JP4731470B2 - 下部尿路症の治療または予防方法 - Google Patents
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Description
この群に含まれる典型的な臨床症状は、ためらい(hesitance)、貧尿、末端漏れ(terminal drippling)および膀胱が空になるのが不完全であることである。LUTSの主要な機能的な原因は、尿道括約筋不全(urethral sphincter dysfunction)である。尿道括約筋は、随意(線条(striated))括約筋(横紋筋性括約筋(rhabdosphincter))と不随意(平滑)括約筋とからなる。男性横紋筋性括約筋の遠位部分は、尿道の膜部分を取り囲み、外部括約筋と呼ばれる。男性では、横紋筋性括約筋の上部分または前立腺部分は、前立腺の前方および側面上に層になり、前立腺ストロマ中に埋込まれている。尿道平滑筋は、男性の膀胱首(bladder neck)および前立腺尿道(prostatic urethra)に局在する。排尿筋収縮(detrusor contraction)の協調に関連する平滑および線条括約筋(striated sphincter)の抵抗の減少が、完全な排尿(micturition)を決定する。尿道括約筋不全において、管腔内膀胱圧(intraluminal bladder pressure)の増加が、膀胱を空にするために必要である。初期の段階では、最大排尿圧(micturition pressure)が流出抵抗の増加を埋め合わせるので流速の減少はない。尿道不全のより進んだ臨床段階で進行する流速の減少は、前立腺肥大の程度とはあまり比例しない。
「SERM」(選択的エストロゲンレセプターモジュレーター)は、エストロゲン様特性および抗エストロゲン特性(antiestrogenic properties)の両方を持つ(Kauffman & Bryant, Drug News Perspect 8: 531-539, 1995)。骨においてエストロゲン様効果を持ち、子宮および肝臓で、部分的エストロゲン様効果を持ち、また乳がんで、純粋な抗エストロゲン効果を持つ、タモキシフェン(tamoxifen)およびトレミフェン(toremifene)の場合と同様に、効果は組織特異的(tissue-specific)である。ラロキシフェン(raloxifene)およびドロロキシフェン(droloxifen)は、その抗エストロゲン特性が優性であることを除いて、タモキシフェンおよびトレミフェンと同様である。これらは、総コレステロールおよびLDLコレステロールを減少させることが知られており、したがって、心臓血管疾患(cardiovascular)のリスクを減少させ、また、閉経後(postmenopausal)の女性における骨粗鬆症(osteoporosis)を防止し、乳がん増殖を阻害しうる。ほとんど純粋な抗エストロゲン剤も開発されている。これらは主に、乳がんの治療を目的としている(Wakeling & Bowler, J Steroid Biochem 30:1-6, 1988)。
語句「個体(individual)」は、特にヒトに関連するが、動物を含むことも考慮されるべきである。
(Z)−2−[3−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−ブチ−1−エニル)フェノキシ]エタノール、
(Z)−2−{2−[4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブチ−1−エニル)フェノキシ]エトキシ}エタノール(一般名、フィスペミフェンとしても知られている)、
(Z)−{2−[3−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブチ−1−エニル)フェノキシ]エチル}ジメチルアミン、
(E)−3−{4−クロロ−1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−フェニル−ブチ−1−エニル}−フェノール、
(E)−3−{4−クロロ−1−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−フェニル−ブチ−1−エニル}−フェノール、および
(Z)−3−{4−クロロ−1−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−フェニル−ブチ−1−エニル}−フェノール、
の特定の化合物があげられる。
試験薬物:
2つのSERM、すなわちコード番号HM−101で知られてもいるフィスペミフェンおよびラロキシフェンの、コントロール(control)ならびに発育エストロゲン化(developmentally estrogenized)オスラットでの、排尿における効果を研究した。賦形剤(vehicle)として、ポリエチレングリコール(PEG)を使用した。
オスラットは、フィンランドのツルク(Turku)大学のセントラルアニマルラボラトリ(The Central Animal Laboratory)より供給された。平均齢は、222日(標準偏差48.4)であった。非−エストロゲン化ラットの数は50匹であり、発育エストロゲン化ラットの数は29匹であった。ラットを、12:12明/暗サイクルにて、標準の研究室条件下(standard laboratory condition)で飼育し、ダイズを含まない(soyfree)ペレット餌(SDS、Witham,Essex、UK)に、自由にアクセスさせた。また水道水に自由にアクセスさせた。
投与用量は、0.2ml溶液/50g体重であり、フィスペミフェンまたはラロキシフェンの投与レベルは、1および/または10mg/kg体重であった。投与は、1日1回、6週間与えた。ラットを、処理開始と同時に、同日最初の時間に体重測定した。その後、動物を1週間に1回体重測定した。これは、ラットに正しく投与することを確かにするために実施した。
8つの群の成体オスラットが存在した。麻酔(anaesthetized)ラット(非エストロゲン化または新生児エストロゲン化(neonatally estrogenized))を、1および/または10mg/kg体重の用量を用いて、フィスペミフェンまたはラロキシフェンで、経口にて処理した。
非エストロゲン化ラットの処理
−コントロールラット(賦形剤処理のみ) Co
−フィスペミフェン、1mg/kg用量で処理したラット HMCol
−フィスペミフェン、10mg/kg用量で処理したラット HMCo10
−ラロキシフェン、1mg/kg用量で処理したラット RalCo1
−ラロキシフェン、10mg/kg用量で処理したラット RalCo10
−コントロールラット(neoDES)(賦形剤処理のみ) neoDES
−フィスペミフェン、10mg/kg用量で処理したラット HMDES10
−ラロキシフェン、10mg/kg用量で処理したラット RalDES10
ラットを、基礎麻酔(basic anaesthetic)のために、水酸化クロラール(chloral hydrate)(0.9g/kg、シグマ ケミカル社(Sigma Chemical Co.)St.Luis.MO63178、USA)で麻酔し、そして排尿水力学測定のために、ウレタン(0.32g/kg、シグマ ケミカル社、St.Luis、MO63178、USA)の静脈(i.v.)注射を使用して麻酔を維持した。体温を、温度制御動物ブランケット(animal blanket)によって、また必要ならば加熱ランプを用いて、+36〜38℃で一定に維持した。膀胱および尿道の遠位部位を、下腹部(lower abdomen)の中線切開(midline incision)で暴露させた。経膀胱的(transvesical)サイトメトリーにて、20G 静脈カニューレ(i.v cannula)を、内腔(lumen)へ、膀胱頂点を介して挿入した。該カニューレを、注入(infusion)ポンプおよび圧力トランスデューサー(transducer)に連結した。全システムを、生理食塩水(saline)で満たした。測定を、0.23ml/分の注入速度で行った。超音波フロープローブ(ultrasonic flow probe)を、尿道の遠位部位からの流速を測定するために使用した。フロープローブは、フローメーター(flow meter)に連結し、100Hzのサンプリング速度(sampling rate)であった。経膀胱的サイトメトリーおよび流速の測定と同時に、線条尿道括約筋(横紋筋性括約筋)の電気的活性(electrical activity)を、吸引電極(suction electrode)で細胞外にて(extracellularily)測定した。電極を、(水道水の流速によって提供される)吸引によって、筋肉の前方(anterior)表面上に接着(attach)させた。吸引電極および圧力トランスデューサーを、増幅器に連結した。低頻度ACカップリング(coupling)(0.8Hz)を、電気的活性測定で使用した。参照および接地電極(ground electrode)を、ECGシグナルが観察されないように、傷のへり上に(on the edge of the wound)配置した。組織を、温(+37℃)生理食塩水で、測定のあいだ、湿ったままにした。圧力およびフローメーターシグナルを、Biopac−システムに伝達した。Biopac−システムを、パーソナルコンピュータに連結させた。
連続記録を、Acq Knowledge 3.5.3プログラム(MP100 Manager Ver.3.5.3、Copyright(著作権)1992−95 バイオパック システムズ社(BIOPAC Systems Inc.))によって行った。さらなる数的データを、エクセル2000(Excel 2000)(マイクロソフト社(Microsoft Corporation)、Redmond,WA,USA)、およびWindows5.1のためのスタティスティカ(Statistica)(スタットソフト社(Stat Soft Inc.)、Tulsa,OK,USA)での統計学的解析で実施した。統計学的解析は、ANOVA、およびHSD試験(HSD test)でのポストhoc検定(post hoc test)で実施した。変数に関するレビーンズ検定(Levene's test)が、処理群間で有意な差(p<0.05)を示した場合、クルスカル−ウァリス検定(Kruskall−Wallis test)を使用し、マン−ホワイトニー U検定(Mann−Whitney U test)をポストhoc検定として使用した。
膀胱圧
群間で、膀胱圧(最大および平均)において、有意な差はなかった(表1および2)。neoDES処理が、膀胱圧に影響しなかったので、SERMは、いずれにも影響を与えるとは予想されない。
尿流速の減少が、排尿問題の明確な兆候である。NeoDES処理は流速を減少させ、SERMは流速を正常化し、このことは、排尿水力学における陽性の効果を示唆している。フィスペミフェンまたはラロキシフェンでの処理によって、新生児エストロゲン化ラット、または非エストロゲン化ラットにて、10mg/kgの用量で、最大(表3)および平均(表4)流速が共に増加した。非エストロゲン化ラットにおいて、1mg/kgの用量では差は見られなかった。新生児エストロゲン化ラットには、10mg/kgの薬物処理のみを与えた。新生児エストロゲン化ラットは、非−エストロゲン化ラットよりも低い流速を示した。
排尿時間は、新生児エストロゲン化ラットにおいて、有意に延長された。このことは、尿流速が減少したので、よく理解可能である。HM−101またはラロキシフェンでの処理は、非−エストロゲン化ラットにおける排尿時間を短くはしなかった、新生児エストロゲン化ラットにおいて、処理によって、排尿時間が短くなった。効果が、統計学的に有意に到達はしなかったが、効果は有効であると考えられる。
残尿の量は、新生児エストロゲン化ラットにおいて有意に増加し、このことは、膀胱が、放尿(urination)の後に完全に空になったのではないことを示している。残尿は、排尿頻度の増加を導き、また、下部尿路感染のリスク因子でもある。フィスペミフェン(10mg/kg)での処理によって、非−および新生児エストロゲン化ラット両方において、残尿の量が減少した。この結果は、非常に前途有望(promising)であり、膀胱の機能活性の改善を示している。ラロキシフェン(10mg/kg)によって、非−エストロゲン化ラットで、ほとんど有意に、および新生児エストロゲン化ラットで有意に、残尿の量が減少した(表6)。
膀胱キャパシティーが、新生児エストロゲン化ラットで有意に増加した。増加した膀胱キャパシティーが有用であると考えることが出来るけれども、neoDESラットにおける該増加によって、膀胱壁筋肉(bladder wall muscle)の異常な弛緩(abnormal relaxation)および、上記のような(残尿と遅い尿流速のために)膀胱の障害(damage)が増加する。膀胱は、膀胱容量の必要性の増加を補なおうとする。しかしながら、そのような状況で、膀胱壁はその強度を失う。フィスペミフェン(10mg/kg)での処理によって、新生児エストロゲン化ラットにおける膀胱キャパシティーが有意に減少し、ラロキシフェンはほとんど有意に減少させ、このことは、膀胱壁が、その正常な強度および機能を維持したことを示唆している。この効果は、非常に有益であると考えることができる。非−エストロゲン化ラットにおいて、なんの効果も見られなかった(表7)。これらの動物における膀胱が障害を受けないので、この事象は推測される。
SERM(フィスペミフェンまたはラロキシフェン)での処理は、非−および新生児エストロゲン化ラットで、同様の効果を持った。これらは、最大および平均流速を増加させた。新生児エストロゲン化ラットでの多重排尿(multiple voiding)からなる排尿期間が短くなる一方で、群間の膀胱圧において、差はみられなかった。残尿の量が、非−および新生児エストロゲン化ラット両方で減少し、このことは、非−エストロゲン化ラットにおいてさえ、膀胱機能の改善があり、流速の増加もあることを示唆している。齧歯類のエストロゲン化が、膀胱キャパシティーを増加させることが知られている。このことは、本研究でも明らかであった。これらのSERMでの処理によって、新生児エストロゲン化ラットにおける膀胱キャパシティーが減少した。したがって、研究されたSERMが、膀胱キャパシティーにおいて、抗エストロゲン機能を持った。横紋筋性括約筋機能が、非−および新生児エストロゲン化ラット両方で改善されたが、EMG変化は統計学的に有意ではなかった。フィスペミフェンおよびラロキシフェンは、流速、排尿時間および膀胱キャパシティーにおいて、エストロゲンに関連する変化(estrogen-related alteration)を無効にした(フィスペミフェンは、非−エストロゲン化ラットにおいてでさえ)。
Claims (4)
- 個体における骨盤痛を伴うまたは伴わない下部尿路症の治療または予防に有用な医薬組成物の製造のための、選択的エストロゲンレセプターモジュレーターまたはそれらの薬学的に許容可能な塩の使用であって、選択的エストロゲンレセプターモジュレーターがフィスペミフェンであり、該下部尿路症が、男性個体における膀胱/尿道共同運動障害、膀胱首共同運動障害、ヒンマン症候群、無菌性前立腺炎、圧迫性前立腺炎、三角炎およびオーチアルギアからなる群より選択される使用。
- 前記骨盤痛が、男性個体における無菌性前立腺炎、圧迫性前立腺炎、プロステートジニア、尿道症候群、三角炎、またはオーチアルギアに関連する請求項1記載の使用。
- 有効量の選択的エストロゲンレセプターモジュレーターまたはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む、骨盤痛を伴うまたは伴わない下部尿路症の治療または予防のための医薬組成物であって、選択的エストロゲンレセプターモジュレーターがフィスペミフェンであり、該下部尿路症が、男性個体における膀胱/尿道共同運動障害、膀胱首共同運動障害、ヒンマン症候群、無菌性前立腺炎、圧迫性前立腺炎、三角炎およびオーチアルギアからなる群より選択される医薬組成物。
- 前記骨盤痛が、男性個体における無菌性前立腺炎、圧迫性前立腺炎、プロステートジニア、尿道症候群、三角炎、またはオーチアルギアに関連する請求項3記載の医薬組成物。
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