CN111450255A - 一种缓解睡眠-呼吸暂停综合征的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种缓解睡眠‑呼吸暂停综合征的药物组合物及其制备方法。本发明的药物组合物由特定比例的Toll样受体4拮抗剂、呼吸刺激类药物以及药学上可接受的辅料制备而成，对睡眠‑呼吸暂停综合征造成的肺动脉高压、右室肥大等症状具有明显治疗效果。与单独使用某一类药物活性成分相比，将Toll样受体4拮抗剂和呼吸刺激类药物配合使用可以起到协同增效作用。

Description

一种缓解睡眠-呼吸暂停综合征的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种缓解睡眠-呼吸暂停综合征的药物组合物及其制备方法。
背景技术
睡眠-呼吸暂停综合征(OSAHS)是指睡眠时出现反复的呼吸暂停和/ 或低通气，引起频繁低氧和二氧化碳潴留，从而使机体发生一系列的生理改变的临床综合征，可出现高血压、心率失常、肺动脉高压、肺心病、呼吸衰竭等严重的并发症，严重的可引发猝死。OSAHS在普通人群中的患病率，成年男性约为3-7％，成年女性约为2-5％。
Toll样受体4(TLR4)已经被证实能促进炎症因子释放，并且TLR4 激活时能造成炎症因子的瀑布效应。然而，当TLR4炎症反应不受调控时，它可能对机体有害，在一些有微生物或非微生物病原学的疾病中，TLR4 激活和信号转导导致疾病进展。现代病理学研究发现，Toll样受体4 (TLR4)介导的炎性因子参与睡眠-呼吸暂停综合征的发生和发展， OSAHS患者中TLR4表达增加。已知OSAHS与2型糖尿病、代谢综合征、高血压、心血管疾病和肥胖、抑郁症等相关合并症有强相关性。因此，在OSAHS的早期阶段，调节TLR4介导的炎症可能对预防OSAHS及其相关合并症具有重要影响。
目前针对睡眠-呼吸暂停综合征多采用医疗器械进行校正或采用手术治疗，虽然已有报道称米氮平、氨茶碱、乙酰唑胺、普罗替林、黄体酮、磺斯安及贝特类药物等具有缓解睡眠-呼吸暂停综合征的效果，但其临床治疗效果仍不确切，无法有效满足临床治疗的需要。因此，需要一种简单易行且治疗有效的缓解睡眠-呼吸暂停综合征的药物。
发明内容
本发明致力于围绕Toll样受体4拮抗剂与已知的呼吸刺激类药物的联合应用，开发一种对睡眠-呼吸暂停综合征具有明显治疗效果的药物组合物及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种缓解睡眠-呼吸暂停综合征的药物组合物，所述药物组合物由Toll 样受体4拮抗剂、呼吸刺激类药物以及药学上可接受的辅料制备而成。
优选地，所述Toll样受体4拮抗剂和呼吸刺激类药物的重量比为 1∶2-4∶1。
优选地，所述Toll样受体4拮抗剂和呼吸刺激类药物的重量比为2∶1。
优选地，所述Toll样受体4拮抗剂选自辛伐他汀、右旋美托咪定或坎地沙坦中的至少一种。
优选地，所述Toll样受体4拮抗剂为右旋美托咪定。
优选地，所述呼吸刺激类药物选自氨茶碱、普罗替林或安宫黄体酮中的至少一种。
优选地，所述呼吸刺激类药物为普罗替林。
优选地，所述药物组合物是选自片剂、胶囊剂或颗粒剂的固体剂型。
优选地，所述的药学上可接受的辅料，包括但不限于填充剂、润滑剂、分散剂、粘合剂、增塑剂和湿润剂。
进一步地，本发明还提供了药物组合物在制备缓解睡眠-呼吸暂停综合征药物中的应用。
进一步地，本发明还提供了药物组合物的制备方法，包括如下步骤：将Toll样受体4拮抗剂、呼吸刺激类药物与药学上可接受的辅料进行混合、制粒，随后按照药学常规方法制备得到片剂、胶囊剂或颗粒剂。
TLR4在OSAHS的发展中起着作用，因为从OSAHS患者中提取的单核细胞中可以检测到TLR4的表达增加，国内也有研究报道，单核细胞、中性粒细胞的TLR4可能参与了OSAHS的炎症过程，其水平的变化可能与夜间缺氧负荷、微觉醒关系密切。OSAHS患者的单核细胞中TLR4表达升高，8周的持续气道正压通气治疗可以下调TLR4的表达，减少炎性细胞因子的释放。TLR4作为新兴治疗靶点的作用越来越多的被研究，已发现缺氧初级小胶质细胞中TLR4mRNA表达的增高，用TLR4非特异性抑制剂N-[N-(3，5-二氟苯乙酰基-l-脒基]-S-甘氨酸叔丁酯预处理组的 TLR4 mRNA表达显著抑制。右旋美托咪啶通过灭活TLR4/NF-κB途径抑制炎症，对大鼠短暂性脑缺血/再灌注损伤具有神经保护作用。这些发现表明，控制TLR4活性可能是降低由低氧应激加重的炎症反应的有用策略。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的药物组合物对睡眠 -呼吸暂停综合征造成的肺动脉高压、右室肥大等症状具有明显治疗效果。通过对比试验，意外地发现将Toll样受体4拮抗剂和呼吸刺激类药物按特定比例混合得到的药物组合物具有显著的缓解睡眠-呼吸暂停综合征的效果。与单独使用某一类药物活性成分相比，将Toll样受体4拮抗剂(如辛伐他汀、右旋美托咪定、坎地沙坦)和呼吸刺激类药物(如氨茶碱、普罗替林或安宫黄体酮)配合使用可以起到协同增效作用，其中右旋美托咪定和普罗替林(重量比2∶1)的组合对肺动脉高压、右室肥大等症状的抑制作用最为显著。本发明的药物组合物配伍合理，无毒副作用，见效快，能够有效缓解睡眠-呼吸暂停综合征的各类症状，具有广阔的市场应用前景。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
(一)实施例1-3以及对比例1-6——药物片剂的制备
将Toll样受体4拮抗剂、呼吸刺激类药物与药学上可接受的辅料进行混合、制粒，随后按照药学常规方法制备得到片剂。实施例1-3以及对比例1-6的配方组成如表1所示。
表1片剂的配方组成
Figure BDA0002476234810000031
Figure BDA0002476234810000041
(二)本发明药物组合物对缓解大鼠睡眠-呼吸暂停综合征的临床观察
1、实验动物及分组
健康雄性10月龄壮年大鼠，体重(350±30)g，共110只。随机分为常氧对照组、间歇性缺氧(intermittent hypoxia，IH)观察组、间歇性缺氧 (intermittent hypoxia，IH)给药组(实施例1-3、对比例1-6)，每组10只。间歇性缺氧的观察周期为2周、4周、8周。低氧混合气体中氧气含量为 (10±1)％。
间歇性缺氧(IH)给药组的喂养方法：将实施例1-3以及对比例1-6的片剂研磨成粉末拌入饲料中，在每天的间歇缺氧期之前进行饲喂。
2、间歇性低氧模型的建立以及监测指标
(1)间歇性低氧模型的建立
低氧动物舱：选用5mm厚有机玻璃制成30cm×15cm×15cm长方体舱，一端取直径为10cm的孔，加盖密封，便于缺氧试验过程中取放动物，侧壁中央取直径为5mm的孔两个，分别用于输入低氧气体与空气，两侧壁及两端分别取直径为0.5mm的小孔一个，用于气体采样及平衡舱内压力。实验过程中舱内CO2与水蒸气分别用钠石灰与无水氯化钙吸收，缺氧过程中动物活动自由，不进饮食。
间歇性缺氧条件的模拟：压缩空气与混合气体(90％N2+10％O2)在电磁阀控制下分别以2L/min的流速输入低氧舱，间隔30s，循环1次/min，每天8h(10：00-18：00)，其余时间置大鼠饲养笼，室温、空气、正常饮食，按实验分组分别缺氧2周、4周、8周，间歇性缺氧(IH)观察组、间歇性缺氧(IH)给药组实验结束当日取标本。常氧对照组每日同时置相同规格有机玻璃舱内，空气输入，无缺氧。
(2)监测指标
右室压力监测：各缺氧组在缺氧试验终点时，经右颈外静脉插入右心导管，用RM6280C生物信号采集处理系统监测右室压力(RVSP)，以此间接反映肺动脉压力，作为判断是否出现肺动脉高压的指标。
右室肥厚指数计算：取上述各组大鼠，腹腔内注射20％乌拉坦麻醉，直接开胸切取心脏，在房室瓣水平去除心房、大血管和心包组织，沿室间隔分离左心室(包括室间隔)和右心室，冰盐水冲洗干净，清洁滤纸吸干水份后称左心室(含室间隔)湿重和右心室湿重，计算右心室湿重/左心室(含室间隔)湿重(RV/LV+S)，即为右心室心肌肥厚指数。
3、治疗结果
表2.间歇性缺氧对右室压力(mmHg)的影响
Figure BDA0002476234810000051
由表2结果可知，常氧对照组的右室压力测定值在2-8周的时间内基本保持在稳定水平。随着缺氧时间的延长，间歇性缺氧观察组呈现右室压力递增趋势，并在第8周时出现了肺动脉高压现象；间歇性缺氧给药组由于施用了Toll样受体4拮抗剂和/或呼吸刺激类药物，可以抑制右室压力的递增趋势。
表3.间歇性缺氧对右室肥厚指数的影响
Figure BDA0002476234810000061
由表3结果可知，常氧对照组的右室肥厚指数在2-8周的时间内基本保持在稳定水平。随着缺氧时间的延长，间歇性缺氧观察组呈现右室肥厚指数递增趋势，并在第8周时出现了右室肥大；间歇性缺氧给药组由于施用了Toll样受体4拮抗剂和/或呼吸刺激类药物，可以抑制右室肥厚指数的递增趋势。
综合表2-3的试验结果可知，本发明的药物组合物对睡眠-呼吸暂停综合征造成的肺动脉高压、右室肥大等症状具有明显治疗效果。通过对比试验，意外地发现将Toll样受体4拮抗剂和呼吸刺激类药物按特定比例混合得到的药物组合物具有显著的缓解睡眠-呼吸暂停综合征的效果。与单独使用某一类药物活性成分相比，将Toll样受体4拮抗剂(如辛伐他汀、右旋美托咪定、坎地沙坦)和呼吸刺激类药物(如氨茶碱、普罗替林或安宫黄体酮)配合使用可以起到协同增效作用，其中右旋美托咪定和普罗替林 (重量比2∶1)的组合对肺动脉高压、右室肥大等症状的抑制作用最为显著。本发明的药物组合物配伍合理，无毒副作用，见效快，能够有效缓解睡眠-呼吸暂停综合征的各类症状，具有广阔的市场应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对技术方案做出若干修改或等同替换，这些修改或等同替换也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种缓解睡眠-呼吸暂停综合征的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由Toll样受体4拮抗剂、呼吸刺激类药物以及药学上可接受的辅料制备而成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述Toll样受体4拮抗剂和呼吸刺激类药物的重量比为1∶2-4∶1。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述Toll样受体4拮抗剂和呼吸刺激类药物的重量比为2∶1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述Toll样受体4拮抗剂选自辛伐他汀、右旋美托咪定或坎地沙坦中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述Toll样受体4拮抗剂为右旋美托咪定。
6.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述呼吸刺激类药物选自氨茶碱、普罗替林或安宫黄体酮中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述呼吸刺激类药物为普罗替林。
8.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是选自片剂、胶囊剂或颗粒剂的固体剂型。
9.权利要求1-8中任一项的药物组合物在制备缓解睡眠-呼吸暂停综合征药物中的应用。
10.权利要求1-8中任一项的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将Toll样受体4拮抗剂、呼吸刺激类药物与药学上可接受的辅料进行混合、制粒，随后按照药学常规方法制备得到片剂、胶囊剂或颗粒剂。
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