CN101422445A - 匹多莫德泡腾片的制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有匹多莫德的泡腾片的制备方法及其应用本发明属于药物新技术领域，涉及匹多莫德的一种新剂型，用于治疗①反复发作的上下呼吸道感染(咽炎、气管炎、支气管炎、扁桃体炎)；②耳鼻喉科反复感染(鼻炎、鼻窦炎、耳炎)；③泌尿系统感染；④妇科感染；⑤化疗后细胞免疫功能低下的临床患者。用以减少急性发作的次数，缩短病程，减轻发作的程度；还可作为急性感染时抗生素的辅助治疗。该新剂型的特征在于本品为泡腾片，含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可以产生气体而成泡腾状。

Description

匹多莫德泡腾片的制备方法及其应用

技术领域

本发明属于药物新技术领域，涉及匹多莫德的一种新剂型，用于治疗①反复发作的上下呼吸道感染(咽炎、气管炎、支气管炎、扁桃体炎)；②耳鼻喉科反复感染(鼻炎、鼻窦炎、耳炎)；③泌尿系统感染；④妇科感染；⑤化疗后细胞免疫功能低下的临床患者。用以减少急性发作的次数，缩短病程，减轻发作的程度；还可作为急性感染时抗生素的辅助治疗的药物制剂及其制备方法，具体地说是一种匹多莫德泡腾片的制备方法及其应用。

背景技术

人体的免疫系统犹如一支训练有素的精锐部队，捍卫着人体的健康。免疫系统对病原体的防御能力即人们通常所说的“免疫力”、“抵抗力”。

人的防御能力包括非特异性免疫和特异性免疫。非特异性免疫是人天生就有的，所以又称为固有性免疫，包括机体的皮肤、黏膜对病原体的阻挡作用，血液中的吞噬细胞、中性粒细胞对病原体的吞噬作用，以及补体、溶酶菌、备解素、干扰素等对病原体的杀灭作用。特异性免疫是指人体对某种病原体所具有的针对性的抵抗力，这种免疫力因人而异的，一般可通过预防接种、患病或隐性感染而获得。特异性免疫主要是在人出生后形成的，所以又叫后天免疫。

健全的免疫力是保证机体免受病原体侵袭的重要因素，而实际上，由于这样或那样的原因，往往引起人的免疫力低下。

匹多莫德(pidotimod)，是一种全新的化学合成免疫促进剂，其结构类似于二肽。20世纪80年代后期由意大利Poli industria chimica S.P.A化学公司成功合成，并于1993年获准上市用于临床。

药效学研究表明，匹多莫德为免疫促进剂，既能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应。匹多莫德可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时降低的辅助性T细胞(CD4⁺)与抑制性T细胞(CD₈ ⁺)的比值升高恢复正常；通过刺激白介素-2和γ-干扰素促进细胞免疫反应。

动物试验及临床试验均表明匹多莫德尽管无直接的抗菌及抗病毒活性，但通过对肌体的免疫功能的促进可发挥显著的治疗细菌(肺炎双球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌等)及病毒(流感病毒、单纯疱疹病毒、鼠脑心肌炎病毒及门果病毒等)感染的疗效。

匹多莫德通过增强机体的细胞免疫、体液免疫途径发挥抗细菌、抗病毒、抗真菌作用。临床应用于防治儿童反复的呼吸道感染、老年人慢性支气管炎、反复发作的泌尿系感染、恶性肿瘤及化疗、放疗后的辅助治疗，均取得了良好的效果。多中心开放性临床试验表明，疗效可靠，人体耐受性好，毒副作用小。

匹多莫德，于1996年被收入第31版马丁药典。天津金世制药有限公司于2000年成功研制了匹多莫德的颗粒剂剂型，并被国家批准为四类新药。2001年，我国太阳石(唐山)药业公司已经有匹多莫德片剂(商品名″万适宁″)生产，可以说匹多莫德的进口产品和国产化产品已经处在同一起跑线上。

总之，匹多莫德为多相广谱免疫促进剂，可有效地多环节增强机体抗感染免疫反应，显著提高免疫水平低下患者的各项免疫指标；不仅可用于治疗细菌感染，也可以用于治疗病毒性感染；不仅用于预防感染，也可用于急性感染发作的控制，更重要的是治疗难治性反复感染疗效显著；还能有效的纠正患儿最主要的免疫缺陷-T细胞亚群失衡和中性粒细胞功能降低，恢复并加强其清除病毒和致病菌的能力，减少感染复发的次数；匹多莫德安全性好，使用方便，起效快，是一种有良好前景的免疫调节促进剂。

目前匹多莫德的市售制剂主要有：口服液、片剂、颗粒剂等。我公司开发的品种为匹多莫德泡腾片，

匹多莫德的化学结构式为：

分子式：C₉H₁₂N₂O₄S

分子量：244.26

药理作用及临床应用

1.药理作用

匹多莫德为免疫促进剂，既能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应。匹多莫德可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时降低的辅助性T细胞(CD₄ ⁺)与抑制性T细胞(CD₈ ⁺)的比值升高或恢复正常；通过刺激白介素-2和γ-干扰素促进细胞免疫反应。

动物试验及临床试验均表明，匹多莫德尽管无直接的抗菌和抗病毒活性，但通过对机体免疫功能的促进可发挥显著的治疗细菌(肺炎双球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌等)及病毒(流感病毒、单纯疱疹病毒、鼠脑心肌炎病毒及门果病毒等)感染的疗效。

2.药代动力学

2.1.吸收、分布和消除

18名健康男性志愿者单剂量口服800mg后，血中药物达峰时间为1.9±0.6h，达峰浓度为5.843±1.968μg/ml，消除半衰期为1.65±0.33h，曲线下面积为24.68±6.88μg/ml·h，各药代动力学参数与从意大利进口的匹多莫德口服液相比均无显著性差异。

2.2.药物的相互作用

匹多莫德不改变血液中的抗生素的浓度(如氨苄西林、头孢噻肟和红霉素)及降糖药物(甲磺丁脲)、全身麻醉药物(戊巴比妥)、降血压药物(硝苯地平、卡托普利和阿替洛尔)、利尿药物(氢氯噻嗪)、抗凝血药物(华法林)的作用。另外，匹多莫德不影响吲哚美辛、阿司匹林和对乙酰氨基酚的抗炎、镇痛和解热作用。表明匹多莫德与许多治疗药物联合使用无配伍禁忌。

3.毒理作用

口服、静脉、肌内和皮下注射匹多莫德，在小鼠、大鼠和狗中的急性毒性都非常低。给大鼠皮下注射匹多莫德200mg·kg^-1和口服给药800mg·kg^-1，都未出现毒性，这些剂量相当于临床最大用量的32.5倍。给狗肌内注射匹多莫德300mg·kg^-1和口服给药600mg·kg^-1，也未出现毒性。口服用量至600mg·kg^-1和静脉给药500mg·kg^-1都不影响雌雄大鼠的生育能力。给大鼠口服600mg·kg^-1或静脉给药1000mg·kg^-1没有致畸作用，也未影响到随后胎儿的发育(1000mg·kg^-1·d^-1)。口服600mg·kg^-1和静脉给药500mg·kg^-1的大鼠，在分娩前后也未产生毒性反应。肌内给药的局部耐受性非常好。没有发现匹多莫德有引起突变的作用。

4.临床应用

4.1.对反复呼吸道感染(RRI)的治疗

云南省昆明市儿童医院观察匹多莫德(万适宁)对反复呼吸道感染患儿的疗效。2002年～2004年2月在医院门诊和住院部确诊的符合1981年成都会议制定标准的反复呼吸道感染患儿30例。其中男性22例，女性8例。治疗方法：在常规抗感染治疗基础上，加用匹多莫德(万适宁)400mg/次，2次/日。2周后改为400mg/次，1次/日，维持至8周，随访观察3月。治疗过程中未服用糖皮质激素和免疫抑制剂。治疗前和治疗后(3周)抽血查CD₄ ⁺及CD₄ ⁺/CD₈ ⁺。结果：用药一疗程后，显效20例(66.6％)，好转8例(26.6％)，无效2例(6.6％)。随访期19例(63.3天)未显示出反复呼吸道感染症状。另外11例发病1次者6例，发病2次者3例，发病3次者1例，发病4次者1例，平均治疗周期55±3.6天。8例粒细胞减少者，5天后粒细胞均有不同程度上升，2周后恢复正常。服药期间有2例呕吐(喂药时)，余无不良反应。结论：在急性期常规治疗上加用匹多莫德(万适宁)可以减轻症状及缩短疗程，降低复发次数，促进痊愈，抑制CD₄ ⁺，调节CD₄ ⁺/CD₈ ⁺比值。

Careddu等在对50例RRI年轻患者进行的双盲试验显示，用药20d观察60d的研究中，接受匹多莫德治疗的RRI患者感染次数减少。用药20d后，治疗组中68％的患者没有再发作呼吸道感染，而安慰剂组未发作的患者则只有8％。在发作的患者中，治疗组患者的平均发病时间也明显缩短；而且免疫应答能力在治疗后60d也持续改善；OKT4和OKT8的比值也得到改善。

4.2.对老年肺炎的治疗

李小惠等评价匹多莫德对老年肺炎的临床疗效。方法：采用单盲随机的方法将老年肺炎住院患者62例分为两组，治疗组30例，对照组32例，两组患者性别、年龄及临床表现均无显著性差异(P>0.05)。两组均给予抗生素及化痰药物治疗，用法均为静脉滴注，2次/d，疗程10d。两组用药水平无显著差异(P>0.05)，治疗组在此基础上加用匹多莫德800mg口服，3次/d。结果：治疗组临床有效率(96.7％)、肺部罗音消失+减少率(96.7％)、各时点(30，60，90min)中性粒细胞杀菌率均高于对照组，IgG水平增高也优于对照组。结论：匹多莫德可通过提高机体内的IgG水平、增强中性粒细胞的杀菌功能而增强机体抗感染的能力。

4.3.对儿童尿路感染的治疗

在匹多莫德治疗儿童尿路感染的疗效与安全性的研究中，因急性发作入院60例反复尿路感染的儿童患者，随机分为匹多莫德组和安慰剂组，结果显示：与安尉剂组相比，匹多莫德组急性尿路感染症状的恢复明显加快(P<0.01)；与安慰剂组相比匹多莫德组复发尿路感染的百分比下降47％(P<0.01)；与安慰剂组相比，匹多莫德组中性粒细胞趋化性和吞噬性显著增强(P<0.01)。

4.4.对妇科感染的治疗

Guerra等对外阴乳头状瘤损伤的49例患者进行的多中心、随机双盲和安慰剂对照的临床试验中，口服匹多莫德90d后，66.7％的乳头状瘤损伤完全消失。在治疗结束时，治疗组患者乳头状瘤损伤总的感染面积仅为对照组的10％～50％。这些结果表明，匹多莫德可改善个体免疫反应状态，增强患者抵御反复感染和对治疗的响应能力。

本品具有以下特点：

本品为泡腾片，含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可以产生气体而成泡腾状。由于其特有的优势，已越来越受到人们的关注。

泡腾片比一般片剂有明显的优越性，不仅服用方便，崩解与溶出迅速，而且生物利用度与口服混悬剂相当。泡腾片可口服或加水泡腾后服用，除同样适合一般人群外，对儿童患病群、服用困难的人群比较方便，更可提高病人用药的顺应性，确保药物的治疗效果。

发明内容

本发明目的在于提供一种稳定性好、质量高、疗效显著、不良反应小的以匹多莫德为主药制成的片剂及其制备方法，应用该方法制得的匹多莫德的泡腾片遇水可以产生气体而成泡腾状。

本发明的一种含匹多莫德的泡腾片由下述组分组成：

本发明的一种含有匹多莫德的泡腾片是通过以下技术方案实现的：

(1)称取处方量的匹多莫德、微晶纤维素、甘露醇、乳糖过80目筛混合均匀。

(2)将氯化钠加入8％聚维酮的30％乙醇溶液中，然后加入上述粉末中，制软材。

(3)将软材过24目的筛网，制成颗粒。

(4)铺盘后放入干燥箱80℃干燥，测定水分合格后取出。

(5)加入碳酸氢钠、枸橼酸、果奶香精、硬脂酸镁、阿司帕坦、微粉硅胶，

(6)过30目的筛网整粒，混合均匀。

(7)半成品检测，压片。

(8)成品检验，包装。

本发明得到的一种含有匹多莫德的泡腾片具有方法简单、稳定性好、质量高、更加增加其抗菌和抑菌的特点。

以下实例说明本发明但不限制本发明。

实施例1：规格1000片

处方：

制法：

(1)称取处方量的匹多莫德、微晶纤维素、甘露醇、乳糖过80目筛混合均匀。

(2)将氯化钠加入8％聚维酮的30％乙醇溶液中，然后加入上述粉末中，制软材。

(3)将软材过24目的筛网，制成颗粒。

(4)铺盘后放入干燥箱80℃干燥，测定水分合格后取出。

(5)加入碳酸氢钠、枸橼酸、果奶香精、硬脂酸镁、阿司帕坦、微粉硅胶，

(6)过30目的筛网整粒，混合均匀。

(7)半成品检测，压片。

(8)成品检验，包装。

实施例2：规格10000片

处方：

制法：

(1)称取处方量的匹多莫德、微晶纤维素、甘露醇、乳糖过80目筛混合均匀。

(2)将氯化钠加入8％聚维酮的30％乙醇溶液中，然后加入上述粉末中，制软材。

(3)将软材过24目的筛网，制成颗粒。

(4)铺盘后放入干燥箱80℃干燥，测定水分合格后取出。

(5)加入碳酸氢钠、枸橼酸、果奶香精、硬脂酸镁、阿司帕坦、微粉硅胶，

(6)过30目的筛网整粒，混合均匀。

(7)半成品检测，压片。

(8)成品检验，包装。

Claims (7)

1.匹多莫德泡腾片的制备方法及其应用，其特征在于该泡腾片是以匹多莫德为主药制成的片剂。

2.根据权利要求1的所述的匹多莫德泡腾片的制备方法及其应用，其特征在于该泡腾片含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可以产生气体而成泡腾状。

3.根据权利要求1的所述的匹多莫德泡腾片的制备方法及其应用，其特征在于该泡腾片是用于治疗①反复发作的上下呼吸道感染(咽炎、气管炎、支气管炎、扁桃体炎)；②耳鼻喉科反复感染(鼻炎、鼻窦炎、耳炎)；③泌尿系统感染；④妇科感染；⑤化疗后细胞免疫功能低下的临床患者。用以减少急性发作的次数，缩短病程，减轻发作的程度；还可作为急性感染时抗生素的辅助治疗。

4.根据权利要求1的所述的匹多莫德泡腾片的制备方法及其应用，其特征是：片剂的制备不限于采用直接压片、或制粒后制成泡腾片，该泡腾片由下述组分组成：

匹多莫德                    400份

微晶纤维素                  200份

甘露醇                      150份

乳糖                        150份

阿司帕坦                    10份

枸橼酸                      20份

碳酸氢钠                    130份

果奶香精                    10份

微粉硅胶                    10份

硬脂酸镁                    5份

氯化钠                      8份

8％PVP30％的乙醇溶液        适量

5.根据权利要求4的所述的匹多莫德泡腾片的制备方法及其应用，其特征在于所述辅料包含但不限于以下几种的混合物：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠、果奶香精、微粉硅胶、阿斯帕坦、甘露醇、氯化钠、聚维酮、硬脂酸镁、微粉硅胶。

6.根据权利要求4、5所述的匹多莫德泡腾片的制备方法及其应用，其特征在于该泡腾片的组方之一为：

匹多莫德                   400份

微晶纤维素                 200份

甘露醇                  150份

乳糖                    150份

阿司帕坦                10份

枸橼酸                  20份

碳酸氢钠                130份

果奶香精                10份

微粉硅胶                10份

硬脂酸镁                5份

氯化钠                  8份

8％PVP 30％的乙醇溶液    适量

7.根据权利要求6所述的匹多莫德泡腾片的制备方法及其应用，其特征在于包括以下步骤：

(1)称取处方量的匹多莫德、微晶纤维素、甘露醇、乳糖过80目筛混合均匀。

(2)将氯化钠加入8％聚维酮的30％乙醇溶液中，然后加入上述粉末中，制软材。

(3)将软材过24目的筛网，制成颗粒。

(4)铺盘后放入干燥箱80℃干燥，测定水分合格后取出。

(5)加入碳酸氢钠、枸橼酸、果奶香精、硬脂酸镁、阿司帕坦、微粉硅胶，

(6)过30目的筛网整粒，混合均匀。

(7)半成品检测，压片。

(8)成品检验，包装。