MXPA06001776A - Sistema de suministro de farmaco transmucosal biocorrosivo, adhesivo. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se dirige a un sistema de suministro mucoadhesivo para la administracion local o sistemica de un agente farmaceutico. El sistema de suministro de la invencion permite efectiva y facilmente transportar el agente farmaceutico a traves de las membranas mucosales y en la vasculatura de la mucosa. El sistema de suministro incluye una capa bioadhesiva al menos parcialmente soluble en agua y una capa de respaldo al menos parcialmente soluble en agua. Se incorporan dentro de cualquiera o ambas de estas capas el agente farmaceutico y un agente intensificador de penetracion mucosal. El agente intensificador de penetracion mucosal despliega propiedades de irritacion de tejido localizado. El sistema de suministro mucoadhesivo puede estar en la forma de un gel, pelicula, disco o parche. Puede aplicarse a cualquier membrana mucosal de un paciente incluyendo pero no limitandose a aquellas de las cavidades, bucal y nasal, garganta, ojo, vagina, tracto alimenticio y peritoneo.

Description

SISTEMA DE SUMINISTRO DE FÁRMACO TRANSMUCOSAL BIOCORROSIVO, ADHESIVO Campo de la Invención La presente invención se refiere en general a sistemas biocorrosivos, solubles en agua, para el suministro transmucosal de agentes farmacéuticos para terapia ya sea sistémica o local.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Varios dispositivos mucoadhesivos se encuentran disponibles para utilizarse en el suministro de agentes farmacéuticos de manera local o sistémica a través de una membrana mucosa dentro del cuerpo. Muchos de estos dispositivos se encuentran en la forma de películas o parches que encajan convenientemente dentro de una cavidad corporal (por ejemplo, boca) y se adhieren a una membrana mucosa. Con frecuencia se diseñan para ser sensibles a la presión y se adhieren inmediatamente después de su aplicación a membranas. El Sistema de Suministro de Fármaco BEMA™ (Sistema Muco-Adhesivo Biocorrosivo) es una película biocorrosiva para suministro local o sistémico de rápida acción de agentes farmacéuticos. La tecnología de BEMA™ proporciona un disco mucoadhesivo y biocorrosivo para aplicación a una superficie mucosa y se utiliza para suministro transmucosal de fármacos sobre longitudes de tiempo variables, por ejemplo, suministro que ocurre durante minutos u horas. La tecnología BEMA se expone, por ejemplo, en Tapolsky, eí al. (Patente de E. U. No. 5,800,832) y Tapolsky, et al. (Patente de E. U. No. 6, 159,498). La absorción de compuestos farmacéuticos a través de la mucosa con frecuencia se obstaculiza por la estructura mucopolisacárida de la mucosa, su cubierta de mucina y por el flujo de fluido proveniente de la mucosa. En consecuencia, los investigadores han intentado diseñar formulaciones que mejoren y aceleren la absorción de agentes farmacéuticos aplicados a la mucosa. Sin embargo, sus diseños no han tenido éxito. El flujo de fluido mucosa con frecuencia tiende a interferir con la absorción. Los químicos intensificadores de absorción tampoco son eficaces. Estos químicos se modelan como mejoradores de absorción dérmica y se requiere que sean no inflamatorios al menos y anti-inflamatorios en el mejor de los casos. Se dice que estas características evitan daño al tejido, enrojecimiento, inflamación y esfacelo. De acuerdo con lo anterior, lo que se necesita es un sistema para el fácil suministro transmucosal de agentes farmacéuticos para terapia ya sea sistémico o local, otras longitudes variables de tiempo, por ejemplo, el suministro que ocurre durante minutos u horas. El sistema se encontraría preferentemente en la forma que se adhiriera convenientemente a una superficie mucosa. El sistema tendría preferentemente capacidad bioadhesiva adecuada, de tal manera que se adhiriera inmediatamente después de la aplicación a una superficie mucosa. Adicionaimente, el agente farmacéutico dentro del sistema se transportaría eficazmente a través de la mucosa. Estas características mantendrán y suministrarán el agente farmacéutico en el sitio de tratamiento durante un periodo de tiempo eficaz. El sistema sería preferentemente biocorrosivo y biodegradable.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a un sistema de suministro al menos parcialmente soluble en agua, biocorrosivo, para suministro transmucosal de agentes farmacéuticos para terapia ya sea sistémica o local, sobre longitudes variables de tiempo, por ejemplo, suministro que ocurre durante minutos u horas. El sistema de suministro se encuentra en la forma de un gel, sistema o parche que encaja convenientemente en o se adhiere de otro modo a una superficie mucosa. El sistema es sensible a la presión y tiene capacidad bioadhesiva adecuada, de tal manera que se adhiere inmediatamente después de su aplicación a una superficie mucosa. El sistema mantiene contacto íntimo con la superficie mucosa para lograr el rápido inicio de efectos terapéuticos. El sistema de la presente invención crea contacto íntimo a fin de que la interfase de la superficie mucosa y superficie del sistema no se desplacen fácilmente. El sistema de suministro de la presente invención mantiene al agente farmacéutico en el sitio de tratamiento durante un periodo de tiempo eficaz y facilita al agente transportarse a través de la acción de un agente intensificador de penetración mucosa. El agente intensificador de penetración se adapta exclusivamente para operar sobre la mucosa pero no sobre la piel. Por esta razón, el sistema de suministro de la presente invención tiene ventajas en comparación con otros sistemas de suministro de fármaco mucosa, conocidos. El agente intensificador de penetración mucosa, al menos en parte, permite el transporte rápido del agente farmacéutico a través de la superficie mucosa a fin de que los fluidos mucosos tales como saliva, mucina y fluido vaginal no re-dirijan el transporte del agente farmacéutico mediante su retiro de la superficie del sistema. El sistema de suministro mucoadhesivo de la presente invención puede colocarse en cualquier superficie mucosa, incluyendo superficies bucal, vaginal, nasal, rectal, ocular, alimenticia y peritoneal. La selección de la superficie mucosa puede determinarse, en parte, por el régimen de tratamiento previsto. El sistema de suministro mucoadhesivo de la presente invención se compone de varios componentes, incluyendo una capa bioadhesiva al menos parcialmente soluble en agua, una capa de respaldo no adhesiva, al menos parcialmente soluble en agua, al menos un agente farmacéutico y al menos un agente intensificador de penetración mucosa. La capa bioadhesiva incluye al menos un polímero bioadhesivo y opcionalmente al menos un primer polímero, al menos parcialmente soluble en agua, formador de película. La capa de respaldo no adhesiva, soluble en agua, incluye al menos un segundo polímero formador de película, al menos parcialmente soluble en agua. El agente farmacéutico puede ser uno o más compuestos farmacéuticos y pueden distribuirse dentro de la capa bioadhesiva, distribuirse dentro de la capa no adhesiva o distribuirse dentro de ambas. El agente intensificador de penetración mucosa puede encontrarse en mezcla con el agente farmacéutico donde sea que se encuentre en agente o puede encontrarse solo en la capa bioadhesiva. Se adhiere a superficies mucosas. Es flexible, soluble en agua, biodegradable y biocorrosivo. El sistema de suministro mucoadhesivo de la invención puede encontrarse en la forma de un gel fluido, una película, un parche u otro sólido configurado o forma semi-sólida. Las capas adicionales opcionales también pueden formar parte del sistema mucoadhesivo de la presente invención. Una tercer capa diseñada para afectar la degradación y cinética de liberación del sistema puede incluirse. También puede incluirse una tercer capa diseñada para funcionar como una capa de lubricación. La capa o capas adicionales también pueden encontrarse en la forma de cubiertas aplicadas a la capa bioadhesiva, la capa de respaldo o ambas. La cubierta puede formarse de los mismos materiales que las terceras capas opcionales y puede servir al mismo propósito o propósitos. La presente invención también se dirige a métodos para tratamiento mediante el uso del sistema de suministro arriba descrito. En una modalidad, el método involucra el suministro de un agente farmacéutico a una superficie mucosa de un mamífero mediante contacto de la superficie mucosa del mamífero con un sistema de suministro mucoadhesivo de la presente invención y permitiendo que el sistema de suministro transporte el agente farmacéutico hacia la corriente sanguínea mediante paso a través de la mucosa. La cinética y eficiencia de suministro se mejoran sobre los dispositivos mucoadhesivos conocidos. Las mejoras son el resultado de la presencia de agente intensificador de penetración mucosa. La presente invención también se dirige a un método para el tratamiento de una herida sobre una superficie mucosa de un mamífero mediante contacto de la superficie mucosa del mamífero que sufre de la herida con un sistema de suministro mucoadhesivo de la presente invención. El sistema contendría antibióticos adecuados y hormonas de crecimiento de tejido opcionales. La presente invención también proporciona un método para suministrar de manera local uno o más agentes farmacéuticos a una región mucosa de un mamífero. En este método, los agentes farmacéuticos permanecen localizados a través de toda la región mucosa seleccionada. El intensificador de penetración permite la dispersión concienzuda del agente farmacéutico a través de todo el tejido mucosa. Una rápida disolución del sistema de suministro permite la administración local mientras se evita en gran medida la distribución sistémica. Una modalidad de este método es el uso del sistema de suministro para proporcionar compuestos espermicidas o antivirales al tracto vaginal. Otra modalidad es un método para el tratamiento que involucra la aplicación de un gel de dos capas a una superficie mucosa interna, tal como el intestino grueso o delgado o ei peritoneo. El uso de un aparato de suministro de dos canales puede proporcionar el suministro deseado del gel de dos capas fluidas. Las terapias médicas para las cuales es adecuado el uso del sistema mucoadhesivo incluyen suministro transmucosal de agentes lipofílicos y farmacéuticos polares, tratamiento de dolor, cáncer y/o desórdenes dermatológicos y suministro sistémico o local de agentes farmacéuticos. La presente invención también se dirige a un equipo que incluye el sistema de suministro mucoadhesivo de la presente invención e instrucciones para su uso.

DEFINICIONES Según se utilizan en la presente, ciertos términos- tienen los siguientes significados. Todos los otros términos y frases utilizados en esta especificación tienen sus significados ordinarios como lo entendería un experto. Tales significados ordinarios pueden obtenerse mediante referencia a diccionarios técnicos tales como Hawley's Condensed Chemical Dictionary 1 1 a Edición, de Sax y Lewis, Van Nostrand Reinhold, Nueva Cork, N.Y. , 1987; The Merck Index, 1 1 a Edición, Merck & Co. , Rahway N.J. 1989; The Physician's Desk Reference (PDR), 2001 Edition, Medical Economics Company, Montvale, N.J. ; Stedman's Medical Dictionary, 25a Edición, Williams & Wilkens, Baltimore, MD, 1990; y para referencia a un diccionario en Inglés especialmente tal como el "Webster's New World Dictionary of the American Language" Collage Edition, The World Publishing Co.

Cleveland, Ohio y New Cork, N.Y. , 1962. En el contexto de la presente invención, el término "mucosa" o "mucosa" se refiere a las membranas mucosas de la cavidad bucal, cavidad nasal, recto, vagina, uretra, garganta, canal alimenticio, peritoneo y ojos. La mucosa del estómago, intestino delgado y grueso y peritoneo se incluyen como tejidos para contacto con un sistema de suministro mucoadhesivo especialmente diseñado para proporcionar adherencia a estos tejidos. Tales diseños incluyen, pero sin limitarse, cápsulas diseñadas para liberar el sistema mucoadhesivo tras contacto con ese tejido específico, y a geles de dos capas. En el contexto de la presente invención, el término "mucoso" o "fluido mucosa" tiene su significado ordinario que incluye, pero sin limitarse, las secreciones de cualquier mucosa y puede contener mucinas según se define ese término en "The Merck Index", 1 1 a Edición, 1989, tema no. 6207. En el contexto de la presente invención, el término "mucopolisacáridos" tiene su significado ordinario que incluye, pero sin limitarse, los polímeros estructurales de las membranas mucosas según se define ese término en el "Hawley's Condensed Chemical Dictionary", 1 1 a Edición, VanNostrand Reinhold Company, New Cork, NY, 1987. En el contexto de la presente invención, el término "vasculatura" se refiere a la distribución de vasos sanguíneos en un órgano o tejido. En el contexto de la presente invención, los términos "al menos parcialmente soluble en agua" y "soluble en agua" significan que la sustancia descrita exhibe una solubilidad en agua que varía desde insignificante hasta completamente soluble en agua. La sustancia puede disolverse fácilmente en agua o puede disolverse solo parcialmente en agua con dificultad durante un largo periodo de tiempo. Además, la sustancia puede exhibir una solubilidad diferente en fluidos corporales en comparación con agua debido a la naturaleza compleja de los fluidos corporales. Por ejemplo, una sustancia que es insignificantemente soluble en agua puede mostrar una solubilidad en fluidos corporales que es de ligera a moderada. Sin embargo, en otros casos, las solubilidades de una sustancia en agua y fluido corporales pueden ser aproximadamente las mismas. En el contexto de la presente invención, el término "polímero soluble en agua" significa que el polímero es dilatable en agua y formará una dispersión con agua. Dependiendo de la concentración del polímero en el agua, la dispersión resultante tendrá una viscosidad que varía desde fluido como agua hasta viscoso o similar a un gel. El polímero soluble en agua también será erosionable en agua. Sin embargo, un polímero soluble en agua no se disuelve en agua como el cloruro de sodio se disuelve en agua para formar una solución de iones. En el contexto de la presente invención, la frase "al menos uno" significa que puede presentarse uno o un número múltiple de especies que caen dentro de la clase genérica especificada. Por ejemplo, la frase "al menos un polímero bioadhesivo" presente en la capa bioadhesiva significa que esta capa puede formarse de uno o un número múltiple de polímeros bioadhesivos. De manera similar, la frase "al menos un agente farmacéutico" significa que puede presentarse uno o un número múltiple de agentes farmacéuticos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un sistema de suministro mucoadhesivo que incluye una capa bioadhesiva soluble en agua, una capa de respaldo no adhesiva soluble en agua, un agente farmacéutico y un agente intensificador de penetración mucosa. El sistema de suministro mucoadhesivo es un sistema de suministro de liberación prolongada para administración local y/o sistémica de agentes farmacéuticos. La cinética y eficiencia del suministro se mejoran con relación a las capacidades de suministro de sistemas de suministro mucoadhesivos, conocidos. La presencia de un agente intensificador de penetración mucosa lleva a cabo esta habilidad mejorada. Ya que el sistema de suministro mucoadhesivo puede colocarse en cualquier superficie mucosa interna o expuesta, el sistema de suministro mucoadhesivo se formula con materiales farmacéuticamente aceptables en su capa bioadhesiva, su capa de respaldo y como su agente farmacéutico y agente intensificador de penetración. Cuando es adecuado y si es deseable, algunos de estos componentes pueden formularse con materiales generalmente considerados como seguros ("certificados por GRAS") o certificados en formulario nacional ("certificados por NF").

Función del Sistema de Suministro El suministro de agentes activos (el agente farmacéutico y agente intensificador de penetración) del sistema de suministro a la superficie de la mucosa facilita la función eficaz del sistema de suministro de acuerdo con la invención. Aunque la invención no pretende limitarse por teorías concernientes a este suministro, se cree que el suministro se lleva a cabo por una o más acciones que incluyen difusión, biodegradación, bioerosión y actividad microcapilar. A través de estas acciones de suministro, los agentes activos se ponen en contacto con la mucosa donde se lleva a cabo el transporte mejorado del agente farmacéutico a través de la agencia del agente intensificador de penetración. Se cree que el mecanismo de difusión origina el transporte de estos agentes desde una concentración elevada en el interior del sistema hasta una concentración menor en la interfase entre el sistema y la mucosa. Se cree que el mecanismo de biodegradación retira la capa superficial del sistema mediante degradación de los polímeros de sistema, exponiendo así una nueva superficie y el agente farmacéutico y agente intensificador ahí presentes. Se cree que el mecanismo de bioerosión solubiliza o disuelve de otro modo los polímeros en la superficie del sistema, lo cual también expone nueva superficie del sistema. Se cree que el mecanismo microcapilar origina el movimiento de los agentes activos a través de microporos y canales presentes en las capas del sistema de suministro. Este movimiento se considera como distinto de la difusión ya que sigue los microcanales alrededor de material sólido en vez de difundirse a través de tal material sólido. Todos estos mecanismos suministran los agentes activos para interfase donde pueden comenzar su transporte hacia la mucosa. Sin embargo, la mucosa es una superficie activa. El moco, salida y otras secreciones corporales, tales como fluido vaginal, forman un flujo de fluido sobre, por debajo y alrededor de la superficie del sistema. Este flujo de fluido tiene una tendencia a desviar o retirar de otro modo el agente farmacéutico y el agente intensificador de penetración de la interfase y desecharlo de manera externa o a través del canal alimenticio. Adicionalmente, la superficie mucosa y mucopolisacáridos se adaptan para evitar la absorción de compuestos polares, compuestos iónicos y cualquier otro compuesto no sujeto a una trayectoria de absorción activa a través de la mucosa. En consecuencia, muchos agentes farmacéuticos no penetran ni se transportan bien a través de la superficie mucosa. La presente invención resuelve este problema presentado por la mucosa. La presente invención logra la penetración eficaz de agentes farmacéuticos a través de la acción del agente intensificador de penetración. El carácter del agente intensificador de penetración mucosa utilizado de acuerdo con la presente invención es sorprendente en el contexto de un sistema de suministro tópico. La mucosa se considera comúnmente como parte del sistema epidérmico que incluye piel. Estas capas epidérmicas se consideran como tenedoras de funciones y propiedades comunes. Resisten o evitan la absorción de químicos y composiciones aplicados de manera exógena. Son de naturaleza lipofílica. Repelen medios acuosos y orgánicos y líquidos. En consecuencia, las formulaciones tópicas se describen como útiles en la piel y la mucosa. Uno de experiencia entiende que las propiedades positivas y negativas de los intensificadores de penetración dérmica también son propiedades adecuadas de los intensificadores de penetración mucosa. Por ejemplo, en la Patente de E. U. No. 6,299,900, se dice que el intensificador de penetración reivindicado es eficaz para transportar un fármaco a través de la piel o la mucosa. De acuerdo con esta patente, una característica clave negativa que descalifica a un compuesto como un intensificador de penetración eficaz es su habilidad para originar irritación. En consecuencia, el entendimiento actual en este campo indica que no pueden utilizarse irritantes para mejorar la penetración de la piel o mucosa. Por consiguiente, es sorprendente que las cantidades eficaces, adecuadas, de irritantes actúan como intensificadores de penetración mucosa eficaces de acuerdo con la presente invención. Aunque la invención no debe limitarse por un mecanismo de acción, se cree que los irritantes mucosas actúan mediante origen de dilatación local de las capilaridades de la mucosa. Se cree que los irritantes también originan un rápido flujo al interior de fluido intersticial dentro de la mucosa local. Se cree que la dilatación capilar y el flujo incrementado de fluido intersticial permiten la rápida captura del agente farmacéutico que es suministrado a la superficie mucosa. También se cree que la penetración del irritante a través de la estructura mucopolisacárida de la mucosa facilita el transporte del agente farmacéutico a estas capilaridades dilatadas y el fluido intersticial. También se ha encontrado que el grado de irritación y grado de penetración no se correlacionan, por lo que la cantidad de agentes intensificador de penetración mucosa necesaria para permitir el transporte mucosa del agente farmacéutico normalmente no originará irritación mucosa significativa. No obstante, puede tolerarse cierto grado de irritación de acuerdo con la invención.

Estructura de los Componentes del Sistema de Suministro Capa Bioadhesiva Soluble en Agua La capa bioadhesiva soluble en agua puede adherirse a la superficie mucosa de cualquier membrana mucosa de un mamífero. La capa bioadhesiva soluble en agua es generalmente soluble en agua y puede hacerse de un(os) polímero(s) bioadhesivo(s) y, opcionalmente, un(os) primer(os) polímero(s) soluble(s) en agua, formador(es) de película. La capa bioadhesiva incluirá al menos un polímero farmacológicamente aceptable conocido por sus capacidades bioadhesivas (el "polímero bioadhesivo") y puede incluir opcionalmente al menos un primer polímero soluble en agua formador de película (el "polímero formador de película"). De manera alternativa, la capa bioadhesiva puede formarse de un solo polímero que actúa tanto como el bioadhesivo como también el primer polímero formador de película. Adicionalmente, la capa bioadhesiva soluble en agua puede incluir otro(s) primer(os) polímero(s) soluble(s) en agua, formador(es) de película y plastificante(s) soluble(s) en agua, tal como glicerina y/o glicol de polietileno (PEG).

Polímero Bioadhesivo El polímero bioadhesivo de la capa bioadhesiva soluble en agua puede ser cualquier polímero celulósico, sustituido, soluble en agua o polímero olefínico sustituido en donde los sustitutos pueden ser iónicos o de enlace a hidrógeno, tal como grupos de ácido carboxílico, grupos alquilo de hidróxilo, grupos amino y grupos amida. Para polímeros celulósicos que contienen hidróxilo, se preferirá una combinación de grupos alquilo e hidroxialquilo para la provisión del carácter bioadhesivo y la proporción de estos dos grupos tendrá u efecto sobre la capacidad de dilatación en agua y la capacidad de dispersión. Los ejemplos incluyen ácido poliacrílico (PAA), el cual puede degradarse parcialmente de manera opcional, carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC), hidroxipropilmetilcelulosa moderada a elevadamente sustituida (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP, que opcionalmente puede ser parcialmente degradada), hidroxietilmetilcelulosa moderada a elevadamente sustituida (HEMC) o combinaciones de los mismos. En una modalidad, HEMC puede utilizarse como el polímero bioadhesivo y el primer polímero formador de película, como se describe arriba, para una capa bioadhesiva formada de un polímero. Estos polímeros bioadhesivos se prefieren debido a que tienen propiedades mucoadhesivas buenas e instantáneas en un estado de sistema seco. También pueden utilizarse otros polímeros bioadhesivos que tienen propiedades similarmente útiles y que se conocen por alguien de experiencia en la materia. El uso simultáneo de PAA con algunos grados de PVP puede dar como resultado la precipitación de uno o ambos componentes. Esta precipitación puede no ser deseable, especialmente cuando se intenta formar una capa homogénea. Además, tal precipitación puede alterar ligeramente las propiedades adhesivas generales del sistema mucoadhesivo. Se aprecia que un experto en la materia puede reconocer estos problemas y evitar el uso de aquellos grados de PVP con PAA.

Primer Polímero Soluble en Agua, Formador de Película El(los) primer(os) polímero(s) soluble(s) en agua, formador(es) de película de la capa bioadhesiva puede(n) ser derivados de hidroxialquilcelulosa y derivados de hidroxialquil alquil celulosa que preferentemente tienen una proporción de hidroxialquilo respecto a grupos alquilo que promueven eficazmente el enlace de hidrógeno. Tal(es) primer(os) polímero(s) soiuble(s) en agua, formador(es) de película puede(n) incluir hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o una combinación de los mismos. Preferentemente, el grado de sustitución de estos polímeros celulósicos variará desde bajo hasta ligeramente por encima de moderado. También puede(n) utilizarse polímero(s) soluble(s) en agua, formador(es) de película similar(es). El(los) polímero(s) soluble(s) en agua, formador(es) de película pueden degradarse opcionalmente y/o plastificarse con objeto de alterar su cinética de disolución.

Capa de Respaldo No Adhesiva Soluble en Agua La capa de respaldo no adhesiva también es soluble en agua e incluye un(os) segundo(s) polímero(s) formador(es) de película, soluble(s) en agua. La capa de respaldo no adhesiva se disolverá después de la aplicación del sistema mucoadhesivo a una superficie mucosa de un mamífero. En muchas aplicaciones, la capa de respaldo no adhesiva, soluble en agua, típicamente se disolverá antes de que se disuelva la capa bioadhesiva soluble en agua. La capa de respaldo no adhesiva, soluble en agua, protege a la capa bioadhesiva soluble en agua. La disolución de la capa de respaldo no adhesiva soluble en agua básicamente controla el tiempo de residencia del sistema mucoadhesivo de la presente invención después de la aplicación a la mucosa y promueve el suministro unidireccional a través de la membrana objetivo.

Segundo Polímero Formador de Película. Soluble en Agua La capa de respaldo no adhesiva, soluble en agua, incluye un(os) segundo(s) polímero(s) formador(es) de película, soluble(s) en agua. Estos polímeros incluyen poliéteres y poiialcoholes así como también polímeros celulósicos de enlace a hidrógeno que tienen ya sea sustitución de grupo hidroxialquilo o sustitución de grupo hidroxialquilo y grupo alquilo preferentemente con una proporción de moderada a elevada de grupo hidroxialquilo respecto a alquilo. Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), alcohol de polivinilo (PVA), glicol de polietileno (PEG), óxido de polietileno (PEO), copolímeros de óxido de etileno-óxido de propileno y combinaciones de los mismos. El componente de capa de respaldo no adhesiva soluble en agua puede degradarse opcionalmente. En una modalidad, la capa de respaldo no adhesiva soluble en agua incluye hidroxietilcelulosa . e hidroxipropilcelulosa. La capa de respaldo no adhesiva soluble en agua puede funcionar como una superficie de deslizamiento para evitar "doble-adhesión" a superficies de membrana mucosa. Las combinaciones de diferentes polímeros o de polímeros similares con características de peso molecular definido pueden utilizarse con objeto de lograr capacidades de formación de película preferidas, propiedades mecánicas y cinéticas de disolución.

En todos los casos, el carácter soluble en agua del polímero utilizado es como se describe en la sección de definiciones. La tercer capa o polímeros de especialidad de cubierta y los materiales no poliméricos también pueden emplearse opcionalmente para impartir lubricación, protección de disolución adicional, control de velocidad de suministro del fármaco y otro carácter de especialidad para el sistema de suministro transmucosal.

Esta tercer capa o materiales de cubierta también pueden incluir un componente que actúa para ajustar la cinética de la capacidad de corrosión del sistema mucoadhesivo. Tal tercer capa o materiales de cubierta se describen en la Solicitud de Patente de E.U. Serie No. 09/684,682, presentada el 4 de Octubre del 2000, la exposición de la cual se incorpora en la presente para referencia. Los ejemplos incluyen poliláctido, poliglicólido, copolímeros de láctido-glicólido, poli-e-caprolactona, poliortoésteres, polianhídridos, etilcelulosa, acetato de vinilo, celulosa, acetato, poliisobutileno, o combinaciones de los mismos.

Agente Farmacéutico El(los) agente(s) farmacéutico(s) pueden distribuirse a través de toda la capa bioadhesiva soluble en agua, a través de toda la capa de respaldo no adhesiva, soluble en agua, o a través de ambas capas. El(los) agente(s) farmacéutico(s) puede(n) distribuirse de manera uniforme a través de todas estas capas o puede(n) concentrarse en una capa en particular, tal como su concentración cerca del centro de la capa bioadhesiva soluble en agua. El agente farmacéutico puede ser adecuado para suministro local a una membrana mucosa en particular o región, tal como las cavidades bucal y nasal, garganta, vagina, canal alimenticio o el peritoneo. De manera alternativa, el agente farmacéutico puede ser adecuado para suministro sistémico a través de tales membranas mucosas. El(los) agente(s) farmacéutico(s) puede(n) incorporarse solo(s) en las capas bioadhesiva y/o de respaldo del sistema de suministro o puede(n) preformularse como una composición farmacéutica que puede incorporarse entonces en estas capas. La composición farmacéutica puede incluir uno o más agentes farmacéuticos así como también excipientes, diluyentes, adyuvantes, vehículos, agentes conformadores de viscosidad poliméricos y no poliméricos opcionales, combinaciones de los mismos y lo similar. El(los) agente(s) farmacéutico(s) y/o composición(es) farmacéutica(s) puede(n) encontrarse en la forma de un líquido, sólido, suspensión, sustancia fundida o sustancia en polvo cuando se deposita(n) en cualquier capa del sistema mucoadhesivo. El(los) agente(s) o composición(es) puede(n) depositarse sobre cualquier capa más de una vez. Por ejemplo, el agente o composición puede(n) depositarse en cualquier capa entre aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 veces. En este caso, el(los) agente(s) farmacéutico(s) o composición(es) pueden agregarse a las capas después de que las capas se forman u opcionalmente antes de que las capas se combinen en conjunto. Esta clase de procedimientos de preparación se conoce como "post-carga". El agente farmacéutico o composición también puede agregarse a los ingredientes de la capa a medida que se combinen en un material fluido antes de la cubierta y el secado posterior. La adición del agente farmacéutico o composición antes de la formación del sistema se conoce como "pre-carga". El agente farmacéutico o composición pueden ya sea disolverse o dispersarse en un líquido o gel. El líquido o gel también incluye el(los) polímero(s) y otros excipientes y lo similar, según se describe arriba. Este líquido o gel puede entonces procesarse para formar una modalidad del sistema mucoadhesivo. El agente farmacéutico puede incluir un solo compuesto farmacéutico o una combinación de compuestos farmacéuticos. Los ejemplos de categorías de compuestos farmacéuticos que pueden utilizarse, ya sea solas o en combinación incluyen: agente adrenérgico; esteroide adrenocórtico; supresor adrenocórtico; medio retardador de alcohol; antagonista de aldosterona; amino ácido; desintoxicante de amoniaco; anabólico; analéptico; analgésico; andrógeno; anti-angiogénico; adjunto para anestesia; anestésico; anoréctico; antagonista; supresor pituitario anterior; antelmíntico; agente antiacné; anti-adrenérgico; anti-alérgico; anti-amébico; antiandrógeno; anti-anémico; antianginal; anti-ansiedad; anti-artrítico; anti-asmático; anti-ateroesclerótico; anti-bacterial; anti-colelítico; anti-colelitogénico; anticolinérgico; anticoagulante; anticoccidal; anticonvulsivo; anti-depresivo; anti-diabético; anti-diarreico; antidiurético; antídoto; anti-emético; anti-epiléptico; anti-estrógeno; anti-fibronolítico; anti-fungal; agente anti-glaucoma; anti-hemofílico; anti-hemorrágico; anti-histamina; anti-hiperlipidemia; anti-hiperlipoproteinémico; anti-hipertensivo; anti-hipotensor; antiinfectivo; anti-infectivo, tópico; anti-inflamatorio; agente de anti-queratinización; anti-malaria; anti-microbiano; anti-migraña; antimicótico; anti-náusea; anti-neoplástico; anti-neutropénico; agente anti-obesional; anti-parasítico; anti-parkinsoniano; anti-peristáltico, anti-pneumocístico; anti-proliferativo; hipertrofia anti-prostática; antiprotozoario; anti-prurítico; anti-psicótico; anti-reumático; anti-esquistosomal; anti-seborreico; anti-segregador; anti-espasmódico; anti-trombótico; anti-tosivo; anti-ulcerativo; anti-urolítico; anti-viral; supresor de apetito; agente de terapia de hiperplasia prostática benigna; regulador de glucosa sanguínea; inhibidor de resorción ósea; broncodilatador; inhibidor de anhidrasa carbónica; depresivo cardiaco; cardioprotector; cardiotónico; agente cardiovascular; colerético; colinérgico; auxiliar de diagnóstico colinérgico; diurético; agente dopaminérgico; ectoparasiticida; emético; inhibidor de enzima; estrógeno; fibrinolítico; agente fluorescente; depurador radical de oxígeno libre; efector de motilidad gastrointestinal; glucocorticoide; principio estimulador de gónadas; estimulador de crecimiento capilar; hemostático; antagonista receptor H2 histamina; hormona; hipocolesterolémico; hipoglicémico; hipolipidémico; hipotensor; agente formador de imágenes; agente inmunizador; inmunomodulador; inmunoregulador; inmunoestimulador; inmunosupresor; terapia de impotencia; inhibidor; queratolítico; agonista de LNRN; tratamiento de desorden del hígado; luteolisina; adyuvante de memoria; mejorador de desempeño mental; regulador de humor, mucolítico; agente protector mucosa; midriático; descongestionante nasal; agente de bloqueo neuromuscuiar; neuroprotector; antagonista NMDA; derivado de esterol no hormonal; oxitócico; activador de plasminogen; antagonista de factor activador de plaquetas; inhibidor de agregado de plaquetas; tratamiento de trauma post-cerebral y post-apopléjico; potenciador; progestina; prostaglandina; inhibidor de crecimiento de próstata; protirotropina; psicotrópico; agente radioactivo; regulador; relajante; agente de re-división; escabicida; agente de esclerosis; sedante; sedante-hipnótico; antagonista A1 de adenosina selectiva; antagonista de serotonina; inhibidor de serotonina; antagonista receptor de serotonina; esteroide; estimulante; supresor; sinergista de esclerosis múltiple sintomática; hormona tiroide; inhibidor de tiroide; tiroimitador; tranquilizante; tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica; tratamiento de isquemia cerebral; tratamiento de enfermedad de Pager; tratamiento de angina inestable; uricosúrico; vasoconstrictor; vasodilatador; vulnerario; agente sanador de heridas; e inhibidor de oxidasa de xantina. Los compuestos farmacéuticos específicos que son ejemplos de las clases de compuestos farmacéuticos arriba expuestos incluyen, pero sin limitarse, Acebutolol; Acebutolol; Acyclovir; Albuterol; Alfentanil; Almotriptan; Alprazlam ; Amiodarona; Amlexanox; Anfotericina B; Acetato de Anecortave; Atorvastatin; Atropina; Auranofin; Aurotioglucosa; Benazepril; Bicalutamida; Bretillo; Brifentanil; Bromocriptina; Buprenorfina; Butorfanol; Buspirona; Calcitonina; Candesartan; Carfentanil; Carvedilol; Clorfeniramina; Clorotiazida; Clorfentermina; Clorpromazina; Clindamicina; Clonidina, Codeína; Ciclosporina; Desipramina; Desmopresina; Dexametasona; Diazepam; Dielofenaco; Digoxina; Digidrocodeína; Dolasetron; Dopamina; Dixepina; Doxiciclina; Dronabinol; Droperidol; Diclonina; Eletriptan; Enalapril; Enoxaparin; Efedrina; Epinefrina; Ergotamina; Etomidato; Famotidina; Felodipina; Fentanil; Fexofenadina; Fluconazol; Fluoxetina; Flufenazina; Flurbiprofen; Fluvastatina; Fluvoxamina; Frovatriptan; Furosemida; Ganciclovir; tiomalato de sodio de Oro; Granisetron; Griseofulvin; Haloperidol; Vacuna de Virus de Hepatitis B; Hidralazina; Hidromorfona; Insulina; Ipratropio; Isradipina; Dinitrato de Isosorburo; Quetamina; Quetorolac; Labetalol; Leuprolida; Levorfanol; Lisinopril; Loratadina; Lorazepam; Losartan; Lovastatina; Melatonina; Metildopa; Metilfenidato; Metoprolol; Midazolam; Mirtazapina; Morfina; Nadolol; Nalbufina; Naloxona; Naltrexona; Naratriptan; Neostgmina; Nicardipina; Nifedipina; Norepinefrina; Nortriptilina; Octreotida y análogos de la misma; Olanzapina; Omeprazol; Ondansetron; Oxibutinina; Oxicodona; Oximorfona; Oxitocina; Fenilefrina; Fenilpropanolamina; Fenitoína; Pimozida; Pioglitazona; Piroxicam; Pravastatina; Prazosina; Proclorperazina; Propafenona; Proclorperazina; Propiomazina; Propofol; Propanolol; Pseudoefedrina; Piridostigmina; Quetiapina; Raloxifeno; Remifentanil; rhuFab V2; Rofecoxib; Repaglinida; Risperidona; Rizatriptan; Ropinirol; Somatoestatina y análogos de los mismos; Scopolamina; Selegilina; Sertralina; Sildenafil; Simvastatina; Sirolimus; Spironolactona; Sufentanil; Sumatriptan; Tacrolimus; Tamoxifen; Terbinafina; Terbutalina; Testosterona; toxoide de Tétanos; Tolterodina THC; Triamtereno; Triazolam; Tricetamida; Valsartan; Venlafaxina; Verapamil; Visudina; Zaleplon; Zanamivir; Zafiriukast; Zolmitriptan y Zolpidem. La cantidad de agente farmacéutico por incorporarse en el sistema de suministro de la invención depende de la dosis de tratamiento deseada por administrarse, aunque típicamente, el agente farmacéutico se presentará en aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 50% en peso del sistema mucoadhesivo, y más específicamente entre aproximadamente 0.005 y aproximadamente 35% en peso.

Agente Intensificador de Penetración mucosa El agente intensificador de penetración mucosa permite el transporte fácil del agente farmacéutico a través de la membrana mucosa y hacia la vasculatura de la mucosa, o permite la dispersión del agente farmacéutico a través de todo el tejido mucosa de manera local. Como se discutió arriba, el agente intensificador de penetración mucosa es un irritante. Es sorprendente que un irritante tenga que producir tal efecto de transporte mucosa ya que los irritantes tienen una tendencia a desviar el transporte a través de la dermis. De acuerdo con la invención, se cree que el irritante funciona como un vasodilatador local que origina la dilatación de la vasculatura mucosa y congestión por fluidos del tejido mucosa. El rápido intercambio de fluidos de la mucosa se cree que permite la distribución en vez del aislamiento del agente farmacéutico suministrado de acuerdo con la invención. El agente intensificador de penetración mucosa puede ser cualquier compuesto que exhibe un efecto dilatador y de congestión local sobre la mucosa. Sin embargo, un compuesto que exhibe vasodilatación sistémica no se incluye dentro del concepto de agentes intensificadores de penetración mucosa de acuerdo con la invención. Las clases de agente intensificador de penetración mucosa incluyen sustancias herbales, de plantas y químicas que originan inflamación, irritación y enrojecimiento de la mucosa. Estas incluyen los ingredientes activos en pimientas, los agentes de vesiculación tópicos, las "plantas venenosas" comunes tales como zumaque venenoso y árbol de las pulgas y lo similar. Los agentes químicos tales como salicilato de metilo, mentol, aceite de eucalipto, aceite de gaulteria y pimiento también se incluyen. También se incluyen terpenos, triterpenos, formas oxigenadas de los mismos así como también aceites de esencias. Los compuestos específicos que funcionan eficazmente como, agentes intensificadores de penetración mucosa de acuerdo con la invención incluyen Capsicum frutescens chili, Allium sativum (Ajo), Amoracia rusticana (Rábano), Achillea millefolium (Milenrama), Berberís vulgarís (Palo de rosa), Cimicifuga racemosa (Cohosh negro), Coleus forskholii (Coleo), Coptis spp. (Cuscuta), Crataeous spp. (Espino), Eleutherococcus senticosus (Ginseng Siberiano), Ginkgo biloba (Ginkgo), Melissa offiicnalis (Bálsamo de limón), Olea europaea (Hoja de olivo), Panax ginseng (Ginseng Chino), Petroselinum crispum (Perejil), Scutellaria baicalensis (Escutelaria bancal), Tilia europaea (Flor de Tila), Trigonella foenum-graecum (Fenegreco), Urtica dioica (Ortiga), Valeriana officinalis (Valeriana), Viburnum spp. (Rampa, Corteza, Espino Negro), Veratrum viride (Heléboro Americano), Verbena officinalis (Verbena), Xanthoxylum americanum (Fresno Espinoso), Zingiber officinale (Jengibre) y derivados de catectol. Según se utiliza en la presente, el término "triterpeno" se refiere a un metabolito secundario de planta que incluye un hidrocarburo, o su análogo oxigenado, que se deriva de escualeno mediante una secuencia de ciclizaciones directas, funcionalizaciones y algunas veces reinstalación. Los triterpenos o análogos de los mismos pueden prepararse mediante métodos conocidos en la materia, es decir, mediante el uso de técnicas convencionales o mediante aislamiento de plantas. Los triterpenos ejemplares adecuados y la síntesis biológica de los mismos se exponen, por ejemplo, en R.B. Herbert, The Biosíntesis of Secondarv Plant Metabolites. 2a ed. (Londres: Chapman 1989), la exposición de lo cual se incorpora en la presente para referencia. El término "triterpeno" se refiere a una clase de compuestos que tienen aproximadamente 30 átomos de carbono y se sintetizan a partir de unidades de isopreno en plantas y otros organismos. Los triterpenos consisten en carbono, hidrógeno y opcionalmente oxígeno. La mayoría de los triterpenos son metabolitos secundarios en plantas. La mayoría, pero no todos los triterpenos son pentacíclicos. Los ejemplos incluyen metanol, eucaliptol, D-limoneno y cimeno. El término "aceite esencial" se refiere a componente líquido, volátil, altamente odorífero, obtenido de tejido de planta. Los aceites esenciales típicamente incluyen una mezcla de uno o más terpenos, esteres, aldehidos, acetonas, alcoholes, fenoles y/u óxidos. Estas clases funcionales de compuestos son responsables de las propiedades terapéuticas y fragancia distinta del aceite esencial. El aceite esencial puede fabricarse (es decir, sintetizarse o sintetizarse parcialmente). De manera alternativa, el aceite esencial puede obtenerse de una planta o componente de planta (por ejemplo, tejido de planta). Los componentes de planta o plantas adecuados incluyen, por ejemplo, una hierba, flor, fruta, semilla, corteza, tallo, raíz, espiga, bulbo, baya, rizoma, rizoma, hoja o una combinación de los mismos. Los aceites de esencias, específicos, adecuados incluyen, por ejemplo, uno o más de los siguientes: ajowan, aceite de almendra dulce, pimienta de jamaica, aceite de aloe vera, ammi visnaga (khella), amyris, raíz de angélica, semilla de angélica, anís, semilla de anís, anís de estrella, aceite de semilla de albaricoque, árnica absoluta, aceite de aguacate, aceite de aguacate no refinado, bálsamo de copaiba, bálsamo genuino del Perú, aceite de bálsamo del Perú, resina líquida de bálsamo del Perú, bálsamo de Tolú, albahaca francesa dulce, albahaca, metilcavicol de albahaca ct., albahaca cítrica de limón ct. , albahaca de linanol dulce ct. , laurel, hoja de laurel, bebida alcohólica de laurel, hoja de laurel West Indies, cera de abeja, cera de abeja no refinada, benzoína absoluta, resinoide de benzoína, bergamoto, bergamoto de menta, aceite de bergamoto Italiano, bergamoto libre de bergapteno, abedul, abedul dulce, aceite de borraja, boronia, mantequilla, hoja de buche, árbol de la India, ácoro, aceite de caléndula, aceite de caléndula por infusión, aceite de camelia, cáñamo, alcaravea, semilla de alcaravea, cardamono, clavel absoluto, semilla de zanahoria, semilla de zanahoria elevada en carotol, aceite de semilla de zanahoria, cassia, brote de casis (grosella negra), aceite de ricino, calamento, aceite de calamento, hoja de cedro, hoja de cedro rojo, madera de cedro, madera de cedro Atlas, madera de cedro Himalaya, madera de cedro Virginia, semilla de apio, manzanilla, manzanilla azul, manzanilla Alemana, manzanilla Marroquí, manzanilla silvestre Marroquí, manzanilla Romana, campacán, cilantro, corteza de canela verdadera, corteza de canela, hoja de canela, casia de canela, cisto, citronela, citronela de Java, aceite de cisto, civeto artificial, salvia de amaro, salvia de amaro elevada en esclerol, clementina, aceite de cascara de clementina Italiana, clavo, brote de clavo, hoja de clavo, cacao, manteca de cacao, manteca de cacao no refinada, aceite de coco, aceite de coco refinado, coñac, grano pequeño de combava, cilantro, cilantro verde, menta granulada, aceite de costo, comino, ciprés, aceite de Davana, eneldo, semilla de eneldo, elemí, erigeron (hierba pulguera), eucalyptus citriodora, eucalyptus globulus, eucalipto de limón, hinojo, hinojo dulce, alholva, abeto, espiga de abeto de Canadá, espiga de abeto de Siberia, espiga de abeto blanco, incienso, incienso de la India, incienso de Omán, aceite de gálbano, ajo, ganeta, geranio, hoja de geranio, rosa de geranio, geranio de Borbón, geranio Egipcio, jengibre, jengibre extra Cochin, ginsing, ginsing de Siberia, ginsing Coreano, toronja, toronja rosa, toronja blanca, aceite de toronja, aceite de avellana, helichrysum, siempreviva helichrysum, Mad. helichrysum, Balkan helichrysum, Corsica helichrysum, helichrysum de Francia, aceite de cáñamo, madreselva absoluta, hisopo, brote decumbente de hisopo, siempreviva absoluta, énula áster fragante, oro Jamaiquino, oro Jamaiquino no refinado, jazmín, jazmín absoluto, jazmín grandifloro, jazmín sambac, aceite de jojoba, junquillo absoluto, fruto del enebro, fruto del enebro de Siberia, fruto del enebro de Croacia, lanolina, lanolina anhidra no refinada, cámara de lantana, laurel nobilis, lavandin, abrialis lavandin, grosso lavandin, lavanda, lavanda de Oregon, lavanda de Bulgaria, lavanda Rusa, lavanda de elevada altitud, lavanda de injerto silvestre, lavendin, lavandina orgánica, limón, hierba de limón, lima, lima destilada, lima expresada, litsea, cubeba de litsea, loto azul, rosa y blanco, aceite de macadamia, macia, mandarín verde, mandarín rojo, mandarín amarillo, manuka, caléndula absoluta, flor de caléndula, mejorana, mejorana Española, mejorana dulce (verdadera), corteza de massoia, melissa, melissa codestilada, melisa "rectificada", melisa verdadera, mimosa absoluta, mimosa, monarda, Artemisa pegajosa, semilla de musgo, mirra, mirto, narciso absoluto, neroli (brote de naranja), niaouli, nuez moscada, extra nuez moscada, musgo de roble, musgo de roble absoluto, olíbano, opopónaco absoluto, naranja amarga, naranja roja, naranja dulce, naranja silvestre West Indian, orégano, raíz de lirio de Florencia, lirio de Florencia concreto, osmanthus, aceite de palma, aceite de palma refinado, palmarosa, pimiento picante, semilla de perejil, pachulí, aceite de pachulí de la India, aceite de pachuií de Indonesia, cacahuate, aceite de cacahuate, aceite de pacana, poleo, pimienta, pimienta negra, super pimienta negra, menta, menta de la India, menta pequeña de EUA, perfume de pétalos, grano pequeño (hojas de naranja), pino blanco, espiga de pino, primavera nocturna, ravensara anisata, revensara verdadera, ravensare, ravintsara, agraz, rosalina, rosa, geranio de rosa, esencia de attar de rosas, rosa de Bulgaria, rosa Inglesa, rosa Turquesa, aceite de semilla de rosehip, romero, polvo de extracto anti-oxidante de romero, verbenota de romero, romero Marroquí, romero de España, palo de rosa, aceite de palo de rosa, rojizo, Artemisa, artemisa blanca, artemisa de Dalmacia, Artemisa officinalis, Artemisa triloba, madera de sándalo, fruto de espino cerval marino, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de ajonjolí, manteca de shea, nardo índico, nardo índico verde, abeto, hierba de San Juan, resina de estoraque, tapetes, tangerina, tangerina Dancy, estragón, árbol de té, árbol de té de Australia, tuya (hoja de cedro), tomillo, tomillo rojo, linalol de tomillo ct., tomillo corriente, tomillo silvestre, tomillo rojo, tocoferoles mezclados, resina balsámica de Tolú, tuberosa absoluta, tuberosa, numérico, valeriana, vainilla, extracto de vainilla pura, frijol de vainilla, güisqui de vainilla absoluta, glicerina vegetal, verbena absoluta, vetiver, hojas de violeta, vitex, vetiver orgánico de Haití, hoja de violeta absoluta, aceite de nogal, gaulteria, gaulteria natural, ajenjo, yarrow, ylang ylang, ylang ylang I , ylang ylang II, ylang ylang l ll, compuesto de ylang ylang, ylang ylang completo, e ylang ylang extra. Otros aceites esenciales adecuados que pueden emplearse en las composiciones de la presente invención se exponen en manuales tales como "CRC Handbook of Terpenoids: Acylic, Monocyclic, Bicyclic, Tricyclic, Tetracyclic, and Pentacyclic Terpenoids", Sukh Dev, Ed. , CRC Press, New Cork NY, Cleveland Ohio, 1980-1986, "The lllustrated Enciclopedia of Essential Oils, The Complete Guide to the Use of Oils in Aroma Therapy and Herbalism", Julia Lawless, Element Books, Ltd. , Londres, Reino Unido 1995 y "The Complete Book of Essential Oils and Aroma Therapy", Valerie Ann Werwood, New World Library, New York, NY 1991 , las exposiciones de los cuales se incorporan en la presente para referencia. Una capa de lubricación no soluble en agua puede aplicarse opcíonalmente a la capa de respaldo no adhesiva, soluble en agua. Esta se encontraría en la forma de un sistema no continuo de un silicio o hidrocarburo, tal como petrolato. Esta capa de lubricación proporcionaría comodidad mejorada hasta que el sistema de suministro se hidrate por completo.

Agente de Degradación Con objeto de modificar la cinética de disolución de las capas de respaldo y/o bioadhesiva sin dar como resultado un sistema no soluble en agua, puede utilizarse la degradación limitada de los polímeros de la capa. Cuando se emplea, el agente de degradación disminuirá de manera eficaz la velocidad de desintegración y refuerza el tiempo de residencia del sistema mucoadhesivo. Los agentes de degradación conocidos en la materia son adecuados para utilizarse en la invención y pueden incluir, por ejemplo, glioxal, glicol de propileno, glicerol, dihidroxi-polietilenglicol de diferentes tamaños y glicol de butileno. Dependiendo de los polímeros en particular y el agente de degradación empleados, la cantidad de agente de degradación puede variar, pero no debe exceder 5% de equivalencia molar del polímero bioadhesivo y/o el primer y/o segundo polímero(s) formador(es) de película, soluble(s) en agua, y preferentemente incluye 0% hasta aproximadamente 3% de equivalencia molar del polímero bioadhesivo y/o el primer y/o segundo polímero(s). Este grado limitado de degradación funciona para volver menos soluble en agua al polímero bioadhesivo y/o el primer y/o segundo polímeros formadores de película. Sin embargo, el grado limitado de degradación no es suficiente para volver estos polímeros insolubles en agua. Típicamente, estos polímeros que tienen degradación limitada permanecen dilatables en agua y eventualmente se disolverán o erosionarán en un medio acuoso. La velocidad de disolución del sistema de suministro mucoadhesivo puede ajustarse mediante ajuste del grado de degradación limitada del polímero bioadhesivo y/o los polímeros formadores de película. El ajuste de la velocidad de disolución permitirá la modificación del tiempo de residencia y el perfil de liberación de un(os) agente(s) farmacéutico(s) dentro del sistema de suministro mucoadhesivo. La degradación limitada puede incluirse dentro del polímero bioadhesivo y/o los polímeros formadores de película de la capa bioadhesiva o el polímero formador de película de la capa de respaldo no adhesiva o ambas. La selección de una o ambas capas para inclusión de la degradación limitada también afectará la velocidad de disolución del sistema de suministro.

Dimensión Física El grosor del sistema mucoadhesivo de la presente invención, en su forma como una película sólida y lo similar, puede variar dependiendo del grosor de cada una de las capas. Típicamente, el grosor de bicapa varía desde aproximadamente 0.01 mm hasta aproximadamente 1 mm, y más específicamente, desde aproximadamente 0.05 mm hasta aproximadamente 0.5 mm. El grosor de cada capa puede variar desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 90% del grosor total del sistema mucoadhesivo de bicapa y, específicamente, puede variar desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 60% del grosor total del sistema mucoadhesivo de bicapa. Por lo tanto, el grosor preferido de cada capa puede variar desde aproximadamente 0.005 mm hasta aproximadamente 1.0 mm, y más específicamente desde aproximadamente 0.01 mm hasta aproximadamente 0.5 mm. Cuando el sistema mucoadhesivo de la presente invención se encuentra en la forma de un gel, las capas de gel pueden adaptarse para proporcionar cualquier grosor adecuado. Típicamente, el gel se difundirá como una capa delgada sobre la membrana mucosa seleccionada, siendo la capa bioadhesiva igual o más gruesa que la capa de respaldo.

Aditivos El sistema mucoadhesivo también puede incluir opcionalmente un agente modificador de la velocidad de disolución, farmacéuticamente aceptable, un auxiliar de desintegración farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, glicol de polietileno, dextrano, policarbófilo, carboximetilcelulosa o poloxámeros), plastificante farmacéuticamente aceptable, agente colorante farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, FD&C Azul #1 ), opacificador farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, dióxido de titanio), anti-oxidante farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, acetato de tocoferol), intensificador de formación de sistema farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, alcohol de polivinilo o polivinilpirrolidona), preservativo farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos. Preferentemente, estos componentes se presentan de manera individual a no más de aproximadamente 1 % del peso final del sistema mucoadhesivo, pero la cantidad puede variar dependiendo del(de los) agente(s) farmacéutico(s) u otros componentes del sistema mucoadhesivo. Un experto en la materia puede determinar fácilmente las concentraciones adecuadas de estos componentes. Varios de los aditivos preferidos se discuten debajo de manera individual.

Plastificante El sistema mucoadhesivo puede incluir opcionalmente uno o más plastificantes, para suavizar, incrementar la rigidez, incrementar la flexibilidad, mejorar las propiedades de moldeo, y/o modificar de otro modo las propiedades del sistema mucoadhesivo. Los plastificantes para utilizarse en la presente invención pueden incluir, por ejemplo, aquellos plastificantes que tienen una volatilidad relativamente baja tal como glicerina, glicol de propileno, sorbitol, etilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, propilenglicol, glicol de polipropileno, glicol de dipropileno, glicol de butileno, diglicerol, glicol de polietileno (por ejemplo, PEG's de bajo peso molecular), alcohol de oleilo, alcohol cetilo, alcohol cetoestearilo, y otros alcoholes de grado farmacéutico, y dioles que tienen puntos de ebullición por encima de aproximadamente 100°C a presión atmosférica estándar (1 atm). Los plastificantes adicionales incluyen, por ejemplo, polisorbato 80, trietiltitrato, trietiltitrato de acetilo y tributiltitrato. Los plastificantes adecuados adicionales incluyen, por ejemplo, ftalato de dietilo, ftalilo de butilo, glicolato de butilo, triacetina de glicerina y tributirina. Los plastificantes adecuados incluyen, por ejemplo, hidrocarburos de grado de agente farmacéutico, tales como aceite mineral (por ejemplo, aceite mineral ligero) y petrolato. Los plastificantes adecuados adicionales incluyen, por ejemplo, triglicéridos tales como triglicérido de cadena media, aceite de frijol de soya, aceite de girasol, aceite de cacahuate y otros triglicéridos de grado de agente farmacéutico, triglicéridos con PEG tales como Labrifil®, Labrasol® y cera de abeja PEG-4, lanolina, óxido de polietileno (PEO) y otros glicoles de polietileno, esteres hidrofóbicos tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, cera de éster de cetilo, monolaurato de glicerilo, y monoestearato de glicerilo. Los plastifícantes adecuados adicionales incluyen, por ejemplo, aquellos plastificantes expuestos en la Patente de E.U. No. 5,700,478.

Auxiliar de Desintegración Uno o más auxiliares de desintegración pueden emplearse opcionalmente para incrementar la velocidad de desintegración y acortar el tiempo de residencia del sistema mucoadhesivo de la presente invención. Los auxiliares de desintegración útiles en la presente invención incluyen, por ejemplo, compuestos hidrofílicos tales como agua, metanol, etanol o alcoholes de alquilo bajo tales como alcohol isopropilo, acetona, acetona de metiletilo, solos o en combinación. Los auxiliares de desintegración específicos incluyen aquellos que tienen menos volatilidad tales como glicerina, glicol de propileno y glicol de polietileno.

Agente Modificador de Velocidad de Disolución Uno o más agentes modificadores de velocidad de disolución pueden emplearse opcionalmente para disminuir la velocidad de desintegración y alargar el tiempo de residencia del sistema mucoadhesivo de la presente invención. Los agentes modificadores de velocidad de disolución útiles en la presente invención incluyen, por ejemplo, compuestos hidrofóbicos tales como heptano y dicloroetano, esteres de polialquilo de ácidos di y tricarboxílicos tales como ácido succínico y ácido cítrico esterificados con alcoholes C6 a C20, esteres aromáticos tales como benzoato de benzilo, triacetina, carbonato de propileno y otros compuestos hidrofóbicos que se conocen en la materia. Estos compuestos pueden utilizarse solos o en combinación en el sistema de suministro mucoadhesivo de la invención.

Lámina Desprendible En el sistema mucoadhesivo de la presente invención, puede proporcionarse una lámina que incluye el sistema mucoadhesivo en una lado superficial y/o la lámina desprendible puede proporcionarse sobre un lado o ambas superficies laterales, o la lámina puede proporcionarse sobre una superficie lateral y la lámina desprendible se proporciona sobre la otra superficie lateral, en vista de protección de la lámina adhesiva y la conveniencia en el manejo después de su aplicación a mucosa humana. La lámina desprendible no se limita en particular, siempre y cuando la lámina sea un sistema que tiene una elevada capacidad de desprendimiento. Es decir, los ejemplos del sistema de la lámina desprendible incluyen un sistema que incluye una resina seleccionada a partir del grupo de polietileno, polietilenotereftalato, polipropileno, poliestireno, polivinilcloruro, alcohol de polivinilo y Sarán; papel libre de madera cubierto de polietileno; papel cristal cubierto de poliolefina; sistema delgado de papel aluminio o las resinas anteriores, superficies tratadas con silicona. Entre estos, se prefiere un sistema que incluye resina de polietileno o Sarán. El grosor de la lámina desprendible puede ser desde aproximadamente 1 µm hasta aproximadamente 500 µm, más específicamente desde aproximadamente 5 µm hasta aproximadamente 200 µm y más específicamente desde aproximadamente 20 µm hasta aproximadamente 100 µm, desde el punto de vista de manejo y costo.s..

Empaque El sistema mucoadhesivo de la presente invención puede empaquetarse en un sistema de empaque hermético al aire y almacenarse para evitar el deterioro de cualidades debido a la humedad. Los ejemplos específicos del sistema de empaque hermético al aire incluyen, por ejemplo, celofán, celofán a prueba de humedad, polipropileno, nylon, poliéster, cloruro de vinilideno, cloruro de vinilo, policarbonato, polietileno de baja densidad, polietileno de densidad elevada, polietileno de baja densidad lineal, ionómero, alcohol de polivinilo, copolímero de etileno/acetato de vinilo, copolímero de etileno/ácido acrílico, copolímero de etileno/acrilato de etilo, polimetilpenteno, poliestireno, hoja de aluminio, etc. Entre estos sistemas, se prefieren particularmente los sistemas que tienen polipropileno, cloruro de vinilideno, polietileno de baja densidad, polietileno de densidad elevada, polietileno de baja densidad lineal u hoja de aluminio laminada sobre los mismos, debido a sus excelentes propiedades de barrera a la infiltración de vapor. Con respecto a las propiedades de barrera a la infiltración de vapor, es preferible que el producto empaquetado sufra escasamente de cualquier cambio de peso cuando se almacene a aproximadamente 40°C/80% de humedad relativa (RH). El sistema de empaque para el parche de la presente invención preferentemente da como resultado un cambio de peso del producto de no más de +5%, cuando se almacena bajo las condiciones arriba mencionadas durante aproximadamente 6 meses.

Preparación El sistema mucoadhesivo de la presente invención puede prepararse mediante numerosos métodos conocidos en la materia. En una modalidad, los componentes de las capas separadas se disuelven por separado en el solvente o combinación de solventes adecuada para preparar una solución o suspensión adecuada para cubierta. Los solventes para utilizarse en la presente invención incluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol o alcoholes de alquilo bajo tales como alcohol isopropilo, acetona, acetona de metiletilo, heptano o dicloroetano, solos o en combinación. El contenido final de solvente i contenido de solvente residual en el sistema puede ser el resultado de cualquiera o ambas capas. Las soluciones bioadhesivas o de respaldo pueden cubrirse por separado sobre un substrato de manufactura adecuado. Cada solución se funde y procesa en un sistema delgado mediante técnica conocidas en la materia, tal como mediante inmersión del sistema, cubierta del sistema, fundición del sistema, cubierta por giro o secado por rocío mediante el uso del sustrato adecuado. El sistema delgado se seca entonces. La etapa de secado puede llevarse a cabo en cualquier tipo de horno. Sin embargo, el procedimiento de secado debe seleccionarse para ser compatible con el solvente empleado y la cantidad de solvente residual puede depender del procedimiento de secado. Un experto en la materia puede seleccionar fácilmente los procedimientos de secado adecuados para el(los) solvente(s) seleccionado(s). Las capas del sistema pueden prepararse de manera independiente y después laminarse en conjunto o pueden prepararse como sistemas, uno secuencialmente cubierto sobre la parte superior del otro. El sistema de combinación obtenido después de que las capas se han laminado en conjunto, o cubierto sobre la parte superior de una a ia otra, pueden cortarse en cualquier tipo de forma, para aplicación al tejido. El perfil marginal de las inserciones mucosas puede ser triangular, circular, ovalado, anular, reniforme, cuadrado, elipsoidal, en forma de frijol, rectangular o cualquier otra forma simétrica o no simétrica. Si el(los) agente(s) farmacéutico(s) se agregan al sistema mucoadhesivo preformado en una forma líquida, es decir, post-cargados, el solvente utilizado para disolver o suspender el(los) agente(s) farmacéutico(s) puede variar y típicamente depende del(de los) agente(s) farmacéutico(s) empleado(s), así como también los otros componentes del sistema mucoadhesivo. Típicamente, un experto en la materia puede seleccionar un solvente adecuado para el(los) agente(s) farmacéutico(s) por incorporarse en el sistema mucoadhesivo. Los solventes preferidos para la composición incluyen solventes de base orgánica que tienen una elevada presión de vapor o un bajo punto de ebullición normal y que tienen aceptación regular como un solvente de agente farmacéutico adecuado para administración mucosa. Los ejemplos de solventes que pueden utilizarse incluyen etanol o isopropanol. Para post-cargar un sistema mucoadhesivo, una alícuota de la solución de composición que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz del(de los) agente(s) farmacéutico(s) se aplica directamente sobre la capa seleccionada del sistema mucoadhesivo pre-ensamblado. Preferentemente, la capa es la capa bioadhesiva. El equipo de suministro puede utilizarse para la aplicación de la solución de composición de agente farmacéutico a la capa seleccionada. Los ejemplos de aplicadores de micro-suministro que pueden utilizarse incluyen el Sistema de Medición de Líquidos de Precisión IVEK®. Sin embargo, puede emplearse cualquier equipo de suministro adecuado. Los ejemplos de tal equipo de suministro incluyen jeringas de precisión, equipo de pipeta y dispensadores electrónicos de fluido. La alícuota se seca o adsorbe establemente de otro modo sobre la superficie de la capa seleccionada para formar un depósito que contiene agente farmacéutico sobre la superficie del sistema mucoadhesivo. El secado de la solución suministrada es mediante cualquier medio conveniente conocido como aceptable para secado de sistema. Los ejemplos de métodos convenientes de secado incluyen secado a condiciones ambientales o en un horno de secado de sistema convencional. De manera alternativa, puede desearse que las características de producto específicas mantengan la alícuota como un líquido de depósito. La composición post-cargada también puede depositarse en una forma sólida. Las diferentes formas sólidas pueden utilizarse incluyendo sistemas, polvos, granulos o tabletas. La forma sólida puede prepararse mediante formación de un sistema que contiene el(los) agente(s) farmacéutico(s) y los excipientes. El sistema incluye polímeros solubles en agua conocidos por aquellos expertos en la materia, por ejemplo, algunos de los polímeros solubles en agua descritos en la presente. Cada sistema puede prepararse como una unidad discreta, o el sistema puede dividirse en unidades discretas de un sistema mayor, a fin de que los sistemas individuales contengan una cantidad eficaz del(de los) agente(s) farmacéutico(s). De manera alternativa, la forma sólida de la composición puede prepararse mediante compresión de una mezcla en polvo que utiliza procedimientos como aquellos utilizados para preparar tabletas de agente farmacéutico. Otras formas sólidas de la composición son adecuadas para aplicación al sistema mucoadhesivo de la presente invención. El sistema de suministro mucoadhesivo también puede pre-cargarse con el agente o composición farmacéutica. En este método preparatorio, el agente o composición farmacéutica se combina con los ingredientes de la capa y el solvente o dispersante. Estos ingredientes se mezclan y después se procesan a través de las etapas arriba descritas para formar las capas individuales y después el sistema de suministro bioadhesivo. Las etapas adecuadas también se toman a fin de evitar la degradación del agente o composición farmacéutica durante estas etapas de procesamiento. El sistema bioadhesivo también puede formularse como un gel. Cada capa del sistema bioadhesivo arriba descrito puede combinarse con un agente formador de gel adecuado para conformar la capa en una composición fluida o gel. El agente formador de gel puede ser un líquido orgánico farmacéuticamente aceptable que disuelve o dispersa los ingredientes de las capas individuales y permite que estos ingredientes se combinen y mezclen a fin de formar una composición fluida. El gel puede tener una viscosidad que varía desde baja hasta elevada siempre y cuando sea configurable, moldeable o líquido, o en otras palabras, fluido. El agente pude ser un éster orgánico líquido, amida orgánica líquida, alcohol orgánico líquido, ácido orgánico líquido, hidrocarburo líquido, hidrocarburo halogenado líquido, éter orgánico líquido, acetona líquida, compuesto aromático líquido y/o amida orgánica líquida o una combinación de los mismos. Los ejemplos de tales líquido orgánicos incluyen triacetina, carbonato de propileno, benzoato de benzilo, alcoholes C6 a C20, esteres de ácidos mono-, di- o tri-carboxílicos y alcoholes C1 a C20, esteres de mono-, di- y tri-alcoholes y ácidos carboxílicos C2 a C20, y mono, di y/o triterpenos. Las formas en gel de la capa bioadhesiva y la capa de respaldo pueden aplicarse de manera simultánea o secuencia a una superficie mucosa. Una vez aplicados, los geles pueden actuar directamente como las capas bioadhesiva y de respaldo o pueden transformarse en las capas de película. Las dos composiciones en gel pueden aplicarse por separado o de manera secuencial a la superficie mucosa, de tal manera que la capa bioadhesiva se aplica primero seguida por la capa de respaldo. En otra modalidad, ambas composiciones en gel pueden contenerse en un dispositivo de aplicación de doble cámara adaptado para suministrar de manera simultánea corrientes co-unidas de los geles. El dispositivo preferentemente indicará la posición adecuada de la aplicación de gel de tal manera que el gel bioadhesivo se aplicará a la superficie mucosa y el gel de respaldo co-unido se aplicará en la parte superior del gel bioadhesivo. De manera alternativa, la capa bioadhesiva puede utilizarse sola. Los geles pueden utilizarse sobre cualquier superficie mucosa. En particular, los geles pueden encontrar aplicación favorable para proporcionar cubierta irregular y/o extensa sobre tales superficies. En otra modalidad, los geles pueden utilizarse para recubrir, cubrir o contactar superficies mucosas que son difíciles de alcanzar con sistemas no fluidos. Tal superficie mucosa puede incluir superficies vaginales, superficies nasales, superficies de garganta profunda y superficies peritoneales. Una cánula u otro tubo de sistema o transporte pueden utilizarse para suministrar los geles al sitio deseado. De manera alternativa, la fuerza de expulsión de la cámara contenedora de gel puede utilizarse para proporcionar suministro al sitio deseado. El sistema bioadhesivo también puede formularse a fin de proporcionar su suministro a membranas mucosas sin acceso directo por contacto externo. Tales membranas incluyen aquellas del revestimiento del canal alimenticio, es decir, el tracto gastrointestinal. Las formulaciones para este propósito involucran el rodeo del sistema bioadhesivo con una cubierta protectora, tal como una cápsula biodegradable diseñada para desintegrarse después de alcanzar una ubicación seleccionada. El sistema bioadhesivo típicamente puede pre-formarse como un sólido según se describe arriba. El sistema sólido se cubre o encapsula entonces con una cubierta o caparazón que soportará condiciones de ciertas porciones del tracto gastrointestinal pero que se desintegrará después de contactar con otras condiciones. El uso de una cubierta de poliéster o caparazón de cápsula, tal como ácido poliláctico, permitirá el suministro del sistema bioadhesivo al estómago. Ya que el ácido poliláctico se desintegra a pH bajo, esta cubierta se desintegrará en el estómago. El lado adhesivo del sistema bioadhesivo se adherirá a la pared del estómago, donde suministrará el agente farmacéutico. De manera similar, el uso de una cubierta tal como una cubierta entérica o caparazón de cápsula entérica permitirá el paso al intestino delgado, donde el pH mayor originará la desintegración de la cubierta protectora. El sistema bioadhesivo liberado se adherirá entonces a la pared del intestino delgado y suministrará el agente farmacéutico. El empleo de una combinación de cubiertas y la designación de la desintegración a fin de efectuar la liberación en un momento en que el contenido gastrointestinal alcance el intestino grueso permitirá el suministro al intestino grueso.

Usos del Sistema de Suministro Mucoadhesivo Los sistemas elaborados por los métodos de la invención ofrecen las ventajas de un tiempo de residencia eficaz con incomodidad mínima y facilidad de uso y son un vehículo adecuado para el suministro local así como también sistémico de agente(s) farmacéutico(s), dada su forma flexible. Los sistemas formados por los métodos de la invención se elaboran de componentes solubles en agua y son biocorrosivos y biodegradable. El uso de componentes solubles en agua permite al sistema mucoadhesivo disolverse sobre un periodo de tiempo, con fluidos corporalmente naturales que disuelven y corroen lentamente el sistema, mientras que el(los) agente(s) farmacéutico(s) permanece(n) en el sitio de aplicación. A diferencia de los vendajes, los dispositivos transdérmicos y otros sistemas de sistema no soluble en agua, el usuario de la presente invención no tiene que retirar el sistema mucoadhesivo después del tratamiento. El usuario experimenta una mínima sensación de la presencia de un objeto ajeno en la superficie mucosa, dado eso después de la aplicación, la absorción de agua ablanda el sistema mucoadhesivo y con el tiempo el sistema mucoadhesivo se disuelve lentamente o se corroe. Los tiempos de residencia de los sistemas mucoadhesivos de la invención dependen de la velocidad de disolución de los polímeros solubles en agua utilizados. Las velocidades de disolución pueden ajustarse mediante mezcla en conjunto de polímeros químicamente diferentes, tales como hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; mediante el uso de diferentes grados de peso molecular del mismo polímero, tal como mezcla de hidroxietilcelulosa de peso molecular bajo y mediando; mediante el uso de agentes de degradación giyoxal con polímeros tales como hidroxietilcelulosa para degradación parcial; mediante incorporación de agentes hidrofóbicos, tales como aceite mineral, en la formulación de respaldo; o mediante irradiación o solidificación después del tratamiento, que puede alterar el estado físico del sistema, incluyendo su cristalinidad o transición de fase, una vez obtenido. Estas estrategias podrían emplearse solas o en combinación con objeto de modificar la cinética de disolución del sistema mucoadhesivo, sin suprimir las características de solubilidad en agua de los sistemas componentes. Después de la aplicación, el sistema de suministro de agente farmacéutico se adhiere a ia superficie mucosa y permanece en su lugar. La absorción de agua ablanda el sistema mucoadhesivo a fin de que se disminuya y elimine rápidamente la sensación del cuerpo extraño. A medida que el sistema descansa sobre la superficie mucosa, el fácil suministro del(de los) agente(s) farmacéutico(s) se mejora por la acción del agente intensificador de penetración mucosa. Los tiempos de residencia pueden variar, dependiendo de la formulación y sistemas utilizados, pero pueden modularse entre unos cuantos minutos hasta varias horas.

Métodos de Tratamiento Mediante Uso del Sistema de Suministro de la Invención En una modalidad, el método de la presente invención emplea el sistema de suministro mucoadhesivo arriba descrito para proporcionar administración local o sistémica de al menos un agente farmacéutico. El sistema mucoadhesivo se fija o conduce de otro modo en contacto con una membrana mucosa adecuada, que incluye, pero sin limitarse, las membranas mucosas de la boca, cavidad nasal, vagina, recto, ojo, canal alimenticio y peritoneo. Dependiendo de la selección de agente farmacéutico y la forma del sistema mucoadhesivo, puede lograrse el suministro local o sistémico. Por ejemplo, si se desea suministro local, un método preferido emplearía un gel rápidamente degradante como una cubierta sobre la membrana mucosa entera. Si se desea suministro sistémico, un método preferido emplearía una película o parche que no se degrada rápidamente e incluiría un medicamento anti-migraña como el agente farmacéutico. Cualquier membrana mucosa puede designarse como un sitio para suministro de un agente farmacéutico a fin de distribuirse de manera sistémica en el paciente. Las membranas mucosas localizadas en la cabeza del paciente serían sitios de suministro preferidos para tratamiento de enfermedades o disfunciones de la cabeza o garganta. Las membranas mucosas del tracto alimenticio serían sitios de suministro preferidos para el tratamiento de enfermedades del canal alimenticio. Las membranas mucosas del peritoneo serían sitios de suministro preferidos para el tratamiento de órganos internos. Las membranas mucosas de la vagina y/o uretra serían sitios de suministro preferidos para el tratamiento de enfermedades de los tractos reproductivo y urinario y para administración de algunas formas de agentes anti-fertilidad. Este método de la invención es adecuado para administración de las clases y especies de agente farmacéutico mencionado en la sección anterior. Por ejemplo, las membranas mucosas bucales y nasales pueden utilizarse para el suministro de un medicamento anti-migraña contenido en el sistema de suministro mucoadhesivo de la invención. El sistema mucoadhesivo puede adherirse a la mucosa bucal. El medicamento anti-migraña puede incluir, por ejemplo, naratriptano, zolmitriptano, rizatriptano, frovatriptano, octreatida, sumatriptano u otro agente farmacéutico de "triptano". Si el sistema mucoadhesivo se coloca en las membranas mucosas bucales o nasales, tiene la ventaja de lograr un rápido nivel de plasma y de evitar el metabolismo de primer paso. En otra modalidad, el sistema mucoadhesivo de la presente invención puede incluir un medicamento sanador de heridas como el agente farmacéutico. El sistema mucoadhesivo contendría de manera eficaz el agente farmacéutico en contacto directo con una herida hacia la membrana mucosa, tal como una herida de tejido vaginal. En otra modalidad, el sistema mucoadhesivo de ia presente invención puede incluir un agente anti-viral, un agente antibiótico, un agente anti-fungal, un agente espermicida o una combinación de los mismos. El sistema mucoadhesivo trataría de manera eficaz enfermedades infecciosas (por ejemplo, bacterianas, virales o fúngales) o sería un agente preventivo de embarazo. En otra modalidad, el sistema mucoadhesivo de la presente invención puede incluir un agente anti-viral. El sistema mucoadhesivo suministraría el agente anti-viral a los tejidos que involucran la membrana mucosa de contacto, tratando así de manera eficaz a los pacientes que sufren, por ejemplo, de herpes venéreo. En una modalidad adicional, el sistema mucoadhesivo de la presente invención puede formularse como un gel de dos capas, como se describe con anterioridad. Una cánula de dos canales, tubo de aplicación, laparoscopio u otro dispositivo de aplicación de dos canales, similar, pueden utilizarse para aplicar el sistema de gel. que puede aplicarse a una membrana mucosa seleccionada. El dispositivo se orientaría de manera adecuada a fin de que la capa de gel bioadhesivo contacte la membrana mucosa y la capa de respaldo fluiría sobre la capa bioadhesiva. En una modalidad, el solvente farmacéuticamente aceptable en el gel se disiparía dejando una película o cubierta sobre ia membrana mucosa. En otra modalidad, el gel permanecería como una cubierta de gel sobre la membrana mucosa.

Modalidades La presente invención incluye las modalidades específicas proporcionadas a continuación: [1 ] Una modalidad de la presente invención proporciona un sistema de suministro mucoadhesivo que incluye: una capa bioadhesiva soluble en agua para colocarse en contacto con una superficie mucosa, incluyendo la capa bioadhesiva uno o más polímeros bioadhesivos y/o uno o más primeros polímeros solubles en agua, formadores de película; una capa de respaldo no adhesiva, soluble en agua, que incluye uno o más segundos polímeros formadores de película, solubles en agua; uno o más agentes farmacéuticos distribuidos dentro de la capa bioadhesiva, distribuidos dentro de la capa no adhesiva, o distribuidos dentro de ambas; y uno o más agentes intensificadores de penetración mucosa, en donde el sistema de suministro mucoadhesivo es compatible con superficies mucosas; se adhiere a superficies mucosas; es flexible; y es soluble en agua, biodegradable y biocorrosivo en fluidos mucosas. [2] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de la modalidad [1] en donde el polímero soluble en agua, formador de película, primero o segundo, o ambos, incluyen una alquilcelulosa o una hidroxialquilcelulosa. [3] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de la modalidad [1] en donde el primer polímero soluble en agua, formador de película, incluye hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); hidroxietilmetilcelulosa (HEMC) o una combinación de las mismas. [4] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de la modalidad [1] en donde el primer polímero soluble en agua, formador de película, incluye hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). [5] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de la modalidad [4] en donde la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) tiene un peso molecular promedio (Mw estimado a partir de las mediciones de viscosidad intrínseca) en el rango de aproximadamente 102 hasta aproximadamente 106. [6] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1 ] - [5] en donde el primero o segundo o ambos polímeros solubles en agua, formadores de película, se degradan. [7] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [6] en donde el primero o segundo o ambos polímeros solubles en agua, formadores de película, se plastifican. [8] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1 ] - [6] en donde la capa bioadhesiva soluble en agua se encuentra ubre de plastificante. [9] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1 ] - [8] en donde el uno o más polímeros bioadhesivos incluye ácido poliacrílico (PAA), carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC), polivinilpirrolidona (PVP), o una combinación de los mismos. [10] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [9], en donde el segundo polímero aceptable, formador de película, soluble en agua, incluye hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), alcohol de polivinilo (PVA), glicol de polietileno (PEG), óxido de polietileno (PEO), copolímeros de óxido de etileno-óxido de propileno y combinaciones de los mismos. [1 1] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [9], en donde los segundos polímeros aceptables, formadores de película, solubles en agua incluyen hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), o una combinación de las mismas. [12] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [9], en donde el segundo polímero aceptable, formador de película, soluble en agua, incluye hidroxietilcelulosa (HEC). [13] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de la modalidad [14], en donde la hidroxietilcelulosa (HEC) tiene un peso molecular promedio (Mw estimado a partir de mediciones de viscosidad intrínseca) en el rango de aproximadamente 102 hasta aproximadamente 106. [14] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [13], en donde la capa de respaldo no adhesiva, soluble en agua, incluye además una capa de lubricante no soluble en agua. [15] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de la modalidad [14] , en donde la capa de lubricación no soluble en agua incluye un compuesto que contiene organosilicio, un hidrocarburo o una combinación de los mismos. [16] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1 ] - [15], en donde el agente farmacéutico se selecciona a partir del grupo de agente adrenérgico; esteroide adrenocortical; supresor adrenocortical; medio retardador de alcohol; antagonista de aldosterona; amino ácido; desintoxicante de amoniaco; anabólico; analéptico; analgésico; andrógeno; adjunto para anestesia; anestésico; anoréctico; antagonista; supresor pituitario anterior; antelmíntico; agente antiacné; anti-adrenérgico; anti-alérgico; anti-amébico; antiandrógeno; anti-anémico; antianginal; anti-ansiedad; anti-artrítico; anti-asmático; anti-ateroesclerótico; anti-bacterial; anti-colelítico; anti- colelitogénico; anticolinérgico; anticoagulante; anticoccidal; anticonvulsivo; anti-depresivo; anti-diabético; anti-diarreico; antidiurético; antídoto; anti-emético; anti-epiléptico; anti-estrógeno; anti-fibronolítico; anti-fungal; agente anti-glaucoma; anti-hemofílico; anti-hemorrágico; anti-histamina; anti-hiperlipidemia; anti-hiperlipoproteinémico; anti-hipertensivo; anti-hipotensor; antiinfectivo; anti-infectivo, tópico; anti-inflamatorio; agente de anti-queratinización; anti-malaria; anti-microbiano; anti-migraña; antimicótico; anti-náusea; anti-neoplástico; anti-neutropénico; agente anti-obesional; anti-parasítico; anti-parkinsoniano; anti-peristáltico, anti-pneumocístico; anti-proliferativo; hipertrofia anti-prostática; antiprotozoario; anti-prurítico; anti-psicótico; anti-reumático; anti-esquistosomal; anti-seborréico; anti-segregador; anti-espasmódico; anti-trombótico; anti-tosivo; anti-ulcerativo; anti-urolítico; anti-viral; supresor de apetito; agente de terapia de hiperplasia prostática benigna; regulador de glucosa sanguínea; inhibidor de resorción ósea; broncodilatador; inhibidor de anhidrasa carbónica; depresivo cardiaco; cardioprotector; cardiotónico; agente cardiovascular; colerético; colinérgico; auxiliar de diagnóstico colinérgico; diurético; agente dopaminérgico; ectoparasiticida; emético; inhibidor de enzima; estrógeno; fibrinolítico; agente fluorescente; depurador radical de oxígeno libre; efector de motilidad gastrointestinal; glucocorticoide; principio estimulador de gónadas; estimulador de crecimiento capilar; hemostático; antagonista receptor H2 histamina; hormona; hipocolesterolémico; hipoglicémico; hipolipidémico; hipotensor; agente formador de imágenes; agente inmunizador; inmunomodulador; inmunoregulador; inmunoestimulador; inmunosupresor; terapia de impotencia; inhibidor; queratolítico; agonista de LNRN; tratamiento de desorden del hígado; luteolisina; adyuvante de memoria; mejorador de desempeño mental; regulador de humor, mucolítico; agente protector mucosa; midriático; descongestionante nasal; agente de bloqueo neuromuscuiar; neuroprotector; antagonista NMDA; derivado de esterol no hormonal; oxitócico; activador de plasminogen; antagonista de factor activador de plaquetas; inhibidor de agregado de plaquetas; tratamiento de trauma post-cerebral y post-apopléjico; potenciador; progestina; prostaglandina; inhibidor de crecimiento de próstata; protirotropina; psicotrópico; agente radioactivo; regulador; relajante; agente de re-división; escabicida; agente de esclerosis; sedante; sedante-hipnótico; antagonista A1 de adenosina selectiva; antagonista de serotonina; inhibidor de serotonina; antagonista receptor de serotonina; esteroide; estimulante; supresor; sinergista de esclerosis múltiple sintomática; hormona tiroide; inhibidor de tiroide; tiroimitador; tranquilizante; tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica; tratamiento de isquemia cerebral; tratamiento de enfermedad de Pager; tratamiento de angina inestable; uricosúrico; vasoconstrictor; vasodilatador; vulnerario; agente sanador de heridas; inhibidor de oxidasa de xantina; y cualquier combinación de los mismos. Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1 ] - [16], en donde el agente farmacéutico se selecciona a partir del grupo de Acebutolol; Acebutolol; Acyclovir; Albuterol; Alfentanil; Almotriptan; Alprazlam; Amiodarona; Amlexanox; Anfotericina B; Acetato de Anecortave; Atorvastatin; Atropina; Auranofin; Aurotioglucosa; Benazepril; Bicalutamida; Bretillo; Brifentanil; Bromocriptina; Buprenorfina; Butorfanol; Buspirona; Calcitonina; Candesartan; Carfentanil; Carvedilol; Clorfeniramina; Clorotiazida; Clorfentermina; Clorpromazina; Clindamicina; Clonidina, Codeína; Ciclosporina; Desipramina; Desmopresina; Dexametasona; Diazepam; Dielofenaco; Digoxina; Digidrocodeína; Dolasetron; Dopamina; Dixepina; Doxiciclina; Dronabinol; Droperidol; Diclonina; Eletriptan; Enalapril; Enoxaparin; Efedrina; Epinefrina; Ergotamina; Etomidato; Famotidina; felodipina; Fentanil; Fexofenadina; Fluconazol; Fluoxetina; Flufenazina; Flurbiprofen; Fluvastatina; Fluvoxamina; Frovatriptan; Furosemida; Ganciclovir; tiomalato de sodio de Oro; Granisetron; Griseofulvin; Haloperidol; Vacuna de Virus de Hepatitis B; Hidralazina; Hidromorfona; Insulina; Ipratropio; Isradipina; Dinitrato de Isosorburo; Quetamina; Quetorolac; Labetalol; Leuprolida; Levorfanol; Lisinopril; Loratadina; Lorazepam; Losartan; Lovastatina; Melatonina; Metildopa; Metilfenidato; Metoprolol; Midazolam; Mirtazapina; Morfina; Nadolol; Nalbufina; Naloxona; Naltrexona; Naratriptan; Neostgmina; Nicardipina; Nifedipina; Norepinefrina; Nortriptilina; Octreotida y análogos de la misma; Olanzapina; Omeprazol; Ondansetron; Oxibutinina; Oxicodona; Oximorfona; Oxitocina; Fenilefrina; Fenilpropanolamina; Fenitoína; Pimozida; Pioglitazona; Piroxicam; Pravastatina; Prazosina; Proclorperazina; Propafenona; Proclorperazina; Propiomazina; Propofol; Propanolol; Pseudoefedrina; Piridostigmina; Quetiapina; Raloxifeno; Remifentanil; rhuFab V2; Rofecoxib; Repaglinida; Risperidona; Rizatriptan; Ropinirol; Somatoestatina y análogos de los mismos; Scopolamina; Selegilina; Sertralina; Sildenafil; Simvastatina; Sirolimus; Spironolactona; Sufentanil; Sumatriptan; Tacrolimus; Tamoxifen; Terbinafina; Terbutalina; Testosterona; toxoide de Tétanos; Tolterodina THC; Triamtereno; Triazolam; Tricetamida; Valsartan; Venlafaxina; Verapamil; Visudina; Zaleplon; Zanamivir; Zafiriukast; Zolmitriptan, Zolpidem y cualquier combinación de los mismos. [18] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [16], en donde el agente farmacéutico se selecciona a partir del grupo de naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan, frovatriptan, sumatriptan y combinaciones de los mismos. [19] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1 ] - [16], en donde el uno o más agentes farmacéuticos son un agente antiangiogénico para el retinocoroide. [20] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1 ] - [16], en donde el agente farmacéutico es un agente inmunosupresor. [21 ] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1 ] - [16], en donde el agente farmacéutico es un agente anti-inflamatorio. [22] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [16], en donde el agente farmacéutico es un agente anti-bacteriano. [23] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1 ] - [16], en donde el agente farmacéutico es un agente anti-viral. [24] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [16] , en donde el agente farmacéutico es un agente anti-fungal. [25] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1 ] - [16], en donde el agente o agentes farmacéuticos se presentan en una cantidad combinada de hasta aproximadamente 30% en peso del sistema mucoadhesivo. [26] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [16], en donde el agente o agentes farmacéuticos se presentan en una cantidad combinada de hasta entre aproximadamente 0.005% en peso y aproximadamente 20% en peso del sistema mucoadhesivo. [27] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1 ] - [16], en donde el agente o agentes farmacéuticos se localizan independientemente de manera uniforme a través de toda la capa bioadhesiva, de manera uniforme a través de la capa no adhesiva, o de manera uniforme a través de ambas capas bioadhesiva y no adhesiva. [28] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [16], en donde el agente o agentes farmacéuticos se localizan independientemente de manera uniforme a través de toda la capa bioadhesiva. [29] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1 ] - [16], en donde el agente o agentes farmacéuticos se localizan independientemente cerca del centro de la capa bioadhesiva. [30] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [30], en donde el agente o agentes farmacéuticos se suministran de manera local a la región mucosa. [31 ] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [30], en donde el agente o agentes farmacéuticos se suministran de manera sistémica a través de la superficie mucosa. [32] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [31], que tiene un grosor de hasta aproximadamente 1 mm. [33] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [31], que tiene un grosor de entre aproximadamente 0.1 mm hasta aproximadamente 0.5 mm. [34] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [33], que Incluye además un agente modificador de velocidad de disolución farmacéuticamente aceptable, auxiliar de desintegración farmacéuticamente aceptable, plastificante farmacéuticamente aceptable, agente colorante farmacéuticamente aceptable, opacificador farmacéuticamente aceptable, anti-oxidante farmacéuticamente aceptable, intensificador de formación de sistema farmacéuticamente aceptable, preservativo farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos. [35] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [34], en donde la superficie mucosa es tejido bucal. [36] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [34], en donde la superficie mucosa es tejido vaginal. [37] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [34], en donde la superficie mucosa es tejido de recto. [38] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [34], en donde la superficie mucosa es tejido de cavidad nasal. [39] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [38], que incluye además una tercer capa localizada entre la capa bioadhesiva soluble en agua y la capa de respaldo no adhesiva soluble en agua; en donde la tercer capa es flexible, biodegradable, biocorrosiva en fluido mucosa, y soluble en agua. [40] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades [1] - [39], que incluye además un componente que actúa para ajustar la cinética de capacidad de corrosión del sistema mucoadhesivo. [41 ] Otra modalidad de la presente invención proporciona el sistema mucoadhesivo de la modalidad [43] , en donde el componente es una emulsión a base de agua de poiiláctido, poliglicólido, copolímeros de láctido-glicólido, poli-e-caprolactona, poliortoésteres, polianhídridos, etilcelulosa, acetato de vinilo, celulosa, acetato, poliisobutileno o combinaciones de los mismos. [42] Otra modalidad de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una herida sobre una superficie mucosa de un mamífero, que incluye el contacto de la superficie mucosa del mamífero que sufre de la herida, con un sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades anteriores. [43] Otra modalidad de la presente invención proporciona un método para el suministro de un agente farmacéutico a una superficie mucosa de un mamífero, que incluye el contacto de la superficie mucosa del mamífero con un sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades anteriores. [44] Otra modalidad de la presente invención proporciona el método de la modalidad [43] en donde el suministro del agente farmacéutico es local. [45] Otra modalidad de la presente invención proporciona el método de la modalidad [43] en donde el suministro del agente farmacéutico es sistémico. [46] Otra modalidad de la presente invención proporciona el método de cualquiera de las modalidades anteriores para uso en donde el tiempo de residencia es de hasta aproximadamente 7 días. [47] Otra modalidad de la presente invención proporciona el método de cualquiera de las modalidades anteriores para uso en donde el tiempo de residencia es de hasta aproximadamente 24 horas. [48] Otra modalidad de la presente invención proporciona el método de cualquiera de las modalidades anteriores para uso en donde el tiempo de residencia es de hasta aproximadamente 8 horas. [49] Otra modalidad de la presente invención proporciona el método de cualquiera de las modalidades anteriores para uso en donde el tiempo de residencia se encuentra entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 4 horas. [50] Otra modalidad de la presente invención proporciona un método para el suministro local de uno o más agentes farmacéuticos a una región mucosa de un mamífero, incluyendo el método el contacto de la superficie mucosa del mamífero con un sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades anteriores. [51] Otra modalidad de la presente invención proporciona un método para el suministro sistémico de uno o más agentes farmacéuticos a un mamífero a través de una superficie mucosa, incluyendo el método el contacto de la superficie mucosa del mamífero con un sistema mucoadhesivo de cualquiera de las modalidades anteriores. [52] Otra modalidad de la presente invención proporciona un sistema de suministro mucoadhesivo según se describe en cualquiera de las modalidades anteriores que se encuentra en la forma de un gel fluido.

Los ejemplos se proponen para ilustrar aún más, pero no para limitar, la invención. Estos ejemplos ilustran composiciones para el suministro mucosa de agentes farmacéuticos para terapia ya sea local o sistémica. Los siguientes ejemplos también ilustran la habilidad de la conjunción para proporcionar el rápido inicio de la acción terapéutica y la biodisponibilidad incrementada en comparación con los sistemas de suministro bioadhesivos. Aquellos expertos en la materia reconocerán que, aunque se han ilustrado y descrito modalidades específicas, pueden hacerse diversas modificaciones y cambios sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

EJEMPLO 1 Se elaboró un lote de 200 gm de depósito de respaldo sobre una base de peso por peso de: 77% agua purificada, 1 1 % hidroxietilcelulosa, 1 1 % hidroxipropilcelulosa y 1 % de acetato de tocoferilo. Todos los sistemas se mezclaron hasta que el lote fue homogéneo. Se elaboró un lote de 200 gramos de bioadhesivo soluble en agua mediante mezcla sobre una base de peso por peso: 89.5% agua purificada, 5.5% hidroxipropilmetilcelulosa, 4.4% hidroxietilcelulosa, 0.5% capsaicina y 0.1 % acetato de tocoferilo. La mezcla se llevó a cabo hasta que todos los componentes fueron homogéneos.

EJEMPLO 2 Mediante el uso de las soluciones de depósito del ejemplo 1 , puede fabricarse un sistema de suministro de fármaco adhesivo, biocorrosivo, de Acyclovir. Una base de 6.5% de peso por peso de Acyclovir puede componerse en el depósito adhesivo mediante mezcla de 9.39 gramos de bioadhesivo y 0.65 gramos de Acyclovir. El depósito puede mezclarse en una mezcladora Flak Tek durante 5 minutos a 3000 rpm, lo cual produjo una solución homogénea. Mediante el uso de un Werner Mathis Labcoater, el substrato, Mylar siliconizado, (Rexam 3 mil PET 92A/000), puede asegurarse y la solución de capa de respaldo puede encajarse en el frente de un rodillo de cuchilla con una abertura (espacio húmedo) de 0.10 mm. La solución de respaldo puede cubrirse y el sistema secarse durante 3.5 minutos a 90°C. El bioadhesivo cargado con fármaco puede cubrirse sobre el sistema de respaldo seco con un espacio húmedo de 0.50 mm y secarse durante 5 minutos a 90°C. El sistema bioadhesivo puede cortarse con un cortador de boquilla cuadrada redondeado (10 mm x 10 mm). El sistema de suministro de Acyclovir cuadrado, redondeado, individual, puede colocarse en la goma inferior de un gancho con el lado adhesivo del sistema bioadhesivo adherido al tejido mucosa. Esto puede repetirse en cinco ganchos separados con niveles de plasma de Acyclovir determinándose cinco minutos después de la aplicación. Los niveles de plasma pueden medirse en nanogramos por mililitro cinco minutos después de administración del sistema de suministro. Las concentraciones de plasma en los nanogramos por mililitro o mayores en el gancho pueden considerarse que representan niveles de plasma terapéuticos de Acyclovir. La comparación con un sistema bioadhesivo, preparado como arriba pero sin capsaicina, demostrará que el sistema bioadhesivo de la invención puede proporcionar un suministro altamente eficaz con la misma cantidad de agente farmacéutico.

EJEMPLO 3 Mediante el uso de las soluciones de depósito del ejemplo 1 , puede fabricarse un sistema de suministro de fármaco adhesivo biocorrosivo de sumatriptan. Puede componerse un succinato de sumatriptan de base al 12% de peso por peso en el depósito adhesivo mediante mezcla de 17.6 gramos de bioadhesivo y 2.4 gramos de succinato de sumatriptan. El depósito puede mezclarse en la mezcladora Flak Tek durante 5 minutos a 3000 rpm, lo cual produjo una solución homogénea. Mediante el uso de un Werner Mathis Labcoater, el substrato, Mylar siliconizado, (Rexam 3 mil PET 92A/000), puede asegurarse y la solución de capa de respaldo puede encajarse en el frente de un rodillo de cuchilla con una abertura (espacio húmedo) de 0.10 mm. La solución de respaldo puede cubrirse y el sistema secarse durante 3.5 minutos a 90°C. El bioadhesivo cargado con fármaco puede cubrirse entonces sobre el sistema de respaldo seco con un espacio húmedo de 0.50 mm y secarse durante 5 minutos a 90°C. El sistema bioadhesivo puede cortarse con un cortador de boquilla cuadrada redondeado (10 mm x 10 mm).

EJEMPLO 4 Mediante el uso de ias soluciones de depósito del ejemplo 1 , puede fabricarse un sistema de suministro de fármaco bioadhesivo de naratriptan. Puede componerse un hidrocloruro de naratriptan de base al 7% de peso por peso en el depósito adhesivo mediante mezcla de 18.6 gramos de bioadhesivo y 1.4 gramos de HCl de Naratriptan. El depósito puede mezclarse en una mezcladora Flak Tek durante 5 minutos a 3000 rpm, lo cual produjo una solución homogénea. Mediante el uso de un Werner Mathis Labcoater, el substrato, Mylar siliconizado, (Rexam 3 mil PET 92A/000), puede asegurarse y la solución de capa de respaldo puede encajarse en el frente de un rodillo de cuchilla con una abertura (espacio húmedo) de 0.10 mm. La solución de respaldo puede cubrirse y el sistema secarse durante 3.5 minutos a 90°C. El bioadhesivo cargado con fármaco puede cubrirse entonces sobre el sistema de respaldo seco con un espacio húmedo de 0.50 mm y secarse durante 5 minutos a 90°C. El sistema bioadhesivo puede cortarse con un cortador de boquilla cuadrada redondeado (10 mm x 10 mm). Mediante el uso de un procedimiento similar, puede fabricarse una muestra de control de un sistema bioadhesivo que contiene el fármaco pero que no contiene capsaicina. Las muestras de control y experimentales del sistema bioadhesivo pueden compararse mediante adhesión de ellas a membranas semipermeables en húmedo, colocadas en un recipiente. Las membranas separarán el contenedor en cámaras aisladas, siendo la cámara con el sistema bioadhesivo la cámara de sistema y siendo la otra cámara la cámara de transporte. La cámara de transporte puede llenarse con una solución ¡sotónica. La cámara de sistema puede inundarse con una pequeña cantidad de solución isotónica para estimular el flujo de fluido sobre la superficie de una membrana mucosa. Después de un corto periodo de aproximadamente cinco minutos, pueden medirse las concentraciones de fármaco en la solución isotónica en cada cámara. Puede determinarse que el sistema bioadhesivo de la invención es capaz de suministrar un mayor porcentaje de fármaco contenido en total hacia la cámara de transporte con relación al control. También puede determinarse que el sistema bioadhesivo de la invención es capaz de evitar la inundación significativa del fármaco en la solución isotónica de la cámara de sistema. Las exposiciones enteras de todas las patentes, solicitudes de patente, publicaciones y referencias citadas en esta especificación se incorporan en la presente para referencia como si se reprodujeran por completa en esta especificación. Aunque en la especificación anterior esta invención se ha descrito con relación a ciertas modalidades preferidas de la misma y se han establecido muchos detalles para propósitos de ilustración, será aparente para aquellos expertos en la materia que la invención es susceptible a modalidades adicionales y que ciertos detalles descritos en la presente pueden variar considerablemente sin apartarse de los principios básicos de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un sistema de suministro mucoadhesivo, caracterizado porque comprende: una capa bioadhesiva al menos parcialmente soluble en agua que comprende al menos un polímero bioadhesivo o una combinación de al menos un polímero bioadhesivo y al menos un primer polímero soluble en agua, formador de película; una capa de respaldo no adhesiva, al menos parcialmente soluble en agua, que comprende al menos un segundo polímero formador de película, soluble en agua; al menos un agente farmacéutico, y; un agente intensificador de penetración mucosa; en donde el sistema es mucoadhesivo, es flexible y es biodegradable. 2. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque la capa bioadhesiva comprende más de un polímero bioadhesivo solo o en combinación. 3. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque la capa de respaldo comprende más de un segundo polímero formador de película, soluble en agua. 4. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque la capa bioadhesiva comprende más de un polímero bioadhesivo o una combinación de más de un polímero bioadhesivo y más de un primer polímero soluble en agua, formador de película, o una combinación de los mismos y la capa de respaldo comprende más de un segundo polímero formador de película, soluble en agua. 5. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el primer polímero soluble en agua, formador de película, comprende una alquílcelulosa o una hidroxialquilcelulosa. 6. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el primer polímero soluble en agua, formador de película, comprende hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o una combinación de los mismos. 7. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el primer polímero soluble en agua, formador de película, comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). 8. Un sistema según la reivindicación 7, caracterizado porque la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) tiene un peso molecular promedio estimado en el rango de aproximadamente 102 hasta aproximadamente 106 en base a mediciones de viscosidad intrínseca. 9. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el polímero bioadhesivo o el primer polímero soluble en agua, formador de película o el segundo polímero soluble en agua, formador de película o cualquier combinación de los mismos se degrada. 10. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el primer o segundo polímero soluble en agua, formado de película, se plastifica. 1 1. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque la capa bioadhesiva soluble en agua se encuentra libre de un plastificante. 12. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el polímero bioadhesivo comprende ácido poliacrílico (PAA), carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC), polivinilpirrolidona (PVP) o una combinación de los mismos. 13. Un sistema según la reivindicación 1 , caractepzado porque el segundo polímero formador de película, soluble en agua, comprende una alquilcelulosa o una hidroxialquilcelulosa. 14. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el segundo polímero farmacéuticamente aceptable, formador de película, soluble en agua, comprende hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), alcohol de polivinilo (PVA), glicol de polietileno (PEG), óxido de polietileno (PEO), copolímeros de óxido de etileno-óxido de propileno o una combinación de los mismos. 15. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el segundo polímero formador de película, soluble en agua, comprende hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC) o una combinación de los mismos. 16. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el segundo polímero formador de película, soluble en agua, comprende hidroxietilcelulosa (HEC). 17. Un sistema según la reivindicación 13, caracterizado porque la hidroxietilcelulosa (HEC) tiene un peso molecular promedio, estimado, en el rango de aproximadamente 102 hasta aproximadamente 106 según se determina por mediciones de viscosidad intrínsecas. 18. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque la capa de respaldo, no adhesiva, soluble en agua, comprende además una capa de lubricación no soluble en agua. 19. Un sistema según la reivindicación 15, caracterizado porque la capa de lubricación no soluble en agua comprende un compuesto que contiene organosilicio, un hidrocarburo o una combinación de los mismos. 20. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente intensificador de penetración mucosa es capaz de dilatar la vasculatura de la mucosa. 21. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente intensificador de penetración mucosa se selecciona a partir del grupo que consiste en Capslcum frutescens chili, Allium sativum (Ajo), Amoracia rusticana (Rábano), Achillea millefolium (Milenrama), Berberís vulgaris (Palo de rosa), Cimicifuga racemosa (Cohosh negro), Coleus forskholii (Coleo), Coptis spp. (Cuscuta), Crataegus spp. (Espino), Eleutherococcus senticosus (Ginseng Siberiano), Ginkgo biloba (Ginkgo), Melissa offiicnalis (Bálsamo de limón), Olea europaea (Hoja de olivo), Panax ginseng (Ginseng Chino), Petroselinum crispum (Perejil), Scutellaria baicalensis (Escutelaria bancal), Tilia europaea (Flor de Tila), Trigonella foenum-graecum (Fenegreco), Urtica dioica (Ortiga), Valeriana officinalis (Valeriana), Viburnum spp. (Rampa, Corteza, Espino Negro), Veratrum viride (Heléboro Americano), Verbena officinalis (Verbena), Xanthoxylum americanum (Fresno Espinoso), Zingiber officinale (Jengibre), derivados de catectol, mentol y eucaliptol. 22. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente farmacéutico se selecciona a partir del grupo de agente adrenérgico; esteroide adrenocórtico; supresor adrenocórtico; medio retardador de alcohol; antagonista de aldosterona; amino ácido; desintoxicante de amoniaco; anabólico; analéptico; analgésico; andrógeno; anti-angiogénico; adjunto para anestesia; anestésico; anoréctico; antagonista; supresor pituitario anterior; antelmíntico; agente antiacné; anti-adrenérgico; anti-alérgico; anti-amébico; antiandrógeno; antí-anémico; antianginal; anti-ansiedad; anti-artrítico; anti-asmático; anti-ateroesclerótico; anti-bacterial; anti-colelítico; anti-colelitogénico; anticolinérgico; anticoagulante; anticoccidal; anticonvulsivo; anti-depresivo; anti-diabético; anti-diarreico; antidiurético; antídoto; anti-emético; anti-epiléptico; anti-estrógeno; anti-fibronolítico; anti-fungal; agente anti-glaucoma; anti-hemofílico; anti-hemorrágico; anti-histamina; anti-hiperlipidemia; anti-hiperlipoproteinémico; anti-hipertensivo; anti-hipotensor; anti-infectivo; anti-infectivo, tópico; anti-inflamatorio; agente de anti-queratinización; anti-malaria; anti-microbiano; anti-migraña; antimicótico; anti-náusea; anti-neoplástico; anti-neutropénico; agente anti-obesional; anti-parasítico; anti-parkinsoniano; anti-peristáltico, anti-pneumocístico; anti-proliferativo; hipertrofia anti-prostática; anti-protozoario; anti-prurítico; anti-psicótico; anti-reumático; anti- esquistosomal; anti-seborréico; anti-segregador; anti-espasmódico; anti-trombótico; anti-tosivo; anti-ulcerativo; anti-urolítico; anti-viral; supresor de apetito; agente de terapia de hiperplasia prostática benigna; regulador de glucosa sanguínea; inhibidor de resorción ósea; broncodilatador; inhibidor de anhidrasa carbónica; depresivo cardiaco; cardioprotector; cardiotónico; agente cardiovascular; colerético; colinérgico; auxiliar de diagnóstico colinérgico; diurético; agente dopaminérgico; ectoparasiticida; emético; inhibidor de enzima; estrógeno; fibrinolítico; agente fluorescente; depurador radical de oxígeno libre; efector de motilidad gastrointestinal; glucocorticoide; principio estimulador de gónadas; estimulador de crecimiento capilar; hemostático; antagonista receptor H2 histamina; hormona; hipocolesterolémico; hipoglicémico; hipolipidémico; hipotensor; agente formador de imágenes; agente inmunizador; inmunomodulador; inmunoregulador; inmunoestimulador; inmunosupresor; terapia de impotencia; inhibidor; queratolítíco; agonista de LNRN; tratamiento de desorden del hígado; luteolisina; adyuvante de memoria; mejorador de desempeño mental; regulador de humor, mucolítico; agente protector mucosa; midriático; descongestionante nasal; agente de bloqueo neuromuscuiar; neuroprotector; antagonista NMDA; derivado de esterol no hormonal; oxitócico; activador de plasminogen; antagonista de factor activador de plaquetas; inhibidor de agregado de plaquetas; tratamiento de trauma post-cerebral y post-apopléjico; potenciador; progestina; prostaglandina; inhibidor de crecimiento de próstata; protirotropina; psicotrópico; agente radioactivo; regulador; relajante; agente de re-división; escabicida; agente de esclerosis; sedante; sedante-hipnótico; antagonista A1 de adenosina selectiva; antagonista de serotonina; inhibidor de serotonina; antagonista receptor de serotonina; esteroide; estimulante; supresor; sinergista de esclerosis múltiple sintomática; hormona tiroide; inhibidor de tiroide; tiroimitador; tranquilizante; tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica; tratamiento de isquemia cerebral; tratamiento de enfermedad de Pager; tratamiento de angina inestable; uricosúrico; vasoconstrictor; vasodilatador; vulnerario; agente sanador de heridas; inhibidor de oxidasa de xantina; y combinaciones de los mismos. 23. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterízado porque el agente farmacéutico se selecciona a partir del grupo de Acebutolol; Acebutolol; Acyclovir; Albuterol; Alfentanil; Almotriptan; Alprazlam; Amiodarona; Amlexanox; Anfotericina B; Acetato de Anecortave; Atorvastatin; Atropina; Auranofin; Aurotioglucosa; Benazepril; Bicalutamida; Bretillo; Brifentanil; Bromocriptina; Buprenorfina; Butorfanol; Buspirona; Calcitonina; Candesartan; Carfentanil; Carvedilol; Clorfeniramina; Clorotiazida; Clorfentermina; Clorpromazina; Clindamícina; Clonidina, Codeína; Ciclosporina; Desipramina; Desmopresina; Dexametasona; Diazepam; Dielofenaco; Digoxina; Digidrocodeína; Dolasetron; Dopamina; Dixepina; Doxiciclina; Dronabinol; Droperidol; Diclonina; Eletriptan; Enalapril; Enoxaparin; Efedrina; Epinefrina; Ergotamina; Etomidato; Famotidina; felodipina; Fentanil; Fexofenadina; Fluconazol; Fluoxetina; Flufenazina; Flurbiprofen; Fluvastatina; Fluvoxamina; Frovatriptan; Furosemida; Ganciclovir; tiomalato de sodio de Oro; Granisetron; Griseofulvin; Haloperidol; Vacuna de Virus de Hepatitis B; Hidralazina; Hidromorfona; Insulina; Ipratropio; Isradipina; Dinitrato de Isosorburo; Quetamina; Quetorolac; Labetalol; Leuprolida; Levorfanol; Lisinopril; Loratadina; Lorazepam; Losartan; Lovastatina; Melatonina; Metildopa; Metilfenidato; Metoprolol; Midazolam; Mirtazapina; Morfina; Nadolol; Nalbufina; Naloxona; Naltrexona; Naratriptan; Neostgmina; Nicardipina; Nifedipina; Norepinefrina; Nortriptilina; Octreotida y análogos de la misma; Olanzapina; Omeprazol; Ondansetron; Oxibutinina; Oxicodona; Oximorfona; Oxitocina; Fenilefrina; Fenilpropanolamina; Fenitoína; Pimozida; Pioglitazona; Piroxicam; Pravastatina; Prazosina; Proclorperazina; Propafenona; Proclorperazina; Propiomazina; Propofol; Propanolol; Pseudoefedrina; Piridostigmina; Quetiapina; Raloxifeno; Remifentanil; rhuFab V2; Rofecoxib; Repaglinida; Risperidona; Rizatriptan; Ropinirol; Somatoestatina y análogos de los mismos; Scopolamina; Selegilina; Sertralina; Sildenafil; Simvastatina; Sirolimus; Spironolactona; Sufentanil; Sumatriptan; Tacrolimus; Tamoxifen; Terbinafina; Terbutalina; Testosterona; toxoide de Tétanos; Tolterodina THC; Triamtereno; Triazolam; Tricetamida; Valsartan; Venlafaxina; Verapamil; Visudina; Zaleplon; Zanamivir; Zafiriukast; Zolmitriptan, Zolpidem; y combinaciones de los mismos. 24. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente farmacéutico se selecciona a partir del grupo de naratriptano, zolmitriptano, rizatriptano, frovatriptano, sumatriptano y combinaciones de los mismos. 25. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente farmacéutico es un agente antiangiogénico para el retinocoroide. 26. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente farmacéutico es un agente inmunosupresor. 27. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente farmacéutico es un agente anti-inflamatorio. 28. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente farmacéutico es un agente anti-bacteriano. 29. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente farmacéutico es un agente anti-viral. 30. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente farmacéutico es un agente anti-fungal. 31 . Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente farmacéutico se presenta en una cantidad combinada de hasta aproximadamente 30% en peso del sistema. 32. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente farmacéutico se presenta en una cantidad combinada de hasta entre aproximadamente 0.005% en peso y aproximadamente 20% en peso del sistema. 33. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente farmacéutico se distribuye de manera uniforme a través de toda la capa bioadhesiva, de manera uniforme a través de toda la capa no adhesiva, o de manera uniforme a través de ambas capas, bioadhesiva y no adhesiva. 34. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente farmacéutico se distribuye de manera uniforme a través de toda la capa bioadhesiva. 35. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente farmacéutico se localiza cerca del centro de la capa bioadhesiva. 36. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente farmacéutico se suministra de manera local al tejido mucoso. 37. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente farmacéutico se suministra de manera sistémica a través del tejido mucoso. 38. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene un grosor de hasta aproximadamente 1 mm. 39. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene un grosor de entre aproximadamente 0.1 mm hasta aproximadamente 0.5 mm. 40. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque incluye además un agente modificador de velocidad de disolución farmacéuticamente aceptable, auxiliar de desintegración farmacéuticamente aceptable, plastificante farmacéuticamente aceptable, agente colorante farmacéuticamente aceptable, opacificador farmacéuticamente aceptable, anti-oxidante farmacéuticamente aceptable, intensificador de formación de sistema farmacéuticamente aceptable, preservativo farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos. 41 . Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque incluye además una tercer capa localizada entre la capa bioadhesiva soluble en agua y la capa de respaldo no adhesiva soluble en agua; en donde la tercer capa es flexible, biodegradable, biodegradable y soluble en agua. 42. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque incluye además un componente que actúa para ajustar la cinética de la capacidad de corrosión de un sistema. 43. Un sistema según la reivindicación 42, caracterizado porque el componente es una emulsión a base de agua de poliláctido, poliglicólido, copolímeros de láctido-glicólido, poli-e-caprolactona, políortoésteres, polianhídridos, etilcelulosa, acetato de vinilo, celulosa, acetato, poliisobutileno o combinaciones de los mismos. 44. Un método para el tratamiento de una herida en una superficie mucosa de un mamífero, caracterizado porque incluye el contacto de la superficie mucosa herida del mamífero con un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1-43. 45. Un método para la administración de un agente farmacéutico a un paciente, caracterizado porque comprende aplicar un sistema de suministro mucoadhesivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 -43 a una membrana mucosa del paciente. 46. El método según la reivindicación 45, caracterizado porque el suministro del agente farmacéutico es local. 47. El método según la reivindicación 45, caracterizado porque el suministro del agente farmacéutico es sistémico. 48. Un método para la administración de un agente farmacéutico según la reivindicación 45, caracterizado porque la membrana mucosa se encuentra a lo largo del canal alimenticio o el peritoneo y el sistema de suministro mucoadhesivo se encuentra en la forma de un gel. 49. Un método según la reivindicación 48, caracterizado porque el gel se aplica a la membrana a través de un aparato de suministro de múltiples canales. 50. El método según cualquiera de las reivindicaciones 44-49, caracterizado porque el tiempo de residencia es de hasta aproximadamente 7 días. 51. El método según cualquiera de las reivindicaciones 44-49, caracterizado porque el tiempo de residencia es de hasta aproximadamente 24 horas. 52. El método según cualquiera de las reivindicaciones 44-49, caracterizado porque el tiempo de residencia es de hasta aproximadamente 8 horas. 53. El método según cualquiera de las reivindicaciones 44-49, caracterizado porque el tiempo de residencia es de entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 4 horas. 54. Un sistema de suministro mucoadhesivo según cualquiera de las reivindicaciones de sistema de suministro precedentes, caracterizado porque el sistema se encuentra en la forma de un gel, película, disco o parche. 55. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el polímero bioadhesivo es un polímero olefíníco sustituido o un polímero celulósico sustituido, el sustituto es un grupo aniónico, polar o hidroxialquilo, y cuando el polímero celulósico sustituido se sustituye por un grupo hidroxialquilo, también se sustituye por grupos alquilo. 56. Un sistema según la reivindicación 55, caracterizado porque los grupos iónicos o polares incluyen grupos carboxílicos, grupos amida o grupos amina. 57. Un sistema según la reivindicación 1 , caracterizado porque el polímero formador de película es un poliéter, polialcohol, un polímero celulósico hidroxialquilo, o un hidroxialquilo, polímero alquilcelulósico que tiene una proporción de hidroxialquilo respecto a grupos alquilo que convierten al polímero en no adhesivo.