4-(三氟甲基)苯胺使用2-5L的四氢呋喃，5－10L的1mol/L的盐酸，5-10L的二氯甲烷和10-40L的饱和食盐水。
（2）制备目标产物(2Z)-氰基-3-羟基-4，4，4-三氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺。
在无水无氧并氩气保护下，在干燥烧瓶中将3-氰基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺中间体溶于四氢呋喃中。室温搅拌下加入氢化钠，搅拌反应1-2h。加入三氟乙酰氯。室温下搅拌反应1－2h，用乙酸淬灭反应。浓缩后加入乙酸乙酯和水。有机相分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化得到(2Z)-氰基-3-羟基-4，4，4-三氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺。3-氰基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺中间体与三氟乙酰氯，氢化钠的克分子比是1︰1－1.2︰1－1.2。1克分子的3-氰基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺中间体使用2－5L的四氢呋喃，5－10L的水，5－10L的乙酸乙酯和10－40L的饱和食盐水。
实施例2
制备(2Z)-氰基-3-羟基-4，4–二氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺。
制备方法同实施例1，将实施例1中的三氟乙酰氯替换为二氟乙酰氯。
实施例3
制备(2Z)-氰基-3-羟基-4–氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺。
制备方法同实施例1，将实施例1中的三氟乙酰氯替换为2-氟乙酰氯。
实施例4
制备(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺-4，4，4–d3。
制备方法同实施例1，将实施例1中的三氟乙酰氯替换为乙酰氯-d3。
实施例5
制备(2Z)-氰基-3-羟基-4，4，4-三氟-N-[4-(三氟甲基)苯基-d4]-2-丁烯酰胺。
制备方法同实施例1，将实施例1中的4-(三氟甲基)苯胺替换为4-(三氟甲基)苯胺-d4。
这里本发明的描述和应用是说明性的，并非想将本发明的范围限制在上述实施例中，因此，本发明不受本实施例的限制，任何采用等效替换取得的技术方案均在本发明保护的范围内。
Claims (4)
1.(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺的衍生物，其特征在于，具有下列化学结构通式：
式中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7独立地为氢或氘或氟，其中至少有一个为氘或氟。
2.如权利要求1所述的(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺的衍生物，其特征在于，R1,R2,R3中一个或几个为氟,R4,R5,R6,R7中一个或几个为氘。
3.如权利要求1所述的(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺的衍生物，其特征在于，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7中一个或几个为氘。
4.如权利要求1－3中任一项所述的(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺的衍生物的应用，其特征在于，所述衍生物在制备治疗多发性硬化症疾病的药物中的应用。
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