JP2009539775A - 萎縮性膣炎の治療の方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、萎縮性膣炎に関連する症状の治療のためのトリフェニルエチレン誘導体化合物を含む新規の薬学的組成物、および該組成物の使用の方法を提供する。薬学的組成物は、トリフェニルエチレン誘導体化合物の単独または併用療法における膣内投与のために調製される。好ましくは、トリフェニルエチレン誘導体はタモキシフェンである。
Description
関連出願の相互参照
2006年6月2日に出願された米国特許仮出願第60/810,715号および2007年5月14日に出願された米国特許仮出願第60/917,800号に基づいて35 U.S.C. §119の下で優先権を主張する。これらの相互参照される出願の内容は参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
2006年6月2日に出願された米国特許仮出願第60/810,715号および2007年5月14日に出願された米国特許仮出願第60/917,800号に基づいて35 U.S.C. §119の下で優先権を主張する。これらの相互参照される出願の内容は参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は、萎縮性膣炎に関連する症状の治療のための膣療法における新規の薬学的組成物としてのトリフェニルエチレン誘導体化合物の使用に関する。
本発明は、萎縮性膣炎に関連する症状の治療のための膣療法における新規の薬学的組成物としてのトリフェニルエチレン誘導体化合物の使用に関する。
発明の背景
萎縮性膣炎は、下部泌尿器、生殖器官および骨盤底に関与するホルモン依存性の疾患である。一般に、萎縮性膣炎は閉経期または閉経後に発現して、症状は年齢と共に亢進する。泌尿生殖器の加齢に関連する症状は、閉経期の卵巣における濾胞の枯渇に起因するエストロゲンの減少を原因とする。このエストロゲンの減少は、膣に生じる解剖学的、細胞学的、細菌学的および生理学的な生殖器の変化のほとんどを説明する。
萎縮性膣炎は、下部泌尿器、生殖器官および骨盤底に関与するホルモン依存性の疾患である。一般に、萎縮性膣炎は閉経期または閉経後に発現して、症状は年齢と共に亢進する。泌尿生殖器の加齢に関連する症状は、閉経期の卵巣における濾胞の枯渇に起因するエストロゲンの減少を原因とする。このエストロゲンの減少は、膣に生じる解剖学的、細胞学的、細菌学的および生理学的な生殖器の変化のほとんどを説明する。
エストロゲンが減少するにつれて、膣は短く狭くなり、膣壁は菲薄化して弾性が低下し、色調は薄くなる。その結果、多くの症状が発現し始める。一括りにして、膣症候群が萎縮性膣炎と呼ばれる。血管運動性の症状とは異なり、性交困難、灼熱感および慢性膣炎などの萎縮に関連する問題は時間が経っても消失しない。過敏および灼熱感は、しばしば、膣円蓋のpH上昇および細菌学的変化に惹起される慢性的分泌物の結果である。また、平穏な睡眠を妨げる場合が多いそう痒は、陰門膣上皮層の菲薄化および炎症に起因する。このように膣の表面は脆くなり、ごく軽微な外傷によってしばしば点状出血、潰瘍形成および出血を生じる。
最も一般的な膣萎縮の症状は膣の乾燥である。出生コホートから無作為に選択した1,200名のスウェーデン人の閉経期女性の調査では、半数が何らかのタイプの膣または泌尿生殖器の症状を報告していることが示され、最も一般的なものは膣の乾燥および関連する性交困難であった（Iosif et al., Acta Obstetricia et Gynaecologica Scandinnavica 1984; 63: 257-60（非特許文献1））。膣乾燥は性的に禁欲的な女性にとっては厄介であることもあるが、潤滑が不十分であるために性交の活動を不快に感じる性的に活発な女性では最も厄介な問題とされている（Bachmann et al., Maturitas 1984; 6: 19-29（非特許文献2））。膣乾燥は有痛性の性交に関連しているばかりでなく、性欲の低下にも関連している（Bachmann et al., Maturitas 1985; 7: 211-216（非特許文献3））。膣乾燥は閉経女性に限定的ではなく、依然月経のある女性の15％までも性交困難および乾燥を報告している（Oldenhave, Well-Being and Sexuality in the Climacteric: A Survey Based on 6,622 Women [dissertation]. Leidshendam, United Kingdom: Excelsior; 1991（非特許文献4））。
その他の点では健常な60歳を超えた女性の約50％が膣萎縮に関連する症状を有することが示唆されている（Iosif et al., Acta Obstetricia et Gynaecologica Scandinnavica 1984; 63: 257-60（非特許文献1））。全体として閉経期女性の約45％において膣萎縮が膣の乾燥、そう痒、過敏および性交困難の症状として臨床的に発現し得る（Bygdeman et al., Maturitas 1996; 23: 259-63（非特許文献5））。膣症状は、煩わしい重症度から消耗性衰弱させる重症度まで様々である。米国では、エストロゲンホルモン療法を受けていない2000万人の女性が泌尿生殖器の萎縮に関連する社会的に障害となる症状を有している（Samsioe, Am J Obstet Gynecol 1998; 178: S245-S249（非特許文献6））。
エストロゲン補充療法は、長年、閉経期の泌尿生殖器の健康維持のための薬物療法の基礎とされている。しかし、エストロゲンは乳腺上皮において細胞増殖を誘発することが周知である（Jordon, VC, Scientific American 1998: 60-67（非特許文献7））。特に、12カ月には早くも、密度グレードの亢進の見られる女性のパーセントはプラセボ群では0％であり、エストロゲン単独群では3.5％であった（Greendale GA et al., Ann Intern Med 1999; 130: 262-9（非特許文献8））。全体として、エストロゲンは主たる性ホルモンとして乳癌のイニシエーションおよびプロモーションに長く関連付けられている。エストロゲンを背景とする症例は広く実証されている（Hulka et al. Lancet 1995, 346: 883-997（非特許文献9）；Early breast cancer trialists collaborative group, Lancet 1992; ii: 1-15（非特許文献10）；Early breast cancer trialists collaborative group, Lancet 1992, ii: 71-85（非特許文献11）；Haddow et al., British Medical Journal 1944 (Sept 23): 4368-4373（非特許文献12）；Henderson et al., Cancer Research 1988, 48: 246-253（非特許文献13））。
これに対して、プロゲステロンの継続的大量投与は進行した乳癌を持つ女性に投与した際にタモキシフェンと同じくらい有効であることが示されている（Rose et al., Hormone Research 1989, 32 (Suppl 1): 189-197（非特許文献14））。プロゲステロンは静止状態の乳癌に対しては影響を示さないようである（Clark et al., Endocrinology Reviews 1990, 11(2): 266-301（非特許文献15））。プロゲステロンは、また、分裂促進性であり腫瘍の侵襲において役割を担い得るタンパク質であるカテスピン-Dの産生を阻害することが示されている（Clark et al., Endocrinology Reviews 1990; 11(2): 266-301（非特許文献15））。
卵巣の摘出または抗エストロゲン性薬剤の投与は乳癌リスク患者において主要な治療選択肢となっている。エストロゲンの除去は女性の健康に対して負の影響を与えて、骨粗鬆症のリスクを高めて、泌尿生殖器の健康を妨げる。乳癌治療後の女性にとって閉経期の症状は非常に重度であり、何らかの形のホルモン療法の使用が検討されなければならない。このように、乳房組織における好ましくないエストロゲンの作用を回避しつつエストロゲンの潜在的な利益を保存する閉経期療法のための探求は、選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（SERM）として公知である化合物の開発につながっている。SERMは、細胞の種類および組織によって変化するエストロゲン様（アゴニスト）またはエストロゲン遮断（アンタゴニスト）反応のいずれかを惹起することができる構造的に多様な非ステロイド系化合物の群を示す。
現在まで最も成功したSERMはタモキシフェン（Astra-Zenecaよりノルバデックス（登録商標）として市販されている）であり、これはトリフェニルエチレン誘導体である。タモキシフェンは、乳房組織などの標的組織内での結合部位に関してエストロゲンと競合する能力を介して抗エストロゲン作用を示す（Fisher et al., N Engl J Med 1989; 320: 479-84（非特許文献16））。タモキシフェンは、ホルモン反応性の乳癌の治療において広く用いられる（Osborne CK, N Engl J Med 1998; 339: 1609-18（非特許文献17））。特に、タモキシフェンは、転移性乳癌の治療のために、限局性乳癌の治療のためのアジュバント療法の使用のために、また高リスクの女性における乳癌のリスクの低減のために適応されている（Mitlak et al., Drugs 1999; 57: 653-663（非特許文献18））。
タモキシフェンは子宮組織においてアゴニストとして作用することが示されている（Barakat RR, Cancer Treat Res 1998; 94: 195-207（非特許文献19））。タモキシフェンは子宮上皮細胞の増殖を刺激して50歳を超える女性では子宮癌のリスクを4倍に高めるので、健康な閉経後の女性の治療においてはその実用性は限定的である（Fisher et al., J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371-88（非特許文献20））。乳癌の治療について検討されている女性にとって子宮の安全性は重大であるので、非子宮摘出患者の場合はタモキシフェンの使用は注意されている。全体として、ACOGはエストロゲンアゴニストの投与計画を受けている女性には引き続きプロゲスチンの併用を推奨している（American College of Obstetricians and Gynecologists, Hormone replacement therapy. ACOG technical bulletin no. 93. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists, 1992（非特許文献21））。食品医薬品局（FDA）は、FDAが承認するすべての反対する者のないエストロゲンに以下を記載したブラックボックス警告を課している：「子宮を有する女性における反対する者のないエストロゲンの使用は子宮内膜癌のリスクの増大に関連する」。FDAは、子宮内膜癌のリスクの増大に関してタモキシフェンに同様のブラックボックス警告を課している。
SERMが組織選択的な方法でエストロゲンアゴニストおよびエストロゲンアンタゴニストの双方の作用を発揮することができるメカニズムは、完全には理解されていないが、この分野における最近の進歩は、この複雑な問題に多くの光を当てている。エストロゲンおよびSERMの双方は、細胞内エストロゲンレセプターを結合した後に生じる一連の分子的な事象を介して遺伝子を調節する（Siris et al., Selective estrogen receptor modulators. The Aging Skeleton. San Diego, CA: Academic Press, 1999, Ch 42: 507-20（非特許文献22））。現在までに同定されている2種類のエストロゲンレセプターがある：ER-αおよびER-β。エストロゲンレセプターの両タイプは2つの転写活性化ドメインである活性化因子-1（AF-1）および活性化因子-2（AF-2）を有する。ドメインの活性化はDNA転写活性のレベルを調節する。例えば、タモキシフェンは子宮のER-αに結合してAF-1活性を刺激するが、AF-2活性は阻害される（Smith et al., Molecular Endocrinology 1997; 11: 657-666（非特許文献23）; McDonnell D., Trends in Endocrinology and Metabolism 1999; 10: 301-311（非特許文献24））。さらに、タモキシフェンの子宮上皮における細胞周期機構に対する作用はエストラジオール刺激に関して認められたものとほぼ等しく、タモキシフェンは子宮上皮においてエストラジオール投与後に見られるものとほぼ等しいキネティクスにてDNA合成の波を誘発する（Hart JE, Pharmacol Ther. 1990; 47: 203-18（非特許文献25））。このレセプターに結合するエストラジオールおよびタモキシフェンの双方によって活性化されるエストロゲンレセプターのAF-1転写活性化ドメインは子宮に見られる反応を調節する（Zhang et al., Journal of Endocrinology 2005; 184: 129-140（非特許文献26））。
ER-αおよびER-βはいずれも膣上皮に見出される。閉経期女性におけるER-αの発現はエストロゲン補充療法によって調節されているが、ER-βの発現は調節されない。閉経期患者の場合、投与しなかった患者よりもエストロゲンを投与した患者の膣壁では極めて頻繁にER-αが検出されている（Rezapour et al., Int Urogyncol J Pelvic Floor Dysfunct 2003; 14 (4): 276-81（非特許文献27））。特に、ER-αは膣上皮、胃および平滑筋細胞で検出されたが、膣の血管では認められなかった。ER-βは、膣の上皮および血管平滑筋細胞において検出された。ER-βの発現は、エストロゲン補充療法に関わらず、閉経期には著しく減少する（Gebhart JB et al., Am J Obstste Gynecol 2001; 185: 1325-30（非特許文献28））。
現在、萎縮性膣炎の治療にはただ一つの承認された方法があり、それは外因性エストロゲンの投与である。さらに、FDAの指針では、膣用製剤は専ら外陰および膣萎縮の症状の治療のために処方される場合、閉経に関連する外陰および膣の萎縮の症状の治療において検討されるべきであると述べられている（http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htmにて閲覧可能なGuidance For Industry: Labeling Guidance for Noncontraceptive Estrogen Drug Products for the Treatment of Vasomotor Symptoms and Vulvar and Vaginal Atrophy Symptoms - Prescribing Information for Health Care Providers and Labelingを参照されたい）。その上、FDAはFDAが承認するすべてのエストロゲンに次を記載した警告を課している。
（商品名）は、乳房の癌が明らかである、疑いがある、または既往がある状態のいずれかを有する女性には使用してはならない。
（http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htmで閲覧可能なGuidance For Industry: Labeling Guidance for Noncontraceptive Estrogen Drug Products for the Treatment of Vasomotor Symptoms and Vulvar and Vaginal Atrophy Symptoms - Prescribing Information for Health Care Providers and Labelingを参照されたい）。全体として、多くの女性がエストロゲン補充療法に伴う乳癌発生のリスクの増大を恐れている。従って、エストロゲン療法が萎縮性膣炎の治療に有効である一方で、患者のコンプライアンスは低い。さらに、乳癌リスク患者においては萎縮性膣炎の治療のための承認された方法がない。トリフェニルエチレン誘導体の使用を伴う萎縮性膣炎の治療のための承認された膣投与方法はない。非子宮摘出女性において使用されるプロゲステロンと併用してトリフェニルエチレン誘導体を用いる萎縮性膣炎の治療のための承認された膣内投与方法はない。
（商品名）は、乳房の癌が明らかである、疑いがある、または既往がある状態のいずれかを有する女性には使用してはならない。
（http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htmで閲覧可能なGuidance For Industry: Labeling Guidance for Noncontraceptive Estrogen Drug Products for the Treatment of Vasomotor Symptoms and Vulvar and Vaginal Atrophy Symptoms - Prescribing Information for Health Care Providers and Labelingを参照されたい）。全体として、多くの女性がエストロゲン補充療法に伴う乳癌発生のリスクの増大を恐れている。従って、エストロゲン療法が萎縮性膣炎の治療に有効である一方で、患者のコンプライアンスは低い。さらに、乳癌リスク患者においては萎縮性膣炎の治療のための承認された方法がない。トリフェニルエチレン誘導体の使用を伴う萎縮性膣炎の治療のための承認された膣投与方法はない。非子宮摘出女性において使用されるプロゲステロンと併用してトリフェニルエチレン誘導体を用いる萎縮性膣炎の治療のための承認された膣内投与方法はない。
このように、当技術分野では、乳癌またはその他の発がん性のリスクが高まるためにエストロゲン療法を受けることができないまたは望まない女性において萎縮性膣炎を治療するための有効かつ安全な経腟投与される療法を提供することが明らかに必要である。全体として、現在の方法は最適にはほど遠いため、エストロゲンの利益を有して、同時に発がん性のリスクおよび副作用を軽減する新規の方法が必要である。増大した発がん性リスクを有する女性および生産的な生活を送るためにエストロゲン補充の利益を必要とする女性の要求を満たすための薬剤候補は現れていない。
Iosif et al., Acta Obstetricia et Gynaecologica Scandinnavica 1984; 63: 257-60
Bachmann et al., Maturitas 1984; 6: 19-29
Bachmann et al., Maturitas 1985; 7: 211-216
Oldenhave, Well-Being and Sexuality in the Climacteric: A Survey Based on 6,622 Women [dissertation]. Leidshendam, United Kingdom: Excelsior; 1991
Bygdeman et al., Maturitas 1996; 23: 259-63
Samsioe, Am J Obstet Gynecol 1998; 178: S245-S249
Jordon, VC, Scientific American 1998: 60-67
Greendale GA et al., Ann Intern Med 1999; 130: 262-9
Hulka et al. Lancet 1995, 346: 883-997；
Early breast cancer trialists collaborative group, Lancet 1992; ii: 1-15
Early breast cancer trialists collaborative group, Lancet 1992, ii: 71-85
Haddow et al., British Medical Journal 1944 (Sept 23): 4368-4373
Henderson et al., Cancer Research 1988, 48: 246-253
Rose et al., Hormone Research 1989, 32 (Suppl 1): 189-197
Clark et al., Endocrinology Reviews 1990, 11(2): 266-301
Fisher et al., N Engl J Med 1989; 320: 479-84
Osborne CK, N Engl J Med 1998; 339: 1609-18
Mitlak et al., Drugs 1999; 57: 653-663
Barakat RR, Cancer Treat Res 1998; 94: 195-207
Fisher et al., J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371-88
American College of Obstetricians and Gynecologists, Hormone replacement therapy. ACOG technical bulletin no. 93. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists, 1992
Siris et al., Selective estrogen receptor modulators. The Aging Skeleton. San Diego, CA: Academic Press, 1999, Ch 42: 507-20
Smith et al., Molecular Endocrinology 1997; 11: 657-666
McDonnell D., Trends in Endocrinology and Metabolism 1999; 10: 301-311
Hart JE, Pharmacol Ther. 1990; 47: 203-18
Zhang et al., Journal of Endocrinology 2005; 184: 129-140
Rezapour et al., Int Urogyncol J Pelvic Floor Dysfunct 2003; 14 (4): 276-81
Gebhart JB et al., Am J Obstste Gynecol 2001; 185: 1325-30
本発明は萎縮性膣炎に関連する症状の治療に有効な薬学的組成物に関する。
本発明の一つの態様において、薬学的組成物は、SERM、好ましくはトリフェニルエチレン誘導体が選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとして作用するトリフェニルエチレン誘導体化合物の治療上有効な量、および膣内投与に適した適切な担体の治療上有効な量を含む。もう一つの態様において、薬学的組成物は、プロゲステロンの治療上有効な量も含む。
一つの特定の態様において、組成物は膣坐剤として調製される。もう一つの特定の態様において、組成物は膣クリームとして調製される。
本発明の一つの局面において、トリフェニルエチレン誘導体化合物は、2-[4-(1,2-ジフェニル-1-ブテニル)フェノキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボキシレート（別名 クエン酸タモキシフェン）、その立体異性体、無毒の薬学的に許容される塩、およびそのエステルからなる群より選択される。一定の態様において、トリフェニルエチレン誘導体化合物は、用量当たり約0.2mgから200mg、好ましくは用量当たり約2mgから約20mgの量で存在する。
本発明のもう一つの局面において、プロゲステロンは微粉化されたプロゲステロンである。一定の態様において、プロゲステロン化合物は用量当たり約5.0mgから約500mgの量で存在する。
本発明の一つの局面において、薬学的組成物は、添加物、薬学的に許容される担体、脂肪酸塩基、保存剤、色素、結合剤、懸濁物質、分散物質、着色料、崩壊剤、賦形剤、希釈剤、潤滑剤、可塑剤、油およびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの構成成分を含む。
特定の態様において、トリフェニルエチレン誘導体化合物は、組織特異的なエストロゲン作用をもたらすために有効な量で存在する。その他の態様において、トリフェニルエチレン誘導体化合物は、治療的経口用量に関連する血栓形成事象の発生率を低減するために有効な量で存在する。その他の態様において、トリフェニルエチレン誘導体化合物は、治療的経口用量に関連する更年期症状の悪化の発生率を低減するために有効な量で存在する。
本発明のもう一つの態様において、プロゲステロン化合物は子宮内膜の増殖を阻害することによって子宮内膜に対する抗増殖作用をもたらすために十分な量で存在する。
一定の態様において、薬学的組成物は懸濁物質、好ましくは微粉化したシリカゲルも含む。特定の態様において、微粉化したシリカゲルの量は単位用量当たり約0.01gmから約0.1gmである。
もう一つの態様において、薬学的組成物は脂肪酸塩基も含む。特定の態様において、脂肪酸塩基はJAB塩基を含む。
本発明は、子宮摘出された患者においてトリフェニルエチレン誘導体化合物の有効な量を経膣投与する工程を含む、萎縮性膣炎の症状を治療する方法方法も提供する。一つの態様において、方法は非子宮摘出患者においてトリフェニルエチレン誘導体化合物およびプロゲステロン化合物の治療上有効な量を経膣投与する工程を含む。
一つの態様において、方法は、エストロゲンレセプターをトリフェニルエチレン誘導体化合物に曝露することによって泌尿生殖器のエストロゲンレセプターの生物活性を調節する。特定の態様において、エストロゲンレセプターはαイソ型である。一つの態様において、化合物は活性化因子1ドメインを介してエストロゲンレセプターαを活性化する。
本発明のもう一つの態様において、トリフェニルエチレン誘導体化合物の治療上有効な量は経口療法に関連する血栓形成性事象の発生率を低減するために有効である。一つの異なる態様において、トリフェニルエチレン誘導体化合物の治療上有効な量は経口療法に関連する更年期症状の悪化の発生率を低減するために有効である。さらにもう一つの態様において、プロゲステロンの治療上有効な量は閉経期における反対する者のないトリフェニルエチレン誘導体の投与に関連する子宮に対する有害な影響の同時発生を低減するために有効である。
本発明の具体的態様において、クエン酸タモキシフェン 約20mgが微粉化されたプロゲステロン 約15mgと混合され、組成物は子宮内膜に対して抗増殖作用を惹起する。もう一つの態様において、クエン酸タモキシフェン 約10mgが微粉化されたプロゲステロン 約7.5mgと混合され、さらにもう一つの態様において、クエン酸タモキシフェン 約30mgが微粉化されたプロゲステロン 約30mgと混合される。
特定の態様において、組成物は少なくとも3カ月間、好ましくは少なくとも12カ月間投与される。
その他の態様において、組成物は少なくとも週1回、好ましくは少なくとも週2回、経膣投与される。
本発明のこれらおよびその他の局面は詳細な説明および実施例においてさらに考察される。
詳細な説明
本発明は、萎縮性膣炎などのエストロゲン反応性のホルモン欠乏性疾患に関連する症状の治療のための方法および薬学的組成物を有利に提供する。さらに、本発明は、外科的な閉経、医原性の閉経、自然の閉経、および卵巣機能不全に至り、そのため女性において閉経として発現する状態に起因する萎縮性膣炎を治療するための安全かつ臨床的に有効な方法について説明する。本発明は、ホルモン補充療法に関連する健康リスクを最小限におよび／または阻止しつつ、例えば3カ月間を超える継続投与、60カ月を超えるまでの継続投与などの長期投与計画を提供する。本発明は、一部は、女性の萎縮性膣炎の治療におけるトリフェニルエチレン誘導体の顕著な有効性および安全性に基づく。
本発明は、萎縮性膣炎などのエストロゲン反応性のホルモン欠乏性疾患に関連する症状の治療のための方法および薬学的組成物を有利に提供する。さらに、本発明は、外科的な閉経、医原性の閉経、自然の閉経、および卵巣機能不全に至り、そのため女性において閉経として発現する状態に起因する萎縮性膣炎を治療するための安全かつ臨床的に有効な方法について説明する。本発明は、ホルモン補充療法に関連する健康リスクを最小限におよび／または阻止しつつ、例えば3カ月間を超える継続投与、60カ月を超えるまでの継続投与などの長期投与計画を提供する。本発明は、一部は、女性の萎縮性膣炎の治療におけるトリフェニルエチレン誘導体の顕著な有効性および安全性に基づく。
本明細書で用いられる用語は一般に当技術分野において、本発明の状況における、および各用語が用いられる具体的な状況におけるそれらの通常の意味を有する。一定の用語は、本発明の組成物および方法ならびにそれらの使い方を説明する際のさらなる案内を提供するために以下に定義する。
定義
「エストロゲンレセプター」という用語は、エストロゲンに結合する核レセプター遺伝子ファミリーの任意のタンパク質を指す。本発明のヒトエストロゲンレセプターは、生化学の技術分野において当業者に認識される任意のさらなるイソ型に加えてα-レセプターイソ型（本明細書では「ER-α」と記載される）を含む。
「エストロゲンレセプター」という用語は、エストロゲンに結合する核レセプター遺伝子ファミリーの任意のタンパク質を指す。本発明のヒトエストロゲンレセプターは、生化学の技術分野において当業者に認識される任意のさらなるイソ型に加えてα-レセプターイソ型（本明細書では「ER-α」と記載される）を含む。
「選択的エストロゲンレセプターモジュレーター」（または「SERM」）という用語は、組織依存的にエストロゲンレセプター（例えば、ER-α）のアゴニストまたはアンタゴニストとして活性を示す化合物である。従って、生化学の技術分野において当業者に明らかであるように、SERMとして機能する本発明の化合物は一部の組織（例えば、骨、膣、膀胱および尿道）においてはエストロゲンレセプターアゴニストとして、また乳房などのその他の組織タイプではアンタゴニストとして作用することができる。
「エストロゲン作用」という用語は、組織依存的にエストロゲンレセプターのアゴニスト活性を示す化合物の有効性を指す。有効性は、膣上皮の角化の誘発によって測定される。従って、細胞学の分野において当業者に明らかなように、膣の角化の誘発は薬学的化合物のエストロゲン作用を最もよく反映する。
本明細書で用いられるように「血栓形成性事象」という用語は血栓；薬学的化合物に起因して血管によって供給される組織の梗塞を惹起し得る血管内での凝固の形成または存在を指す。
本明細書で用いられるように「更年期症状」という用語は、ほてりまたはのぼせと呼ばれる突然の潮紅および発汗からなる突発性の擾乱である更年期の症状を指す。
本明細書で用いられるように「抗増殖作用」という用語は、エストロゲンの増殖作用を低減して子宮の細胞分化を生じさせることによる子宮でのエストロゲン作用の阻害を指す。プロゲステロンの抗増殖作用は、細胞分化の過程を介して子宮内膜に対するエストロゲン刺激の作用を阻害する。子宮に対する抗増殖作用は、それが子宮内膜過形成の発生を阻止するために阻害されなければならない有糸分裂活性であることから生じる。
「子宮に対する有害な作用」という用語は、子宮内膜に対するエストロゲンの刺激性作用を指す。子宮内膜が増殖、過形成を経て、続いて組織学的な子宮悪性腫瘍に進行し得ることは子宮内膜が継続的なエストロゲン刺激下にある場合の有害作用である。
本明細書で用いられるように「対象」という用語は萎縮性膣炎に関連する症状の治療を必要とする女性患者を指す。本明細書で用いられるように「患者」はヒトまたは動物の患者を指し得る。治療の方法がトリフェニルエチレン誘導体化合物を用いて実施される一定の態様において、対象は子宮摘出された患者である。治療の方法が併用療法を伴うその他の態様において、対象は非子宮摘出患者である。
「約（about）」または「約（approximately）」という用語は、当業者によって求められる特定の値に関する許容可能な誤差の範囲内を意味して、値がどのように測定されたかまたは求められたか、即ち、測定システムの制限に一部依存する。例えば、「約」は、当技術分野において、実践当たり3またはそれ以上の標準偏差を意味することができる。または、「約」は所与の値の20％まで、好ましくは10％まで、より好ましくは5％まで、さらにより好ましくは1％の範囲を意味することができる。または、特に生物学的な系または過程に関して、この用語は値の一桁分の倍数（an order of magnitude）以内、好ましくは5倍以内、より好ましくは2倍以内を意味することができる。特記する場合を除いて、本明細書に示される値はすべて約という用語を含むと推定され得る。
「薬学的に許容される」という語句は、例えば、生理学的に容認可能であり、かつ、動物に投与した際に胃不調、浮動性めまいなどのようなアレルギーまたは同様の好ましくない反応を局所的に生じないものなど、「一般的に安全と見なされる」（GRAS）分子的実体および組成物を指す。好ましくは、本明細書で用いられるように「薬学的に許容される」という用語は、動物での使用に関して連邦もしくは州政府の規制当局によって承認される、または米国薬局方もしくはその他の一般的に認識される薬局方によって列記されることを意味する。
「担体」という用語は、化合物が共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または溶媒を指す。このような薬学的担体は、水、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などのような石油、動物、植物または合成由来のものを含む油におけるその高い溶解度のために、無菌の液体であることができる。ミセルまたはデキストランような担体は、物質を水溶液または懸濁液の形で分配するために使用することができる。E. W. Martinは、「Remington's Pharmaceutical Sciences」において適切な薬学的担体について記載している。
本明細書で用いられるように「量（amount）」という用語は状況に適した分量（quantity）または濃度を指す。本発明において、トリフェニルエチレン誘導体化合物の有効な量は萎縮性膣炎に関連する症状を治療するために十分な量を指す。治療上有効な量を構成する薬剤の有効な量は、特定の薬剤の力価のような要因、製剤の投与経路、および製剤を投与するために用いられる機械系に応じて変化する。特定の薬剤の治療上有効な量は、このような要因について十分な考慮の上、当業者によって選択されることができる。
薬学的製剤
SERM
選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（SERM）および／またはその類似体、誘導体、アイソマー、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、N-オキシド、もしくはそれらの任意の組み合わせが本発明の組成物および方法において用いることができる。選択的エストロゲンレセプターモジュレーターという用語は、エストロゲンアゴニストおよびエストロゲンアンタゴニストの双方を含み、エストロゲンレセプターに結合して、骨の代謝回転を阻害し、骨の消失を阻止する化合物を指す。特に、エストロゲンアゴニストは、本明細書では、哺乳動物の組織においてエストロゲンレセプターの位置に結合することができ、一つまたは複数の組織においてエストロゲンの作用を模倣することができる化合物として定義される。エストロゲンアンタゴニストは、本明細書では、哺乳動物の組織においてエストロゲンレセプターの位置に結合することができ、一つまたは複数の組織においてエストロゲンの作用を遮断することができる化合物として定義される。
SERM
選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（SERM）および／またはその類似体、誘導体、アイソマー、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、N-オキシド、もしくはそれらの任意の組み合わせが本発明の組成物および方法において用いることができる。選択的エストロゲンレセプターモジュレーターという用語は、エストロゲンアゴニストおよびエストロゲンアンタゴニストの双方を含み、エストロゲンレセプターに結合して、骨の代謝回転を阻害し、骨の消失を阻止する化合物を指す。特に、エストロゲンアゴニストは、本明細書では、哺乳動物の組織においてエストロゲンレセプターの位置に結合することができ、一つまたは複数の組織においてエストロゲンの作用を模倣することができる化合物として定義される。エストロゲンアンタゴニストは、本明細書では、哺乳動物の組織においてエストロゲンレセプターの位置に結合することができ、一つまたは複数の組織においてエストロゲンの作用を遮断することができる化合物として定義される。
SERM様活性は化学構造によって4つの群に分類することができる：トリフェニルエチレン化合物、ベンゾピラン、ナフタレンおよびベンゾチオフェン。本発明に含まれるSERMは、参照により開示が本明細書に組み入れられる米国特許第4,536,516号に開示されるタモキシフェンおよび関連化合物；参照により開示が本明細書に組み入れられる米国特許第4,623,660号に開示される4-ヒドロキシタモキシフェン；参照により開示が本明細書に組み入れられる米国特許第4,839,155号に開示されるトレミフィン、ドロロキシフェン、ヨレミフェン、イドキシフェン（ピロリジン、1-1-[4-[-1-(4-ヨードフェニル)-2-フェニル-1-ブテニル]フェノキシ]エチル])および関連化合物；クロミフェン、エンクロミフェンおよびズクロミフェンを含むトリフェニルエチレンなどのトリフェニルアルキレン；参照により開示が本明細書に組み入れられる米国特許第4,418,068号に開示されるラロキシフェン（メタノン、[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チエン-3-イル][4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-,ハイドロクロライド）および関連化合物ならびにLY353381などのベンゾチフェン誘導体；EM800（SCH57050）およびその代謝物であるEM652のようなベンゾピラン誘導体；ラソフォキシフェン（CP336,156）のようなナフタレン誘導体；レボルメロキシフェンなどのクロマンまたはそれらの類似体、誘導体、アイソマー、もしくは代謝物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、N-オキシド、もしくはそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、本発明ではトリフェニルエチレン化合物が使用される。
トリフェニルエチレン化合物
本明細書で用いられる「トリフェニルエチレン」または「トリフェニルエチレン化合物」は、参照により本明細書に組み入れられるEstrogen And Progestogens in Clinical Practice, Churchill, Livingstone第2版（Silfen et al., S.L., Climacteric 1999; 2: 268-283）において定義される。この定義には前記の参照に記載された非ステロイド系エストロゲンが含まれる。この定義に含まれるその他のトリフェニルエチレン化合物はトリフェニルエチレン誘導体、トリフェニルエチレン代謝物およびトリフェニルエチレン前駆物質である。複数のトリフェニルエチレンまたはトリフェニルエチレン化合物の混合物も含まれる。
本明細書で用いられる「トリフェニルエチレン」または「トリフェニルエチレン化合物」は、参照により本明細書に組み入れられるEstrogen And Progestogens in Clinical Practice, Churchill, Livingstone第2版（Silfen et al., S.L., Climacteric 1999; 2: 268-283）において定義される。この定義には前記の参照に記載された非ステロイド系エストロゲンが含まれる。この定義に含まれるその他のトリフェニルエチレン化合物はトリフェニルエチレン誘導体、トリフェニルエチレン代謝物およびトリフェニルエチレン前駆物質である。複数のトリフェニルエチレンまたはトリフェニルエチレン化合物の混合物も含まれる。
トリフェニルエチレン化合物は、タモキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トレミフィン、ドロロキシフェン、ヨレミフェン、イドキシフェン、クロミフェン、エンクロミフェンおよびズクロミフェン、ならびに関連化合物を含むが、これらに限定されるものではない。具体的な態様において、トリフェニルエチレン化合物はタモキシフェンである。
タモキシフェンは選択的エストロゲンレセプターモジュレーターである。化学名は1-(p-ジメチルアミノ-エトキシフェニル)-2-エチル-1,2-ジフェニルエチレンである。タモキシフェンはC26H29NOの実験式を持ち、分子量は371.521である。本発明ではシスおよびトランスの双方のアイソマーが意図される。
本発明において、好ましい型はタモキシフェンの活性型であるクエン酸タモキシフェンである。クエン酸タモキシフェンの化学名は(Z)2-[4-(l,2-ジフェニル-1-ブテニル)フェノキシ]-N, N-ジメチルエタンアミン2-ヒドロキシ-l,2,3-プロパントリカルボキシレートである。クエン酸タモキシフェンはC26H29NO・C6H8O7の実験式を持ち、分子量は563.62である。構造は以下である。
組成物に存在するクエン酸タモキシフェンの量は最終的な組成物の強度に依存する。一つの態様において、クエン酸タモキシフェンは用量当たり約0.2mgから用量あたり約200mg、好ましくは用量当たり約1mgから約30mg、好ましくは用量当たり約2mgから約20mg、より好ましくは用量当たり約10mgから約20mgの量で存在する。特定の坐剤の剤形において、クエン酸タモキシフェンは用量当たり約1mgから約30mg、好ましくは用量当たり約10mから約20mgの量で存在する。特定のクリームの剤形において、クエン酸タモキシフェンは用量当たり約1mgから約30mg、好ましくは用量当たり約10mgから約20mgの量で存在する。
プロゲステロン
プロゲステロンは、天然型のステロイド系性ホルモンであり、動物において子宮に対して妊娠に特徴的な子宮内膜の変化を誘発するように作用して妊娠を維持する化合物として定義される。プロゲステロンレセプターは、エストロゲンおよびプロゲステロンの二重支配下にあり、プロゲステロンレセプターの細胞濃度を調節するように順次作用する。子宮内膜のプロゲステロンレセプターは、エストロゲンによってエストロゲン介在性プロゲステロンレセプターメッセンジャーRNAレベルの増加およびタンパク合成の増加を介して増加する。それは、転写および転写後のレベルでは、自身のリガンドであるプロゲストゲンによって下方制御される。ヒトの子宮の場合、高濃度のプロゲステロンはエストロゲンの作用を阻害する。エストロゲンレセプター合成の減少は、プロゲストゲン介在性のエストロゲンレセプターメッセンジャーRNAレベルの減少に起因する。全体として、エストロゲンの増殖作用が低下することによって、プロゲステロンは分化を起こすことが可能となる。このように、子宮内膜過形成を防ぐために阻害されなければならないものは、エストロゲンに誘発される生化学的機構および有糸分裂活性である。
プロゲステロンは、天然型のステロイド系性ホルモンであり、動物において子宮に対して妊娠に特徴的な子宮内膜の変化を誘発するように作用して妊娠を維持する化合物として定義される。プロゲステロンレセプターは、エストロゲンおよびプロゲステロンの二重支配下にあり、プロゲステロンレセプターの細胞濃度を調節するように順次作用する。子宮内膜のプロゲステロンレセプターは、エストロゲンによってエストロゲン介在性プロゲステロンレセプターメッセンジャーRNAレベルの増加およびタンパク合成の増加を介して増加する。それは、転写および転写後のレベルでは、自身のリガンドであるプロゲストゲンによって下方制御される。ヒトの子宮の場合、高濃度のプロゲステロンはエストロゲンの作用を阻害する。エストロゲンレセプター合成の減少は、プロゲストゲン介在性のエストロゲンレセプターメッセンジャーRNAレベルの減少に起因する。全体として、エストロゲンの増殖作用が低下することによって、プロゲステロンは分化を起こすことが可能となる。このように、子宮内膜過形成を防ぐために阻害されなければならないものは、エストロゲンに誘発される生化学的機構および有糸分裂活性である。
プロゲステロンはプレグナ-4-エン-3,20-ジオンの化学式を持つ。分子量は314.47であり、実験式はC12H30O2である。構造式は以下である。
全体として、プロゲステロンを使用する場合のホルモン療法の目的は、エストロゲン使用に関連する子宮内膜過形成を防止または制限することである。微粉化したプロゲステロン100mgの経口投与は子宮内膜エストロゲンレセプターレベルおよび有糸分裂活性を阻害するために十分である（King et al., Fertil Steril 1986; 46: 1062-1066）。経膣的に投与される微粉化したプロゲステロン100mgの用量は、しばしば、周期性の月々の周期を惹起して子宮内膜の脱落に至る機能性のような分泌型子宮内膜を誘発した（6ヶ月においてp<0.005および1年後でp<0.001）（Ferrero et al., Minerva Ginecol 2002; 54: 519-30）。微粉化したプロゲステロン200mg経口用量の相対的力価は、微粉化したプロゲステロン80mgの局所的用量のそれに相当する（Herman et al., Bioequivalence of over-the counter (OTC) progesterone cream (PC). Presented at the Amer Soc Clin Pharm annual meeting. Mar. 25, 2004, Miami Beach Fl）。微粉化したプロゲステロン100mgの経口用量が十分な子宮内膜保護を示す場合、微粉化した局所的プロゲステロン約40mgの用量は十分な子宮内膜保護を示すはずである。さらに、エビデンスは、子宮内膜の生検を介して、プロゲステロン30mgの経皮用量がエストロゲンに刺激される閉経後の子宮内膜に対して抗増殖作用を有することを示している（Leonetti et al., Fertil Steril 2003; 79: 221-22）。さらに、膣坐剤として投与されたプロゲステロン25mgおよび50mgの血清中濃度は両群においてほぼ等しかった（それぞれ、7.27ng/mlおよび8.84ng/ml）（Von Eye Corleta et al., Gynecol Obstet Invest 2004; 58 (2): 105-8）。
プロゲステロンの膣内経路は、プロゲステロンが子宮内膜によって優先的に取り込まれることから選択された。プロゲステロンが筋肉内に投与された際のプロゲステロンの血清中および子宮内膜中濃度を腟内投与と比較すると、腟内投与群の血清中プロゲステロンレベルは筋肉内投与群よりも低かったが、膣プロゲステロンの子宮内膜組織濃度は高かった（Ficicioglu et al., Gynecol Endocrinol 2004; 18: 240-243）。標識材料（99m Tc-過テクネチウム酸）を用いたエビデンスは、腟内に投入された材料の子宮分布に対して優先的な膣分布を示している（Cicinelli et al., Fertil Steril 2001; 76: 1108-12）。全体として、経膣的に用いられるプロゲステロンは、血清中濃度が低いために全身の副作用を抑えつつ、子宮内膜に対して高い局所性の作用を有して、従って、理想的な投与経路である。
さらに、微粉化したプロゲステロン（プロゲステロン）が酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）などの合成プロゲステロン（プロゲスチン）よりも安全であることを示す試験がある。表1はメドロキシプロゲステロン（MPA）を微粉化したプロゲステロン（MP）と比較して、MPのMPAを上回る相対的安全性を実証している（The writing Group for the PEPI Trial; Effects of Estrogen or Estrogen/Progestin Regimens on Heart Disease-Risk Factors in Postmenopausal Women; JAMA, Jan 1995; 273:3; 199-208）；Physicians Desk Reference, 44th edition, 1990；Bolaji, EUROBS, 48 (1993) 61-68；Darj, E., Gynecol. Endocrinol. 1993; 7:111-114；Rylance PB, Br Med J (Clin Res Ed) 1985 Jan 5; 290 (6461) 13-4；Sammour MB, Acta Obstet Gynec Scand. 1975; 54: 195-202；Sammour MB, Clin Exp Hyper-Hyper in Preg. 1982; Bl: 455-78；Minshall et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998: 83(2): 649-59；Minshall et al., FASEB J 1998; 1998: 12(13) p. 1419-1429. Rosano et al., J Am Coll Cardiol 2000; 36(7): 2154-9；Estrogen and Progestogens in Clinical Practice; Harcourt Brace & Co, 1998 ISBN 0443047065；Montplaisir J., Menopause 2001; 8: 10-16；Arafat ES, Am J Obstet Gynecol 1998; 159: 1203-09；Fitzpatrick LA, Journal of Women's Health & Gender-Based Medicine 2000; 9: 381-387）。
（表１）
さらに、微粉化したプロゲステロンは、米国WHI試験の結果がメドロキシプロゲステロンの使用を伴うホルモン補充使用者の間で大きな関心を惹起したため、良好な選択肢である。経口継続混合抱合型ウマエストロゲン（CEE）＋酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）投与計画に関するプラセボ対照試験は、CEE＋MPA群において乳癌のリスクが高まることが示されたために（Writing Group for the Women's Health Initiative. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. Principal results from the Women's Health Initiative Randomized Control Trial. JAMA 2002; 288: 321-33）、早期に中止された。別の試験では使用したプロゲストゲンの種類の影響を評価し、結果はプロゲストゲンに比べてエストロゲンの使用者で乳癌のリスクが著しく高まることを示したが（R 1.3、95％ CI 1.1〜1.5）、この増加リスクは合成プロゲスチンに限定的であった（RR 1.4、95％CI 1.2〜1.7）；エストロゲンと微粉化したプロゲステロンの併用に関連するリスク増大を示すエビデンスはなかった（RR 0.9、95％ CI 0.7〜1.2）（Fournier et al., Int J Cancer 2005; 114: 448-454）。経口エストロゲンを合成プロゲスチンと併用した場合を除いて、HRT曝露の期間の延長に伴うリスク増大のエビデンスはなかった。HRT使用と乳癌リスクの間の関連性は使用したプロゲストゲンの種類の応じて変動する可能性が極めて高いことが明らかである。
本発明において、微粉化したプロゲステロンは好ましいプロゲストロン化合物である。組成物に存在するプロゲステロンの量は最終的な組成物の強度に依存し得る。一つの態様において、プロゲステロン化合物は用量当たり約5mgから約500mgの範囲の量で存在し、好ましくは範囲は用量当たり約5mgから約100mg、より好ましくは用量当たり約15mg〜約50mgであり、トリフェニルエチレン誘導体化合物の子宮増殖活性に対抗するために十分である。異なる態様において、プロゲステロン化合物は用量当たり約7.5mgから約30mgの量で存在する。本発明のさらにその他の態様において、プロゲステロン化合物は用量当たり約15 mgから約75 mgの量で存在する。
付加的構成成分
本発明のトリフェニルエチレン化合物およびプロゲステロンは、坐剤、クリーム、泡沫、ゲル（水溶液および懸濁液を含むがこれらに限定されるものではない）、軟膏、錠剤、小卵（ovule）、ペッサリーおよびリング、ならびに当技術分野において公知のその他の薬学的に許容される担体によって経腟投与のために付加的構成成分と共に薬学的組成物に製剤化される。
本発明のトリフェニルエチレン化合物およびプロゲステロンは、坐剤、クリーム、泡沫、ゲル（水溶液および懸濁液を含むがこれらに限定されるものではない）、軟膏、錠剤、小卵（ovule）、ペッサリーおよびリング、ならびに当技術分野において公知のその他の薬学的に許容される担体によって経腟投与のために付加的構成成分と共に薬学的組成物に製剤化される。
本発明の一つの態様において、トリフェニルエチレンは脂肪塩基と共に製剤化される。塩基は、JAB塩基、JC塩基、ポリエチレングリコール塩基、軟化クリーム、バニシングクリームライト、バンペン塩基、化粧用HRT塩基、またはそれらの混合物より選択され得るが、これらに限定されるものではない。投与様式が膣坐剤を介してである場合、好ましくは塩基はJABである。JAB塩基は、塩基K、塩基Cおよび塩基Mを含む配合剤である。塩基KはPEG-8ジステアレートを含む。塩基Cは硬化ビタミン油を含む。塩基MはビタミンEアセテートを含む。坐剤中のJAB塩基の範囲は約0.1gmから約1.4gmであり、好ましくは約1.25gmである。活性および不活性成分の総重量は約5gmまたはそれ未満であり、好ましくは4gmまたはそれ未満、より好ましくは1000mgまたはそれ未満、または300mgまたはそれ未満である。
本発明のもう一つの態様において、トリフェニルエチレン誘導体およびプロゲステロンは脂肪塩基中で共に製剤化される。塩基は、JAB塩基、JC塩基、ポリエチレングリコール塩基、軟化クリーム、バニシングクリームライト、バンペン塩基、化粧用HRT塩基、またはそれらの混合物より選択され得るが、これらに限定されるものではない。投与様式が膣坐剤を介してである場合、好ましくは塩基はJABである。JAB塩基は、塩基K、塩基Cおよび塩基Mを含む配合剤である。塩基KはPEG-8ジステアレートを含む。塩基Cは硬化ビタミン油を含む。塩基MはビタミンEアセテートを含む。坐剤中のJAB塩基の範囲は、約0.1gmから約1.4gmであり、好ましくは約1gmから約1.3mg、より好ましくは約1.2gm、より好ましくは約1.1gmである。活性および不活性成分の総重量は約5gmまたはそれ未満であり、好ましくは4gmまたはそれ未満、より好ましくは1000mgまたはそれ未満または300mgまたはそれ未満である。
化合物が膣クリームに製剤化される場合、好ましい塩基はJC塩基である。JC塩基は軟化クリームおよび塩基Mを含む。クリーム中のJC塩基の範囲は、約0.5gmから約2.0gmであり、好ましくは約0.8gmから約1.3gm、より好ましくは約0.9gmである。
構成成分の量および濃度は適切な剤形に関連する。例えば、坐剤のサイズは成分の濃度および量に依存する。本発明において、予めセットされた坐剤の押型が意図される。押型のサイズは、約0.5gm〜約5.0gmであり、好ましくは1.28gm、1.4gmまたは1.9gmの押型サイズである。クリームの投与量／投与液量は使用しようとするアプリケーターに依存する。クリームの投与量の範囲は、約0.5gmから約4.0gmまで、好ましくは約0.5gmから約2.0gmまで変動してよい。
薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、保存剤、色素、結合剤、懸濁物質、分散物質、着色料、崩壊剤、賦形剤、希釈剤、潤滑剤、可塑剤、油、または前記のいずれかの任意の組み合わせに応じて、一つまたは複数の添加物を含んでもよい。特定の態様において、シリカゲルは懸濁物質として使用される。懸濁物質の量は、適用の投与量およびサイズに依存して、約0.01gから約1gmまで、好ましくは約0.01gから約0.1gmまで、好ましくは約0.01gmから約0.05gmまで、より好ましくは約0.01gmから約0.03gmまで変化する。しかし、当業者はこのような添加物の量を最も良く決定することができる。付加的添加物の例には、ソルビトール、タルク、ステアリン酸およびリン酸二カルシウムが含まれるが、これらに限定されるものではない。
薬学的に許容される適切な添加物には、エタノール、水、グリセロール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンAおよびEの油、鉱油、PPG2プロピオン酸ミリスチル、植物油およびソルケタールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコース、ショ糖およびラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント、野菜ゴムおよびアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
適切な潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、酢酸ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
組成物は、例えば安息香酸ナトリウムなどの適切な保存剤、および例えば調製物の浸透圧に影響する塩化ナトリウムなどの、組成物を適用により適切にし得るその他の添加物をさらに含んでもよい。
適切な分散物質および懸濁物質には、ベントイン、野菜ゴム、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびゼラチンなどの合成および天然のゴムが含まれるが、これらに限定されるものではない。
適切な薬学的希釈剤は水であるが、これに限定されるものではない。
さらに、必要に応じて、組成物のpHを変えるために、例えば塩酸または水酸化ナトリウム、ならびにクエン酸、アスコルビン酸、フマル酸およびリンゴ酸などの抗酸化剤を含む様々な物質を使用してよい。その他の可能性のある抗酸化剤には、パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。特定の態様において、クエン酸（0.1％）が用いられる。
投与様式
本発明の製剤の膣内投与のために多くの方法が用いられ得る。これらには、クリーム、坐剤、泡沫、ゲル（水溶液および懸濁液を含むが、これらに限定されるものではない）、軟膏、錠剤、小卵、ペッサリーおよびリングの膣内投与が含まれる。
本発明の製剤の膣内投与のために多くの方法が用いられ得る。これらには、クリーム、坐剤、泡沫、ゲル（水溶液および懸濁液を含むが、これらに限定されるものではない）、軟膏、錠剤、小卵、ペッサリーおよびリングの膣内投与が含まれる。
本発明の一定の態様において、トリフェニルエチレン誘導体は一緒にまたは別々に製剤化され得る。有効な用量は、患者の状態、疾病の症状の程度、および薬学的組成物が投与される方法などの要因に応じて、変動し得る。組成物は、各投与量が単位用量当たり約0.2mgから約200mgのタモキシフェンを含むような量を分配するように、好ましくは単位用量当たりで製剤化されるか、または表示される。
本発明の一定の態様において、トリフェニルエチレン誘導体およびプロゲステロン化合物は一緒にまたは別々に製剤化され得る。有効な量は、患者の状態、疾病の症状の程度、および薬学的組成物が投与される方法などの要因に応じて、変動し得る。組成物は、各投与量が単位用量当たり約0.2mgから約200mgのトリフェニルエチレン誘導体および単位用量当たり約5mgから約500mgのプロゲステロンを含むように、量を分配するために、好ましくは単位用量当たりとして製剤化されるか、または表示される。
薬学的組成物は「単位剤形」であってよく、これはヒトの対象およびその他の哺乳動物のための一単位の投与量として適した物理的に分離した単位を指して、各単位は、一つまたは複数の上記の適切な薬学的希釈剤、賦形剤または担体に関連して、所望の治療効果をもたらすように算出された活性材料の予め定められた量を含有する。
治療の方法
本発明の薬学的組成物は、萎縮性膣炎に関連する症状を治療するためにそれを必要とする対象、好ましくはヒトに投与することができる。一つの態様において、トリフェニルエチレン誘導体化合物を用いた萎縮性膣炎の症状の治療において、対象は子宮摘出された患者である。代替となる態様において、トリフェニルエチレン誘導体化合物およびプロゲステロン化合物の併用療法を用いた治療において、対象は非子宮摘出患者である。
本発明の薬学的組成物は、萎縮性膣炎に関連する症状を治療するためにそれを必要とする対象、好ましくはヒトに投与することができる。一つの態様において、トリフェニルエチレン誘導体化合物を用いた萎縮性膣炎の症状の治療において、対象は子宮摘出された患者である。代替となる態様において、トリフェニルエチレン誘導体化合物およびプロゲステロン化合物の併用療法を用いた治療において、対象は非子宮摘出患者である。
本発明は、外科的な閉経、医原性の閉経、自然の閉経、およびエストロゲンレベルを抑制して閉経として発現する状態に起因する膣症状を治療するために必要な安全かつ臨床的に有効な製剤について説明する（表2参照）。
（表２）
薬学的組成物は、疼痛、灼熱感、刺激そう痒、乾燥、圧迫、頻尿および失禁を含むがこれらに限定されない膣、尿道および膀胱の様々な状態および症状を治療するために用いることができる。本発明の化合物、薬学的組成物または単位剤形は、あらゆる潜在的副作用を最小限として最大の効果を得るために、通常の検査によって定められた適切な投与量で単独で投与され得る。
本発明の化合物の一日投与量は、基礎疾患の状況、個体の状態、体重、年齢および投与様式などの様々な要因に従って変更することができる。膣内投与のため、タモキシフェンおよびプロゲステロンが単一の剤形として、または同時投与として投与される一定の態様において、混合療法は、非限定的な例として、タモキシフェン20mg：プロゲステロン15mg、タモキシフェン10mg：プロゲステロン7.5mg、およびタモキシフェン30mg：プロゲステロン30mgを含む。
その他の態様において、薬学的組成物は、治療しようとする患者に対する投与量の症状に基づく調整のために、最も好ましくは用量当たり約20mgのクエン酸タモキシフェンから好ましくは本発明の用量当たり約10mgまで、より好ましくは用量当たり約5mgまでを含有する単位剤形として提供することができる。さらに、薬学的組成物は、治療しようとする患者に対する投与量の症状に基づく調整のために、クエン酸タモキシフェンおよびプロゲステロンを、最も好ましくはそれぞれ本発明の単位用量当たり約20mg：30mgから、好ましくは単位用量当たり約10mg：15mgまで、より好ましくは単位用量当たり約5mg：7.5mgまで含有する単位剤形として提供することができる。特定の態様において、組成物は週1回投与される。その他の態様において、組成物は週2回または3回投与される。
膣内投与は少なくとも3カ月間、好ましくは少なくとも6カ月間、より好ましくは少なくとも12カ月間継続され得る。具体的態様において、治療は少なくとも18カ月間、より好ましくは少なくとも24カ月間、および最も好ましくは少なくとも60カ月間、継続される。
本発明の一つの態様において、投与スケジュールは少なくとも1週間、好ましくは少なくとも2週間にわたって毎日夜間に1回適用、続いて少なくとも1年間にわたって少なくとも週1回適用、好ましくは少なくとも週2回適用である。
本発明は、次の提案される化合物製剤実施例への参照によってより良く理解され、これは、本発明の例示として示されるものであり、限定の意図ではない。
実施例
実施例1：トリフェニルエチレン誘導体の坐剤への製剤化
本実施例は、萎縮性膣炎に関連する症状を治療するために薬学的組成物の製剤を示す。表3は構成成分および各構成成分のそれぞれの量をまとめている。
実施例1：トリフェニルエチレン誘導体の坐剤への製剤化
本実施例は、萎縮性膣炎に関連する症状を治療するために薬学的組成物の製剤を示す。表3は構成成分および各構成成分のそれぞれの量をまとめている。
（表３）
実施例2：トリフェニルエチレン誘導体のクリーム剤への製剤化
本実施例は、萎縮性膣炎に関連する症状を治療するために薬学的組成物の製剤を示す。表4は構成成分および各構成成分のそれぞれの量をまとめている。
本実施例は、萎縮性膣炎に関連する症状を治療するために薬学的組成物の製剤を示す。表4は構成成分および各構成成分のそれぞれの量をまとめている。
（表４）
実施例3：トリフェニルエチレン誘導体およびプロゲステロンの坐剤への製剤化
本実施例は、萎縮性膣炎に関連する症状を治療するために薬学的組成物の製剤を示す。表5は構成成分および各構成成分のそれぞれの量をまとめている。
本実施例は、萎縮性膣炎に関連する症状を治療するために薬学的組成物の製剤を示す。表5は構成成分および各構成成分のそれぞれの量をまとめている。
（表５）
実施例4：トリフェニルエチレン誘導体およびプロゲステロンのクリーム剤への製剤化
本実施例は、萎縮性膣炎に関連する症状を治療するために薬学的組成物の製剤を示す。表6は構成成分および各構成成分のそれぞれの量をまとめている。
本実施例は、萎縮性膣炎に関連する症状を治療するために薬学的組成物の製剤を示す。表6は構成成分および各構成成分のそれぞれの量をまとめている。
（表６）
実施例5：萎縮性膣炎を伴う閉経後子宮摘出患者におけるタモキシフェン膣坐剤の有効性および安全性を調べるための予備試験
この実施例は、子宮摘出した閉経後患者における萎縮性膣炎の治療におけるタモキシフェン膣坐剤の有効性および安全性を調べるための予備試験について詳記する。
この実施例は、子宮摘出した閉経後患者における萎縮性膣炎の治療におけるタモキシフェン膣坐剤の有効性および安全性を調べるための予備試験について詳記する。
この予備試験では次の具体的な目的が提案される。
主たる目的：
膣成熟指数の改善、閉経後の生活の質の改善、膣乾燥に関する患者自己評価の改善、および膣pHの正常化の改善により調べられる萎縮性膣炎の治療における有効性を評価すること。
膣成熟指数の改善、閉経後の生活の質の改善、膣乾燥に関する患者自己評価の改善、および膣pHの正常化の改善により調べられる萎縮性膣炎の治療における有効性を評価すること。
第二の目的：
血清中タモキシフェン濃度によって調べられる萎縮性膣炎の治療における安全性を評価すること。
血清中タモキシフェン濃度によって調べられる萎縮性膣炎の治療における安全性を評価すること。
研究のデザインおよび方法
ヒトの対象
20名の対象が試験に登録される。この試験はFDAガイダンスに従うようにデザインされており、同じくFDAガイダンスに従うように包含／除外基準に制限が設けられる。
ヒトの対象
20名の対象が試験に登録される。この試験はFDAガイダンスに従うようにデザインされており、同じくFDAガイダンスに従うように包含／除外基準に制限が設けられる。
包含基準：
1. 試験集団は子宮を持たないすべての人種の女性を含む。
2. 年齢 45歳またはそれ以上の参加者が募集される。
3. 女性は40mIU/mlまたはそれ以上の卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルを持つ。
4. 試験臨検1回目における膣乾燥の存在。
5. 試験臨検1回目における50未満の膣成熟指数。
6. 試験臨検1回目における5を超える膣pH。
7. 対象の自己申告に従って、試験臨検1回目の前1年以内におけるマンモグラム正常。
8. 患者は膣坐剤を使用することができる。
9. 患者はインフォームドコンセントを理解して署名することができる。
1. 試験集団は子宮を持たないすべての人種の女性を含む。
2. 年齢 45歳またはそれ以上の参加者が募集される。
3. 女性は40mIU/mlまたはそれ以上の卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルを持つ。
4. 試験臨検1回目における膣乾燥の存在。
5. 試験臨検1回目における50未満の膣成熟指数。
6. 試験臨検1回目における5を超える膣pH。
7. 対象の自己申告に従って、試験臨検1回目の前1年以内におけるマンモグラム正常。
8. 患者は膣坐剤を使用することができる。
9. 患者はインフォームドコンセントを理解して署名することができる。
除外基準：
1. 次の薬剤または物質の使用：クマジンまたはヘパリン、登録3カ月以内における任意のエストロゲン、登録3カ月以内における市販のフィトエストロゲン。
2. 血栓塞栓性事象または肺塞栓症の病歴。
3. 試験臨検1回目において収縮期180または拡張期105を超える血圧測定値。
4. 乳癌の既往もしくは乳癌について陽性もしくは疑いがあるマンモグラム、または登録前に一卵性双生児における乳癌の発生。
5. エストロゲン依存性新生物が明らかであるまたは疑いがある。
6. 登録6カ月以内における心筋梗塞。
7. 抗不整脈薬またはジギタリスを必要とする冠動脈心疾患。
8. うっ血性心不全。
9. 卒中またはTIA。
10. 成分に対する過敏症が明らかである。
11. 悪性黒色腫。
12. 登録前の5年よりも短い期間に診断された任意の癌（非黒色腫様の皮膚癌を除く）。
13. 慢性肝疾患。
14. その他のあらゆる重大な生命に関わる疾病。
1. 次の薬剤または物質の使用：クマジンまたはヘパリン、登録3カ月以内における任意のエストロゲン、登録3カ月以内における市販のフィトエストロゲン。
2. 血栓塞栓性事象または肺塞栓症の病歴。
3. 試験臨検1回目において収縮期180または拡張期105を超える血圧測定値。
4. 乳癌の既往もしくは乳癌について陽性もしくは疑いがあるマンモグラム、または登録前に一卵性双生児における乳癌の発生。
5. エストロゲン依存性新生物が明らかであるまたは疑いがある。
6. 登録6カ月以内における心筋梗塞。
7. 抗不整脈薬またはジギタリスを必要とする冠動脈心疾患。
8. うっ血性心不全。
9. 卒中またはTIA。
10. 成分に対する過敏症が明らかである。
11. 悪性黒色腫。
12. 登録前の5年よりも短い期間に診断された任意の癌（非黒色腫様の皮膚癌を除く）。
13. 慢性肝疾患。
14. その他のあらゆる重大な生命に関わる疾病。
投与量および投与
参加者には次の治療が与えられる：一日当たりタモキシフェン20mgを含む膣坐剤を2週間、続いて、その後は週3回（n＝20）。参加者は試験薬物を冷蔵するように指示される。参加者には試験薬物の挿入方法（アプリケーターを用いて試験薬物を膣内の奥に挿入する）および投与スケジュールが伝えられる：2週間毎日、その後は月、水および金曜日に試験薬物を用いて維持投与計画を開始する。
参加者には次の治療が与えられる：一日当たりタモキシフェン20mgを含む膣坐剤を2週間、続いて、その後は週3回（n＝20）。参加者は試験薬物を冷蔵するように指示される。参加者には試験薬物の挿入方法（アプリケーターを用いて試験薬物を膣内の奥に挿入する）および投与スケジュールが伝えられる：2週間毎日、その後は月、水および金曜日に試験薬物を用いて維持投与計画を開始する。
試験臨検1回目
1回目臨検は次を含む。
・各参加者は同意書を読んで、質問に回答し、続いて、用紙に署名して日付を記入する。
・次に、参加者は過去の病歴に関する質問表に記入するよう依頼される。これは通常の病歴および健康診断質問表とほぼ同じである。
・参加者はMenQOL質問表を用いて閉経期の生活の質の評価を受ける。これは、閉経期の研究において広く用いられる有効な質問表である。治験責任医師またはCRC看護師は、質問表が完全に記入されていることを確認する。
・萎縮性膣炎症状である膣乾燥の程度は判定評価尺度（範囲：症状について「なし」〜「極度（extreme）」）を用いて患者が等級分けする。試験は、「0」が乾燥「なし」を意味して「10」が「極度」の乾燥を意味する判定評価尺度において、膣乾燥に関する患者の平均判定を評定する。試験は、複数の試験においてホルモン療法での閉経期患者の症候性膣乾燥を評価するために用いられている判定評価尺度を使用する。参加者は、この臨検において、2回目臨検時に返却する膣乾燥日誌を配布される。続いて、参加者に2回目臨検の前日にそれを記入するように指示する。
・参加者は、通常の婦人科検査と同様の治験責任医師による婦人科検査を受ける。血圧も測定される。検査中、膣成熟指数および膣pHのための膣細胞診断が得られる。エストロゲン欠乏性泌尿生殖器萎縮の定量のための有効な判定評価システムは、膣成熟指数（VMI）により評定する。VMIは＝（中間細胞％×0.5）＋表在細胞％として求められる。この試験では、膣萎縮は包含時における50未満の膣成熟指数として定義される。VMIは膣上皮に対するエストロゲン作用の指標であり、0〜49の範囲はエストロゲン作用がないまたは低いことを示して、50〜64は中等度のエストロゲン作用を示し、65〜100は高いエストロゲン作用を示す。膣細胞学の標本を採取する。標本は、左右外側の膣壁（円蓋および入り口の中間部）をプラスチックのヘラで掻破して得られる。採取された細胞および粘液の試料は細胞懸濁液を作るために固定液に混合する。表在および中間の細胞の数をカウントして、各細胞タイプのパーセントを算出する。これらのパーセントは、VMIを調べるために上記の等式において用いる。
・次に、膣pHを確認する。膣pH検査はベースラインならびに3および6カ月目に再度実施する。膣pH判定が容易、安全かつ信頼性をもって膣の外側1/3から得られるようにするために、特別な装置であるFemTek LLCによって開発されたpHEM-ALERT（登録商標）が選択される。pHEM-ALERT（登録商標）検査は膣pHを測定するための方法を提供する。それは、一方の端にpH試験紙を伴うディスポ使い捨てのプラスチックプローブ、カラーチャートおよび添付文書を含む。プラスチックプローブを腟内に挿入して5秒間膣に接触させた後、試験紙の色を同封されたカードの比色スケールと比較してpH値を求める。
・血清中タモキシフェンおよび卵胞刺激ホルモンを測定するために静脈血（約10mlまたは小匙2杯分）を採取する。
1回目臨検は次を含む。
・各参加者は同意書を読んで、質問に回答し、続いて、用紙に署名して日付を記入する。
・次に、参加者は過去の病歴に関する質問表に記入するよう依頼される。これは通常の病歴および健康診断質問表とほぼ同じである。
・参加者はMenQOL質問表を用いて閉経期の生活の質の評価を受ける。これは、閉経期の研究において広く用いられる有効な質問表である。治験責任医師またはCRC看護師は、質問表が完全に記入されていることを確認する。
・萎縮性膣炎症状である膣乾燥の程度は判定評価尺度（範囲：症状について「なし」〜「極度（extreme）」）を用いて患者が等級分けする。試験は、「0」が乾燥「なし」を意味して「10」が「極度」の乾燥を意味する判定評価尺度において、膣乾燥に関する患者の平均判定を評定する。試験は、複数の試験においてホルモン療法での閉経期患者の症候性膣乾燥を評価するために用いられている判定評価尺度を使用する。参加者は、この臨検において、2回目臨検時に返却する膣乾燥日誌を配布される。続いて、参加者に2回目臨検の前日にそれを記入するように指示する。
・参加者は、通常の婦人科検査と同様の治験責任医師による婦人科検査を受ける。血圧も測定される。検査中、膣成熟指数および膣pHのための膣細胞診断が得られる。エストロゲン欠乏性泌尿生殖器萎縮の定量のための有効な判定評価システムは、膣成熟指数（VMI）により評定する。VMIは＝（中間細胞％×0.5）＋表在細胞％として求められる。この試験では、膣萎縮は包含時における50未満の膣成熟指数として定義される。VMIは膣上皮に対するエストロゲン作用の指標であり、0〜49の範囲はエストロゲン作用がないまたは低いことを示して、50〜64は中等度のエストロゲン作用を示し、65〜100は高いエストロゲン作用を示す。膣細胞学の標本を採取する。標本は、左右外側の膣壁（円蓋および入り口の中間部）をプラスチックのヘラで掻破して得られる。採取された細胞および粘液の試料は細胞懸濁液を作るために固定液に混合する。表在および中間の細胞の数をカウントして、各細胞タイプのパーセントを算出する。これらのパーセントは、VMIを調べるために上記の等式において用いる。
・次に、膣pHを確認する。膣pH検査はベースラインならびに3および6カ月目に再度実施する。膣pH判定が容易、安全かつ信頼性をもって膣の外側1/3から得られるようにするために、特別な装置であるFemTek LLCによって開発されたpHEM-ALERT（登録商標）が選択される。pHEM-ALERT（登録商標）検査は膣pHを測定するための方法を提供する。それは、一方の端にpH試験紙を伴うディスポ使い捨てのプラスチックプローブ、カラーチャートおよび添付文書を含む。プラスチックプローブを腟内に挿入して5秒間膣に接触させた後、試験紙の色を同封されたカードの比色スケールと比較してpH値を求める。
・血清中タモキシフェンおよび卵胞刺激ホルモンを測定するために静脈血（約10mlまたは小匙2杯分）を採取する。
試験臨検2回目を続けるために適格であるためには、対象はFSH ＞40、膣pH ＞5、およびVMIスコア ＜50でなければならない。これらの結果のすべてが閉経に起因する萎縮性膣炎に一致する。対象がこれらの適格基準を満たしていることが確認されたら、直ちにこの対象は試験2が行われる予定である。適格基準が確認されない場合は、対象に試験参加が終了したことを通知する。
試験臨検2回目
参加者が1回目臨検に基づいて試験のための適格性を満たす場合、対象は試験臨検2回目のために再度来院する。参加者はこの臨検において試験臨検1回目に配布された膣乾燥日誌カードを提出し、これは点検される。対象は3カ月分の膣乾燥日誌カードを配布され、毎月1枚の日誌カードを試験薬物の各月の最終日に記入するよう指示される。また対象は試験臨検3回目の前24時間は性交を控えるように指示される。
参加者が1回目臨検に基づいて試験のための適格性を満たす場合、対象は試験臨検2回目のために再度来院する。参加者はこの臨検において試験臨検1回目に配布された膣乾燥日誌カードを提出し、これは点検される。対象は3カ月分の膣乾燥日誌カードを配布され、毎月1枚の日誌カードを試験薬物の各月の最終日に記入するよう指示される。また対象は試験臨検3回目の前24時間は性交を控えるように指示される。
試験臨検3回目
試験臨検3回目は3カ月目の最後2週間に実施される。参加者はMenQOL質問表を完成させる。この臨検において3枚の1カ月日誌カードを回収して点検する。血圧も測定される。膣pHの確認および膣細胞診断の採取を含む骨盤検査が実施される。この臨検は、坐剤挿入後ほぼ5時間に行われるように時間を調整する。さらに、血清中タモキシフェンを測定するために、静脈血（約10mlまたは小匙2杯分）が採取される。すべてのデータの収集を次の表にまとめる。
試験臨検3回目は3カ月目の最後2週間に実施される。参加者はMenQOL質問表を完成させる。この臨検において3枚の1カ月日誌カードを回収して点検する。血圧も測定される。膣pHの確認および膣細胞診断の採取を含む骨盤検査が実施される。この臨検は、坐剤挿入後ほぼ5時間に行われるように時間を調整する。さらに、血清中タモキシフェンを測定するために、静脈血（約10mlまたは小匙2杯分）が採取される。すべてのデータの収集を次の表にまとめる。
（表７）データ採取スケジュール（0〜3カ月）
生物統計学のデザインおよび解析
試料サイズ
この試験は20名の参加者の便宜的標本を登録する。この試料サイズは、点推定値の標準偏差の±44％である95％信頼区間を与える。
試料サイズ
この試験は20名の参加者の便宜的標本を登録する。この試料サイズは、点推定値の標準偏差の±44％である95％信頼区間を与える。
主なエンドポイントは、ベースラインおよび3カ月フォローアップ測定の差として定義される膣成熟指数、閉経期の生活の質、膣乾燥に関する自己評価および膣pHにおける変化である。二次的エンドポイントは、ベースラインおよび3カ月フォローアップ測定の差として定義される血清中タモキシフェン濃度の変化である。連続的試験エンドポイントに関する記述統計量は平均値、中央値、標準偏差および95％信頼区間を含む。カテゴリー的エンドポイントについて示される記述統計量は頻度、パーセントおよび95％信頼区間を含む。変数の欠失値は、参加者の最終の実測値を用いて補完されるべきである。記述統計量は欠失値の補完を用いておよび用いないで示される。
実施例6：プロゲステロンを伴うおよび伴わないトリフェニルエチレン誘導体の坐剤およびクリーム剤への製剤化
本実施例は、萎縮性膣炎に関連する症状を治療するために薬学的組成物の製剤を示す。表8および9は構成成分および各構成成分のそれぞれの量をまとめている。
本実施例は、萎縮性膣炎に関連する症状を治療するために薬学的組成物の製剤を示す。表8および9は構成成分および各構成成分のそれぞれの量をまとめている。
（表８）坐剤
（表９）クリーム剤
実施例7：萎縮性膣炎を有する閉経後子宮摘出患者におけるタモキシフェン膣坐剤の有効性および安全性を調べるための予備試験
この実施例は、萎縮性膣炎と診断された閉経後子宮摘出患者におけるタモキシフェン膣坐剤の有効性および安全性に関する予備試験の結果を示す。
この実施例は、萎縮性膣炎と診断された閉経後子宮摘出患者におけるタモキシフェン膣坐剤の有効性および安全性に関する予備試験の結果を示す。
この臨床試験の主な目的は、膣乾燥に関する自己評価の改善によって調べられる萎縮性膣炎の治療、および膣pHの正常化における有効性を評価することであった。第二の目的は、血清中タモキシフェン濃度によって萎縮性膣炎の治療における安全性を推測することであった。
方法論
非盲検、前向きコホート試験。萎縮性膣炎を有する閉経後女性は膣pHによって確認した。ベースラインにおいて、膣pHおよびVAS膣乾燥に基づく女性の主観的膣乾燥の測定値。4名の対象をタモキシフェンの膣坐剤を用いて3カ月間治療した。8週間治療後に対象について膣坐剤の薬物動態試験を行った。3カ月間治療後に、対象の膣pHを測定して、VAS膣乾燥に基づくその他の主観的膣乾燥を評定した。
非盲検、前向きコホート試験。萎縮性膣炎を有する閉経後女性は膣pHによって確認した。ベースラインにおいて、膣pHおよびVAS膣乾燥に基づく女性の主観的膣乾燥の測定値。4名の対象をタモキシフェンの膣坐剤を用いて3カ月間治療した。8週間治療後に対象について膣坐剤の薬物動態試験を行った。3カ月間治療後に、対象の膣pHを測定して、VAS膣乾燥に基づくその他の主観的膣乾燥を評定した。
研究デザイン
萎縮性膣炎を有する健常な女性をこの試験に募集した。試験に登録するために適格であるために、対象は1回のスクリーニング臨検を受けた。この臨検は、対象の膣pHを測定して、VASに基づく対象の主観的膣乾燥を測定するためであった。対象が適格基準を満たすと、対象は直ちに試験医用薬剤を受領した。
萎縮性膣炎を有する健常な女性をこの試験に募集した。試験に登録するために適格であるために、対象は1回のスクリーニング臨検を受けた。この臨検は、対象の膣pHを測定して、VASに基づく対象の主観的膣乾燥を測定するためであった。対象が適格基準を満たすと、対象は直ちに試験医用薬剤を受領した。
対象は6週間毎に試験薬物の供給品を受領した。試験薬物は、地元の調剤薬剤師によって調剤されるタモキシフェン20mgを含む膣坐剤である。試験化合物の製剤を表10に示す。
（表１０）
対象には、1週間1日1回、その後は週2回、坐剤を膣に挿入するように指示した。8週間坐剤使用後、対象について薬物動態試験を行った。これらの対象は坐剤を挿入して、1時間、仰臥位を維持した。続いて、5時間後に血清中タモキシフェン濃度を測定した。また対象には、薬剤師があらゆる質問または心配事に対応するために、月1回電話をかけた。3カ月の時点で対象は再度の膣pH、およびVASにより調べられる膣乾燥に関する評価のために再度来院した。
診断および主たる包含基準：
1. 試験集団は子宮をもたないすべての人種の女性を含む。
2. 試験臨検1回目における膣乾燥の存在。
3. 試験臨検1回目における5を超える膣pH。
4. 対象の自己申告に従って、試験臨検1回目の前1年以内にマンモグラム正常。
5. 患者は膣坐剤を使用することができる。
6.それまでにエストロゲン単独またはエストロゲン／プロゲスチン含有製剤の使用歴のある対象については、ベースライン評価が行われる前に次のウォッシュアウト期間を設けた。
・事前の膣ホルモン製剤（リング、クリーム、ゲル）については1週間またはそれ以上。
・事前の経皮的エストロゲン単独またはエストロゲン／プロゲスチン製剤については4週間またはそれ以上。
・事前の経口エストロゲンおよび／またはプロゲスチン療法については8週間またはそれ以上。
・事前の子宮内プロゲスチン療法については8週間またはそれ以上。
・事前のプロゲスチン移植およびエストロゲン単独注射剤療法については3カ月またはそれ以上。
・事前のエストロゲンペレット療法またはプロゲスチン注射剤療法については6カ月またはそれ以上。
1. 試験集団は子宮をもたないすべての人種の女性を含む。
2. 試験臨検1回目における膣乾燥の存在。
3. 試験臨検1回目における5を超える膣pH。
4. 対象の自己申告に従って、試験臨検1回目の前1年以内にマンモグラム正常。
5. 患者は膣坐剤を使用することができる。
6.それまでにエストロゲン単独またはエストロゲン／プロゲスチン含有製剤の使用歴のある対象については、ベースライン評価が行われる前に次のウォッシュアウト期間を設けた。
・事前の膣ホルモン製剤（リング、クリーム、ゲル）については1週間またはそれ以上。
・事前の経皮的エストロゲン単独またはエストロゲン／プロゲスチン製剤については4週間またはそれ以上。
・事前の経口エストロゲンおよび／またはプロゲスチン療法については8週間またはそれ以上。
・事前の子宮内プロゲスチン療法については8週間またはそれ以上。
・事前のプロゲスチン移植およびエストロゲン単独注射剤療法については3カ月またはそれ以上。
・事前のエストロゲンペレット療法またはプロゲスチン注射剤療法については6カ月またはそれ以上。
治療期間
参加者は1週間毎日、その後3カ月間は週2回、膣坐剤を投与された。参加者には試験薬物の挿入方法（アプリケーターを用いて試験薬物を膣内の奥に挿入する）および投与スケジュールが伝えられた。
参加者は1週間毎日、その後3カ月間は週2回、膣坐剤を投与された。参加者には試験薬物の挿入方法（アプリケーターを用いて試験薬物を膣内の奥に挿入する）および投与スケジュールが伝えられた。
評価のための基準
主な有効性エンドポイントは膣pHの正常化および膣乾燥症状の改善であった。安全性の評価はすべての有害事象および重篤な有害事象のモニタリングおよび記録からなった。血中タモキシフェン濃度は8週間膣内投与後に測定した。血液検査は膣内投与後5時間に測定した。
主な有効性エンドポイントは膣pHの正常化および膣乾燥症状の改善であった。安全性の評価はすべての有害事象および重篤な有害事象のモニタリングおよび記録からなった。血中タモキシフェン濃度は8週間膣内投与後に測定した。血液検査は膣内投与後5時間に測定した。
統計学的方法
主なエンドポイントは、ベースラインおよび3カ月の測定の差として定義される膣乾燥に関する自己評価および膣pHにおける変化である。連続的試験エンドポイントに関して与えられる記述統計量は平均値、中央値、標準偏差および95％信頼区間を含む。カテゴリー的エンドポイントについて与えられる記述統計量は頻度、パーセントおよび95％信頼区間を含む。変数の欠失値は、参加者の最終の実測値を用いて補完される。記述統計量は欠失値の補完を用いておよび用いないで示される。
主なエンドポイントは、ベースラインおよび3カ月の測定の差として定義される膣乾燥に関する自己評価および膣pHにおける変化である。連続的試験エンドポイントに関して与えられる記述統計量は平均値、中央値、標準偏差および95％信頼区間を含む。カテゴリー的エンドポイントについて与えられる記述統計量は頻度、パーセントおよび95％信頼区間を含む。変数の欠失値は、参加者の最終の実測値を用いて補完される。記述統計量は欠失値の補完を用いておよび用いないで示される。
第二のエンドポイントは、8週間投与後のタモキシフェン濃度の測定であった。この場合も、連続的試験エンドポイントに関して与えられる記述統計量は平均値を含む。
有効性の結果
予備試験の目的は、萎縮性膣炎を有する閉経後女性の管理における組成物の有効性および安全性を推定することであった。4名の対象が試験を完了している。これらの対象は平均年齢 55.5歳、範囲 52〜63歳であり、閉経後 平均7.7年、範囲 2〜15年であった。対象はすべて白人であった。萎縮性膣炎はベースラインですべての症例に認められた。
予備試験の目的は、萎縮性膣炎を有する閉経後女性の管理における組成物の有効性および安全性を推定することであった。4名の対象が試験を完了している。これらの対象は平均年齢 55.5歳、範囲 52〜63歳であり、閉経後 平均7.7年、範囲 2〜15年であった。対象はすべて白人であった。萎縮性膣炎はベースラインですべての症例に認められた。
ベースラインにおいて、膣pH中央値は7.1であり、範囲は（6.5〜7.5）であった。3カ月の時点での膣pH中央値は5.0であり、範囲は（5.0〜5.2）であった。ベースラインおよび3カ月の対の差（paired difference）は中央値 −2.0、範囲 −2.5〜−1.5であった。この対の差のp値は、Wilcoxonの符号順位検定を用いて、0.07であった（表11）。抱合型エストロゲン膣クリームの週3回投与を用いた膣pHが4カ月間治療後に5.2に低下したため［Marx et al., Maturitas 2004; 47: 47-54］、これは重要な所見となる。本発明者らの結果は、それらがPT-101がわずか3カ月間の治療後に、しかも週2回の投与計画で投与されたのみで膣pHの低下において抱合型エストロゲンと同様に有効であったことを示しているため、臨床的に意味がある。
膣乾燥に関する自己評価はベースラインおよび3カ月の間で改善された。ベースラインにおいて、ベースライン膣乾燥判定中央値は8.0であり、範囲は（7.5〜9.0）であった。3カ月の時点での膣乾燥判定中央値は3.0であり、範囲は（2.0〜3.0）であった。ベースラインおよび3カ月の対の差は中央値 −5.5であり、範囲は（−6.0〜−4.5）であった。この対の差のp値は、Wilcoxonの符号順位検定を用いて、＜0.07であった（表11）。本発明者らの知見は、潤滑が不十分であるために性交の活動を不快に感じる性的に活発な女性においては膣乾燥が最も厄介な問題とされているため、臨床的に意味がある。本発明者らの知見は、エストロゲンアゴニストが萎縮性膣炎に起因する膣乾燥の治療に有効であることを実証するその他のエストロゲン調製物と一致する［Casper et al., Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 1999; 10: 171-176；Eriksen et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992; 44: 137-14470, 71］。
（表１１）pHスコアおよび膣乾燥症状スコアの中央値、ならびに登録および3カ月の臨検における対の差
＊ 負の値は登録時からの減少を示す一方、正の値は登録時からの増加を示す。
† 各参加者における登録時の値を2週および／または12週の値と比較したWilcoxon符号順位検定から得られたP値。
† 各参加者における登録時の値を2週および／または12週の値と比較したWilcoxon符号順位検定から得られたP値。
安全性の結果
試験医用薬剤を受領したすべての患者が組成物を受領して治療および評価のための臨検を完了した。この試験期間中に患者の脱落、重篤な有害事象、または死亡はなかった。試験組成物を用いた治療に伴うほてりなどの血管運動性の症状（更年期）の誘発または悪化の報告はなかった。試験組成物を用いた治療後に副作用またはバイタルサインの変化の報告はなかった。
試験医用薬剤を受領したすべての患者が組成物を受領して治療および評価のための臨検を完了した。この試験期間中に患者の脱落、重篤な有害事象、または死亡はなかった。試験組成物を用いた治療に伴うほてりなどの血管運動性の症状（更年期）の誘発または悪化の報告はなかった。試験組成物を用いた治療後に副作用またはバイタルサインの変化の報告はなかった。
泌尿生殖器の萎縮の治療における試験化合物の膣内療法の長期的展望を考慮して、維持療法投与計画中に初期の薬物動態特性を評価することは重要であった。選択的エストロゲンレセプターモジュレーター調製物に関するすべての薬物動態試験は経口投与経路から測定されている。
20mgタモキシフェン単回経口投与後（PDR. 61 Edition. 2007: Tamoxifen: p3527）、40ng/mlの平均最大血漿中濃度（範囲 35〜45ng/ml）が投与後約5時間に生じた。1日1回、3カ月間投与後のタモキシフェンの平均安定状態血漿中濃度は122ng/ml（範囲 71〜183ng/ml）であった。療法開始後、タモキシフェンの安定状態の濃度は約4週間で達する。
組成物の8週間膣内投与後の血清中濃度を評定した。組成物の単回投与後に、本発明者らは投与後約5時間に得られた平均血漿中濃度 5.6ng/mlを見出して、範囲は1.0〜10.0ng/mlであった［表12］。試験組成物を用いたより低い平均最大血清中濃度（1/8に減少）およびより低い安定状態での血清中濃度（1/25に減少）は、経口投与経路に比べて療法に関連する全身の副作用（深部静脈血栓症）が少ないはずであることを示唆するため、臨床的に意味がある。
（表１２）PT-101の8週間投与後のバイオアベイラビリティ
結論
この非盲検前向きコホート臨床試験は、萎縮性膣炎を患う女性における試験化合物の適用が膣pHおよび膣乾燥の改善に極めて有効であることを実証した。試験化合物の適用は、試験化合物の使用が意味のある全身の吸収に至らないことを実証する初期pK特性を生じるようであり、この製剤候補の使用に関連して（経口療法に関連するような）静脈血栓症のリスクはまずないことを確信するための理由を本発明者らに与える。閉経期に見られる萎縮性膣炎のための安全な治療の需要が高まっていることを考慮して、かつ現在使用されているエストロゲン調製物による過度の乳房刺激の報告と一致して、乳癌リスク患者における安全な療法への有望なアプローチのようであるので、試験化合物には特別の検討の価値がある。最後に、データは、試験化合物の適用は十分容認され、患者は、有害事象の低い発生率、有害事象による中断、使いやすさ、ならびに試験および投薬への高いコンプライアンスより示される通り、製剤候補に概ね満たされたことを示している。
この非盲検前向きコホート臨床試験は、萎縮性膣炎を患う女性における試験化合物の適用が膣pHおよび膣乾燥の改善に極めて有効であることを実証した。試験化合物の適用は、試験化合物の使用が意味のある全身の吸収に至らないことを実証する初期pK特性を生じるようであり、この製剤候補の使用に関連して（経口療法に関連するような）静脈血栓症のリスクはまずないことを確信するための理由を本発明者らに与える。閉経期に見られる萎縮性膣炎のための安全な治療の需要が高まっていることを考慮して、かつ現在使用されているエストロゲン調製物による過度の乳房刺激の報告と一致して、乳癌リスク患者における安全な療法への有望なアプローチのようであるので、試験化合物には特別の検討の価値がある。最後に、データは、試験化合物の適用は十分容認され、患者は、有害事象の低い発生率、有害事象による中断、使いやすさ、ならびに試験および投薬への高いコンプライアンスより示される通り、製剤候補に概ね満たされたことを示している。
本発明は、本明細書に記載される具体的態様によって範囲の点で限定されない。実際、本明細書に記載されるものに加えて本発明の様々な修正が、前記の説明および添付の図から当業者に明らかになる。このような修正は添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
特許、特許出願、刊行物、製剤の説明、およびプロトコールは、本出願を通じて引用され、それらの開示は、参照によりすべての目的のためにそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
Claims (45)
- トリフェニルエチレン誘導体が選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとして作用するトリフェニルエチレン誘導体化合物の治療上有効な量、および膣内投与のための適切な担体の治療上有効な量を含む、萎縮性膣炎に関連する症状の治療のための薬学的組成物。
- プロゲステロンの治療上有効な量をさらに含む、請求項1記載の薬学的組成物。
- 膣坐剤として調製される、請求項1記載の薬学的組成物。
- 膣クリームとして調製される、請求項1記載の薬学的組成物。
- トリフェニルエチレン誘導体化合物が、2-[4-(1,2-ジフェニル-1-ブテニル)フェノキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボキシレート、その立体異性体、無毒の薬学的に許容される塩、およびそのエステルからなる群より選択される、請求項1記載の薬学的組成物。
- トリフェニルエチレン誘導体化合物が用量当たり約0.2mgから約200mgの量で存在する、請求項1記載の薬学的組成物。
- トリフェニルエチレン誘導体化合物が用量当たり約2mgから約20mgの量で存在する、請求項6記載の薬学的組成物。
- プロゲステロンが微粉化されたプロゲステロンである、請求項2記載の薬学的組成物。
- プロゲステロン化合物が用量当たり約5.0mgから約500 mgの量で存在する、請求項2記載の薬学的組成物。
- 添加物、薬学的に許容される担体、脂肪酸塩基、保存剤、色素、結合剤、懸濁物質、分散物質、着色料、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、可塑剤、油およびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの構成成分をさらに含む、請求項1記載の薬学的組成物。
- トリフェニルエチレン誘導体化合物が組織特異的なエストロゲン作用をもたらすために有効な量で存在する、請求項1記載の薬学的組成物。
- トリフェニルエチレン誘導体化合物が治療的経口用量に関連する血栓形成事象の発生率を低減するために有効な量で存在する、請求項1記載の薬学的組成物。
- トリフェニルエチレン誘導体化合物が治療的経口用量に関連する更年期症状の悪化の発生率を低減するために有効な量で存在する、請求項1記載の薬学的組成物。
- プロゲステロン化合物が子宮内膜に対する抗増殖作用をもたらすために有効な量で存在する、請求項2記載の薬学的組成物。
- 懸濁物質をさらに含む、請求項10記載の薬学的組成物。
- 懸濁物質が微粉化されたシリカゲルである、請求項15記載の薬学的組成物。
- 微粉化されたシリカゲルの量が用量当たり約0.01gm〜約0.1gmである、請求項16記載の薬学的組成物。
- 脂肪酸塩基をさらに含む、請求項10記載の薬学的組成物。
- 脂肪酸塩基がJAB塩基を含む、請求項18記載の薬学的組成物。
- トリフェニルエチレン誘導体化合物の有効な量を経膣的に投与する工程を含む、必要とする患者における萎縮性膣炎の症状を治療する方法であって、
患者が子宮摘出患者である、方法。 - トリフェニルエチレン誘導体化合物およびプロゲステロン化合物の治療上有効な量を経膣的に投与する工程を含む、必要とする患者における萎縮性膣炎の症状を治療する方法であって、
患者が非子宮摘出患者である、方法。 - トリフェニルエチレン化合物が、2-[4-(1,2-ジフェニル-1-ブテニル)フェノキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボキシレートである、請求項20記載の方法。
- トリフェニルエチレン化合物が、2-[4-(1,2-ジフェニル-1-ブテニル)フェノキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボキシレートである、請求項21記載の方法。
- プロゲステロンが微粉化したプロゲステロンである、請求項21記載の方法。
- トリフェニルエチレン化合物がクエン酸タモキシフェンであり、プロゲステロンが微粉化したプロゲステロンである、請求項21記載の方法。
- トリフェニルエチレン誘導体化合物の治療上有効な量が経口療法に関連する血栓形成性事象の発生率を低減するために有効である、請求項20記載の方法。
- トリフェニルエチレン誘導体化合物の治療上有効な量が経口療法に関連する更年期症状の悪化の発生率を低減するために有効である、請求項20記載の方法。
- プロゲステロンの治療上有効な量が子宮内膜に対する抗増殖作用をもたらすために有効である、請求項21記載の方法。
- クエン酸タモキシフェンが約20mgの量であり、微粉化したプロゲステロンが約15mgの量であり、組成物が子宮内膜に対して抗増殖作用を有する、請求項25記載の方法。
- クエン酸タモキシフェンが約10 mgの量であり、微粉化したプロゲステロンが約7.5 mgの量であり、組成物が子宮内膜に対して抗増殖作用を有する、請求項25記載の方法。
- クエン酸タモキシフェンが約30 mgの量であり、微粉化したプロゲステロンが約30 mgの量であり、組成物が子宮内膜に対して抗増殖作用を有する、請求項25記載の方法。
- 組成物が少なくとも3カ月間投与される、請求項20記載の方法。
- 組成物が少なくとも12カ月間投与される、請求項20記載の方法。
- 組成物が少なくとも週1回経膣的に投与される、請求項20記載の方法。
- 組成物が少なくとも週2回経膣的に投与される、請求項20記載の方法。
- 組成物が少なくとも週3回経膣的に投与される、請求項20記載の方法。
- トリフェニルエチレン誘導体化合物が膣坐剤として投与される、請求項20記載の方法。
- トリフェニルエチレン誘導体化合物が膣クリームとして投与される、請求項20記載の方法。
- 組成物が少なくとも3カ月間投与される、請求項21記載の方法。
- 組成物が少なくとも12カ月間投与される、請求項21記載の方法。
- 組成物が少なくとも週1回経膣的に投与される、請求項21記載の方法。
- 組成物が少なくとも週2回経膣的に投与される、請求項21記載の方法。
- 組成物が少なくとも週3回経膣的に投与される、請求項21記載の方法。
- トリフェニルエチレン誘導体化合物が膣坐剤として投与される、請求項21記載の方法。
- トリフェニルエチレン誘導体化合物が膣クリームとして投与される、請求項21記載の方法。
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