KR20090029237A

KR20090029237A - 위축성 질염을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20090029237A
Application number: KR1020087032205A
Authority: KR
Inventors: 자넷 에이. 촐렛; 프레드 메르멜스타인
Original assignee: 피어 트리 파머슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2006-06-02
Filing date: 2007-06-04
Publication date: 2009-03-20
Also published as: EP2034984A4; JP2009539775A; US20090092656A1; AU2007256718A1; WO2007143607A3; IL195579A0; US9693953B2; CA2654152A1; JP5193196B2; WO2007143607A2; EP2034984A2; BRPI0711525A2; US20080026035A1; US9675546B2

Abstract

본 발명은 트리페닐에틸렌 유도체 화합물을 포함하는 신규한 약학적 조성물과 위축성 질염과 연계된 증상의 치료를 위해 이 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 이 약학적 조성물은 트리페닐에틸렌 유도체 화합물의 단일 조성으로 또는 조합 치료법으로 질로 투여를 위해 제조된다. 바람직하기로는, 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 타목시펜이다.

Description

위축성 질염을 치료하는 방법{METHOD OF TREATING ATROPHIC VAGINITIS}

관련 출원에 대한 크로스-레퍼런스(CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS)

이 출원은 35 U.S. C. § 119 조항에 의해, 2006년 6월 2일 출원된 미국 가출원 일련번호 60/810,715호 및 2007년 5월 14일 출원된 미국 가출원 일련번호 60/917,800에 기초한 우선권을 주장한다. 이들 참고 출원의 개시사항은 그 전체로서 여기에 레퍼런스로 합체되어 진다.

본 발명은 트리페닐에틸렌 유도체 화합물을 위축성 질염과 연계된 증상의 치료를 위한 질 치료법용 신규 약학적 조성물로의 사용에 관한 것이다.

위축성 질염은 생식기 도관 및 하부 요로를 포함하는 호르몬-의존성 질병이다. 일반적으로, 위축성 질염은 폐경 동안 또는 폐경 후 나이가 듦에 따라 증가하는 증상인 증거가 된다. 비뇨생식기의 노화에 관련된 증상은 폐경기의 난소에서 여포성의 방혈로부터 에스트로겐 손실에 기인한다. 이 에스트로겐 손실은 질에서 발생하는 대부분의 해부학적, 세포학상, 세균학상 및 생리학상의 생식기 변화로 고려되어 진다.

에스트로겐 손실로, 질이 짧아지고, 협소해지고, 그리고 질벽이 얇아지고, 탄력성을 상실하고, 핏기가 없어진다. 결과적으로, 다수의 증상이 나타나기시작한다. 집중적으로, 질 증후군 합병증은 위축성 질염으로 언급된다. 혈관운동 증상과는 달리, 성교 동통, 화상 및 만성 질염과 같은 위축성-관련 문제는 시간의 경과에 따라 사라지지 않는다. 과민상태 및 화상은 주로 질둥근천장의 pH 상승 및 세균학상의 변화에 기인된 만성적 방출의 결과이다. 휴면을 자주 방해하는 가려움증은 또한 외음부질의 상피층의 박막화 및 염증화로부터 기인한다. 따라서 질의 표면은 점상 출혈, 궤양화, 및 때로는 최소한의 외상 후에도 출혈을 자주 발생하는 이쇄성이 된다.

대부분의 질 수축성 증상은 질 건조증이다. 일단의 태생으로부터 무작위로 선택된 1,200 스웨된 폐경기 여성의 조사는 절반이 몇몇 타입의 질 또는 비뇨기의 증상을 보고하는 것을 나타내는데, 가장 보편적인 것은 질 건조증 및 연관된 성교통이다(Iosif et al, Acta Obstetricia et Gynaecologica Scandinnavica 1984; 63: 257-60). 질 건조증은 성교가 없는 여성에게는 번거러운일 수 있지만, 부적절한 윤활 때문에 성교 활동이 불편한을 알게된 성적으로 활발한 여성에게는 가장 귀쟎은 문제로 주창되고 있다(Bachmann et al, Maturitas 1984; 6: 19-29). 질 건조증은 고통스러운 성교와 연관될 뿐 아니라, 성적 흥분을 감소한다(Bachmann et al., Maturitas 1985; 7: 211-216). 질 건조증은 폐경의 여성에 제한되는 것이 아니라; 여전히 생리 중인 여성의 15% 까지 또한 성교통 및 건조증을 보고한다(Oldenhave, Well-Being and Sexuality in the Climacteric: A Survey Based on 6,622 Women [dissertation]. Leidshendam, United Kingdom: Excelsior; 1991).

60살을 넘은 약 50%의 그러하지 않게 건강한 여성도 질의 위축성에 관련된 증상을 가지고 있다는 것이 제시되어져 있다(Iosif et al., Acta Obstetricia et Gynaecologica Scandinnavica 1984; 63: 257-60). 무엇보다도, 약 45%의 폐경기 여성 질 위축은 임상적으로 질 건조, 가려움증, 과민상태 및 성교동통의 증상으로 명백할 수 있다 (Bygdeman et al., Maturitas 1996; 23: 259-63). 질 증후군은 그 심각성에 있어서 귀챤음에서부터 쇠약화에 이르기까지 다양하다. 미국에서는, 에스트로겐 호르몬 치료를 하지 않은 약 이천만 여성이 비뇨생식 위축성과 관련된 사회적으로 불능화 증후군을 가지게 될 것이다(Samsioe, Am J Obstet Gynecol 1998; 178: S245- S249).

에스트로겐 대체 치료법은 수년 동안 폐경기 비뇨기과 건강의 유지를 위한 치료 약물의 기본으로 되어왔다. 그러나, 에스트로겐은 젓샘 상피에서 세포 증식을유발한다는 것이 잘 알려져 있다(Jordon, VC, Scientific American 1998: 60-67). 현저하기로는, 12개월보다 빨리 밀도 등급 증가가 있는 여성의 백분율은 플라시보 군에서는 0%이고 테스트로겐 단독 투여 군에서는 3.5%이다(Greendale GA et al., Ann Intern Med 1999; 130: 262-9). 무엇보다도, 에스트로겐은 유방암의 개시 및 진행에 있어서 주요 성 호르몬으로서 질게 관여되어 지고 있다. 에스트로겐에 대한 경우는 문헌에 잘 나타나 있다(Hulka et al. Lancet 1995, 346: 883-997; Early breast cancer trialists collaborative group, Lancet 1992; ii: 1-15; Early breast cancer trialists collaborative group, Lancet 1992, ii: 71-85; Haddow et al., British Medical Journal 1944 (Sept 23): 4368-4373; Henderson et al., Cancer Research 1988, 48: 246-253).

이에 반해, 연속적인 많은 복용량의 프로게스테론은 진행된 유방암이 있는 여성에는 투여될 때 타목시펜과 같이 효과적인 것으로 나타났다(Rose et al., Hormone Research 1989, 32 (Suppl 1): 189-197). 프로게스테론은 잠재 유방암에 아무런 효과를 가지지 않는 것으로 나타났다(Clark et al., Endocrinology Reviews 1990, 11(2): 266-301). 프로게스테론은 또한 미토겐성이고 그리고 종양 침입에 어떤 역할을 할 수 있는 카데스핀-D의 생성을 저해하는 것을 나타냈다(Clark et al., Endocrinology Reviews 1990; 11(2): 266-301).

난소의 제거 또는 항-에스트로겐성 약물의 투여는 유방암-위험 환자에게서 주요한 치료적 선택이 되어 왔다. 에스트로겐의 제거는 여성의 건강에 부정적인 충격을 가져, 골다공증의 위험을 증가하고 그리고 비뇨기 건강을 방해한다. 유방암 치료 후의 여성에 대해서, 폐경기의 증상은 너무 심각하게 되어 호르몬 치료법의 형태를 사용하는 것은 반드시 고려되어야 한다. 따라서, 유방 조직에서 바람직하지 않은 에스트로겐의 효과를 회피하면서도 에스트로겐의 강력한 이점을 유지할 수 있는 폐경기 치료법에 대한 연구가 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(selective estrogen receptor modulators; SERMs)로 알려진 화합물의 발달을 이끌어 냈다. SERMs은 세포에 의해 형태 및 조직으로 변하는 에스트로겐-유사(어고니스트) 반응이나 또는 에스트로겐-차단(안타고니스트) 반응의 하나를 이끌어 낼 수 있는 비-스테로이드성 화합물의 구조적으로 다양한 군을 나타낸다.

오늘날까지 가장 성공적인 SERM은 타목시펜(상표 Nolvadex®로 아스트라-제네카로부터 상업적으로 이용될 수 있는 것임)으로, 이것은 트리페닐에틸렌 유도체이다. 타목시펜은 유방 조직과 같은 타겟 조직에 결합 사이트에 대해 에스트로겐과 경쟁하는 그의 능력을 통해 항에스트로겐성 효과를 입증한다(Fisher et al., N Engl J Med 1989; 320: 479-84). 타목시펜은 호르몬-반응성 유방암의 치료에 가장 광범위하게 사용되어 왔다(Osborne CK, N Engl J Med 1998; 339: 1609-18). 특징적으로, 타목시펜은 항상성 유방암의 치료용, 국부 유방암의 치료를 위한 보조 치료용, 그리고 고-위험 여성에 있어서 유방암 위험의 감소를 위해 사용되어 왔다(Mitlak et al., Drugs 1999; 57: 653-663).

타목시펜은 자궁 조직에서 어고니스트로 작용하는 것이 나타났다(Barakat RR, Cancer Treat Res 1998; 94: 195-207). 타목시펜은 50세 이상의 여성에 있어서 자궁암 사기의 위험을 증가하는 자궁 상피 세포의 증식을 자극하고, 따라서 건강한 폐경기 여성을 치료하는데 유용성을 제한한다(Fisher et al., J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371-88). 자궁의 안전성은 유방암에 대한 치료를 고려하는 여성에게 있어서 관심사이기 때문에, 타목시펜의 사용은 비-자궁절제 환자에게서 주의를 요하여 왔다. 무엇보다도, 미국 산부인과 의사협회(ACOG)는 에스트로겐 어고니스 요법을 수용한 여성에 대해 부수하는 프로게스틴을 추천하는 것을 지속하고 있다(American College of Obstetricians and Gynecologists, Hormone replacement therapy. ACOG technical bulletin no. 93. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists, 1992). FDA는 다음과 같이 기술하는 모든 FDA 승인 비반대 에스트로겐을 블랙 박스 경고를 부가하고 있다: "유자궁 여성에게 비반대 에스트로겐의 사용은 자궁내막암의 위험증가와 관련있음". FDA는 타목시펜에 대한 자궁내막암의 증가된 위험에 관해서 유사한 블랙 박스 경고를 부가하고 있다.

SERMs이 에스트로겐 어고니스트 및 에스트로겐 안타고니스트 효과 양자를 조직-선택적 방식으로 발휘하는 메카니즘이 완전하게 이해되어 지지는 않지만, 이들 분야에 있어서 최근의 발전은 이 복잡한 이슈에 대해 많이 밝혀내고 있다. 그러나, 에스트로겐 및 SERMs은 이들의 세포 내에 에스트로겐 수용체를 결합하는 것을 연속적으로 발생하는 일련의 분자적 발생을 통해 유전자를 조절한다(Siris et al., Selective Estrogen Receptor Modulators. The Aging Skeleton. San Diego, CA: Academic Press, 1999, Ch 42: 507-20). 오늘날까지 동정되어 진 에스트로겐 수용체는 두가지 타입이 있다:ER-알파 및 ER-베타. 양 타입의 에스트로겐 수용체는 두 개의 전사 활성화 도메인인, 활성화 인자-1 (AF-I) 및 활성화 인자-2 (AF-2)를 가진다. 도메인의 활성화는 DNA 전사 활성을 조절한다. 예를 들어, 타목시펜은 자궁 ER-알파에 결합하여 AF-I 활성을 자극하지만, AF-2 활성은 저해된다(Smith et al., Molecular Endocrinology 1997; 11 : 657-666; McDonnell D., Trends in Endocrinology and Metabolism 1999; 10: 301-311). 더욱이, 자궁 상피에서 세포 주기 기구에 대한 타목시펜의 작용은 에스트라디올 자극에서 관찰된 것에 유사하다; 타목시펜은 에스트라디올 치료 후 관찰된 것에 유사한 운동성으로 자궁 상피에서 DNA 합성의 웨이브를 유도했다(Hart JE, Pharmacol Ther. 1990; 47: 203-18). 에스트로겐 수용체에 결합하는 에스트라디올 및 타목시펜 양자에 의해 활성화된 이 수용체의 AF-I 전사의 황성화 도메인은 자궁에서 관찰된 반응을 반응을 조절한다(Zhang et al., Journal of Endocrinology 2005; 184: 129-140).

ER-알파 및 ER-베타 양자는 질 상피에서 발견되었다. 폐경기의 여성에 있어서 ER-베타가 아니라 ER-알파의 발현은 에스트로겐 대체 요법에 의해 조절되고 있다. 폐경기 환자에 있어서, ER-알파는 에스트로겐 치료 환자의 질벽에서 비처리 환자의 것 보다 자주 유의적으로 검출되었다(Rezapour et al., Int Urogyncol J Pelvic Floor Dysfunct 2003; 14 (4): 276-81). 특징적으로, ER-알파는 질 상피, 간질 및 평활근에서는 검출되지만, 질 혈관에서는 관찰되지 않는다. ER-베타는 질의 상피 및 혈관 평활근에서 관찰된다. ER-베타의 발현은 에스트로겐 대체 치료에 관계없이 폐경기에서 현저하게 감소한다(Gebhart JB et al., Am J Obstste Gynecol 2001; 185: 1325-30).

현재로는 위축성 질염의 치료를 위한 방법은 단 하나의 승인된 방법만이 있으며, 그것은 외인성 에스트로겐의 투여이다. 더욱이, FDA 안내서는 질의 생성물이 외음부 및 질 수축 증상의 치료만을 위해 처방되어 질 때는 폐경기와 연관된 외음부 및 질 수축 증상의 치료를 위해 고려되어져야 한다는 것을 기술하고 있다(See Guidance For Industry: Labeling Guidance for Noncontraceptive Estrogen Drug Products for the Treatment of Vasomotor Symptoms and Vulvar and Vaginal Atrophy Symptoms - Prescribing Information for Health Care Providers and Labeling, available at http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm). 여전히, FDA는 모든 FDA 승인 에스트로겐에 대해 다음과 같이 기술하는 경고를 부가하고 있 다:

(상표) 다음의 상태의 어느 하나가 있는 여성에게는 사용되면 안됨:

유방암의 있거나 의심되거나 또는 병력이 있는 사람.

(See Guidance For Industry: Labeling Guidance for Noncontraceptive Estrogen Drug Products for the Treatment of Vasomotor Symptoms and Vulvar and Vaginal Atrophy Symptoms - Prescribing Information for Health Care Providers and Labeling, available at http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm). 무엇 보다도, 많은 여성은 에스트로겐 대체 요법으로는 유방암이 전개하는 위험이 증가할 우려가 있다. 따라서, 에스트로겐 치료법이 위축성 질염을 치료하는데 효과적이지만, 열악한 환자 수용상태가 있다. 더욱이, 유방암 위험 환자에게서 위축성 질염의 치료를 위해 승인된 방법이 없다. 트리페닐에틸렌 유도체의 사용으로 위축성 질염을 치료하는 승인된 질 투여 방법은 없다. 트리페닐에틸렌 유도체를 프로게스테론과 조합하여 비-자궁적출 여성에게 사용되도록 하는 위축성 질염을 치료하는 승인된 질 투여 방법은 없다.

따라서, 증가된 유방암 또는 다른 발암성 위험에 기인하여 에스트로겐 치료법을 취하기가 불가능하거나 또는 꺼려지는 여성에게 위축성 질염을 치료하기 위해 효과적이고 안전한 질로 투여하는 치료법을 제공하는 것이 이 기술분야에서 명확하게 요구되고 있다. 무엇 보다도, 현존 방법이 최적이기 아니기 때문에 에스트로겐의 이점을 가지고 동시에 발암성 위험과 부작용을 감소하는 신규한 방법이 요구되어 지고 있다. 그러나 증가된 발암성 위험을 가지고 그리고 생산적인 삶을 영위하 기 위한 에스트로겐 대체의 이점을 요하는 여성의 요구를 충족하는 인도 후보군이 떠오르고 있지 않다.

본 발명은 위축성 질염과 연관된 증후군의 치료에 효과적인 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 일 실시형태에서는, 약학적 조성물은 치료적으로 유효량의 SERM, 바람직하기로는 트리페닐에틸렌 유도체 화합물로, 여기서 트리페닐에틸렌 유도체는 선택적 에스트로겐 수용체 조절자로 작용하는 것과 질 투여에 적절한 치료적으로 유효량의 적당한 담체를 포함한다.

다른 실시형태에서, 본 약학적 조성물은 또한 치료적으로 유효한 량의 프로게스테론을 포함한다.

일 특정한 실시형태에서, 조성물은 질 좌제로 제조된다.

다른 특정한 실시형태에서, 조성물은 질 크림으로 제조된다.

본 발명의 일 측면에서는, 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 2-[4-(l,2-디페닐-l-부테닐) 펜옥시]-N,N-디메틸에탄아민 2-하이드록시-l,2,3-프로판트리카복실레이트(다르게는 타목시펜 시트레이트로 알려진 것), 이들의 입체이성체, 비독성 약학적 허용가능한 염, 및 이들의 에스테르로 구성된 군에서 선택된다.

특정 실시형태에서, 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 복용량 당 약 0.2 mg 내지 약 200 mg, 바람직하기로는 약 2 mg 내지 약 20 mg의 양으로 함유된다.

본 발명의 다른 실시형태에서는, 프로게스테론은 마이크로화된 프로게스테론이다.

특정 실시형태에서, 프로게스테론 화합물은 복용량 당 약 5.0 mg 내지 약 500 mg의 양으로 함유된다

본 발명의 일 측면에서는, 약학적 조성물은 부가제, 약학적으로 허용가능한 운반체, 지방산 기재, 보존제, 색제, 결합제, 현탁제, 분산제, 착색제, 붕해제, 부형제, 희석제, 윤할제, 가소제, 오일 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 구성성분을 포함한다.

특정한 실시형태에서, 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 조직 특이적 에스트로겐성 효과를 생성하기에 유효한 양으로 함유된다.

다른 실시형태에서, 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 치료적 경구투여와 연계된 혈전형성병의 발병을 감소하기에 유효한 양으로 함유된다.

다른 실시형태에서, 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 치료적 경구투여와 연계된 갱년기 증상의 악화 발병을 감소하기에 유효한 양으로 함유된다.

본 발명의 다른 실시형태에서, 프로게스테론 화합물은 자궁내막 증식을 저해함에 의해 자궁내막 상에 항-증식적 효과를 형성하기에 유효한 양으로 함유된다.

어떤 실시형태에서, 약학적 조성물은 또한 현탁제, 바람직하기로는 마이크로화된 실리카 겔을 갖는다.

특정한 실시형태에서, 마이크로화된 실리카 겔의 양은 단위 복용량 당 약 0.01 mg 내지 약 0.1 mg의 양으로 함유된다

다른 실시형태에서, 약학적 조성물은 또한 지방산 기재를 가진다. 특정한 실시형태에서 이 지방산 기재는 JAB 기재로 포함한다.

본 발명은 또한 위축성 질염의 증상을 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 여기서 이 방법은 자궁을 절제한 환자에 있어서 유효량의 트리페닐에틸렌 유도체 화합물을 질로 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서 이 방법은 비-자궁적출 환자에게 치료적으로 유효한 양의 트리페닐에틸렌 유도체 화합물 및 프로게스테론 화합물을 질로 투여하는 것을 포함한다.

일 실시형태에서, 이 방법은 에스트로겐 수용체를 트리페닐에틸렌 유도체 화합물에 노출함에 의해 비뇨생식기의 에스트로겐 수용체의 생물학적 활성을 조절한다. 특정한 실시형태에서, 에스트로겐 수용체 알파 이형체이다. 일 실시형태에서, 이 화합물은 활성화 인자 1 도메인을 통해 에스트로겐 수용체 알파를 활성화 한다.

본 발명의 다른 실시형태에서, 치료적으로 유효한 양의 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 구강 치료법과 연계된 혈전증 발생의 빈도를 감소하는데 효과적이다. 다른 실시형태에서, 치료적으로 유효한 양의 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 구강 치료법과 연계된 갱년기 증상을 약화하는 빈도를 감소하는데 유효하다. 또 다른 실시형태에서, 치료적으로 유효한 양의 프로게스테론은 폐경기 동안 반대되지 않은 트리페닐에틸렌 유도체 투여와 연계된 항 자궁 효과의 부수하는 책임을 감소하는데 유효하다.

본 발명의 특정한 실시형태에서, 약 20 mg의 타목시펜 시트레이트는 약 15 mg 마이크로화된 프로게스테론과 조합되고, 그리고 이 조성물은 자궁내막 상에 항증식적 효과를 야기한다. 다른 실시형태에서, 약 10 mg의 타목시펜 시트레이트는 약 7.5 mg 마이크로화된 프로게스테론과 조합되고, 그리고 또 다른 실시형태에서는 약 30 mg의 타목시펜 시트레이트는 약 30 mg 마이크로화된 프로게스테론과 조합한다.

특정한 실시형태에서, 이 조성물은 적어도 3개월 동안, 바람직하기로는 적어도 12개월 동안 투여된다.

다른 실시형태에서, 이 조성물은 적어도 주당 일회, 바람직하기로는 적어도 주당 이회 질로 투여된다.

본 발명의 이들 및 다른 측면은 이하의 상세한 설명 및 실시예에서 보다 자세하게 설명된다.

본 발명은 유익하기로는, 위축성 질염과 같은 에스트로겐에 반응성인 호르몬 결핍 질환과 연계된 증상의 치료에 약학적 조성물 및 방법을 제공한다. 더욱이, 본 발명은 여성에 있어서 수술적 폐경, 의사 원인 폐경, 자연 폐경 및 난소부전으로 명백하게 폐경으로 되는 상태로부터 유래하는 위축성 질염을 안전하고 그리고 임상학적으로 효과적인 방법을 기술한다. 본 발명은 호르몬 대체 치료법과 연계된 건강상의 위험을 감소 및/또는 방지하면서 장기간 치료 요법, 즉 60 개월 이상의 지속적 치료에까지 이르는 삼 개월 이상의 지속적 치료를 제공한다. 본 발명은 여성의 위축성 질염을 치료함에 있어, 부분적으로는 트리페닐에틸렌 유도체의 현저한 유효성 및 안전성에 기초한다.

본 명세서에서 사용된 용어는 본 발명의 내용 내에서 그리고 각 용어가 사용된 특정한 내용 내에서 일반적으로 이 기술 분야에서 이들의 통상의 의미를 가진다. 본 발명의 조성물과 방법 그리고 이들을 어떻게 만들고 사용하는가를 설명하기 위한 부가적인 길잡이를 제공하기 위해 어떤 용어는 아래에 정의된다.

정의

용어 "에스트로겐 수용체"는 에스트로겐에 결합하는 핵 수용체 유전자 류에 있는 단백질을 의미한다. 본 발명에서 인간 에스트로겐 수용체는 생화학 분야에서 통상인에 의해 인지되어 지는 것으로서 부가적인 이성체에 부가하여 알파-수용체 이성체(이후 "ER-알파"로 칭함)을 포함한다.

용어 "선택적 에스트로겐 수용체 조절자" (또는 "SERM")는 조직 의존 방식으로 에스트로겐 수용체(즉, ER-알파)의 어고니스트 또는 안타고니스트로 활성을 나타내는 화합물이다. 따라서, 생화학 분야에서 통상인에게 명백한 바와 같이 SERMs으로 작용하는 본 발명의 화합물은 몇몇 조직(즉, 뼈, 질, 방광 및 요도)에서 에스트로겐 수용체 어고니스트로 그리고 유방과 같은 다른 조직 타입에서 안타고니스트로 작용할 수 있다.

용어 "에스트로겐성 효과"는 조직 의존 방식으로 에스트로겐 수용체의 어고니스트 활성을 나타내는 화합물의 효과를 언급한다. 효과는 질 상피의 케라틴화의 유도에 의해 측정되어 진다. 따라서, 세포학의 분야에서 통상인에게 명백한 바와 같이 질의 각질화의 유도는 약학적 화합물의 에스트로겐성 효과를 가장 잘 반영한다.

여기서 사용된 것으로 용어 "혈전형성성 이밴트"는 약학적 화합물로부터 유래하는 혈관에 의해 공급된 조직의 골절을 야기할 수 있는 혈관 내의 덩어리인 혈전의 형성 또는 존재를 언급한다.

여기서 사용된 것으로 용어 "갱년기 증상"은 일과성 열감으로 언급된 갑작스런 발열 또는 발한을 구성하는 일화성 장애인 갱년기의 증상을 언급한다.

여기서 사용된 것으로 용어 "항증식적 효과"는 에스트로겐의 증식적 작용을 감소하고 그리고 자궁세포 분화를 발생하게 함에 의해 자궁 내에 에스트로겐성 작용의 저해를 언급한다. 프로게스테론의 항증식적 효과는 세포 분화의 과정을 통하여 자궁 내막 상에 에스트로겐 자극의 효과를 저해한다. 자궁에 대한 항증식적 효과는 이것이 자궁 내막의 과형성의 발생을 방지하는 것이 저해되어 지도록 하는 유사 활성이기 때문에 발생한다.

용어 "역자궁효과"는 자궁내막 상에 에스트로겐의 자극적인 효과를 언급한다. 이것은 자궁내막이 지속적인 에스트로겐 자극을 받을 때 증식 과형성 그리고 나서 조직학적 자궁 악성종양으로 진행될 수 있는 역효과이다.

여기서 사용된 것으로, 용어 "대상"은 위축성 질염과 관련된 증상의 치료 필요성이 있는 여성 환자를 언급한다. 여기서 사용된 것으로 "환자"는 인간 또는 동물 환자를 언급한다. 어떤 실시형태에서, 치료 방법이 트리페닐에틸렌 유도체 화합물로 수행되는 경우에는 대상은 자궁적출 환자이다. 다른 실시형태에서, 치료 방법이 조합 치료법을 포함하는 경우에는 대상은 비-자궁적출 환자이다.

용어 "약" 또는 "대략"은 이 기술 분야의 통상 기술자에 의해 결정될 수 있는 특정한 값에 대한 허용가능한 에러 범위 내라는 것을 의미는 것으로, 부분적으로 이 값이 어떻게 측정되는가 또는 결정되는가, 즉 측정 시스템의 한계에 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 이 기술 분야에서의 관례를 통하여, 3 이내이거나 또는 3 이상의 표준편차를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 주어진 값의 20%까지의 범위, 바람직하기로는 10%까지의 범위, 보다 바람직하기로는 5%까지의 범위, 그리고 가장 바람직하기로는 1%까지의 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템이나 공정에 관해서, 이 용어는 값의 배수의 정도, 바람직하기로는 5 배 이내, 그리고 보다 바람직하기로는 2배 이내를 의미할 수 있다. 특히 달리 정의를 하지 않는다면, 여기에 제공된 모든 값은 용어 약에 포함되는 것으로 간주된다.

어구 "약학적으로 허용가능한"은 "일반적으로 안전한 것으로 알려진"(GRAS), 즉 동물에 투여되어 질 때 약학적으로 내성할 수 있고, 위장 뒤틀림, 현기증 등과 같은 알러지 또는 유사한 바람직하지 못한 반응을 전형적으로 일으키지 않는 분자체 또는 조성물을 언급한다. 바람직하기로는, 여기서 사용된 것으로, 용어 "약학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나 또는 동물에 사용되기 위한 미국 약전 또는 다른 일반적으로 승인된 약전에 수록된 것을 의미한다.

용어 "운반체"는 화합물이 투여되어 지는 희석제, 어쥬번트, 부형제 또는 담체를 언급한다. 이러한 약학적 운반체는 멸균 액체로, 그의 물에서의 높은 불용성에 기인하여 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 것을 포함하는 낙화생유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등과 같은 오일일 수 있다. 교질 입자 또는 덱스트란과 같은 운반체들은 제제를 수성 용액 또는 현탁액으로 하기 위해 사용되어 질 수 있다. 적절한 약학적 운반체는 E. W. Martin에 의한 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 잘 기술되어 있다.

여기서 사용된 것으로서 용어 "양"은 전후 정황에 대해 적절한 것으로 양 또는 농도를 언급한다. 본 발명에서, 유효량의 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 위축성 질염과 연관된 증후군을 치료하기에 충분한 양을 언급한다. 치료적으로 유효한 양을 구성하는 약물은 특정 약물의 역가, 제형의 투여 경로, 및 제형을 투여하기 위해 사용된 메커니컬 시스템과 같은 인자에 따라 다양하게 변한다. 특정한 약물의 치료적으로 유효한 양은 이러한 인자들을 고려하여 이 기술 분야의 통상인에 의해 선택되어 질 수 있다.

약학적 제형

SERM

선택적 에스트로겐 수용체 조절자 (SERMs) 및/또는 그의 유사화합물, 유도체, 이성체, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 산물, 수화물, N-산화물 또는 이들의 조합이 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되어 질 수 있다. 용어 선택적 에스트로겐 수용체 조절자는 에스트로겐 어고니스트 및 에스트로겐 안타고니스트 양자를 포함하여 에스트로겐 수용체와 결합하고, 뼈의 턴오버를 저해하고 그리고 뼈 상실을 방지하는 화합물을 언급한다. 특히, 에스트로겐 어고니스트는 여기서는 포유동물 조직의 에스트로겐 수용체 사이트에 결합할 수 있고 그리고 하나 또는 그 이상의 조직에서 에스트로겐에 유사한 작용을 할 수 있는 화학적 화합물로 정의된다. 에스트로겐 안타고니스트는 여기서는 포유동물 조직의 에스트로겐 수용체 사이트에 결합할 수 있고 그리고 하나 또는 그 이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 차단할 수 있는 화학적 화합물로 정의된다.

SERM-유사 활성은 화학적 구조에 의해 다음 네 가지의 군으로 분류될 수 있다: 트리페닐에틸렌 화합물, 벤조피란, 나프탈렌, 및 벤조티오펜. 본 발명에 포함되는 SERM 류는, 여기에 한정되는 것은 아니지만 트리페닐에틸렌과 같은 다음의 트리페닐알킬렌류를 포함한다: 여기에 참고로 함체되는 공개된 U.S. Pat. No. 4,536,516호에 개시된 타목시펜 및 관련 화합물; 여기에 참고로 함체되는 공개된 U.S. Pat. No. 4,623,660호에 개시된 4-하이드록시 타목시펜; 여기에 참고로 함체되는 공개된 U.S. Pat. No. 4,839,155호에 개시된 토레미핀, 드롤록시펜, 요레미펜, 요독시펜 (피롤리딘, l-l-[4-[-l-(4-요오도페닐)-2-페닐-l- 부테닐]펜옥시] 에틸]) 및 관련 화합물; 여기에 참고로 함체되는 공개된 U.S. Pat. No. 4,418,068호에 개시된 클로미펜, 엔클로미펜 및 쥬클로미펜; 라록시펜(메타논, [6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(l-피페리디닐)에톡시]페닐]-하이드로클로라이드)과 같은 벤조티펜의 유도체 및 관련 화합물; 및 LY 353381; EM 800 (SCH 57050) 및 그 대사산물 EM 652와 같은 벤조피란 유도체; 라소폭시펜(CP 336,156)과 같은 나프탈렌 유도체; 레보르멜록시펜 또는 그 유사화합물, 유도체, 이성체 또는 이들의 대사산물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, N-산화물 또는 이들의 혼합물. 바람직하기로는 트리페닐에틸렌 화합물이 본 발명에서는 사용된다.

트리페닐에틸렌 화합물

여기서 사용된 것으로 "트리페닐에틸렌" 또는 "트리페닐에틸렌 화합물"은 여기에 참고로 합체된 "2nd edition of Estrogen And Progestogens in Clinical Practice, Churchill, Livingstone(Silfen et al., S. L., Climacteric 1999; 2: 268- 283)에 정의된다.

이 정의에 포함된 것은 상기 언급된 레퍼런스에 기술된 비-스테로이드성 에스트로겐이다. 이 정의에 포함된 다른 트리페닐에틸렌 화합물은 트리페닐에틸렌 유도체, 트리페닐에틸렌 대사산물 및 트리페닐에틸렌 전구체이다. 또한 이 정의에 포함된 것은 하나 또는 그 이상의 트리페닐에틸렌이나 트리페닐에틸렌 화합물의 혼합물이다.

트리페닐에틸렌 화합물은, 여기에 한정되는 것은 아니지만 타목시펜, 4-하이드록시 타목시펜, 트레미핀, 드롤록시펜, 요레미펜, 클로미펜, 엔클로미펜 및 쥬클로미펜 및 관련 화합물을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 트리페닐에틸렌 화합물은 타목시펜이다.

타목시펜은 선택적 에스트로겐 수용체 조절자이다. 화학명은 l-(p-디메틸아미노-에톡스페닐)-2-에틸-l,2-디페닐에틸렌이다. 타목시펜은 C₂₆H₂₉NO의 실험식을 가지고, 371.521의 분자량을 가진다. 본 발명에서는 시스 및 트랜스 양자 이성체가 고려되어 진다.

본 발명에서 바람직한 형태는 타목시펜의 활성형인 타목시펜 시트레이트이다. 타목시펜 시트레이트의 화학명은 (Z) 2-[4-(l,2-디페닐-l-부테닐)펜옥시]-N, N-디메틸에탄아민 2-하이드록시-l,2,3-프로판트리카르복실레이트이다. 타목시펜 시트레이트는 C₂₆H₂₉NOㆍC₆H₈O₇의 실험식을 가지고, 563.62의 분자량을 가진다.그 구조는 다음과 같다:

타목시펜 시트레이트

조성물에 존재하는 타목시펜 시트레이트의 양은 최종 조성물의 강도에 의존한다. 일 실시형태에서, 타목시펜 시트레이트는 복용량 당 약 0.2 mg 내지 약 200 mg, 바람직하기로는 복용량 당 약 1 mg 내지 약 30 mg, 바람직하기로는 복용량 당 약 2 mg 내지 약 20 mg, 가장 바람직하기로는 복용량 당 약 10 mg 내지 약 20 mg으로 양으로 존재한다. 특정한 좌제 복용 형태에서는, 타목시펜 시트레이트는 복용량 당 약 1 mg 내지 약 30 mg, 바람직하기로는 복용량 당 약 10 mg 내지 약 20 mg의 양으로 존재한다. 특정한 크림 복용 형태에서는, 타목시펜 시트레이트는 복용량 당 약 1 mg 내지 약 30 mg, 바람직하기로는 복용량 당 약 10 mg 내지 약 20 mg의 양으로 존재한다.

프로게스테론

프로게스테론은 자연적으로 생겨나는 스테로이드성 성 호르몬으로 임신을 특징하는 자궁내막의 변화를 유도하도록 자궁에 작용하고 동물에서 임신을 유지하는 화합물로 정의 된다. 프로게스테론 수용체는 프로게스테론 수용체의 세포적 농도를 조절하도록 연속적으로 작용하는 에스트로겐 및 프로게스테론의 이중 조절 하에 있다. 자궁내막의 프로게스테론 수용체는 프로게스테론 수용체 메신저 RNA 준위 및 증가된 단백질 합성에서 에스트로겐-매개 증가를 통해 증진된다. 이것은 전사 및 후전사 준위에서 그 자체의 리간드인 프로게스테론에 의해 하향 제어된다. 인간 자궁에서, 고 농도의 프로게스테론은 에스트로겐 작용의 저해를 초래한다. 에스트로겐 수용체 합성의 감소는 에스트로겐 수용체 메신저 RNA의 준위에서 프로게스테론-매개 감소에 기인한다. 무엇보다도, 에스트로겐의 증식적 작용을 감소함에 의해, 프로게스테론은 분화가 일어날 수 있게 된다. 따라서, 이것은 에스트로겐에 의해 유도된 생화학적 기구이고 그리고 자궁내막 과형성을 방지하는 것이 저해되도록 하는 유사한 작용이다.

프로게스테론은 화학적 구조식 pregn-4-엔-3, 20-디온으로 가진다. 이것은 314.47의 분자량을 가지고 실험식은 C₁₂H₃₀O₂이다. 구조식은 다음과 같다:

무엇보다도, 프로게스테론을 사용할 때 호르몬 치료법의 목적은 에스트로겐 사용과 관련된 자궁내막의 과형성을 방지하거나 또는 제한하는 것이다. 경구로 투여되는 100 mg의 마이크로화된 프로게스테론의 복용은 자궁내막의 에스트로겐 수용체 준위 및 유사한 활성을 저해하기에 충분하다(King et al, Fertil Steril 1986; 46: 1062-1066). 질로 투여되는 100 mg의 마이크로화된 프로게스테론의 복용은 자궁내막 탈리를 야기하는 주기적인 월 주기를 일으키는 관능형 분비성 자궁내막을 더욱 자주(6개월에 p<0.005 그리고 1년 후 p<0.001) 유도한다(Ferrero et al., Minerva Ginecol 2002; 54: 519-30). 200 mg의 마이크로화된 프로게스테론의 경구 복용량의 상대적인 역가는 80 mg의 마이크로화된 프로게스테론의 국소적 복용량과 동등하다 (Herman et al., Bioequivalence of over- the counter (OTC) progesterone cream (PC). Presented at the Amer Soc Clin Pharm annual meeting, Mar. 25, 2004, Miami Beach Fl). 100 mg의 마이크로화된 프로게스테론의 경구 복용량이 제공되면 자궁내막을 충분히 보호하고, 대략 40 mg의 마이크로화된 프로게스테론의 국소적 복용량은 충분한 자궁내막 보호를 제공한다. 부가하여, 증거는 피부를 통한 30 mg의 마이크로화된 프로게스테론의 복용량은 자궁내막의 부검을 통한 에스트로겐-자극 폐경기의 자궁내막에 대한 항증식적 효과를 갖는다(Leonetti et al., Fertil Steril 2003; 79: 221-22). 더욱이, 질 좌제로 투여된 25 mg 및 50 mg 프로게스테론의 혈청 농도는 양 군의 사이에서 유사하였다(각각 7.27 ng/ml 및 8.84 ng/ml) (Von Eye Corleta et al., Gynecol Obstet Invest 2004; 58 (2): 105-8).

프로게스테론에 대해서는 질의 경로가 선택되었는데, 이는 프로게스테론이 자궁내막에 의해 양호하게 취해졌기 때문이다. 프로게스테론의 혈청 및 자궁내막의 농도를 비교할 때 프로게스테론이 근육내로 주어질 때 질내로에 비하여 질 군에서 혈청 프로게스테론 농도는 근육내로의 군에 비하여 여전히 낮고, 질의 프로게스테론의 지궁내막의 조직 농도는 높다(Ficicioglu et al., Gynecol Endocrinol 2004; 18: 240-243). 표지물질(99m Tc-pertechnetate)을 사용한 증거는 질로 도입된 물질의 자궁 분포에 대한 양호한 질을 지시한다(Cicinelli et al., Fertil Steril 2001; 76: 1108-12). 무엇보다도, 질로 사용된 프로게스테론은 자궁내막에 높은 국소적 효과를 가지고, 반면 낮은 혈청 농도에 기인하여 계통적인 부작용을 감소하였으며, 따라서 이것을 이상적인 투여경로로 한다.

더욱이, 마이크로화된 프로게스테론(프로게스테론)이 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)와 같은 합성적 프로게스테론(프로게스틴)보다 안전하다는 것을 보여주는 연구가 있다. 표 1는 메드록시프로게스테론 (MPA) 대 마이크로화된 프로게스테론 (MP)을 비교하는 것으로, MPA 보다 MP의 상대적 안전성을 입증한다(The writing Group for the PEPI Trial; Effects of Estrogen or Estrogen/Progestin Regimens on Heart Disease-Risk Factors in Postmenopausal Women; JAMA, Jan 1995; 273:3; 199-208); Physicians Desk Reference, 44th edition, 1990; Bolaji, EUROBS, 48 (1993) 61-68; Darj, E., Gynecol. Endocrinol. 1993; 7:1 11-114; Rylance PB, Br Med J (Clin Res Ed) 1985 Jan 5; 290 (6461) 13-4; Sammour MB, Acta Obstet Gynec Scand. 1975; 54: 195-202; Sammour MB, Clin Exp Hyper-Hyper in Preg. 1982; Bl: 455-78; Minshall et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998: 83(2): 649-59; Minshall et al., FASEB J 1998; 1998: 12(13) p. 1419-1429. Rosano et al., J Am Coll Cardiol 2000; 36(7): 2154-9; Estrogen and Progestogens in Clinical Practice; Harcourt Brace & Co, 1998 ISBN 0443047065; Montplaisir J., Menopause 2001; 8: 10-16; Arafat ES, Am J Obstet Gynecol 1998; 159: 1203-09; Fitzpatrick LA, Journal of Women 's Health & Gender-Based Medicine 2000; 9: 381-387).

지질 프로필	MPA: 지질 프로필에 불리한 효과 및 에스트로겐의 유리한 효과를 무효로 함
지질 프로필	MP:에스트로겐의 유리한 효과를 무효로 하지 않고 콜레스테롤 준위를 완만하게 개선
간 기능	MPA: 간 기능 이상이 있는 환자에게 금기임
간 기능	MP:간 효소에 효과를 나타내지 않거나 또는 간 관련 부작용을 나타내지 않음
심혈관 사고	MPA: 체액 체류 및 부종을 야기할 수 있고, CHD, 스트로크 및 VTE의 발병을 증가할 수 있고, 그리고 에스트로겐의 심장보호 효과를 감소함
심혈관 사고	MP:항고혈압 작용을 가지고 그리고 자간전증을 치료하는데 안전하게 사용될 수 있음. 그리고 에스트로겐으로 관상 혈관 경련(붉은 털 원숭이)을 방지하고 그리고 폐경기 여성에게서 운동-유도 심근 허혈에 에스트로겐의 유익한 효과를 고양함.
글루코스/인슐린	MPA: 글루코스 내성의 악화 또는 고인슐린증 또는 양자를 일으키는 것으로 밝혀짐
글루코스/인슐린	MP: 글루코스에 대한 췌장 반응 강화 및 인슐린 방출 증가
졸음 및 기분	MPA: 불면증, 정신적 침울, 및 근심 유발 가능
졸음 및 기분	MP: 수면의 질 개선 및 침착성을 가짐
삶의 질/폐경기 증후군	MPA함유 치료요법과 비교할 때, MP-함유 HRT를 사용한 여성은 증상에서의 유의성 있는 개선 및 80% 개선을 경험함

부가하여, 미국 WHI 연구의 결과 메독시프로게스테론의 사용을 갖는 호르몬 대체 사용자들 중에서 상당한 관심을 야기했기 때문에, 마이크로화된 프로게스테론이 보다 양호한 선택이다. 컨쥬게이트된 에퀸 에스트로겐(CEE) 플러스 메독시프로게스테론 아세테이트(MPA) 요법의 조합된 연속적 경구 투여의 플라시보-조절 시험은 조숙하게 중단되었는데 이것은 CEE 플러스 MPA 아암에서 증가한 유방암을 보였기 때문이다(Writing Group for the Women's Health Initiative. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. Principal results from the Women's Health Initiative Randomized Control Trial. JAMA 2002; 288: 321-33). 다른 연구는 사용된 프로게스토겐의 종류의 충격을 평가하였고 그리고 그 결과는 유방암의 위험이 프로게스토겐과 조합한 에스트로겐의 사용자에 대해 유의적으로 증가되었지(R 1.3, 95% CI 1.1-1.5)만, 이 증가 위험은 합성적 프로게스틴에 한정되고(RR 1.4, 95% CI 1.2-1.7); 마이크로화된 프로게스테론과 조합한 에스트로겐의 사용과 연관하여 증가된 위험의 증거는 없다(RR 0.9, 95% CI 0.7-1.2)는 것을 입증했다(Founder et al, Int J Cancer 2005; 114: 448-454). 합성적 프로게스틴과 조합하여 경구 에스트로겐을 제외하고 HRT에 노출의 기간을 증가로 증가하는 위험의 증거는 없다. HRT 사용과 유방암 위험 사이의 연관성은 사용된 프로게스토겐의 종류에 따라 가장 쉽게 변한다는 것이 입증된다.

본 발명에서, 마이크로화된 프로게스테론은 바람직한 프로게스테론 화합물이다. 조성물에 존재하는 프로게스테론의 양은 최종 조성물의 강도에 의존할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 프로게스테론 화합물은 트리페닐에틸렌 유도체 화합물의 자궁 증식적 활성에 반하기에 충분한, 복용량 당 약 5 mg 내지 약 500 mg, 바람직하기로는 복용량 당 약 5 mg 내지 약 100 mg, 보다 바람직하기로는 복용량 당 약 15 mg 내지 약 50 mg의 범위로 되는 양으로 존재된다. 다른 바람직한 실시형태에서, 프로게스테론 화합물은 복용량 당 약 7.5 mg 내지 약 30 mg의 범위로 되는 양으로 존재된다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 프로게스테론 화합물은 복용량 당 약 15 mg 내지 약 75 mg의 범위로 되는 양으로 존재된다.

부가적인 구성분

본 발명의 트리페닐에틸렌 화합물 및 프로게스테론은 좌제, 크림, 포옴, 젤(여기에 한정되는 것은 아니지만 수성 용액 및 현탁액 포함), 고약, 타블렛, 소란, 페서리 및 링과 이 분야에서 공지된 다른 공지된 약학적으로 허용가능한 운반체의 수단에 의해 질로의 투여를 위한 부가적인 구성분과 약학적 조성물로 제제화된다.

본 발명의 일 실시형태에서, 트리페닐에틸렌은 지방 기재로 제제화되어 진다. 이 기재는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, JAB 기재, JC 기재, 폴리에틸렌 글리콜 기재, 연화약 크림, 바니싱 크림 라이트, 반펜 기재, 화장제 HRT 기재, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 투여 양식이 질 좌약을 통할 때에는, 바람직하기로는 기재는 JAB 기재이다. JAB 기재는 기재 K, 기재 C 및 기재 M을 포함하는 조합된 제형이다. 기재 K는 PEG-8 디스테아레이트로 구성된다. 기재 C는 하이드로 겔화 식물성 오일로 구성된다. 기재 M은 비타민 E 아세테이트로 구성된다. 좌제에서 JAB 기재에 대한 범위는 약 0.1 gm 내지 약 1.4 gm으로 되고, 바람직하기로는 약 1.25 gm이다. 활성 및 비활성 성분의 전체 중량은 약 5 gm 또는 그 이하, 바람직하기로는 약 4 gm 또는 그 이하, 보다 바람직하기로는 약 1000 mg 또는 그 이하, 또는 300 mg 또는 그 이하이다.

본 발명의 다른 실시형태에서, 트리페닐에틸렌 유도체 및 프로게스테론은 지방 기재로 제제화되어 진다. 이 기재는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, JAB 기재, JC 기재, 폴리에틸렌 글리콜 기재, 연화약 크림, 바니싱 크림 라이트, 반펜 기재, 화장제 HRT 기재, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 투여 양식이 질 좌약을 통할 때에는, 바람직하기로는 기재는 JAB 기재이다. JAB 기재는 기재 K, 기재 C 및 기재 M을 포함하는 조합된 제형이다. 기재 K는 PEG-8 디스테아레이트로 구성된다. 기재 C는 하이드로 겔화 식물성 오일로 구성된다. 기재 M은 비타민 E 아세테이트로 구성된다. 좌제에서 JAB 기재에 대한 범위는 약 0.1 gm 내지 약 1.4 gm으로 되고, 바람직하기로는 약 1 gm 내지 약 1.3 gm으로 되고, 보다 바람직하기로는 약 1.2 gm으로 되고, 가장 바람직하기로는 약 1.1 gm이다. 활성 및 비활성 성분의 중량은 약 5 gm 또는 그 이하, 바람직하기로는 약 4 gm 또는 그 이하, 보다 바람직하기로는 약 1000 mg 또는 그 이하, 또는 300 mg 또는 그 이하이다.

화합물이 질의 크림에 제제화되어 질 때, 바람직한 기재는 JC 기재이다. JC 기재는 완화약 또는 기재 M이다. 크림에서 JC 기재에 대한 범위는 약 0.5 gm 내지 약 2.0 gm으로 되고, 바람직하기로는 약 0.8 gm 내지 약 1.3 gm으로 되고, 보다 바람직하기로는 약 0.9 gm이다.

구성성분의 양 및 농도는 적절한 투여 양식에 따라 상관될 것이다. 예를 들어, 좌제 사이즈는 구성성분의 농도 및 양에 의존할 것이다. 미리 설정된 좌제 몰드는 본 발명에서 고려되어 진다. 몰드 사이즈는 약 0.5 gm 내지 약 5.0 gm의 범위로 되고, 바람직하기로는 약 1.28 gm, 1.4 gm, 또는 1.9 gm이다. 크림 복용/부피는 사용된 어플리케이터에 의존할 것이다. 크림 복용에 대한 범위는 약 0.5 gm 내지 약 4.0 gm으로 되고, 바람직하기로는 약 0.5 gm 내지 약 2.0 gm으로 될 것이다.

본 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 운반체에 의존하는 하나 또는 그 이상의 부가제, 보존제, 염료, 결합제, 현탁제, 분산제, 착색제, 붕해제, 부형제, 희석제, 윤활제, 가소제, 오일 또는 상기한 어느 것들의 조합을 포함할 수 있다. 특정한 실시형태에서는 실리카 겔이 현탁제로 사용된다. 현탁제의 사용량은 적용 사이즈 및 복용에 의존하여 변할 것이고, 약 0.01 g 내지 약 1 gm, 바람직하기로는 약 0.01 내지 0.1 gm, 보다 바람직하기로는 약 0.01 gm 내지 약 0.05 gm, 가장 바람직하기로는 0.01 mg 내지 약 0.03 gm이다. 그러나, 이 기술분야의 통상인은 이런 부가제의 양을 최고로 결정할 수 있을 것이다. 부가적인 부가제의 예는 여기에 한정되는 것은 아니지만, 솔비톨; 탈크; 스테아르 산; 및 디칼슘 포스페이트를 포함한다.

적절한 약학적으로 허용가능한 부가제는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 에탄올; 물; 글리세롤; 알로에 베라 젤; 알란토인; 글리세린; 비타민 A 및 E 오일; 미네랄 오일; PPG2 미리스틸 프로피오네이트; 식물성 오일 및 솔케탈을 포함한다.

적절한 결합제는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 스타치; 젤라틴; 글루코스, 슈크로스 및 락토스와 같은 천연 당; 콘 감미제; 아카시아, 트라가칸트, 식물성 검 및 소디움 아르기네이트와 같은 천연 및 합성 검; 카르복시메틸셀룰로스; 폴리에틸렌 글리콜; 왁스; 등을 포함한다.

적절한 윤활제는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 소디움 올레이트, 소디움 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소디움 아세테이트 등을 포함한다.

본 조성물은 또한 적절한 보존제, 즉 소디움 벤조에이트를 포함할 수 있고, 그리고 조성물에 부여될 수 있는 다른 부가제는, 즉 제형의 몰 삼투압 농도에 영향을 미치는 염화나트륨이 적용에 보다 적절하게 한다.

적절한 분산제 및 현탁제는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 벤토이트, 식물성 검, 트라가칸트, 아카시아, 아르기네이트, 덱스트란, 소디움 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 및 젤라틴과 같은 합성 및 천연 검을 포함한다.

적절한 약학적 희석제는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 물을 포함한다.

부가적으로, 다양한 제제가 필요에 따라 조성물의 pH를 변경하기 위해 사용될 수 있는데, 예를 들어 염산 또는 수산화나트륨을 포함하며, 그리고 시트르산, 아스코르브산, 퓨말산 말릭산과 같은 항산화제가 사용될 수 있다. 다른 가능한 항산화제는 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 프로필갈레이트, 소디움 아스코르베이트, 및 소디움 메타비설페이트를 포함한다. 특정한 실시형태에서, 시트르산(0.1%)이 사용된다.

투여 양식

많은 방법이 본 발명의 제형의 질로의 투여를 위해 사용되어 질 수 있다. 이들은 크림, 좌제, 포옴, 젤(여기에 한정되는 것은 아니지만 수성 용액 및 현탁액 포함), 고약, 타블렛, 소란, 페서리 및 링의 질로의 투여를 포함한다.

본 발명의 어떤 실시형태에서는, 트리페닐에틸렌 유도체가 함께 또는 별도로 제제화되어 질 수 있다. 유효한 복용량은 환자의 상태, 질병 증상의 심각성 및 약학적 조성물이 투여되는 방식에 의존하여 다양하게 변할 수 있다. 조성물은 각 복용단위가 단위 복용량 당 약 0.2 mg 내지 약 200 mg의 타목시펜을 포함하도록 제제화되거나, 바람직하기로는 단위 복용량 당으로 제형되거나 또는 그 양을 분배하도록 라벨된다.

본 발명의 어떤 실시형태에서는, 트리페닐에틸렌 유도체 및 프로게스테론 화합물이 함께 또는 별도로 제제화되어 질 수 있다. 유효한 복용량은 환자의 상태, 질병 증상의 심각성 및 약학적 조성물이 투여되는 방식에 의존하여 다양하게 변할 수 있다. 조성물은 각 복용단위가 약 0.2 mg 내지 약 200 mg 단위 복용량의 트리페닐에틸렌 유도체 및 약 5 mg 내지 약 500 mg 프로게스테론 단위 복용량을 포함하도록, 바람직하기로는 단위 복용량 당으로 제형되거나 또는 그 양을 분배하도록 라벨된다.

약학적 조성물은 인간 대상 및 다른 포유동물에 대한 단일의 복용량으로서 적절한 물리적으로 명확한 단위로 언급되는 "단위 복용 형태"로 될 수 있고, 각 단위는 하나 또는 그 이상의 상기 언급된 적절한 약학적 희석제, 부형제 또는 운반체와 연계하여, 희망하는 치료적 효과를 생산하도록 계산된 소정 양의 활성 물질을 포함한다.

치료의 방법

본 발명의 약학적 조성물은 위축성 질염과 연계된 증후군을 치료하기 위해 이들의 필요에 따라 동물, 바람직하기로는 인간에게 투여되어 질 수 있다. 일 실시형태에서, 트리페닐에틸렌 유도체 화합물로 위축성 질염의 증상을 치료하기 위해, 대상은 자궁절재 환자이다. 다른 대안적 실시형태에서, 트리페닐에틸렌 유도체 화합물 및 프로게스테론 화합물의 조합 치료법으로 치료하기 위해, 대상은 비-자궁절재 환자이다.

본 발명은 수술적 폐경, 의사원인성 폐경, 에스트로겐 억제로 이끌고 따라서 폐경으로 명백한 자연적 폐경 및 상태를 초래하는 질의 증상을 치료하기에 필요한 안전할 뿐 아니라 임상적으로 효과적인 제형을 기술한다(표 2 참고)

1. 신경성 식욕부진증(Anorexia Nervosa)

2. 색소혐성선종(Chromophobe Adenoma)

3. 기능성 시상하부 무월경증(Functional Hypothalamic Amenorrhea)

4. 생식성부전(Gonadal Failure)

5. 생식선조흔(Gonadal Streaks)

6. 성선자극호르몬-저항성 난소 증후군(Gonadotrophin-Resistant Ovary Syndrome)

7. 저성선자극호르몬 저성선증(Hypogonadotrophic Hypogonadism)

8. 시상하부 기능이상(Hypothalamic Dysfunction)

9. 시상하부부전(Hypothalamic Failure)

10. 분리 성선자극호르몬 결핍증(Isolated Gonadotrophin Deficiency)

11. 뇌하수체 파열(Pituitary Destruction)

12. 다중낭성 난소 증후군(Polycystic Ovary Syndrome)

13. 난소 파열(Ovarian Destruction)

14. 조기 난소부전(Premature Ovarian Failure)

15. 순수 성선발생부전(Pure Gonadal Dysgenesis)

16. 뇌하수체부전(Pituitary Failure)

17. 시상하부병태생리(Hypothalamic etiology)

18. 난소병태생리(Ovarian etiology)

19. 뇌하수체병태생리(Pituitary etiology)

20. 뇌하수체기능이상(Pituitary Dysfunction)

약학적 조성물은 여기에 한정되는 것은 아니지만, 통증, 화상, 과민상태, 가려움증, 건조, 압박, 빈뇨 및 실금을 포함하는 질, 요도 및 방광의 다양한 상태를 치료하기 위해 사용되어 질 수 있다. 본 발명의 화합물, 약학적 조성물 또는 단위 복용 형태가 잠정적인 부작용을 최소화하는 가장 큰 효율성을 얻기 위해 일상적인 실험에 의해 한정된 적절한 복용량으로 단독으로 투여되어 질 수 있다.

본 발명의 화합물의 매일의 복용량은 잠재하는 질환의 상태, 개인의 상태, 체중, 나이 및 투여의 양식과 같은 다양한 인자에 따라 다양하게 변한다. 질로의 투여에 대해서는, 타목시펜 및 프로게스테론이 단일 복용 형태로 투여되거나 또는 함께 투여되어지는 것으로 조합 치료법의 양자의 경우인 어떤 실시형태에서 비제한적인 예로 20 mg 타목시펜: 15 mg 프로게스테론, 10 mg 타목시펜:7.5 mg 프로게스테론, 및 30 mg 타목시펜:30 mg 프로게스테론을 포함한다.

다른 실시형태에서, 본 약학적 조성물은 치료된 환자에게 복용의 증상적 조정을 위해 본 발명의 타목시펜 시트레이트를 가장 바람직하기로는 복용량 당 약 20 mg에서 바람직하기로는 복용량 당 약 10 mg, 보다 바람직하기로는 복용량 당 약 5 mg을 포함하는 단위 복용 형태로 제공될 수 있다. 더욱이, 본 약학적 조성물은 치료된 환자에게 복용의 증상적 조정을 위해 본 발명의 타목시펜 시트레이트 및 프로게스테론을 가장 바람직하기로는 단위 복용량 당 각각 약 20 mg:30 mg에서 바람직하기로는 단위 복용량 당 약 10 mg:15 mg, 보다 바람직하기로는 단위 복용량 당 약 5 mg:7.5 mg을 포함하는 단위 복용 형태로 제공될 수 있다. 다른 실시형태에서, 조성물은 일 주일에 이회 또는 삼회 투여될 수 있다.

질로의 투여는 적어도 3개월, 바람직하기로는 적어도 6 개월, 보다 바람직하기로는 적어도 12 개월 동안 지속할 수 있다. 특정한 실시형태에서는, 치료는 적어도 18 개월, 보다 바람직하기로는 적어도 24 개월, 가장 바람직하기로는 적어도 60 개월 동안 지속할 것이다. 본 발명의 일 실시형태에서, 복용 스케쥴은 적어도 일 주 동안, 바람직하기로는 적어도 이주 동안 매일 한번 밤시간에 적용하고, 다음으로 적어도 매주 한번의 적용, 바람직하기로는 적어도 매주 두번의 적용을 적어도 일년 동안 한다.

본 발명은 본 발명을 설명하기 위해 제시되고 어떠한 방법으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아닌 다음의 제시된 화합물 제형의 실시예를 참고로 보다 잘 이해될 것이다

실시예 1: 좌약 형태의 트리페닐에틸렌 유도체의 제형

본 실시예는 위축성 질염과 관계된 증상을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제형을 제공한다. 표 3은 각 조성성분과 조성성분의 각 양을 나타냈다

타목시펜 시트레이트	0.0200gm
실리카 겔	0.0150gm
기재 JAB: (지방 기재)	1.2485gm
좌약 부피	1.2835gm
시트르산 0.1% 0.0013gm	pH 조정용

실시예 2: 크림 형태로의 트리페닐에틸렌 유도체의 제형

본 실시예는 위축성 질염과 관계된 증후군을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제형을 제공한다. 표 4은 구성성분 및 각 구성성분의 양을 요약하였다.

타목시펜 시트레이트 USP	0.0200gm
프로필렌 글리콜 USP	0.0333ml
JC 기재 (기재 B 및 기재 M) 기재 B는 완화 크림임 기재 M은 비타민 E 아세테이트임 USP 리퀴드(1IU/mg)	0.9467gm
전체 부피/복용량 당	1.000gm

실시예 3: 질좌약 형태로의 트리페닐에틸렌 유도체 및 프로게스테론의 제형

본 실시예는 위축성 질염과 관계된 증후군을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제형을 제공한다. 표 5는 구성성분 및 각 구성성분의 양을 요약하였다.

타목시펜 시트레이트	0.0200gm
프로게스테론	0.0300gm
실리카 겔	0.0150gm
기재 JAB: (지방 기재)	1.2215gm
좌약 부피	1.2865gm
시트르산 0.1% 0.0013gm	pH 조정용

실시예 4: 크림 형태로의 트리페닐에틸렌 유도체 및 프로게스테론의 제형

본 실시예는 위축성 질염과 관계된 증후군을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제형을 제공한다. 표 6은 구성성분 및 각 구성성분의 양을 요약하였다.

타목시펜 시트레이트 USP	0.0200gm
프로게스테론	0.0300gm
프로필렌 글리콜 USP	0.0333ml
JC 기재 (기재 B 및 기재 M) 기재 B는 완화 크림임 기재 M은 비타민 E 아세테이트임 USP 리퀴드(1IU/mg)	0.9167gm
전체 부피/복용량 당	1.000gm

실시예 5: 위축성 질염이 있는 폐경기후의 자궁절재된 환자에서 타목시펜 질좌약의 유효성 및 안전성을 시험하기 위한 파이롯트 연구

본 실시예는 폐경기후의 자궁절재된 환자에서 위축성 질염의 치료에서 타목시펜 질 좌약의 유효성 및 안전성을 조사하기 위한 파이롯트 연구를 상세하게 기술한다.

이 파이롯트 연구를 위해, 다음의 특정한 목적이 제안되었다:

일차적인 목적: 질 성숙 지수의 개선, 인생의 폐경의 질에서의 개선, 질 건조증의 환자 자가-평가의 개선 및 질 pH의 정상화에서의 개선에 의해 결정된 것으로 위축성 질염을 치료하는 유효성을 측정하기 위한 것.

이차적인 목적: 타목시펜 혈청 농도에 의해 결정된 것으로 위축성 질염을 치료하는 안전성을 측정하기 위한 것.

연구 다자인 및 방법

인간 대상

이 연구에는 20명의 대상이 등록하였다. 이 연구는 FDA 안내에 따르도록 디자인되었으며, 또한 FDA 안내에 따르도록 다음의 포함/배제 표준으로 제한된다.

포함 기준:

1. 연구 인구는 무자궁의 모든 여성종을 포함한다.

2. 45세 이상의 참가자들이 응모하였다.

3. 여성은 40mIU/ml 또는 그 이상의 여포자극호르몬(FSH) 준위를 가진다.

4. 1번 방문 연구에서 질 건조증의 존재.

5. 1번 방문 연구에서 50이하의 질성숙 지수.

6. 1번 방문 연구에서 5이상의 질 pH.

7. 1번 방문 대상의 자가 보고 당 연구 전에 1년 내에 정상적인 유방 X 사진.

8. 환자는 질 좌약을 사용할 수 있다.

9. 환자는 통지된 동의를 이해하고 사인할 수 있다.

배제 표준:

1. 다음의 약물 또는 제제의 사용: 쿠마딘이나 헤파린, 등록 3개월 이내에 에스트로겐, 등록 3개월 이내에 과한 프로게스테론의 사용.

2. 혈전색전증 또는 폐색전의 의학력.

3. 1번 방문 연구에서 180 심장수축 또는 105 심장확장 이상의 혈압

4. 등록 전에 일란성 쌍생아에서 발생하는 유방암 양성 또는 유방암 의심되는 유방촬영상 또는 유방암 병력.

5. 알려진 또는 의심되는 에스트로겐-의존성 이상증상.

6. 등록 6개월 내에 심근경색

7. 항부정맥 또는 디기탈리스를 요하는 심장관상혈관질환.

8. 울혈성심부전증.

9. 스트로커 또는 TIA.

10. 구성성분에 대한 알려진 과민성.

11. 악성 흑색종.

12. 등록 전 5년 이내의 전에 진단된 암(비멜라노마성 피부암을 제외).

13. 만성 간 질환.

14. 어떤 다른 주요한 생명-위협 질환

복용 및 투여

참가자들은 다음의 처리가 제공되어 진다: 이 주 동안 일일 당 20 mg 타목시펜을 함유하는 질좌약과 그런 다음 그 후는 주당 3회(n= 20). 참가자들은 시험 약물을 냉장하도록 지시되어 진다. 이들은 시험 약물을 어떻게 삽입하는 지(어플리케이터를 사용하는 것, 연구 약물을 질 깊숙이 위치시키는 것) 그리고 복용 스케쥴에 대해 이야기 한다: 2주 동안 매일 그런 다음 월요일, 수요일 및 금요일에 시험약물을 사용하는 유지 요법을 시작.

1번 방문 연구

제일 방문은 다음을 포함한다:

· 각 참가자는 동의서를 읽고 질문에 대답한 다음 그 양식에 날자와 사인을 기입한다.

· 참가자는 그런 다음 그 과거 의학적 병력에 관하여 질의서를 기입하기를 요구받는다. 이것은 일상적인 병력과 신체검사 질의서에 유사하다.

· 참가자는 그런 다음 MenQOL 질의서를 사용하여 폐경기 삼ㄹ의 질의 평가를 당한다. 이것은 폐경기 연구에서 일반적으로 사용되는 확립된 질의서이다. 주요 조사자 뿐 아니라 CRC 간호사는 질의서가 완전히 채워졌는지를 검증한다.

· 질 위축 증상 질 건조증의 심각성은 등급 스케일을 사용하여 분류된다(범위: 증상에 대해 "무"에서 "심각"). 이 연구는 "0"은 "무" 건조를 의미하고 "10"은 "심각"한 건조를 의미하는 등급 스케일 상에서 질의 건조증의 분류하는 평균 환자를 평가한다. 이 연구는 몇몇 연구에서 호르몬 치료법으로 폐경기 환자에서 징후적 질 건조증을 시금하기 위해 사용되어 지고 있는 등급 스케일을 사용하였다. 참가자들은 2번 방문시에 반환되도록 하는, 질 건조 다이어리 카드가 이 방문시에 제공된다. 참가자는 2번 방문 전 날에 이것을 채우도록 교육되어 진다.

· 참가자들은 일상적인 산부인과 검사와 유사한 산부인과 검사를 주요 조사자들에 의해 받는다. 혈압도 또한 체크되어 진다. 시험 도중, 질 성숙 지수와 질의 pH에 대한 질 세포학이 얻어진다. 에스트로겐-결핍 비뇨기 위축을 정량하기 위한 확립된 스코어링 시스템이 질성숙 지수(VMI)를 통하여 측정된다. VMI = (% 중간 세포 x 0.5) + % 상피 세포의 식으로 측정된다. 이 연구에서, 질의 위축은 포함시에 50보다 적은 질 성숙 지수로 정의된다. VMI는 질 상피에 대한 에스트로겐 효과의 지시자로, 범위 0-49는 에스트로겐 효과가 없거나 또는 낮은 것을 나타내고, 범위 50-64는 완만한 에스트로겐 효과를 나타내고, 범위 65-100은 높은 에스트로겐 효과를 나타낸다. 질의 세포학 표본이 수집되어 진다. 표본은 플라스틱 주걱으로 좌우측 질벽(뇌궁과 질입구 사이의 중간)을 스크랩핑함에 의해 얻어진다. 수집된 세포와 점액성 샘플은 세포현탁액을 형성하기 위해 고정액에 혼합된다. 다수의 표피 및 중간 세포가 계산되고 각 세포 타입의 백분율이 계산된다. 이들 백분율은 VMI를 정하기 위해 상기 질문서에 사용된다.

· 그런 다음 질의 pH가 체크된다. 질의 pH 시험은 기초라인에서 수행되고 그이고 다시 3 및 6개월에 수행되었다. 질의 측면 외측 삼분의 일 지점으로부터 용이하고, 안전하고 그리고 확실하게 얻어지는 질의 pH 판독을 가능하도록, 특정한 장치가 선정되었는데, 이것은 FemTek LLC에 의해 개발된 pHEM-ALERT®이다. pHEM-ALERT® 테스트는 질의 pH를 측정하는 방법을 제공한다. 이것은 그 일단에 pH 페이퍼가 있는 교체가능한 플라스틱 탐침자, 칼러 챠트 및 삽입 팩키지로 구성된다. 이 플라스틱 탐침자는 질 안으로 삽입되어지고 그리고 질과 접촉 5초 후 페이퍼의 색깔이 동봉된 카드의 색도계와 비교되어 pH 값이 결정된다.

· 정맥혈 샘플(대략적으로 10 ml 또는 2 티스푼)이 취해져 혈청 타목시펜과 여포자극호르몬을 측정한다.

2번 방문 연구가 지속되도록 하기 위해서는, 대상들은 FSH>40, 질의 pH > 5 및 VMI 값 <50이 되어야 한다. 모든 이들 결과는 폐경으로부터 유래하는 위축성 질염과 동조한다. 일단 대상이 이들 적격성 표준을 충족하는 것이 확인되면, 그들은 2번 연구가 계획된다. 만일 적격성 표준이 충족되지 않으면, 대상에게 그들의 참여 연구가 종료되었다고 통지된다.

2번 방문 연구

만일 참가자가 제일 방문에 기초한 연구에 대하여 적격성을 충족한다면, 대상은 2번 방문 연구를 위해 회귀한다. 참가자들은 1번 방문 연구에서 이 방문시 제공된 질 건조 다이어리 카드를 제출하고, 그리고 그것이 검토되어 진다. 대상은 질 건조 다이어리 카드의 3 개월분의 공급이 제공되고 그리고 연구 약물의 각월의 마지막 날에 매 월 당 하나의 다이어리 카드를 완성하도록 지시된다. 대상은 또한 3번 방문 연구 24시간 전 동안은 성교를 삼가할 것이 지시되어 진다.

3번 방문 연구

3번 방문 연구는 삼개월의 마지막 2주 동안 수행되었다. 참가자는 MenQOL 질의서를 완성한다. 세번째 일-개월 다이어리 카드가 수집되고 이 연구에서 검토되었다. 혈압이 또한 체크되었다. 질 pH를 검사하고 그리고 질의 세포질을 취하는 것을 포함하는 골반 시험이 수행되었다. 이 방문은 좌약을 위치시킨 후 대략적으로 5시간에 일어나도록 조정되었다. 정맥혈 샘플(대략적으로 10 ml 또는 2 티스푼)이 취해져 혈청 타목시펜을 측정한다. 모든 데이터의 취합은 다음 표에 요약되어 있다.

데이터 수집 스케쥴(0-3 개월)

평가된 항목	기초라인	3개월

병력 및 신체	X
질의 pH	X	X

질 세포학	X	X
질 건조증의 자가평가	X	X
혈청 타목시펜	X	X

혈청 여포자극호르몬	X
MenQOL 질의서	X	X

바이오통계적 디자인 및 분석

샘플 사이즈.

이 연구는 20명 참가자들의 편의 샘플을 등록하였다. 이 샘플 사이즈는 포인트 에스티메이트의 + 44%의 표준편차인 95% 신뢰구간을 형성했다. 주요 말단점은 질성숙지수에서 변화가 있다.

폐경기의 삶의 질, 질 건조증의 자가 평가 및 질 pH는 기초라인과 3개월 추적 측정과의 사이의 차이로 정의된다. 제 이차 말단점은 기초라인과 3개월 추적 측정과의 사이의 차이로 한정된 혈청 타목시펜 농도에서의 변화이다. 연속적인 연구 종료점에 대해 상세한 통계는 평균, 중앙값, 표준편차, 및 95% 신뢰 구간을 포함한다. 카테고리의 종료점에 대해 제공된 상세한 통계는 빈도, 백분율, 및 95% 신뢰 구간을 포함한다. 가변수의 미싱(missing) 값은 참가자에 대해 마지막으로 관찰된 값을 사용하여 전가된다. 상세한 통계는 미싱 값의 전가로 또는 전가 없이 제공된다.

실시예 6: 좌제 및 크림 형태로 프로게스테론을 갖거나 갖지 않는 트리페닐에틸렌 유도체 제형

본 실시예는 위축성 질염과 관계된 증후군을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제형을 제공한다. 표 8 및 9는 구성성분 및 각 구성성분의 각각의 양을 요약하였다.

좌제 제형

	20mg	10mg	20mg 타목시펜 /15mg 프로게스테론 좌제	10mg 타목시펜 /7.5mg 프로게스테론 좌제
타목시펜 시트레이트 USP	0.0200gm	0.0100gm	0.0200gm	0.0100gm
프로게스테론 USP, PCCA 특정 미분화된것			0.0150gm	0.0075gm
비타민 E 아세테이트 USP 리퀴드	0.1000gm	0.1000gm	0.1000gm	0.1000gm
미분화된 실리카겔	0.0150gm	0.0150gm	0.0150gm	0.0150gm
JAB 기재 (지방 기재)	1.1485gm	1.1575gm	1.1350gm	1.1508gm

크린 제형

	20mg/gm 크림	10mg/gm 크림	20/15mg/gm 크림	10/7.5mg/gm 크림
타목시펜 시트레이트 USP	0.0200gm	0.0100gm	0.0200gm	0.0100gm
프로게스테론 USP, PCCA 특정 미분화된것			0.0150gm	0.0075gm
비타민 E 아세테이트 USP 리퀴드	0.1000gm	0.1000gm	0.1000gm	0.1000gm
프로필렌 글리콜, USP	0.0333gm	0.0333gm	0.0333gm	0.0333gm
JAB 기재 (지방 기재)	0.8467gm	0.8567gm	0.8317gm	0.8492gm

실시예 7: 위축성 질염이 있는 폐경기후의 자궁절재된 환자에서 타목시펜 질좌약의 유효성 및 안전성을 시험하기 위한 파이롯트 연구

본 실시예는 위축성 질염이 있는 폐경기후의 자궁절재된 환자에서 타목시펜 질 좌약의 유효성 및 안전성에 관한 파이롯트 연구의 결과를 기술한다.

본 임상적 연구의 일차적인 목적은 질 건조증의 환자 자가-평가의 개선 및 질 pH의 정상화에서의 개선에 의해 결정된 것으로 위축성 질염을 치료하는 유효성을 측정하기 위한 것이다.

이차적인 목적은 혈청 타목시펜 농도에 의한 위축성 질염을 치료하는 안전성을 측정하기 위한 것이다.

방법학

오픈-라벨 전향성코호트연구

위축성 질염이 있는 폐경기후의 여성의 질의 pH가 확인되었다. 기초라인에서, 대상은 질의 pH와 VAS 질 건조증에 기초한 대상의 객체 질 건조증이 측정되었다. 4명의 대상은 삼개월 동안 타목시펜의 질좌약으로 치료되었다. 치료 8주 후, 대상은 질좌제의 약물동태학 연구를 했다. 치료 3개월 후, 대상은 질의 pH와 VAS 질 건조증에 기초한 대상의 객체 질 건조증이 측정되었다.

연구 디자인

위축성 질염이 있는 건강한 여성이 이 연구에 응모하였다. 이 연구에 적합하도록 하기 위해, 대상은 일회 스크리닝 방문을 한다. 이 방문은 대상의 질의 pH를 정하고 그리고 VAS에 기초한 대상의 객체 질 건조증을 측정하기 위한 것이다. 일단 대상이 적격성 표준을 충족하면, 연구를 위한 약물치료를 받는다.

대상은 매 6주간 연구 약물을 수령한다. 이 연구 약물은 지역 약제사에 의해 제조된 타목시펜 20 mg으로 구성된 질좌제이다. 텍스트 화합물의 제형은 다음 표 10에 제공된다.

타목시펜 시트레이트	0.0200gm
실리카 겔	0.0150gm
기재 JAB:(지방 기재)	1.2485gm
좌제 부피	1.2835gm
0.0013gm에서 시트르산 0.1%	pH조정용

대상은 좌제를 질로 일 주일 동안은 일일 당 한번 그리고 나서 그 후에는 일 주일에 두번씩 삽입하도록 지시된다. 좌제 사용 8주 후에, 대상은 약물동태학 연구가 얻어진다. 이들 대상은 좌제를 위치시키고 1시간 동안 누운자세로 있는다. 이들은 그런 다음 5시간 후 혈청 타목시펜 농도를 갖는다. 대상은 또한 질문 또는 관심사에 대해 문의하기 위해 약제사에 의해 월 일회 소환된다. 삼개월 째에, 대상은 복귀되어 질의 pH와 VAS에 의해 결정된 것으로 질 건조증의 평가가 반복된다.

포함을 위한 진단 및 주요 표준:

1. 연구 인구는 무자궁의 모든 여성종을 포함한다.

2. 1번 방문 연구에서 질 건조증의 존재.

3. 1번 방문 연구에서 5이상의 질 pH.

4. 1번 방문 대상의 자가 보고 당 연구 전에 1년 내에 정상적인 유방 X 사진.

5. 환자는 질 좌약을 사용할 수 있다.

6. 기초라인 시금이 행해지기 전 다음의 유실복용기간이 미리 에스트로겐 단독 또는 에스트로겐/프로게스테론 함유 제품에 대해 시행된다:

· 질 호르몬 제품(링, 크린, 젤) 전에 1주 또는 그 이상;

· 피부에 바르는 에스트로겐 단독 또는 에스트로겐/프로게스틴 제품 전에 4주 또는 그 이상;

· 경구용 에스트로겐 및/또는 프로게스틴 치료법 전에 8주 또는 그 이상;

· 자궁내로 프로게스틴 치료법 전에 8주 또는 그 이상;

· 프로게스틴 임플란트 및 에스트로겐-단독 주사약물 치료법 전에 3개월 또는 그 이상;

· 에스트로겐 펠릿 치료법 또는 프로게스틴 주사약물 치료법 전에 6개월 또는 그 이상.

치료의 기간

참가자들은 일 주 동안 매일 질좌약이 제공되고 그런 다음 그 후는 3개월 동안 주당 3회 제공된다. 이들은 시험 약물을 어떻게 삽입하는 지(어플리케이터를 사용하는 것, 연구 약물을 질 깊숙이 위치시키는 것) 그리고 복용 스케쥴에 대해 이야기 한다

평가 표준.

제일차 유효성 말단점은 질의 pH의 정상화와 질 건조증의 개선에 있다. 유효성 시금은 모든 부작용과 심각한 부작용을 감시하고 기록하는 것으로 구성된다. 타목시펜의 혈액 농도는 질 투여 8주 후 측정된다. 혈액 테스트는 질 투여 5시간 후 측정된다.

통계적 방법

제일차 말단점은 질 건조증의 자가 평가 및 기초라인과 3개월 측정과의 사이의 차이로 한정된 질 pH에서의 변화하는 점이다. 연속적인 연구 종료점에 대해 상세한 통계는 평균, 중앙값, 표준편차, 및 95% 신뢰 구간을 포함할 것이다. 카테고리의 종료점에 대해 제공된 상세한 통계는 빈도, 백분율, 및 95% 신뢰 구간을 포함할 것이다. 가변수의 미싱(missing) 값은 참가자에 대해 마지막으로 관찰된 값을 사용하여 전가될 것이다. 상세한 통계는 미싱 값의 전가로 또는 전가 없이 제공될 것이다.

제이차 말단점은 투여 8주후 타목시펜의 농도의 측정이었다. 상세한 분석은 또한 평균을 포함하는 연속적 연구 종단점을 위해 제공된다.

유효성 결과

파이롯트 연구의 목적은 위축성 질염이 있는 폐경기후의 여성의 관리에서 조성물의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 것이었다. 네명의 대상이 연구를 완전하게 수행하였다. 이들 대상은 52-63세로 평균 55.5세이고, 폐경 후 2-15년으로 평균 7.7년이다. 모든 대상은 백인이었다. 질 위축은 기초라인에서 모든 경우에 존재하였다.

기초라인에서, 질 pH의 중앙값은 7.1로 (6.5-7.5)의 분포를 갖는다. 3개월 째에, 질 pH의 중앙값은 5.0으로 (5.0-5.2)의 분포를 갖었다. 기초라인과 3개월 사이의 짝을 이룬 편차는 -2.5- -1.5의 범위를 갖는 중앙값이 -2.0이 었다. 이 짝을 이룬 편차의 p-값은 윌콕슨 사인드 랭크 테스트(Wilcoxon Signed rank test)를 사용하여 0.07이었다(표 11). 이것은 주당 세차례 제공된 컨쥬게이트된 에스트로겐 질 크림을 사용하여 질의 pH가 처리 4개월 후 5.2로 감소되었기 때문에 중요한 발견이다[Marx et al, Maturitas 2004; 47: 47-54]. 우리의 결론은 임상학적으로 의미있는 것인데, 이는 이것이 PT-101이 단지 처리 3개월 후에 그리고 단지 주당 이회 투여하는 요법만으로 질의 pH를 컨쥬게이트된 에스트로겐 만큼 유효하게 낮추는 것을 입증하기 때문이다.

질건조증의 자가-시금은 기초라인과 3개월 사이에 개선되었다. 기초라인에서, 기초라인 질 건조증의 중앙값은 (7.5-9.0)의 범위로 8.0이었다. 3개월째에서, 질 건조증의 중앙값은 (2.0-3.0)의 범위로 3.0이었다. 기초라인과 3개월 사이의 짝을 이룬 편차는 (-6.0- -4.5)의 범위를 갖는 중앙값이 -5.5이었다. 이 짝을 이룬 편차의 p-값은 윌콕슨 사인드 랭크 테스트를 사용하여 <0.07이었다(표 11). 우리의 발견은 임상학적으로 의미있는 것인데, 이는 질 건조증이 부적절한 윤활 때문에 성교활동이 불편함을 알게된 성적으로 활발한 여성에 있어 가장 귀쟎은 문제로 주장되기 때문이다. 본 발명은 에스트로겐 어고니스트가 질 위축으로부터 유래하는 질 건조의 치료에 효과적이다는 것을 입증하는 다른 에스트로겐 제제와 일치한다[Casper et al., Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 1999; 10: 171-176; Eriksen et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992; 44: 137-14470, 71].

등록과 3개월 방문시 사이의 중앙 pH 값, 질건조증상 스코어 및 짝을 이룬 편차

	N	중앙값*	범위*	P†

등록시 pH	4	7.1	6.5-7.5
3개월시 pH	4	5.0	5.0-5.2
쌍의 편차	4	-2.0	-2.5--1.5	0.07

등록시 질건조증	4	8.0	7.5-9.0
3개월시질건조증	4	3.0	2.0-3.0
쌍의 편차	4	-5.5	-6.0--4.5	0.07

* 음의 값은 등록시로부터의 감소를 나타내고 반면 양의 값은 등록시로부터의 증가를 나타냄

†P-각 참가자들에 대한 등록시의 값을 2- 및/또는 12-주 방문 값에 비교한 윌콕슨 사인드 랭크 테스트(Wilcoxon Signed rank test)로부터의 값

안전성 결과

연구 투약을 수용한 모든 환자들은 처리 및 평가를 위해 이들의 방문에 완전한 조성물을 수용하였다. 연구 중에 중간에 떨어져 나가거나, 심각한 부작용 또는 사망한 환자는 없었다. 시험 조성물로의 치료로 갱년기 열과 같은 혈관운동신경증후군(갱년기)의 유발 또는 악화는 없었다. 시험 조성물로의 치료에 따른 바이탈 신호 변화 또는 부작용은 보고되지 않았다.

비뇨기 위축성의 치료에 시험 화합물로 질 치료법의 장기간 전망적인 관점에서는, 치료요법을 유지하는 동안 초기의 약물동역학 프로필을 평가하는 것이 중효하다. 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 제제의 모든 약물동역학 연구는 경구 경로의 투여로부터 측정되어져 왔다.

20 mg 타목시펜의 단일 경구 복용(PDR. 61 Edition. 2007: 타목시펜: p3527)에 따라, 40 ng/ml (35 내지 45 ng/ml의 범위)의 평균 피크 플라즈마 농도가 대략적으로 복용 5시간 후에 발생한다. 3개월 동안 매일 일회 투여 후 타목시펜의 평균 안정상태의 플라즈마 농도는 122 ng/ml(71-183 ng/ml의 범위)이다. 치료법을 시작한 후, 타목시펜의 안정상태 농도는 약 4주에 달성되었다.

질 투여 8주 후 조성물의 혈청 농도가 측정되었다. 조성물의 단일 복용량 후, 대략적으로 복용 5시간 후에 취해진 평균 플라즈마 농도가 1.0 - 10.0 ng/ml의 범위로 5.6 ng/ml이었다는 것이 밝혀졌다[표 12]. 시험 조성물로 보다 낮은 평균 피크 혈청 농도(8배 감소) 및 보다 낮은 평균 안정상태 혈청 농도(25배 감소)의 발견은 임상학적으로 매우 의미있는 것인데, 이는 이것이 경구 경로의 투여와 비교할 때 이 치료법과 관련된 계통적인 부작용(심혈관 혈전)이 거의 없다는 것을 제시하기 때문이다.

투여 8주 후 PT-101의 생체이용성.

환자	혈청 PT-101(ng/ml)
001	10.0
002	9.6
003	1.0
004	2.0
평균	5.6

결론.

오픈-라벨 전향성코호트 임상적 연구는 위축성 질염으로 고통을 당하는 여성에게 시험 화합물의 적용은 질의 pH와 질의 건조증의 개선에 아주 효과적이다는 것을 입증하였다. 시험 화합물의 적용은 시험 화합물의 사용이 이 제품의 후보군의 사용과 관련된 (경구 투여와 관련된 것으로서)혈관혈전의 위험이 있더라도 거의 없는 것으로 믿을 수 있게 하는 의미있는 계통적인 흡수를 초래하지 않는다는 것을 입증하는 초기 pK 프로필을 생성하는 것 같다. 폐경에서 나타나는 위축성 질염에 대한 안전한 치료에 대해 증가하고 있는 요구의 관점과 현재 사용되고 있는 에스트로겐 제제에 따른 과도한 유방 자극의 보고와 관련하여, 시험 화합물은 이것이 유방암 위험 환자에게 안전한 치료법으로의 접근을 보장하는 것으로 여겨지기 때문에 특별한 고려의 가치가 있다. 마지막으로, 이 데이터는 시험 화합물의 적용이 아주 내성적이고 그리고 환자는 연구 및 투여치료로 부작용의 낮은 발현성, 부작용의 비연속성, 사용의 용이성 및 높은 편의성이 입증된 제품 후보군에 일반적으로 만족하는 것을 입증한다.

본 발명은 여기에 기술된 특정한 실시형태에 의한 범위로 한정되게 하기 위한 것은 아니다. 실질적으로, 여기에 기술된 것에 부가하여 본 발명의 다양한 변경은 상기한 상세한 설명 및 첨부된 도면으로부터 이 기술분야의 통상인에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변경은 첨부되는 청구범위의 범위 내로 될 것이다.

특허, 특허출원, 공개공보, 제품설명 및 프로토콜들이 이 출원 전반을 통해 인용되어 지고, 이 개시사항들은 모든 목적으로 이들의 전체로 레퍼런스로 여기에 합체되어 진다.

Claims

치료학적으로 유효량의 트리페닐에틸렌 유도체 화합물 및 치료적으로 유효한 양의 질로 투여를 위한 적절한 운반체를 포함하는 위축성 질염과 관련된 증상을 치료하기 위한 약학적 조성물로, 여기서 상기 트리페닐에틸렌 유도체는 선택적 에스트로겐 수용체 조절자로 작용하는 것인 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 조성물은 치료적으로 유효한 양의 프로게스테론을 더 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 조성물은 질 좌제로 제조됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 조성물은 질 크림으로 제조됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 2-[4-(l,2-디페닐-l-부테닐) 펜옥시]-N,N-디메틸에탄아민 2-하이드록시-l,2,3-프로판트리카복실레이트, 이들의 입체이성 체, 비독성 약학적 허용가능한 염, 및 이들의 에스테르로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 복용량 당 약 0.2 mg 내지 약 200 mg의 양으로 포함됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 6항에 있어서,

상기 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 복용량 당 약 2 mg 내지 약 20 mg의 양으로 포함됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 2항에 있어서,

상기 프로게스테론은 마이크로화된 프로게스테론임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 2항에 있어서,

상기 프로게스테론 화합물은 복용량 당 약 5.0 mg 내지 약 500 mg의 양으로 포함됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 조성물은 부가제, 약학적으로 허용가능한 운반체, 지방산 기재, 보존제, 염료, 결합제, 현탁제, 분산제, 착색제, 붕해제, 희석제, 윤활제, 가소제, 오일 또는 이들의 혼합물에서 선택된 적어도 하나의 구성성분을 더 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 조직 특이적 에스트로겐 효과를 생성하기에 유효한 양으로 포함됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 치료적 경구 복용량과 관련된 혈전발생병의 빈도를 감소하는데 유효한 양으로 포함됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 치료적 경구 복용량과 관련된 갱년기 증상의 악화 빈도를 감소하기에 유효한 양으로 포함됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 2항에 있어서,

상기 프로게스테론 화합물은 자궁내막에 항-증식 효과를 형성하기에 유효한 양으로 포함됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 10항에 있어서,

상기 조성물은 현탁제를 더 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 15항에 있어서,

상기 현탁제는 마이크로화된 실리카 겔임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 16항에 있어서,

상기 마이크로화된 실리카 겔의 양은 단위 복용량 당 약 0.01 gm 내지 약 0.1 gm임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 10항에 있어서,

상기 조성물은 지방산 기재를 더 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 18항에 있어서,

상기 지방산 기재는 JAB 기재를 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
유효량의 트리페닐에틸렌 유도체 화합물을 질로 투여하는 것을 포함하는 환자의 요구에 따라 환자에 있어 위축성 질염의 증상을 치료하는 방법으로, 여기서 환자는 자궁절재 환자임을 특징으로 하는 방법.
환자의 요구에 따라 환자에 있어 위축성 질염의 증상을 치료하는 방법으로, 여기서 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 트리페닐에틸렌 유도체 화합물 및 프로게스테론 화합물을 질로 투여하는 것을 포함하고, 그리고 상기 환자는 자궁절재 환자임을 특징으로 하는 방법.
제 20항에 있어서,

상기 트리페닐에틸렌 화합물은 2-[4-(l,2-디페닐-l-부테닐) 펜옥시]-N,N-디메틸에탄아민 2-하이드록시-l,2,3-프로판트리카복실레이트임을 특징으로 하는 방법.
제 21항에 있어서,

상기 트리페닐에틸렌 화합물은 2-[4-(l,2-디페닐-l-부테닐) 펜옥시]-N,N-디메틸에탄아민 2-하이드록시-l,2,3-프로판트리카복실레이트임을 특징으로 하는 방법.
제 21항에 있어서,

상기 프로게스테론은 마이크로화된 프로게스테론임을 특징으로 하는 방법.
제 21항에 있어서,

상기 트리페닐에틸렌 화합물은 타목시펜 시트레이트이고, 상기 프로게스테론은 마이크로화된 프로게스테론임을 특징으로 하는 방법.
제 21항에 있어서,

상기 치료적으로 유효한 양의 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 경구 치료법과 관련된 혈전발생병의 빈도를 감소하는데 효과적인 것임을 특징으로 하는 방법.
제 21항에 있어서,

상기 치료적으로 유효한 양의 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 경구 치료법과 관련된 갱년기 증상의 악화 빈도를 감소하는데 효과적인 것임을 특징으로 하는 방법.
제 21항에 있어서,

상기 치료적으로 유효한 양의 프로게스테론은 자궁내막 상에 항-증식적 효과를 생성하는데 효과적인 것임을 특징으로 하는 방법.
제 25항에 있어서,

상기 타목시펜 시트레이트는 약 20 mg의 양으로 되고, 마이크로화된 프로게 스테론은 약 15 mg의 양이고, 그리고 조성물은 자궁내막 상에 항증식적 효과를 가지는 것임을 특징으로 하는 방법.
제 25항에 있어서,

상기 타목시펜 시트레이트는 약 10 mg의 양으로 되고, 마이크로화된 프로게스테론은 약 7.5 mg의 양이고, 그리고 조성물은 자궁내막 상에 항증식적 효과를 가지는 것임을 특징으로 하는 방법.
제 25항에 있어서,

상기 타목시펜 시트레이트는 약 30 mg의 양으로 되고, 마이크로화된 프로게스테론은 약 30 mg의 양이고, 그리고 조성물은 자궁내막 상에 항증식적 효과를 가지는 것임을 특징으로 하는 방법.
제 20항에 있어서,

상기 조성물은 적어도 3개월 동안 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 20항에 있어서,

상기 조성물은 적어도 12개월 동안 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 20항에 있어서,

상기 조성물은 적어도 주당 일회 질로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 20항에 있어서,

상기 조성물은 적어도 주당 이회 질로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 20항에 있어서,

상기 조성물은 적어도 주당 삼회 질로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 20항에 있어서,

상기 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 질 좌제로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 20항에 있어서,

상기 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 질 크림으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 21항에 있어서,

상기 조성물은 적어도 3개월 동안 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 21항에 있어서,

상기 조성물은 적어도 12개월 동안 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 21항에 있어서,

상기 조성물은 적어도 주당 일회 질로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 21항에 있어서,

상기 조성물은 적어도 주당 이회 질로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 21항에 있어서,

상기 조성물은 적어도 주당 삼회 질로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 21항에 있어서,

상기 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 질 좌제로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 21항에 있어서,

상기 트리페닐에틸렌 유도체 화합물은 질 크림으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.