JP2002179593A - 閉経後の女性において泌尿生殖器の健康を評価、改善または維持するための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 女性患者における、泌尿生殖器の健康の改善
または維持方法；膣内ｐＨの低下方法；尿路感染症の治
療方法；膣乾燥の治療方法；膣の痒みの治療方法；不快
な膣痙攣の治療方法；膣炎の治療方法；膣内の酵母また
は細菌感染症の治療方法；外陰萎縮症の治療方法；膀胱
瘤、尿道瘤、直腸瘤または腸瘤の脱出症治療方法；尿失
禁または大便失禁の治療方法；不快な頻尿または尿意切
迫の治療方法；あるいはオルガスムの頻度または強度の
向上方法、を提供すること。 【解決手段】 泌尿生殖器の健康の改善または維持方
法；膣内ｐＨの低下方法；尿路感染症の治療方法；膣乾
燥の治療方法；膣の痒みの治療方法；不快な膣痙攣の治
療方法；膣炎の治療方法；膣内の酵母または細菌感染症
の治療方法；外陰萎縮症の治療方法；膀胱瘤、尿道瘤、
直腸瘤または腸瘤の脱出症治療方法；尿失禁または大便
失禁の治療方法；不快な頻尿または尿意切迫の治療方
法；あるいはオルガスムの頻度または強度の向上方法を
必要とする女性患者に、治療的に有効な量のエストロゲ
ンアゴニスト／アンタゴニストを投与する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、エストロゲンアゴ
ニスト／アンタゴニストを用いて泌尿生殖器の健康を改
善または維持するための方法に関する。本発明の方法を
用いると、閉経後の女性において、尿路および膣の感染
症；失禁；および膣乾燥のような状態を治療することが
できる。本発明はまた、膣の健康の評価方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】米国の女性は、平均５０〜５１才で自然
に閉経期を迎える。卵巣が老化するにつれ下垂体性腺刺
激ホルモン（卵胞刺激ホルモン［ＦＳＨ］および黄体形
成ホルモン［ＬＨ］）に対する反応が低下する結果、初
期には卵胞期が短くなり（したがって、月経周期が短く
なる）、排卵が減少し、黄体ホルモン産生が減少し、月
経周期がより不規則になる。最終的に、卵胞は反応しな
くなり、エストロゲンを産生しなくなる。女性が生殖期
から脱する移行期は、閉経前に始まる。これを更年期ま
たは閉経周辺期というが、閉経期とよぶ人が多い。

【０００３】４０才以前に起こる原因不明の卵巣機能不
全を、早発閉経という。これは、喫煙、高所での生活ま
たは栄養状態不良に関連づけることができる。人工閉経
は、卵巣摘出、化学療法、骨盤への放射線照射、または
卵巣への血液供給もしくは卵巣機能を損なうあらゆる過
程に起因する可能性がある。

【０００４】更年期の症状は、無から重症までさまざま
である。血管運動障害から二次的に生じる顔面潮紅（の
ぼせ）および発汗は、閉経周辺期にある女性の７５％に
起こる。顔面潮紅を患う期間は１年を超える場合が大部
分で、２５〜５０％は５年を超える。女性は温感または
熱感を有し、発汗することがあり、時には大量に発汗す
る可能性がある。皮膚（特に頭部および頚部）が発赤
し、温かくなる。潮紅は３０秒〜５分間継続することが
あり、それに続いて悪寒がする。顔面潮紅の血管運動症
状はＬＨパルスの開始と同時に起こるが、ＬＨの増加の
すべてが顔面潮紅と関連するわけではなく、ＬＨパルス
の視床下部制御が潮紅の制御と関連しないことを示唆し
ている。下垂体不全を患ったことがあり、ＬＨおよび／
またはＦＳＨを分泌しない女性に顔面潮紅が起こること
が、このことを裏付けている。

【０００５】エストロゲンが大量に減少すると、下部生
殖管に著しい変化をもたらす；例えば、膣粘膜および外
陰部皮膚が薄くなり、正常細菌叢が変化し、小陰唇、陰
核、子宮および卵巣が小さくなる。膣粘膜の炎症（萎縮
性膣炎）は、粘膜が苺のような外観を呈する原因とな
り、頻尿および尿意切迫、膣乾燥ならびに性交疼痛を引
き起こす可能性がある。女性は骨盤筋緊張を失い、尿失
禁、膀胱炎および膣炎を発症する傾向がある。

【０００６】正常帯下は、脂腺、汗腺、バルトリン腺お
よびスキーン腺からの外陰分泌物；膣壁からの濾出液；
剥脱した膣細胞および子宮頚部細胞；子宮頚管粘膜；子
宮内膜液および卵管液；ならびに微生物およびその代謝
物、からなる。剥脱細胞、子宮頚管粘膜および生殖管上
部液の種類ならびに量は、ホルモン濃度の影響を受ける
生化学的方法により決定する（Ｈｕｇｇｉｎｓ，Ｇ．
Ｒ．およびＰｒｅｔｉ，Ｇ．Ｃｌｉｎ Ｏｂｓｔｅｔ
Ｇｙｎｅｃｏｌ，１９８１；２４：３５５−３７７）。
膣剥離組織は、さまざまな量のエストロゲンおよび黄体
ホルモンに対し反応を示す膣上皮細胞からなる。表層細
胞は、生殖可能年齢の女性におけるおもな細胞タイプ
で、エストロゲン刺激が起こるときに顕著にみられる。
黄体期の間は、プロゲストゲン刺激作用のため中間細胞
がおもにみられる。どちらのホルモンも存在しない場合
（ホルモン補充療法を受けていない閉経後の女性に認め
られる状態）、主としてみられるのは傍基底細胞であ
る。

【０００７】正常膣叢はおもに好気性で、平均して異な
る６種の細菌を含み、もっとも一般的なものは過酸化水
素を産生する乳酸桿菌である。膣の微生物学は、細菌の
生存能力に影響を及ぼす因子により決定する。これらの
因子は、膣内ｐＨおよび細菌代謝におけるブドウ糖の利
用度などである。閉経前の膣は酸性で、ｐＨは通常４．
５より低い。該環境を維持しているのはエストロゲンの
存在であり、エストロゲンは膣上皮細胞のグリコーゲン
産生を刺激する。続いて、乳酸桿菌がグリコーゲンを乳
酸に転化することができる。膣がエストロゲン刺激を受
けないと、有効グリコーゲンの減少および膣内ｐＨの上
昇が起こり、その結果膣叢が変化する。

【０００８】細菌性膣炎（ＢＶ）は、以前は非特異性膣
炎すなわちガードネレラ膣炎とよばれていた。これは正
常膣細菌叢が変化したもので、これにより過酸化水素を
産生する乳酸桿菌が減少し、おもに嫌気性細菌が過剰増
殖する（Ｅｓｃｈｅｎｂａｃｈ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，１９８９；
２７：２５１−２５６；Ｓｐｉｅｇｅｌ，Ｃ．Ａ．，ｅ
ｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，１９８０；３
０３：６０１−６０７）。米国でもっとも一般的な膣炎
の種類はＢＶである。嫌気性細菌をみることができるの
は、正常女性の叢の１％に満たない。しかしながら、Ｂ
Ｖを患っている女性における嫌気性細菌ならびにガード
ネレラ−バジナリスおよびマイコプラズマ−ホミニスの
濃度は、正常女性の場合の１００〜１０００倍である。
通常、乳酸桿菌は存在しない。

【０００９】非常に多くの研究により、ＢＶと著しく有
害な後遺症との相関性が示されてきた。ＢＶを患ってい
る女性は、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）（Ｅｓｃｈｅｎ
ｂａｃｈ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｏｂｓ
ｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ，１９８８；１５８：８１９−
８２８）、子宮摘出後の術後筋群(cuff)感染症（Ｓｏｐ
ｅｒ，Ｄ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ
Ｇｙｎｅｃｏｌ，１９９０；１６３：１０１６−１０
２３）、および異常な子宮頚部細胞学（Ｐｌａｔｚ−Ｃ
ｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｃ
ｔａ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｓｃａｎｄ，１
９９４；７３：５８６−５８８）のリスクが高い。

【００１０】女性の尿路感染症は、急性膀胱炎、再発性
膀胱炎および尿道炎を包含することができる。通常、急
性膀胱炎を患っている女性は、恥骨上の痛みまたは腰痛
に関連づけられる多数の重篤な尿路感染症（排尿障害、
頻尿および尿意切迫など）が急に発症する。恥骨上圧痛
は、身体的検査により見つけることができる。尿検査で
は、膿尿および場合によっては血尿が明らかになる。膀
胱炎を初めて発症(initial episode)した閉経前の女性
の約２０％は、感染症を再発する。これらの再発のうち
外因性再感染症に起因するものは、９０％を超える。閉
経後の女性も、しばしば再感染症を有する。これらの患
者の治療には、ホルモン補充療法またはエストロゲンク
リームの局所適用ならびに抗菌予防が用いられてきた。
尿道炎に起因する排尿障害を患っている女性の場合、軽
度の症状がより漸進的に発現し、この症状は併発する子
宮頚管炎による異常帯下または膣出血に関連づけること
ができる。患者はまた、下腹部に痛みを感じる。粘液膿
性子宮頚管炎の発症は、身体的検査により明らかにする
ことができる。

【００１１】閉経後の女性における膣乾燥の原因は、エ
ストロゲン刺激の減少による膣萎縮と考えられている。
エストロゲン濃度が低いかまたは欠損している場合、膣
の血管分布は減少し、膣上皮は薄くなる。血管分布が減
少し、膣上皮が薄くなる結果、濾出が減少し、膣湿度が
低下する。

【００１２】生殖管および尿路は、そのもっとも初期の
発生段階から、解剖学的および発生学的関連が深い。膀
胱は前膣壁の真上にあり、尿道はこれに融合している。
これらの両構造物ならびに骨盤底の構造物は、妊娠中お
よび分娩時に危険な状態にある。閉経後の女性の場合、
ホルモン状態の変化により骨盤底が変化することがあ
り、その結果、失禁、脱出症および他の障害が起こる。

【００１３】骨盤底の各臓器系（尿路、生殖管および腸
管）は、骨盤を横断し、固有の開口部を通り抜けてい
る。したがって、これらの系は、機能上および解剖学的
支持装置(anatomic support)として複雑に関連している
（Ｗａｌｌ，Ｌ．Ｌ．およびＤｅＬａｎｃｅｙ，Ｊ．
Ｏ．Ｌ．，Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ，１９
９１；３４：４８６−４９６）。これら各成分の障害
は、骨盤底の周囲構造物の機能および機能的解剖学に、
必然的に影響を与えることができる。骨盤底の横紋筋と
その筋膜付着物との組合せは、一緒になって骨盤全体に
働き、骨盤内臓器の転位を防ぎ、自制を維持し、そして
排泄活動を制御する。これらの複雑な相互関係により、
骨盤支持装置の各障害を、他の臓器系の問題と結び付け
ることができる。失禁疾患は、この場合に当てはまる。

【００１４】骨盤筋の命名法は、議論されてきた。肛門
挙筋（骨盤底の筋肉に幅広く用いられる一般用語）は、
横隔膜部分（腸骨尾骨筋）およびより重要な“恥骨内
臓”部分からなると記載されている（Ｌａｗｓｏｎ，
Ｊ．Ｏ．Ａｎｎ Ｒ ＣｏｌｌＳｕｒ Ｅｎｇｌ １９
７４；５４：２４４−２５２）。腸骨尾骨筋すなわち肛
門挙筋の“横隔膜”部分は筋の薄層からなり、骨盤側壁
の腱弓側および坐骨棘側のいずれかより起こり、直腸後
部の正中縫線に付着している。肛門挙筋の恥骨内臓
（“恥骨尾骨”）部分は、厚いＵ字型をした筋肉の帯状
物からなり、恥骨より起こり、膣および直腸の外側壁に
付着している。したがって、直腸は、筋肉が収縮すると
直腸を恥骨まで引っ張る、筋肉の吊り紐(muscular slin
g)で支えられている。筋肉の帯状物は、しばしば恥骨直
腸筋または恥骨尾骨筋または恥骨内臓筋とよばれる。恥
骨内臓筋が収縮すると、直腸、膣および尿道が前方の恥
骨まで引っ張られ、これらの骨盤内臓器の内腔が圧縮さ
れる。この収縮性は、尿および大便の自制の維持、なら
びに板状挙筋(levator plate)上にありこれに支持され
ている生殖器（膣、子宮頚、子宮）の支持装置の提供に
非常に重要である。

【００１５】多糖類軟骨基質中の結合組織は、おもに弾
力素および膠原線維からなる。結合組織の組成は一定で
はなく、身体全体の部位により異なる。結合組織は、臓
器の構造の完全性を維持するのに有用な莢膜を形成す
る。結合組織がなければ、筋肉による支持は弱くなるで
あろう。結合組織は静的ではなく、恒常的に転換および
再造形が起こる動的組織である。ホルモン変化は膠原に
大きな影響を及ぼすので、老化および閉経後の状態に関
連する（Ｂｒｉｎｃａｔ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｓｔ
ｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ，１９８７；７０：１２３−１２
７；Ｃａｓｔｅｌｏ−Ｂｒａｎｃｏ，Ｃ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，１９９２；１５：１１３−
１１９）。結合組織異常は、脱出症および関連状態（尿
失禁および大便失禁など）を引き起こす重要な因子であ
る。

【００１６】閉経前の女性におけるおもな活性循環性エ
ストロゲンは、卵巣で産生される１７β−エストラジオ
ールである。血清エストラジオール濃度は、思春期前の
少女では低く、初経時に上昇する。女性の場合、卵胞期
の約１００ｐｇ／ｍｌ（３６７ｐｍｏｌ／ｌ）から排卵
時の約６００ｐｇ／ｍｌ（２２００ｐｍｏｌ／ｌ）であ
る。妊娠中は、ほぼ２００００ｐｇ／ｍｌ（７００００
ｐｍｏｌ／ｌ）まで上昇することがある。閉経後、血清
エストラジオール濃度は低下し、同年齢の男性での値と
同様またはこれより小さくなる（５〜２０ｐｇ／ｍｌ
［１８〜７４ｐｍｏｌ／ｌ］）（Ｙｅｎ，Ｓ．Ｓ．Ｃ．
およびＪａｆｆｅ，Ｒ．Ｂ．，主筆，Ｒｅｐｒｏｄｕｃ
ｔｉｖｅ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ：Ｐｈｙｓｉｏ
ｌｏｇｙ，Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，第３版，Ｐ
ｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，
（１９９１））。

【００１７】エストロゲンが泌尿生殖器の健康および正
常状態に与える影響は一般に好ましいものであるが、そ
の利点は、エストロゲンの泌尿生殖器以外への影響の一
部（乳がんリスクの上昇および血餅の発症など）により
相殺される可能性がある。

【００１８】乳がんは、通常またはしばしば、ホルモン
依存性疾患である。卵巣が機能しておらず、エストロゲ
ン置換をまったく受けない女性は、乳がんをほとんど発
症しない。該疾患に関する女性と男性の比率は、約１５
０対１である。所見は、ホルモンが該疾患の促進因子と
して重要な役割を果たすことを示している。大部分の上
皮性悪性疾患について、発生率対年齢の対数−対数プロ
ットは、生涯の各年齢に伴い直線的上昇を示す。乳がん
についての同種のプロットは、同様の直線的上昇を示す
が、閉経年齢で勾配が小さくなり始める。乳がん発生率
に大きな影響を及ぼす女性の人生における３つの時期
は、初経年齢、最初の満期妊娠の年齢、および閉経年齢
である。１６才で初経を迎えた女性の生涯における乳が
んのリスクは、１２才で初経を迎えた女性のリスクの５
０〜６０％にすぎない。同様に、年齢中央値（５２才）
より１０年早く閉経が起こった場合、それが自然に起こ
ったか外科的に誘発したかに関わらず、生涯における乳
がんのリスクが約３５％低下する。未産婦と比較し、１
８才までに最初の満期妊娠を経験した女性における乳が
んのリスクは３０〜４０％である。したがって、月経寿
命（特に、最初の満期妊娠の前に起こる部分）が、乳が
んのリスク全体の実質的構成要素である。この因子によ
り、さまざまな国における乳がん発症率のばらつきの７
０〜８０％を説明することができる。

【００１９】国際間のばらつきは、ホルモン性発がんに
関する重要な糸口をいくつか提供している。８０才まで
生存する北米人女性が浸潤乳がんを発症する可能性は、
９分の１である。アジア人女性における乳がんのリスク
は、北米人または西欧人女性の１／５〜１／１０であ
る。アジア人女性は、エストロゲンおよび黄体ホルモン
の濃度が実質的に低い。西洋的環境で生活しているアジ
ア人女性におけるリスクは、西洋人女性でのリスクと同
等なので、これらの差異を遺伝的根拠により説明するこ
とはできない。これらの女性はまた、アジアにいるアジ
ア人女性に比べて身長と体重が大きく異なる；身長と体
重は、初経年齢の重要な調節因子であり、エストロゲン
の血漿濃度に実質的影響を及ぼす。（Ｌｉｐｐｍａｎ，
Ｍ．Ｅ．，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ，Ｈａｒｒｉｓ
ｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａ
ｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第１４版の９１章，１９９
８）。

【００２０】

【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明は、泌尿生殖器の健康を改善または維
持するための方法であって、そのような改善または維持
を必要とする患者に、治療的に有効な量のエストロゲン
アゴニスト／アンタゴニストを投与することを含む方法
を提供する。

【００２１】該方法の好ましい態様において、患者は閉
経後の女性である。該方法の他の好ましい態様におい
て、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、式
（Ｉ）の化合物；またはその光学異性体もしくは幾何異
性体；またはその医薬的に許容しうる塩、Ｎ−オキシ
ド、エステル、第四級アンモニウム塩もしくはプロドラ
ッグである：

【００２２】

【化１３】 ［式中、Ａは、ＣＨ₂およびＮＲから選択され；Ｂ、Ｄ
およびＥは、ＣＨおよびＮから独立して選択され；Ｙ
は、 （ａ）Ｒ⁴から独立して選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいフェニル； （ｂ）Ｒ⁴から独立して選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいナフチル； （ｃ）Ｒ⁴から独立して選択される１〜２個の置換基で
置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル； （ｄ）Ｒ⁴から独立して選択される１〜２個の置換基で
置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルケニル； （ｅ）−Ｏ−、−ＮＲ²−および−Ｓ（Ｏ）_n−からなる
群より選択される最高２個のヘテロ原子を含有し、Ｒ⁴
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されて
いてもよい五員複素環； （ｆ）−Ｏ−、−ＮＲ²−および−Ｓ（Ｏ）_n−からなる
群より選択される最高２個のヘテロ原子を含有し、Ｒ⁴
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されて
いてもよい六員複素環；あるいは （ｇ）フェニル環に縮合している五員または六員複素環
式環からなる二環式環系であって、該複素環式環が、−
Ｏ−、−ＮＲ²−および−Ｓ（Ｏ）_n−からなる群より選
択される最高２個のヘテロ原子を含有し、Ｒ⁴から独立
して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い、二環式環系であり；Ｚ¹は、 （ａ）−（ＣＨ₂）_pＷ（ＣＨ₂）_q−； （ｂ）−Ｏ（ＣＨ₂）_pＣＲ⁵Ｒ⁶−； （ｃ）−Ｏ（ＣＨ₂）_pＷ（ＣＨ₂）_q−； （ｄ）−ＯＣＨＲ²ＣＨＲ³−；または （ｅ）−ＳＣＨＲ²ＣＨＲ³−であり；Ｇは、 （ａ）−ＮＲ⁷Ｒ⁸； （ｂ）

【００２３】

【化１４】 （式中、ｎは、０、１または２であり；ｍは、１、２ま
たは３であり；Ｚ²は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−また
は−ＣＨ₂−である）；これは、隣接炭素原子上におい
て１または２個のフェニル環と縮合していてもよく、そ
して炭素上において１〜３個の置換基で独立して置換さ
れていてもよく、そして窒素上においてＲ ⁴から選択さ
れる化学的に適切な置換基で独立して置換されていても
よい；または （ｃ）５〜１２個の炭素原子を含有し、架橋または縮合
しており、そしてＲ⁴から独立して選択される１〜３個
の置換基で置換されていてもよい二環式アミンである
か；あるいは、 Ｚ¹とＧは、一緒になって

【００２４】

【化１５】 であってもよく；Ｗは、 （ａ）−ＣＨ₂−； （ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−； （ｃ）−Ｏ−； （ｄ）−ＮＲ²−； （ｅ）−Ｓ（Ｏ）_n−； （ｆ）

【００２５】

【化１６】 （ｇ）−ＣＲ²（ＯＨ）−； （ｈ）−ＣＯＮＲ²−； （ｉ）−ＮＲ²ＣＯ−； （ｊ）

【００２６】

【化１７】 または（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒは、水素またはＣ₁
−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ²およびＲ³は、独立して
（ａ）水素；または（ｂ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ
⁴は、 （ａ）水素； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル； （ｄ）Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ； （ｅ）Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ； （ｆ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ； （ｇ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル； （ｈ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル； （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル； （ｊ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル； （ｋ）−ＣＯ₂Ｈ； （ｌ）−ＣＮ； （ｍ）−ＣＯＮＨＯＲ； （ｎ）−ＳＯ₂ＮＨＲ； （ｏ）−ＮＨ₂； （ｐ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ； （ｑ）Ｃ₁−Ｃ₄ジアルキルアミノ； （ｒ）−ＮＨＳＯ₂Ｒ； （ｓ）−ＮＯ₂； （ｔ）−アリール；または （ｕ）−ＯＨであり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立してＣ₁−
Ｃ₈アルキルであるか、または一緒になってＣ ₃−Ｃ₁₀炭
素環式環を形成し；Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して （ａ）フェニル； （ｂ）飽和または不飽和Ｃ₃−Ｃ₁₀炭素環式環； （ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−および−Ｓ−から選択される最高
２個のヘテロ原子を含有するＣ₃−Ｃ₁₀複素環式環； （ｄ）Ｈ； （ｅ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであるか；または （ｆ）Ｒ⁵もしくはＲ⁶と共に三員〜八員窒素含有環を形
成し；線状または環状のＲ⁷およびＲ⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アル
キル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボ
キシから独立して選択される最高３個の置換基で置換さ
れていてもよく；Ｒ⁷とＲ⁸により形成される環は、フェ
ニル環に縮合していてもよく；ｅは、０、１または２で
あり；ｍは、１、２または３であり；ｎは、０、１また
は２であり；ｐは、０、１、２または３であり；ｑは、
０、１、２または３である］。

【００２７】該方法の他の好ましい態様において、エス
トロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、式（ＩＡ）の
化合物またはその光学異性体もしくは幾何異性体、また
はその医薬的に許容しうる塩、Ｎ−オキシド、エステ
ル、第四級アンモニウム塩もしくはプロドラッグであ
る：

【００２８】

【化１８】 ［式中、Ｇは、

【００２９】

【化１９】 であり、Ｒ⁴は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣｌであり；そし
てＢおよびＥは、ＣＨおよびＮから独立して選択され
る］。

【００３０】該方法の好ましい態様において、エストロ
ゲンアゴニスト／アンタゴニストは、（−）−ｃｉｓ−
６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル
−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−オールまたはその光学異性体も
しくは幾何異性体；またはその医薬的に許容しうる塩、
Ｎ−オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩もしく
はプロドラッグである。

【００３１】該方法の他の好ましい態様において、エス
トロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、（−）−ｃｉ
ｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−
イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−オール、Ｄ−酒石酸塩であ
る。

【００３２】該方法の他の好ましい態様において、エス
トロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、タモキシフェ
ン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ラロキシフェン、
ドロロキシフェン、トレミフェン、セントクロマン(cen
tchroman)、イドキシフェン(idoxifene)、６−（４−ヒ
ドロキシ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−
１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−
オール、｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．
１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−
［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン、Ｇ
Ｗ５６３８、ＧＷ７６０４、およびその光学異性体また
は幾何異性体；ならびにその医薬的に許容しうる塩、Ｎ
−オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩およびプ
ロドラッグ；あるいは、式ＶもしくはＶＩの化合物；ま
たはその光学異性体もしくは幾何異性体、またはその医
薬的に許容しうる塩、Ｎ−オキシド、エステル、第四級
アンモニウム塩もしくはプロドラッグ：

【００３３】

【化２０】

【００３４】

【化２１】 ［式中、Ｒ_1Bは、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁−Ｃ
₁₂アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₁₂
アルキル（直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状）、または
ハロゲンもしくはＣ₁−Ｃ₄ハロゲン化エーテルから選択
され、Ｒ_2B、Ｒ_3B、Ｒ_4B、Ｒ_5BおよびＲ_6Bは、Ｈ、Ｏ
Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁−Ｃ_{1 2}（直鎖もしくは分枝
鎖）、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₁₂（直鎖もしくは分枝鎖もしくは
環状）、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄ハロゲン化エーテ
ル、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（直鎖もしくは分枝
鎖）、またはトリフルオロメチルから独立して選択さ
れ；Ｘ_Aは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択され；ｓは
２または３であり；Ｙ_Aは以下の部分である：

【００３５】

【化２２】 ｛式中、 ａ）Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはフ
ェニル（ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（直鎖もしくは分枝
鎖）、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ（直鎖もしくは分枝鎖）、ハ
ロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃または−ＯＣＦ₃で置換されて
いてもよい）の群より独立して選択されるか； ｂ）Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、鎖状につながって、１個の窒素
ヘテロ原子を含有する五員飽和複素環を形成し、該複素
環が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ
₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホ
ニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、
−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_1B、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄
アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂、−ＮＨＳＯ₂
Ｒ_1B、−ＮＨＣＯＲ_1B、−ＮＯ₂またはフェニル（１〜
３個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい）
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいか； ｃ）Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、鎖状につながって、１個の窒素
ヘテロ原子を含有する六員飽和複素環を形成し、該複素
環が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ
₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホ
ニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、
−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_1B、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄
アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂、−ＮＨＳＯ₂
Ｒ_1B、−ＮＨＣＯＲ_1B、−ＮＯ₂またはフェニル（１〜
３個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい）
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいか； ｄ）Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、鎖状につながって、１個の窒素
ヘテロ原子を含有する七員飽和複素環を形成し、該複素
環が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ
₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホ
ニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、
−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_1B、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄
アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂、−ＮＨＳＯ₂
Ｒ_1B、−ＮＨＣＯＲ_1B、−ＮＯ₂またはフェニル（１〜
３個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい）
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいか； ｅ）Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、鎖状につながって、１個の窒素
ヘテロ原子を含有する八員飽和複素環を形成し、該複素
環が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ
₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホ
ニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、
−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_1B、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄
アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂、−ＮＨＳＯ₂
Ｒ_1B、−ＮＨＣＯＲ_1B、−ＮＯ₂またはフェニル（１〜
３個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい）
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいか；または ｆ）Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、鎖状につながって、架橋または
縮合している６〜１２個の炭素原子を含有し、かつ１個
の窒素ヘテロ原子を含有する飽和二環式複素環を形成
し、該複素環が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄
アルキル、トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリ
ハロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アル
キルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−
ＣＯ₂Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_1B、−ＮＨ₂、−ＮＨ
（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂、
−ＮＨＳＯ₂Ｒ_1B、−ＮＨＣＯＲ_1B、−ＮＯ₂またはフェ
ニル（１〜３個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されてい
てもよい）からなる群より独立して選択される１〜３個
の置換基で置換されていてもよい｝］；あるいは、以下
の式Ｖａの化合物ＴＳＥ−４２４またはその光学異性体
もしくは幾何異性体；またはその医薬的に許容しうる
塩、Ｎ−オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩も
しくはプロドラッグ；

【００３６】

【化２３】 あるいは、以下の式ＩＩＩの化合物ＥＭ−６５２または
以下の式ＩＶのＥＭ−８００、またはその光学異性体も
しくは幾何異性体；またはその医薬的に許容しうる塩、
Ｎ−オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩もしく
はプロドラッグ；

【００３７】

【化２４】 から選択される。

【００３８】また、膣内ｐＨの低下方法；尿路感染症の
治療方法；膣乾燥の治療方法；膣の痒みの治療方法；不
快な膣痙攣の治療方法；膣炎の治療方法；膣内の酵母ま
たは細菌感染症の治療方法；外陰萎縮症の治療方法；膀
胱瘤、尿道瘤、直腸瘤または腸瘤の脱出症治療方法；尿
失禁および大便失禁の治療方法；不快な頻尿または尿意
切迫の治療方法；あるいはオルガスムの頻度または強度
の向上方法を提供する。該方法は、それらを必要とする
患者に、治療的に有効な量のエストロゲンアゴニスト／
アンタゴニストを投与する段階を含む。

【００３９】該方法の好ましい態様において、患者は閉
経後の女性である。該方法の他の好ましい態様におい
て、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、式
（Ｉ）の化合物；またはその光学異性体もしくは幾何異
性体；またはその医薬的に許容しうる塩、Ｎ−オキシ
ド、エステル、第四級アンモニウム塩もしくはプロドラ
ッグである：

【００４０】

【化２５】 ［式中、Ａは、ＣＨ₂およびＮＲから選択され；Ｂ、Ｄ
およびＥは、ＣＨおよびＮから独立して選択され；Ｙ
は、 （ａ）Ｒ⁴から独立して選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいフェニル； （ｂ）Ｒ⁴から独立して選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいナフチル； （ｃ）Ｒ⁴から独立して選択される１〜２個の置換基で
置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル； （ｄ）Ｒ⁴から独立して選択される１〜２個の置換基で
置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルケニル； （ｅ）−Ｏ−、−ＮＲ²−および−Ｓ（Ｏ）_n−からなる
群より選択される最高２個のヘテロ原子を含有し、Ｒ⁴
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されて
いてもよい五員複素環； （ｆ）−Ｏ−、−ＮＲ²−および−Ｓ（Ｏ）_n−からなる
群より選択される最高２個のヘテロ原子を含有し、Ｒ⁴
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されて
いてもよい六員複素環；あるいは （ｇ）フェニル環に縮合している五員または六員複素環
式環からなる二環式環系であって、該複素環式環が、−
Ｏ−、−ＮＲ²−および−Ｓ（Ｏ）_n−からなる群より選
択される最高２個のヘテロ原子を含有し、Ｒ⁴から独立
して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い、二環式環系であり；Ｚ¹は、 （ａ）−（ＣＨ₂）_pＷ（ＣＨ₂）_q−； （ｂ）−Ｏ（ＣＨ₂）_pＣＲ⁵Ｒ⁶−； （ｃ）−Ｏ（ＣＨ₂）_pＷ（ＣＨ₂）_q−； （ｄ）−ＯＣＨＲ²ＣＨＲ³−；または （ｅ）−ＳＣＨＲ²ＣＨＲ³−であり；Ｇは、 （ａ）−ＮＲ⁷Ｒ⁸； （ｂ）

【００４１】

【化２６】 （式中、ｎは、０、１または２であり；ｍは、１、２ま
たは３であり；Ｚ²は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−また
は−ＣＨ₂−である）；これは、隣接炭素原子上におい
て１または２個のフェニル環と縮合していてもよく、そ
して炭素上において１〜３個の置換基で独立して置換さ
れていてもよく、そして窒素上においてＲ ⁴から選択さ
れる化学的に適切な置換基で独立して置換されていても
よい；または （ｃ）５〜１２個の炭素原子を含有し、架橋または縮合
しており、そしてＲ⁴から独立して選択される１〜３個
の置換基で置換されていてもよい二環式アミンである
か；あるいは、Ｚ¹とＧは、一緒になって

【００４２】

【化２７】 であってもよく；Ｗは、 （ａ）−ＣＨ₂−； （ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−； （ｃ）−Ｏ−； （ｄ）−ＮＲ²−； （ｅ）−Ｓ（Ｏ）_n−； （ｆ）

【００４３】

【化２８】 （ｇ）−ＣＲ²（ＯＨ）−； （ｈ）−ＣＯＮＲ²−； （ｉ）−ＮＲ²ＣＯ−； （ｊ）

【００４４】

【化２９】 または （ｋ）−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒは、水素またはＣ₁−Ｃ₆ア
ルキルであり；Ｒ²およびＲ³は、独立して（ａ）水素；
または（ｂ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴は、 （ａ）水素； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル； （ｄ）Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ； （ｅ）Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ； （ｆ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ； （ｇ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル； （ｈ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル； （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル； （ｊ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル； （ｋ）−ＣＯ₂Ｈ； （ｌ）−ＣＮ； （ｍ）−ＣＯＮＨＯＲ； （ｎ）−ＳＯ₂ＮＨＲ； （ｏ）−ＮＨ₂； （ｐ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ； （ｑ）Ｃ₁−Ｃ₄ジアルキルアミノ； （ｒ）−ＮＨＳＯ₂Ｒ； （ｓ）−ＮＯ₂； （ｔ）−アリール；または （ｕ）−ＯＨであり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立してＣ₁−
Ｃ₈アルキルであるか、または一緒になってＣ ₃−Ｃ₁₀炭
素環式環を形成し；Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して （ａ）フェニル； （ｂ）飽和または不飽和Ｃ₃−Ｃ₁₀炭素環式環； （ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−および−Ｓ−から選択される最高
２個のヘテロ原子を含有するＣ₃−Ｃ₁₀複素環式環； （ｄ）Ｈ； （ｅ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであるか；または （ｆ）Ｒ⁵もしくはＲ⁶と共に三員〜八員窒素含有環を形
成し；線状または環状のＲ⁷およびＲ⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アル
キル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボ
キシから独立して選択される最高３個の置換基で置換さ
れていてもよく；Ｒ⁷とＲ⁸により形成される環は、フェ
ニル環に縮合していてもよく；ｅは、０、１または２で
あり；ｍは、１、２または３であり；ｎは、０、１また
は２であり；ｐは、０、１、２または３であり；ｑは、
０、１、２または３である］。

【００４５】該方法の他の好ましい態様において、エス
トロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、式（ＩＡ）の
化合物またはその光学異性体もしくは幾何異性体；また
はその医薬的に許容しうる塩、Ｎ−オキシド、エステ
ル、第四級アンモニウム塩もしくはプロドラッグであ
る：

【００４６】

【化３０】 ［式中、Ｇは、

【００４７】

【化３１】 であり、Ｒ⁴は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣｌであり；そし
てＢおよびＥは、ＣＨおよびＮから独立して選択され
る］。

【００４８】該方法の好ましい態様において、エストロ
ゲンアゴニスト／アンタゴニストは、（−）−ｃｉｓ−
６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル
−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−オールまたはその光学異性体も
しくは幾何異性体；またはその医薬的に許容しうる塩、
Ｎ−オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩もしく
はプロドラッグである。

【００４９】該方法の他の好ましい態様において、エス
トロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、（−）−ｃｉ
ｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−
イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−オール、Ｄ−酒石酸塩であ
る。

【００５０】該方法の他の好ましい態様において、エス
トロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、タモキシフェ
ン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ラロキシフェン、
ドロロキシフェン、トレミフェン、セントクロマン、イ
ドキシフェン、６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５
−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベ
ンジル］−ナフタレン−２−オール、｛４−［２−（２
−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−
エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒドロキシ−２−（４
−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル］−メタノン、ＧＷ５６３８、ＧＷ７６０４、
およびその光学異性体または幾何異性体；ならびにその
医薬的に許容しうる塩、Ｎ−オキシド、エステル、第四
級アンモニウム塩およびプロドラッグ；あるいは、式Ｖ
もしくはＶＩの化合物；またはその光学異性体もしくは
幾何異性体；またはその医薬的に許容しうる塩、Ｎ−オ
キシド、エステル、第四級アンモニウム塩もしくはプロ
ドラッグ：

【００５１】

【化３２】 ［式中、Ｒ_1Bは、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁−Ｃ
₁₂アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₁₂
アルキル（直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状）、または
ハロゲンもしくはＣ₁−Ｃ₄ハロゲン化エーテルから選択
され；Ｒ_2B、Ｒ_3B、Ｒ_4B、Ｒ_5BおよびＲ_6Bは、Ｈ、Ｏ
Ｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁−Ｃ_{1 2}（直鎖もしくは分枝
鎖）、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₁₂（直鎖もしくは分枝鎖もしくは
環状）、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄ハロゲン化エーテ
ル、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（直鎖もしくは分枝
鎖）、またはトリフルオロメチルから独立して選択さ
れ；Ｘ_Aは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択され；ｓは
２または３であり；Ｙ_Aは以下の部分である：

【００５２】

【化３３】 ｛式中、 ａ）Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはフ
ェニル｛ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（直鎖もしくは分枝
鎖）、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ（直鎖もしくは分枝鎖）、ハ
ロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃または−ＯＣＦ₃で置換されて
いてもよい｝の群より独立して選択されるか； ｂ）Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、鎖状につながって、１個の窒素
ヘテロ原子を含有する五員飽和複素環を形成し、該複素
環が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ
₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホ
ニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、
−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_1B、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄
アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂、−ＮＨＳＯ₂
Ｒ_1B、−ＮＨＣＯＲ_1B、−ＮＯ₂またはフェニル（１〜
３個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい）
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいか； ｃ）Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、鎖状につながって、１個の窒素
ヘテロ原子を含有する六員飽和複素環を形成し、該複素
環が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ
₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホ
ニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、
−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_1B、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄
アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂、−ＮＨＳＯ₂
Ｒ_1B、−ＮＨＣＯＲ_1B、−ＮＯ₂またはフェニル（１〜
３個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい）
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいか； ｄ）Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、鎖状につながって、１個の窒素
ヘテロ原子を含有する七員飽和複素環を形成し、該複素
環が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ
₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホ
ニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、
−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_1B、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄
アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂、−ＮＨＳＯ₂
Ｒ_1B、−ＮＨＣＯＲ_1B、−ＮＯ₂またはフェニル（１〜
３個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい）
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいか； ｅ）Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、鎖状につながって、１個の窒素
ヘテロ原子を含有する八員飽和複素環を形成し、該複素
環が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ
₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホ
ニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、
−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_1B、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄
アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂、−ＮＨＳＯ₂
Ｒ_1B、−ＮＨＣＯＲ_1B、−ＮＯ₂またはフェニル（１〜
３個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい）
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいか；または ｆ）Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、鎖状につながって、架橋または
縮合している６〜１２個の炭素原子を含有し、かつ１個
の窒素ヘテロ原子を含有する飽和二環式複素環を形成
し、該複素環が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄
アルキル、トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリ
ハロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アル
キルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−
ＣＯ₂Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_1B、−ＮＨ₂、−ＮＨ
（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂、
−ＮＨＳＯ₂Ｒ_1B、−ＮＨＣＯＲ_1B、−ＮＯ₂またはフェ
ニル（１〜３個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されてい
てもよい）からなる群より独立して選択される１〜３個
の置換基で置換されていてもよい｝］；あるいは、以下
の式Ｖａの化合物ＴＳＥ−４２４またはその光学異性体
もしくは幾何異性体；またはその医薬的に許容しうる
塩、Ｎ−オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩も
しくはプロドラッグ；

【００５３】

【化３４】 あるいは、以下の式ＩＩＩの化合物ＥＭ−６５２または
以下の式ＩＶのＥＭ−８００、またはその光学異性体も
しくは幾何異性体；またはその医薬的に許容しうる塩、
Ｎ−オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩もしく
はプロドラッグ；

【００５４】

【化３５】 から選択される。

【００５５】本発明はまた、泌尿生殖器の健康を改善ま
たは維持するために消費者が使用するキットであって、
（ａ）エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストおよび
医薬的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤を含む医
薬組成物；ならびに（ｂ）泌尿生殖器の健康の改善また
は維持；膣内ｐＨの低下；尿路感染症の治療；膣乾燥の
治療；膣の痒みの治療；不快な膣痙攣の治療；膣炎の治
療；膣内の酵母または細菌感染症の治療；外陰萎縮症の
治療；膀胱瘤、尿道瘤、直腸瘤または腸瘤の脱出症治
療；尿失禁または大便失禁の治療；不快な頻尿または尿
意切迫の治療；あるいは、オルガスムの頻度または強度
の向上のために、該医薬組成物を使用する方法を記載し
ている使用説明書、を含むキットを提供する。

【００５６】該キットの他の態様において、該キット
は、泌尿生殖器の健康の改善または維持；膣内ｐＨの低
下；尿路感染症の治療；膣乾燥の治療；膣の痒みの治
療；不快な膣痙攣の治療；膣炎の治療；膣内の酵母また
は細菌感染症の治療；外陰萎縮症の治療；膀胱瘤、尿道
瘤、直腸瘤または腸瘤の脱出症治療；尿失禁または大便
失禁の治療；不快な頻尿または尿意切迫の治療；あるい
は、オルガスムの頻度または強度の向上に有用な追加的
化合物を含む。

【００５７】また、患者において膣の健康を評価するた
めの方法を提供し、該方法は、 ａ）婦人科検診の実施； ｂ）膣内ｐＨの測定； ｃ）膣細胞の成熟指数の決定； ｄ）膣脱の決定； ｅ）患者における質問紙法の実施；および ｆ）血漿ホルモン濃度の測定、 を含み、ａ〜ｆ段階で得られたデータを総体的に検討し
て、患者の膣の健康評価を行う。

【００５８】該方法の好ましい態様において、婦人科検
診は膣の内部鑑定を含む。該内部鑑定では、連続の末端
として以下のＩおよびＩＩＩならびに中間点としてＩＩ
を用いて膣の連続的状態を示すことにより、膣の状態を
特徴付ける： Ｉ．皺がなく、弾性がみられず、粘膜の色が非常に淡
く、脆くて触れると出血し、膣に奥行きがなく、そして
非常に乾燥している； ＩＩ．皺がほとんどなく、湿度が若干低下しており、弾
性検査において軽度の不快を示し、色が淡く、膣の長さ
が縮小している；あるいは ＩＩＩ．膣でエストロゲンが正常に作用しており、皺が
あり、弾性は良好で、粘膜は桃色を呈し健康で、膣内の
湿度は良好で、そして膣の長さは十分である。

【００５９】該方法の他の好ましい態様において、婦人
科検診はさらに、陰毛の量および外陰の厚さの評価を含
む。該方法の他の好ましい態様において、測定した血漿
ホルモン濃度は、エストラジオール、黄体形成ホルモ
ン、卵胞刺激ホルモン、テストステロンおよびアンドロ
ステンジオンを含む。

【００６０】該方法の他の好ましい態様において、以下
の基準を用いて脱出症を類別することにより、膣脱を決
定する：

【００６１】

【表３】 該方法の他の好ましい態様において、質問紙法は、 １）膣感染症の数； ２）尿路感染症の数； ３）尿漏れの量； ４）膣乾燥の程度； ５）膣の痒みの程度；および ６）患者による膣の総体的健康の自覚的評価、 に関する質問を含む。

【００６２】また、患者において膣の健康を評価するた
めの方法を提供し、該方法は、 ａ）膣の内部鑑定を含む婦人科検診であって、該内部鑑
定において、連続の末端として以下のＩおよびＩＩＩな
らびに中間点としてＩＩを用いて膣の連続的状態を示す
ことにより、膣の状態を特徴付ける、婦人科検診の実
施： Ｉ．皺がなく、弾性がみられず、粘膜の色が非常に淡
く、脆くて触れると出血し、膣に奥行きがなく、そして
非常に乾燥している； ＩＩ．皺がほとんどなく、湿度が若干低下しており、弾
性検査において軽度の不快を示し、色が淡く、膣の長さ
が縮小している；あるいは ＩＩＩ．膣でエストロゲンが正常に作用しており、皺が
あり、弾性は良好で、粘膜は桃色を呈し健康で、膣内の
湿度は良好で、そして膣の長さは十分である；ならびに
陰毛の量および外陰の厚さの評価； ｂ）膣内ｐＨの測定； ｃ）膣細胞の成熟指数の決定； ｄ）以下の基準を用いた膣脱の決定；

【００６３】

【表４】 ｅ）患者における質問紙法であって、該質問紙法が、 １）一定期間における膣感染症の数； ２）一定期間における尿路感染症の数； ３）一定期間における尿漏れの量； ４）一定期間における膣乾燥の程度； ５）膣の痒みの程度；および ６）患者による膣の総体的健康の自覚的評価、に関する
質問を含む、質問紙法の実施；そして、 ｆ）エストラジオール、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホ
ルモン、テストステロンおよびアンドロステンジオンの
血漿濃度の測定、を含み、ａ〜ｆ段階からのデータを総
体的に検討して患者の膣の健康評価を行う。

【００６４】本発明は、泌尿生殖器の健康を改善または
維持するための方法およびキットに関する。具体的に
は、本発明は、膣内ｐＨの低下方法、尿路感染症の治療
方法、膣乾燥の治療方法、膣の痒みの治療方法、不快な
膣痙攣の治療方法、膣炎の治療方法、膣内の酵母または
細菌感染症の治療方法、外陰萎縮症の治療方法、膀胱
瘤、尿道瘤、直腸瘤または腸瘤の脱出症治療方法、尿失
禁または大便失禁の治療方法、不快な頻尿または尿意切
迫の治療方法、あるいはオルガスムの頻度または強度の
向上方法に関する。本発明はまた、膣の健康の評価方法
であって、膣に作用する新規医薬物質および組成物の有
効性および安全性の決定、ならびに診断的決定の実施に
有用な評価方法に関する。

【００６５】本明細書中に用いる“治療する”、“治
療”および“治療すること”という用語は、疾患もしく
は状態の予防的(preventative)（例えば防護的(prophyl
actic)）および期待的な治療、または疾患もしくは状態
の症状の改善を含む。

【００６６】“泌尿生殖器の健康を改善または維持す
る”という語句は、病理学的な泌尿生殖器の状態もしく
は該状態の症状の予防、または該状態を引き起こす過程
もしくは該状態の症状発現の緩慢化、または該状態の逆
転もしくは該状態の症状の逆転を意味する。泌尿生殖器
の健康の改善は、泌尿生殖器の感染症（膣および尿路の
感染症など）の軽減；膣の乾燥、痒みおよび刺激の軽
減；および／または失禁の軽減を含むことができる。泌
尿生殖器の健康の改善はまた、骨盤底の完全性（脱出症
など）の維持または改善を含むことができる。

【００６７】“失禁”という用語は、尿および大便の失
禁を含む。失禁が尿性である場合、これは不随意性の尿
減少(urine loss)と定義され、社会的または衛生的に問
題である。尿失禁は、ストレス尿失禁、切迫尿失禁、ま
たはストレス尿失禁と切迫尿失禁が同時に起こる混合失
禁であってよく、あるいは切迫感がなく、漏れを意識的
に認識せずに起こる無意識失禁であってもよい。排尿躊
躇、いきみによる排尿、尿流不良（尿線の放出力の減退
により示される）があってもよい。間欠的な尿流は、排
尿の“開始および停止”パターンとして顕著でありえ
る。あるいは、膀胱の不完全排出、または排尿後の尿滴
下（正常排尿の終了直後に起こる尿減少）があってもよ
い。

【００６８】“大便失禁”は、直腸脱により引き起こさ
れる可能性がある不随意性の大便減少(loss of feces)
または放屁である。通常、直腸は、著しく絡み合った縦
走筋線維により、肛門挙筋複合体に強く付着している。
直腸の場所および位置は正常な排便行動中に何回も変わ
るので、これらの付着は重要である。この付着がなけれ
ば、直腸は排便中に挙筋裂孔を通ってずり落ちてしまう
であろう。直腸脱では、これが起こる。

【００６９】“脱出症”は、骨盤内臓器の１種が、正常
位置から下方または前方へ転位することである。通常、
脱出症は、膀胱、子宮または直腸の転位をさしてきた。
脱出症はまた、膣の転位に関していてもよい。これらの
転位は、一般に０〜４の基準で類別されてきた；脱出症
の重症度が高くなるほど、グレードは高くなる。文献で
定められたさまざまな用語を、女性生殖器脱を表すため
に使用する。これらの用語には以下のものがある：“膀
胱瘤”は、膀胱が下方転位することである。

【００７０】“膀胱尿道脱”は、脱出している臓器複合
体の一部として尿道を含む膀胱瘤である。“子宮脱”
は、子宮および子宮頚部が、膣管を下方の膣前庭まで下
降することである。

【００７１】“直腸瘤”は、直腸が膣後部内腔に突出す
ることである。“腸瘤”は、小腸が膣内腔にヘルニア形
成することである。“膣炎”という用語は、膣の炎症を
意味する。

【００７２】“不快な頻尿または尿意切迫”という語句
は、患者の排尿頻度が、同様の患者群の平均より高いこ
とを意味する。通常、このように排尿回数が増加する
と、患者は心理的に不快になり、当惑する。さらに、同
様の群と比較し、患者は排尿の必要性を強い感覚で感じ
ることができる。このような排尿の必要性の強い感覚は
また、心理的な不快および当惑の原因になりうる。

【００７３】“オルガスムの頻度または強度の向上”と
いう用語は、本発明の化合物を用いた治療後の患者が、
治療を行わない場合と比較して、より多くのオルガスム
を感じるか、またはオルガスムの強度の向上を感じるも
しくは認知することを意味する。患者が認知するオルガ
スム数の増加および／またはオルガスム強度の向上の測
定方法は、患者に質問することによる。例えば、質問紙
法を使用することができる。

【００７４】膣の健康状態のいくつかの面は、帯下の分
析により決定することができる。正常帯下は、硬度的に
は綿状で、白色を呈し、通常膣の依存部位（後円蓋）に
みられる。帯下の分析は、湿式マウント標本により行う
ことができる。帯下試料をガラス管内で０．４ｍｌの標
準食塩液に懸濁させ、スライドガラスに移し、スリップ
で覆い、そして顕微鏡検査により評価する。臨床家の中
には、スライドガラス上に直接おいた食塩液に帯下を懸
濁させて、スライドガラスを準備することを好む人もい
る。食塩液を用いずにスライドガラス上に直接帯下をお
くと、帯下が乾燥してしまい、十分に懸濁した標本が得
られないので、この方法で行ってはならない。正常帯下
の顕微鏡検査では、多くの表在性上皮細胞、いくらかの
白血球（上皮細胞１個あたり１個未満）、およびある場
合は少数の糸だま状細胞がみられる。糸だま状細胞は付
着細菌（通常Ｇ．ｖａｇｉｎａｌｉｓ）を伴う表在性膣
上皮細胞である。この付着細菌は、細胞の明確な境界を
消失させるもので、通常顕微鏡により可視化することが
できる。真菌要素のための分泌を検査するためには、１
０％水酸化カリウム（ＫＯＨ）をスライドガラスに加え
ることができ、または別の標本を作製してもよい。微生
物学的に膣が正常である女性の場合、結果は陰性になる
はずである。グラム染色法により、正常表在性上皮細胞
は明らかに正常で、グラム陽性の桿菌（乳酸桿菌）が主
であることがわかるであろう。

【００７５】“エストロゲンによる有害作用”という語
句は、胸部圧痛、鼓脹、頭痛、女性における血液凝固お
よび月経出血の増加、ならびに乳がんを含む。エストロ
ゲン療法により、子宮内膜がんのリスクが高くなる。長
期にわたりエストロゲン療法を受けている女性はリスク
が高くなっている可能性があり、これは、プロゲスチン
を同時に投与しても変わらない（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍ
ｅｄ １９９５；３３２：１５８９）。

【００７６】“閉経後の女性”という用語は、閉経を経
験した年配の女性のみならず、子宮を摘出したか、また
は他の何らかの理由でエストロゲン産生が抑制された女
性（コルチコステロイドの長期投与を受けたことがある
女性、クッシング症候群を患っている女性、性器発育異
常を伴う女性または放射線治療を受けたことがある女性
など）も含むと定義する。

【００７７】“乳がん”は、乳管または乳腺小葉に沿っ
ている上皮細胞の悪性増殖と定義する。“患者”という
用語は、動物、特にほ乳類を意味する。好ましい患者は
ヒトで、閉経後の女性ヒトがもっとも好ましい患者であ
る。

【００７８】“エストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
ト”は、エストロゲンが作用する受容体（すべてに作用
しなくてもよい）と同じ受容体のいくつかに作用する化
合物であり、場合によっては、エストロゲンを拮抗また
は遮断する。“選択的エストロゲン受容体修飾物質”
（ＳＥＲＭ）としても知られている。エストロゲンアゴ
ニスト／アンタゴニストは、一部の標的細胞に対し若干
のエストロゲン活性を示すが、抗エストロゲンをさすこ
ともできる。したがって、エストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストは、“純粋な抗エストロゲン”一般にとよ
ばれているものとは異なる。アゴニストとして作用する
こともできる抗エストロゲンは、Ｉ型抗エストロゲンと
よばれる。Ｉ型抗エストロゲンは、持続的に核で強く結
合するようにエストロゲン受容体を活性化するが、受容
体の置換に障害を与える（Ｃｌａｒｋ，ｅｔ ａｌ．，
Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，１９７３；２２：７０７，Ｃａｐｏ
ｎｙｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌ，１９７５；３：２３３）。

【００７９】女性が閉経期に達すると、泌尿生殖器系に
変化が起こる可能性がある。これらの変化は、膣内ｐＨ
の上昇；膣内の酵母または細菌感染症数の増加（膣内ｐ
Ｈの上昇により悪化する可能性がある）；膣の乾燥およ
び痒みの増加；不快な膣痙攣；膣炎；外陰萎縮症；本明
細書中に記載したようなさまざまなタイプの脱出症；な
らびに尿または大便の失禁（脱出症に起因することがで
きる）を含む。本発明に従い、これらの状態をエストロ
ゲンアゴニスト／アンタゴニストを投与することにより
治療することができる。これらの状態を治療することに
より、患者の膣の総体的健康が、維持または改善され
る。

【００８０】本発明のエストロゲンアゴニスト／アンタ
ゴニストは、全身的または局所的に投与することができ
る。全身使用する場合、本明細書中のエストロゲンアゴ
ニスト／アンタゴニストを従来法により製剤し、非経口
的（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内も
しくは経皮）または経腸的（例えば、経口もしくは経直
腸）に導入する。静脈内投与は、長期間にわたる連続注
入または持続点滴静注により行うことができる。注入に
よる投与または別個に間隔をあけた他の経路による投与
は、月１回、週１回から、１日１〜３回またはそれ以上
という間隔で行うことができる。

【００８１】本発明の化合物の他の投与方法は、局所剤
形の使用を含む。例えば、活性剤を、クリーム状または
軟膏状で皮膚、特に膣の皮膚に塗布して、患者に投与す
ることができる。あるいは、活性剤の導入を、皮膚に貼
付するパッチを用いて行うこともできる。局所剤形の使
用は、膣乾燥、尿路および／または膣の細菌もしくは酵
母感染症、ならびに性交疼痛の治療に、特に有用であ
る。

【００８２】

【発明の実施の形態】本発明の方法およびキットに用い
ることができる好ましいエストロゲンアゴニスト／アン
タゴニストは、米国特許第５５５２４１２号に記載され
ている化合物を含む。それらの化合物は、本明細書中で
以下の式（Ｉ）としている式により表される化合物；な
らびにその光学異性体および幾何異性体；ならびにその
非毒性の医薬的に許容しうる酸付加塩、Ｎ−オキシド、
エステル、第四級アンモニウム塩およびプロドラッグで
ある：

【００８３】

【化３６】 ［式中、Ａは、ＣＨ₂およびＮＲから選択され；Ｂ、Ｄ
およびＥは、ＣＨおよびＮから独立して選択され；Ｙ
は、 （ａ）Ｒ⁴から独立して選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいフェニル； （ｂ）Ｒ⁴から独立して選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいナフチル； （ｃ）Ｒ⁴から独立して選択される１〜２個の置換基で
置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル； （ｄ）Ｒ⁴から独立して選択される１〜２個の置換基で
置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルケニル； （ｅ）−Ｏ−、−ＮＲ²−および−Ｓ（Ｏ）_n−からなる
群より選択される最高２個のヘテロ原子を含有し、Ｒ⁴
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されて
いてもよい五員複素環； （ｆ）−Ｏ−、−ＮＲ²−および−Ｓ（Ｏ）_n−からなる
群より選択される最高２個のヘテロ原子を含有し、Ｒ⁴
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されて
いてもよい六員複素環；あるいは （ｇ）フェニル環に縮合している五員または六員複素環
式環からなる二環式環系であって、該複素環式環が、−
Ｏ−、−ＮＲ²−および−Ｓ（Ｏ）_n−からなる群より選
択される最高２個のヘテロ原子を含有し、Ｒ⁴から独立
して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い、二環式環系であり；Ｚ¹は、 （ａ）−（ＣＨ₂）_pＷ（ＣＨ₂）_q−； （ｂ）−Ｏ（ＣＨ₂）_pＣＲ⁵Ｒ⁶−； （ｃ）−Ｏ（ＣＨ₂）_pＷ（ＣＨ₂）_q−； （ｄ）−ＯＣＨＲ²ＣＨＲ³−；または （ｅ）−ＳＣＨＲ²ＣＨＲ³−であり；Ｇは、 （ａ）−ＮＲ⁷Ｒ⁸； （ｂ）

【００８４】

【化３７】 （式中、ｎは、０、１または２であり；ｍは、１、２ま
たは３であり；Ｚ²は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−また
は−ＣＨ₂−である）；これは、隣接炭素原子上におい
て１または２個のフェニル環と縮合していてもよく、そ
して炭素上において１〜３個の置換基で独立して置換さ
れていてもよく、そして窒素上においてＲ ⁴から選択さ
れる化学的に適切な置換基で独立して置換されていても
よい；または （ｃ）５〜１２個の炭素原子を含有し、架橋または縮合
しており、そしてＲ⁴から独立して選択される１〜３個
の置換基で置換されていてもよい二環式アミンである
か；あるいは、Ｚ¹とＧは、一緒になって

【００８５】

【化３８】 であってもよく；Ｗは、 （ａ）−ＣＨ₂−； （ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−； （ｃ）−Ｏ−； （ｄ）−ＮＲ²−； （ｅ）−Ｓ（Ｏ）_n−； （ｆ）

【００８６】

【化３９】 （ｇ）−ＣＲ²（ＯＨ）−； （ｈ）−ＣＯＮＲ²−； （ｉ）−ＮＲ²ＣＯ−； （ｊ）

【００８７】

【化４０】 または （ｋ）−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒは、水素またはＣ₁−Ｃ₆ア
ルキルであり；Ｒ²およびＲ³は、独立して（ａ）水素；
または（ｂ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴は、 （ａ）水素； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル； （ｄ）Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ； （ｅ）Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ； （ｆ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ； （ｇ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル； （ｈ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル； （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル； （ｊ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル； （ｋ）−ＣＯ₂Ｈ； （ｌ）−ＣＮ； （ｍ）−ＣＯＮＨＯＲ； （ｎ）−ＳＯ₂ＮＨＲ； （ｏ）−ＮＨ₂； （ｐ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ； （ｑ）Ｃ₁−Ｃ₄ジアルキルアミノ； （ｒ）−ＮＨＳＯ₂Ｒ； （ｓ）−ＮＯ₂； （ｔ）−アリール；または （ｕ）−ＯＨであり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立してＣ₁−
Ｃ₈アルキルであるか、または一緒になってＣ ₃−Ｃ₁₀炭
素環式環を形成し；Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して （ａ）フェニル； （ｂ）飽和または不飽和Ｃ₃−Ｃ₁₀炭素環式環； （ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−および−Ｓ−から選択される最高
２個のヘテロ原子を含有するＣ₃−Ｃ₁₀複素環式環； （ｄ）Ｈ； （ｅ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであるか；または （ｆ）Ｒ⁵もしくはＲ⁶と共に三員〜八員窒素含有環を形
成し；線状または環状のＲ⁷およびＲ⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アル
キル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボ
キシから独立して選択される最高３個の置換基で置換さ
れていてもよく；Ｒ⁷とＲ⁸により形成される環は、フェ
ニル環に縮合していてもよく；ｅは、０、１または２で
あり；ｍは、１、２または３であり；ｎは、０、１また
は２であり；ｐは、０、１、２または３であり；ｑは、
０、１、２または３である］。

【００８８】同様に米国特許第５５５２４１２号に開示
されている本発明の他の好ましい化合物は、本明細書中
で以下の式（ＩＡ）としている式により表される化合
物、およびその医薬的に許容しうる塩である：

【００８９】

【化４１】 ［式中、Ｇは、

【００９０】

【化４２】 であり、Ｒ⁴は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣｌであり；そし
てＢおよびＥは、ＣＨおよびＮから独立して選択され
る］。

【００９１】本発明の方法に特に好ましい化合物は：ｃ
ｉｓ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−
（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
ール；（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２
−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オー
ル；ｃｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジ
ン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，
８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；ｃｉｓ−
１−［６’−ピロリジノエトキシ−３’−ピリジル］−
２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン；１−（４’−ピロリジノエトキシ
フェニル）−２−（４’’−フルオロフェニル）−６−
ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン；ｃｉｓ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−
［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェ
ニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−オール；１−（４’−ピロリジノエトキシフェニ
ル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン；およびその医薬的に許容
しうる塩である。（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−
［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェ
ニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−オールの特に好ましい塩は、Ｄ−酒石酸塩である。

【００９２】式（Ｉ）の化合物の合成については、米国
特許第５５５２４１２号で説明されている。他の好まし
いエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特
許第５０４７４３１号に開示されている。これらの化合
物の構造は、本明細書中で以下の式（ＩＩ）としている
式により表される化合物；およびその光学異性体または
幾何異性体；ならびにその医薬的に許容しうる塩、Ｎ−
オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩およびプロ
ドラッグである：

【００９３】

【化４３】 ［式中、Ｒ^1AおよびＲ^2Aは、同一または異なっていても
よく、Ｈ、メチル、エチルまたはベンジル基のいずれか
である］。特に好ましい化合物は、ドロロキシフェンで
ある。式（ＩＩ）の化合物の合成については、米国特許
第５０４７４３１号で説明されている。

【００９４】他の好ましいエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストは、タモキシフェン：（エタナミン、２−
［−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノ
キシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル、（Ｚ）−２−、２−ヒドロ
キシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート
（１：１））および米国特許第４５３６５１６号に開示
されている他の化合物；４−ヒドロキシタモキシフェン
（すなわち、２−フェニル部分が４位にヒドロキシ基を
有するタモキシフェン）および米国特許第４６２３６６
０号に開示されている他の化合物；ラロキシフェン：
（メタノン、［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２
−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−、ヒド
ロクロリド）および米国特許第４４１８０６８号；第５
３９３７６３号；第５４５７１１７号；第５４７８８４
７号および第５６４１７９０号に開示されている他の化
合物；トレミフェン：（エタナミン、２−［４−（４−
クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキ
シ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−、（Ｚ）−、２−ヒドロキシ
−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：
１））および米国特許第４６９６９４９号および第４９
９６２２５号に開示されている他の化合物；セントクロ
マン：１−［２−［４−（−メトキシ−２，２，ジメチ
ル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキ
シ］−エチル］−ピロリジンおよび米国特許第３８２２
２８７号に開示されている他の化合物；イドキシフェ
ン：ピロリジン、１−［−［４−［１−（４−ヨードフ
ェニル）−２−フェニル−１−ブテニル］フェノキシ］
エチル］および米国特許第４８３９１５５号に開示され
ている他の化合物；６−（４−ヒドロキシ−フェニル）
−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）
−ベンジル］−ナフタレン−２−オールおよび米国特許
第５４８４７９５号に開示されている他の化合物；なら
びに｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］
ヘプト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−
ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノンおよび公開
されている国際特許出願ＷＯ９５／１０５１３に開示さ
れている他の化合物；である。

【００９５】さらに好ましいエストロゲンアゴニスト／
アンタゴニストは、ＥＭ−６５２（本明細書中で式（Ｉ
ＩＩ）としている式に示す）およびＥＭ−８００（本明
細書中で式（ＩＶ）としている式に示す）を含む。ＥＭ
−６５２およびＥＭ−８００の合成ならびにさまざまな
鏡像異性体の活性については、Ｇａｕｔｈｉｅｒ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７；４０：
２１１７−２１２２に記載されている。

【００９６】

【化４４】

【００９７】

【化４５】 さらに好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
トは、ＴＳＥ−４２４、ならびに米国特許第５９９８４
０２号、米国特許第５９８５９１０号、米国特許第５７
８０４９７号、米国特許第５８８０１３７号、および欧
州特許出願ＥＰ０８０２１８３ Ａ１に開示されている
他の化合物（本明細書中で以下の式ＶおよびＶＩとよぶ
式により表される化合物など）；ならびにその光学異性
体および幾何異性体；ならびにその医薬的に許容しうる
塩、Ｎ−オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩お
よびプロドラッグを含む：

【００９８】

【化４６】

【００９９】

【化４７】 ［式中、Ｒ_1Bは、Ｈ、ＯＨ、またはそのＣ₁−Ｃ₁₂エス
テル（直鎖または分枝鎖）もしくはＣ₁−Ｃ₁₂（直鎖ま
たは分枝鎖または環状）アルキルエーテル、またはハロ
ゲン；またはＣ₁−Ｃ₄ハロゲン化エーテル（トリフルオ
ロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルな
ど）から選択され；Ｒ_2B、Ｒ_3B、Ｒ_4B、Ｒ_5BおよびＲ_6B
は、Ｈ、ＯＨ、またはそのＣ₁−Ｃ₁₂エステル（直鎖ま
たは分枝鎖）もしくはＣ₁−Ｃ₁₂アルキルエーテル（直
鎖または分枝鎖または環状）、ハロゲン、またはＣ₁−
Ｃ₄ハロゲン化エーテル（トリフルオロメチルエーテル
およびトリクロロメチルエーテルなど）、シアノ、Ｃ₁
−Ｃ₆アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）、またはトリフ
ルオロメチルから独立して選択され；Ｘ_Aは、Ｈ、Ｃ₁−
Ｃ₆アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルお
よびハロゲンから選択され；ｓは２または３であり；Ｙ
_Aは、 ａ）以下の部分：

【０１００】

【化４８】 ｛式中、Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまた
はフェニル（ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（直鎖もしくは分
枝鎖）、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ（直鎖もしくは分枝鎖）、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃または−ＯＣＦ₃で置換され
ていてもよい）の群より独立して選択される｝； ｂ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、
−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ） _u−（ｕは０〜２の整数であ
る）からなる群より選択される最高２個のヘテロ原子を
含有する飽和、不飽和または部分的飽和五員複素環であ
って、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ
₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホ
ニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｈ
−、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_1B、−ＮＨ₂、Ｃ₁−Ｃ₄アル
キルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、−ＮＨＳ
Ｏ₂Ｒ_1B、−ＮＨＣＯＲ_1B；−ＮＯ₂、およびフェニル
（１〜３個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていても
よい）からなる群より独立して選択される１〜３個の置
換基で置換されていてもよい五員複素環； ｃ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、
−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ） _u−（ｕは０〜２の整数であ
る）からなる群より選択される最高２個のヘテロ原子を
含有する飽和、不飽和または部分的飽和六員複素環であ
って、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ
₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホ
ニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、
−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_1B−、−ＮＨ₂、Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ
₂Ｒ_1B、−ＮＨＣＯＲ_1B、−ＮＯ₂、およびフェニル（１
〜３個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよ
い）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換
基で置換されていてもよい六員複素環； ｄ）−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−、
−Ｎ＝および−Ｓ（Ｏ） _u−（ｕは０〜２の整数であ
る）からなる群より選択される最高２個のヘテロ原子を
含有する飽和、不飽和または部分的飽和七員複素環であ
って、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ
₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホ
ニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、
−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_1B、−ＮＨ₂、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル
アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ₂
Ｒ_1B、−ＮＨＣＯＲ_1B、−ＮＯ₂、およびフェニル（１
〜３個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよ
い）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換
基で置換されていてもよい七員複素環；あるいは ｅ）架橋または縮合している６〜１２個の炭素原子を含
有し、かつ−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル）−および−Ｓ（Ｏ）_u−（ｕは０〜２の整数であ
る）からなる群より選択される最高２個のヘテロ原子を
含有する二環式複素環であって、水素、ヒドロキシル、
ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、トリハロメチル、Ｃ ₁−Ｃ₄ア
ルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、
Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_1B、
−ＮＨ₂、−Ｎ＝、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ₂Ｒ_1B、−ＮＨＣＯＲ
_1B、−ＮＯ₂、およびフェニル（１〜３個の（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい）からなる群よ
り独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてい
てもよい二環式複素環；から選択される｝］。

【０１０１】本発明のより好ましい化合物は、上記一般
構造ＶまたはＶＩを有する化合物；ならびにその光学異
性体および幾何異性体；ならびにその医薬的に許容しう
る塩、Ｎ−オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩
およびプロドラッグである：［式中、Ｒ_1Bは、Ｈ、Ｏ
Ｈ、またはそのＣ₁−Ｃ₁₂エステルもしくはアルキルエ
ーテル、およびハロゲンから選択され；Ｒ_2B、Ｒ_3B、Ｒ
_4B、Ｒ_5BおよびＲ_6Bは、Ｈ、ＯＨ、またはそのＣ₁−Ｃ
₁₂エステルもしくはアルキルエーテル、ハロゲン、シア
ノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、またはトリハロメチル（好まし
くはトリフルオロメチル）から独立して選択され；Ｘ_A
は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、シアノ、ニトロ、トリフル
オロメチルまたはハロゲンから選択され；Ｙ_Aは以下の
部分である：

【０１０２】

【化４９】 ｛式中、Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから
独立して選択されるか、あるいは−（ＣＨ₂）_w−（ｗは
２〜６の整数である）により結合して環を形成し、該環
が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ト
リハロメチル、Ｃ ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィ
ニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ
₁−Ｃ₄）、−ＮＨ₂、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ
₄ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）、−ＮＨ
ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）および−ＮＯ₂の群より選択される最
高３個の置換基で置換されていてもよい｝］。

【０１０３】Ｒ_7BおよびＲ_8Bが鎖状につながって形成さ
れる上記環は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、
ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレ
ンアミン環などを含むことができるが、これに限定され
ない。

【０１０４】上記構造式ＶおよびＶＩのもっとも好まし
い化合物は、Ｒ_1BがＯＨであり；Ｒ _2B−Ｒ_6Bが先に定義
したとおりであり；Ｘ_Aが、Ｃｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＦ₃
またはＣＨ₃の群から選択され；Ｙ_Aが以下の部分である
化合物；ならびにその光学異性体および幾何異性体；な
らびにその医薬的に許容しうる塩、Ｎ−オキシド、エス
テル、第四級アンモニウム塩およびプロドラッグであ
る：

【０１０５】

【化５０】 ［式中、Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、一緒に鎖状につながって−
（ＣＨ₂）_t−（ｔは４〜６の整数である）として環を形
成し、該環が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルキル、トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハ
ロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル
スルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、ヒドロキ
シ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ
ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＮＨ₂、Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、−ＮＨＳＯ
₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キルおよび−ＮＯ₂の群より選択される最高３個の置換
基で置換されていてもよい］。

【０１０６】好ましい態様において、化合物は、本明細
書中で以下の式（Ｖａ）としている式により表されるＴ
ＳＥ−４２４である：

【０１０７】

【化５１】 式Ｖ、ＶａおよびＶＩの化合物の合成については、米国
特許第５９９８４０２号で説明されている。本発明のエ
ストロゲンアゴニスト／アンタゴニストの医薬的に許容
しうる塩は、化合物自身またはそのあらゆるエステルの
形であることができ、製薬化学でしばしば用いられる医
薬的に許容しうる塩を含む。例えば、塩は、無機または
有機酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルホン酸
（ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸およびトル
エンスルホン酸などの物質を含む）、硫酸、硝酸、リン
酸、酒石酸、ピロ硫酸、メタリン酸、コハク酸、ギ酸、
フタル酸、乳酸など）と形成することができ、塩酸、ク
エン酸、安息香酸、マレイン酸、酢酸またはプロピオン
酸と形成することがもっとも好ましい。

【０１０８】上記の本発明のエストロゲンアゴニスト／
アンタゴニストは、医薬的に許容しうる塩の形で投与す
ることができる。塩の形成は、有機化学で一般的なよう
に、本発明の化合物を前記の適切な酸と反応させること
により、好都合に行われる。該塩は、適温において高収
率で迅速に形成され、合成の最終工程として、適切な酸
性洗浄液から該化合物を単に単離することにより調製さ
れることが多い。塩を形成する酸は、適切な有機溶媒ま
たは水性有機溶媒（アルカノール、ケトンまたはエステ
ルなど）に溶解させる。あるいは、本発明の化合物が遊
離塩の形であることが望ましい場合は、一般的な操作に
従い、これを塩基性最終洗浄工程から単離する。塩酸塩
を調製するための好ましい技術は、遊離塩基を適切な溶
媒に溶解し、該溶液をモレキュラーシーブで十分に乾燥
した後、これに塩化水素ガスを通気することによる。
（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピロ
リジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールの好ま
しい塩は、Ｄ−（−）−酒石酸塩である。無定形状のエ
ストロゲンアゴニスト／アンタゴニストの投与が可能で
あることも、理解されるであろう。

【０１０９】“医薬的に許容しうる塩”という表現は、
医薬的に許容しうる酸付加塩および医薬的に許容しうる
カチオン塩の両方が含む。“医薬的に許容しうるカチオ
ン塩”という表現は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリ
ウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、
カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩、ア
ンモニウム塩、ならびに、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタノールアミ
ン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカ
ミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミ
ン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２
−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジ
オール）およびプロカインなどの有機アミンを有する塩
のような塩を定義するものとするが、これに限定されな
い。“医薬的に許容しうる酸付加塩”という表現は、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、
リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）および
ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）のような塩を
定義するものとするが、これに限定されない。

【０１１０】当分野の技術者なら、本発明のある種のエ
ストロゲンアゴニスト／アンタゴニストが、特定の立体
化学的、互変異性的、もしくは幾何異性的配置にあって
もよい１または複数個の原子を含有し、これが立体異性
体、互変異性体および配置異性体を生じることを、理解
するであろう。このような互変異性体および異性体なら
びにその混合物はすべて、本発明に含まれる。本発明の
化合物の水和物および溶媒和物も含まれる。

【０１１１】本発明はまた、同位体標識エストロゲンア
ゴニスト／アンタゴニストを含む。これは、先に開示し
たエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストと構造的に
同一であるが、実際は、１または複数個の原子が、天然
に通常みられる原子質量または質量数とは異なる原子質
量または質量数を有する原子で置換されたものである。
本発明の化合物に組込むことができる同位体の例は、水
素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素
の同位体（それぞれ²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、
¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆおよび³⁶Ｃｌな
ど）を含む。本発明の化合物、そのプロドラッグ、なら
びに医薬的に許容しうる該化合物および該プロドラッグ
の塩で、上記同位体および／または他の原子の他の同位
体を含有するものは、本発明の範囲内にある。本発明の
ある種の同位体標識化合物、例えば³Ｈおよび¹⁴Ｃなど
の放射性同位体を組込んだ化合物は、化合物および／ま
たは物質（substrate）の組織内分布アッセイに有用で
ある。トリチウム化した同位体（すなわち³Ｈ）および
炭素−１４同位体（すなわち¹⁴Ｃ）は、調製が容易で、
かつ検出感度が高いので、特に好ましい。さらに、ジュ
ウテリウム（すなわち²Ｈ）などの重い同位体での置換
は、代謝安定性の向上によりある種の治療上の利点（例
えばｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の延長または必要投与量
の減少）をもたらすことができるので、状況によっては
好ましい可能性がある。一般的に、本発明の同位体標識
化合物およびそのプロドラッグは、既知または引用の手
順を、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同
位体標識試薬を用いて実施することにより、調製するこ
とができる。

【０１１２】本発明の化合物がエステルを含有する場
合、ある種のエステル基が好ましい。式Ｉ、ＩＡ、Ｉ
Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶａまたはＶＩの化合物などの
エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、本明細書
中で先に定義したように、さまざまな位置にエステル基
を含むことができる。これらの基を−ＣＯＯＲ⁹と表す
場合、Ｒ⁹は、Ｃ₁−Ｃ₁₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃クロロアル
キル、Ｃ₁−Ｃ₃フルオロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアル
キル、フェニル、あるいは一または二置換フェニル（Ｃ
₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ニ
トロ、クロロ、フルオロもしくはトリ（クロロまたはフ
ルオロ）メチルが置換している）である。

【０１１３】本明細書中で用いる“有効な量”という用
語は、記載した病理学的状態を治療することができる、
エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストまたはエスト
ロゲンアゴニスト／アンタゴニストの組合せの量を意味
する。本発明に従って投与する化合物または化合物の組
合せの具体的投与量は、当然のことながら、例えば、投
与する化合物または組合せ、投与経路および治療する病
理学的状態の重症度など、個々の状況により決定する。

【０１１４】本発明の化合物の患者への投与量は、非常
に多種多様であり、担当医師の判断に依存する。投与す
るのがラウリン酸塩などの塩の形である場合、その塩形
成部分の分子量はかなり大きくなるので、化合物の投与
量の調節が必要になりうることを注意しなければならな
い。

【０１１５】以下の投与量、ならびに本記載中および付
随する請求項中の他の箇所で説明する他の投与量は、体
重が約６５ｋｇ〜約７０ｋｇである平均的なヒト患者に
ついてのものである。熟練の開業医なら、体重が６５ｋ
ｇ〜７０ｋｇの範囲にない患者に必要な投与量を、簡単
に決定することができるであろう。本明細書中および付
随する請求項で説明する投与量はすべて、遊離塩形のエ
ストロゲンアゴニスト／アンタゴニストの１日量であ
る。遊離塩形の他の形（塩または水和物など）での投与
量は、関連する化学種の分子量に相関して単純に比率を
求めることにより、簡単に計算することができる。

【０１１６】エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト
の有効な投与速度の一般的範囲は、約０．００１ｍｇ／
日〜約２００ｍｇ／日である。好ましい速度範囲は、約
０．０１０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日である。当然のこ
とながら、化合物の１日量を数回にわけて、１日のさま
ざまな時間に投与することが、実際的であることが多
い。しかしながら、あらゆる場合において、化合物の投
与量は、具体的なエストロゲンアゴニスト／アンタゴニ
ストの効力、該化合物の溶解度、用いた製剤および投与
経路に依存する。（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−
［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェ
ニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−オール、Ｌ−酒石酸塩の場合、ヒトへの好ましい投
与量範囲は、１日あたり約０．０２５ｍｇ〜約１ｍｇで
ある。より好ましい投与量範囲は、１日あたり約０．２
５〜約０．５ｍｇである。

【０１１７】製剤方法は当分野で公知であり、例えばＲ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第１９版（１
９９５）に開示されている。本発明内で使用する医薬組
成物の形状は、無菌の非発熱性溶液もしくは懸濁液、コ
ーティングを施したカプセル、坐剤、凍結乾燥粉末、経
皮パッチまたは当分野で知られている他の形状であるこ
とができる。

【０１１８】カプセルは、該化合物を適切な希釈剤と混
合し、該混合物を適量カプセルに充填することにより調
製する。一般的な希釈剤は粉末状の不活性物質を含み、
多種多様のデンプン、セルロース粉末（特に結晶性およ
び微結晶性セルロース）、砂糖（果糖、マンニトールお
よびショ糖など）、穀粉および同様の食用粉末などであ
る。

【０１１９】錠剤は、直接圧縮製錠法、湿式製粒法また
は乾式製粒法により調製する。通常、それらの製剤に
は、該化合物の他に、希釈剤、バインダー、潤滑剤およ
び崩壊剤が組み込まれている。代表的な希釈剤は、例え
ば、さまざまな種類のデンプン、乳糖、マンニトール、
カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無
機塩（塩酸ナトリウムなど）および粉糖などである。粉
末状のセルロース誘導体も有用である。代表的な錠剤用
バインダーは、デンプン、ゼラチンおよび砂糖（乳糖、
果糖、ブドウ糖など）のような物質である。アカシア、
アルギネート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジ
ンなどの天然および合成のガムも、好都合である。ポリ
エチレングリコール、エチルセルロースおよびワックス
も、バインダーとして用いることができる。

【０１２０】錠剤とパンチがダイに粘着するのを防ぐた
めに、錠剤の製剤に潤滑剤が必要であってもよい。潤滑
剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸ならびに水素添加した
植物油脂のような滑りやすい固体から選択する。

【０１２１】錠剤崩壊剤は、錠剤が湿ったときに、錠剤
が崩壊して化合物が放出されるのを促進する物質であ
る。これはデンプン、粘土、セルロース、アルギンおよ
びガムなどであり、より詳細には、例えば、ラウリル硫
酸ナトリウムの他、トウモロコシデンプンおよびジャガ
イモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイ
ト、木材セルロース、天然海綿粉末、カチオン交換樹
脂、アルギン酸、グアルガム(guar gum)、柑橘類のパル
プ(citrus pulp)ならびにカルボキシメチルセルロース
を用いることができる。

【０１２２】錠剤の溶解性を改善するために、香味剤お
よびシーラントとしての砂糖、または膜を形成する保護
剤で、錠剤をコーティングすることが多い。該化合物
は、当分野で現在十分に立証されているように、製剤中
にマンニトールのような美味の物質を大量に使用して、
チュアブル(chewable)錠剤として製剤してもよい。

【０１２３】化合物を坐剤として投与することが望まし
い場合、代表的な基剤を用いることができる。コカバタ
ーは慣用的な坐薬用基剤で、ワックスの添加により修飾
して、融点をわずかに上昇させることができる。水混和
性の坐剤基剤（特に、さまざまな分子量のポリエチレン
グリコールを含むもの）が幅広く用いられている。

【０１２４】適切に製剤することにより、化合物の作用
を、遅延または持続させることができる。例えば、該化
合物が徐々に溶解するペレットを調製し、これを錠剤ま
たはカプセルに組み込んでもよい。溶解速度が異なるペ
レットをいくつか作製し、ペレットの混合物をカプセル
に充填することにより、該技術を改善することができ
る。予想しうる期間にわたり溶解を阻止する膜で、錠剤
またはカプセルをコーティングしてもよい。局所製剤
は、化合物の経皮吸収が遅延および／または持続するよ
うに設計することができる。非経口製剤であっても、化
合物を油性または乳化した賦形剤に溶解または懸濁する
ことにより、長時間作用性にすることができる。該賦形
剤により、化合物は非常にゆっくりと血清中に分散する
ようになる。

【０１２５】“プロドラッグ”という用語は、ｉｎ ｖ
ｉｖｏで転換して本発明の化合物を生成する化合物を意
味する。転換は、血液中での加水分解を介してなど、さ
まざまな機構により起こることができる。プロドラッグ
の使用に関する優れた解説が、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉおよ
びＷ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓＮｏ
ｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．
Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．
１４、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉ
ｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ
Ｂ．Ｒｏｃｈｅ主筆，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ
Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供され
ている。

【０１２６】例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能
基を含む場合、プロドラッグは、該酸基の水素原子を
（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルカノイルオ
キシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカ
ノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する
１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３
〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシ
メチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシ
カルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有す
る１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エ
チル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカ
ルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有す
る１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチ
ル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブ
チロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₂）ア
ルキルアミノ（Ｃ₂−Ｃ₃）アルキル（β−ジメチルアミ
ノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキ
ル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルバモイル−
（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ
−またはモルホリノ（Ｃ₂−Ｃ₃）アルキルのような基で
置換することにより形成されるエステルを含むことがで
きる。

【０１２７】同様に、本発明の化合物がアルコール官能
基を含む場合、プロドラッグは、該アルコール基の水素
原子を（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルオキシメチル、１−
（（Ｃ ₁−Ｃ₆）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチ
ル−１−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルオキシ）エチル、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニルアミノメチル、スク
シノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ
₁−Ｃ₄）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミ
ノアシル、もしくはα−アミノアシル−α−アミノアシ
ル（各α−アミノアシル基は、天然に生じるＬ−アミノ
酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル）₂またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタ
ール形のヒドロキシル基が外れて生じる基）から独立し
て選択される）のような基で置換することにより、形成
することができる。

【０１２８】本発明の化合物がアミン官能基を含む場
合、プロドラッグは、該アミノ基の水素原子をＲ^X−カ
ルボニル、Ｒ^XＯ−カルボニル、ＮＲ^XＲ^X1−カルボニル
（Ｒ^XおよびＲ^X1は、それぞれ独立して（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ア
ルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、ベンジルである
か、またはＲ^X−カルボニルは、天然α−アミノアシル
もしくは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル
である）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^X（Ｙ^Xは、Ｈ、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ
（ＯＹ^X0）Ｙ^X1（Ｙ^X0は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、
Ｙ^X1は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、カルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはモノ−Ｎ
−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノア
ルキルである）、−Ｃ（Ｙ^X2）Ｙ^X3（Ｙ^X2は、Ｈまたは
メチルであり、Ｙ^X3は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ
−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノである）、モルホリノ、
ピペリジン−１−イルあるいはピロリジン−１−イルの
ような基で置換することにより、形成することができ
る。

【０１２９】有利なことに、本発明はまた、泌尿生殖器
の健康を改善または維持するために消費者が使用するキ
ットを提供する。該キットは、ａ）エストロゲンアゴニ
スト／アンタゴニストおよび医薬的に許容しうる担体、
賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物；ならびにｂ）泌
尿生殖器の健康を改善または維持するための該医薬組成
物の使用方法を記載している使用説明書、を含む。該使
用説明書は、該キットが、泌尿生殖器の健康を改善また
は維持する一方、これに伴うエストロゲン投与による有
害作用の障害を実質的に軽減していることを示していて
もよい。

【０１３０】本出願書類中で用いる“キット”は、医薬
組成物を入れるための容器を含み、分割容器（分割ボト
ルまたは分割フォイルパケット（foil packet）など）
を含んでいてもよい。該容器は医薬的に許容しうる材料
からつくられ、当分野で公知のあらゆる従来型の形態ま
たは形状、例えば、紙もしくは厚紙の箱、ガラスもしく
はプラスチック製のボトルもしくは広口瓶、再シール式
バッグ（例えば、別の容器に入れ替えるための“詰め替
え”錠剤を保持するためのもの）、または治療予定に従
ってパックから押出す各投与量を入れたブリスターパッ
クであることができる。使用する容器は、包含する正確
な剤形に依存することができ、例えば、従来型の厚紙の
箱は、一般に懸濁液の保持に用いられない。単一の包装
に１種以上の容器を一緒に用いて、単一の剤形として販
売してもよい。例えば、錠剤をボトルに入れ、これを順
次箱に入れてもよい。

【０１３１】このようなキットの一例は、いわゆるブリ
スターパックである。ブリスターパックは、包装産業に
おいて周知のものであり、医薬の単位剤形（錠剤、カプ
セルなど）の包装に幅広く用いられている。通常、ブリ
スターパックは、フォイル（好ましくは透明なプラスチ
ック材料からなる）で被覆した比較的硬質材料のシート
からなる。包装工程において、プラスチックフォイルに
くぼみを形成する。くぼみの大きさと形状は、ここに入
れる予定の各錠剤もしくはカプセルの大きさと形状であ
るか、またはここに入れる予定の多数の錠剤および／ま
たはカプセルを収容する大きさと形状であることができ
る。次に、これに応じて錠剤またはカプセルをくぼみ内
に置き、比較的硬質材料のシートを、プラスチックフォ
イルの、くぼみが形成された方向の反対側のフォイル表
面にシールする。結果的に、錠剤またはカプセルは、プ
ラスチックフォイルとシートの間のくぼみに、所望によ
りそれぞれシールされるか、またはまとめてシールされ
る。好ましくは、シートの強度は、くぼみに指圧を加え
ることにより、シートのくぼみ位置に開口部が生じ、ブ
リスターパックから錠剤またはカプセルを取り出すこと
ができるような強度である。その後、錠剤またはカプセ
ルを、該開口部から取り出すことができる。

【０１３２】書面による記憶補助手段（memory aid）を
提供することが望ましい。書面による記憶補助手段は、
医師、薬剤師または患者のための情報および／または指
示を含む種類のもので、例えば、錠剤またはカプセル付
近における数字（該数字は、処方計画に明記された錠剤
またはカプセルを摂取すべき日付に対応する）、あるい
は同様の情報を含むカードの形態である。このような記
憶補助手段の他の例は、カード表面に、例えば以下の通
り印刷したカレンダーである（“第１週、月曜、火曜”
・・・他・・・“第２週、月曜、火曜・・・”他）。記
憶補助手段の他の応用例は、容易に見つかるであろう。
“１日量”は、指定の日に摂取すべき１個の錠剤または
カプセルか、または複数個の錠剤またはカプセルであっ
てよい。

【０１３３】キットの他の具体的態様は、１日量を１回
に１種類ずつ分配するために設計したディスペンサーで
ある。好ましくは、処方計画の服薬順守をさらに促進す
るように、ディスペンサーに記憶補助手段を装備する。
そのような記憶補助手段の一例は、分配してある１日量
の数字を示す機械的カウンターである。そのような記憶
補助手段の他の例は、液晶表示器に連結した電池式マイ
クロチップメモリー、または可聴合図信号（audible re
minder signal）である。この可聴合図信号は、例え
ば、前回１日量を摂取した日付けを読み取り、および／
または次回の投与量をいつ摂取すべきかを思い出させる
ものである。

【０１３４】泌尿生殖器の健康を改善または維持するた
めに、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストを、他
の異なるエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストと組
み合わせて用いることができることがわかった。さら
に、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストを、エス
トロゲンと組み合わせて用いてもよい。エストロゲンア
ゴニスト／アンタゴニストはまた、泌尿生殖器の健康を
改善または維持する治療的に有用な１または複数種の追
加的化合物と組み合わせて用いることができる。例え
ば、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストを、尿失
禁、大便失禁、膣感染症、尿路感染症、膣乾燥、膣の痒
み、または骨盤底の完全性（膣脱など）を治療するため
に用いられる化合物と組み合わせて用いることができ
る。エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストと組み合
わせて用いることができる追加的化合物の例は、Ｄｅｔ
ｒｏｌ（登録商標）ならびに抗真菌物質および抗生物質
などである。

【０１３５】さらに、エストロゲンアゴニスト／アンタ
ゴニストは、尿路および／または膣の酸性化（すなわち
ｐＨを下げる）に用いることができる医薬と組み合わせ
て用いてもよい。そのような医薬の例は、酸性リン酸カ
リウムおよび酸性リン酸ナトリウムなどである。

【０１３６】エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト
をｃＧＭＰ増強剤と組み合わせて用いて、本明細書中に
開示する状態を治療することができる。ｃＧＭＰ増強剤
として好ましいものは、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ
（ＰＤＥ）阻害剤である。環状アデノシン３’，５’−
一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＡＭＰ ＰＤＥ）よ
りｃＧＭＰ ＰＤＥに選択的であり、ｃＧＭＰ ＰＤＥ
_v同位酵素の選択的阻害剤であるｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害
剤が、特に好ましい。そのような特に好ましいｃＧＭＰ
ＰＤＥ阻害剤が、米国特許第５２５０５３４号；第５
３４６９０１号；第５２７２１４７号；および国際特許
出願ＷＯ９４／２８９０２に開示されている。

【０１３７】好ましいｃＧＭＰ ＰＤＥ_v阻害剤は、式
（ＶＩＩ）の化合物；および医薬的に許容しうるその塩
を含む：

【０１３８】

【化５２】 ［式中、Ｒ^1Cは、Ｈ；Ｃ₁−Ｃ₃アルキル；Ｃ₁−Ｃ₃ペル
フルオロアルキル；またはＣ₃−Ｃ₅シクロアルキルであ
り；Ｒ^2Cは、Ｈ；Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルで置換されて
いてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル；Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロア
ルキル；またはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルであり；Ｒ
^3Cは、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルで置換されていてもよい
Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル；Ｃ
₃−Ｃ₅シクロアルキル；Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル；またはＣ
₃−Ｃ₆アルキニルであり；Ｒ^4Cは、ＯＨ、ＮＲ^5CＲ^6C、
ＣＮ、ＣＯＮＲ^5CＲ^6CまたはＣＯ₂Ｒ^7Cで置換されてい
てもよいＣ₁−Ｃ₄アルキル；ＣＮ、ＣＯＮＲ^5CＲ^6Cまた
はＣＯ₂Ｒ^7Cで置換されていてもよいＣ₂−Ｃ₄アルケニ
ル；ＮＲ^5CＲ^6Cで置換されていてもよいＣ ₂−Ｃ₄アルカ
ノイル；ＮＲ^5CＲ^6Cで置換されていてもよい（ヒドロキ
シ）Ｃ₂−Ｃ₄アルキル；ＯＨまたはＮＲ^5CＲ^6Cで置換さ
れていてもよい（Ｃ₂−Ｃ₃アルコキシ）Ｃ₁−Ｃ₂アルキ
ル；ＣＯＮＲ^5CＲ^6C；ＣＯ₂Ｒ^7C；ハロ；ＮＲ^5CＲ^6C；
ＮＨＳＯ₂ＮＲ^5CＲ^6C；ＮＨＳＯ₂Ｒ^8C；ＳＯ₂ＮＲ^9CＲ
^10Cあるいはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミ
ダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニルまたは
トリアゾリル（これらはいずれもメチルで置換されてい
てもよい）であり；Ｒ^5CおよびＲ^6Cは、それぞれ独立し
てＨもしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、またはこれら
が結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペ
リジノ、モルホリノ、４−Ｎ（Ｒ^11C）−ピペラジニル
またはイミダゾリル基（該基は、メチルまたはＯＨで置
換されていてもよい）を形成しており；Ｒ^7Cは、Ｈまた
はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ^8Cは、ＮＲ^5CＲ^6Cで置換
されていてもよいＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ^9Cおよび
Ｒ^10Cは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピ
ロリジニル、ピペリジノ、モルホリノまたは４−Ｎ（Ｒ
^12C）−ピペラジニル基（該基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、ＮＲ^13CＲ^14CまたはＣＯＮＲ^13C
Ｒ^14Cで置換されていてもよい）を形成しており；Ｒ^11C
は、Ｈ；フェニルで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₃アル
キル；（ヒドロキシ）Ｃ₂−Ｃ₃アルキル；またはＣ₁−
Ｃ₄アルカノイルであり；Ｒ^12Cは、Ｈ；Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル；（Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ）Ｃ₂−Ｃ₆アルキル；（ヒド
ロキシ）Ｃ₂−Ｃ₆アルキル；（Ｒ^13CＲ^14CＮ）Ｃ₂−Ｃ₆
アルキル；（Ｒ ^13CＲ^14CＮＯＣ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；Ｃ
ＯＮＲ^13CＲ^14C；ＣＳＮＲ^13CＲ^14C；またはＣ（ＮＨ）
ＮＲ^13CＲ^14Cであり；そしてＲ^13CおよびＲ^14Cは、それ
ぞれ独立してＨ；Ｃ₁−Ｃ₄アルキル；（Ｃ₁−Ｃ₃アルコ
キシ）Ｃ₂−Ｃ₄アルキル；または（ヒドロキシ）Ｃ₂−
Ｃ₄アルキルである］。

【０１３９】好ましいｃＧＭＰ ＰＤＥ_v阻害剤は、式
（ＶＩＩＩ）の構造を有する１−［［３−（６，７−ジ
ヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４
−エトキシ−フェニル］スルホニル］−４−メチルピペ
ラジン（シルデナフィル(sildenafil)）および医薬的に
許容しうるその塩；

【０１４０】

【化５３】 式（ＩＸ）の構造を有する化合物および医薬的に許容し
うるその塩；

【０１４１】

【化５４】 ならびに式（Ｘ）の３−エチル−５−｛５−［（４−エ
チルピペラジノ）スルホニル］−２−（２−メトキシエ
トキシ）ピリド−３−イル｝−２−（２−ピリジルメチ
ル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン：

【０１４２】

【化５５】 などである。

【０１４３】式（ＩＸ）の化合物は、例えば、米国特許
第５２７２１４７号および第５４２６１０７号に開示さ
れている。本発明に用いるためのシルデナフィルの好ま
しい医薬的に許容しうる塩はクエン酸塩であり、好まし
い投与量範囲は約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。

【０１４４】ｃＧＭＰ ＰＤＥ_v阻害剤として同様に好
ましい化合物は、ＷＯ９５／１９９７８に開示されてい
る式（ＸＩ）を有する化合物ならびにその塩および溶媒
和物である：

【０１４５】

【化５６】 ［式中、Ｒ^0Dは、水素、ハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆アルキ
ルを表し；Ｒ^1Dは、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆
アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ハロＣ₁−Ｃ₆アルキ
ル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル
Ｃ ₁−Ｃ₃アルキル、アリールＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはヘ
テロアリールＣ₁−Ｃ₃アルキルを表し；Ｒ^2Dは、ベンゼ
ン、チオフェン、フランおよびピリジンから選択され
る、置換されていてもよい単環式芳香環か、または、ベ
ンゼン環の炭素原子の１個により分子の残りの部分に結
合している、置換されていてもよい二環式環

【０１４６】

【化５７】 を表し、ここで、縮合環Ａは、飽和または部分的もしく
は完全に不飽和であってもよく、炭素原子、ならびに所
望により酸素、硫黄および窒素から選択される１または
２個のヘテロ原子を含む五員または六員環であり；そし
てＲ^3Dは、水素もしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表すか、ま
たはＲ^1DおよびＲ^3Dは、一緒に三員または四員アルキル
またはアルケニル環を表す］。

【０１４７】式ＸＩＡを有する化合物（同様に、ＷＯ９
５／１９９７８に開示されている）の好ましい群は、式
の化合物ならびにその塩および溶媒和物を含む：

【０１４８】

【化５８】 ［式中、Ｒ^0Dは、水素、ハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₆アルキ
ルを表し；Ｒ^1Dは、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロＣ₁
−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シ
クロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、アリールＣ₁−Ｃ₃ア
ルキルまたはヘテロアリールＣ₁−Ｃ₃アルキルを表し；
そしてＲ^2Dは、ベンゼン、チオフェン、フランおよびピ
リジンから選択される、置換されていてもよい単環式芳
香環か、または、ベンゼン環の炭素原子の１個により分
子の残りの部分に結合している、置換されていてもよい
二環式環

【０１４９】

【化５９】 を表し、ここで、縮合環Ａは、飽和または部分的もしく
は完全に不飽和であってもよく、炭素原子、ならびに所
望により酸素、硫黄および窒素から選択される１または
２個のヘテロ原子を含む五員または六員環である］。

【０１５０】本発明のｃＧＭＰ増強剤は、記載されてい
る化合物のプロドラッグ、幾何異性体、立体異性体、水
和物、互変異性体および塩を含む。適切なｃＧＭＰ Ｐ
ＤＥ阻害剤は、以下の米国特許に開示されている化合物
も含む：米国特許第４６６６９０８号に開示されている
５−置換ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン；米国特許第４６３４７０６号、第４７８３５３２
号、第５４９８８１９号、第５５３２３６９号、第５５
５６９７５号および第５６１６６００号のすべてに開示
されているグリセオール酸(griseolic acid)誘導体；米
国特許第４８８５３０１号に開示されている２−フェニ
ルプリノン(phenylpurinone)誘導体；米国特許第５２５
４５７１号に開示されているフェニルピリドン誘導体；
米国特許第５０４７４０４号に開示されている縮合(fus
ed)ピリミジン誘導体；米国特許第５０７５３１０号に
開示されている縮合(condensed)ピリミジン誘導体；米
国特許第５１６２３１６号に開示されているピリミドピ
リミジン誘導体；米国特許第５０７３５５９号に開示さ
れているプリン化合物；米国特許第５１４７８７５号に
開示されているキナゾリン誘導体；米国特許第５１１８
６８６号に開示されているフェニルピリミドン誘導体；
米国特許第５０５５４６５号および第５１６６３４４号
に開示されているイミダゾキノキサリノン誘導体または
そのアザ類似体；米国特許第５２９０９３３号に開示さ
れているフェニルピリミドン誘導体；米国特許第５４３
６２３３号または第５４３９８９５号に開示されている
４−アミノキナゾリン誘導体；米国特許第５４０５８４
７号に開示されている４，５−ジヒドロ−４−オキソ−
ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体；米国特許第
５３９３７５５号に開示されている多環式グアニン誘導
体；米国特許第５５７６３２２号に開示されている窒素
系複素環式化合物；米国特許第４０６０６１５号に開示
されているキナゾリン誘導体；米国特許第５２９４６１
２号に開示されている６−ヘテロサイクリルピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；ならびに米国特
許第５４３６２３３号に開示されている４−アミノキナ
ゾリン誘導体；ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤についての他の
開示には：欧州特許出願（ＥＰＡ）公開第０４２８２６
８号；欧州特許０４４２２０４；国際特許出願公開ＷＯ
９４／１９３５１；特開平５−２２２０００号；Ｅｕｒ
ｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ，２５１，（１９９４），１；国際特許出願公
開ＷＯ９４／２２８５５；欧州特許出願０６３６６２６
に開示されているピラゾロピリミジン誘導体；欧州特許
出願０６４０５９９に開示されている４−アミノピリミ
ジン誘導体；国際特許出願ＷＯ９５／０６６４８に開示
されているイミダゾキナゾリン誘導体；国際特許出願Ｗ
Ｏ９５／１８０９７に開示されているアントラニル酸誘
導体；国際特許出願ＷＯ９５／１９９７８に開示されて
いる四環式誘導体；欧州特許出願０６６８２８０に開示
されているようなイミダゾキナゾリン誘導体；および欧
州特許出願０６６９３２４に開示されているキナゾリン
化合物、などがある。

【０１５１】化合物のｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害は、当分野
で周知の標準的アッセイ（例えば、米国特許第５２５０
５３４号に開示されている）により測定することができ
る。ｃＡＭＰ ＰＤＥと比較してｃＧＭＰ ＰＤＥを選
択的に阻害する化合物が好ましく、そのような化合物の
決定も、米国特許第５２５０５３４号に教示されてい
る。特に好ましい化合物は、ＷＯ９４／２８９０２に開
示されているように、ＰＤＥ_v同位酵素を選択的に阻害
する化合物である。

【０１５２】さらに、エストロゲンアゴニスト／アンタ
ゴニストは、抗生物質（アジトロマイシン(azithromyci
n)など）および／または抗真菌性物質（フルコナゾール
(fluconazole)およびボルコナゾール(vorconazole)な
ど）と組み合わせて用いることができる。そのような組
合せは、膣または尿路の細菌または酵母感染症に特に有
用である。

【０１５３】エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト
とともに投与することができる追加的化合物は、同一の
剤形で、または異なる剤形で投与することができる。同
様に、追加的化合物は、エストロゲンアゴニスト／アン
タゴニストと同時に、または異なる時間に、投与するこ
とができる。剤形および時間のすべての組合せが考えら
れる。

【０１５４】エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト
は、皮膚上におくパッチまたは皮膚上に擦り込む軟膏の
ような局所剤形を用いて投与することができることも、
わかっている。そのような剤形は、エストロゲンアゴニ
スト／アンタゴニストと組み合わせて用いることができ
る他の化合物の投与に用いてもよい。一態様では、エス
トロゲンアゴニスト／アンタゴニストを、１または複数
種の追加的化合物と組み合わせて投与する。他の態様で
は、追加的化合物を局所剤形を用いて投与し、エストロ
ゲンアゴニスト／アンタゴニストを異なる剤形（錠剤な
ど）を用いて投与する。

【０１５５】膣の健康の測定方法は、膣の健康症状の評
価、ならびに膣の健康の生理学的標識を決定するための
身体的検査を包含する。該方法はまた、膣および／もし
くは尿路の感染頻度および／または尿失禁の頻度の測定
も含む。病理学的な膣の症状および自覚的な膣の健康状
態の評価は、被験者が自分で評価する。

【０１５６】婦人科検診中に行われる測定は、膣内ｐＨ
の測定および膣の成熟指数の決定を含む。膣内ｐＨの測
定は検査の最初に行い、通常この後に膣の成熟指数の測
定またはＰＡＰスミアを行う。検査開始時に鏡を挿入す
るために大量の潤滑剤を必要とする場合、ｐＨの測定は
鏡の挿入前に行ってもよい。

【０１５７】膣内ｐＨの測定は、ｐＨｅｍ−Ａｌｅｒｔ
^TMｐＨプローブ（Ｉｍａｇｙｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓ
ａ，ＣＡ）のような単回使用する使い捨てｐＨプローブ
で行うことができる。ｐＨプローブを包装から取り出
し、膣の外側１／３に挿入し、外側壁に約２秒間保持し
て紙を湿らせる。血液または子宮頚管粘膜のｐＨは一般
に中性なので、ｐＨプローブとこれらの物質との接触は
避けなければならない。その後、ｐＨプローブを取り出
し、ｐＨプローブに付属のｐＨカラーチャートと直ちに
比較し、膣内ｐＨを決定する。

【０１５８】膣の成熟指数は、膣細胞の増殖および成熟
の程度を表す。結果は、当分野で周知の技術により決定
された傍基底細胞、中間細胞および表層細胞の割合とし
て報告される。膣の成熟指数スミアは、ＰＡＰスミアの
前に採取しなければならない。成熟指数用の標本を得る
ために、細胞学的標本の採集用に市販されているキット
を用いてもよい（ＰＡＰ Ｐａｋ^TM，Ｍｅｄｉｃａｌ
ＰａｃｋａｇｉｎｇＣｏｒｐ．，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，
ＣＡ）。一般に、先端を丸くしたへらを用いて、膣の中
外側１／３の部位から丁寧に擦過し、顕微鏡のスライド
ガラスに塗布する。試料は、子宮頚または膣の他の部位
から採取してはならない。試料はまた、炎症、感染症、
潰瘍形成、壊死組織片または他の汚染物を含まない健康
な部位から採集する必要がある。標本は、スライドガラ
ス全体に標準的な細胞学的固定液を多量に充満すること
により、直ちに固定する。該固定液は、細胞学的標本用
の標準的固定液（ＰＡＰ Ｐａｋ^TM標本採集キットに含
まれるているものなど）であってよい。固定液が乾燥し
た後、標本を顕微鏡により評価し、成熟指数を決定す
る。

【０１５９】被験者による膣の健康の自己評価は、膣の
健康に関する自覚的な質問紙法により実施する。通常、
質問紙法は非公式に行われ、結果は内密にされる。質問
紙法は、被験者が受けている治療を後で識別するための
特別な記号を付けた封筒を含んでいてもよい。質問の例
および質問の評点を、表１に示す。基本的な質問を行っ
た後に続く質問に、付加的質問を加えてもよい。付加的
質問は、“投薬試験を受け始めてから、膣に何らかの肯
定的または否定的変化がありましたか？”と尋ねるもの
であろう。この質問は、“主として肯定的変化”から
“適度の肯定的変化”、“やや肯定的変化”、“変化無
し”、“やや否定的変化”、“適度の否定的変化”、
“主として否定的変化”までの複数段階の評点基準と結
びつけることができる。

【０１６０】

【表５】

【０１６１】

【表６】 この膣の健康の評価方法を用いて薬効または他の治療方
法の有効性を評価する場合、膣の健康評価は治療開始時
に行う。付加的評価は、治療の経過中または終了時（試
験経過中に６カ月ごとなど）に１または複数回行う。

【０１６２】本発明の重要な一面は、骨盤内臓器脱出お
よび骨盤底機能不全の標準化評価である。この方法で
は、Ｂａｄｅｎ，Ｗ．およびＷａｌｔｅｒ，Ｔ．，Ｓｕ
ｒｇｉｃａｌ Ｒｅｐａｉｒ ｏｆ Ｖａｇｉｎａｌ
Ｄｅｆｅｃｔｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＪＢ Ｌ
ｉｎｎｉｎｃｏｔｔ，１９９２、ならびにＢｕｍｐ，
Ｒ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚ
ａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ｆ
ｅｍａｌｅ ｐｅｌｖｉｃ ｏｒｇａｎ ｐｒｏｌａｐ
ｓｅ ａｎｄ ｐｅｌｖｉｃ ｆｌｏｏｒ ｄｙｓｆｕ
ｎｃｔｉｏｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏ
ｌ．１７５：１０−１７，１９９６からの専門用語およ
び類別の標準化系を用いることができる。

【０１６３】６カ月間〜２年間またはそれ以上であって
もよい観察期間にわたり正確な測定を行うために、試験
の可変要素(variables)を制御する。したがって、試験
のある種の可変要素を、期間中一定に保持することが重
要である。このような可変要素は、（ｉ）試験中の被験
者の体位；（ｉｉ）診察用の台および椅子の種類；（ｉ
ｉｉ）鏡または開創鉤の種類；（ｉｖ）いきみの種類
（ヴァルサルヴァ法または咳）；（ｖ）膀胱の充満度
（試験前に空にする）；ならびに（ｖｉ）直腸の内容物
（直腸内診時に大便は存在しているか？）などである。

【０１６４】膣脱は、以下の脱出症の種類により、０〜
４の基準で類別する：前壁での尿道瘤；前壁での膀胱
瘤；上壁での子宮脱；後壁での腸瘤；および後壁での直
腸瘤。すべての脱出症を、表２で決定するようなグレー
ドに帰属させる。

【０１６５】

【表７】 骨盤内臓器の位置および脱出の定量には、以下の条件を
適用する：（ｉ）脱出症の評価は、基準の固定点と比較
して行わなければならない；（ｉｉ）坐骨棘は、子宮頚
部または膣の筋群の脱出の基準である；（ｉｉｉ）膣の
正中軸は、前・後壁での脱出の標識点として利用できる
であろう；ならびに（ｉｖ）処女膜は、坐骨棘または膣
の正中軸の下方に拡大するあらゆる脱出症の標識点とし
て利用できるであろう。脱出症の可視化手順は、以下の
とおりである： （１）腸瘤が疑われるか、またはグレードがはっきりし
ない場合、被験者を立たせて検査を行う。 （２）鏡後部ブレード(posterior speculum blade)また
は指を膣の尖に挿入し、会陰を押し下げ、緊張を誘発
し、そして徐々に引き抜いて、脱出症の観察および類別
を行う。 （３）腸瘤および直腸瘤が上記（２）で十分に可視化さ
れない場合、鏡を前方に移動させて腸瘤および直腸瘤を
類別することにより、上記手順を繰り返す。最後に、泌
尿生殖器の外部測定を、センチメートル単位で行う。骨
盤の脱出傾向は、生殖器裂孔と会陰腱中心との測定比率
が大きくなるに従い高くなる。生殖器裂孔と会陰腱中心
は、以下のように測定する： 生殖器裂孔：外道中心から処女膜後中線(posterior mid
line hymen)までの距離。 会陰腱中心：生殖器裂孔の外縁から肛門開口部中心まで
の距離。

【０１６６】骨盤内臓器脱出および骨盤底機能不全の検
査中に、他覚的測定を行って被験者の膣の健康を鑑定し
てもよい。これらの測定は、血中のエストロゲンおよび
テストステロンの濃度測定、膣内ｐＨの測定、および膣
の成熟指数の測定を含むことができる。

【０１６７】膣の健康の内部鑑定は、以下のガイドライ
ンに従い、連続的な可変基準を用いて実施することがで
きる：試験実施者に、３〜２０ｃｍの長さ、好ましくは
６〜１５ｃｍの長さ、もっとも好ましくは１０ｃｍの長
さの印刷線(printed line)を与える。該線には、膣内部
の健康の程度に対応する軸標識で目盛りを付けてある。
例えば、長さ１０ｃｍの水平線上において、線の一端は
数字（Ｉ）と印され、線の中点は数字（ＩＩ）と印さ
れ、線の数字（Ｉ）とは反対側の末端は数字（ＩＩＩ）
と印されている。数字Ｉ〜ＩＩＩは、以下の条件に対応
していることを示す： （Ｉ）皺がなく、弾性がみられず、脆くて触れると出血
し、粘膜の色が非常に淡く、非常に乾燥しており、狭窄
しており、膣の尖が細い。 （ＩＩ）皺がほとんどなく、弾性がわずかにみられ、粘
膜の色が淡く（桃色ではない）、湿度が若干低下してお
り、わずかに狭窄しており、膣の尖がやや細い。 （ＩＩＩ）皺があり、弾性は良好で、粘膜は桃色を呈し
健康で、膣内の湿度は良好で、膣の尖は正常で良好な奥
行きを有する。膣の状態を連続的に表している線上で、
数字Ｉ〜ＩＩＩのうち内部鑑定をもっともよく表してい
る数字に印を付けるように、試験実施者に指示する。

【０１６８】内部鑑定に加え、例えば、陰毛の外観（す
なわち、非常に少ない、少ない、中程度、正常、多い）
および陰唇の状態（すなわち、標準的厚さ、軽度の外陰
部後退、中等度の外陰部後退（萎縮性陰唇）または陰唇
融合（重度の萎縮症））を示すような、外観的評価を得
ることもできる。

【０１６９】上記の膣の検査および試験で得られたデー
タ全体を、患者の膣の健康を評価するために使用する。
該方法を用いると、患者に投与した化合物が膣の健康に
作用したかどうかを決定することができ、あるいは該方
法を用いると、臨床家が診断を目的として行う膣の健康
評価を容易にすることができる。この方法はまた、膣の
経時的健康変化を評価するために用いてもよい。

【０１７０】興味深いことに、自己評価質問紙法の利用
により、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストであ
る（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピ
ロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、
Ｄ−酒石酸塩を摂取している閉経後の女性は、性交の頻
度が高くなり、および／またはオルガスムの数が増加
し、および／またはオルガスムの強度が向上したと報告
していることが判明した。

【０１７１】本明細書中で引用した参考文献および特許
はすべて、参考として援用する。以下で説明する実施例
は、本発明の具体的態様を例示するためのものであり、
請求項を含む本明細書の範囲をあらゆる意味において限
定するものではない。

【０１７２】

【実施例】実施例１：泌尿生殖器の健康の改善または維
持 泌尿生殖器の健康を改善または維持するためのエストロ
ゲンアゴニスト／アンタゴニストの効果を、ホルモン補
充療法を受けていない閉経後の女性の患者集団で評価す
る。泌尿生殖器の健康を改善または維持するためのエス
トロゲンアゴニスト／アンタゴニストの有効性を、ラン
ダムで、二重盲検法に従い、プラセボ対照を利用した臨
床試験で測定した。

【０１７３】患者を、治療群またはプラセボ群にランダ
ムに分類する。患者には、最初に膣の健康に関する自覚
的質問を与えた後、プラセボまたはエストロゲンアゴニ
スト／アンタゴニストを与える。治療またはプラセボを
開始し、６カ月間継続する。質問紙法は、すべての患者
において３および６カ月目に実施する。

【０１７４】患者による膣の健康の自己評価は、膣の健
康に関する自覚的な質問紙法により実施する。質問紙法
は非公式に行われ、結果は内密にされる。質問紙には、
患者が受けている治療を後で識別するために、特別な記
号を付けてある。質問の例を、表１に示す。基本的な質
問を行った後に続く質問に、付加的質問を加える。付加
的質問は、“投薬試験を受け始めてから、膣に何らかの
肯定的または否定的変化がありましたか？”と尋ねるも
のであろう。この質問を、“主として肯定的変化”から
“適度の肯定的変化”、“やや肯定的変化”、“変化無
し”、“やや否定的変化”、“適度の否定的変化”、
“主として否定的変化”までの複数段階の評点基準と結
びつける。

【０１７５】

【表８】

【０１７６】

【表９】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/02 Ａ６１Ｐ 13/02 15/02 15/02 43/00 １０１ 43/00 １０１ Ｇ０１Ｎ 33/50 Ｇ０１Ｎ 33/50 Ｑ (72)発明者 アンドルー・ジョージ・リー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 デーヴィッド・デュアン・トンプソン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 2G045 AA25 AA40 CB15 DA80 4C084 AA16 MA31 MA35 MA52 MA56 NA05 ZA312 ZA812 4C086 AA01 AA02 BC07 BC21 BC31 GA02 GA07 MA31 MA35 MA52 MA56 NA05 ZA31 ZA81

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 女性患者における、泌尿生殖器の健康の
   改善または維持方法；膣内ｐＨの低下方法；尿路感染症
   の治療方法；膣乾燥の治療方法；膣の痒みの治療方法；
   不快な膣痙攣の治療方法；膣炎の治療方法；膣内の酵母
   または細菌感染症の治療方法；外陰萎縮症の治療方法；
   膀胱瘤、尿道瘤、直腸瘤または腸瘤の脱出症治療方法；
   尿失禁または大便失禁の治療方法；不快な頻尿または尿
   意切迫の治療方法；あるいはオルガスムの頻度または強
   度の向上方法であって、該方法が、それらを必要とする
   患者に、治療的に有効な量のエストロゲンアゴニスト／
   アンタゴニストを投与することを含む方法。
2. 【請求項２】 該患者が閉経後の女性である、請求項１
   に記載の方法。
3. 【請求項３】 エストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
   トが、式（Ｉ）の化合物；またはその光学異性体もしく
   は幾何異性体；またはその医薬的に許容しうる塩、Ｎ−
   オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩もしくはプ
   ロドラッグである、請求項１に記載の方法： 【化１】 ［式中、Ａは、ＣＨ₂およびＮＲから選択され；Ｂ、Ｄ
   およびＥは、ＣＨおよびＮから独立して選択され；Ｙ
   は、 （ａ）Ｒ⁴から独立して選択される１〜３個の置換基で
   置換されていてもよいフェニル； （ｂ）Ｒ⁴から独立して選択される１〜３個の置換基で
   置換されていてもよいナフチル； （ｃ）Ｒ⁴から独立して選択される１〜２個の置換基で
   置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル； （ｄ）Ｒ⁴から独立して選択される１〜２個の置換基で
   置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₈シクロアルケニル； （ｅ）−Ｏ−、−ＮＲ²−および−Ｓ（Ｏ）_n−からなる
   群より選択される最高２個のヘテロ原子を含有し、Ｒ⁴
   から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されて
   いてもよい五員複素環； （ｆ）−Ｏ−、−ＮＲ²−および−Ｓ（Ｏ）_n−からなる
   群より選択される最高２個のヘテロ原子を含有し、Ｒ⁴
   から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されて
   いてもよい六員複素環；あるいは （ｇ）フェニル環に縮合している五員または六員複素環
   式環からなる二環式環系であって、該複素環式環が、−
   Ｏ−、−ＮＲ²−および−Ｓ（Ｏ）_n−からなる群より選
   択される最高２個のヘテロ原子を含有し、Ｒ⁴から独立
   して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
   い、二環式環系であり；Ｚ¹は、 （ａ）−（ＣＨ₂）_pＷ（ＣＨ₂）_q−； （ｂ）−Ｏ（ＣＨ₂）_pＣＲ⁵Ｒ⁶−； （ｃ）−Ｏ（ＣＨ₂）_pＷ（ＣＨ₂）_q−； （ｄ）−ＯＣＨＲ²ＣＨＲ³−；または （ｅ）−ＳＣＨＲ²ＣＨＲ³−であり；Ｇは、 （ａ）−ＮＲ⁷Ｒ⁸；（ｂ） 【化２】 （式中、ｎは、０、１または２であり；ｍは、１、２ま
   たは３であり；Ｚ²は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−また
   は−ＣＨ₂−である）；これは、隣接炭素原子上におい
   て１または２個のフェニル環と縮合していてもよく、そ
   して炭素上において１〜３個の置換基で独立して置換さ
   れていてもよく、そして窒素上においてＲ ⁴から選択さ
   れる化学的に適切な置換基で独立して置換されていても
   よい；または （ｃ）５〜１２個の炭素原子を含有し、架橋または縮合
   しており、そしてＲ⁴から独立して選択される１〜３個
   の置換基で置換されていてもよい二環式アミンである
   か；あるいは、 Ｚ¹とＧは、一緒になって 【化３】 であってもよく；Ｗは、 （ａ）−ＣＨ₂−； （ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−； （ｃ）−Ｏ−； （ｄ）−ＮＲ²−； （ｅ）−Ｓ（Ｏ）_n−； （ｆ） 【化４】 （ｇ）−ＣＲ²（ＯＨ）−； （ｈ）−ＣＯＮＲ²−； （ｉ）−ＮＲ²ＣＯ−； （ｊ） 【化５】 または （ｋ）−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒは、水素またはＣ₁−Ｃ₆ア
   ルキルであり；Ｒ²およびＲ³は、独立して（ａ）水素；
   または（ｂ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴は、 （ａ）水素； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル； （ｄ）Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ； （ｅ）Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ； （ｆ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ； （ｇ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル； （ｈ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル； （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル； （ｊ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル； （ｋ）−ＣＯ₂Ｈ； （ｌ）−ＣＮ； （ｍ）−ＣＯＮＨＯＲ； （ｎ）−ＳＯ₂ＮＨＲ； （ｏ）−ＮＨ₂； （ｐ）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ； （ｑ）Ｃ₁−Ｃ₄ジアルキルアミノ； （ｒ）−ＮＨＳＯ₂Ｒ； （ｓ）−ＮＯ₂； （ｔ）−アリール；または （ｕ）−ＯＨであり； Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立してＣ₁−Ｃ₈アルキルであるか、
   または一緒になってＣ ₃−Ｃ₁₀炭素環式環を形成し；Ｒ⁷
   およびＲ⁸は、独立して （ａ）フェニル； （ｂ）飽和または不飽和Ｃ₃−Ｃ₁₀炭素環式環； （ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−および−Ｓ−から選択される最高
   ２個のヘテロ原子を含有するＣ₃−Ｃ₁₀複素環式環； （ｄ）Ｈ； （ｅ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであるか；または （ｆ）Ｒ⁵もしくはＲ⁶と共に三員〜八員窒素含有環を形
   成し；線状または環状のＲ⁷およびＲ⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アル
   キル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボ
   キシから独立して選択される最高３個の置換基で置換さ
   れていてもよく；Ｒ⁷とＲ⁸により形成される環は、フェ
   ニル環に縮合していてもよく；ｅは、０、１または２で
   あり；ｍは、１、２または３であり；ｎは、０、１また
   は２であり；ｐは、０、１、２または３であり；ｑは、
   ０、１、２または３である］。
4. 【請求項４】 エストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
   トが、式（ＩＡ）の化合物またはその光学異性体もしく
   は幾何異性体；またはその医薬的に許容しうる塩、Ｎ−
   オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩もしくはプ
   ロドラッグである、請求項１に記載の方法： 【化６】 ［式中、Ｇは、 【化７】 であり、 Ｒ⁴は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣｌであり；そしてＢおよ
   びＥは、ＣＨおよびＮから独立して選択される］。
5. 【請求項５】 エストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
   トが、（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２
   −ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−
   ５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オー
   ルまたはその光学異性体もしくは幾何異性体；またはそ
   の医薬的に許容しうる塩、Ｎ−オキシド、エステル、第
   四級アンモニウム塩もしくはプロドラッグである、請求
   項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 エストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
   トがＤ−酒石酸塩の形である、請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 エストロゲンアゴニスト／アンタゴニス
   トが、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェ
   ン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェ
   ン、セントクロマン、イドキシフェン、６−（４−ヒド
   ロキシ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１
   −イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オ
   ール、｛４−［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．
   １］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−
   ［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）
   −ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン、Ｇ
   Ｗ５６３８、ＧＷ７６０４、およびその光学異性体また
   は幾何異性体；ならびにその医薬的に許容しうる塩、Ｎ
   −オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩およびプ
   ロドラッグ；あるいは、式ＶもしくはＶＩの化合物；ま
   たはその光学異性体もしくは幾何異性体；またはその医
   薬的に許容しうる塩、Ｎ−オキシド、エステル、第四級
   アンモニウム塩もしくはプロドラッグ： 【化８】 ［式中、Ｒ_1Bは、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁−Ｃ
   ₁₂アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₁₂
   アルキル（直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状）、または
   ハロゲンもしくはＣ₁−Ｃ₄ハロゲン化エーテルから選択
   され、 Ｒ_2B、Ｒ_3B、Ｒ_4B、Ｒ_5BおよびＲ_6Bは、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ
   −Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁−Ｃ_{1 2}（直鎖もしくは分枝鎖）、−Ｏ
   −Ｃ₁−Ｃ₁₂（直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状）、ハ
   ロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄ハロゲン化エーテル、シアノ、
   Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（直鎖もしくは分枝鎖）、またはトリ
   フルオロメチルから独立して選択され；Ｘ_Aは、Ｈ、Ｃ₁
   −Ｃ₆アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
   およびハロゲンから選択され；ｓは２または３であり；
   Ｙ_Aは以下の部分である： 【化９】 ｛式中、 ａ）Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはフ
   ェニル（ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（直鎖もしくは分枝
   鎖）、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ（直鎖もしくは分枝鎖）、ハ
   ロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃または−ＯＣＦ₃で置換されて
   いてもよい）の群より独立して選択されるか； ｂ）Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、鎖状につながって、１個の窒素
   ヘテロ原子を含有する五員飽和複素環を形成し、該複素
   環が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
   トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキ
   シ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ
   ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホ
   ニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、
   −ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_1B、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄
   アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂、−ＮＨＳＯ₂
   Ｒ_1B、−ＮＨＣＯＲ_1B、−ＮＯ₂またはフェニル（１〜
   ３個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい）
   からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で
   置換されていてもよいか； ｃ）Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、鎖状につながって、１個の窒素
   ヘテロ原子を含有する六員飽和複素環を形成し、該複素
   環が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
   トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキ
   シ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ
   ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホ
   ニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、
   −ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_1B、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄
   アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂、−ＮＨＳＯ₂
   Ｒ_1B、−ＮＨＣＯＲ_1B、−ＮＯ₂またはフェニル（１〜
   ３個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい）
   からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で
   置換されていてもよいか； ｄ）Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、鎖状につながって、１個の窒素
   ヘテロ原子を含有する七員飽和複素環を形成し、該複素
   環が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
   トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキ
   シ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ
   ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホ
   ニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、
   −ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_1B、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄
   アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂、−ＮＨＳＯ₂
   Ｒ_1B、−ＮＨＣＯＲ_1B、−ＮＯ₂またはフェニル（１〜
   ３個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい）
   からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で
   置換されていてもよいか； ｅ）Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、鎖状につながって、１個の窒素
   ヘテロ原子を含有する八員飽和複素環を形成し、該複素
   環が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
   トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキ
   シ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ
   ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホ
   ニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、
   −ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_1B、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄
   アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂、−ＮＨＳＯ₂
   Ｒ_1B、−ＮＨＣＯＲ_1B、−ＮＯ₂またはフェニル（１〜
   ３個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていてもよい）
   からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で
   置換されていてもよいか；または ｆ）Ｒ_7BおよびＲ_8Bは、鎖状につながって、架橋または
   縮合している６〜１２個の炭素原子を含有し、かつ１個
   の窒素ヘテロ原子を含有する飽和二環式複素環を形成
   し、該複素環が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄
   アルキル、トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリ
   ハロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
   ルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アル
   キルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−
   ＣＯ₂Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ_1B、−ＮＨ₂、−ＮＨ
   （Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂、
   −ＮＨＳＯ₂Ｒ_1B、−ＮＨＣＯＲ_1B、−ＮＯ₂またはフェ
   ニル（１〜３個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されてい
   てもよい）からなる群より独立して選択される１〜３個
   の置換基で置換されていてもよい｝］；あるいは、以下
   の式Ｖａの化合物ＴＳＥ−４２４またはその光学異性体
   もしくは幾何異性体；またはその医薬的に許容しうる
   塩、Ｎ−オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩も
   しくはプロドラッグ； 【化１０】 あるいは、以下の式ＩＩＩの化合物ＥＭ−６５２または
   以下の式ＩＶのＥＭ−８００、またはその光学異性体も
   しくは幾何異性体；またはその医薬的に許容しうる塩、
   Ｎ−オキシド、エステル、第四級アンモニウム塩もしく
   はプロドラッグ； 【化１１】 【化１２】 から選択される、請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 患者において膣の健康を評価するための
   方法であって、該方法が、 ａ）婦人科検診の実施； ｂ）膣内ｐＨの測定； ｃ）膣細胞の成熟指数の決定； ｄ）膣脱の決定； ｅ）患者における質問紙法の実施；および ｆ）血漿ホルモン濃度の測定、 を含み、ａ〜ｆ段階からのデータを総体的に検討して該
   患者の膣の健康評価を行う、前記方法。
9. 【請求項９】 婦人科検診が膣の内部鑑定を含み、該内
   部鑑定において、連続の末端として以下のＩおよびＩＩ
   Ｉならびに中間点としてＩＩを用いて膣の連続的状態を
   示すことにより、膣の状態を特徴付ける、請求項８に記
   載の方法： Ｉ．皺がなく、弾性がみられず、粘膜の色が非常に淡
   く、脆くて触れると出血し、膣に奥行きがなく、そして
   非常に乾燥している； ＩＩ．皺がほとんどなく、湿度が若干低下しており、弾
   性検査において軽度の不快を示し、色が淡く、膣の長さ
   が縮小している；あるいは ＩＩＩ．膣でエストロゲンが正常に作用しており、皺が
   あり、弾性は良好で、粘膜は桃色を呈し健康で、膣内の
   湿度は良好で、そして膣の長さは十分である。
10. 【請求項１０】 婦人科検診がさらに、陰毛の量および
    外陰の厚さの評価を含む、請求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 測定した血漿ホルモン濃度が、エスト
    ラジオール、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、テ
    ストステロンおよびアンドロステンジオンを含有する、
    請求項８に記載の方法。
12. 【請求項１２】 以下の基準を用いて脱出症を類別する
    ことにより膣脱を決定する、請求項８に記載の方法： 【表１】
13. 【請求項１３】 質問紙法が、 １）膣感染症の数； ２）尿路感染症の数； ３）尿漏れの量； ４）膣乾燥の程度； ５）膣の痒みの程度；および ６）患者による膣の総体的健康の自覚的評価、に関する
    質問を含む、請求項８に記載の方法。
14. 【請求項１４】 患者において膣の健康を評価するため
    の方法であって、該方法が、 ａ）膣の内部鑑定を含む婦人科検診であって、該内部鑑
    定において、連続の末端として以下のＩおよびＩＩＩな
    らびに中間点としてＩＩを用いて膣の連続的状態を示す
    ことにより、膣の状態を特徴付ける、婦人科検診の実
    施： Ｉ．皺がなく、弾性がみられず、粘膜の色が非常に淡
    く、脆くて触れると出血し、膣に奥行きがなく、そして
    非常に乾燥している； ＩＩ．皺がほとんどなく、湿度が若干低下しており、弾
    性検査において軽度の不快を示し、色が淡く、膣の長さ
    が縮小している；あるいは ＩＩＩ．膣でエストロゲンが正常に作用しており、皺が
    あり、弾性は良好で、粘膜は桃色を呈し健康で、膣内の
    湿度は良好で、そして膣の長さは十分である；ならびに
    陰毛の量および外陰の厚さの評価； ｂ）膣内ｐＨの測定； ｃ）膣細胞の成熟指数の決定； ｄ）以下の基準を用いた膣脱の決定； 【表２】 ｅ）患者における質問紙法であって、該質問紙法が、 １）一定期間における膣感染症の数； ２）一定期間における尿路感染症の数； ３）一定期間における尿漏れの量； ４）一定期間における膣乾燥の程度； ５）膣の痒みの程度；および ６）患者による膣の総体的健康の自覚的評価、に関する
    質問を含む、質問紙法の実施；ならびに、 ｆ）エストラジオール、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホ
    ルモン、テストステロンおよびアンドロステンジオンの
    血漿濃度の測定、を含み、ａ〜ｆ段階からのデータを総
    体的に検討して患者の膣の健康評価を行う方法。