CN112274518B - 一种雷公藤内酯醇衍生物制备预防和/或治疗败血症药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了化合物(I)及其药学上可接受的盐,以及含有该化合物的药物组合物在制备预防和/或治疗败血症药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域,具体涉及一类雷公藤内酯醇衍生物在制备预防和/或治疗败血症药物中的用途。
背景技术:
败血症是临床常见的急危重症,是致病菌或条件致病菌侵入血循环,并在血中生长繁殖,产生毒素而发生的急性全身性感染,是ICU患者死亡的主要诱因之一[1,2]。至今仍缺乏疗效高、副作用小的药物和治疗方法。细菌感染是导致败血症最常见的病因,现在临床上比较常见的致病菌为金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎链球菌等,尽管现在普遍存在的是革兰氏阳性菌引起的败血症,但是在国内革兰氏阴性菌败血症占败血症的50%。细菌的产物,如细菌外壁成分LPS、外毒素等可直接或间接的刺激单核细胞、巨噬细胞、多形核中性粒白细胞等启动炎症进程,产生大量的TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎细胞因子,过多的促炎因子分泌导致严重的炎症反应,造成脓毒休克甚至机体的死亡[3]。抑制巨噬细胞的炎症反应成为预防和治疗败血症的一个重要方向,但迄今尚未发现有效方法。
在败血症的发生过程中,固有免疫作为机体的第一道防线在败血症的发生发展中占有重要作用,其中巨噬细胞作为重要的先天免疫防御细胞介导和参与了机体各个器官与组织中的炎症反应。巨噬细胞作为重要的固有免疫细胞,广泛分布于机体的多种组织中,尤其存在于肺脏,肠道以及皮肤这类直接与抗原接触组织中,是机体抵御外源入侵的第一道防线,在维护机体内环境稳态方面具有十分重要的作用。巨噬细胞是最先发现以及到达发生抗原入侵组织的细胞之一,首先通过吞噬功能直接消灭抗原,同时作为专职抗原提成细胞,巨噬细胞通过对所吞噬的抗原进行加工处理,与MHC分子结合,将抗原提呈给T淋巴细胞,促进T细胞活化,不仅如此,巨噬细胞兼备调控功能,可以分泌多种细胞因子参与免疫过程调控。M1型是典型的活化的巨噬细胞,这种表型的巨噬细胞表现为通过分泌TNF-α、IL-6以及IL-12等炎性因子,参与调控T细胞活化,并促进更多M1型巨噬细胞的产生,从而促进炎症进程[4]。M2是替代性活化的巨噬细胞亚型,能与IL-10以及Mrc1等抗炎因子形成抗炎的正反馈调节。一些化合物可通过抑制巨噬细胞向M1表型分化,促进M2表型分化来发挥抗炎效应从而抑制炎症进程[5-7]。
败血症病情凶险,但目前仍然缺乏有效的治疗药物,而中药作为我国的传统药物,已有几千年的应用历史,是新药来源的重要源泉。
雷公藤作为我国传统中草药,现已明确它具有多种药理作用,其最主要的药理活性即是抗炎、抗肿瘤和免疫抑制作用,曾经是治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病、肾小球肾炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病的首选中药,其抗炎作用肯定、疗效确切,但存在副作用[8,9]。其中雷公藤内酯醇(Triptolide,TP)是雷公藤最主要的活性物质,但它的毒性同样十分明显,由于其治疗窗口非常窄,所以不能成为临床治疗药物[10]。确是众多科学家们关注的焦点和热点,大家试图通过结构改造获得毒性明显降低而保证其活性的新衍生物,但迄今为止仍然没有成功上市的先例。
我们的研究在雷公藤内酯醇的基础上衍生得到的化合物在保持雷公藤内酯醇活性的同时明显降低了毒性,前期的研究显示其具有明确的抗肿瘤作用,我们已经申请了申请号为2018104648420的化合物及其制备方法和其药物组合物与用途的发明专利,用途为抗肿瘤疾病作用。
近期的研究显示雷公藤内酯醇具有很好的抗炎作用,明显提高LPS、以及CLP诱发的败血症的死亡率,是一个非常有前景的预防和/或治疗败血症的新的化合物。
参考文献:
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[8]Y.SHEN,T.JIANG,R.WANG,et al.(5R)-5-Hydroxytriptolide(LLDT-8)inhibits osteoclastogenesis via RANKL/RANK/OPG signaling pathway[J].BMCComplement Altern Med,2015,15:77.
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发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种雷公藤内酯醇衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗败血症药物中的应用。
为解决本发明的技术问题,本发明提供如下技术方案:
本发明技术方案的第一方面是提供了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗败血症药物中的应用,其特征在于,所述的化合物如(I)所示:
其中,Ph表示苯基。
本发明技术方案的第二方面是提供了一种药物组合物在制备预防和/或治疗败血症药物中的应用,其特征在于,所述的药物组合物包括如(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂;
其中,Ph表示苯基。
该药物组合物根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合,制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量%。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药,给药途径可为肠道或非肠道,如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔黏膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等;固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等;半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂,可以广泛应用本领域公知的各种赋形剂,包括稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露糖、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等;湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等;粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等;崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等;润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片,例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片、或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂,可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合,将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、粘合剂、崩解剂制成颗粒或微丸,再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各种稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂,可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等。pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等;渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂,还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外,如需要,也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的,增强治疗效果,本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度,患者或动物的个体情况,给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲,本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/kg体重,优选0.1-100mg/kg体重,更优选为1-60mg/kg体重,最优选为2-30mg/kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药,这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用,或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时,应根据实际情况调整它的剂量。
有益技术效果:本发明的主要创新点是基于雷公藤内酯醇的新的衍生物体内毒性是雷公藤内酯醇的1/160,首次发现了该衍生物明显提高了败血症模型小鼠的生存率,对败血症有很好的预防和/或治疗作用。
附图说明
图1、化合物Ⅰ对LPS刺激的RAW 264.7细胞中炎性因子释放的抑制作用。与对照组比较,###p<0.001,与模型组比较,***p<0.001,**p<0.01。
图2、化合物Ⅰ对LPS刺激的腹膜巨噬细胞中炎性因子释放的抑制作用。与对照组比较,###p<0.001;与模型组比较,***p<0.001,**p<0.01。
图3、化合物Ⅰ对LPS致脓毒血症小鼠模型生存曲线的影响。
图4、化合物Ⅰ对LPS致脓毒血症小鼠模型中炎性因子释放的抑制作用。与对照组比较,###p<0.001;与模型组比较,***p<0.001,**p<0.01。
药理实验:
实验例1、化合物Ⅰ抑制RAW264.7细胞中炎性因子的释放
(1)抑制炎性因子释放检测原理
采用RAW264.7细胞为实验对象,通过ELISA法检测化合物对LPS刺激后的RAW264.7细胞中炎性因子释放的影响。ELISA法是1971年瑞典学者Engvail和Perlmann,荷兰学者VanWeerman和Schuurs分别报道的将免疫技术发展为检测体液中微量物质的固相免疫测定方法,其主要的测定原理是采用抗原与抗体的特异反应将待测物与酶连接,然后通过酶与底物产生颜色反应,用于定量测定。
(2)实验方法
1、10%胎牛血清的1640培养基、37℃、5%CO2以及饱和湿度环境下培养RAW264.7细胞,当细胞呈对数增长时,处理,接种于96孔板中,接种密度为2×105个/mL,100μL/孔,培养12-14h后进行后续实验。
2、当细胞密度达到75%~80%,弃去10%胎牛血清的1640培养基,改为2%胎牛血清的1640培养基,饥饿4h,随后分为:①正常对照组(Control):终体积为100μL;②模型组(Model):每孔加10μL LPS,终体积为100μL。③化合物组(Sample1)每孔加待检测化合物10μL,1h以后加10μL LPS,终体积为100μL,化合物终浓度0.3μM,0.1μM。化合物与RAW264.7细胞共同孵育24h后收样,ELISA法进行检测,操作步骤按说明书所示。
(3)实验结果
在不影响RAW264.7细胞增殖的情况下,化合物Ⅰ可明显抑制LPS刺激的RAW264.7细胞中IL-6、TNF-α炎性因子的释放,结果见表1(图见附图1)。
表1、化合物Ⅰ对LPS刺激的RAW 264.7cells中炎性因子释放的抑制作用
与对照组比较,###p<0.001;与模型组比较,**p<0.01,***p<0.001。
实验例2、化合物Ⅰ抑制LPS刺激的腹膜巨噬细胞中炎性因子的释放
(1)实验原理
硫代乙醇酸钠(TG)作为巨噬细胞刺激剂,可活化巨噬细胞使其向腹膜聚集,实验中可选用3%的灭菌TG,诱导腹膜巨噬细胞,用PBS灌洗腹膜巨噬细胞后,加入LPS刺激,活化巨噬细胞产生相应的炎性因子作为评价化合物抑制炎性因子释放的模型之一。
(2)实验方法
1、给予小鼠腹腔注射3%硫代乙醇酸钠1mL。
2、三天后,实验当天颈椎脱臼处死小鼠,75%酒精浸泡3s。
3、固定小鼠于蜡版上,超净工作台内沿前正中线剪开腹部皮肤肌肉腹膜,吸取1640约5mL充分冲洗腹腔,收集灌洗液1000r/min离心10min,再用1640液洗沉淀一次。
4、接种于培养瓶。
5、24h后用1640液冲洗培养瓶壁一次后继续培养,即可认为得到的为巨噬细胞。
(3)实验结果
在不影响腹膜巨噬细胞增殖的情况下,化合物Ⅰ可明显抑制LPS刺激的腹膜巨噬细胞中IL-6、TNF-α炎性因子的释放,结果见表2(图见附图2)。
表2、化合物Ⅰ对LPS刺激的腹膜巨噬细胞中炎性因子释放的抑制作用
与对照组比较,###p<0.001;与模型组比较,**p<0.01,***p<0.001。
实验例3、化合物对LPS诱导的炎症性动物模型的药效学评价
(1)实验原理
脂多糖(LipopoIysaccharide,LPS)是革兰氏阴性菌主要细胞表面抗原和激发宿主对细菌感染发生反应的主要生物效应器。LPS属病原体相关分子模式(PAMP),免疫刺激作用强。它可以激活单核-巨噬细胞系(mononuclear phagacytic system,MPS),引起TNF-α、IL-6等大量炎症介质释放,导致全身过度炎症反应甚至心、脑、肺、肾、肝等器官的衰竭和坏死。LPS模型的免疫病理特征是固有免疫反应过度激活,伴随大量的炎性细胞因子产生,如TNF、IL-6、IL-1β,其中最关键的是TNF-α。
LPS模型是指应用细菌内毒素诱导动物产生与人类脓毒症相似的病理反应,是常用的脓毒症动物模型复制方法。
(2)实验方法
1、动物购置后适应性饲养一周,按体重随机分为4组:对照组,模型组,化合物Ⅰ腹腔注射给药组(0.3、1mg/kg);药量为0.1mL/10g,模型组给予等剂量的溶媒;
2、给药1h后,小鼠腹腔注射10mg/kg LPS,100μL/只。
3、观察小鼠生存曲线,评价化合物Ⅰ改善小鼠生存率情况。
4、同时,分别在造模4h后内眦取血,6h后摘眼球取血,后将动物用0.8%的戊巴比妥钠腹腔注射麻醉处死,取下小鼠的脾和胸腺称重。
(3)实验结果
化合物Ⅰ可明显提高LPS小鼠模型的生存率,结果见表3(图见附图3)。并在4h、6h均可显著降低败血症小鼠模型种IL-6、TNF-α的含量,说明化合物Ⅰ具有良好的抗炎作用,结果见表4、表5(图见附图4)。
表3、化合物Ⅰ对LPS小鼠模型生存率的影响
表4、化合物Ⅰ在LPS败血症小鼠模型中不同时间点对IL-6释放的抑制
与对照组比较,###p<0.001;与模型组比较,***p<0.001。
表5、化合物Ⅰ在LPS诱导败血症小鼠模型中不同时间点对TNF-α释放的抑制
与对照组比较,###p<0.001;与模型组比较,**p<0.01,***p<0.001。
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