CN101484000A - 化合物 - Google Patents

化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101484000A
CN101484000A CNA2006800512408A CN200680051240A CN101484000A CN 101484000 A CN101484000 A CN 101484000A CN A2006800512408 A CNA2006800512408 A CN A2006800512408A CN 200680051240 A CN200680051240 A CN 200680051240A CN 101484000 A CN101484000 A CN 101484000A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
oxygen base
compound
bases
vinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800512408A
Other languages
English (en)
Inventor
S·R·卡坦雷迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of CN101484000A publication Critical patent/CN101484000A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
    • C07C39/21—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings with at least one hydroxy group on a non-condensed ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

本发明公开具有多种治疗用途的新化合物。更具体地讲，本发明公开特别用于选择性雌激素受体调节的新对称三苯基化合物。

Description

化合物
发明领域
本发明涉及具有多种治疗用途的新化合物，更具体地讲，涉及特别用于选择性雌激素受体调节(SERM)的对称三苯基化合物。
发明背景
在涉及生殖系统发育和维持的细胞过程中，雌激素是众所周知的内分泌调节剂。已证明雌激素对很多非生殖组织具有重要作用，如骨、肝、心血管系统和中枢神经系统。雌激素如何挥发作用的最广泛接受的假设是结合到胞内类固醇激素受体。在受体和结合配体转移到细胞的核后，复合体结合到DNA中的识别部位，这允许调节某些基因。另外，显然雌激素可通过膜起始信号级联放大介导其作用，尽管很多研究还是实验性的。Kousteni等人，Journal of Clinical Investigation，(2003)，111，1651-1664，所述文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。
已证明某些物质具有以“组织选择性”方式显示其生物活性的能力，换句话讲，组织选择性允许官能团在某些组织中作为雌激素激动剂，同时在其他组织中作为雌激素拮抗剂。术语“选择性雌激素受体调节剂”(SERMs)已给予这些分子。SERMs的实例包括他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、氯米芬和萘福昔定。此组织选择活性的分子原理还不完全了解。不受任何特别理论的限制，相信配体能够使雌激素受体置于不同构象状态和允许募集辅激活蛋白和辅阻遏蛋白以及涉及转录调节的其他重要蛋白的差别能力起到一定作用。参见，McDonnell，D.P.，The Molecular Pharmacology of SERMs(SERMs的分子药理学)，Trends Endocrinol，Metab.1999，301-311，所述文献与此描述相关的内容通过引用结合到本文中。
历史上相信雌激素通过单一雌激素受体(现今称为雌激素受体α(ERα))表现其生物活性。然而新近发现雌激素受体的第二亚型，此亚型被称为雌激素受体β(ERβ)。参见，Kuiper等人，WO 97/09348和Kuiper等人，Cloning of a Novel Estrogen Receptor Expressed in RatProstate and Ovary(在鼠前列腺和卵巢中表达的新雌激素受体克隆)，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1996，pp.5925-5930，所述文献与此亚型相关的内容通过引用结合到本文中。ERβ也在人类中表达。参见，Mosselman等人，ERβ：Identification and Characterization of a NovelHuman Estrogen Receptor(新人雌激素受体的鉴定和表征)，FEBR SLett.，1996，pp.49-53，所述文献与此表达相关的内容通过引用结合到本文中。这种第二亚型雌激素受体的发现明显增加雌激素信号传导的生物复杂性，并且可担负目前得到的SERMs的一些组织选择作用。
如上提到，雌激素在很多非生殖组织中具有重要作用。因此，相信雌激素调节可用于治疗和/或预防与此组织有关的多种疾病和病症，包括骨、肝和中枢神经系统。例如，骨质疏松症的特征是每单位体积的骨质量的净损失。这种骨损失导致骨骼不能为身体提供充分的结构支持，从而增加骨折的风险。骨质疏松症的一种最一般类型是绝经后骨质疏松症，这种骨质疏松症与停经后骨损失加速和妇女内源性雌激素水平下降有关。对于因雌激素水平下降，处于快速骨损失过程中的绝经前后和绝经后妇女而言，在骨质量的密度和骨折风险之间有相反关系。参见，Slemenda等人，Predictors of Bone Mass in PerimenopausalWomen(绝经前后妇女的骨质量预示)，A Prospective Study of ClinicalData Using Photon Abrsorptiometry(利用光子吸收的临床数据远景研究)，Ann.Intern.Med.，1990，pp.96-101和Marshall等人，Meta-Analysisof How Well Measures of Bone Mineral Density Predict Occurrence ofOsteoporotic Fractures(精确测量骨矿物质密度如何预测骨质疏松性骨折发生的统合分析)，Br Med.J.，1996，pp.1254-1259，各文献与此关系相关的内容通过引用结合到本文中。年长的妇女通常有约75％的骨折寿命风险。另外，在美国超过50岁的白人妇女有近40％的髋部骨折风险。由于需要住院治疗，由骨质疏松性骨折造成的经济负担相当大。此外，虽然一般不认为骨质疏松症有生命危险，但髋部骨折4个月内的死亡率目前接近20-30％。目前对绝经后骨质疏松症的治疗包括激素替代疗法或用其他抗再吸收剂治疗，如二膦酸盐或降钙素。同样，已证明SERMS有效治疗绝经后骨质疏松症(参见，Lindsay，R.：Sexsteroids in the pathogenesis and prevention of osteoporosis，In：Osteoporosis 1988，Etiology，Diagnosis and Management，RiggsBL(ed)I，Raven Press，New York，USA(1988)：333-358；Barzel US：Estrogens in the prevention and treatment of postmenopausalosteoporosis：a review，Am J.Med(1988)85：847-850；和Ettinger，B.，Black，D.M.等人，Reduction of Vertebral Fracture Risk inPostmenopausal Women with Osteoporosis Treated with Raloxifene，JAMA，1999，282，637-645，各文献关于此教示的内容通过引用结合到本文中)。
又如，现已充分证明雌激素对乳腺组织具有多种作用，特别是乳腺癌。例如，目前确定的SERM他莫昔芬降低复发性乳腺癌、对侧乳腺癌和死亡的风险，并且增加乳腺癌患者在多个疾病期的无病存活率。参见，Cosman，F.，Lindsay，R.Selective Estrogen ReceptorModulators：Clinical Spectrum，Endocrine Rev.，1999，pp.418-434，所述文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。然而，由于对生殖组织(例如子宫组织)的潜在相互作用性质，他莫昔芬的特性不理想。因此，仍有改善此类癌症治疗的空间，即对生殖组织具有减低激动性质的SERM。
心血管疾病是绝经后妇女死亡的导因。直到最近，数据优势表明，绝经后妇女的雌激素替代疗法降低心血管疾病的风险，虽然一些研究报告对总体死亡率没有有益效果。参见，Barrett-Connor，E.等人，ThePotential of SERMs for Reducing the Risk of Coronary HeartDisease(SERMs降低冠心病风险的可能性)，Trends Endocrinol.Metab.，1999，pp.320-325，所述文献通过引用结合到本文中。雌激素对心血管的系统的有利作用的机理不完全清楚。相信雌激素对血清胆固醇和脂蛋白、抗氧化性质、血管平滑肌增殖以及抑制动脉胆固醇积累的影响潜在起一定作用。同样参见，Cosman，F.，Lindsay，R.SelectiveEstrogen Receptor Modulators：Clinical Spectrum，Endocrine Rev.，1999，pp.418-434，所述文献通过引用结合到本文中。然而，根据最近HERSII和WHI的研究报告，连续组合激素治疗，即CEE+MPA[结合马雌激素(Conjugated Equine Estrogen)+醋酸甲羟孕酮]，对绝经期的妇女未给予心血管益处。参见，Hulley S.，Grady，D.，Bush，T.等人，Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention ofcoronary heart disease in postmenopausal women，Heart andEstrogen/progestin Replacement Study(HERS)Research Group，J.Am.Med.Assoc.(1998)280：605-613和Wassertheil-Smoller S.，Hendrix，S.L.，Limacher，M.，等人，对于WHI Investigators，Effect of estrogen plusprogestin on stroke in postmenopausal women：the Women′s HealthInitiative：a randomized trial.，JAMA(2003)289，2673-2684，各文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中)。关于这些发现推广到SERMs的范围还是待定问题。
其他治疗选择包括雌激素替代疗法和/或激素替代疗法，这些疗法可用于治疗血管舒缩症状、泌尿生殖器萎缩症、抑郁和糖尿病。超过75％的妇女在更年期经历血管舒缩症状。在用雌激素替代疗法治疗后，这些临床体征减轻，如血管舒缩症状和泌尿生殖器萎缩症。Sagraves，R.，J.Clin.Pharmacol.(1995)，35(9Suppl)：2S—10S，所述文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。初步数据表明，在绝经前后雌二醇可减轻抑郁，而雌激素和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的组合可减轻绝经后期的抑郁。Soares，C.N.，Poitras，J.R.和Prouty，J.，DrugsAging，(2003)，20(2)，85-100，所述文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。另外，激素替代疗法可改善患糖尿病妇女的血糖控制。Palin，S.L.等人，Diabetes Research and Clinical Practice(糖尿病研究和临床实践)，(2001)，54，67-77；Ferrara，A.等人，Diabetes Care(糖尿病护理)，(2001)，24(7)，1144-1150，各文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。然而仍需要显示较好副作用特征的改善疗法。
发明概述
发明人发现一类新的对称三苯基化合物，此类化合物结合到并且调节雌激素受体α和雌激素受体β。作为SERMS，相信这些化合物可用于治疗和/或预防以下病症，例如绝经期或绝经后紊乱、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩症、萎缩性阴道炎、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁性症状、糖尿病、骨脱矿质作用，并用于治疗和/或预防骨质疏松症。
本发明提供式I的化合物
Figure A200680051240D00161
(式I)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
各个R2相同，并且选自羟基、C1-C4烷氧基和卤素；
各个R3相同，并且选自氢、羟基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R4选自羧基、-CH＝CH-R7、-CH＝N-R7、-C≡N、-C≡Rc-R7、SOR10、-SO2R10、-O-Rb-C(O)OH、-O-Ra-R8以及饱和或不饱和杂环，所述杂环包含1或2个选自N和O的杂原子，且任选用一个或多个C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷基苯基取代；
R5选自氢、羟基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；
R7选自卤素、羟基、羧基、-COOR9、-C(O)NR11R12和-NR11R12；
R8选自羟基、-COOR9和-C(O)R11R12；
R9选自C1-C6烷基；
R10选自C1-C6烷基和芳基；
R11和R12独立选自H和取代或未取代的C1-C6烷基；
Ra选自C1-C6亚烷基和-(CH2)m-O-(CH2)n-，其中m和n相同或不同，并且独立为1或2；
Rb选自C2-C6亚烷基；并且
Rc选自C0-C6亚烷基。
本发明的一个实施方案提供如任一实施例所述的式I的化合物。
本发明的另一个实施方案提供式I的化合物、其盐或溶剂化物用作活性治疗物质。
本发明的另一个实施方案提供一种药物组合物，该组合物包含式I的化合物、其盐或溶剂化物和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗(包括预防)受选择性雌激素受体调节影响的病症或紊乱的式I的化合物、其盐或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案提供式I的化合物或其盐或溶剂化物用于治疗(可包括预防)受选择性雌激素受体调节影响的病症或紊乱的用途。
本发明的另一个实施方案提供式I的化合物或其盐或溶剂化物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗(后文包括预防)受选择性雌激素受体调节影响的病症或紊乱。
本发明的另一个实施方案提供治疗(可包括预防)有需要的哺乳动物的受选择性雌激素受体调节影响的病症或紊乱的方法，所述方法利用式I的化合物或其盐或溶剂化物。
本发明的另一个实施方案提供一种治疗病症的方法，例如这些病症选自绝经期或绝经后紊乱、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩症、萎缩性阴道炎、子宫内膜异位症、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁性症状、糖尿病、骨脱矿质作用和骨质疏松症。
发明详述
本文用本领域技术人员已知和了解的术语描述本发明。为了便于参考，本文定义了一些术语。然而，不应将定义某些术语这一情况认为表明未定义的术语是不确定的。相反，相信本文使用的所有术语按照普通技术人员能够了解其范围并实施本发明的方式描述。
本文所用术语“烷基”是指具有1至12个碳原子的直链或支链烃基。本文所用“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基、正戊基等。
本文所用术语“亚烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链二价烃基。本文所用“亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基等。
本文所用术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本文所用术语“卤代烷基”是指用至少一个卤素取代的如本文定义的烷基。本发明所用的直链或支链“卤代烷基”的实例包括但不限于独立用一个或多个卤素(例如氟、氯、溴和碘)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”应被解释成包括例如全氟烷基(即三氟甲基)等的取代基。
本文所用术语“烷氧基”指基团-OR，其中R为如上定义的烷基。
本文所用术语“酰基”指基团-C(O)R，其中R为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团分别如本文所定义。
本文所用术语“羟基”指基团-OH。
本文所用术语“羧基”指基团-C(O)OH。
本文所用术语“硝基”指基团-NO2。
本文所用术语“氨基”指基团-NH2，或者，在被称为取代的氨基时，限定用烷基取代的那些基团。
本文所用术语“环烷基”是指具有3至10个碳原子的非芳族、饱和或不饱和、单环或双环烃环。示例“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文所用术语“芳基”是指苯基环，或与一个或多个其他苯基环稠合形成例如蒽、菲或萘环系统的苯基环系统。“芳基”的实例包括但不限于苯基、2-萘基、1-萘基、联苯基等。
本文所用术语“杂芳基”是指单环5至7元芳族环，或包含两个这种单环5至7元芳族环的稠合双环芳族环系统。这些杂芳基环包含1至4个选自N、O和S的杂原子，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是可允许的杂原子取代。本文所用“杂芳基”的实例包括但不应限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑等。
本文所用术语“杂环”或“杂环基”是指任选包含一个或多个不饱和度，且包含1至4个选自N、O和/或S的杂原子的非芳族、单环或双环环系统。“杂环”和“杂环基”也包括其中杂原子N或S由氧代取代以提供N-氧化物和硫氧化物的变体。优选的杂原子包括N、O或二者。优选环为3至10元，且为饱和或具有一个或多个不饱和度。这种环可任选稠合到一个或多个其他“杂环”环、杂芳基环、芳基环或环烷基环。“杂环”的实例包括但不限于四氢呋喃、吡喃、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、四氢噻喃和四氢噻吩。
本发明的盐一般为药学上可接受的盐。在术语“药学上可接受的盐”内包含的盐是指本发明化合物的非毒性盐。本发明化合物的盐可包括酸加成盐。代表性盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐(methylnitrate)、甲基硫酸盐(methylsulfate)、马来酸一钾盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘(triethiodide)、三甲基铵和戊酸盐。不是药学上可接受的其他盐也可用于制备本发明的化合物，应认为这些形成本发明的另一方面。
本文所用术语“溶剂化物”是指由溶质(在本发明中为式I的化合物、或其盐或其生理功能衍生物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。按照本发明意图，此类溶剂不应干扰溶质的生物活性。适合溶剂的非限制实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选所用溶剂为药学上可接受的溶剂。适合药学上可接受的溶剂的非限制实例包括水、乙醇和乙酸。最优选所用溶剂为水。
本文所用取代基可用以下表示结合到环结构：
Figure A200680051240D00201
这一表示表明，R取代基可位于未另外由明确指定取代基或基团占据的环结构上的任何点。
本发明提供式I的化合物：
Figure A200680051240D00211
(式I)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
各个R2相同，并且选自羟基、C1-C4烷氧基和卤素；
各个R3相同，并且选自氢、羟基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R4选自羧基、-CH＝CH-R7、-CH＝N-R7、-C≡N、-C≡Rc-R7、-SOR10、-SO2R10、-O-Rb-C(O)OH、-O-Ra-R8以及饱和或不饱和杂环，所述杂环包含1或2个选自N和O的杂原子，且任选用一个或多个C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷基苯基取代；
R5选自氢、羟基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；
R7选自卤素、羟基、羧基、-COOR9、-C(O)NR11R12和-NR11R12；
R8选自羟基、-COOR9和-C(O)R11R12；
R9选自C1-C6烷基；
R10选自C1-C6烷基和芳基；
R11和R12独立选自H和取代或未取代的C1-C6烷基。
Ra选自C1-C6亚烷基和-(CH2)m-O-(CH2)n-，其中m和n相同或不同，并且独立为1或2；
Rb选自C2-C6亚烷基；并且
Rc选自C0-C6亚烷基。
根据本发明的一个实施方案，各个R2为羟基。
根据另一个实施方案，R1为C1-6烷基，有利为乙基。
根据另一个实施方案，R4为-CH＝CH-R7。
根据另一个实施方案，R4为饱和或不饱和杂环，所述杂环包含1或2个选自N和O的杂原子，且任选用一个或多个C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷基苯基取代。
根据另一个实施方案，R4为-O-Rb-C(O)OH和-O-Ra-R8。
根据另一个实施方案，R4为羧基。
根据另一个实施方案，R3为氢。
根据另一个实施方案，R1选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；各个R2相同，并且选自羟基和C1-C4烷氧基；各个R3为氢；R4选自羧基、-CH＝CH-R7、-CH＝N-R7、-C≡N、-C≡Rc-R7、-SO2R10、-O-Rb-C(O)OH、-O-Ra-R8以及饱和或不饱和杂环，所述杂环包含1或2个选自N和O的杂原子，且任选用一个或多个C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷基苯基取代；R5选自氢和C1-C6烷氧基；R7选自羟基、羧基和-C(O)NH2；R8选自羟基和-C(O)NH2；R9选自C1-C6烷基；R10选自C1-C6烷基和芳基；Ra选自C1-C6亚烷基和-(CH2)m-O-(CH2)n-，其中m和n相同或不同，并且独立为1或2；Rb选自C2-C6亚烷基；并且Rc选自C0-C6亚烷基。
根据另一个实施方案，R1选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；各个R2相同，并且选自羟基、C1-C4烷氧基和卤素；各个R3相同，并且选自氢、羟基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；R4选自羧基、-CH＝CH-R7、-CH＝N-R7、-C≡N、-C≡Rc-R7、-SO2R10、-O-Rb-C(O)OH、-O-Ra-R8以及饱和或不饱和杂环，所述杂环包含1或2个选自N和O的杂原子，且任选用一个或多个C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷基苯基取代；R5选自氢、羟基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；R7选自卤素、羟基、羧基、-COOR9、-C(O)NR11R12和-NR11R12；R8选自羟基、-COOR9和-C(O)R11R12；R9选自C1-C6烷基；R10选自C1-C6烷基和芳基；R11和R12独立选自H和取代或未取代的C1-C6烷基；Ra选自C1-C6亚烷基和-(CH2)m-O-(CH2)n-，其中m和n相同或不同，并且独立为1或2；Rb选自C2-C6亚烷基；并且Rc选自C0-C6亚烷基。
本发明的特别优选的化合物包括：
(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸；
(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酰胺；
4，4′-{2-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-{2-[4-(3-呋喃基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚；
(2E)-3-{4-[1-(2-氯乙基)-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸；
4，4′-{4-氯-2-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-{4-氯-2-[4-(3-呋喃基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-(4-氯-2-{4-[1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯酚；
4-{4-[1-(2-氯乙基)-2，2-双(4-氟苯基)乙烯基]苯基}-3，5-二甲基异噁唑；
(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-氟苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸；
4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯酚；
2-({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酰胺；
4-({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)丁酸；
4，4′-(2-{4-[(4-羟基丁基)氧基]苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯酚；
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-己烯-1，1-二基)二苯酚；
4-({4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)丁酸；
4，4′-(2-{4-[(4-羟基丁基)氧基]苯基}-1-己烯-1，1-二基)二苯酚；
4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲酸；
4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-戊烯-1，1-二基)二苯酚；
4-({4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧基)丁酸；
2-[(4-{1-乙基-2，2-双[4-(甲基氧基)苯基]乙烯基}苯基)氧基]乙醇；
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)-3-(甲基氧基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚；
4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸；
4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸；
4，4′-{2-[4-[(2-羟基乙基)氧基]-3-(甲基氧基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚；
(2E)-3-{4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸；
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-戊烯-1，1-二基}二苯酚；和
(2E)-3-[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]-2-丙烯酸。
本发明的其他特别优选的化合物包括：
(2E)-3-{4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}-2-丙烯酸；
(2E)-3-[4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]-2-丙烯酸；
(2E)-3-[4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(2，2，2-三氟乙基)苯基]-2-丙烯酸；
(2E)-3-[4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]-2-丙烯酸；
4，4′-{2-[4-[(2-羟基乙基)氧基]-3-(甲基氧基)苯基]-1-戊烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)-3-(甲基氧基)苯基]-1-戊烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-{2-[4-[(2-羟基乙基)氧基]-3-(甲基氧基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)-3-(甲基氧基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚；
4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸；
4-{[4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸；
4-{[4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸；
4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲醛肟；
4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲腈；
4，4′-{2-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚；
3-{4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙炔酸；
4，4′-{2-[4-(3-羟基-1-丙炔-1-基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-{2-[3-(甲基氧基)-4-(甲磺酰基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚；
4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲腈；和
4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯甲腈。
式(I)的化合物可以超过一种晶形结晶，这一性质被称为多晶型现象，并且这种多晶型(“多晶型物”)在式(I)的范围内。多晶型现象一般可作为对温度、压力或二者变化的响应发生。多晶型现象也可起因于结晶过程的变化。多晶型物可由本领域已知多种物理性质相区别，例如x-射线粉末衍射图、红外光谱、溶解度和熔点。
本文所述的某些化合物包含一个或多个手性中心，或者可另外能够作为多种立体异构体存在。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构/非对映异构浓化的混合物。在本发明的范围内也包括由式I表示的化合物的单独异构体及其任何全部或部分平衡混合物。本发明也包括由上式表示的化合物的单独异构体作为与其中一个或多个手性中心反置的异构体的混合物。
根据另一个实施方案，在各种情况下，可任选取代各个烷基、烷氧基、卤代烷基和亚烷基。在整个说明书中使用的短语“任选取代”或其变体表示用一个或多个取代基任选取代，包括多个取代度。不应将这一短语解释为不准确或本文明确描述或描绘的取代模式的复制。相反，本领域的技术人员应了解，包括这一短语准备进行明显变化，这些变化在附加权利要求书的范围内。
本发明包括用于治疗有需要的哺乳动物(例如人)的受选择性雌激素受体调节影响的病症或紊乱的一种或多种式I的化合物。在一个实施方案中，本发明提供治疗选自清单A的病症或紊乱的方法：
清单A(受选择性雌激素受体调节影响并且可由式I化合物治疗的病症或紊乱)：骨质疏松症、骨脱矿质作用、骨质量、密度或生长降低、骨关节炎、骨折修复和治愈加速、关节复位治愈加速、牙周病、牙齿修复或生长加速、佩吉特病(Paget′s disease)、骨软骨发育不良、肌肉损耗、肌力和功能的保持和增强、脆弱或年龄相关的功能衰退(“ARFD”)、少肌症(sarcopenia)、慢性疲劳综合征、慢性肌痛、急性疲劳综合征、加速伤口愈合、感觉功能维持、慢性肝病、AIDS、失重、烧伤和创伤恢复、血小板减少、短肠综合征、过敏性肠综合征、炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn′s disease)和溃疡性结肠炎、肥胖症、进食障碍(包括与恶病质或衰老相关的厌食)、皮质醇过多症和库欣综合征(Cushing′s syndrome)、心血管病或心功能障碍、充血性心力衰竭、高血压、乳腺癌、包含雄激素受体的恶性肿瘤细胞包括乳腺癌、脑癌、皮肤癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌、肾癌、子宫癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌、前列腺增生、多毛症(hirsutism)、痤疮、皮脂溢、雄激素源性脱发、贫血、超多毛(hyperpilosity)、前列腺腺瘤和赘瘤、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、糖尿病、X综合征、血脂异常、尿失禁、动脉硬化(artherosclerosis)、性欲增强、性功能障碍、抑郁、抑郁性症状、神经过敏、易怒、紧张、脑力下降和自尊下降、认知功能改善、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、对抗先兆子痫、经前期综合征、避孕、子宫纤维样疾病、和/或主动脉平滑肌细胞增生、阴道干燥、痒症、性交疼痛、排尿困难、尿频、尿道感染、高胆固醇血症、高脂血症、外周血管病、再狭窄、血管痉挛、由免疫反应导致的血管壁损伤、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、骨病、衰老、炎症、类风湿性关节炎、呼吸系统疾病、肺气肿、再灌注损伤、病毒性肝炎、结核病、银屑病、系统性红斑狼疮、肌萎缩侧索硬化、中风、CNS创伤、痴呆、神经变性、乳房疼痛和痛经、绝经期或绝经后紊乱、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、女性性功能障碍、用于增强性欲、用于治疗活动减退性性功能障碍、性唤起障碍、用于增加性高潮频率和强度、阴道痉挛、骨质减少、子宫内膜异位症、BPH(良性前列腺肥大)、痛经、自身免疫疾病、桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、SLE(系统性红斑狼疮)、重症肌无力、或缺血性心肌的再灌注损伤。更优选治疗涉及绝经期或绝经后紊乱、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩症、萎缩性阴道炎、子宫内膜异位症、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁性症状、糖尿病、骨脱矿质作用或骨质疏松症。
本发明也包括一种或多种式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗选择性雌激素受体调节相关的病症或紊乱。优选所述药物用于治疗以上清单A的那些病症和紊乱。
本发明包括用于治疗选择性雌激素受体调节相关的病症或紊乱的方法，所述方法包括给予至少一种式I的化合物。优选所述治疗涉及以上清单A的病症和紊乱。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗绝经期或绝经后紊乱。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗血管舒缩症状。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗泌尿生殖器或外阴阴道萎缩症。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗萎缩性阴道炎。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗子宫内膜异位症。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗女性性功能障碍。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗乳腺癌。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗抑郁性症状。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗糖尿病。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗骨脱矿质作用。
式I的化合物或其盐或溶剂化物可有利地治疗骨质疏松症。
尤其是，相信本发明的化合物可单独或与其他剂组合治疗绝经期或绝经后紊乱、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩症、萎缩性阴道炎、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁性症状、糖尿病、骨脱矿质作用，并用于治疗骨质疏松症。
本文所用术语“有效量”是指例如研究人员或临床医师寻求引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的药物或药剂的量。术语“治疗有效量”是指与未接受这种量的相应受试者比较，治疗、治愈、预防或改善疾病、紊乱或副作用或降低疾病或紊乱进展速度的量。该术语也在其范围内包括有效增强正常生理功能的量。
本发明化合物的治疗有效量依赖多种因素。例如，动物的年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重性、制剂的性质及给药途径都是要考虑的因素。治疗有效量最终应由巡诊医生或兽医判断。例如，式1化合物治疗患有骨质疏松症的人的有效量一般应为0.1至100mg/kg体重接受者(哺乳动物)/日。有效量更通常应为1至10mg/kg体重/日。因此，对于70kg成年哺乳动物，每天的实际量通常为70至700mg。这一用量可按每日单一剂量给药，或者以每日总剂量相同的多个亚剂量给药(例如二次、三次、四次、五次或更多次)，。式1化合物的盐或溶剂化物的有效量可按照式1化合物本身的有效量比例决定。类似剂量应适于治疗雌激素介导的本文涉及的其他病症。
对于治疗应用，治疗有效量的式I化合物及其盐和溶剂化物可作为原化学药给药。另外，活性成分可表现为药物组合物。因此，本发明还提供药物组合物，该组合物包含有效量的式I化合物及其盐和溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。式I的化合物及其盐或溶剂化物如上所述。在与制剂的其他成分相容和对药物组合物的接受者无害的意义上，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。
本发明的另一方面还提供一种制备药物制剂的方法，所述方法包括混合式I的化合物或其盐和溶剂化物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
药物制剂可以每单位剂量包含预定量活性成分的单位剂型存在。作为非限制实例，这种单位可包含0.5mg至1g式1的化合物，这要根据所治疗的病症、给药途径以及患者的年龄、体重和状况而定。优选的单位剂量制剂为包含活性成分的如上所述每日剂量或亚剂量或其适合部分的制剂。此类药物制剂可通过在药学领域熟知的任何方法制备。
药物制剂可通过任何适合途径给药，例如口服(包括口腔含化或舌下给药)、直肠、鼻、局部(包括口腔含化、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。此类制剂可通过在药学领域已知的任何方法制备，例如使活性成分与载体或赋形剂结合。
适用于口服给药的药物制剂可作为离散单位存在，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；溶液或混悬剂，分别为含水或非水液体；可食泡沫或搅打食品(whips)；水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。例如，为了以片剂或胶囊形式口服给药，可将活性药物组分与口服、非毒性的药学上可接受的惰性载体混合，载体如乙醇、甘油、水等。一般通过将化合物粉碎成适合精细大小并与适合的药物载体混合制备散剂，载体如食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇。也可存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊剂可通过制备粉末、液体或悬浮体混合物，并且用明胶或一些其他适合的壳材包囊来制备。可在包囊前向混合物中加入助流剂和润滑剂，例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。也可加入崩解剂或增溶剂，如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以提高摄入胶囊时药物的有效性。此外，在需要或必要时，也可向混合物中加入适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适合粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型所用的润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂例如通过制备粉末混合物，制粒或压缩成块(slugging)，加入润滑剂和崩解剂，并压片制成。通过将适当磨粉的化合物与上述稀释剂或基质混合，可制备粉末混合物。任选的成分包括粘合剂(如羧甲基纤维素、藻酸盐(aliginate)、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、缓溶剂(如石蜡)、再吸收加速剂(如季盐)和/或吸收剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)。粉末混合物可用粘合剂湿法制粒，粘合剂如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadia mucilage)或纤维素或聚合物质的溶液，并迫使其过筛。作为制粒的替代，可使粉末混合物通过制粒机，结果是不完全形成的块破碎成粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油将颗粒润滑，以防止粘着到成片模。然后将润滑的混合物压成片。也可不通过制粒或压缩成块步骤，直接将本发明的化合物与自由流动的惰性载体混合，并压成片。可提供由虫胶密封衣料组成的透明或不透明保护衣、糖或聚合物衣和蜡抛光衣。可将染料加入这些衣中，以区分不同的单位剂量。
可以剂量单位形式制备口服流体，如溶液、糖浆和酏剂，以便所给量包含预定量的化合物。糖浆可例如通过在适当调味的水溶液中溶解化合物制备，而酏剂则用无毒的醇载体制备。混悬剂一般可通过在无毒的载体中使化合物分散配制。也可以加入增溶剂和乳化剂，如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚，防腐剂；调味剂，如薄荷油或天然甜味剂、糖精或其他人工甜味剂等。
适当时，可将用于口服给药的剂量单位制剂包微囊。通过在聚合物、蜡等中将颗粒物质包衣或包埋，也可制备所述制剂，以延长或维持释放。
式I的化合物及其盐和溶剂化物也可以脂质体递药系统形式给药，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂形成，如胆甾醇、硬脂基胺或磷脂酰胆碱。
式I的化合物及其盐或溶剂化物也可用化合物分子偶合的单克隆抗体作为单独载体递送。所述化合物也可与作为可靶定药物载体的可溶性聚合物偶合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或用棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可偶合到用于实现药物控释的一类可生物降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于透皮给药的药物制剂可表现为旨在与接受者表皮保持长期紧密接触的离散的贴剂。例如，可通过离子导入从贴剂递送活性成分，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)所概述，所述文献与此递药系统相关的内容通过引用结合到本文中。
适于局部给药的药物制剂可配制成软膏、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
为了治疗眼或其他外部组织，例如口和皮肤，可将制剂作为局部软膏剂或乳膏剂涂敷。在软膏剂中配制时，活性成分可利用石蜡烃或水混溶性软膏基质。或者，在乳膏剂中，活性成分可利用水包油乳膏基质或油包水基质配制。适用于对眼局部给药的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶于或悬浮于适合载体，尤其是含水溶剂。适用于在口中局部给药的药物制剂包括糖锭剂、软锭剂和漱口剂。
其中载体为固体的适用于鼻腔给药的药物制剂包括例如20至500微米颗粒大小的粗粉末。散剂以鼻吸方式给药，即，从接近鼻子保持粉末的容器通过鼻道快速吸入。其中载体为液体的作为鼻喷剂或滴鼻剂给药的适合制剂包括活性成分的含水或油溶液。
适用于吸入给药的药物制剂包括可由各种计量、剂量加压气雾剂、雾化吸入器或吹入器产生的微粒尘或雾。
适用于直肠给药的药物制剂可表现为栓剂或灌肠剂。
适用于阴道给药的药物制剂可表现为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
适用于胃肠外给药的药物制剂包括含水和非水无菌注射液，注射液可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和给予与预期接受者血液制剂等渗性的溶质；和可包含悬浮剂和增稠剂的含水和非水无菌混悬剂。所述制剂可呈现于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可储存于冷冻干燥(冻干)条件，只需要刚好在使用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临时注射液和混悬液可用无菌粉末、颗粒和片制备。
除了以上特别提到的成分外，制剂还可包含所讨论制剂类型相关的领域常用的其他剂。例如，适用于口服给药的制剂可包含调味剂。
本发明的化合物及其盐或溶剂化物可单独或与治疗以上清单A所述病症的其他治疗剂组合使用。例如，在骨质疏松症治疗中可设想与其他骨质疏松治疗剂组合。因此，本发明的骨质疏松症组合疗法包括给予至少一种式I的化合物或其盐或溶剂化物，并且使用至少一种其他骨质疏松治疗方法。优选本发明的组合疗法包括给予至少一种式I的化合物或其盐或溶剂化物和至少一种其他骨质疏松治疗剂，例如建骨剂。又如，本发明的组合疗法包括给予至少一种本发明的化合物或其盐或溶剂化物和至少一种其他骨质疏松治疗剂，例如抗骨再吸收剂。如上提到，一种可能的其他骨质疏松治疗剂为建骨(同化)剂。建骨剂可导致一些参数增加，比如骨矿物质密度比用抗再吸收剂得到的大。在某些情况下，这种同化剂可增加小梁连接性，产生骨的更大结构完整性。
式I化合物和其他药物活性剂可一起或单独给药，并且在单独给药时，可同时或以任何次序依次给药。为了取得所需组合治疗效果，应选择式I的化合物和其他药物活性剂的量和给药的相对时间。式I的化合物或其盐或溶剂化物与其他骨质疏松治疗剂组合给药可通过伴随给予：(1)包含每种化合物的单一药物组合物；或(2)各包含一种化合物的多种单独药物组合物进行组合。或者，可按顺序方式单独给予组合，其中首先给予一种治疗剂，然后给予其他治疗剂，或者反之亦然。这种顺序给药可在时间上接近或远离。
其他可能的治疗组合包括本发明的化合物与本发明的其他化合物，生长促进剂、生长激素促分泌素、生长激素释放因子及其类似物、生长激素及其类似物、生长调节素、α-肾上腺素能激动剂、5-羟色胺5-HTD激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、抑制促生长素抑制素或其释放的药剂、5-α-还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、GnRH抑制剂、甲状旁腺激素、二膦酸盐、雌激素、睾酮、SERMs、黄体酮受体激动剂和/或与其他核激素受体的调节剂的组合。
在治疗以上所述各种疾病的情况下，本发明的化合物也可与治疗其他症状或病症选择的其他治疗剂组合，这些其他症状或病症可伴随本文所述病症或疾病或与本文所述病症或疾病一起存在，其治疗也是本发明的主题。例如，使用本发明的化合物可组合抗糖尿病剂、抗骨质疏松剂、抗肥胖剂、抗炎剂、抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗高血压剂、抗血小板剂、抗血栓形成剂和溶栓剂、强心苷、降胆固醇剂或降脂剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、激酶抑制剂、甲状腺模拟药、同化剂、病毒治疗、认知障碍治疗、睡眠紊乱治疗、性功能障碍治疗、避孕品、细胞毒剂、辐射治疗、抗增殖剂和抗肿瘤剂。此外，本发明的化合物可与营养添加剂组合，如氨基酸、甘油三酯、维生素、矿物质、肌酸、piloic acid、卡尼汀或辅酶Q10。
本发明的化合物可用多种方法制备，包括熟悉的标准合成法。一般示例合成法以下描述，本发明的具体化合物在工作实施例中制备。
在以下所述的所有实施例中，在根据一般合成化学原理需要时，对敏感或反应性基团使用保护基。保护基根据标准有机合成方法操作(T.W.Greene和P.G.M.Wuts(1991)，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，与保护基相关的内容通过引用结合到本文中)。可以用对本领域的技术人员显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段去除这些基团。方法的选择和反应条件以及执行次序应与I化合物的制备一致。
本领域的技术人员应认识到，在式I化合物中存在手性中心。因此，本发明包括所有可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，而且包括单独的对映异构体。当需要化合物作为单一对映异构体时，异构体可通过本领域已知的立体有择合成、终产物或任何合适中间体拆分或手性层析法获得。终产物、中间体或原料的拆分可通过本领域已知的任何适合方法实现。参见例如Stereochemistry of OrganicCompounds，E.L.Eliel，S.H.Wilen和L.N.Mander(Wiley-Interscience，1994)，所述文献与立体化学相关的内容通过引用结合到本文中。
试验部分
缩略语：
如本文所用，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和约定与现代科技文献一致，例如Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry。具体地讲，可在实施例和整个说明书中使用以下缩略语：
g(克)；                    mg(毫克)；
L(升)；                    mL(毫升)；
μL(微升)；                     psi(磅/平方英寸)；
M(摩尔浓度)；                  mM(毫摩尔浓度)；
Hz(赫兹)；                     MHz(兆赫兹)；
mol(摩尔)；                    mmol(毫摩尔)；
RT(室温)；                     h(小时)；
d(天)；                        EI(电子碰撞)；
min(分钟)；                    TLC(薄层层析)；
mp(熔点)；                     RP(反相)；
Tr(保留时间)；                 TFA(三氟乙酸)；
TEA(三乙胺)；                  THF(四氢呋喃)；
TFAA(三氟乙酸酐)；             CD3OD(氘化甲醇)；
CDCl3(氘化氯仿)；              DMSO(二甲亚砜)；
SiO2(二氧化硅)；               atm(大气压)；
EtOAc(EtOAc)；                 CHCl3(氯仿)；
HCl(盐酸)；                    Ac(乙酰基)；
DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；       Me(甲基)；
Cs2CO3(碳酸铯)；               EtOH(乙醇)；
Et(乙基)；                     tBu(叔丁基)；
MeOH(甲醇)；                   CH2Cl2(二氯甲烷)；
MgSO4(硫酸镁)；                CH3CN(乙腈)；
K2CO3(碳酸钾)；                TiCl4(四氯化钛)；
EtOAc(EtOAc)；                 CO2(二氧化碳)；
Pd(OAc)2(乙酸钯)；             Et2O(乙醚)；
P(o-tolyl)3(三-邻甲苯基膦)；    Na2SO4(硫酸钠)；
NaH(氢化钠)；                  DME(1，2-二甲氧基乙烷)；
NaI(碘化钠)；                  NaOH(氢氧化钠)；
NH4Cl(氯化铵)；                NaHCO3(碳酸氢钠)；
AlCl3(氯化铝)；                (C2H5O)2P(O)H(亚磷酸二乙酯)；
NaN3(叠氮化钠)；             CBr4(四溴化碳)；
PPh3(三苯基膦)；             CuI(碘化铜(I))；
Pd(Ph3P)4(四(三苯基膦)合钯(0))；
CuCN(氰化铜)；               (iPrO)3B(硼酸三异丙酯)；
nBuLi(丁基锂)；              Na2CO3(碳酸钠)；
DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)；eq(当量)；
HRMS(高分辨质谱)；
LCMS(液相色谱质谱)；
LRMS(低分辨质谱)；
APCI(大气压化学电离)；
LiHMDS(双(三甲硅基)氨基锂)；
Pd(Ph3P)2Cl2(二氯化双(三苯基膦)合钯(II))；
EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺；
dpppe(1，5-双(二苯基膦基)戊烷)；
DMAc(N，N-二甲基乙酰胺)；
HPLC(高效液相色谱)；
tmeda(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)；
Pd2(dba)3(三(二苄叉基丙酮)合二钯)；
NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)；
Opv(Pivolyl)；
OTBS(O-叔丁基二甲基硅烷)；
OBn(O-苄基)；
OBz(O-苯甲酰基)；和
OMOM(O-甲氧基-O-甲基)。
除非另外提到，试剂和溶剂从供应商获得，使用无需进一步纯化。除非另外指明，所有反应均在室温进行，所有温度均为℃(摄氏度)。
薄层层析(TLC)在硅胶60F254预涂板上进行。由曝露于UV光(254nm)进行检测。快速柱层析用硅胶60进行。反相制备和分析HPLC使用C18柱，乙腈：水梯度，0.05％ TFA作为改性剂。
化合物纯度和表征使用1H-NMR、液相色谱-质谱(LCMS)、高分辨质谱(HRMS)、燃烧(元素)分析、HPLC和熔点确定。一般发现通式I的化合物具有>90％纯度。
在Varian INOVA-300和Varian INOVA-400仪器上记录1H NMR谱图。化学位移用百万分率表示(ppm，δ单位)。偶合常数单位为赫兹(Hz)。分裂图案描述表观多重性，并被指定为s(单峰)、d(二重峰)、dd(双二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)或br(增宽)。
低分辨质谱在购自Micromass Ltd.，Altricham，UK的MicromassZQ、Micromass ZMD、Micromass QuattroMicro和Micromass GCT仪器上获得，使用大气压化学电离(APCI)或ESI电离(ESI)。
高分辨质谱数据(HRMS)用Micromass LCT和Micromass GCT仪器报告。
燃烧分析用Atlantic Microlab，Inc.(Norcross，Georgia)进行。
熔点在开放毛细管中进行，并且未校正。
粗体数字指以下方案中描绘的化合物。对于以下方案，根据随后化学和官能团相容性，可能需要用本领域技术人员了解的合成方法保护特定中间体的酚基。
合成方案
方案1
McMurry路线合成对称三苯基烯烃基ER配体
可根据方案1所示路线制备对称三苯基烯烃化合物II。在取代的二苯甲酮I和取代的苯基烷基酮II之间的McMurry偶合提供三苯基烯烃II。基团R2可任选为受保护的羟基，如OAc、OPv、OTBS、OBn、OBz和OMOM，这些基团在需要时可用本领域已知的标准反应条件解闭，得到相应的羟基。关于McMurry反应条件，参见Mukaiyama等人，Chem.Lett.(1973)，1041；Lenoir，Synthesis，(1977)，553；Lenoir和Burghard，J.Chem.Res.(S)(1980)，396；McMurry，Chem.Rev.(1989)，89，1513-1524；McMurry，Acc.Chem.Res.(1983)16，405-511；和S.Gauthier等人，J.Org.Chem.，(1996)，61，3890-3893，各文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。
酮II和III可以购得，或者可通过本领域技术人员了解的合成方法制备(例如，方案2和3)。
方案2
苯基烷基酮II的一般制备
方案3
苯基烷基酮II的一般制备
Figure A200680051240D00382
使酸IV转化成酰氯，随后用N，O-二甲基羟胺盐酸盐处理，得到Weinreb酰胺V。酰氯可用本领域技术人员熟悉的文献充分证明的方法制备。用格氏试剂处理酰胺V，随后去甲基/脱保护基，提供化合物VI。关于一般反应条件，参见S.Nahm和S.M.Weinreb TetrahedronLett.(1981)，22，3815.B.M.Kim等人，Tetrahedron Lett.(1994)，35，5153，关于回顾，参见M.P.Sibi，Org.prep.Proc.Intl.(1993)，25，15，各文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。
也可用方案4所示的步骤制备三苯基烯烃III。中间体1，1-二溴-1-烯烃VII可从烷基苯基酮II制备，使用Corey和Fuchs报告的方法(参见E.J.Corey和P.L.Fuchs，Tetrahedron Lett.(1972)，3769，通过引用结合到本文中)，如方案4所示。或者，制备二溴化合物VII也可以用V.G.Nenajdenko等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，(2002)，883，J.F.Normant等人，Synthesis(2000)，109报告的方法，通过引用结合到本文中。二溴烯烃VII可与多种芳基硼酸VIII偶合，偶合使用Suzuki反应条件/金属介导的碳-碳成键反应，得到三苯基烯烃III。关于一般Suzuki偶合反应条件，参见Miyaura，N.，Suzuki，A.Chem.Rev.(1995)，95，2457-2483；Suzuki，A.，J.Organometallic Chem.(1999)，576，147-168；和Suzuki，A.in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Diederich，F.，和Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：New York，(1998)，pp.49-97，各文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。关于1，1-二溴-1-烯烃的Suzuki偶合反应条件，参见M.W.Miller等人，Synlett(2001)，254，所述文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。二溴烯烃VII也可转变成1，1-二硼烷基-1-烯烃中间体，此中间体与芳基卤反应可产生1，1，2-三芳基-烯烃III。关于相关转变，参见M.Shimizu等人，J.Am.Chem，Soc.，(2005)，127，12506，所述文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。
方案4
对称三苯基烯烃基ER配体的金属催化碳-碳成键方法
Figure A200680051240D00401
或任何金属催化的碳-碳成键反应
方案5
1，1-二溴-1-烯烃VII的一般制备
Figure A200680051240D00402
可对中间体IX(方案6)的R4取代基进行其他官能化。例如，在R4为Br或I时，Heck偶合产生丙烯酸酯，这种丙烯酸酯水解提供丙烯酸X。丙烯酸X又可转化成相应的酰胺XI。关于Heck偶合反应的回顾，参见Heck，Acc.Chem.Res.(1979)，12，146-151；Heck，PureAppl.Chem.(1978)，50，691-701；R.F.Heck，Palladium Reagents inOrganic Syntheses，Academic Press，New York(1985)，179-321，Bender，Stakem和Heck，J.Org.Chem.(1982)，47，1278；Spencer，J.Organomet.Chem.(1983)，258,101；和Brase，Stefan；De Meijere，Armin.Palladium-catalyzed Coupling of organyl Halides to Alkenes-the HeckReaction，Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(1998)，99-166，Publisher：Wiley-VCH Verlag GmbH，Weinheim，Germany，各文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。
IX与多种硼酸的Suzuki偶合提供二芳基化合物XII。关于Suzuki偶合反应的反应条件，参见Miyaura，N.，Suzuki，A.Chem.Rev.(1995)，95，2457-2483；Suzuki，A.，J.Organometallic Chem.(1999)，576，147-168；和Suzuki，A.in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Diederich，F.，和Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：New York，(1998)，pp.49-97，各文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。
方案6
从芳基卤IX合成对称三苯基烯烃的一般路线
IX与丙炔酸酯、丙炔酸酯醇(propiolate alcohol)或(三甲基甲硅烷基)乙炔的Sonogashira偶合得到芳族炔XIII。关于Sonogashira反应条件的细节，参见Campbell，I.B.“The Sonogashira Cu-Pd-catalyzedalkyne coupling reaction”in Organocopper Reagents，Taylor，Richard J.K.ed.，(1994)，217-35.Publisher：IRL Press，Oxford，UK；G.C.Nwokogu等人，J.Org.Chem.，(1994)，59(9)，2506-2510；和A.P.KozikowskiJ.Med.Chem.(2000)，43(6)，1215-1222和T.Eckert和J.Ipaktschi Synth.Commun.(1998)，28，327-336，各文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。可进一步精心设计化合物XIII提供其他的新类似物。例如，在所述R为CO2Et时，皂化反应得到酸XIV，用LAH还原提供相应的伯醇XV。
利用烷基卤的XVI(方案7)的O-烷基化提供化合物XVII和XXVIII。化合物XVII和XXVIII可进一步制备其他类似物。例如，在所述R基团为Et时，XVII水解得到XIX，XVIII提供XX，相应的链烷酸。用LAH还原XVII和XXVIII分别提供链烷醇XXI和XXII。也可用适合的烷化剂通过XVI烷基化得到化合物XXII。关于相关酚烷基化反应的实例，参见Rubin，V.等人，Bioorganic & Med.Chem.(2001)，9，1579-1586，S.Gauthier等人，J.org.Chem.(1996)，61，3890，各文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。
类似XVI用卤代乙腈烷基化得到烷基化的产物XXIII。可使化合物XXIII转化成XXIV。或者也可用Mitsunobu条件从XVI制备化合物XXIV。关于一般反应条件，参见O.Mitsunobu，Synthesis(1981)，1-28，D.L.Hughes，Organic Preparations and Procedures Int.(1996)，28，127-164，各文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。
方案7
从化合物XVI合成对称三苯基烯烃的一般路线
可进一步使链烷酸转化成其相应的酰胺。可使酸转化成相应的酰氯，然后用胺处理，以给予相应的酰胺。羧酸转化成酰胺是有机合成领域熟知的。关于代表性细节，参见Larock，R.C.，ComprehensiveOrganic Transformations(综合有机转换)，VCH Publishers，New York，1989。
可从化合物IX(方案8)制备多种化合物。例如，金属-卤素与正丁基锂和DMF交换提供醛XXV。关于反应条件，参见T.Mizuno等人，Tetrahedron，(1999)，55(31)，9455-9468；J.W.Lampe等人，J.Med.Chem.，(2002)，45(12)，2624-2643；R.G.Leenders等人，Bioorg.Med.Chem.(1999)，7(8)，1597-1610；和A.Endo等人，J.Amer.Chem.Soc.，(2002)，124(23)，6552-6554，各文献通过引用结合到本文中。可使醛XXV转化成肟XXVI。可用本领域所述的方法使卤化物IX转化成烷基或芳基砜XXVII。关于反应条件，参见Zhu，W和Ma，D，J.Org.Chem.2005，70，2696，所述文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。也可以使醛XXV转化成腈XXVIII。关于反应条件的细节，参见R.Ballini等人，Synlett.(2003)，1841，所述文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。腈XXVIII也可用CuCN/DMF条件获得。腈XXVIII可作为杂环化合物制备的良好前体。关于反应条件，参见M.Chichiro等人，J.Med.Chem.(1995)，38，353，I.K.Kanna等人，J.Med.Chem.(1997)，40，1634，B.D.Judkins等人，Synth.Commun.(1996)，26，4351，各文献通过引用结合到本文中。也可进一步使醛XXV转化成新的衍生物。例如，用本领域所述的标准条件进行Wittig反应/Horner-Wadsworth-Emmons反应，随后将酯水解得到X。或者，也可以通过与丙二酸、吡啶和催化量吗啉的Knoevenagel缩合/Doebner缩合反应，从XXV获得化合物X。关于反应条件，参见E.Knoevenagel，Ber.(1898)，31，2596，G.Jones，Org.Reactions(1967)，15，204，R.W.Draper等人，Tetrahedron(2000)，56，1811，各文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。也可将通用中间体IX用于多种交叉偶合反应。关于反应条件的细节，参见J.Tsuji，PalladiumReagents and Catalysts：Innovations in Organic Synthesis；John wiley &Sons；Chichester，England，1995，C.Wolf等人，J.Org.Chem.(2003)，68，7551-7554，special issue：30 years of the cross-coupling reactions，J.Organomet.Chem.，(2002)，653，G.Y.Li，J.Org.Chem.(2002)，67，3643-3650，G.Y.Li，Angew.Chem.Intl.Ed.，(2001)，1513-1516，各文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。
方案8
从芳基卤IX合成对称三苯基烯烃的一般路线
Figure A200680051240D00441
可用通用中间体XXX(方案9)制备多种取代的对称三苯基烯烃。可按照本领域所述的文献方法用XXIX制备化合物XXX。关于反应条件，参见M.Kodomari等人，Tetrahedron Lett.(2001)，3105-3107，所述文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。可用本领域所述的过渡金属催化交叉偶合碳-碳成键反应由XXX制备化合物III。
方案9
从芳基卤XXX合成对称三苯基烯烃的一般路线
方案10
合成对称三苯基烯烃I的一般路线
Figure A200680051240D00451
也可用如方案10所示的两步序列制备三芳基化化合物I。酮II和III的频那醇偶合提供邻位二醇XXXI。可用本领域充分证明的脱氧反应条件将二醇化合物XXXI转变成烯烃I。关于频那醇偶合反应，参见T.Wirth等人Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1996)，35，61，X.Xu等人J.Org.Chem.(2005)，70，8594和其中引用的主要参考文献，关于由脱氧反应条件合成烯烃，参见E.Block in Organic Reactions(1984)，30，457，各文献与此教示相关的内容通过引用结合到本文中。
实施例
以下具体实施例作为说明包含在本发明内，不应将这些实施例解释为对本发明范围的限制。
实施例1(3)：(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸(3)
Figure A200680051240D00452
步骤1：4，4′-[2-(4-溴苯基)-1-丁烯-1，1-二基]二苯酚(1)
在氮气气氛下将TiCl4(9.3mL，86mmol)缓慢(滴)加到室温锌粉末(11.2g，172mmol)在THF(200mL)的搅拌悬浮液中。将所得反应混合物加热回流1小时。然后加入双(4-羟基苯基)甲酮(3.69g，17.2mmol)和1-(4-溴苯基)-1-丙酮(11.0g，51.62mmol)在THF(100mL)中的混合物，随后再回流2小时。接着进行McMurry偶合反应的标准处理。本文所用术语“标准处理”一般指如下McMurry反应标准处理：使反应混合物冷却到室温，并缓慢倒入10％含水K2CO3(500mL)。将反应混合物通过Celite过滤，固体用EtOAc洗涤。滤液用EtOAc(3 x 250mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到的粗产物为金黄色油。粗产物通过用己烷:乙酸乙酯(100:0至3:2)在SiO2上快速层析纯化，得到的标题化合物为一种白色泡沫。从EtOAc/己烷重结晶得到5.52g(96％)标题化合物1，为一种结晶固体。
                                                          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.82(t，J＝7.2Hz，3H)，2.37(q，J1＝14.4Hz，J2＝7.2Hz，2H)，6.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，9.20(s，1H)，9.41(s，1H).LCMS(APCI)：m/z 396(M+H)+.
步骤2：(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙酯(2)
向圆底烧瓶中加入4，4′-[2-(4-溴苯基)-1-丁烯-1，1-二基]二苯酚1(2.50g，6.33mmol)、丙烯酸叔丁酯(9.2mL，63.3mmol)、Pd(OAc)2(0.300g，1.34mmol，21％摩尔)、三乙胺(5.3mL，38mmol)、三(邻甲苯基)膦(0.828g，2.72mmol)和乙腈(25mL)。在氮气气氛下将搅拌的反应混合物加热到80℃经历15小时。反应混合物在减压下浓缩，粗产物通过用EtOAc/己烷(19:1至4:1)在SiO2上快速层析纯化，得到2.10g(75％)标题化合物2，为浅黄色泡沫。
IR(薄膜)：
                                                                  3378，2976，1680，1632，1604，1509，1153cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.84(t，J＝7.5Hz，3H)，1.54(s，9H)，2.46(q，J1＝14.4Hz，J2＝7.2Hz，2H)，4.95(br s，1H)，5.15(br s，1H)，6.29(d，J＝16.0Hz，1H)，6.47(d，J＝8.8Hz，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(app.t，J＝8.0Hz，2H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H).LCMS(ESI)：m/z 441(M-H)-。
步骤3：(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸(3)
向(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙酯2(0.660g，1.49mmol)在CH2Cl2(40mL)中的搅拌溶液缓慢加入CF3CO2H(10mL)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后在减压下浓缩。接着进行酯的酸水解标准处理。本文所用术语“标准酸处理”指如下酯的标准酸水解：将粗产物与1:4乙醚/己烷研磨两次，然后干燥，得到0.57g(86％)标题化合物3，为一种灰白色固体。
   m.p：280-281℃，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ 0.82(t，J＝7.6Hz，3H)，2.40(q，J＝7.2Hz，2H)，6.39(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(d，J＝16.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝16.0Hz，1H)，9.19(s，1H)，9.41(s，1H)，12.20(s，1H).LCMS(APCI)：m/z 385(M-H)-。
实施例2(7)：(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酰胺(7)
Figure A200680051240D00471
步骤1：(2E)-3-(4-{2，2-双(乙酰基氧基)苯基]-1-乙基乙烯基}苯基)-2-丙烯酸1，1-二甲基乙酯(4)
向(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙酯2(0.500g，1.13mmol)在CH2Cl2(75mL)中的搅拌溶液缓慢加入Et3N(2mL)、DMAP(12mg)和乙酸酐(2mL)。在室温搅拌所得混合物1小时。将反应混合物用CH2Cl2(150mL)稀释，用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤。将滤液浓缩，粗产物通过SiO2柱层析纯化，得到0.465g(78％)标题产物4，将此产物用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤2：(2E)-3-(4-{2，2-双[4-(乙酰基氧基)苯基]-1-乙基乙烯基}苯基)-2-丙烯酸(5)
利用CH2Cl2(4mL)中的叔丁酯4(0.450g，0.86mmol)和CF3CO2H(1mL)进行对3所述的酸水解步骤。在标准处理后纯化得到0.340g(84％)标题化合物5，为一种泡沫。
                                                                      1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.33(s，3H)，2.53(q，J＝7.5Hz，2H)，6.40(d，J＝16.2Hz，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝16.0Hz，1H).LCMS(APCI)：m/z 469(M-H)-。
步骤3：(2-{4-[(1E)-3-氨基-3-氧代-1-丙烯-1-基]苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯-4，1-二基二乙酸酯(6)
向5(0.100g，0.21mmol)在CH2Cl2中的溶液加入草酰氯(0.150mL，1.74mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。然后将得到的酰氯混合物缓慢加入到NH4OH溶液(5mL，～30％水溶液)，并将混合物在室温搅拌0.5小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并过滤。在减压下将滤液浓缩，得到0.086g(87％)标题产物6。
                                                  1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，2.23(s，3H)，2.33(s，3H)，2.52(q，J＝7.5Hz，2H)，5.51(br s，2H)，6.40(d，J＝15.6Hz，1H)，6.77(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(app，t，J＝8.7Hz，4H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58(d，J＝15.9Hz，1H).LCMS(ESI)：m/z 471(M+H)+。
步骤4：(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酰胺(7)
向化合物6(48mg，0.124mmol)在无水MeOH(4mL)中的溶液加入K2CO3(45mg，0.33mmol)，并将所得混合物在室温搅拌12小时。在减压下将反应浓缩，然后悬浮于9:1EtOAc:H2O(100mL)。混合物用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，用正己烷:EtOAc作为洗脱液通过柱层析纯化，得到36mg(75％)标题产物7，为一种灰白色泡沫。
                                    1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 0.91(t，J＝7.2Hz，3H)，2.50(q，J＝7.2Hz，2H)，6.42(d，J＝8.8Hz，2H)，6.55(d，J＝16.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47(d，J＝15.6Hz，1H).LCMS(ESI)：m/z 386(M+H)+.
实施例3(8)：4，4′-{2-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(8)
Figure A200680051240D00491
4，4′-{2-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(8)
在氮气气氛下，向圆底烧瓶中加入4，4′-[2-(4-溴苯基)-1-丁烯-1，1-二基]二苯酚1(0.200g，0.51mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.035g，0.051mmol)、3，5-二甲基-4-异噁唑基)硼酸(0.141g，1.0mmol)、Na2CO3(0.107g，1.0mmol)、THF(4mL)和水(1mL)。使反应混合物回流3小时，然后冷却到室温，用EtOAc(100ml)稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。粗产物用己烷:EtOAc(19:1至1:1)通过SiO2层析纯化，得到0.19g(91％)标题化合物8，为一种灰白色固体。
                                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，2.16(s，3H)，2.34(s，3H)，2.44(q，J1＝14.8Hz，J2＝7.6Hz，2H)，6.39(d，J＝8.4Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(s，4H)，9.16(s，1H)，9.40(s，1H).LCMS(APCI)：m/z 412(M+H)+.
实施例4(9)：4，4′-{2-[4-(3-呋喃基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(9)
Figure A200680051240D00501
4，4′-{2-[4-(3-呋喃基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(9)
利用对化合物8所述的Suzuki偶合步骤。向圆底烧瓶中加入4，4′-[2-(4-溴苯基)-1-丁烯-1，1-二基]二苯酚1(0.330g，0.835mmol)、3-呋喃基硼酸(0.280g，2.51mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.059g，0.084mmol)、含水2N Na2CO3(2.1mL，1.0mmol)和THF(10mL)。使所得混合物回流24小时。在标准处理后纯化得到0.226g(71％)标题化合物9，为一种灰白色固体。
                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.84(t，J＝7.6Hz，3H)，2.40(q，J＝7.2Hz，2H)，6.39(d，J＝8.8Hz，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(s，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69(s，1H)，8.10(s，1H)，9.15(s，1H)，9.38(s，1H).LCMS(APCI)：m/z 383(M+H)+.
实施例5(12)：(2E)-3-{4-[1-(2-氯乙基)-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸(12)
Figure A200680051240D00502
步骤1：4，4′-[2-(4-溴苯基)-4-氯-1-丁烯-1，1-二基]二苯酚(10)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.578g，2.70mmol)和1-(4-溴苯基)-3-氯-1-丙酮(2.0g，8.08mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1，步骤1)。进行标准处理并纯化得到0.86g(74％)标题化合物10，为一种灰白色泡沫。
                                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.92(t，J＝7.2Hz，2H)，3.40(t，J＝7.2Hz，2H)，6.50(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，9.14(br s，1H)，9.15(br s，1H).LCMS(CI)m/z 428(M-H)-。
步骤2：(2E)-3-{4-[1-(2-氯乙基)-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(11)
利用化合物10(0.429g，1.0mmol)和丙烯酸乙酯(1.0mL，10mmol)进行对2所述的一般Heck偶合步骤(实施例1，步骤2)。在标准处理后纯化得到0.285g(63％)标题化合物11，为一种灰白色泡沫。
           1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.31(t，J＝7.2Hz，2H)，2.96(t，J＝7.2Hz，2H)，3.40(t，J＝7.2Hz，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，3H)，5.78(s，1H)，5.93(s，1H)，6.36(d，J＝16.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，4H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝16.0Hz，2H).
步骤3：(2E)-3-{4-[1-(2-氯乙基)-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸(12)
向(2E)-3-{4-[1-(2-氯乙基)-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸乙酯11(0.200g，0.44mmol)在THF/EtOH(1:1，20mL)中的溶液加入1N含水NaOH(5mL)。在70℃搅拌反应混合物1小时。使反应混合物冷却到室温，倒入50％ HCl(100mL)中，然后用EtOAc(3 x 75mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1 x 30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后过滤。在减压下将滤液浓缩，得到粗产物。残余物用CHCl3:MeOH(19:1至4:1)作为洗脱液通过快速柱层析纯化，得到0.156g(83％)标题化合物12，为一种灰白色泡沫。
                                                                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，3.42(t，J＝7.6Hz，2H)，6.40(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(d，J＝15.6Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝16.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 419(M-H)-。
实施例6(13)：4，4′-{4-氯-2-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(13)
Figure A200680051240D00521
4，4′-{4-氯-2-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(13)
利用化合物11(1.29g，3mmol)和3，5-二甲基-4-异噁唑基)硼酸(0.846g，6mmol)进行对9所述的一般Suzuki偶合步骤(实施例4)。进行标准处理并纯化得到0.78mg(58％)标题化合物13，为一种灰白色泡沫。
              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.34(s，3H)，2.38(s，3H)，2.96(t，J＝7.6Hz，2H)，3.47(t，J＝7.2Hz，2H)，6.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(app.t，J＝8.4Hz，2H).LCMS(APCI)：m/z 446(M+H)+。
实施例7(14)：4，4′-{4-氯-2-[4-(3-呋喃基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(14)
Figure A200680051240D00522
4，4′-{4-氯-2-[4-(3-呋喃基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(14)
利用化合物11(0.430g，1.0mmol)和3-呋喃基硼酸(0.336g，3.0mmol)进行对9所述的一般Suzuki偶合步骤(实施例4)。进行标准处理并纯化得到0.36g(87％)标题化合物14，为一种灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.88(t，J＝7.6Hz，2H)，3.44(t，J＝7.2Hz，2H)，6.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.63(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(s，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69(s，1H)，8.13(s，1H)，9.21(s，1H)，9.45(s，1H).LCMS(APCI)：m/z 417(M+H)+。
实施例8(15)：4，4′-(4-氯-2-{4-[1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯酚(15)
Figure A200680051240D00531
4，4′-(4-氯-2-{4-[1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯酚(15)
利用化合物11(0.215g，0.5mmol)和1-(苯基甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.568g，2.0mmol)进行对9所述的一般Suzuki偶合步骤(实施例4)。进行标准处理并纯化得到0.13g(51％)标题化合物15，为一种灰白色固体。
                                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.86(t，J＝7.2Hz，2H)，3.43(t，J＝7.6Hz，2H)，5.31(s，2H)，6.40(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝7.2Hz，2H)，7.34-7.26(m，3H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.86(s，1H)，8.22(s，1H)，7.19(s，1H)，9.43(s，1H).LCMS(APCI)：m/z 506(M-H)-。
实施例9(17)：4-{4-[1-(2-氯乙基)-2，2-双(4-氟苯基)乙烯基]苯基}-3，5-二甲基异噁唑(17)
Figure A200680051240D00541
步骤1：1，1′-[2-(4-溴苯基)-4-氯-1-丁烯-1，1-二基]双(4-氟苯)(16)
利用双(4-氟苯基)甲酮(2.05g，9.40mmol)和1-(4-溴苯基)-3-氯-1-丙酮(6.98g，28.2mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1，步骤1)。进行标准处理并纯化得到3.76g(92％)标题化合物16，为一种白色泡沫。
                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.92(t，J＝7.2Hz，2H)，3.40(t，J＝7.2Hz，2H)，6.75(app，t，J＝8.8Hz，2H)，6.85-6.81(m，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28-7.25(m，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H).LCMS(CI)m/z 432(M-H)-。
步骤2：4-{4-[1-(2-氯乙基)-2，2-双(4-氟苯基)乙烯基]苯基}-3，5-二甲基异噁唑(17)
利用化合物16(0.300g，0.69mmol)和3，5-二甲基-4-异噁唑基)硼酸(0.292g，2.07mmol)进行对9所述的一般Suzuki偶合步骤(实施例4)。在标准处理后纯化得到0.210g(68％)标题化合物17，为一种白色泡沫。
                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，2.97(t，J＝7.2Hz，2H)，3.47(t，J＝6.8Hz，2H)，6.73(app.t，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝5.6Hz，1H)，6.85(d，J＝5.6Hz，1H)，7.09-7.06(m，4H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30-7.26(m，2H).LCMS(APCI)：m/z 450(M+H)+。
实施例10(20)：(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-氟苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸(20)
步骤1：1，1′-[2-(4-溴苯基)-1-丁烯-1，1-二基]双(4-氟苯)(18)
利用双(4-氟苯基)甲酮(2.18g，10.0mmol)和1-(4-溴苯基)-1-丙酮(6.4g，30.0mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1，步骤1)。在标准处理后纯化得到3.18g(80％)标题化合物18，为一种白色泡沫。
                                       1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，2.46(q，J＝7.50Hz，2H)，6.85-6.73(m，4H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(app.t，J＝8.7Hz，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H).
步骤2：(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-氟苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙酯(19)
利用对2所述的一般Heck步骤(实施例1，步骤2)。在N2下，向圆底烧瓶中加入化合物18(0.400g，1.0mmol)、PdCl2(Ph3P)2(35mg，0.05mmol)、Et3N(0.7mL，5mmol)、丙烯酸叔丁酯(1.5mL，10mmol)和DMF(5mL)。使所得混合物回流36小时，在对2所述的步骤(实施例1，步骤2)后分离粗产物。通过SiO2柱层析纯化得到0.245g(55％)标题化合物19，为一种白色泡沫。
                                                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，1.54(s，3H)，2.49(t，J＝7.2Hz，2H)，6.32(d，J＝15.9Hz，1H)，6.72(app.t，J＝8.7Hz，2H)，6.85-6.80(m，2H)，7.12-7.04(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(d，J＝15.9Hz，1H).LCMS(ESI)：m/z 469(M+Na)+。
步骤3：(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-氟苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸(20)
利用酯18(162mg，0.363mmol)和1N NaOH进行对3所述的一般水解步骤。进行标准处理并纯化得到110mg(75％)标题化合物20，为一种白色固体。
                                     1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.86(t，J＝7.5Hz，3H)，2.41(t，J＝7.5Hz，2H)，6.46(d，J＝15.9Hz，1H)，6.89(br s，2H)，6.91(d，J＝3.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝5.7Hz，2H)，7.26(d，J＝3.0Hz，2H)，7.51(d，J＝16.0Hz，1H)，7.52(d，J＝7.50Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 389(M-H)-。
实施例11(23)：4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯酚(23)
Figure A200680051240D00561
步骤1：[(4-丙酰基苯基)氧基]乙酸乙酯(21)
在N2下，向圆底烧瓶中加入1-(4-羟基苯基)-1-丙酮(10.0g，0.067mol)、K2CO3(11.11g，0.080mol)、丙酮(150mL)和溴代乙酸乙酯(22mL，0.201mol)，并使反应混合物回流4小时。在冷却到室温后，将反应过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物用己烷:EtOAc(19:1至4:1)通过SiO2柱层析纯化，得到15.35g(97％)标题化合物21，为一种油。
                                                 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，2.95(q，J＝7.2Hz，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，4.68(s，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.95(d，J＝9.0Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 237(M+H)+，
步骤2：({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酸乙酯(22)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(1.42g，6.63mmol)和化合物21(4.72g，19.98mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1，步骤1)。进行标准处理并纯化得到1.294g(70％)标题化合物22，为一种灰白色泡沫。
                1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.83(t，J＝7.5Hz，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，2.36(q，J＝7.6Hz，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，4.70(s，2H)，6.41(d，J＝8.8Hz，2H)，6.60(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝2.1Hz，2H)，6.74(d，J＝1.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，9.14(s，1H)，9.37(s，1H).
步骤3：4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯酚(23)
在室温氮气气氛下，向化合物22(0.285g，0.68mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液加入LiAlH4(1M，在THF中，2.0mL，2.05mmol)。在室温搅拌反应混合物1.5小时。用EtOAc(5ml)猝灭反应，并在倒入10％含水HCl(40mL)前搅拌另外10分钟。反应混合物用EtOAc(4 x 30mL)萃取，合并的有机层用盐水(1 x 30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。粗产物用CHCl3和MeOH(100:0至9:1)通过快速柱层析纯化，得到0.232g(91％)标题化合物23，为一种白色固体。
                                                               1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.83(t，J＝7.5Hz，3H)，2.36(q，J＝7.2Hz，2H)，3.68(q，J＝4.8Hz，2H)，3.91(t，J＝4.8Hz，2H)，4.82(t，J＝5.8Hz，1H)，6.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，4H)，6.97(app.t，J＝9.0Hz，4H)，9.13(s，1H)，9.37(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 399(M+Na)+。
实施例12(25)：2-({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酰胺(25)
Figure A200680051240D00571
步骤1：({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酸(24)
利用在THF:EtOH(1:1，20mL)中的乙基酯22(0.420g，1.0mmol)和1N NaOH(3mL)进行对12所述的一般水解步骤(实施例5，步骤3)。在标准酸处理后纯化得到0.356g(91％)标题化合物24，为一种灰白色固体。
       1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.83(t，J＝7.5Hz，3H)，2.36(q，J＝7.0Hz，2H)，4.40(s，2H)，6.41(d，J＝8.8Hz，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(app，t，J＝8.0Hz，2H)，9.34(br，1H).LCMS(APCI)：m/z389(M-H)-。
步骤2：2-({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酰胺(25)
向({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酸24(100mg，0.256mmol)在CH2Cl2/THF(4:1，25mL)中的搅拌混合物加入草酰氯(0.200mL，2.32mmol)，并将所得混合物在室温搅拌2小时。将此酰氯混合物加入到30％ NH4OH水溶液(5mL)，然后搅拌0.5小时。在标准处理后纯化得到60mg(60％)化合物25，为一种灰白色泡沫。
IR(薄膜)：
                3381，3317，1658，1605，1505，1211cm-1.1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.89(t，J＝7.6Hz，3H)，2.45(q，J＝7.6Hz，2H)，4.42(s，2H)，6.41(d，J＝8.8Hz，2H)，6.65(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(app，t，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 390(M+H)+。
实施例13(28)：4-({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)丁酸(28)
Figure A200680051240D00581
步骤1：4-[(4-丙酰基苯基)氧基]丁酸乙酯(26)
利用1-(4-羟基苯基)-1-丙酮(6.0g，40.0mmol)和4-溴代丁酸乙酯(11.5mL，80.0mmol)进行对制备化合物21所述的一般O-烷基化步骤(实施例11，步骤1)。使此反应进行18小时。在标准处理后纯化得到10.5g(99％)标题化合物26，为一种白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，2.15(近似五重峰，J＝6.6Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，2.96(q，J＝7.6Hz，2H)，4.09(q，J＝6.0Hz，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.95(d，J＝9.0Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 265(M+H)+。
步骤2：4-({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)丁酸乙酯(27)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(1.07g，5.0mmol)和4-[(4-丙酰基苯基)氧基]丁酸乙酯26(3.97g，15.0mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤。在标准处理后纯化得到1.70g(76％)标题化合物27，为一种灰白色泡沫。
                                                                       1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.94(t，J＝7.6Hz，3H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，2.09(近似五重峰，J＝6.3Hz，2H)，2.48(q，J＝7.2Hz，2H)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，4.16(q，J＝6.4Hz，2H)，4.81(br s，1H)，4.96(br s，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 269(M+Na)+.
步骤3：4-({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)丁酸(28)
利用在1:1 THF:EtOH(40mL)中的乙基酯27(0.500g，mmol)和1NNaOH(20mL)进行对12所述的一般皂化步骤(实施例5，步骤3)。在标准酸处理后纯化得到0.38g(81％)标题化合物28，为一种灰白色泡沫。
                      1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.83(t，J＝7.6Hz，3H)，1.90(近似五重峰，J＝7.0Hz，2H)，2.34(d，J＝3.0Hz，4H)，3.90(d，J＝6.4Hz，1H)，6.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝3.0Hz，2H)，7.74(d，J＝2.8Hz，2H)，6.96(app.，J＝8.8Hz，4H)，9.13(s，1H)，9.36(s，1H)，12.13(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 441(M+Na)+。
实施例14(29)：4，4′-(2-{4-[(4-羟基丁基)氧基]苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯酚(29)
Figure A200680051240D00601
4，4′-(2-{4-[(4-羟基丁基)氧基]苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯酚(29)
利用在THF(100mL)中的乙基酯27(0.400g，0.9mmol)和氢化铝锂的1M THF溶液(3.0mL，3.0mmol)进行对制备23所述的一般步骤(实施例11，步骤3)。在标准处理后纯化得到0.285g(76％)标题化合物29，为一种白色固体。
                                          1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.84(t，J＝7.2Hz，3H)，1.54(近似五重峰，J＝8.0Hz，2H)，1.71(近似五重峰，J＝7.8Hz，2H)，2.36(q，J＝5.8Hz，2H)，3.44(q，J＝5.4Hz，2H)，3.89(t，J＝6.6Hz，1H)，4.44(t，J＝5.1Hz，1H).6.42(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝4.6Hz，2H)，6.74(d，J＝4.6Hz，2H)，6.96(app.t，J＝7.8Hz，4H)，9.13(s，1H)，9.37(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 403(M-H)-。
实施例15(31)：4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(31)
Figure A200680051240D00602
步骤1：1-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-丙酮(30)
利用在丙酮(100mL)中的1-(4-羟基苯基)-1-丙酮(4.5g，30.0mmol)、2-[(2-氯乙基)氧基]乙醇(8.0mL，75.0mmol)和K2CO3(12.44g，90.0mmol)进行对制备化合物21所述的一般O-烷基化步骤(实施例11，步骤1)。在标准处理后纯化得到6.360g(89％)标题化合物30，为一种白色固体。
                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.18(t，J＝7.6Hz，3H)，2.92(q，J＝7.2Hz，2H)，3.60(q，J＝7.4Hz，1H)，3.65(t，J＝4.0Hz，2H)，3.74(t，J＝4.8Hz，2H)，3.86(t，J＝4.4Hz，2H)，4.17(t，J＝4.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.91(d，J＝9.2
Hz，2H).LCMS(APCI)：m/z 239(M+H)+。
步骤2：4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(31)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.240g，1.12mmol)和1-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-丙酮30(0.800g，3.36mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤。在标准处理后纯化得到0.368g(78％)标题化合物31，为一种灰白色泡沫。
                                                                     1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.81(t，J＝7.6Hz，3H)，2.34(q，J＝7.2Hz，2H)，3.51-3.44(m，4H)，3.68(t，J＝4.4Hz，2H)，3.99(t，J＝4.8Hz，2H)，4.61(t，J＝5.6Hz，1H)，6.39(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝7.2Hz，4H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H).LCMS(APCI)：m/z 419(M-H)-。
实施例16(33)：4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚(33)
Figure A200680051240D00611
步骤1：1-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-戊酮(32)
利用1-(4-羟基苯基)-1-戊酮(1.78g，10.0mmol)和2-[(2-氯乙基)氧基]乙醇(6.89g，50.0mmol)进行对制备化合物21所述的一般O-烷基化步骤(实施例11，步骤1)。在标准处理后纯化得到2.150g(81％)标题化合物32，为一种白色固体。
                                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35(近似六重峰，J＝7.6Hz，2H)，1.65(近似五重峰，J＝7.6Hz，1H)，2.58(br d，J＝12.4Hz，1H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，3.63(t，J＝4.0Hz，2H)，3.72(t，J＝4.0Hz，2H)，3.83(t，J＝3.6Hz，2H)，4.14(d，J＝4.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H).LCMS(APCI)：m/z 267(M+H)+。
步骤2：4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚(33)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.428g，2.0mmol)和酮32(1.60g，6.0mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1，步骤1)。在标准处理后纯化得到0.402g(45％)标题化合物33，为一种灰白色泡沫。
                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.71(t，J＝7.2Hz，3H)，1.16(m，4H)，2.31(t，J＝8.0Hz，2H)，3.50-3.43(m，4H)，3.68(t，J＝4.0Hz，2H)，3.99(t，J＝5.2Hz，2H)，4.61(t，J＝5.6Hz，1H)，6.38(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，4H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，9.11(s，1H)，9.34(s，1H).LCMS(APCI)：m/z 447(M-H)-。
实施例17(36)：4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-己烯-1，1-二基)二苯酚(36)
步骤1：[(4-戊酰基苯基)氧基]乙酸乙酯(34)
利用1-(4-羟基苯基)-1-戊酮(5.34g，30.0mmol)、溴代乙酸乙酯(8.3mL，75.0mmol)、K2CO3(8.3g，60mmol)和丙酮(200mL)进行对21所述的一般O-烷基化步骤(实施例11，步骤1)。在标准处理后纯化得到7.90g(～100％)标题化合物34，为一种白色固体。
                                                                       1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.96(t，J＝7.6Hz，3H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，1.43(近似六重峰，J＝7.6Hz，1H)，1.72(近似五重峰，J＝7.6Hz，1H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，4.69(s，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 265.(M+H)+。
步骤2：({4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酸乙酯(35)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(1.07g，5.0mmol)和酮34(4.0g，15.13mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1，步骤1)。在标准处理后纯化得到1.60g(72％)标题化合物35，为一种灰白色泡沫。
                                      1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.73(t，J＝7.2Hz，3H)，1.89(m，7H)，2.33(br t，J＝7.6Hz，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.70(s，2H)，6.41(d，J＝8.8Hz，2H)，6.60((d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝3.0Hz，2H)，6.74(d，J＝2.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，9.13(s，1H)，9.36(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 445(M-H)-。
步骤3：4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-己烯-1，1-二基)二苯酚(36)
利用在THF(50mL)中的乙基酯35(0.309g，0.692mmol)和氢化铝锂的1M THF溶液(2.5mL，2.5mmol)进行对制备23所述的一般步骤(实施例11，步骤3)。在标准处理后纯化得到0.200g(71％)标题化合物36，为一种灰白色固体。
                                                     1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.73(t，J＝6.6Hz，3H)，1.18(br s，4H)，2.34(br s，2H)，3.67(app.q，J＝4.8Hz，2H)，3.91(t，J＝4.8Hz，2H)，4.82(t，J＝5.4Hz，1H)，6.41(d，J＝8.0Hz，2H)，6.60(d，J＝8.0Hz，2H)，6.73(d，J＝8.0Hz，4H)，6.96(app.t，J＝8.4Hz，4H)，9.12(s，1H)，9.35(s，1H).LCMS(APCI)：m/z 403.16(M-H)-。
实施例18(39)：4-({4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)丁酸(39)
Figure A200680051240D00641
步骤1：4-[(4-戊酰基苯基)氧基]丁酸乙酯(37)
利用在丙酮(200mL)中的1-(4-羟基苯基)-1-戊酮(5.34g，30.0mmol)、4-溴代丁酸乙酯(10.7mL，mmol)和K2CO3(8.3g，60.0mmol)进行对21所述的一般O-烷基化步骤(实施例11，步骤1)。在标准处理后纯化得到8.45g(97％)标题化合物37，为一种白色固体。
                                                                             1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.95(t，J＝7.6Hz，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.40(近似六重峰，J＝7.6Hz，1H)，1.70(近似五重峰，J＝7.5Hz，1H)，2.15(近似五重峰，J＝6.6Hz，2H)，2.52(t，J＝7.2Hz，2H)，2.91(t，J＝7.8Hz，2H)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H).MS(ESI)m/z 293.(M+H)+。
步骤2：4-({4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)丁酸乙酯(38)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(1.43g，6.68mmol)和[(4-戊酰基苯基)氧基]乙酸乙酯37(5.85g，20.0mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1，步骤1)。在标准处理后纯化得到2.10g(66％)标题化合物38，为一种灰白色泡沫。
                                                                    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.80(t，J＝7.2Hz，3H)，1.36-1.19(m，7H)，2.08(近似六重峰，J＝4.6Hz，2H)，2.42(t，J＝8.4Hz，2H)，2.53(t，J＝7.4Hz，2H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，6.50(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69((d，J＝8.8Hz，2H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2
H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 497(M+Na)+.
步骤3：4-({4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)丁酸(39)
利用乙基酯38(0.260g，0.548mmol)和1N NaOH(5mL)及THF:EtOH(1:1，10mL)进行对12所述的一般皂化步骤(实施例5，步骤3)。在标准酸处理后纯化得到0.177g(72％)标题化合物39，为一种灰白色泡沫。
                                      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.71(t，J＝7.2Hz，3H)，1.19-1.09(br m，4H)，1.87(近似六重峰，J＝6.8Hz，2H)，2.35-2.29(m，4H)，3.87(t，J＝6.4Hz，2H)，6.38(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝5.6Hz，2H)，6.70(d，J＝5.6Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 445(M-H)-。
实施例19(40)：4，4′-(2-{4-[(4-羟基丁基)氧基]苯基}-1-己烯-1，1-二基)二苯酚(40)
Figure A200680051240D00651
4，4′-(2-{4-[(4-羟基丁基)氧基]苯基}-1-己烯-1，1-二基)二苯酚(40)
利用乙基酯38(0.266g，0.56mmol)和氢化铝锂(1M THF，1.4mL，1.4mmol)进行对制备化合物23所述的一般步骤(实施例11，步骤3)。在标准处理后纯化得到0.185g(74％)标题化合物40，为一种灰白色泡沫。
                                     1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.73(t，J＝7.0Hz，3H)，1.18-1.15(br m，4H)，1.54(近似五重峰，J＝8.0Hz，2H)，1.69(近似五重峰，J＝8.0Hz，2H)，2.33(t，J＝7.8Hz，2H)，3.43(q，J＝5.4Hz，2H)，3.89(t，J＝6.4Hz，2H)，4.43(t，J＝5.2Hz，1H)，6.41(d，J＝8.8Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.70(d，J＝5.4Hz，2H)，6.73(d，J＝5.2Hz，2H)，9.96(app.t，J＝7.8Hz，4H).LCMS(APCI)：m/z 431(M-H)-。
实施例20(41)：4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲酸(41)
Figure A200680051240D00661
4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲酸(41)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.400g，1.87mmol)和4-丙酰基苯甲酸(1.0g，5.61mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1，步骤1)。在标准处理后纯化得到0.234g(35％)标题化合物41，为一种灰白色固体。
                                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.82(t，J＝7.6Hz，3H)，2.40(q，J＝7.6Hz，2H)，6.39(d，J＝8.4Hz，2H)，6.56((d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，7.74(d，J＝7.6Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 359(M-H)-。
实施例21(44)：4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-戊烯-1，1-二基)二苯酚(44)
步骤1：[(4-丁酰基苯基)氧基]乙酸乙酯(42)
利用1-(4-羟基苯基)-1-丁酮(5.0g，30.5mmol)和溴代乙酸乙酯(8.7g，61.0mmol)进行对21所述的一般O-烷基化步骤(实施例11，步骤1)。在标准处理后纯化得到7.6g(99％)标题化合物42，为一种白色固体。
                              1H NMR(300MHz，CDCl3))：δ 1.00(t，J＝7.2Hz，3H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)，1.77(近似六重峰，J＝7.5Hz，2H)，2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(d，J＝9.0Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 251(M+H)+。
步骤2：({4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧基)乙酸乙酯(43)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(1.43g，6.67mmol)和酯42(5.0g，20.0mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1，步骤1)。在标准处理后纯化得到2.56g(89％)标题化合物43，为一种灰白色泡沫。
                       1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.75(t，J＝7.6Hz，3H)，1.26-1.15(m，5H)，2.32(t，J＝7.2Hz，2H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，6.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝4.2Hz，2H)，6.74(d，J＝4.0Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 431(M-H)-。
步骤3：4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-戊烯-1，1-二基)二苯酚(44)
利用乙基酯43(0.640g，1.5mmol)和氢化铝锂的1M THF溶液(4.4mL)进行对22所述的一般LAH还原步骤(实施例11，步骤3)。在标准处理后纯化得到0.485g(84％)标题化合物44，为一种灰白色固体。
                                     1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.75(t，J＝7.6Hz，3H)，1.23(近似六重峰，J＝7.6Hz，2H)，2.32(app.br t，J＝7.8Hz，2H)，3.67(q，J＝5.2Hz，2H)，3.91(t，J＝5.2Hz，2H)，4.82(t，J＝5.4Hz，1H)，6.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝2.4Hz，2H)，6.74(d，J＝2.0Hz，2H)，6.96(app.t，J＝9.4Hz，4H).LCMS(ESI)：m/z 389.15(M-H)-。
实施例22(47)：4-({4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧基)丁酸(47)
Figure A200680051240D00671
步骤1：4-[(4-丁酰基苯基)氧基]丁酸乙酯(45)
利用1-(4-羟基苯基)-1-丁酮(4.92g，30.0mmol)和4-溴代丁酸乙酯(8.6mL，60.0mmol)进行对21所述的一般O-烷基化步骤(实施例11，步骤1)。在标准处理后纯化得到8.0g(96％)标题化合物45，为一种白色固体。
                            1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.00(t，J＝7.6Hz，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.76(近似六重峰，J＝7.2Hz，2H)，2.15(近似五重峰，J＝6.6Hz，2H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.89(t，J＝7.6Hz，2H)，4.08(t，J＝6.0Hz，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H).
步骤2：4-({4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧基)丁酸乙酯(46)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.713g，3.33mmol)和4-[(4-丁酰基苯基)氧基]丁酸乙酯45(2.78g，mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤。在标准处理后纯化得到1.08g(70％)标题化合物46，为一种灰白色泡沫。
                                                                    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.74(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26-1.15(m，5H)，1.93(t，J＝6.6Hz，2H)，2.31(br t，J＝7.8Hz，2H)，2.43(t，J＝7.6Hz，2H)，3.91(t，J＝6.4Hz，2H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，6.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(app.t，J＝8.0Hz，2H)，6.96(app.t，J＝8.0Hz，4H)，9.13(s，1H)，9.36(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 459(M-H)-.
步骤3：4-({4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧基)丁酸(47)
利用在THF∶EtOH(40mL)中的乙基酯46(1.0g，2.17mmol)和1NNaOH(15mL，15mmol)进行对12所述的一般皂化步骤(实施例5，步骤3)。在标准酸处理后纯化得到0.860g(91％)标题化合物47，为一种灰白色泡沫。
                                 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.74(t，J＝7.6Hz，3H)，1.26-1.19(br.m，2H)，1.89(近似六重峰，J＝6.30Hz，2H)，2.31(app.t，J＝7.6Hz，4H)，3.89(t，J＝6.6Hz，2H)，6.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(d，J＝6.60Hz，2H)，6.74(d，J＝6.60Hz，2H)，6.96(app.t，J＝8.8Hz，4H).LCMS(ESI)：m/z431(M-H)-。
实施例23：2-[(4-{1-乙基-2，2-双[4-(甲基氧基)苯基]乙烯基}苯基)氧基]乙醇(50)
Figure A200680051240D00691
步骤1：4-{1-乙基-2，2-双[4-(甲基氧基)苯基]乙烯基}苯酚(48)
利用双[4-(甲基氧基)苯基]甲酮(4.84g，20.0mmol)和1-(4-羟基苯基)-1-丙酮(9.0g，60.0mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤。在标准处理后纯化得到3.60g(50％)标题产物48，为一种白色固体。
                         1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.92(t，J＝7.6Hz，3H)，2.44(q，J＝7.2Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.82(s，3H)，6.56(d，J＝8.4Hz，2H)，6.63(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 361(M+H)+.
步骤2：[(4-{1-乙基-2，2-双[4-(甲基氧基)苯基]乙烯基}苯基)氧基]乙酸乙酯(49)
利用4-{1-乙基-2，2-双[4-(甲基氧基)苯基]乙烯基}苯酚48(0.850g，2.36mmol)、溴代乙酸乙酯(0.326mL，2.95mmol)、K2CO3(0.490g，3.54mmol)和丙酮(50mL)进行对化合物21所述的O-烷基化步骤(实施例11，步骤1)。在标准处理后纯化得到0.880g(83％)标题化合物49，为一种白色固体。
          1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.94(t，J＝7.6Hz，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，2.47(q，J＝7.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.84(s，3H)，4.28(q，J＝7.2H，2H)，4.58(s，2H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 469(M+Na)+.
步骤3：2-[(4-{2，2-双[4-(甲基氧基)苯基]-1-丙基乙烯基}苯基)氧基]乙醇(50)
利用在THF(20mL)中的乙基酯49(0.525g，1.18mmol)和氢化铝锂的1M THF溶液(1.0mL，2.94mmol)进行对化合物22所述的LAH还原步骤(实施例11，步骤3)。在标准处理后纯化得到0.400g(84％)标题化合物50，为一种白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，2.48(q，J＝7.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.84(s，3H)，3.96(br s，2H)，4.06(t，J＝4.2Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 427(M+Na)+和405(M+H)+.
实施例24(52)：4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)-3-(甲基氧基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(52)
Figure A200680051240D00701
步骤1：1-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)-3-(甲基氧基)苯基]-1-丁酮(51)
在N2下，向圆底烧瓶中加入1-[4-羟基-3-(甲基氧基)苯基]-1-丁酮(1.25g，6.94mmol)、2-[(2-氯乙基)氧基]乙醇(1.47g，13.88mmol)、Cs2CO3(6.780g，20.81mmol)和DMF(20mL)。使所得混合物回流4小时，然后冷却到室温，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(4 x 50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(1 x 30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。将滤液在减压下浓缩，粗产物通过快速SiO2柱层析纯化，得到1.54g(83％)标题产物51，为一种白色固体。
                                                                          1HNMR(400MHz，DMSO-d8)：δ 1.04(t，J＝7.2Hz，3H)，2.97(t，J＝7.2Hz，1H)，3.50-3.47(m，4H)，3.75(t，J＝4.4Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.15(t，J＝4.4Hz，2H)，4.61(t，J＝5.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝1.6Hz，1H)，7.60和7.58(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz，1H).LCMS(ESI)：m/z 269(M+H)+.
步骤2：4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)-3-(甲基氧基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(52)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.171g，0.80mmol)和4-[(4-丁酰基苯基)氧基]丁酸乙酯(0.610g，2.40mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1，步骤1)。在此试验中用固体TiCl4·2THF络合物代替纯TiCl4。在标准处理后纯化得到0.310g(83％)标题化合物52，为一种灰白色泡沫。
                                                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.84(t，J＝7.2Hz，3H)，2.38(q，J＝7.2Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.50-3.43(m，4H)，3.68(t，J＝4.8Hz，2H)，3.97(t，J＝4.8Hz，2H)，4.60(t，J＝5.6Hz，1H)，6.41(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(d，J＝1.6Hz，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H).LCMS(APCI)：m/z 451(M-H)-。
实施例25(55)：4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸(55)
步骤1：4-{[4-丁酰基-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸乙酯(53)
利用1-[4-羟基-3-(甲基氧基)苯基]-1-丁酮(1.0g，5.55mmol)和4-溴代丁酸乙酯(2.0mL，13.9mmol)进行对21所述的一般O-烷基化步骤(实施例11，步骤1)。在标准处理后纯化得到1.57g(96％)标题化合物53，为一种白色固体。
                                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.19(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，2.17(近似五重峰，J＝6.8Hz，2H)，2.52(t，J＝7.2Hz，2H)，2.94(q，J＝7.6Hz，2H)，3.89(s，3H)，4.15-4.10(m，4H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53和7.55(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H).
步骤2：4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸乙酯(54)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.266g，1.24mmol)、4-{[4-丁酰基-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸乙酯53(1.10g，3.73mmol)和TiCl4·2THF(2.07g，6.2mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1，步骤1)。在标准处理后纯化得到0.524g(89％)标题化合物54，为一种灰白色泡沫。
LCMS(APCI)：m/z 475.26(M-H)-。
步骤3：4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸(55)
利用乙基酯54(0.210g，0.44mmol)和1N水性NaOH进行对12所述的一般水解步骤(实施例5，步骤3)。在标准处理后纯化得到0.176g(89％)标题化合物55，为一种灰白色固体。
                                                                      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.84(t，J＝6.8Hz，3H)，1.86(brt，J＝6.0Hz，2H)，2.34(app.q，J＝7.6Hz，4H)，3.47(s，3H)，3.86(br s，2H)，6.41(d，J＝8.0Hz，2H)，6.58(app.t，J＝8.0Hz，4H)，6.71(app.t，J＝7.6Hz，3H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H).LCMS(APCI)：m/z 461(M-H)-。
实施例26(56)：4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸(56)
Figure A200680051240D00721
4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸(56)
利用4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸乙酯54(0.215g，0.45mmol)和氢化铝锂的1M THF溶液(2.2mL，2.26mmol)进行对制备化合物23所述的一般LAH还原步骤(实施例11，步骤3)。在标准处理后纯化得到0.182g(93％)标题化合物56，为一种灰白色固体。
                                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.84(t，J＝7.2Hz，3H)，1.52(m，J＝7.2Hz，2H)，1.68(m，J＝6.8Hz，2H)，2.37(q，J＝7.2Hz，2H)，3.42(app.t，J＝4.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.85(t，J＝6.0Hz，2H)，4.42(app.t，J＝4.4Hz，1H)，6.41(d，J＝8.0Hz，2H)，6.57(d，J＝11.6Hz，2H)，6.59(d，J＝8.0Hz，2H)，6.71(d，J＝7.2Hz，2H)，6.73(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，9.13(s，1H)，9.36(s，1H).MS(APCI)m/z 433(M-H)-。
实施例27(59)：4，4′-{2-[4-[(2-羟基乙基)氧基]-3-(甲基氧基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(59)
Figure A200680051240D00731
步骤1：{[4-丁酰基-2-(甲基氧基)}乙酸乙酯(57)
利用1-[4-羟基-3-(甲基氧基)苯基]-1-丙酮(2.60g，14.44mmol)和溴代乙酸乙酯(6.0mL，43.33mmol)进行对21所述的一般O-烷基化步骤(实施例11，步骤1)。在标准处理后纯化得到3.710g(96％)标题化合物57，为一种白色固体。
                                         1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.27(t，J＝6.8Hz，3H)，2.94(q，J＝7.2Hz，2H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.74(s，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55和7.53(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H).
步骤2：{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}乙酸乙酯(58)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.885g，4.13mmol)、{[4-丁酰基-2-(甲基氧基)苯基]氧基}乙酸乙酯57(3.30g，12.4mmol)、TiCl4·2THF络合物(8.276g，24.78mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤。在标准处理后纯化得到1.668g(90％)标题化合物58，为一种灰白色固体。
                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.84(t，J＝7.6Hz，3H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，2.37(q，J＝7.6Hz，2H)，3.49(s，3H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，4.65(s，2H)，6.40(d，J＝8.8Hz，2H)，6.60-6.58(m，4H)，6.65(d，J＝8.8Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，9.14(s，1H)，9.36(s，1H).LCMS(APCI)：m/z 471.01(M+Na)+和449(M+H)+。
步骤3：4，4′-{2-[4-[(2-羟基乙基)氧基]-3-(甲基氧基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚(59)
利用乙基酯58(0.120g，0.268mmol)和氢化铝锂的1M THF溶液(0.7mL，0.7mmol)进行对21所述的一般LAH步骤(实施例11，步骤3)。在标准处理后纯化得到0.100g(92％)标题化合物59，为一种白色固体。mp158-159℃.
                                                        1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，2.48(q，J＝7.2Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.83(t，J＝4.4Hz，2H)，3.99(t，J＝5.2Hz，2H)，6.43(d，J＝8.8Hz，2H)，6.60(d，J＝1.6Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74和6.72(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，2H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d.J＝8.8Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 405(M-H)-。
实施例28(62)：(2E)-3-{4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸(62)
Figure A200680051240D00741
步骤1：4，4′-[2-(4-溴苯基)-1-己烯-1，1-二基]二苯酚(60)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(1.071g，5mmol)和1-(4-溴苯基)-1-戊酮(3.62g，15mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤(实施例1，步骤1)。在此试验中用TiCl4·2THF络合物代替纯TiCl4。在常规处理后层析得到1.685g(80％)标题化合物60。
                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.71(t，J＝6.8Hz，3H)，1.21-1.12(m，4H)，2.34(t，J＝8.0Hz，2H)，6.41(d，J＝8.8Hz，2H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，9.19(s，1H)，9.39(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 422(M+H)+和424(M+H)+。
步骤2：(2E)-3-{4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(61)
利用对实施例1所述的一般Heck偶合步骤。在N2下，向10mL玻璃管中加入4，4′-[2-(4-溴苯基)-1-己烯-1，1-二基]二苯酚(0.300g，0.709mmol)、PdCl2(Ph3P)2(50mg，0.071mmol)、Et3N(0.490mL)、丙烯酸乙酯(0.710mL，7.1mmol)和DMF(3mL)。将容器用隔膜密封，在150℃微波Smith Synthesizer中照射30分钟，然后快速冷却到室温。在常规处理后纯化得到0.182g(58％)标题化合物61，为一种灰白色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.71(t，J＝6.8Hz，3H)，1.81-1.13(m，4H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，2.37(app.t，J＝8.0Hz，2H)，6.39(d，J＝8.8Hz，2H)，6.52(d，J＝16.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，9.18(s，1H)，9.40(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 443(M+H)+。
步骤3：(2E)-3-{4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸(62)
利用乙基酯61(0.160g，0.36mmol)和1N NaOH进行对12所述的一般皂化步骤(实施例5，步骤3)。进行标准酸处理得到标题化合物62，为一种黄色固体。
                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.71(t，J＝7.2Hz，3H)，1.21-1.11(m，4H)，2.37(app.t，J＝8.0Hz，2H)，6.39(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(d，J＝16.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝16.0Hz，1H)，9.18(s，1H)，9.39(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 413(M-H)-。
实施例29(64)：4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-戊烯-1，1-二基}二苯酚(64)
Figure A200680051240D00761
步骤1：1-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-丁酮(63)
在N2下，向圆底烧瓶中加入1-(4-羟基苯基)-1-丁酮(1.64g，10.0mmol)、2-[(2-氯乙基)氧基]乙醇(3.2mL，30.0mmol)、K2CO3(2.76g，20.0mmol)和丙酮(100mL)。使所得混合物回流48小时，然后冷却到室温。将反应混合物通过Celite垫过滤，滤液在减压下浓缩，得到粗产物。产物用正己烷和EtOAc(9.1至1:1)作为洗脱液通过快速SiO2柱层析纯化，得到2.150g(85％)标题产物63，为一种无色油。
                                                             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.89(t，J＝7.6Hz，3H)，1.59(近似六重峰，J＝7.2Hz，2H)，2.90(t，J＝7.2Hz，1H)，3.50-3.46(m，4H)，3.74(t，J＝4.8Hz，2H)，4.15(t，J＝4.8Hz，2H)，4.61(t，J＝5.2Hz，1
H)，7.02(d，J＝8.80Hz，1H)，7.90(d，J＝9.2Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 253(M+H)+.
步骤2：4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-戊烯-1，1-二基}二苯酚(64)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.538g，2.51mmol)和1-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-丁酮63(1.90g，7.53mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤。在此试验中用TiCl4·2THF络合物代替纯TiCl4。在标准处理后通过柱层析纯化得到胶状物质，在从Et2O和正己烷(1:4)研磨后得到0.798g(73％)标题化合物64，为一种白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.72(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20(近似六重峰，J＝7.6Hz，2H)，2.29(d，J＝8.0Hz，2H)，3.50-3.34(m，4H)，3.68(t，J＝4.8Hz，2H)，3.99(t，J＝4.8Hz，2H)，4.60(t，J＝5.2Hz，1H)，6.38(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，4H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，9.11(s，1H)，9.34(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 435(M+H)+。
实施例30(68)：(2E)-3-[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]-2-丙烯酸(68)
步骤1：三氟甲磺酸2-(甲基氧基)-4-丙酰基苯酯(65)
向1-[4-羟基-3-(甲基氧基)苯基]-1-丙酮(3.0g，16.67mmol)在CH2Cl2(100mL)中的冰冷却溶液加入Et3N(6.9mL，50mmol)和DMAP(0.208g，1.67mmol)。将三氟甲磺酸酐(5.6mL，33.34mmol)滴加到5℃的以上混合物中。在此温度搅拌反应混合物1.5小时。将反应混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，用水(2 x 75mL)和盐水(1 x 50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。将滤液在减压下浓缩，粗产物通过SiO2柱层析纯化，得到4.58g(88％)标题化合物65，为一种白色固体。
                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.22(t，J＝6.8Hz，3H)，2.99(q，J＝7.2Hz，2H)，3.97(s，3H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H).LCMS(ESI)：m/z 313(M+H)+.
步骤2：三氟甲磺酸4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯酯(66)
利用双(4-羟基苯基)甲酮(0.571g，2.67mmol)和三氟甲磺酸2-(甲基氧基)-4-丙酰基苯酯65(2.50，8.0mmol)进行对1所述的一般McMurry偶合步骤。在常规基本处理后纯化得到1.15g(87％)标题化合物66，为一种灰白色泡沫。
                                                                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.86(t，J＝7.6Hz，3H)，2.43(q，J＝7.6Hz，2H)，3.64(s，3H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75-6.72(m，3H)，6.92(d，J＝1.6Hz，1H)，6.96(J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H).LCMS(ESI)：m/z 493(M-H)-。
步骤3：(2E)-3-[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯(67)
利用三氟甲磺酸4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯酯66(0.430g，0.87mmol)和丙烯酸乙酯进行对2所述的一般Heck偶合步骤(实施例1，步骤2)。在150℃微波Smith Synthesizer中将此反应加热1.0小时。在标准处理后纯化得到标题产物67，为一种灰白色泡沫。
                                                    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，2.44(d，J＝7.2Hz，2H)，3.61(s，3H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，6.42(d，J＝8.8Hz，2H)，6.50(d，J＝16.0Hz，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝6.8Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝16.0Hz，1H)，9.40(s，1H)，9.42(s，1H).LCMS(ESI)：m/z443(M-H)-。
步骤4：(2E)-3-[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]-2-丙烯酸(68)
利用(2E)-3-[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯67(0.40mg，0.09mmol)和1N NaOH溶液进行对12所述的一般皂化步骤(实施例5，步骤3)。在常规酸处理后过滤得到0.036g(96％)标题产物68，为一种黄色固体。
                                                                           1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.86(t，J＝7.6Hz，3H)，2.44(q，J＝7.2Hz，2H)，3.60(s，3H)，6.40(d，J＝16.0Hz，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74-6.69(m，4H)，6.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝16.0Hz，1H)，9.21(s，1H)，9.41(s，1H)，12.16(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 415(M-H)-。
实施例31(69)：4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲腈(69)
在N2下，向10mL玻璃管中加入4，4′-[2-(4-溴苯基)-1-丁烯-1，1-二基]二苯酚(1)(791mg，2mmol)、CuCN(448mg，5mmol)和NMP(3mL)。将密封的管加热到180℃，并搅拌15小时。使混合物冷却到室温，除去密封，倒入H2O中(50mL)，并用EtOAc(4 x 50mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(1 x 15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。粗产物通过快速SiO2柱层析纯化，得到568mg(83％)标题化合物69，为一种灰白色固体。
                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.81(t，J＝7.6Hz，3H)，2.42(q，J＝7.2Hz，2H)，6.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.56(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，9.25(s，1H)，9.45(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 359(M+H2O)+。
实施例32(70)：4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲腈(70)
Figure A200680051240D00791
利用4，4′-[2-(4-溴苯基)-1-己烯-1，1-二基]二苯酚(60)(0.635g，1.5mmol)、CuCN(0.338g，3.8mmol)和NMP(4mL)进行对69所述的步骤(实施例31)。在标准处理后纯化得到0.489g(88％)标题产物70，为一种灰白色固体。
                   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 0.71(t，J＝6.8Hz，3H)，1.16(m，4H)，2.39(q，J＝7.6Hz，2H)，6.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，9.25(s，1H)，9.44(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 368(M-H)-。
预示实施例
通过类似于本文所述方法，可制备以下实施例：
实施例33(#)
(2E)-3-{4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}-2-丙烯酸
Figure A200680051240D00801
实施例34(#)
(2E)-3-[4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]-2-丙烯酸
Figure A200680051240D00802
实施例35(#)
(2E)-3-[4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]-2-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸
Figure A200680051240D00803
实施例36(#)
(2E)-3-{4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-氟苯基}-2-丙烯酸
Figure A200680051240D00811
实施例37(#)
(2E)-3-[4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]-2-丙烯酸
Figure A200680051240D00812
实施例38(#)
(2E)-3-[4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸
实施例39(#)
4，4′-{2-[4-[(2-羟基乙基)氧基]-3-(甲基氧基)苯基]-1-戊烯-1，1-二基}二苯酚
Figure A200680051240D00821
实施例40(#)
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)-3-(甲基氧基)苯基]-1-戊烯-1，1-二基}二苯酚
实施例41(#)
4，4′-{2-[4-[(2-羟基乙基)氧基]-3-(甲基氧基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚
实施例42(#)
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)-3-(甲基氧基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚
实施例43(#)
4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸
Figure A200680051240D00832
实施例44(#)
4-{[4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸
Figure A200680051240D00833
实施例45(#)
4-{[4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸
Figure A200680051240D00841
实施例46(#)
4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲醛肟
Figure A200680051240D00842
实施例47(#)
4，4′-{2-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚
Figure A200680051240D00843
实施例48(#)
3-{4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙炔酸
Figure A200680051240D00844
实施例49(#)
4，4′-{2-[4-(3-羟基-1-丙炔-1-基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚
Figure A200680051240D00851
实施例50(#)
4，4′-{2-[3-(甲基氧基)-4-(甲磺酰基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚
Figure A200680051240D00852
实施例51(#)
4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯甲腈
Figure A200680051240D00853
生物学数据
ERα荧光偏振测定
用全长度和配体结合域蛋白进行测定。
全长度ERα-使用市售的试剂盒(P3029，Invitrogen，Carlsbad，California)进行测定。测定根据制造商的规程进行，并有较小的修正。即，将15nM ERα和1nM Fluormone EL Red在Complete ER RedBuffer(完全ER红缓冲液)中溶解并混合。将10μl混合物分配到Greiner小容量板的各孔中(黑色固体小容量384孔板，Greiner-产品号784076)，在二甲亚砜(DMSO)中包含10-5-10-12M浓度范围的化合物。将板在200g旋转1分钟，覆盖使试剂避光，然后在室温培育2小时。在Acquest，LJL Biosystems，Sunnyvale，CA上读板，使用530-25nm激发，580-10nm发射干涉滤光片和561nm二色镜。
ERα LBD的表达和纯化
利用N端六组氨酸标签，将相当于人ERα残基297-555的cDNA序列(检索号NP_000116.2)克隆到pET24载体(Novagen，San Diego，CA)。将质粒转入E.Coli BL21-DE3细胞。将细胞在23℃培育18小时，并在加入250μM IPTG之前使温度降低到18℃。在收获前将细胞再培育24小时。使细胞在50mM TRIS pH8.0/250mM NaCl/2M尿素中溶胞并旋沉。使上清液在咪唑中为50mM，并装到Ni螯合琼脂糖柱(Pharmicia)上，用50-500mM线性梯度咪唑洗脱。合并含ERα LBD的部分，并相对于50mM TRIS pH 8.0/250mMNaCl/5mM DTT和10％甘油透析。将样品分成等分部分，并在-70℃冷冻。
测定通过在测定缓冲液(Tris-HCl(50mM；pH8)、KCl(500mM)、二硫苏糖醇(1mM)、乙二胺四乙酸(1mM)、甘油(10％v/v)、1-丙磺酸3胆酰胺基丙基二甲基铵(3cholamidopropyldimethylammoniol-propanesulfonate)(2mM)、原钒酸钠(1mM—通过溶于蒸馏水，2轮连续调节pH至10，沸腾并冷却，制备成100mM储备液))中混合15nM ERα LBD与1nMFluormone-EL-Red(Invitrogen No.P3030)进行。将10μl混合物分配到Greiner小容量板的各孔中(黑色固体小容量384孔板，Greiner，Longwood，FL-产品号784076)，在二甲亚砜(DMSO)中包含10-5-10-12M浓度范围的化合物。将板在200g旋转1分钟，覆盖使试剂避光，然后在室温培育2小时。在Acquest上读板，使用530-25nm激发，580-10nm发射干涉滤光片和561nm二色镜。
ERβ荧光偏振测定
用全长度和配体结合域蛋白进行测定。
全长度ERβ-使用市售的试剂盒(P3032，Invitrogen)进行测定。测定根据制造商的规程进行，并有较小的修正。即，将30nMERβ和1nMFluormone EL Red在Complete ER Red Buffer中溶解并混合。将10μl混合物分配到Greiner小容量板的各孔中(黑色固体小容量384孔板，784076，Greiner)，在二甲亚砜(DMSO)中包含10-5-10-12M浓度范围的化合物。将板在200g旋转1分钟，覆盖使试剂避光，然后在室温培育2小时。在Acquest(Acquest/Biosystems)上读板，使用530-25nm激发，580-10nm发射干涉滤光片和561nm二色镜。
ERβLBD的表达和纯化
利用N端六组氨酸标签，将相当于人ERβ残基257-530的cDNA序列(检索号NP_001428.1)克隆到pRSETa(Novagen)载体。将质粒转入E.Coli BL21-DE3细胞。将细胞在23℃培育18小时，使温度降低到18℃，然后加入250μMIPTG。在收获前将细胞再培育24小时。使细胞在50mM TRIS pH8.0/250mMNaCl中溶胞并旋沉。使上清液在咪唑中为50mM，并装到Ni螯合琼脂糖柱(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，N.J.)上，用50-500mM线性梯度咪唑洗脱。合并含ERβLBD的部分，稀释到50mM NaCl，并装到用50mM TRIS pH 8.0/50mMNaCl/5mM DTT和10％甘油平衡的Q-琼脂糖柱(Pharmacia)上。用50mM-500mM线性梯度NaCl洗脱ERβ。合并含ERβ LBD的部分，并相对于50mMTRIS pH 8.0/250mM NaCl/5mM DTT和10％甘油透析。将样品分成等分部分，并在-70℃冷冻。
测定通过在测定缓冲液(Tris-HCl(50mM；pH8)、KCl(500mM)、二硫苏糖醇(1mM)、乙二胺四乙酸(1mM)、甘油(10％v/v)、1-丙磺酸3胆酰胺基丙基二甲基铵(3cholamidopropyldimethylammoniol-propanesulfonate)(2mM)、原钒酸钠(1mM—通过溶于蒸馏水，2轮连续调节pH至10，沸腾并冷却，制备成100mM储备液))中混合30nMERβ LBD与1nMFluormone-EL-Red(Invitrogen No.P3030)进行。将10μl混合物分配到黑色固体小容量384孔板(784076，Greiner)的各孔中，在二甲亚砜(DMSO)中包含10-5-10-12M浓度范围的化合物。将板在200g旋转1分钟，覆盖使试剂避光，然后在室温培育2小时。在Acquest上读板，使用530-25nm激发，580-10nm发射干涉滤光片和561nm二色镜。
数据分析
所有数据归一化成在各板上16个高对照孔和16个低对照孔的平均值。然后应用以下形式的四参数曲线拟合
y = a - d 1 + ( x / c ) b + d
其中a为最小值，b为Hill斜率，c为IC50，d为最大值。数据表示为平均值pIC50，带有n次实验的平均值的标准差。
以上实施例的化合物显示pIC50值为6至8.5。
虽然本文说明和详细描述了本发明的具体实施方案，但本发明并不限于这些实施方案。以上详述为本发明的示例，不应解释为本发明的限制。本领域的技术人员可明显地做出修改，所有修改不应脱离本发明的精神，并旨在包含于附加权利要求书的范围内。

Claims (22)

1.一种式I的化合物
Figure A200680051240C00021
(式I)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
各个R2相同，并且选自羟基、C1-C4烷氧基和卤素；
各个R3相同，并且选自氢、羟基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R4选自羧基、-CH＝CH-R7、-CH＝N-R7、-C≡N、-C≡Rc-R7、-S-O-R10、-SO2R10、-O-Rb-C(O)OH、-O-Ra-R8以及饱和或不饱和杂环，所述杂环包含1或2个选自N和O的杂原子，且任选用一个或多个C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷基苯基取代；
R5选自氢、羟基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；
R7选自卤素、羟基、羧基、-COOR9、-C(O)NR11R12和-NR11R12；
R8选自羟基、-COOR9和-C(O)R11R12；
R9选自C1-C6烷基；
R10选自C1-C6烷基和芳基；
R11和R12独立选自H和取代或未取代的C1-C6烷基；
Ra选自C1-C6亚烷基和-(CH2)m-O-(CH2)n-，其中m和n相同或不同，并且独立为1或2；
Rb选自C2-C6亚烷基；并且
Rc选自C0-C6亚烷基。
2.权利要求1的化合物，其中各个R2为羟基。
3.权利要求1和2的化合物，其中R1为C1-6烷基。
4.权利要求1至3的化合物，其中R1为乙基。
5.权利要求1至4的化合物，其中R4选自羧基、-CH＝CH-R7、-CH＝N-R7、-C≡N、-C≡Rc-R7、-SO2R10、-O-Rb-C(O)OH、-O-Ra-R8以及饱和或不饱和杂环，所述杂环包含1或2个选自N和O的杂原子，且任选用一个或多个C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷基苯基取代。
6.权利要求1至5的化合物，其中R4为-CH＝CH-R7。
7.权利要求1至5的化合物，其中R4为饱和或不饱和杂环，所述杂环包含1或2个选自N和O的杂原子，且任选用一个或多个C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷基苯基取代。
8.权利要求1至5的化合物，其中R4选自-O-Rb-C(O)OH和-O-Ra-R8。
9.权利要求1至5的化合物，其中R4为羧基。
10.权利要求1至9的化合物，其中R3为氢。
11.一种式I的化合物
Figure A200680051240C00031
(式I)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
各个R2相同，并且选自羟基和C1-C4烷氧基；
各个R3为氢；
R4选自羧基、-CH＝CH-R7、-CH＝N-R7、-C≡N、-C≡Rc-R7、-SO2R10、-O-Rb-C(O)OH、-O-Ra-R8以及饱和或不饱和杂环，所述杂环包含1或2个选自N和O的杂原子，且任选用一个或多个C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷基苯基取代；
R5选自氢和C1-C6烷氧基；
R7选自羟基、羧基和-C(O)NH2；
R8选自羟基和-C(O)NH2；
R9选自C1-C6烷基；
R10选自C1-C6烷基和芳基；
Ra选自C1-C6亚烷基和-(CH2)m-O-(CH2)n-，其中m和n相同或不同，并且独立为1或2；
Rb选自C2-C6亚烷基；
Rc选自C0-C6亚烷基；
(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸；
(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酰胺；
4，4′-{2-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-{2-[4-(3-呋喃基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚；
(2E)-3-{4-[1-(2-氯乙基)-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸；
4，4′-{4-氯-2-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-{4-氯-2-[4-(3-呋喃基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-(4-氯-2-{4-[1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯酚；
4-{4-[1-(2-氯乙基)-2，2-双(4-氟苯基)乙烯基]苯基}-3，5-二甲基异噁唑；
(2E)-3-{4-[1-乙基-2，2-双(4-氟苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸；
4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯酚；
2-({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酰胺；
4-({4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)丁酸；
4，4′-(2-{4-[(4-羟基丁基)氧基]苯基}-1-丁烯-1，1-二基)二苯酚；
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-己烯-1，1-二基)二苯酚；
4-({4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)丁酸；
4，4′-(2-{4-[(4-羟基丁基)氧基]苯基}-1-己烯-1，1-二基)二苯酚；
4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲酸；
4，4′-(2-{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-1-戊烯-1，1-二基)二苯酚；
4-({4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧基)丁酸；
2-[(4-{1-乙基-2，2-双[4-(甲基氧基)苯基]乙烯基}苯基)氧基]乙醇；
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)-3-(甲基氧基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚；
4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸；
4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸；
4，4′-{2-[4-[(2-羟基乙基)氧基]-3-(甲基氧基)苯基]-1-丁烯-1，1-二基}二苯酚；
(2E)-3-{4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸；
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-1-戊烯-1，1-二基}二苯酚；
4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲腈；和
(2E)-3-[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]-2-丙烯酸。
12.一种化合物，所述化合物选自：
(2E)-3-{4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}-2-丙烯酸；
(2E)-3-[4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]-2-丙烯酸；
(2E)-3-[4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(2，2，2-三氟乙基)苯基]-2-丙烯酸；
(2E)-3-[4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]-2-丙烯酸；
4，4′-{2-[4-[(2-羟基乙基)氧基]-3-(甲基氧基)苯基]-1-戊烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)-3-(甲基氧基)苯基]-1-戊烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-{2-[4-[(2-羟基乙基)氧基]-3-(甲基氧基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-{2-[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)-3-(甲基氧基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚；
4-{[4-[1-乙基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸；
4-{[4-[2，2-双(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸；
4-{[4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯基]氧基}丁酸；
4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲醛肟；
4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯甲腈；
4，4′-{2-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚；
3-{4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙炔酸；
4，4′-{2-[4-(3-羟基-1-丙炔-1-基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚；
4，4′-{2-[3-(甲基氧基)-4-(甲磺酰基)苯基]-1-己烯-1，1-二基}二苯酚；和
4-[1-丁基-2，2-双(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲基氧基)苯甲腈。
13.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1至12的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.权利要求1至12的化合物，所述化合物用作活性治疗物质。
15.权利要求1至12的化合物，所述化合物用于治疗有需要的哺乳动物的受选择性雌激素受体调节影响的病症或紊乱。
16.权利要求15的化合物，其中所述病症或紊乱选自骨质疏松症、骨脱矿质作用、骨质量、密度或生长降低、骨关节炎、骨折修复和治愈加速、关节复位治愈加速、牙周病、牙齿修复或生长加速、佩吉特病、骨软骨发育不良、肌肉损耗、肌力和功能的保持和增强、脆弱或年龄相关的功能衰退(“ARFD”)、少肌症、慢性疲劳综合征、慢性肌痛、急性疲劳综合征、加速伤口愈合、感觉功能维持、慢性肝病、AIDS、失重、烧伤和创伤恢复、血小板减少、短肠综合征、过敏性肠综合征、炎性肠病、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、肥胖症、进食障碍，包括与恶病质或衰老相关的厌食、皮质醇过多症和库欣综合征、心血管病或心功能障碍、充血性心力衰竭、高血压、乳腺癌、包含雄激素受体的恶性肿瘤细胞包括乳腺癌、脑癌、皮肤癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌、肾癌、子宫癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌、前列腺增生、多毛症、痤疮、皮脂溢、雄激素源性脱发、贫血、超多毛、前列腺腺瘤和赘瘤、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、糖尿病、X综合征、血脂异常、尿失禁、动脉硬化、性欲增强、性功能障碍、抑郁、抑郁性症状、神经过敏、易怒、紧张、脑力下降和自尊下降、认知功能改善、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、对抗先兆子痫、经前期综合征、避孕、子宫纤维样疾病和/或主动脉平滑肌细胞增生、阴道干燥、痒症、性交疼痛、排尿困难、尿频、尿道感染、高胆固醇血症、高脂血症、外周血管病、再狭窄、血管痉挛、由免疫反应导致的血管壁损伤、阿尔茨海默病、骨病、衰老、炎症、类风湿性关节炎、呼吸系统疾病、肺气肿、再灌注损伤、病毒性肝炎、结核病、银屑病、系统性红斑狼疮、肌萎缩侧索硬化、中风、CNS创伤、痴呆、神经变性、乳房疼痛和痛经、绝经期或绝经后紊乱、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、女性性功能障碍，用于增强性欲、用于治疗活动减退性性功能障碍、性唤起障碍、用于增加性高潮频率和强度、阴道痉挛、骨质减少、子宫内膜异位症、BPH(良性前列腺肥大)、痛经、自身免疫疾病、桥本甲状腺炎、SLE(系统性红斑狼疮)、重症肌无力和缺血性心肌的再灌注损伤。
17.权利要求15的化合物，其中所述紊乱或病症选自绝经期或绝经后紊乱、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩症、萎缩性阴道炎、子宫内膜异位症、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁性症状、糖尿病、骨脱矿质作用和骨质疏松症。
18.一种药物组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1至12的化合物与其他治疗剂的组合，所述其他治疗剂选自建骨剂、抗骨再吸收剂、生长促进剂、生长激素促分泌素、生长激素释放因子及其类似物、生长激素及其类似物、生长调节素、α-肾上腺素能激动剂、5-羟色胺5-HTD激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、抑制促生长素抑制素或其释放的药剂、5-α-还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、GnRH抑制剂、甲状旁腺激素、二膦酸盐、雌激素、睾酮、SERMs、黄体酮受体激动剂及其他核激素受体的调节剂。
19.权利要求1至12的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗选自骨质疏松症、骨脱矿质作用、骨质量、密度或生长降低、骨关节炎、骨折修复和治愈加速、关节复位治愈加速、牙周病、牙齿修复或生长加速、佩吉特病、骨软骨发育不良、肌肉损耗、肌力和功能的保持和增强、脆弱或年龄相关的功能衰退(“ARFD”)、少肌症、慢性疲劳综合征、慢性肌痛、急性疲劳综合征、加速伤口愈合、感觉功能维持、慢性肝病、AIDS、失重、烧伤和创伤恢复、血小板减少、短肠综合征、过敏性肠综合征、炎性肠病、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、肥胖症、进食障碍，包括与恶病质或衰老相关的厌食、皮质醇过多症和库欣综合征、心血管病或心功能障碍、充血性心力衰竭、高血压、乳腺癌、包含雄激素受体的恶性肿瘤细胞包括乳腺癌、脑癌、皮肤癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌、肾癌、子宫癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌、前列腺增生、多毛症、痤疮、皮脂溢、雄激素源性脱发、贫血、超多毛、前列腺腺瘤和赘瘤、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、糖尿病、X综合征、血脂异常、尿失禁、动脉硬化、性欲增强、性功能障碍、抑郁、抑郁性症状、神经过敏、易怒、紧张、脑力下降和自尊下降、认知功能改善、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、对抗先兆子痫、经前期综合征、避孕、子宫纤维样疾病、和/或主动脉平滑肌细胞增生、阴道干燥、痒症、性交疼痛、排尿困难、尿频、尿道感染、高胆固醇血症、高脂血症、外周血管病、再狭窄、血管痉挛、由免疫反应导致的血管壁损伤、阿尔茨海默病、骨病、衰老、炎症、类风湿性关节炎、呼吸系统疾病、肺气肿、再灌注损伤、病毒性肝炎、结核病、银屑病、系统性红斑狼疮、肌萎缩侧索硬化、中风、CNS创伤、痴呆、神经变性、乳房疼痛和痛经、绝经期或绝经后紊乱、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、女性性功能障碍、用于增强性欲、用于治疗活动减退性性功能障碍、性唤起障碍、用于增加性高潮频率和强度、阴道痉挛、骨质减少、子宫内膜异位症、BPH(良性前列腺肥大)、痛经、自身免疫疾病、桥本甲状腺炎、SLE(系统性红斑狼疮)、重症肌无力或缺血性心肌的再灌注损伤的病症或紊乱。
20.权利要求19的化合物，其中所述治疗用于选自绝经期或绝经后紊乱、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩症、萎缩性阴道炎、子宫内膜异位症、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁性症状、糖尿病、骨脱矿质作用和骨质疏松症的紊乱或病症。
21.一种治疗有需要的哺乳动物的受选择性雌激素调节剂调节影响的病症或紊乱的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1至12的化合物，其中所述病症或紊乱选自骨质疏松症、骨脱矿质作用、骨质量、密度或生长降低、骨关节炎、骨折修复和治愈加速、关节复位治愈加速、牙周病、牙齿修复或生长加速、佩吉特病、骨软骨发育不良、肌肉损耗、肌力和功能的保持和增强、脆弱或年龄相关的功能衰退(“ARFD”)、少肌症、慢性疲劳综合征、慢性肌痛、急性疲劳综合征、加速伤口愈合、感觉功能维持、慢性肝病、AIDS、失重、烧伤和创伤恢复、血小板减少、短肠综合征、过敏性肠综合征、炎性肠病、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、肥胖症、进食障碍，包括与恶病质或衰老相关的厌食、皮质醇过多症和库欣综合征、心血管病或心功能障碍、充血性心力衰竭、高血压、乳腺癌、包含雄激素受体的恶性肿瘤细胞包括乳腺癌、脑癌、皮肤癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌、肾癌、子宫癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌、前列腺增生、多毛症、痤疮、皮脂溢、雄激素源性脱发、贫血、超多毛、前列腺腺瘤和赘瘤、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、糖尿病、X综合征、血脂异常、尿失禁、动脉硬化、性欲增强、性功能障碍、抑郁、抑郁性症状、神经过敏、易怒、紧张、脑力下降和自尊下降、认知功能改善、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、对抗先兆子痫、经前期综合征、避孕、子宫纤维样疾病、和/或主动脉平滑肌细胞增生、阴道干燥、痒症、性交疼痛、排尿困难、尿频、尿道感染、高胆固醇血症、高脂血症、外周血管病、再狭窄、血管痉挛、由免疫反应导致的血管壁损伤、阿尔茨海默病、骨病、衰老、炎症、类风湿性关节炎、呼吸系统疾病、肺气肿、再灌注损伤、病毒性肝炎、结核病、银屑病、系统性红斑狼疮、肌萎缩侧索硬化、中风、CNS创伤、痴呆、神经变性、乳房疼痛和痛经、绝经期或绝经后紊乱、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、女性性功能障碍、用于增强性欲、用于治疗活动减退性性功能障碍、性唤起障碍、用于增加性高潮频率和强度、阴道痉挛、骨质减少、子宫内膜异位症、BPH(良性前列腺肥大)、痛经、自身免疫疾病、桥本甲状腺炎、SLE(系统性红斑狼疮)、重症肌无力或缺血性心肌的再灌注损伤。
22.权利要求21的方法，其中所述紊乱或病症选自绝经期或绝经后紊乱、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩症、萎缩性阴道炎、子宫内膜异位症、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁性症状、糖尿病、骨脱矿质作用和骨质疏松症。
CNA2006800512408A 2005-11-22 2006-11-22 化合物 Pending CN101484000A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73877005P 2005-11-22 2005-11-22
US60/738,770 2005-11-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101484000A true CN101484000A (zh) 2009-07-15

Family

ID=38067915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800512408A Pending CN101484000A (zh) 2005-11-22 2006-11-22 化合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20080234199A1 (zh)
EP (1) EP1951217A4 (zh)
JP (1) JP2009516695A (zh)
CN (1) CN101484000A (zh)
WO (1) WO2007062148A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105658628A (zh) * 2011-12-30 2016-06-08 北京赛林泰医药技术有限公司 新型芳基乙烯衍生物及其在选择性雌激素受体调节剂中的应用

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0862445B2 (en) * 1995-10-06 2017-03-22 Arch Development Corporation Combination of herpes simplex virus and chemotherapy for treating cancer
FR2880887B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
GB2423082A (en) * 2005-02-09 2006-08-16 Flexitral Inc Flavorant & aromachemical Michael addition product & Schiff's base product, from reaction with non-tertiary amines having 10 or more carbon atoms
WO2007062067A2 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
AU2007256718A1 (en) 2006-06-02 2007-12-13 Pear Tree Women's Health Care Method of treating atrophic vaginitis
CN102153480B (zh) * 2011-01-28 2014-06-18 中山大学 具有大共轭结构的新型功能二胺单体及其制备方法和应用
AU2011369800B2 (en) * 2011-06-02 2015-08-20 Indus Biotech Private Limited A method of managing hypercortisolemia, headache disorders, neuropathic pain and related disorders
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
JP2017516768A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
KR101771794B1 (ko) 2015-08-04 2017-08-25 경북대학교 산학협력단 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 및 이의 용도
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
US6417394B2 (en) * 2000-04-05 2002-07-09 Bristol Myers Squibb Pharma Company Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
JP2004123567A (ja) * 2002-09-30 2004-04-22 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 抗癌剤耐性克服剤
DE602004014806D1 (de) * 2003-10-08 2008-08-14 Smithkline Beecham Corp Triphenylethyleneverbindungen als selektive modulatoren des östrogenrezeptors
WO2007062067A2 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105658628A (zh) * 2011-12-30 2016-06-08 北京赛林泰医药技术有限公司 新型芳基乙烯衍生物及其在选择性雌激素受体调节剂中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20080234199A1 (en) 2008-09-25
WO2007062148A3 (en) 2008-12-18
EP1951217A2 (en) 2008-08-06
WO2007062148A2 (en) 2007-05-31
EP1951217A4 (en) 2009-08-12
JP2009516695A (ja) 2009-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101484000A (zh) 化合物
CN101437395A (zh) 化合物
CN101360419A (zh) 化合物
US7569601B2 (en) Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor
CN101370380A (zh) 化合物
CN101360488A (zh) 化合物
KR20070026841A (ko) 화합물
ES2348838T3 (es) Compuestos de cicloalquilideno como moduladores slectivos del receptor de estrã“genos.
WO2002014259A1 (fr) Antagonistes du recepteur de calcium

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090715