KR20060016763A - 하위 비뇨관 증상들의 치료 또는 예방 방법 - Google Patents

하위 비뇨관 증상들의 치료 또는 예방 방법 Download PDF

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리스토 산티
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호르모스 메디칼 코포레이션
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Abstract

본 발명은 개개인에서 골반 통증의 존부 하에 하위 비뇨관 증상들의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 이 방법은 효과량의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 또는 그의 이성질체, 이성질체 혼합물 또는 이들의 제약학상 허용되는 염을 개개인에게 투여하는 것을 포함한다.

Description

하위 비뇨관 증상들의 치료 또는 예방 방법{METHOD FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF LOWER URINARY TRACT SYMPTOMS}
본 발명은 개개인에서 골반 통증의 존부 하에 하위 비뇨관 증상들의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 이 방법은 효과량의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)를 개개인에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 배경을 조명하기 위해 본원에 사용된 공개 문헌들 및 기타 소재들, 및 특히 그 실시에 관한 추가의 세부 사항들을 제공하는 케이스들이 참고 문헌으로서 인용된다.
하위 비뇨관 증상들(LUTS)
이 그룹에 포함된 전형적인 임상 증상들은 지체감, 불량한 소변 흐름, 마지막 드리플링, 및 불완전한 방광 비우기이다. LUTS의 주요 기능적 원인은 요도 괄약근 기능 장애이다. 요도 괄약근은 자발적(횡문) 괄약근(횡문 괄약근) 및 비자발적(평활) 괄약근으로 구성되어 있다. 남성 횡문 괄약근의 말단부는 요도의 막으로 된 부분을 포위하고, 이른바 외부 괄약근이라 칭한다. 횡문 괄약근의 상부 또는 전립선 부분은 남성들의 전립선의 전방부 및 측면에 걸쳐 외부로 층지고, 전립선 지질에 내포된다. 요도 평활근은 남성들의 방광 경부 및 전립선 요도에 위치한다. 협조되는 압박근 수축과 연관된 평활근 및 횡문 괄약근의 저항의 감소는 완전한 배뇨를 결정한다. 요도 괄약근 기능 장애에서 증가된 관강 내의 방광압은 방광을 비우는데 필요하다. 초기 단계들에서, 최대 배뇨압이 증가된 외부 흐름 저항을 보상하기 때문에 흐름 속도의 어떠한 감소도 없다. 요도 기능 장애의 보다 진행된 임상적 단계들에서 발현되는 흐름 속도의 감소는 전립선 비대 정도와 불완전하게 상관된다.
3가지 상이한 임상적 결과들: 1) 방광 경부 근실조, 2) 외부 괄약근 슈도 근실조 및 3) 힌맨(Hinman) 증후군이 개시되어 있다. 이들은 모두 압박근 요도 괄약근 근실조로서 정의되어 있다.
방광 경부 근실조는 방광 경부를 적절히 여는 것에 대한 무능력으로서 정의되고, 정상적인 압박근 수축 하에 깔대기 형상을 갖는 것으로 추정된다. 비디오 화상 기술들은 평활 괄약근 근실조의 진단을 허용한다. 방광 경부 근실조는 평생의 증상으로, 사실 상 여성들에서는 발생하지 않는다. 방광 경부 근실조의 원인은 알려져 있지 않다.
정상적인 배뇨 주기 동안, 외부 괄약근 근전도 활성의 증가는 방광 충전(참기 반사)를 수반한다. 이는 횡문 괄약근 및 골반 저부 근육의 이완이 따르고, 이는 압박근 수축의 시작 전에 또는 그 즈음에 시작하여 수축 전반에 지속된다. 횡문 괄약근 근실조는 압박근 수축 동안 횡문 요도 근육 (외부 요도 괄약근)의 부적절한 증가로 정의되고, 상부 뉴런 병변들을 갖는 환자들에서 방뇨 기능 장애의 잘 인식된 원인이다. 척추 위의 영향력의 손실 덕택인 이러한 과잉 보상은 억제되지 않은 압박근 수축(과장된 참기 반사)에 의해 유발된 증가된 방광압에 반작용하도록 이루어진다. 외부 괄약근 슈도 근실조에서, 방광과 요도 괄약근 사이의 실조는 신경학적 병변으로 인한 것이 아니라, 외부 괄약근 및 골반 저부 근육들의 증가된 톤을 초래하는 기능 장애에 부수적이다. 슈도 근실조는 방광 EMG의 간헐적 증가 및(또는) 이 부위에서 요도의 간헐적 협소화에 의해 결정된다.
비정상적 방뇨 패턴을 갖는 어린이들에서 배뇨 기능 연구들은 신경학적 질병(비-신경원성 방광 또는 힌드맨 증후군)의 부재 하에 압박근과 횡문 요도 괄약근 사이의 근실조를 보여주고 있다. 이는 요실금을 방지하기 위해 비자발적 방광 수축에 응답하여 횡문 요도 괄약근의 비의도적, 습관적 수축으로부터 초래되는 것으로 보인다. 이러한 근실조는 아마도 학습된 습관을 적어도 부분적으로 나타낼 수 있다. 힌드만 증후군과 외부 괄약근 슈도 근실조 사이의 관계는 알려져 있지 않다.
요도 괄약근 기능 장애인 환자들은 빈도, 긴급성 및 야뇨증의 자극성 증상들에 의해 부차적인 압박근 불안정성을 발현할 수 있다.
LUTS는 만성 골반 통증과 연관될 수 있다. 올리버 W 하켄버그 및 맨프레드 P 워쓰(Urol Int 2002:68:138-143)에 의해 작성된 논문은 남성들의 만성 골반 통증 증후군(CPPS)에 관한 것이다. 이는 6개월 이상의 골반 통증 상태로서 정의된다. CPPS를 유발하는 특정 증상들, 즉 무균성 전립선염, 스트레스성 전립선염, 전립선통, 요도 증후군, 삼각부염 및 고환통이 언급되어 있다. 남성들 또는 여성들에서 간질성 방광염은 또한 전형적으로 골반 통증을 초래할 것이다. CPPS인 환자들에서 주목되는 주요 난제는 외부 괄약근 및 골반 저부 근육들을 자발적으로 이완시키기에 무능력하다는 것이다. 이는 LUTS 비상 및 근실조성 방뇨를 초래할 것이다.
실험 동물들(수컷 실험실 설치류들에서 스트렝:호르몬-관련된 가역성 비뇨기 횡문 괄약근 장애-가능한 임상적 영향들, 2002년 튀르크 대학 학위 논문)에서 발견치들에 기초하여, 우리는 생물에서 안드로겐 농도에 대한 에스트로겐의 증가된 비율(안드로겐의 상대적인 과잉 방향족화)은 남성들의 요도 괄약근 기능 장애의 발현에서 일정 역할을 함을 제안한다. 에스트로겐으로 만성적으로 치료받은 수컷 동물들에서, 방광 배설구 장애는 완전한 소변 이상 정체 및 방광 벽의 비대증에 의해 발현한다. 신생아로 에스트로겐 처리된 동물들은 보다 적은 방뇨된 소변량 및 감소된 소변 흐름 속도-대-방광압의 비율을 갖고, 이는 방광하 장애와 일치한다. 신생아로 에스트로겐 처리된 동물들의 이들 비뇨기 기능 변화들은 성인기에 아로마타제 억제제로 치료받은 후 역전된다. 요도 평활근 및 횡문 괄약근 및 이들을 자극하는 신경들은 안드로겐 및 에스트로겐 수용체들을 보여, 이들이 안드로겐들 및 에스트로겐 작용의 잠재적인 타겟임을 제안한다. 이들 동물들의 전립선은 크기가 감소되고, 염증 징후를 보인다.
미합중국 특허 제US 5,972,921호는 환자에게 아로마타제 억제제를 투여함으로써 남성들에서 압박근 요도 괄약근 근실조의 치료 방법을 개시한다. 상기 특허는 특히 증상들의 가능한 호르몬적 배경을 고려한 남성의 기능성 압박근 요도 괄약근 근실조의 임상적 증상들 및 그의 치료법의 요약서를 제공한다. 비뇨기 증상들이 있는 남성들에서 연구될 때 아로마타제 억제제들 (래들마이어 등, 전립선 29:199-208(1996); J C 진겔 등, 비뇨기과학 저널, 제154권, 399-401페이지, 1995년 8월)은 테스토스테론의 농도를 증가시킨다. 이는 전립선 크기의 증가를 유발하고, 다른 한편으로는 비대해진 전립선에 의해 유발된 정적인 장애, 결과적으로 증상들을 악화시킬 수 있다. 따라서, 다른 작용 메카니즘들이 바람직하다. 비뇨관에서 항에스트로겐으로서 작용하는 SERMs는 전립선 크기를 자극하지 않고 천연 에스트로겐들의 유해한 영향을 감소시킨다. 이들은 LUTS의 증상 및 기능적 원인들을 치료하는데 잠재적으로 유리한 화합물들인 것으로 고려될 수 있다.
선택적인 에스트로겐 수용체 조절제들
"SERMs"(선택적 에스트로겐 수용체 조절제들)은 에스트로겐-유사 특성 및 항에스트로겐 특성들 모두를 갖는다 (코프만&브라이언트, 약 뉴스 퍼스펙트 8:531-539, 1995). 이 효과들은 골수암에서 에스트로겐-유사 효과들을 갖고, 자궁암 및 간암에서 부분 에스트로겐-유사 효과를 갖고, 유방암에서 순수한 항에스트로겐 효과를 갖는 타목시펜 및 토레미펜의 경우에서와 같이 조직-특이적일 수 있다. 랄록시펜 및 드롤록시펜은 이들의 항에스트로겐 특성들이 지배적인 것을 제외하고는 타목시펜 및 토레미펜과 유사하다. 이들은 전체 및 LDL 콜레스테롤을 감소시키고, 따라서 심장 혈관계 질병들의 위험을 감소시키는 것으로 공지되어 있고, 이들은 골다공증을 예방할 수 있고, 폐경후 여성들에서 유방암 성장을 억제할 수 있다. 또한 거의 순수한 항에스트로겐들이 개발 중에 있다. 이들은 주로 유방암의 치료를 목적으로 한다(웨이클링 & 바울러, J 스테로이드 바이오켐 30:1-6, 1988).
조사 및(또는) 시판되는 SERM 화합물들의 비평은 V 크레이그 조단의 J 의학 화학(2003):46, 제7호에 공개되어 있다.
발명의 요약
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 선택적 에스트로겐 수용체 조절제들의 그룹에 속하는 화합물들이 동물 연구들에서 소변 기능 파라메터들에 유리한 효과를 가짐을 발견하였다. 따라서, 본원 발명자들은 이러한 종류의 화합물들이 요도 괄약근 기능 장애에 의해 유발되는 LUTS를 치료 또는 예방하는데 유용할 것임을 제안한다.
따라서, 본 발명은 개개인에서 골반 통증의 존부 하에 하위 비뇨관 증상들의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 이 방법은 효과량의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 또는 그의 이성질체, 이성질체 혼합물 또는 이들의 제약학상 허용되는 염을 개개인에게 투여하는 것을 포함한다.
도 1은 전형적인 배뇨 주기(a=방광압; b=흐름 속도)를 보여주는 도면.
도 2는 시험 화합물들의 투여 여하에 따른 비-에스트로겐화된 쥐들 및 neoDES 쥐들에 대한 최대 방광압을 보여준다.
도 3은 시험 화합물들의 투여 여하에 따른 비-에스트로겐화된 쥐들 및 neoDES 쥐들에 대한 평균 방광압을 보여준다.
도 4는 시험 화합물들의 투여 여하에 따른 비-에스트로겐화된 쥐들 및 neoDES 쥐들에 대한 최대 흐름 속도를 보여준다.
도 5는 시험 화합물들의 투여 여하에 따른 비-에스트로겐화된 쥐들 및 neoDES 쥐들에 대한 평균 흐름 속도를 보여준다.
도 6은 시험 화합물들의 투여 여하에 따른 비-에스트로겐화된 쥐들 및 neoDES 쥐들에 대한 배뇨 시간을 보여준다.
도 7은 시험 화합물들의 투여 여하에 따른 비-에스트로겐화된 쥐들 및 neoDES 쥐들에 대한 잔류 소변량을 보여준다.
도 8은 시험 화합물들의 투여 여하에 따른 비-에스트로겐화된 쥐들 및 neoDES 쥐들에 대한 방광 용량을 보여준다.
정의들:
"개개인"이라는 용어는 특히 인간들에 관련되지만, 동물들을 포함하는 것으로 고려될 수도 있다.
"하위 비뇨관 증상들"이라는 용어는 남성 뿐만 아니라 여성 개개인들에서 증상들에 관련된다. 남성 개개인들에 대해, 그러한 증상들의 특히 중요한 부류는 압박근 요도 괄약근 근실조이지만, 이 용어는 그것으로 제한되지 않는다. 남성 개개인들에서 하위 비뇨관에서 임의의 종류의 증상들이 그 용어로 커버될 수 있다. 따라서, 본 발명에서 "하위 비뇨관 증상들"은 남성 개개인들에서 무균성 전립선염, 스트레스성 전립선염, 삼각부염 및 고환통 및 남성 및 여성 개개인들에서 간질성 방광염을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 여성 개개인들에 대해, 이러한 용어는 추가로 방광 불안전성 및 배뇨 긴급성을 포함한다.
"골반 통증"이라는 용어는 여기서 남성 개개인에서 무균성 전립선염, 스트레스성 전립선염, 전립선통, 요도 증후군, 삼각부염 및 고환통에 관련된 증상들을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 더욱이, 그 용어는 남성 또는 여성 개개인들에서 간질성 방광염을 포함한다.
"선택적 에스트로겐 수용체 조절제"라는 용어 및 이러한 그룹에 속하는 임의의 특이적 화합물은 임의의 기하학적 이성질체, 임의의 입체 이성질체, 라세미체 또는 이 화합물의 다른 이성질체들의 혼합물을 커버하는 것으로 이해될 수 있다. 더욱이, 약리학상 허용되는 염 및 에스테르들 등의 기타 유도체들 역시 포함된다.
본 발명에 사용하기에 적절한 선택적 에스트로겐 수용체 조절제들(또는 SERMs)은 예를 들면 V 크레이그 조단(2003)에 개시된 화합물들이다.
따라서, 본 발명에 사용하기 적절한 SERM 화합물들의 예는 WO 10/36360, US 4,996,225, US 4,696,949, US 5,750,576, WO99/42427호에 개시된 화합물들 등의 트리페닐알켄 또는 트리페닐알칸 화합물들 및 L 캥거스, 암 화학요법 약물학(1990) 27:8-12에 개시된 토레미펜 대사산물들이다. 상기 참조 문헌들에 개시된 특이적 약물들의 예로서, 토레미펜, 피스퍼미펜 및 오스페미펜이 언급될 수 있다. 타목시펜 및 그의 유도체들, 예를 들면 4-히드록시타목시펜, 알파-히드록시타목시펜, N-데스메틸타목시펜, N,N-디데스메틸타목시펜, 데아미노타목시펜, 및 드롤록시펜 및 요오독시펜 역시 트리페닐알켄 구조의 적절한 SERMs의 예이다.
SERM 화합물들의 기타 바람직한 예들은 랄록시펜 및 그의 유사체들(예를 들면 EP 584952, US 4,133,814, US 4,418,068호에 개시됨) 및 아르족시펜 등의 벤조티오펜 구조의 화합물들이다.
적절한 SERMs의 추가의 예들로서 EM652, EM800, EM776, EM651, EM312, ICI 182780, ERA-923, 진독시펜, 및 데아세틸화된 진독시펜, ZK119010, TSE-4247, 이속시펜 및 그의 유사체들, 특히 EP 802910에 개시된 것들, 나폭시딘, 바세독시펜, GW5638, GW7604, 조르단(2003)에 개시된 화합물 제32호, ICI 164384, RU 58668, RU 39411 및 EM 319가 언급될 수 있다.
상기 특이적 SERMs 또는 SERMs의 부류들은 단지 예들이고, 다른 SERMs가 마찬가지로 본 발명에 사용하기 적절할 수 있다.
에스트로겐 효과가 전혀 없거나 또는 약한 SERMs이 특히 남성 개개인들에서 사용하기 적절할 수 있다. 화합물의 에스트로겐 프로필을 결정하는 고전적인 방법은 미성숙한 생쥐 또는 쥐 자궁에서 에스트로겐 활성을 평가하는 것이다(테레니우스 L, Acta 내분비학 66:431-447, 1971). 이 동물들은 18일령에 조사되어야 하는 화합물들에 3일 동안 노출된다. 4일째에, 동물들이 희생되고, 체중 및 자궁 중량이 기록된다. 에스트로겐들은 자궁의 크기 및 중량을 증가시키는 한편(자궁 주성 효과), 항에스트로겐들은 이러한 작용을 억제한다. 그 결과는 에스트로겐 자극의 백분율로서 주어진다(에스트라디올에 의해 100%). 우리 시험들에서, 우리는 높은 복용량 레벨, 즉 10-50mg/kg을 사용하였다. 40% 이하의 자궁 주성 효과를 유발하는 화합물들은 이러한 목적에 대해 약한 에스트로겐 화합물들로서 분류되고, 70% 이상의 자궁 주성 효과를 유발하는 화합물들은 강한 에스트로겐 화합물들 및 중개 화합물들로서 분류되고, 41-69%의 자궁 주성 효과는 적절한 에스트로겐성 시약들로서 분류된다.
특히 유용한 SERMs의 특이적 예들로서 WO 01/36360에 개시된 특정 화합물들, 즉,
(Z)-2-[3-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에닐)페녹시]에탄올,
(Z)-2-{2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]에톡시}에탄올 (관용명 피스페미펜으로도 공지됨),
(Z)-{2-[3-(4-클로로-1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]에틸}디메틸아민,
(E)-3-{4-클로로-1-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-페닐-부트-1-에닐}페놀,
(E)-3-{4-클로로-1-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)페닐]-2-페닐-부트-1-에닐}페놀, 및
(Z)-3-{4-클로로-1-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)페닐]-2-페닐-부트-1-에닐}페놀이 언급될 수 있다.
상기 6개의 화합물들은 모두 약한 에스트로겐성 SERMs으로서 분류된다.
본 발명의 목적상, SERM 또는 그의 이성질체, 이성질체 혼합물 또는 이들의 제약학상 허용되는 염들은 다양한 경로들에 의해 투여될 수 있다. 적절한 투여 형태들은 예를 들면 경구용 제형들; 정맥내, 근육내, 피부내 및 피하 주사액들을 포함하는 비경구적 주사액들; 및 경피적 또는 직장내 제형들을 포함한다. 적절한 경구용 제형들은 예를 들면 종래의 또는 서방형 정제들 및 젤라틴 캡슐제들을 포함한다.
SERM 화합물들의 요구되는 복용량은 치료 중인 특정 증상, 증상의 심각도, 치료 기간, 투여 경로 및 사용 중인 특정 화합물에 따라 변화할 것이다. 예를 들면, 피스페미펜이 일일 일회 우선적으로 경구로 투여될 수 있다. 일일 복용량은 5-150mg, 바람직하게는 20-100mg일 수 있다. 피스페미펜은 정제들 또는 젤라틴 캡슐제들과 같은 기타 제형들로서 단독으로 주어지거나 또는 제약 업계에 사용되는 임의의 임상적으로 허용 가능한 비활성 성분들 중에 혼합될 수 있다.
본 발명은 다음 비제한적인 실험 부분에 의해 조명될 것이다.
실험 부분
방법들 및 재료들
시험된 약물들:
우리는 대조군에서 뿐만 아니라 발육상으로 에스트로겐 처리된 수컷 쥐들에서 배뇨에 대한 2개의 SERMs, 즉 코드 HM-101로도 공지된 피스페미펜, 및 랄록시펜의 효과들을 연구하였다. 비히클로서 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이 사용되었다.
동물들:
수컷 쥐들은 핀란드 튀르크 대학의 중앙 동물 실험실에서 공급받았다. 이들의 평균 연령은 222일령(SD 48.4)이었다. 비-에스트로겐 처리된 쥐들의 수는 50이었고, 발육상으로 에스트로겐 처리된 쥐들의 수는 29였다. 쥐들은 12:12 낮/밤 주기로 표준 실험실 조건하에 유지되었고, 대두 없이 펠렛화된 음식(SDS, 위트햄 영국 에섹스)에 자유롭게 접근하였다. 이들 쥐들은 수돗물에도 자유롭게 접근하였다.
에스트로겐 처리된 쥐들(neoDES)은 다음과 같이 발육되었다: 수컷 노블 쥐들 은 출생후 1-5일에 평지씨 기름(10㎍/40㎕) 중의 에스트로겐(디에틸스틸베스트롤 (DES)) s.c.로 신생아기에 처리되었다. 디에틸스틸베스트롤로 처리한 후, neoDES 쥐들은 연구 약물로 처리하기 전에 4-5개월 동안 성장하게 두었다.
복용 및 무게 칭량
복용량은 용액 0.2ml/체중 50g이었고, 피스페미펜 또는 랄록시펜의 복용 레벨은 1 및(또는) 10 mg/체중 kg이었다. 복용량은 6주 동안 1일 1회 주어졌다. 쥐들은 치료가 시작됨에 따라, 동일자로 제1 시점에 칭량되었다. 그 후 동물들은 1주 1회 칭량되었다. 이는 쥐들에 대한 적절한 복용량을 보장하도록 수행되었다.
비뇨기 기능 연구들용의 연구 설계:
8개 그룹의 성체 수컷 쥐들이 존재하였다. 마취된 쥐들(비-에스트로겐 처리 또는 신생아기에 에스트로겐 처리됨)은 1 및(또는) 10 mg/체중 kg의 복용량들을 사용하여 피스페미펜 또는 랄록시펜으로 경구로 처리되었다.
다음 동물 코드들이 연구에 사용된다:
- 대조군 쥐들 (비히클 처리만 받음) Co
- 피스페미펜 1 mg/복용량 kg으로 처리된 쥐들 HMCo1
- 피스페미펜 10 mg/복용량 kg으로 처리된 쥐들 HMCo10
- 랄록시펜 1 mg/복용량 kg으로 처리된 쥐들 RalCo1
- 랄록시펜 1 mg/복용량 kg으로 처리된 쥐들 RalCo10
신생아기로 에스트로겐 처리된 쥐들의 치료:
- 대조군 쥐들(neoDES) (비히클 처리만 받음) neDDES
- 피스페미펜 10 mg/복용량 kg으로 처리된 쥐들 HMDES10
- 랄록시펜 10 mg/복용량 kg으로 처리된 쥐들 RalDES10
상기 코드들은 표들 및 도면들에 사용된다.
척도 및 장치:
쥐들은 기본적 마취를 위해 포수클로랄(0.9g/kg, 시그마 케미컬 코포레이션. 미국 미조리주 63178 세인트 루이스)로 마취되었고, 우레탄의 정맥내 주사액(0.32g/kg, 시그마 케미컬 코포레이션. 미국 미조리주 63178 세인트 루이스)이 마취를 유지하기 위해 사용되었다. 체온은 써모스탯으로 조절된 동물 담요에 의해, 필요한 경우 가열 램프에 의해 +36-38℃로 일정하게 유지되었다. 방광 및 요도의 말단부는 하위 복부의 중간선 절개에 의해 노출되었다. 경방광성 방광계에서, 20G 정맥내 캐뉼라가 방광 정점을 통해 관강 내로 삽입되었다. 캐뉼라는 주입 펌프에 및 압력 변환기에 접속되었다. 전체 시스템은 염수로 충전되었다. 측정은 0.23 ML/분의 주입 속도로 이루어졌다. 초음파 흐름 프로브는 요도의 말단부로부터 흐름 속도의 특정을 위해 사용되었다. 흐름 프로브는 100Hz의 샘플링 속도로 유량계에 접속되었다. 경방광 방광계 및 흐름 속도의 측정과 동시에, 횡문 요도 괄약근 (횡문 괄약근)의 전기적 활성은 석션 전극에 의해 세포외적으로 측정되었다. 전극은 (수돗물의 흐름에 의해 제공되는) 석션에 의해 근육의 전방 표면 상에 부착되었다. 석션 전극 및 압력 변환기가 증폭기에 접속되었다. 낮은 주파수 AC 결합(0,8 Hz)이 전기적 활성 측정에 사용되었다. 기준 전극 및 접지 전극들은 ECG 신호가 관찰될 수 없도록 상처의 에지 상에 놓였다. 조직들은 따뜻한(+37℃) 염수에 의해 측정하는 동안 습도를 유지하였다. 압력 및 유량계 신호들은 바이오팩-시스템으로 전송되었다. 바이오팩-시스템은 개인용 컴퓨터에 접속되었다.
연속적인 기록은 400 Hz의 샘플 속도로 Acq 지식 3.5.3 프로그램에 의해 이루어졌다.
이러한 방법에 사용하기 위한 장치의 셋업은 US5,972,921호(컬럼 9-10, 도 3)에 개시되어 있다.
3개의 대표적인 배뇨들이 각각의 쥐로부터 추가의 분석을 위해 선택되었다. 방광압의 관강내압 고주파수 진동들(IPHFOs)은 제2 페이스 동안 수컷 설치류 배뇨의 특징이고, 그 동안 역시 소변 흐름이 발생한다. 최대 및 평균 방광압들은 압력 파형으로 나타낸 압력 진동들로부터 산출되었다. 최대값은 배뇨의 제2 페이스 동안 최고 피크로부터 측정되고, 평균 값은 모든 IPHFOs로부터 측정되었다. 최대 흐름 속도는 배뇨의 제2 페이스 동안 최고 흐름 속도 피크로부터 측정되고, 평균 흐름 속도값은 모든 흐름 피크들로부터 측정되었다. 배뇨 기간 및 잔류 소변량이 측정되었다.
도 1은 방광압 파형(a) 및 흐름 속도 파형(b)을 보여주는 하나의 전형적인 배뇨 주기 및 비뇨기 기능성 파라메터들의 산출 방법을 예시한다. 최대 방광압, 흐름 속도 및 배뇨 시간의 측정은 도면에 나타낸다. 평균 방광압 및 흐름 속도의 파라메터들은 방광압 및 흐름 속도 피크들 각각 모두로부터 평균으로서 측정된다.
통계학
연속적인 기록은 Acq 지식 3.5.3 프로그램(MP100 관리자 버전 3.5.3, 판권ⓒ 1992-95 BIOPAC 시스템즈 인크.)에 의해 이루어졌다. 추가의 수치적 데이터는 엑셀 2000(마이크로소프트 코포레이션, 미국 워싱턴주 레드먼드)에 의해 수행되었고, 통계학적 분석은 윈도우즈 5.1용 스타티스티카(스탯 소프트, 인크. 미국 오클라호마주 툴사)에 의해 수행되었다. 통계학적 분석은 ANOVA에 의해 수행되었고, 그 뒤 시험들은 HSD 시험에 의해 수행되었다. 분산을 위한 레벤스 시험이 처리 그룹들 사이에 현저한 차이(p<0.05)를 보이는 경우, 크루스칼-월리스 시험이 사용되었고, 맨-휘트니 U 시험이 그 뒤 시험으로서 사용되었다.
결과들
방광압
그룹들 사이의 방광압들(최대 및 평균)에서 어떠한 현저한 차이도 없었다(표 1 및 2). neoDES 처리는 방광압에 대해 어떠한 영향도 미치지 않았기 때문에, SERMs가 역시 그에 대해 영향을 미칠 것으로 기대되지 않는다.
표 1. 최대 방광압(MBP) (최고 방광압 진동으로서 측정됨). M=맨-휘트니 U 시험
Figure 112005062288803-PCT00001
표 2. 평균 방광압(MBP) (모든 방광압 진동들로부터 측정됨). A=한 방향 ANOVA 및 터키 HSD 시험; M=맨-휘트니 U 시험
Figure 112005062288803-PCT00002
최대 방광압 및 평균 방광압은 도 2 및 도 3에 역시 나타낸다.
흐름 속도
감소된 소변 흐름 속도는 배변 문제의 명백한 표시이다. NeoDES 처리는 흐름 속도를 감소시켰고, SERMs는 그것을 노르말화시켜 비뇨기 기능에 대한 긍정적인 효과를 지시한다. 피스페미펜 또는 랄록시펜에 의한 처리는 10mg/kg의 복용량으로 비처리된 쥐들 및 신생아기에 에스트로겐 처리된 쥐들에서 최대(표 3) 및 평균(표 4) 흐름 속도 모두를 증가시켰다. 에스트로겐 처리되지 않은 쥐들에서 1mg/kg의 복용량으로 어떠한 차이도 나타나지 않았다. 신생아기에 에스트로겐 처리된 쥐들은 단지 10mg/kg의 약물 요법을 받았다. 신생아기에 에스트로겐으로 처리된 쥐들은 에스트로겐으로 처리되지 않은 쥐들보다 더 낮은 흐름 속도를 보였다.
표 3. 최대 흐름 속도(MFR) (최고 흐름 속도 피크로서 측정됨). A=한 방향 ANOVA 및 터키 HSD 시험; M=맨-휘트니 U 시험
Figure 112005062288803-PCT00003
표 4. 평균 흐름 속도(MeFR) (모든 흐름 속도 피크들로부터 측정됨). M=맨-휘트니 U 시험
Figure 112005062288803-PCT00004
최대 흐름 속도 및 평균 흐름 속도는 도 4 및 도 5에 역시 나타낸다.
배뇨 시간
배뇨 시간은 신생아기에 에스트로겐 처리된 쥐들에서 현저히 연장되었다. 소변 흐름 속도가 감소되었기 때문에, 이는 잘 이해될 수 있을 것이다. HM-101 또는 랄록시펜에 의한 처리는 에스트로겐 처리되지 않은 쥐들에서 배뇨 시간을 단축시키지 않았다. 신생아기에 에스트로겐 처리된 쥐들에서 처리는 배뇨 시간을 단축시켰다. 그 효과는 통계학적 유의 수준에 도달하지 않았지만, 그 효과는 유리하게 고려될 수 있다.
표 5. 배뇨 시간 (MT: 최초 흐름 피크로부터 최종 피크까지의 시간). M=맨-휘트니 U 시험
Figure 112005062288803-PCT00005
배뇨 시간은 또한 도 6에 나타낸다.
잔류 소변
잔류 소변량은 신생아기에 에스트로겐 처리된 쥐들에서 현저하게 증가하였고, 이는 방광이 배뇨 후 완전히 비지 않았음을 지시한다. 잔류 소변은 증가된 배뇨 빈도를 유도하고, 하위 비뇨관 감염증의 위험 인자이기도 하다. 피스페미펜(10mg/kg)에 의한 처리는 에스트로겐 처리되지 않거나 또는 신생아기에 에스트로겐 처리된 쥐들 모두에서 잔류 소변량을 감소시켰다. 이러한 결과는 매우 유망하고, 방광의 개선된 기능적 활성을 지시한다. 랄록시펜(10mg/kg)은 에스트로겐 처리되지 않은 쥐들에서 잔류 소변량을 거의 현저하게 감소시켰고, 신생아기에 에스트로겐 처리된 쥐들에서 현저하게 감소시켰다(표 6).
표 6. 잔류 소변 (RU). M=맨-휘트니 U 시험
Figure 112005062288803-PCT00006
잔류 소변은 또한 도 7에 나타낸다.
방광 용량
방광 용량은 신생아기에 에스트로겐 처리된 쥐들에서 현저히 증가되었다. 증가된 방광 용량은 그대로 유리한 것으로 고려될 수 있지만, neoDES 쥐들에서의 증가는 방광 벽 근육들의 비정상적인 이완 및 그에 따른 방광의 손상 (잔류 소변 및 느린 소변 흐름으로 인함)을 지시한다. 방광은 방광의 부피를 증가시킬 필요성을 보상하고자 시도한다. 그러나, 그러한 상태에서 방광벽은 그의 강도를 느슨하게 한다. 피스페미펜(10mg/kg)에 의한 처리는 신생아기에 에스트로겐 처리된 쥐들에서 방광 용량을 현저히 감소시켰고, 랄록시펜은 거의 현저하게 감소시켰고, 이는 방광 벽이 그의 정상적인 강도 및 기능을 유지하였음을 지시한다. 이러한 효과는 매우 유리한 것으로 고려될 수 있다. 에스트로겐 처리되지 않은 쥐들에서 어떠한 효과도 보이지 않았다(표 7). 이는 이들 동물들의 방광이 손상되지 않음에 따라 예상된다.
표 7. 방광 용량 (BC). M=맨-휘트니 U 시험
Figure 112005062288803-PCT00007
방광 용량은 또한 도 8에 나타낸다.
고찰 및 결론
SERMs(피스페미펜 또는 랄록시펜)에 의한 처리는 에스트로겐 처리되지 않은 쥐들 및 신생아기에 에스트로겐 처리된 쥐들에서 유사한 효과를 갖는다. 이들은 증가된 최대 및 평균 흐름 속도를 갖는다. 신생아기에 에스트로겐 처리된 쥐들에서 여러 번의 방뇨로 구성된 배변 기간은 단축된 한편, 그룹들 사이의 방광압들에서 어떠한 현저한 차이도 보이지 않았다. 잔류 소변량은 에스트로겐 처리되지 않은 쥐들 및 신생아기에 에스트로겐 처리된 쥐들 모두에서 감소되었고, 이는 에스트로겐 처리되지 않은 쥐들에서조차 방광 기능의 향상 뿐만 아니라 흐름 속도의 증가가 이루어졌음을 지시한다. 설치류들의 에스트로겐화가 방광 용량을 증가시킨다는 것은 공지되어 있다. 이는 본 연구에서 또한 명백하였다. 이들 SERMs에 의한 처 리는 신생아기에 에스트로겐 처리된 쥐들에서 방광 용량을 감소시켰다. 따라서, 연구된 SERMs는 방광 용량에 대한 항에스트로겐 기능을 가졌다. 횡문 괄약근 기능은 에스트로겐 처리되지 않은 쥐들 및 신생아기에 에스트로겐 처리된 쥐들 모두에서 개선되었지만, EMG 변화들은 통계학적으로 현저하지 않았다. 피스페미펜 및 랄록시펜은 흐름 속도들, 배뇨 시간 및 방광 용량에서 에스트로겐-관련된 변경들을 역전시켰다(피스페미펜은 에스트로겐 처리되지 않은 쥐들에서조차 그러하였다).
본 발명의 방법들은 각종 실시예들의 형태로 혼입될 수 있고, 그의 일부만이 본원에 개시됨을 인식해야 할 것이다. 다른 실시예들이 본 발명의 정신에서 벗어나지 않게 발생하고 실시됨이 당업계의 숙련자들에게 명백할 것이다. 따라서, 개시된 실시예들은 예시적인 것으로서, 제한적인 것으로 해석되지 않아야 한다.

Claims (22)

  1. 개개인에서 골반 통증의 존부 하에 하위 비뇨관 증상들의 치료 또는 예방에 유용한 제약 조성물을 제조하기 위한 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 또는 그의 이성질체, 이성질체 혼합물 또는 이들의 제약학상 허용되는 염의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하위 비뇨관 증상들은 남성 개개인들에서 방광/요도 근실조, 방광 경부 근실조 또는 힌맨 증후군인 용도.
  3. 제1항에 있어서, 상기 하위 비뇨관 증상들은 여성 개개인들에서 배뇨 긴급성인 용도.
  4. 제1항에 있어서, 상기 하위 비뇨관 증상들은 남성 개개인들에서 무균성 전립선염, 스트레스성 전립선염, 삼각부염 또는 고환통인 용도.
  5. 제1항에 있어서, 상기 하위 비뇨관 증상들은 남성 또는 여성 개개인들에서 방광 불안전성 또는 간질성 방광염인 용도.
  6. 제1항에 있어서, 상기 골반 통증은 남성 개개인들에서 무균성 전립선염, 스트레스성 전립선염, 전립선통, 요도 증후군, 삼각부염 또는 고환통인 용도.
  7. 제1항에 있어서, 상기 골반 통증은 남성 또는 여성 개개인들에서 간질성 방광염인 용도.
  8. 제1항에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는 트리페닐알켄 화합물, 트리페닐알칸 화합물, 벤조티오펜 화합물, EM652, EM800, EM776, EM651, EM312, ICI 182780, ERA-923, 진독시펜, 데아세틸화된 진독시펜, ZK119010, TSE-4247, 이속시펜, 이속시펜 유사체, 나폭시딘, 바세독시펜, GW5638, GW7604, ICI 164384, RU58668, RU 39411 또는 EM 319인 용도.
  9. 제1항에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는 낮은 에스트로겐 활성을 갖거나 또는 전혀 갖지 않는 화합물인 용도.
  10. 제9항에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는
    (Z)-2-[3-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에닐)페녹시]에탄올,
    (Z)-2-{2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]에톡시}에탄올 (피스페미펜),
    (Z)-{2-[3-(4-클로로-1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]에틸}디메틸아민,
    (E)-3-{4-클로로-1-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-페닐-부트-1-에닐}페놀,
    (E)-3-{4-클로로-1-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)페닐]-2-페닐-부트-1-에닐} 페놀, 및
    (Z)-3-{4-클로로-1-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)페닐]-2-페닐-부트-1-에닐}페놀, 또는
    랄록시펜,
    또는 이들의 임의의 이성질체, 이성질체 혼합물 또는 이들의 제약학상 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  11. 제9항에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체는 피스페미펜인 용도.
  12. 효과량의 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 또는 그의 이성질체, 이성질체 혼합물 또는 이들의 제약학상 허용되는 염을 개개인에게 투여하는 단계를 포함하는, 개개인에서 골반 통증의 존부 하에 하위 비뇨관 증상들의 치료 또는 예방 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 하위 비뇨관 증상들은 남성 개개인들에서 방광/요도 근실조, 방광 경부 근실조 또는 힌맨 증후군인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 하위 비뇨관 증상들은 여성 개개인들에서 배뇨 긴급성인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 하위 비뇨관 증상들은 남성 개개인들에서 무균성 전립선염, 스트레스성 전립선염, 삼각부염 또는 고환통인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 하위 비뇨관 증상들은 남성 또는 여성 개개인들에서 방광 불안전성 또는 간질성 방광염인 방법.
  17. 제12항에 있어서, 상기 골반 통증은 남성 개개인들에서 무균성 전립선염, 스트레스성 전립선염, 전립선통, 요도 증후군, 삼각부염 또는 고환통인 방법.
  18. 제12항에 있어서, 상기 골반 통증은 남성 또는 여성 개개인들에서 간질성 방광염인 방법.
  19. 제12항에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는 트리페닐알켄 화합물, 트리페닐알칸 화합물, 벤조티오펜 화합물, EM652, EM800, EM776, EM651, EM312, ICI 182780, ERA-923, 진독시펜, 데아세틸화된 진독시펜, ZK119010, TSE-4247, 이속시펜, 이속시펜 유사체, 나폭시딘, 바세독시펜, GW5638, GW7604, ICI 164384, RU58668, RU 39411 또는 EM 319인 방법.
  20. 제12항에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는 낮은 에스트로겐 활성을 갖거나 또는 전혀 갖지 않는 화합물인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는
    (Z)-2-[3-(4-클로로-1,2-디페닐-부트-1-에닐)페녹시]에탄올,
    (Z)-2-{2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]에톡시}에탄올 (피스페미펜),
    (Z)-{2-[3-(4-클로로-1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]에틸}디메틸아민,
    (E)-3-{4-클로로-1-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-페닐-부트-1-에닐}페놀,
    (E)-3-{4-클로로-1-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)페닐]-2-페닐-부트-1-에닐}페놀, 및
    (Z)-3-{4-클로로-1-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)페닐]-2-페닐-부트-1-에닐}페놀, 또는
    랄록시펜,
    또는 이들의 임의의 이성질체, 이성질체 혼합물 또는 이들의 제약학상 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체는 피스페미펜인 방법.
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