JP2012162579A - 医薬組成物およびキット - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 閉経後の女性において膣の固有層および/または筋層に影響を及ぼす問題となる可能性を処置または低減するための医薬組成物であって、前記問題が膣委縮、萎縮性膣炎、膣乾燥、性交疼痛症および性機能障害であり、組成物全体の重量に対し2重量%以下のデヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロンおよびアンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールから選ばれる少なくともいずれかの性ステロイド前駆体と、医薬的に許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を含む、膣適用のための医薬組成物。
【選択図】図1
Description
本発明は、ヒトを含む感受性のある温血動物において、性ステロイド前駆体を単独でまたは新規な併用療法において使用して、膣の固有層または筋層に影響を及ぼす問題を得る可能性を処置または低減する方法に関する。特に、この併用療法は、選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)を投与する工程および患者の性ステロイドの前駆体レベルを上昇させる工程を含む。この前駆体は、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)、硫酸デヒドロエピアンドロステロン(DHEA−S)およびアンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオール(5−ジオール)からなる群から選択される。エストロゲンはまた、のぼせおよび他の閉経期の症状に対するいくつかのSERMの潜在的な効果を妨げる(conteract)ために投与され得る。5型cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤もまた、性行為を改善するために投与され得る。本発明はまた、前述の併用療法を実施するためのキットおよび医薬組成物に関する。
膣乾燥は、50から60歳の閉経後の女性の約50%および70歳以上の72%に影響を及ぼす(Rossin−Amar,2000,Gynecol Obstet Fertil,28(3):245−249)。これらの女性のうち約80%は、泌尿生殖器障害、特に膣炎および性交疼痛症を経験している(Pandit and Ouslander,1997,Am J Med Sci,314(4):228−31)。これらの問題は、性ステロイドの欠乏に少なくとも部分的に関連していると考えられているので、適切な局所的なホルモン補充療法が閉経期に考慮されるべきである。閉経後の女性は、すべての卵巣のエストロゲンを欠乏しているだけでなく、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)の、アンドロゲンおよびエストロゲン両方への末梢のイントラクライン変換由来のアンドロゲンを進行的に欠乏していることが最近認識された(Labrieら,1991,Mol Cell Endocrinol,78:C113−C118;Labrieら,1995,Ann NY Acad Sci,774:16−28;Labrieら,2003,End Rev,24(2):152−182)。実際には、血清DHEAおよびDHEA−Sは、30から40歳の年齢から徐々に減少する(Labrieら,2003,End Rev,24(2):152−182;Orentreichら,1984,J Clin Endocrinol Metab,59:551−555;Labrieら,1997,J Clin Endocrinol Metab,82:2396−2402)。一連の研究により、低レベルのDHEAおよびDHEA−Sが一連の年齢関連性の病的状態および疾患に関連することが示唆された(Labrieら,1997,J.Clin.Endocrinol.Metab.,82:3498−3505;Helzlsouerら,1992,Cancer Res,52(1):1−4;Szathmariら,1994,Osteoporos Int,4(2):84−88;Thoman and Weigle,1989,Adv Immununol,46:221−261;Barrett−Connorら,1999,J Reprod Med,44(12):1012−1020;Barrett−Connorら,1999,J Am Geriatr Soc,47(6):685−691)。
従って、本発明の目的は、望ましくない副作用を最小限にしながら、性的欲求および性行為を減少させ得る膣の問題、より詳細には膣乾燥、性交疼痛症および性機能障害の処置の効果的な方法を提供することである。
a)1から2個の介在炭素原子によって離間される2つの芳香環であって、両方の芳香環が置換されていないか、またはヒドロキシル基もしくはインビボでヒドロキシルに変換される基によって置換されている;
b)芳香環および第三級アミン官能基またはそれらの塩を有する側鎖
を備えた分子式を有する、方法、医薬組成物およびキットを含む。
側鎖は、
2つの芳香環は、ともにフェニルであり、そして側鎖は、メチン、メチレン、−CO、−O−および−S−、芳香環および第三級アミン官能基またはそれらの塩からなる群から選択される部分を有することもまた好ましい。
R3およびR4は、独立してC1−C4アルキルからなる群から選択されるか、またはR3、R4およびこれらに結合する窒素は一緒になって、ピロリジノ、ジメチル−1−ピロリジノ、メチル−1−ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノからなる群から選択される任意の構造であり;
Aは、−CO−、−CHOHおよび−CH2−からなる群から選択され;
Bは、フェニレン、ピリジリデンおよび−シクロC4H2N2−からなる群から選択される)
のベンゾチオフェン誘導体化合物であることが好ましい。
EおよびKは、独立して水素またはヒドロキシルであり;
Jは、水素またはハロゲンである)
のトリフェニルエチレン誘導体化合物であることが好ましい。
Xは、水素およびC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキルおよびインビボでヒドロキシルに変換される部分からなる群から選択される)
のインドール誘導体化合物であることが好ましい。
R5およびR6は、独立して水素またはC1−C6アルキルであり;
Dは、−OCH2CH2N(R3)R4であり(R3およびR4は、独立してC1−C4アルキルからなる群から選択されるか、またはR3、R4およびこれらに結合する窒素原子は一緒になって、ピロリジノ、ジメチル−1−ピロリジノ、メチル−1−ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノからなる群から選択される環状構造である)
Xは、−O−および−CH2−からなる群から選択される)
の化合物であることが好ましい。
Zは、2価の閉環部分であり、特にZは、−O−、−NH−、−S−および−CH2−からなる群から選択され;
R100は、4から10個の介在原子によってB環からLを離す2価の部分であり;
Lは、−SO−、−CON−、−N<および−SON<の群から選択される2価または3価の極性部分であり;
G1は、水素、C1−C5炭化水素、または5から7員の複素環および前述のハロもしくは不飽和誘導体を形成するためにG2およびLを結合する2価の部分からなる群から選択され;
G2は、存在しないか、あるいは水素、C1−C5炭化水素、または5から7員の複素環および前述のハロもしくは不飽和誘導体を形成するためにG1およびLを結合する2価の部分からなる群から選択され;
G3は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択される)
を有することが好ましい。
R1およびR2は、独立して水素、ヒドロキシルおよびインビボでヒドロキシルに変換される部分からなる群から選択される)
のベンゾピラン誘導体が好ましい。
R3は、飽和、不飽和または置換ピロリジニル、飽和、不飽和または置換ピペリジノ、飽和、不飽和または置換ピペリジニル、飽和、不飽和または置換モルホリノ、窒素含有環状部分、窒素含有多環状部分およびNRaRbからなる群から選択される化学種である(RaおよびRbは、独立して水素、直鎖または分岐鎖のC1−C6アルキル、直鎖または分岐鎖のC2−C6アルケニルおよび直鎖または分岐鎖のC2−C6アルキニルである)
を有することもまた好ましい。
本発明はまた、(a)医薬的に許容可能な賦形剤、希釈剤または担体と、(b)治療有効量のデヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロンおよびアンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールから選ばれる少なくともいずれかの性ステロイド前駆体と、(c)癌に対する子宮および乳腺の保護のための治療的有効量の選択的エストロゲン受容体モジュレータであって、ここにおいて前記選択的エストロゲン受容体モジュレータが、ラロキシフェン、アルゾキシフェン(LY353381)、LY335563、タモキシフェン、OH−タモキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、イドキシフェン、オスペミフェン、GW5638、SERM3339、TSE−424、ERA−923、ラソフォキシフェン(CP336156)、レボルメロキシフェン、アコルビフェン(EM−1538)、EM−652およびEM−800からなる群から選ばれるいずれかである、選択的エストロゲン受容体モジュレータとを含む、閉経後の女性において膣の固有層および/または筋層に影響を及ぼす問題となる可能性を処置または低減するための医薬組成物であって、前記問題が膣委縮、萎縮性膣炎、膣乾燥、性交疼痛症および性機能障害である、医薬組成物にも関する。
閉経期の卵巣によるエストロゲン分泌の停止後、実際にはすべてのアンドロゲンおよびエストロゲンは、副腎起源のデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)からイントラクライン機構によって末梢の標的組織において合成される。実際に、卵巣のエストロゲンが存在しないとき、血清DHEAの漸進的な減少は、閉経期に頻繁に関連する、膣乾燥、炎症、性交疼痛症および性機能障害に重要な役割を果たす可能性がある。他の有益な効果のうち、膣乾燥を緩和し得る可能性がある新規ホルモン補充療法の特異的なエストロゲンおよび/またはアンドロゲンの効果を評価するために、本発明者らは、卵巣切除(OVX)およびDHEA、抱合エストロゲン(プレマリン)および選択的エストロゲン受容体モジュレータであるアコルビフェンを単独または併用して投与する処置の8ヶ月後のOVX動物のラット膣の形態を調べた。発情期の無処置動物およびプレマリンで処置したOVXラットにおいて、典型的な膣のエストロゲンのパターンは、角質化し、重層化した扁平上皮である。OVXによって、炎症変化に関連する一般の萎縮が生じたが、アコルビフェンは、炎症の発生を減少させ、膣上皮の粘液細胞の数および大きさを増加させた。使用した用量において、プレマリンは、OVX誘導の上皮の萎縮を完全に回復させ、DHEAは、萎縮を部分的に回復させた。実際に、DHEAで処置したOVX動物の膣上皮は、アンドロゲン効果に典型的な3から5層の円柱状の粘液細胞および杯状細胞を伴う過形成になった。DHEAへのプレマリンの追加は、無処置動物よりも上皮を厚くした。さらに、固有層におけるコラーゲン線維の密集度は、DHEAによって増加した。他方では、アコルビフェン単独での処置は、固有層の厚さを増加させる傾向を示し、DHEAと併用したとき、無処置の値に達した。
本発明の別の好ましいSERMは、米国特許第6,710,059B1号において報告されたアコルビフェン(EM−1538、EM−652.HC1とも呼ばれる)である。
実施例1
材料および方法
動物および処置
実験の開始時に約220から270gの体重であった、10から12週齢の雌Sprague−Dawleyラット(Crl:CD(登録商標)(SD)Br VAF/Plus(商標))(Charles River Laboratory,St−Constant、カナダ)を使用した。この動物を、実験を開始する少なくとも1週間前に環境条件(温度:22±3℃;湿度:50±20%;12時間明期、12時間暗期サイクル、07:15hに点灯)に順応させた。動物を個別に収容し、水およびげっ歯類用の食物(Lab Diet 5002、Ralston Purina、ミズーリ州セントルイス)に自由に近づけるようにした。実験は、カナダ動物管理協会(CCAC)および実験動物管理公認協会(AAALAC)によって承認されている、動物施設における実験動物の管理および使用に関するCCAC指針に従って行った。
各動物の灌流された膣全体を10%中性緩衝ホルマリン中で後固定した。各膣を、図1に示すように7つの均等な断面切片に分割し、ルーチン的に処理し、一斉に同じパラフィンブロック内に包埋した。パラフィンブロック内の7つの膣の円柱状の切片を元の解剖学的位置に対応した配列に配置し、ブロックの表面に対して垂直の向きに置いた。このようにして、切片を断面切片に切断することが可能になった。各動物について、4μmの厚さのパラフィン切片に切断し、形態学的実験のためにヘマトキシリン−エオシンで染色した。
異なる膣の層の計測を、中間部と子宮膣部(切片7)との間のほぼ中間点である第5切片において実施した(図l)。この第5切片は、典型的な上皮の表面および十分な厚さの平滑筋を示すことが分かった。画像は、DC−330 3CCDカラーカメラ(Dage−MTI、インディアナ州ミシガン市、米国)を用いて記録され、Image−Pro Plus3.0ソフトウェア(Media Cybernetics、メリーランド州シルバースプリング、米国)を使用して定量化された。このようにして、×5対物レンズ(Leica Microsystems,Willowdale、オンタリオ州、カナダ)を使用して、1層あたり3から4個の厚さの計測を、上皮および筋層の典型的な範囲において行い、同時に3つの膣の層についても行った。このようにして膣の厚さ、上皮の厚さおよび筋層の厚さのすべてを計測した。固有層の厚さは、膣の厚さ全体から上皮および筋層の厚さを引くことによって得た。
免疫染色を、Zymed SPキット(カリフォルニア州サンフランシスコ)を使用して実施した。パラフィン切片(4μm)を、トルエン中で脱パラフィンし、エタノールに通して再水和した。内在性ペルオキシダーゼ活性を、30分間、3%H2O2を含むメタノールを用いたプレインキュベーションにより排除した。クエン酸緩衝液を使用したマイクロ波修復技術(Tacha and Chen,1994)を適用した。スライドを冷却した後、10%ヤギ血清を使用して20分間、非特異的な結合を遮蔽した。そして、切片を、それぞれ1:200、1:250および1:250で、ERα(AB−1,Calbiochem、カリフォルニア)、AR(N−20,Santa Cruz Biotechnology、カリフォルニア)またはPR(Ab−4,NeoMarkers、カリフォルニア)抗体とともに室温で1.5時間、インキュベートした。PBS緩衝液中で洗浄後、切片をビオチン化した抗ウサギ二次抗体とともに10分間インキュベートし、その後ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼとともにさらに10分間インキュベートした。ジアミノベンジジンを、色素原として使用し、顕微鏡監視下でビオチン/ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ複合体を可視化した。対比染色を、30秒間、#2Gill’sヘマトキシリンを使用して実施した。コントロールについては、抗体を惹起させるために使用される過剰量のペプチドを用いた免疫吸着または非免疫ウサギIgGによる置換を実施した。表2に示されるように、免疫染色された核の数および強度の半定量的評価を実施した。
データは、膣の重さについては1群あたり8から9匹の動物または膣の層の厚さの測定については1群あたり5匹の動物の平均±SEMとして表される。統計的有意性は、Duncan−Kramerの多重範囲検定(Kramer,1956,Biometrics,12:307−310)に従って決定された。
ラット膣の様々な層の形態および厚さ
ラット膣壁の3つの層、すなわち上皮、固有層および筋層を正確かつ詳細に調べるために、長手方向の軸に沿って得られた7つの切片(図1)を初めに調べた。重要な形態学的差異が、群の間に概して観察されたが、その差異は、同じ群のすべての動物において一様であり、切片2、3、4、5、6および7は、同様の上皮の形態を示した。観察された数少ない例外は、後で言及される。従って、切片5が、膣上皮の種々の処置の効果を説明するために使用された。
膣におけるコラーゲン線維の密集の程度は、上皮に近位の範囲において観察するとき、低い、中程度および高いとして分類された(図6)。「低い」および「中程度の密集度」は、それぞれゆるくか、またはさほどゆるくなくともに凝集した粗いコラーゲン線維の存在に関連し、「高い密集度」は、なめらかできめのある外観を示す、固く詰められた微細なコラーゲン線維を説明するために使用される用語であった。すべての動物において、コラーゲンの量に比例して相対的に少ししか線維細胞は存在しなかった。それらは、大部分は平板化かつ萎縮して見られた。
処置の8ヶ月後に、様々な群間の膣重量において観察された変化(図8)は、上記した形態学的観察に概して従う。実際は、OVX後の膣重量は、無処置群(205±11mg)と比較して約50%減少し(101±5mg)、一方、アコルビフェン単独でのOVX動物の処置は、膣重量に対して効果がなかった。他方では、プレマリンの投与により、無処置動物の値(170±9mg)には達しない膣重量の増加が生じ、プレマリンへのアコルビフェンの追加により、OVX動物の重量と同様の値(96±4mg)までエストロゲン誘導の重量増加が回復した。反対に、DHEAをOVX動物に与えたとき、膣重量は、プレマリン処置群の重量と同様の値まで増加し(171±12mg)、アコルビフェンとDHEAとの併用により、重量の減少が生じ(135±9mg)、OVX群の重量のより少ないままであった。最終的に、OVX動物におけるプレマリンおよびDHEAの同時投与により、OVX+DHEA群およびOVX+プレマリン群の重量と同様の値に達する膣重量の増加が生じた(179±10mg)。この併用へのアコルビフェンの追加は、有意な効果がなかった(194±12mg)。
性機能障害を伴う膣乾燥または萎縮性膣炎(尿生殖器の萎縮ともいわれる)は、閉経後の女性における共通の問題である(Notelovitz,2000,Menopause,7(3):140−142)。最もよくある症状は、乾き、灼熱感、かゆみ、刺激および性交疼痛症であり、従って、性欲および生活の質の低下を引き起こす(Bermanら,1999,Curr Opin Urol,9(6):563−568)。エストロゲン喪失が関連することが知られているので、エストロゲン補充療法(ERT)およびHRTが処置の選択肢である。しかしながら、女性における性ステロイドの生理機能についての新規な情報は、アンドロゲンの重要な役割を強く示唆しているので(Labrieら,2003,End Rev,24(2):152−182)、本研究では、ラットの膣の形態および性ステロイド受容体発現に対する、HRTまたはERTに対する代替物、すなわちDHEA単独か、または純粋な抗エストロゲンであるアコルビフェンおよびプレマリンと関連してすべてのホルモンの効果を比較する。DHEAは、肝臓を通る初回通過を避けるために経皮的に投与された(Labrieら,1996,Endocrinol,150:S107−S118)。
方法
動物および処置
卵巣摘出時に215から265gの体重であった、10から12週齢の雌Sprague−Dawleyラット(Crl:CD(SD)Br)(Charles River Laboratory,St−Constant、カナダ)を使用した。この動物を、環境的に制御された部屋(温度:22±3℃;湿度:50±20%;12時間明期、12時間暗期サイクル,07:15hに点灯)に個別に収容した。動物を、水道水および認可されたげっ歯類用の飼料(Lab Diet 5002(固形飼料),Ralston Purina,ミズーリ州セントルイス)に自由に近づけるようにした。実験は、カナダ動物管理協会(CCAC)および実験動物管理公認協会(AAALAC)によって承認されている、動物施設における実験動物の管理および使用に関するCCAC指針に従って行った。
材料および方法
実験の開始時に約250から275gの体重であった、10から12週齢の雌Sprague−Dawleyラット(Crl:CD(登録商標)(SD)Br VAF/Plus(商標))(Charles River Laboratory,St−Constant、カナダ)を使用した。この動物を、実験を開始する少なくとも1週間前に環境条件(温度:22±3℃;湿度:50±20%;12時間明期、12時間暗期サイクル,07:15hに点灯)に順応させた。動物を個別に収容し、水およびげっ歯類用の食物(Lab Diet 5002,Ralston Purina,ミズーリ州セントルイス)に自由に近づけるようにした。実験は、カナダ動物管理協会(CCAC)および実験動物管理公認協会(AAALAC)によって承認されている、動物施設における実験動物の管理および使用に関するCCAC指針に従って行った。
DHEA坐剤をWhitepsol H−15基剤(Medisca,Montreal、カナダ)を使用して調製した。他の任意の脂肪親和性の基剤(例えば、Fattibase、Wecobee、ココアバター、カカオ脂)またはWhitepsol基剤の他の併用もまた、使用され得る。DHEAの適切な量を、最終容積が50μl±3μlの坐剤1つあたり0.33mgまたは0.66mgまたは1.00mgの最終濃度を与えるために計量した。必要とされる最終容積を得るために、適切な量の坐剤の基剤の小丸剤の重さは、以前に計測された坐剤の基剤の濃度に基づいて算出し、それは、50μlあたり47.5mgであった。坐剤の基剤を小型のビーカーに入れ、電子レンジにて50%の力で約3分30秒間融解し、次いで50±3℃の温度で坐剤の基剤を維持するために最低の力に調節された加温板上に移動させた。次いで微粉にしたDHEA(100%の純度でScheweizerhall Inc.から入手)を基剤に一度に添加し、塊り全部を沈んだままにし、3分間湿らせ、その後、端がなめらかで丸いガラス棒を用いて慎重かつゆっくり粉砕し、溶解した。最終的に、溶解されたDHEAを含む基剤(プラセボは、DHEAなしの基剤であった)を予め温められたピペットチップを備えた1000μl−Gilsonピペットを使用してチューブラックに備えた一連の50μl型に注ぐ。これらの型は、微量遠心分離チューブから作製され、その各々は、事前に50μlの水で目盛りを定められ、水の表面に引かれた線のレベルで切断された。室温における30分の冷却の後、坐剤をさらに30分間、4℃に置く。最終的に、基剤の過剰分を剃刀で切り取り、坐剤をその型から取り出し、閉鎖系のガラスビン内で4℃にて使用するまで保管する。それらは、動物に適用される前に室温に達されることが可能であった。
器官を、切除後すぐに10%中性緩衝ホルマリン中に浸漬した。各膣および子宮を、それぞれ子宮頚部からの2つおよび各々の2つの近位および遠位の角からの2つを含む、8つの等しい断面切片および4つの断面切片に分割した。次いで切片をルーチン的に処理し、一斉に同じパラフィンブロック内に包埋した。パラフィンブロック内のすべての切片を元の解剖学的位置に対応した配列に配置し、ブロックの表面に対して垂直の向きに置いた。このようにして、切片を断面に切断することが可能になった。各動物について、4μmの厚さのパラフィン切片に切断し、形態学的実験のためにヘマトキシリン−エオシンで染色した。
上皮の形態
すべての膣の切片の実験後、切片4および6が処置間の比較について典型であることが分かった。切片4は、外部の皮膚の特徴を示さない小孔に最も近位であり、コントロール動物における膣の粘膜の外側の範囲において通常見られる軽度から中程度の炎症変化によって影響されないかまたはそれほど影響されなかった。切片6は、より深い膣の粘膜を示し、子宮頚部からたった1切片によって隔てられている。概して、膣の腹側は、背側と比較されるとき、より厚く、かつより粘液分泌された上皮を示す。
図13に示されるように、主なエストロゲンの影響下にある発情期において、膣上皮は、厚く、かつ角質化している。それは、切片4では12から18個の細胞層および切片6では12から15個の層から示される。小孔において見られる厚く重層化した扁平上皮とは反対に、顆粒層は、内部の膣上皮では明らかではなかった。ホルモンの影響下が最小の発情後期において、膣上皮は、より薄い。それは、切片4では6から10個の細胞層および切片6では5から7個の層から示される。
図14に示されるように、切片4において、膣は、2から6個の細胞層の重層化した扁平上皮によって裏打ちされる。この切片の厚さは、動物間でかなり変化している。切片6において、扁平な細胞の2から3個の細胞層を伴う完全な萎縮が観察される。小型の円柱状の粘液細胞のいくつかの珍しい病巣が、これらの動物の膣全体にわたって見られ得る。この群の3匹の動物のうち2匹が、外側の3つの切片において経度の炎症変化を示した。
図15に示されるように、OVX無傷群と比較して、プラセボ群の膣の重層化した扁平上皮は、わずかに厚く、切片4で4から8個の細胞層を示した。しかしながら、切片6においては、2から3個の上皮の細胞層を有する、OVX無傷群において見られたのと同じ形態が観察された。OVX無傷動物において見られたように、小型の円柱状の粘液細胞の病巣は、OVX無傷動物と比較されるとき、膣にわたってわずかに多く見られ得る。この群の4匹の動物のうち3匹は、外側の3つの切片において経度の炎症変化を示した。
DHEA 0.33mg/坐剤
図16において示されるように、概して、低用量でのDHEAの形態学的効果は、きちんと整列した円柱状の粘液細胞によって特徴付けられ、一方、高用量では、粘液細胞は、大型化(肥大)し、空胞化し、重層化する。本群において、DHEAの効果は、切片2においてわずかに識別可能であり、きちんと整列し、かつ肥大化した粘液細胞が交互になっている切片3から4において徐々に増大する。ほぼきちんと整列した粘液細胞のみが観察され得る切片5および6において、DHEA効果は、ゆっくり減少する。効果は、切片7においては非常に小さく(子宮頚部の最初の部分を含む)切片8の外側の膣のひだは消失する。したがって、切片4において、膣上皮は、3から7個の細胞層を有する重層化した扁平上皮である。膣の裏打ちの約20から60%は、1つ以上の重層化した扁平上皮層を覆う、15から50%の肥大化した粘液細胞と粘液分泌されていない範囲とが交互になっている、きちんと整列した粘液細胞からなる。切片6において、上皮の厚さは、OVX無傷動物において見られる厚さまでほとんど減少する。それは、きちんと整列した粘液細胞の層によって覆われる2から5個の細胞層の重層化した扁平上皮からなる。粘液細胞の発生における大きな変化が観察され、これらの細胞は、粘液分泌されていない範囲と交互になって膣の表面の5から75%にまで及ぶ。6匹の処置動物のうち4匹が、膣全体にわたって不均等に分布した軽度の炎症を示した。
図17において示されるように、この群において、DHEAの効果は、切片2において識別可能であり、そして肥大化した粘液細胞の大部分が観察される切片3から4および5において有意に増加する。肥大化した粘液細胞の数は、細胞の大部分がきちんと整列した粘液細胞である切片6および7において減少する。従って、切片4において、重層化した扁平上皮は、3から6個の細胞層の厚さである。膣の裏打ちの約5から20%は、1つ以上の重層化した扁平上皮層を覆う肥大化した粘液細胞の10から75%と交互になっているきちんと整列した粘液細胞からなる。粘液分泌されていない範囲もまた存在する。切片6において、上皮の厚さは減少し、2から4個の細胞層の重層化した扁平上皮からなり、きちんと整列した粘液細胞の層を載せている。粘液分泌された範囲の量は、粘液分泌されていない範囲と交互になって20から80%の膣の表面に変化した。6匹の処置動物のうち、2匹が3つの外部の切片において軽度の炎症を示した。
図18において示されるように、この群において、DHEAの効果はまた、切片2において識別可能であるが、肥大化した粘液細胞の広大な大部分が観察される切片3から4および5において有意に増加し、きちんと整列した粘液細胞の大部分が観察される切片6から7および8において非常にゆっくり減少する。従って、切片4において、重層化した扁平上皮は、3から9個の細胞層を表す。3から4個の扁平上皮細胞層を覆う肥大化した粘液細胞は、膣の表面の50から70%に及び、きちんと整列した粘液細胞は、膣の表面の5から30%に及ぶ。粘液分泌されていない範囲は、粘液分泌された細胞の間に散在している。切片6において、上皮の厚さはまた減少し、2から4個の細胞層からなる。1から3個の扁平上皮細胞層を覆う肥大化した粘液細胞は、膣の表面の約30から100%に及び、きちんと整列した粘液細胞は、0から70%に及ぶ。散在する粘液分泌されていない範囲はまた、ほとんど観察されない。6匹の処置動物のうち、4匹が4つの外部の切片において軽度の炎症を示した。
1.ラットの膣内の処置に使用される賦形剤は、所望の特徴を有する:
a.較正された型内で容易に調製される;
b.微粉化したDHEAを完全に溶解することにより、標準化された用量を保証する優れた機能;
c.膣の粘膜の重大な組織応答および形態学的変化がない:最初の3から4切片においてわずかな上皮の厚さの増大が観察されただけであり、これはおそらく、坐剤の挿入に伴う操作によるものである。
好ましい活性なSERMであるアコルビフェン、好ましい活性な性ステロイド前駆体であるDHEA、好ましいエストロゲンである17β−エストラジオールまたはプレマリン、好ましい5型cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤であるシルデナフィルまたはタダラフィルを利用するいくつかの医薬組成物を下記に説明するが、これは、例示の目的であり、限定するものではない。活性成分の濃度は、本明細書中で議論されるような広範な範囲にわたって変化され得る。含まれ得る他の成分の量および型は、当該分野において周知である。
好ましい活性なSREMであるアコルビフェン、好ましい活性な性ステロイド前駆体であるDHEA、好ましいエストロゲンである17β−エストラジオールまたは抱合エストロゲン類、好ましい5型cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤であるシルデナフィルまたはタダラフィルを利用するいくつかのキットを下記に説明するが、これは、例示の目的であり、限定するものではない。活性成分の濃度は、本明細書中で議論されるような広範な範囲にわたって変化され得る。含まれ得る他の構成要素の量および型は、当該分野において周知である。
SERM、エストロゲン類および5型cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤は、経口的に投与され、性ステロイド前駆体は、局所的または経皮的に投与される。
SERMおよび性ステロイド前駆体は、経口投与される。
Claims (19)
- 閉経後の女性において膣の固有層および/または筋層に影響を及ぼす問題となる可能性を処置または低減するための医薬組成物であって、前記問題が膣委縮、萎縮性膣炎、膣乾燥、性交疼痛症および性機能障害であり、組成物全体の重量に対し2重量%以下のデヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロンおよびアンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールから選ばれる少なくともいずれかの性ステロイド前駆体と、医薬的に許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を含む、膣適用のための医薬組成物。
- 前記性ステロイド前駆体の量が0.66〜2.0重量%である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容可能な賦形剤、希釈剤または担体が脂肪親和性である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容可能な賦形剤、希釈剤または担体が、Whitepsol基剤(Whitepsol H−15を含む)、Fattibase、Wecobee、ココアバター、カカオ脂、およびその組み合わせである、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記賦形剤、希釈剤または担体がWhitepsol H−15である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記性ステロイド前駆体がデヒドロエピアンドロステロンである、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記賦形剤、希釈剤または担体がWhitepsol H−15であり、前記性ステロイド前駆体がデヒドロエピアンドロステロンである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 坐薬または卵子の形態であり、ここにおいて、前記賦形剤、希釈剤または担体がWhitepsol H−15であり、前記性ステロイド前駆体がデヒドロエピアンドロステロンである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記賦形剤、希釈剤または担体がゲルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、坐薬または卵子である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 癌に対する子宮および乳腺の保護のための治療的有効量の選択的エストロゲン受容体モジュレータをさらに含み、ここにおいて前記選択的エストロゲン受容体モジュレータが、ラロキシフェン、アルゾキシフェン(LY353381)、LY335563、タモキシフェン、OH−タモキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、イドキシフェン、オスペミフェン、GW5638、SERM3339、TSE−424、ERA−923、ラソフォキシフェン(CP336156)、レボルメロキシフェン、アコルビフェン(EM−1538)、EM−652およびEM−800からなる群から選ばれるいずれかである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレータが:
- (a)医薬的に許容可能な賦形剤、希釈剤または担体と、
(b)治療有効量のデヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロンおよびアンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールから選ばれる少なくともいずれかの性ステロイド前駆体と、
(c)癌に対する子宮および乳腺の保護のための治療的有効量の選択的エストロゲン受容体モジュレータであって、ここにおいて前記選択的エストロゲン受容体モジュレータが、ラロキシフェン、アルゾキシフェン(LY353381)、LY335563、タモキシフェン、OH−タモキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、イドキシフェン、オスペミフェン、GW5638、SERM3339、TSE−424、ERA−923、ラソフォキシフェン(CP336156)、レボルメロキシフェン、アコルビフェン(EM−1538)、EM−652およびEM−800からなる群から選ばれるいずれかである、選択的エストロゲン受容体モジュレータとを含む、
閉経後の女性において膣の固有層および/または筋層に影響を及ぼす問題となる可能性を処置または低減するための医薬組成物であって、前記問題が膣委縮、萎縮性膣炎、膣乾燥、性交疼痛症および性機能障害である、医薬組成物。 - (a)医薬的に許容可能な賦形剤、希釈剤または担体と、
(b)治療有効量のデヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロンおよびアンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールから選ばれる少なくともいずれかの性ステロイド前駆体と、
(c)癌に対する子宮および乳腺の保護のための治療的有効量の選択的エストロゲン受容体モジュレータであって、ここにおいて前記選択的エストロゲン受容体モジュレータが、ラロキシフェン、アルゾキシフェン(LY353381)、LY335563、タモキシフェン、OH−タモキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、イドキシフェン、オスペミフェン、GW5638、SERM3339、TSE−424、ERA−923、ラソフォキシフェン(CP336156)、レボルメロキシフェン、アコルビフェン(EM−1538)、EM−652およびEM−800からなる群から選ばれるいずれかである、選択的エストロゲン受容体モジュレータとを含む、
閉経後の女性において膣の固有層および/または筋層に影響を及ぼす問題となる可能性を処置または低減するための医薬組成物であって、前記問題が膣委縮、萎縮性膣炎、膣乾燥、性交疼痛症および性機能障害である、経口投与用医薬組成物。 - 前記選択的エストロゲン受容体モジュレータがアコルビフェンである、請求項13または14に記載の医薬組成物。
- 前記性ステロイド前駆体がデヒドロエピアンドロステロンである、請求項13または14に記載の医薬組成物。
- 前記性ステロイド前駆体がデヒドロエピアンドロステロンであり、前記選択的エストロゲン受容体モジュレータがアコルビフェンである、請求項13または14に記載の医薬組成物。
- 治療有効量のデヒドロエピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロンおよびアンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールから選ばれる少なくともいずれかの性ステロイド前駆体を含む第1の容器と、
癌に対する子宮および乳腺の保護のための治療的有効量の選択的エストロゲン受容体モジュレータであって、ここにおいて前記選択的エストロゲン受容体モジュレータが、ラロキシフェン、アルゾキシフェン(LY353381)、LY335563、タモキシフェン、OH−タモキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、イドキシフェン、オスペミフェン、GW5638、SERM3339、TSE−424、ERA−923、ラソフォキシフェン(CP336156)、レボルメロキシフェン、アコルビフェン(EM−1538)、EM−652およびEM−800からなる群から選ばれるいずれかである、選択的エストロゲン受容体モジュレータを含む第2の容器とを含む、
閉経後の女性において膣の固有層および/または筋層に影響を及ぼす問題となる可能性を処置または低減するためのキットであって、前記問題が膣委縮、萎縮性膣炎、膣乾燥、性交疼痛症および性機能障害である、キット。 - 前記性ステロイド前駆体がデヒドロエピアンドロステロンであり、前記選択的エストロゲン受容体モジュレータが:
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