JP2008545699A - 選択的エストロゲン受容体モジュレーターとしてのシクロアルキリデン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、HまたはFであり、
R2およびR4は、それぞれ独立して、H、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ハルアルキルまたはシアノから選択され;
R3は、-(Y)Z-R8であり;
Zは、0または1であり;
Yは、炭素-炭素三重結合または-CRe=CRf-であり;
R5の各基は、Hであり;あるいは、
R5の両基は、R6の各基およびR7の各基がHであり、かつXが-(CH2)m-2-である場合、一緒に結合して架橋アルキレン鎖-(CH2)m-(ここで、mは、2、3または4である)を形成しており;
R6およびR7の各基は、Hまたはアルキルから選択され;あるいは
Xが-(CH2)m-の場合、R6の両基はHであり、かつR7の両基は、一緒に結合して架橋アルキレン鎖-(CH2)m-を形成しており(ここで、各mは同じであり、かつ定義されたとおりである);あるいは、
Xが-(CH2)m-の場合、R7の両基はHであり、かつR6の両基は、一緒に結合して架橋アルキレン鎖-(CH2)m-を形成しており(ここで、各mは同じであり、かつ定義されたとおりである);
Zが0の場合、R8は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、1つ以上のアルキルで置換されたヘテロシクリル、シアノ、-O(CH2)tCN、-CO2H、-(CH2)tCO2H、-O(CH2)tCO2H、-(CH2)tOH、-O(CH2)tOH、-O(CH2)tO(CH2)tOH、-C(O)NRaRb、-O(CH2)tC(O)NRaRb、-NRaSO2Rd、または-NRaC(O)Rcであり;
Zが1の場合、R8は、-CO2H、-(CH2)tCO2H、-(CH2)tOH、-C(O)NRaRb、または-PO3HRaであり;
各tは、独立して、1〜8であり;
Xは、-(CH2)n-(ここで、nは、0、1、2または3である)、-C(Rh)2-、-O-、-S(O)p(式中、pは、0、1または2である)、-C(Rg)2OC(Rg)2-、または-C(CH2)v-(ここで、vは2〜7であり、Xを含む上記表示された環とスピロ環を形成している)であり;
Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり;
Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり;
Rcは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり;
Rdは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり;あるいは
RaおよびRb、RaおよびRc、またはRaおよびRdは、結合している原子と結合して任意に置換されたヘテロシクリルを形成していてもよく;および
ReおよびRfの各基は、独立して、H、アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから選択され;
Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり;
Rhは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、へテロアリール、およびヘテロシクリルはそれぞれの出現ごとに、任意に置換されていてもよい)
で表される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および薬理学的に機能的な誘導体の1つ以上の化合物を包含する。
R1は、HまたはFであり;
R3は、-(Y)z-R8であり;
zは、0または1であり;
Yは、-CH=CH-であり;
R6およびR7の各基は、Hまたはアルキルから選択され;
zが0の場合、R8は、ヘテロシクリル、1つ以上のアルキルで置換されたヘテロシクリル、-O(CH2)tCN、-CO2H、-(CH2)tCO2H、-O(CH2)tCO2H、-O(CH2)tOH、-O(CH2)tO(CH2)tOH、または-O(CH2)tC(O)NH2であり;
zが1の場合、R8は、-CO2Hまたは-CONH2であり;
各tは、独立して、1〜8であり;および
Xは、-(CH2)n-(式中、nは、0、1、または2である)、またはOである)
で表される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および薬理学的に機能的な誘導体の1つ以上の化合物を包含する。
(2E)-3-{4-[シクロヘプチリデン(フェニル)メチル]フェニル}プロパ-2-エン酸;
(2E)-3-{4-[シクロヘプチリデン(フェニル)メチル]フェニル}プロパ-2-エンアミド;
2-({4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)エタノール;
2-{[2-({4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)エチル]オキシ}エタノール;
({4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)酢酸;
4-({4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)ブタン酸;
({4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)アセトニトリル;
2-({4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)エタノール;
(2E)-3-{4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}-2-プロペン酸;
4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]安息香酸;
3,5-ジメチル-4-{4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}イソオキサゾール;
1-メチル-4-{4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}-1H-ピラゾール;
4-{4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}-3,5-ジメチルイソオキサゾール;
3-{4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}フラン;
2-{[2-({4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)エチル]オキシ}エタノール;
2-{4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}フラン;
4-{4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール;
4-({4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)-1-ブタノール;
2-({4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)アセトアミド;
({2-メチル-5-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)酢酸;
2-({2-メチル-5-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)エタノール;
({2-メチル-5-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)アセトニトリル;
4-({2-メチル-5-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)ブタン酸;
4-({2-メチル-5-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)-1-ブタノール;
5-[({2-メチル-5-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)メチル]-1H-テトラゾール;
2-{[2-({2-メチル-5-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)エチル]オキシ}エタノール;
4-({4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)ブタン酸;
({4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)酢酸;
(2E)-3-{4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(4-フルオロフェニル)(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[フェニル(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]フェニル}-2-プロペン酸;
4-{4-[フェニル(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]フェニル}ブタン酸;
4-{4-[(4-フルオロフェニル)(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]フェニル}ブタン酸;
2-({4-[(4-フルオロフェニル)(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]フェニル}オキシ)エタノール;
2-({4-[フェニル(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]フェニル}オキシ)エタノール;
2-{[2-({4-[フェニル(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]フェニル}オキシ)エチル]オキシ}エタノール;
2-{[2-({4-[(4-フルオロフェニル)(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]フェニル}オキシ)エチル]オキシ}エタノール;
4-[(4-フルオロフェニル)(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]安息香酸;
4-[フェニル(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]安息香酸;および
4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]安息香酸、その塩、溶媒和物、および薬理学的に機能的な誘導体を包含する。
本発明は、当業者に知られ、認識されている用語で記載されている。以下に、参照を容易にするために特定の用語について定義する。しかし、特定の用語を定義するという事実を、定義されていないすべての用語を不明確であると示すものとして考えるべきではない。むしろ、本明細書に使用されているすべての用語は、当業者が本発明の範囲を認識することができるような用語で本発明を記載しているものと考えられたい。
略語:
本明細書では、これらの方法、スキームおよび実施例の中で用いられている記号および表記は、最新の科学文献(例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistry)で用いられているものに従う。特に、実施例および明細書全体にわたって、以下の略語を用いることができる:
g(グラム); mg(ミリグラム);
L(リットル); mL(ミリリットル);
μL(マイクロリットル); psi (ポンド毎平方インチ);
M(モル); mM(ミリモル);
Hz(ヘルツ); MHz(メガヘルツ);
mol(モル); mmol(ミリモル);
RT(室温); h(時間);
d(日); EI(電子衝撃);
min(分); TLC(薄層クロマトグラフィー);
mp(融点); RP(逆相);
Tr(保持時間); TFA(トリフルオロ酢酸);
TEA(トリエチルアミン); THF(テトラヒドロフラン);
TFAA(トリフルオロ酢酸無水物); CD3OD(重水素化メタノール);
CDCl3(重水素化クロロホルム); DMSO(ジメチルスルホキシド);
SiO2(シリカ); atm(気圧);
EtOAc(EtOAc); CHCl3(クロロホルム);
HCl(塩酸); Ac(アセチル);
DMF(N,N-ジメチルホルムアミド); Me(メチル);
Cs2CO3(炭酸セシウム); EtOH(エタノール);
Et(エチル); tBu(tert-ブチル);
MeOH(メタノール); CH2Cl2(ジクロロメタン);
MgSO4(硫酸マグネシウム); CH3CN(アセトニトリル);
K2CO3(炭酸カリウム); TiCl4(四塩化チタン);
EtOAc(EtOAc); CO2(二酸化炭素);
Pd(OAc)2(酢酸パラジウム); Et2O(ジエチルエーテル);
P(o-tolyl)3(トリ-o-トリルホスフィン); Na2SO4(硫酸ナトリウム);
NaH(水素化ナトリウム); DME(1,2-ジメトキシエタン);
NaI(ヨウ化ナトリウム); NaOH(水酸化ナトリウム);
NH4Cl(塩化アンモニウム); NaHCO3(重炭酸ナトリウム);
AlCl3(塩化アルミニウム); (C2H5O)2P(O)H(亜燐酸ジエチル);
NaN3(アジ化ナトリウム); CBR4(四臭化炭素);
PPh(トリフェニルホスフィン); CuI(ヨウ化銅(I));
Pd(Ph3P)4(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0));
(iPrO)3B(ホウ酸トリイソプロピル); nBuLi(ブチルリチウム);
Na2CO3(炭酸ナトリウム); DMAP(4-(ジメチルアミノ)ピリジン);
eq(当量);
HRMS(高分解能質量分析);
LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析);
LRMS(低分解能質量分析);
APCI(大気圧化学イオン化);
LiHMDS(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド);
Pd(Ph3P)2Cl2(ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II));
EDC(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド;
dpppe(1,5-ビス(ジフェニルホスファニル)ペンタン;
DMAc(N,N-ジメチルアセトアミド);
HPLC(高速液体クロマトグラフィー);
tmeda(N,N,N',N',-テトラメチルエチレンジアミン);
Pd2(dba)3(ジパラジウムトリス(ジベンジリデンアセトン))。
Zn粉末(4.80 g、73.5 mmol)とTHF (100 mL)の撹拌懸濁物に、N2 下でTiCl4 (3.9 mL, 35.7 mmol)を滴下した。生じた黄色い懸濁物を室温にて45分撹拌し、その後2.5時間還流した。この還流反応物に、THF (40 mL)中のシクロヘプタノン(3.42 g, 30.6 mmol)と4-ブロモベンゾフェノン (2.54 g, 9.75 mmol)の溶液を、15分にわたり滴下しながら加えた。2時間後に反応を室温に冷却し、その後、水(75 mL)と10% Na2CO3水溶液(75 mL)を順次滴下することによりクエンチ(反応停止)した。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後、EtOAc (300 mL)で希釈し、次いでセライトのパッドで濾過した。このセライトのパッドをEtOAc (250 mL)ですすぎ、無色の濾液を分液漏斗に移した。有機画分を塩水(300 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、その後6.50 gの無色の油状物へと濃縮した。この油状物を、シリカゲル(150 g)上でヘキサンに続く2% EtOAc:ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにかけることにより精製し、生成物1を無色の油状物として単離し、これを放置して固化させた(2.54 g, 76%)。
1 (0.77 g, 2.24 mmol), TEA (1.86 mL, 13.4 mmol), t-ブチルアクリレート(1.96mL, 13.4 mmol), Pd(OAc)2 (0.12 g, 0.50 mmol), P(o-トリル)3 (0.28 g, 0.90 mmol)およびCH3CNの撹拌懸濁物を、N2下で撹拌しながら還流した。2時間後に加熱を中断し、反応物を、EtOAc (50 mL)および水(50 mL)で希釈した。セライトのパッドを用いてこの混合物を濾過し、その後、濾液を分液漏斗に移した。有機画分を、50 mL塩水(50 mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、1.39 gの琥珀色の油状物へと濃縮した。粗生成物を、ヘキサンから5% EtOAc:ヘキサンへの濃度勾配を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物2を、無色の粘性油状物として単離した(900 mg, 100%)。
CH2Cl2 (25 mL)中の2 (0.77 g, 2.24 mmol)の撹拌溶液に、0℃にて、TFAを15分にわたり滴下した。淡黄色の反応液を0℃にて1時間撹拌し、その後室温にて15分放置した。反応液を粘性の油状物へと濃縮し、CH2Cl2 (20 mL)に再度溶解させ、その後、ゴム状の固形物へと再度濃縮した。この粗生成物をエーテル/ヘキサンより結晶化させ、表題の化合物(3)を白色の固形物 (0.30 g, 41%)として得た。
アセトン(50 mL)中の4-ヒドロキシベンゾフェノン (6.0 g, 29.7 mmol)の溶液に、K2CO3 (12.3 g, 89.0 mmol)および2-クロロエタノール (4.0 mL, 59.3 mmol)を添加し、その後、NaI (4.50 g, 29.7 mmol)を添加した。この反応混合物を窒素下で一晩還流した。この混合物を室温に冷却した。白色の固形物を濾過して除き、アセトン(100 mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、いくらかの白色の固形物を伴う茶色い油状残留物を得た。EtOAc (200 mL)を添加し、白色の固形物を濾過して除き、その後50 mLのEtOAcを用いて洗浄した。濾液を、1N NaOH、水、塩水で洗浄しNa2SO4を用いて乾燥させた。濃縮により、淡黄色油状物が得られ、これをさらに、シリカゲルカラム上でヘキサンから60%EtOAc:ヘキサンへの濃度勾配を用いて溶出を行ったクロマトグラフィーにより精製し、5を、白色の固形物(1.52 g, 21%)として得た。
THF (10 mL)中のZn (0.65 g, 9.91 mmol)の撹拌懸濁物に、TiCl4 (0.55 mL, 4.95 mmol)を滴下した。この混合物を窒素下で2.5時間にわたり還流した。室温に冷却後、THF (17 mL)中の5 (0.30 g, 1.24 mmol)と3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン(0.59 g, 3.71 mmol)の溶液を一度に添加した。この反応混合物をさらに2.5時間還流した。室温に冷却後、10% K2CO3 (40 mL)を用いて反応物をクエンチした。クエンチした反応混合物をセライトのパッドで濾過し、その後、パッドをEtOAc (100 mL)で洗浄した。この濾液を分液漏斗に移し、層を分離させ、その後、EtOAc (50 mL)を用いて水層を抽出した。有機抽出物を一緒にし、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、その後、濃縮して淡黄色の油状物を得た。残留物をさらに、シリカゲルカラム上で、ヘキサンから20% EtOAc:ヘキサンへの濃度勾配を用いて溶出を行うクロマトグラフィーにより精製し、6を、白色の固形物 (0.35 g, 78%)として得た。融点131〜132℃。
CH3CN (30 mL)中の4-ヒドロキシベンゾフェノン (4.0 g, 19.8 mmol) の懸濁物にK2CO3 (8.20 g, 59.3 mmol)を加えた。この混合物を窒素下で1時間にわたり還流した。室温に冷却後、2-(2-クロロエトキシ)エタノール(4.3 mL, 39.6 mmol)を加え、その後、NaI (3.00 g, 19.8 mmol)を加えた。この反応混合物を窒素下で一晩還流した。この混合物を室温に冷却し、EtOAc (50 mL)を加えた。沈殿した白色の固形物を濾過し、その後EtOAc (50 mL)で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、その後、1N NaOH、水、塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させた。濃縮により黄色の油状物が得られ、これをさらに、シリカゲルカラム上で、ヘキサンから70% EtOAc:ヘキサンへの濃度勾配を用いた溶出を行うクロマトグラフィーにより精製し、7を、無色の結晶物(4.96 g, 88%)として得た。融点31〜32℃。
THF (10 mL)中のZn (0.59 g, 8.94 mmol)の撹拌懸濁物に、TiCl4 (0.50 mL, 4.47 mmol)を滴下した。この混合物を窒素下で2.5時間にわたり還流した。室温に冷却後、THF (15 mL)中の7 (0.32 g, 1.12 mmol)と3,3,5,5- テトラメチルシクロヘキサノン(0.53 g, 3.35 mmol)の溶液を添加し、次いで反応混合物をさらに2.5時間にわたり還流した。室温に冷却後、10% K2CO3 (40 mL)を用いて反応物をクエンチした。クエンチした反応混合物をセライトのパッドで濾過し、その後、パッドをEtOAc (100 mL)で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離し、EtOAc (50 mL)を用いて水層を抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して淡黄色の油状物とした。残留物をさらに、シリカゲルカラム上で、ヘキサンから45% EtOAc:ヘキサンへの濃度勾配を用いて溶出を行うクロマトグラフィーにより精製して、8を白色の固形物として得た。10:1のヘキサン:EtOAcからの結晶化により、無色の針状物 (0.27 g, 59%)が得られた。融点116〜117℃。
1について記載したカップリング方法(実施例1 , 工程1)を用いた。(4-フルオロフェニル)(4-ヒドロキシフェニル)メタノン(4.32 g, 20 mmol), 3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン(9.26 g, 60 mmol), Zn (13 g, 200 mmol), TiCl4 (10.9 mL, 100 mmol), およびTHF (400 mL)の混合物を2.5時間にわたり還流した。標準的後処理およびそれに続く精製により、5.450 g (80%)の表題の生成物9を白色の固形物として得た。
4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェノール9 (0.339 g, 1.0 mmol), K2CO3 (0.276 g, 2.0 mmol), およびアセトン(40 mL) の撹拌懸濁物に、エチルブロモアセテート(0.221 mL, 2.5 mmol)を窒素雰囲気下で室温にて加えた。この反応混合物を6時間にわたり還流し、室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、その後、粗生成物を、シリカゲル上でヘキサンおよびEtOAcを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.340 g (80%)の化合物10 を白色の泡状物として得た。
THF/EtOH (1:1, 8 mL)中のエチル({4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)アセテート(10) (0.290 g, 0.68 mmol)の溶液を、1N NaOH (4 mL)で70℃にて1時間にわたり処理した。この反応混合物を、20% HCl水溶液で酸性にし、その後EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、その後、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、クロロホルムとメタノールを溶離液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.250 g (95%)の表題の化合物11を白色の固形物として得た。
10 について記載したo-アルキル化方法(実施例5, 工程2)を使用した。4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5 テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェノール9 (0.590 g, 1.74 mmol), K2CO3 (0.482 g, 3.5 mmol), およびアセトン(50 mL)の撹拌懸濁物に、エチル4-ブロモブチレート (0.62 mL, 4.4 mmol)を窒素雰囲気下で室温にて加えた。この反応混合物を6時間にわたり還流し、室温に冷却し、その後濾過した。標準的な後処理およびその後の精製により0.712 g (90%)の化合物12を白色の泡状物として得た。
11 について記載した加水分解方法(実施例5, 工程3)を用いた。THF/EtOH (1:1, 10 mL)中のエチル4-({4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)ブタノエート) (12) (0.665 g, 1.47 mmol)の溶液を、1N NaOH (5 mL, 過剰量)で70 ℃にて1時間にわたり処理した。この反応混合物を冷却し、その後、20% HCl水溶液(40 mL)に注ぎ込んだ。標準的な後処理およびその後の精製により0.525 g (84%)の表題の化合物13を白色の泡状物として得た。
N2 下における、Zn粉末(3.76 g, 57.5 mmol), 3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン(2.95 g, 19.2 mmol), 4-ブロモベンゾフェノン(5.00 g, 19.15 mmol)および無水THF (100 mL)の撹拌懸濁物を−10℃に冷却し、その後、トルエン (30 mL)中のTiCl4の1M溶液を10分にわたり滴下した。添加中、温度を0℃未満に維持した。添加が完了したら反応物を室温へと加温させ、その後90℃にて2時間にわたり加熱した。反応物を−10℃に冷却し、濃塩酸(15 mL)を滴下しその後、水(15 mL)を滴下した。30分の撹拌後に、EtOAc (100 mL)を加え、その後、淡黄色の2相混合物を水(2×75 mL)および塩水(1×75 mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、その後、濃縮して8.26 gの淡黄色油状物とした。粗製の油状物を、250 gシリカゲル上で2% EtOAc/ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、4.17 g (58%)の表題化合物(16)を白色の固形物として得た。1H-NMRは、生成物(16)が、マクマリー反応中に形成されるピナコール中間体と一致する約8%の不純物で汚染されていることを示した。
DMF (25 mL, 無水, Aldrich)中の16、Et3N、エチルアクリレートおよびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)の黄色い溶液を、一晩、N2 下で110℃にて撹拌した。16時間後に反応を室温へと冷却し、濾過し、次いで濾液をエーテル(100 mL)と水(100 mL)で希釈した。エーテル層を水(2×75 mL)と塩水(1×74 mL)ですすぎ、その後乾燥させ (MgSO4)、次いで濃縮して5.75 gの黄色固形物とした。この粗生成物を、最初に、250 gシリカゲル上で2% EtOAc/ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して6.22 gの不純な白色の固形物を得た。ヘキサン (約100 mL)からの結晶化により2.39 g (55%)の表題化合物17を結晶質の白色の固形物として得た。
17、THF (35 mL)および無水EtOH (35 mL)の混合物に1N NaOH水溶液 (46 mL)を加え、加熱還流した。90分後に反応を室温に冷却した。反応を1N HCl水溶液 (55 mL)およびEtOAc (100 mL)で希釈した。有機画分を、水(2×75 mL)および塩水(1000 mL)で洗浄し、その後乾燥させ(MgSO4)、次いで濃縮し白色の固形物とした。この固形物を、ヘキサン(25 mL)で摩砕し、その後、CH3CN (100 mL)から再結晶化させて、1.87 g (84%)の表題化合物18 を白色の固形物として得た。
MeOH, 4-ベンゾイル安息香酸およびチオニルクロリドの撹拌溶液を7時間にわたり窒素雰囲気下で還流した。反応を室温に冷却し、白色の固形物が沈殿した。この混合物を一晩冷凍し、その後濾過し、氷冷MeOHですすぎ、次いで空気乾燥させて6.10 g(64%)の表題化合物19 を白色の固形物として得た。
N2にて、Zn粉末(2.45 g, 37.5 mmol), 3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン(1.93 g, 12.5 mmol), 19 (3.00 g, 12.5 mmol)およびTHF (100 mL)の撹拌懸濁物を、−10℃に冷却し、トルエン (19.5 mL)中のTiCl4 1M溶液を10分にわたり滴下した。添加の完了後に、反応液を室温まで加温させ、その後90℃にて7時間にわたり加熱した。反応液を室温まで冷却し、その後−10℃に冷却し、次いで濃塩酸 (15 mL)を滴下し、その後水(15 mL)を滴下した。暗反応は薄紫になった。EtOAc (60 mL)を加え、その後、混合物を水(2×60 mL)および塩水(1×60 mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、その後5.1 gの淡黄色油状物へと濃縮した。この粗生成物を、200 gシリカゲル上で100%ヘキサンから2% EtOAc/ヘキサンへの濃度勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.84 gの白色の固形物を得、これをヘキサンから再結晶化させた。収量: 0.95 g (21%)の表題の化合物20 、これは約5%のピナコール中間体で汚染されていた。
20, THF(15 mL), EtOH(15 mL)の混合物に1N NaOH水溶液 (20 mL)を加え、加熱還流する。4時間後に反応を室温へと冷却させ、次いで1N HCl水溶液(30 mL)およびEtOAc (50 mL)で希釈した。有機画分を水(2×40 mL)および塩水(40 mL)で洗浄し、次いで乾燥させた (Na2SO4)。濃縮後に、固形物をヘキサン(25 mL)で摩砕し、濾過し、次いで空気乾燥させて、770 mg (86%)の表題化合物21 を白色の固形物として得た。
9 (1.0 g, 2.95 mmol)とCH2Cl2 (50 mL)の混合物に、5℃にてN2下で Et3N (1.22 mL, 8.86 mmol), DMAP (36 mg, 0.30 mmol)を加え、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (0.99 mL, 5.91 mmol)を加えた。この反応混合物を室温にて2時間にわたり撹拌し、その後、CH2Cl2 (100 mL)で希釈し、次いでこの混合物をH2O (1×30 mL)、塩水(1×30 mL)で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、その後、濾液を濃縮して粗生成物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して1.06 g (76%)の表題の生成物25 を白色の固形物として得た。
17 について記載したヘックカップリング方法(実施例9, 工程2)に従い、トリフレート25 (840 mg, 1.79 mmol), PdCl2(PPh3)2 (125 mg, 0.18 mmol), Et3N (990 uL, 7.16 mmol)、1,1-ジメチルエチル2-プロペノエート(1.62 mL, 17.9 mmol)およびDMF (5 mL)の混合物を、110℃にて24時間にわたり撹拌した。この反応混合物を室温に冷却しEtOAc (150 mL)で希釈した。この混合物をH2O (2×40 mL)、塩水(1×50 mL)で洗浄し、乾燥させ、その後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗製物質を、SiO2 フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物と出発物質の2:1 混合物 (TLC)を得、このとき生成物26が優勢であった。この混合物を、さらなる特徴付けをすることなく、次の工程に用いた。
26 (約700 mg, 上より得られた混合物)およびCH2Cl2 (8 mL)の混合物を、室温にてCF3CO2H (2 mL)で処理した。この反応混合物を室温にてN2 下で1.5時間にわたり撹拌し、その後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して165 mgの所望の生成物27 を白色の固形物として得た。出発トリフレート25の一部(350 mg)も回収した。27:についてのデータ:
9 について記載したマクマリー方法(実施例5, 工程1)を、(4-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メタノン(2.97 g, 14.9 mmol)、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン(6.25 g, 44.9 mmol), Zn (9.69 g, 149 mmol), TiCl4・2THF錯体(25 g , 7.5 mmol), およびTHF (200 mL)を用いて行った。標準的な後処理およびその後の精製により4.50g (91%)の表題の生成物32 を白色の固形物として得た。
10 について記載したO-アルキル化方法(実施例5, 工程2)に従い、丸底フラスコに化合物32 (321mg, 1 mmol), K2CO3 (415 mg, 3 mmol), エチルブロモアセテート (221 uL, 2 mmol), およびアセトン(25 mL)を加えた。この反応混合物を5時間にわたり還流し、濾過し、濃縮した。粗生成物の精製により402 mg (99%)の表題の生成物33を得た。
11について記載された鹸化法(実施例5, 工程3)を、化合物33 (310 mg, 0.76 mmol), 1N NaOH (5 mL), THF (10 mL)およびEtOH (10 mL)を用いて、70℃にて1時間にわたり行った。酸性の後処理およびそれに続く精製により268mg(93%)の表題の生成物34 を白色の固形物として得た。
9 について記載されたO-アルキル化方法(実施例5, 工程2)を、32 (800 mg, 2.50 mmol), K2CO3 (1.04 g, 7.49 mmol)、エチル4-クロロブタノエート (715 uL, 5mmol), およびアセトン(30 mL)を用いて行った。この混合物を15時間にわたり還流し、その後、室温に冷却した。この混合物を濾過し、濃縮し、次いで精製して約1.05 g (純度80%)の表題の生成物 36を得た。この材料を、精製することなくそのまま使用した。
15 について記載されたLAH還元法(実施例5)を、THF (30 mL)中の36 (200 mg, 0.46 mmol), LAH (THF 中の1M溶液、1.4 mL, 1.38 mmol)を用いて行った。この反応物を0.5時間にわたり撹拌した。標準的な水性の後処理およびそれに続く精製により、126 mg (70%)の表題の生成物37を白色の固形物として得た。
N,3-ジメチル-N,4-ビス(メチルオキシ)ベンズアミド(ワインレブアミドの形成のための標準的な文献方法に従い対応する安息香酸から調製、6.2 g, 29.6 mmol)を、窒素下にて無水THF (110 mL)に溶解させ、この溶液を0℃に冷却した。次いでエーテル中の3M フェニルマグネシウムブロミドの溶液(15.0 mL, 44.4 mmol)を滴下し、このとき内部温度を0℃〜5℃に維持した。得られた混合物を3時間にわたり0℃〜5℃にて撹拌し、その後5% HCl水溶液(150 mL)を用いてクエンチし、次いで酢酸エチル(3×100 mL)を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次いで真空で濃縮して、9.2 gのクルード39 を得、これをさらなる精製を行うことなく使用した。
200 mLの丸底フラスコ中で、化合物39 (5 g, 22.1 mmol)をAlCl3 (9g, 66.3 mmol)および無水トルエン(50 mL)と一緒にした。撹拌混合物を窒素下で1時間にわたり還流し、その後、周囲温度まで冷却し、次いで1N HCl水溶液 (50 mL)を用いてクエンチした。酢酸エチル(3×100 mL)を用いて反応物を抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を真空で除いた。得られた残留物を10% EtOAc/ヘキサンで処理し、このとき溶媒から固形物が沈殿した。この固形物を濾過し、真空で4時間にわたり乾燥させ、3.1 g (70%)の化合物40 を灰色の固形物として得た。
N2下でのZn粉末(2.0 g, 36.0 mmol)およびTHF (50 mL)の撹拌懸濁物に、TiCl4 (6.0 g, 18.0 mmol)を加えた。得られた黄色い懸濁物を1時間にわたり還流した。この還流反応に、THF (50 mL)中の3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン(1.6 g, 10.7 mmol)および化合物40 (1.00 g, 3.6 mmol)の溶液を15分にわたり滴下した。2時間後に反応を室温に冷却し、次いで150 mL 50% HCl水溶液に注ぎ込み、その後、30分撹拌した。次いでこの混合物をEtOAc (150 mL)で希釈し、相を分離させた。水相を2×100 mL EtOAcで洗浄し、一緒にした有機相を塩水(150 mL)で洗浄した。次いで有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を真空で除いた。この粗製物質を、シリカゲル(150 g)上で20% EtOAcを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、3%の3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンで汚染された所望の生成物を得た。所望の生成物をヘキサンから再結晶化させて、1.8 g(48%)の41 を無色の固形物として得た。
ブロモエチルアセテート(187 mg, 1.12 mmol)、化合物41 (150 mg, 0.449 mmol)、およびK2CO3 (185 mg, 1.34 mmol)を、密閉したマイクロ波容器内で乾燥アセトン(5 mL)と一緒にした。この混合物を100℃にて20分にわたり、Personal Chemistry Emrys Optimizerマイクロ波照射器内で加熱した。反応を室温まで冷却し、固形物を濾過した。固形物をアセトンで2回すすぎ、次いで溶媒を真空で除き187 mg (99%)の化合物42を得た。この粗製物質をさらに精製することなく使用した。
化合物42 (50 mg, 0.12 mmol)、NaOH(50 mg, 1.25 mmol)、エタノール(5 mL)および水(500 uL)を、密閉されたマイクロ波容器内で一緒にした。この混合物を100℃にて10分にわたりPersonal Chemistry Emrys Optimizerマイクロ波照射器で加熱した。次いで反応を1N HCl (5 mL)で酸性化し、EtOAc (3×10 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除き、46mg(98%)の43を紫色の固形物として得た。
エチル4-ブロモブタノエート (219 mg, 1.12 mmol)、化合物40 (150 mg, 0.449 mmol)、およびK2CO3 (185 mg, 1.34 mmol)を密閉されたマイクロ波容器内で乾燥アセトン(5 mL)と一緒にした。この混合物を、100℃にて20分にわたりPersonal Chemistry Emrys Optimizerマイクロ波照射器内で加熱した。反応を室温まで冷却させ、固形物を濾過した。固形物をアセトンで2回すすぎ、溶媒を真空で除いて、200mg(98%)の化合物46 を得、この粗製物質をさらなる精製を行うことなく使用した。
化合物46 (53 mg, 0.12 mmol)、NaOH (50 mg, 1.25 mmol)、エタノール(5 mL)および水(500 uL)を密閉されたマイクロ波容器内で一緒にした。この混合物を、100℃にて10分にわたりPersonal Chemistry Emrys Optimizerマイクロ波照射器内で加熱した。次いで反応を1N HCl (5 mL)で酸性にし、その後EtOAc(3×10 mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥した。固形物を濾過し、溶媒を真空で除いて43mg(86%)の化合物47 を固形物として得た。
本明細書に提供した合成の記載を用いて、以下の化合物を同様に調製することができる。合成方法において若干の変更が必要となるかもしれないが、それはすべて当技術分野の通常の技術の範囲内にある。
ERアルファ蛍光偏光アッセイ法
アッセイは予言的なものではない実施例化合物(上に実施例において示したもの)に対して、全長型およびリガンド結合ドメインタンパク質の両方を用いて行った。
ヒトERαの残基297〜555に対応するcDNA配列を、N末端ヘキサ−ヒスチジンタグを有するpET24ベクター (Novagen, San Diego, CA)にクローニングした。このプラスミドを大腸菌BL21-DE3細胞に形質転換した。細胞を23℃にて18時間にわたり増殖させ、温度を18℃まで下げた後に250μM IPTGを添加した。細胞をさらに24時間増殖させその後、回収した。細胞を50 mM TRIS pH 8.0/250 mM NaCl/2 Mウレア中で溶解させ、遠心して落とした。上清をイミダゾール中50 mMで調製し、Ni-キレート形成セファロースカラム(Pharmicia)に加え、50〜500 mMイミダゾールの線形濃度勾配を用いて溶出させた。ERα LBDを含有する画分を一緒にし、50 mM TRIS pH 8.0/250 mM NaCl/5 mM DTTおよび10%グリセロールを用いて透析した。サンプルを小分けして−70℃にて凍結させた。アッセイは、15nM ERアルファLBDを、アッセイバッファー(Tris-HCl (5OmM; pH8), KCl (50OmM), ジチオトレイトール(1mM), エチレンジアミン四酢酸(1mM), グリセロール(10% v/v), 3コールアミドプロピル-ジメチルアンモニオ1-プロパンスルホネート −(2mM)、オルトバナジウム酸ナトリウム (1mM −これは蒸留水中に溶解させ、2回連続してpHを10に調整し沸騰および冷却を行うことにより10OmMストックとして調製した))中の1nM Fluormone-EL-レッド(Invitrogen No. P3030)と混合することにより行った。この混合物10μlを、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に10-5〜10-12Mの濃度範囲の化合物を含有するGreiner低容量プレート−黒色の無地の低容量384ウェルプレート−(Greiner, Longwood, FL - 製品番号784076)の各ウェルに分配した。プレートを、1分にわたり20Ogにて回転させ、試薬を光から保護するために覆い、その後、室温で2時間にわたりインキュベートした。プレートを、530〜25nm励起および580-10nm発光干渉フィルターおよび561nm二色性ミラーを使用するAcquest装置を用いて読み取った。
アッセイは全長型およびリガンド結合ドメインタンパク質の両方を用いて行った。
ヒトERβの残基257〜530に対応するcDNA配列を、N末端ヘキサ−ヒスチジンタグを有するpRSETa (Novagen)ベクターにクローニングした。このプラスミドを大腸菌BL21-DE3細胞に形質転換した。この細胞を23℃にて18時間にわたり増殖させ、温度を18℃に下げて250μMのIPTGを添加した。細胞をさらに24時間増殖させ、その後、回収した。細胞を50 mM TRIS pH 8.0/250 mM NaCl中で溶解させ、遠心して落とした。上清をイミダゾール中50 mMで調製し、その後、Niキレート形成セファロースカラム(Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ.)に加え、50〜500 mMイミダゾールの線形濃度勾配で溶出させた。ERβLBDを含有する画分を一緒にし、50 mM NaClで希釈し、その後、50 mM TRIS pH 8.0/50 mM NaCl/5 mM DTTおよび10%グリセロールで平衡化したQ-セファロースカラム(Pharmacia)に加えた。ERβを、50 mM〜500mM NaClの線形濃度勾配を用いて溶出させた。ERβLBDを含有する画分を一緒にし、その後、50 mM TRIS pH 8.0/250 mM NaCl/5 mM DTTおよび10%グリセロールを用いて透析した。サンプルを小分けし、−70℃にて凍結させた。
Claims (17)
- 式(I):
R1は、HまたはFであり、
R2およびR4は、それぞれ独立して、H、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ハルアルキルまたはシアノから選択され;
R3は、-(Y)Z-R8であり;
Zは、0または1であり;
Yは、炭素-炭素三重結合または-CRe=CRf-であり;
R5の各基は、Hであり;あるいは、
R5の両基は、R6の各基およびR7の各基がHであり、かつXが-(CH2)m-2-である場合、一緒に結合して架橋アルキレン鎖-(CH2)m-(ここで、mは、2、3または4である)を形成しており;
R6およびR7の各基は、Hまたはアルキルから選択され;あるいは
Xが-(CH2)m-の場合、R6の両基はHであり、かつR7の両基は、一緒に結合して架橋アルキレン鎖-(CH2)m-を形成しており(ここで、各mは同じであり、かつ定義されたとおりである);あるいは、
Xが-(CH2)m-の場合、R7の両基はHであり、かつR6の両基は、一緒に結合して架橋アルキレン鎖-(CH2)m-を形成しており(ここで、各mは同じであり、かつ定義されたとおりである);
Zが0の場合、R8は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、1つ以上のアルキルで置換されたヘテロシクリル、シアノ、-O(CH2)tCN、-CO2H、-(CH2)tCO2H、-O(CH2)tCO2H、-(CH2)tOH、-O(CH2)tOH、-O(CH2)tO(CH2)tOH、-C(O)NRaRb、-O(CH2)tC(O)NRaRb、-NRaSO2Rd、または-NRaC(O)Rcであり;
Zが1の場合、R8は、-CO2H、-(CH2)tCO2H、-(CH2)tOH、-C(O)NRaRb、または-PO3HRaであり;
各tは、独立して、1〜8であり;
Xは、-(CH2)n-(ここで、nは、0、1、2または3である)、-C(Rh)2-、-O-、-S(O)p(式中、pは、0、1または2である)、-C(Rg)2OC(Rg)2-、または-C(CH2)v-(ここで、vは2〜7であり、Xを含む上記表示された環とスピロ環を形成している)であり;
Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり;
Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり;
Rcは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり;
Rdは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり;あるいは
RaおよびRb、RaおよびRc、またはRaおよびRdは、結合している原子と結合して任意に置換されたヘテロシクリルを形成していてもよく;および
ReおよびRfの各基は、独立して、H、アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルから選択され;
Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり;
Rhは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、へテロアリール、およびヘテロシクリルはそれぞれの出現ごとに、任意に置換されていてもよい)
で表される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および薬理学的に機能的な誘導体。 - 式(I−A):
R1は、HまたはFであり;
R3は、-(Y)z-R8であり;
zは、0または1であり;
Yは、-CH=CH-であり;
R6およびR7の各基は、Hまたはアルキルから選択され;
zが0の場合、R8は、ヘテロシクリル、1つ以上のアルキルで置換されたヘテロシクリル、-O(CH2)tCN、-CO2H、-(CH2)tCO2H、-O(CH2)tCO2H、-O(CH2)tOH、-O(CH2)tO(CH2)tOH、または-O(CH2)tC(O)NH2であり;
zが1の場合、R8は、-CO2Hまたは-CONH2であり;
各tは、独立して、1〜8であり;および
Xは、-(CH2)n-(ここで、nは、0、1、または2である)、またはOである)
で表される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および薬理学的に機能的な誘導体。 - 以下から選択される、化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および薬理学的に機能的な誘導体。
(2E)-3-{4-[シクロヘプチリデン(フェニル)メチル]フェニル}プロパ-2-エン酸;
(2E)-3-{4-[シクロヘプチリデン(フェニル)メチル]フェニル}プロパ-2-エンアミド;
2-({4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)エタノール;
2-{[2-({4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)エチル]オキシ}エタノール;
({4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)酢酸;
4-({4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)ブタン酸;
({4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)アセトニトリル;
2-({4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)エタノール;
(2E)-3-{4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}-2-プロペン酸;
4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]安息香酸;
3,5-ジメチル-4-{4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}イソオキサゾール;
1-メチル-4-{4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}-1H-ピラゾール;
4-{4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}-3,5-ジメチルイソオキサゾール;
3-{4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}フラン;
2-{[2-({4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)エチル]オキシ}エタノール;
2-{4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}フラン;
4-{4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール;
4-({4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)-1-ブタノール;
2-({4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)アセトアミド;
({2-メチル-5-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)酢酸;
2-({2-メチル-5-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)エタノール;
({2-メチル-5-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)アセトニトリル;
4-({2-メチル-5-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)ブタン酸;
4-({2-メチル-5-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)-1-ブタノール;
5-[({2-メチル-5-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)メチル]-1H-テトラゾール;
2-{[2-({2-メチル-5-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)エチル]オキシ}エタノール;
4-({4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)ブタン酸;
({4-[フェニル(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}オキシ)酢酸;
(2E)-3-{4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[(4-フルオロフェニル)(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]フェニル}-2-プロペン酸;
(2E)-3-{4-[フェニル(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]フェニル}-2-プロペン酸;
4-{4-[フェニル(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]フェニル}ブタン酸;
4-{4-[(4-フルオロフェニル)(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]フェニル}ブタン酸;
2-({4-[(4-フルオロフェニル)(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]フェニル}オキシ)エタノール;
2-({4-[フェニル(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]フェニル}オキシ)エタノール;
2-{[2-({4-[フェニル(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]フェニル}オキシ)エチル]オキシ}エタノール;
2-{[2-({4-[(4-フルオロフェニル)(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]フェニル}オキシ)エチル]オキシ}エタノール;
4-[(4-フルオロフェニル)(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]安息香酸;
4-[フェニル(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)メチル]安息香酸;および
4-[(4-フルオロフェニル)(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)メチル]安息香酸。 - 実施例のいずれかに記載の実質的に上記に定義された化合物である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物と製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 活性治療物質として使用するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 選択的エストロゲン受容体モジュレーションの影響を受けている症状または障害の治療または予防で使用するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 治療または予防が、骨粗鬆症、骨鉱物質消失、骨量、密度または成長の減少、骨関節炎、骨折修復および治癒の促進、関節置換の治癒の促進、歯槽膿漏症、歯の修復または成長の促進、パジェット病、骨軟骨形成異常、筋肉消耗、筋力および筋機能の維持および増強、脆さ(frailty)または加齢に伴う機能低下(「ARFD」)、サルコぺニア、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛(myaligia)、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝炎、AIDS、無重量感、火傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満、カヘキシーまたは老化に伴う拒食症を含む摂食障害、副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群、心血管疾患または心機能不全、うっ血性心不全、高血圧、乳癌、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸および前立腺を含む、アンドロゲン受容体を含有する悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛、ざ瘡、脂漏、男性ホルモン性脱毛症、貧血、超多毛性、前立腺の腺腫および腫瘍形成、高インスリン血症、インスリン耐性、糖尿病、X症候群、異脂肪血症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、性機能障害、鬱病、抑鬱症状、神経質、短気、ストレス、精神的能力の低下および低自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の予防、月経前症候群、避妊、子宮類線維症、および/または大動脈平滑筋細胞増殖、膣乾燥、心因掻痒、性交疼痛症、排尿障害、頻尿、尿路感染、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫反応に起因する血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症、慢性関節リウマチ、呼吸器疾患、肺気腫、再潅流傷害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、卒中、CNS外傷、痴呆、神経変性、乳房痛および月経困難症、更年期障害または閉経後障害、血管運動症状、尿生殖萎縮または外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、性欲亢進目的、性的欲求低下障害の治療目的、性的刺激障害、オルガスムスの頻度および強度の向上目的、膣痙、オステオペニア、子宮内膜症、BPH(良性前立腺肥大)、月経困難症、自己免疫性疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性エリテマトーデス)、重症筋無力症、あるいは虚血心筋の再灌流損傷に関する、請求項9に記載の化合物。
- 治療または予防が、更年期障害または閉経後障害、血管運動症状、尿生殖萎縮または外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、乳癌、抑鬱症状、糖尿病、骨鉱物質消失、または骨粗鬆症に関する、請求項10に記載の化合物。
- 選択的エストロゲン受容体モジュレーションに関連する疾患または障害の治療または予防で使用するための薬剤の製造における請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 骨粗鬆症、骨鉱物質消失、骨量、密度または成長の減少、骨関節炎、骨折修復および治癒の促進、関節置換術の治癒の促進、歯槽膿漏症、歯の修復または成長の促進、パジェット病、骨軟骨形成異常、筋肉消耗、筋力および筋機能の維持および増強、脆さ(frailty)または加齢に伴う機能低下(「ARFD」)、サルコぺニア、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛(myaligia)、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝炎、AIDS、無重量感、火傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満、カヘキシーまたは老化に伴う拒食症を含む摂食障害、副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群、心血管疾患または心機能不全、うっ血性心不全、高血圧、乳癌、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸および前立腺を含む、アンドロゲン受容体を含有する悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛、ざ瘡、脂漏、男性ホルモン性脱毛症、貧血、超多毛性、前立腺の腺腫および腫瘍形成、高インスリン血症、インスリン耐性、糖尿病、X症候群、異脂肪血症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、性機能障害、鬱病、抑鬱症状、神経質、短気、ストレス、精神的能力の低下および低自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の予防、月経前症候群、避妊、子宮類線維症、および/または大動脈平滑筋細胞増殖、膣乾燥、心因掻痒、性交疼痛症、排尿障害、頻尿、尿路感染、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫反応に起因する血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症、慢性関節リウマチ、呼吸器疾患、肺気腫、再潅流傷害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、卒中、CNS外傷、痴呆、神経変性、乳房痛および月経困難症、更年期障害または閉経後障害、血管運動症状、尿生殖萎縮または外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、性欲亢進目的、性的欲求低下障害の治療目的、性的刺激障害、オルガスムスの頻度および強度の向上目的、膣痙、オステオペニア、子宮内膜症、BPH(良性前立腺肥大)、月経困難症、自己免疫性疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性エリテマトーデス)、重症筋無力症、あるいは虚血心筋の再灌流損傷の治療または予防で使用するための医薬品の製造における請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 疾患または障害が、更年期障害または閉経後障害、血管運動症状、尿生殖萎縮または外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、乳癌、抑鬱症状、糖尿病、骨鉱物質消失、または骨粗鬆症である、請求項13に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、選択的エストロゲン受容体モジュレーションに関連する症状または障害の治療または予防方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、骨粗鬆症、骨鉱物質消失、骨量、密度または成長の減少、骨関節炎、骨折修復および治癒の促進、関節置換術の治癒の促進、歯槽膿漏症、歯の修復または成長の促進、パジェット病、骨軟骨形成異常、筋肉消耗、筋力および筋機能の維持および増強、脆さ(frailty)または加齢に伴う機能低下(「ARFD」)、サルコぺニア、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛(myaligia)、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝炎、AIDS、無重量感、火傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満、カヘキシーまたは老化に伴う拒食症を含む摂食障害、副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群、心血管疾患または心機能不全、うっ血性心不全、高血圧、乳癌、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸および前立腺を含む、アンドロゲン受容体を含有する悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛、ざ瘡、脂漏、男性ホルモン性脱毛症、貧血、超多毛性、前立腺の腺腫および腫瘍形成、高インスリン血症、インスリン耐性、糖尿病、X症候群、異脂肪血症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、性機能障害、鬱病、抑鬱症状、神経質、短気、ストレス、精神的能力の低下および低自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の予防、月経前症候群、避妊、子宮類線維症、および/または大動脈平滑筋細胞増殖、膣乾燥、心因掻痒、性交疼痛症、排尿障害、頻尿、尿路感染、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫反応に起因する血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症、慢性関節リウマチ、呼吸器疾患、肺気腫、再潅流傷害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、卒中、CNS外傷、痴呆、神経変性、乳房痛および月経困難症、更年期障害または閉経後障害、血管運動症状、尿生殖萎縮または外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、性欲亢進目的、性的欲求低下障害の治療目的、性的刺激障害、オルガスムスの頻度および強度の向上目的、膣痙、オステオペニア、子宮内膜症、BPH(良性前立腺肥大)、月経困難症、自己免疫性疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性エリテマトーデス)、重症筋無力症、あるいは虚血心筋の再灌流損傷に関する治療または予防方法。
- 疾患または障害が、更年期障害または閉経後障害、血管運動症状、尿生殖萎縮または外陰膣萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、乳癌、抑鬱症状、糖尿病、骨鉱物質消失、または骨粗鬆症である、請求項16に記載の方法。
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