NO337660B1 - Anvendelse av en selektiv østrogenreseptor-modulator for fremstilling av en farmasøytisk blanding egnet til behandling eller forebyggelse av symptomer i nedre urinveier. - Google Patents

Anvendelse av en selektiv østrogenreseptor-modulator for fremstilling av en farmasøytisk blanding egnet til behandling eller forebyggelse av symptomer i nedre urinveier. Download PDF

Info

Publication number
NO337660B1
NO337660B1 NO20055187A NO20055187A NO337660B1 NO 337660 B1 NO337660 B1 NO 337660B1 NO 20055187 A NO20055187 A NO 20055187A NO 20055187 A NO20055187 A NO 20055187A NO 337660 B1 NO337660 B1 NO 337660B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
bladder
symptoms
urinary tract
lower urinary
use according
Prior art date
Application number
NO20055187A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20055187L (no
NO20055187D0 (no
Inventor
Risto Santti
Tomi Streng
Original Assignee
Hormos Medical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hormos Medical Corp filed Critical Hormos Medical Corp
Publication of NO20055187D0 publication Critical patent/NO20055187D0/no
Publication of NO20055187L publication Critical patent/NO20055187L/no
Publication of NO337660B1 publication Critical patent/NO337660B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
    • A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

OPPFINNELSESOMRÅDE
Denne oppfinnelse vedrører anvendelse av en selektiv østrogenreseptor-modulator for fremstillingen av en farmasøytisk blanding egnet til behandling eller forebyggelse av symptomer i nedre urinveier.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Nedre urinveissymptomer (LUTS)
Typiske kliniske symptomer innen denne gruppen er hesitasjon, svak stråle, etterdrypp og ufullstendig blæretømming. Den vesentlige funksjonelle årsak til LUTS er dysfunksjon av urinrørets ringmuskel. Urinrørets ringmuskel består av en voluntær (tverrstripet) sfinkter (rhabdosfinkter) og en involuntær (glatt) sfinkter. Den distale del av mannens rhabdosfinkter omgir den membranøse del av urethra og betegnes ekstern sfinkter. Den øvre eller prostatiske del av rhabdosfinkteren ligger som et lag over de anteriore og laterale aspekter av prostata og innleiret i prostatastromaet hos mannen. Urinrørets glatte muskulatur er lokalisert til blære-halsen og prostatiske urethra hos mannen. Minskning av motstanden i den glatte og tverrstripede sfinkter, assosiert med koordinert detrusorkontraksjon bestemmer fullstendig miksjon. Ved dysfunksjon av urinrørets ringmuskel fordres et økt intraluminalt blæretrykk for å tømme blæren. I de innledende stadier er det ingen reduksjon i strømningshastigheten fordi det maksimale miksjonstrykk kompenserer for den økte utstrømningsmotstand. Reduksjonen av strømningshastigheten som utvikles i mer fremskredne kliniske stadier av urethral dysfunksjon, korrelerer dårlig med graden av prostataforstørrelse.
Tre forskjellige kliniske resultater har vært beskrevet: 1) blærehals-dyssynergi, 2) ekstern sfinkter-pseudodyssynergi og 3) Hinman-syndrom. De har alle vært definert som detrusorsfinkter dyssynergi.
Blærehals-dyssynergi er definert som blærehalsens manglende evne til å åpnes riktig og anta en traktaktig form, ved tilstedeværelsen av en normal detrusorkontraksjon. Videoavbildningsteknikker muliggjør diagnosen av glatt sfinkter-dyssynergi. Blærehals-dyssynergien er en livslang tilstand, og forekommer praktisk ikke hos kvinner. Årsaken til blærehals-dyssynergi er ukjent.
Under den normale miksjonssyklus ledsager en økning i elektromyografisk aktivitet i ytre sfinkter, blærefylling (kontinensrefleks). Denne etterfølges av avslapning av rhabdosfinkter og bekkenbunnens muskler, som begynner før eller ved, begynnelsen av detrusorkontraksjonen og vedvarer under hele kontraksjonen. Rhabdosfinkter-dyssynergi er definert som en uheldig økning av aktivitet i tverrstripet urethramuskulatur (ekstern urethrasfinkter) under en detrusorkontraksjon, og er en anerkjent årsak til tømmings-dysfunksjon hos pasienter med "upper neurone lesions". Denne overkompensasjon som følge av tap av supraspinale påvirkninger, skjer for å motvirke det forhøyde blodtrykk som forårsakes av uhindret detrusorkontraksjon (en unormalt sterk kontinensrefleks). Ved ekstern sfinkter-pseudo-dyssynergi skyldes ukoordinasjon mellom blæren og urethrasfinkter, ikke en neurologisk lesjon, men opptrer sekundært til en dysfunksjon som resulterer i en økt tonus av den eksterne sfinkter og musklene i bekkenbunnen. Pseduo-dyssynergi bestemmes av tilbakevendende økning i sfinkter EMG og/eller tilbakevendende innsnevring av urethra på dette sted.
Urodynamiske undersøkelser av barn med et unormalt vannlatingsmønster har vist dyssynergi mellom detrusor og tverrrstripet urethrasfinkter i fravær av neurologisk sykdom (ikke-neurogen blære eller Hinman-syndromet). Dette synes å være resultat av utilsiktet habituelle kontraksjoner av den tverrstripede urethrasfinkter som respons på ufrivilling blærekontraksjon for å forhindre urininkontinens. Denne dyssynergi kan antagelig i det minste delvis, representere en tillært vane. Relasjonen mellom Hinman-syndromet og den eksterne sfinkter-pseudo-dyssynergi er ikke kjent.
Pasienter med urethrasfinkter-dysfunksjon kan utvikle sekundær detrusor-instabilitet med irritative symptomer av frekvens, urge og nokturi.
LUTS kan være assosiert med kronisk bekkensmerte. Artikkelen skrevet av Oliver W. Hakenberg & Manfred P. Wirth (Uroi. Int. 2002:68:138-143) angår kronisk bekkensmertesyndrom (CPPS) hos menn. Dette defineres som en tilstand av bekkensmerte av mer enn 6 måneders varighet. Enkelte tilstander som forårsaker CPPS er nevnt, nemlig abakteriell prostatitt, stress-prostatitt, prostatodyni, urethralt syndrom, trigonitt og orkialgi. Interstitiell cystitt hos menn eller kvinner vil i alminnelighet også resultere i bekkensmerte. En primær vanskelighet som ses hos pasienter med CPPS er manglende evne til frivillig å avslappe den eksterne sfinkter og musklene i bekkenbunnen. Dette vil resultere i nødsituasjoner ved LUTS og dyssynergisk tømming.
På grunnlag avfunn i forsøksdyr (Streng: Hormone-related reversible urinary rhabdosphincter disorder in male laboratory rodents - possible clinical implications, Academic dissertation, University of Turku, 2002), mener vi at det økte forhold mellom østrogen- og androgenkonsentrasjon (relativ over-aromatisering av androgener) i organismen, spiller en rolle ved utviklingen av urethrasfinkter-dysfunksjon hos menn. Hos hanndyr kronisk behandlet med østrogen, utvikles blære-utløpsobstruksjon med fullstendig urinretensjon og hyper-trofi av blæreveggen. Neonatalt østrogeniserte dyr har et mindre utskilt urinvolum og nedsatt forhold mellom urinstrømningshastighet og blæretrykk, hvilket stemmer overens med infra vesikal obstruksjon. Disse urodynamiske endringene hos de neonatalt østrogeniserte dyrene reverseres etter behandlingen av aromatase-inhibitor i voksen alder. De urethrale glatte og tverrstripede sfinktere og neuroner som innerverer disse, oppviser androgen- og østrogenreseptorer som tyder på at de er det potensielle mål for androgen- og østrogenvirkninger. Prostata til disse dyrene har redusert størrelse og oppviser tegn på inflammasjon.
EP 1 199 069 A2 beskriver metoder for å forbedre eller opprettholde urogenitalhelsen ved anvendelse av en østrogen agonist/antagonist.
WO 02/03989 A2 beskriver metoder for anvendelse av substituerte indolforbindelser og eventuelt en eller flere østrogener for indusering av sfinkter kontinens eller kompetanse eller for behandling, forebygging, hemming eller lindring av sfinkter inkontinens.
WO 97/26876 A1 bekriver metoder for å øke sfinkter kompetanse, hemme urin eller fekal inkontinens, or hemming av gastroesofageal sykdom ved administering to et menneske som trenger behandling en effektiv mengde av en benzotiofenforbindelse.
US 5.972.921 beskriver en fremgangsmåte for behandling av detrusorsfinkter-dyssynergi hos menn, ved å administrere pasienten en aromatase-inhibitor. Patentet gir en sammenfatning av de kliniske symptomer ved funksjonell detrusorsfinkter-dyssynergi hos menn og dets behandling, og tar spesielt hensyn til symptomenes mulige hormonale bakgrunn. Aromataseinhibitorer øker, når de studeres hos menn med urinale symptomer (A. Radlmaier et al., The Prostate 29:199-208 (1996); J.C. Gingell et al., The Journal of Urology, Bd. 154, 399-401, August, 1995) testosteronkonsentrasjonene. Dette bevirker en økning i størrelsen av prostata, og kan dessuten forverre den statiske obstruksjon forårsaket av den forstørrede prostata, og følgelig symptomene. Andre virkningsmekanismer er derfor ønskelige. SERM som virker som antiøstrogener på urinveiene, minsker den skadelige effekt av naturlige østrogener uten å stimulere prostatastørrelsen. De kan anses som potensielt gunstige forbindelser ved behandling av symptomene og funksjonelle årsaker til LUTS.
Selektive østrogenreseptor-modulatorer
"SERM" (selektive østrogenreseptor-modulatorer) har både østrogenlignende og antiøstrogene egenskaper (Kauffman & Bryant, Drug News Perspect 8:531-539, 1995). Virkningene kan være vevsspesifikke som når det gjelder tamoksifen og toremifen, som har østrogenlignende effekter i ben, delvis østrogenlignende effekt i uterus og lever, og ren antiøstrogen effekt ved brystkreft. Raloxifen og droloxifen ligner tamoksifen og toremifen, bortsett fra at deres antiøstrogene egenskaper dominerer. De er kjent for å redusere total- og LDL-kolesterol og minsker således risikoen for kardiovaskulære sykdommer, og de kan forhindre osteoporose og inhibere brystkreftutvikling hos post-menopausale kvinner. Også nesten rene antiøstrogener er under utvikling. De er hovedsakelig beregnet på behandlingen av brystkreft (Wakeling & Bowler, J. Steroid Biochem. 30:1-6, 1988).
En oversikt over undersøkte og/eller markedsførte SERM-forbindelser er publisert i V. Craig Jordan, J. Medicinal Chemistry (1003):46, Nr. 7.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse har gjort det overraskende funn at forbindelser tilhørende gruppen selektive østrogenreseptor-modulatorer har gunstige virkninger på urodynamiske parametere i dyreforsøk. Oppfinnerne mener derfor at denne klasse av forbindelser kan være egnet til behandling eller forebyggelse av LUTS forårsaket av urethrasfinkter-dysfunksjon.
Oppfinnelsen vedrører således anvendelse av en selektiv østrogenreseptor-modulator for fremstilling av en farmasøytisk blanding egnet til behandling eller forebyggelse av symptomer i nedre urinveier
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 viser en typisk miksjonssyklus (a=blæretrykk, b=strømningshastighet). Figur 2 viser det maksimale blæretrykk for ikke-østrogeniserte rotter og for neoDES-rotter med og uten administrering av testforbindelser. Figur 3 viser det gjennomsnittlige blæretrykk for ikke-østrogeniserte rotter og for neoDES-rotter med og uten administrering av testforbindelser. Figur 4 viser den maksimale strømningshastighet for ikke-østrogeniserte rotter og for neoDES-rotter med og uten administrering av testforbindelser. Figur 5 viser den gjennomsnittlige strømningshastighet for ikke-østrogeniserte rotter og for neoDES-rotter med og uten administrering av testforbindelser. Figur 6 viser urineringstiden for ikke-østrogeniserte rotter og for neoDES-rotter med og uten administrering av testforbindelser. Figur 7 viser mengden residualurin hos ikke-østrogeniserte rotter og for neoDES-rotter med og uten administrering av testforbindelser. Figur 8 viser blærekapasiteten for ikke-østrogeniserte rotter og for neoDES-rotter med og uten administrering av testforbindelser.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en selektiv østrogenreseptor-modulator for fremstillingen av en farmasøytisk blanding egnet til behandling eller forebyggelse av symptomer i nedre urinveier med eller uten bekkensmerte, hos et individ av hannkjønn;
hvor nevnte nedre urinveissymptomer er valgt fra en gruppe bestående av blære/ uretra dyssynergi, bladderneck dysynergi, Hinman syndrom, abakteriell prostatitt, stress prostatitt, trigonitt, orchialgi, blæreinstabilitet, interstittiell cystisk, igangsettingsproblemer(«hesitance»), dårlig urinstrøm, terminal drypping og ufullstendig blæretømming;
hvor nevnte selektive østrogenreseptor modulator er valgt fra en gruppe bestående av:
(Z)-2-[3-(4-Klor-1,2-difenyl-but-1 -enyl)fenoksy]etanol, (Z)-2-{2-[4-(4-Klor-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenoksy]etoksy}etanol (fispemifen), (Z)-{2-[3-(4-Klor-1 ,2-difenylbut-l-enyl)fenoksy]ethyl}dimetylamin, (E)-3-{4-Klor-1 -[4-(2-hydroxyetoksy)fenyl]-2-fenyl-but-1 -enyl} -fenol, (E)-3-{4-Klor-1 -[4-(2-imidazol-1 -yl-etoksy)fenyl]-2-fenyl-but-1 -enyl}-fenol, og
(Z)-3-{4-Klor-1 -[4-(2-imidazol-1 -yl-etoksy)fenyl]-2-fenyl-but-1 -enyl}-fenol,
eller et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge krav 1, hvor symptomer i nedre urinveier er blære/urethra-dyssynergi, blærehals-dyssynergi eller Hinman-syndrom eller abakteriell prostatitt, stress-prostatitt, trigonitt eller orkialgi eller blære-ustabilitet eller interstitiell cystitt.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse krav 1, hvor bekkensmerten er relatert til abakteriell prostatitt, stress-prostatitt, prostatodyni, urethralt syndrom, trigonitt eller orkialgi eller interstitiell cystitt.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge krav 1-6, 8 eller 9, hvor den selektive østrogenreseptor modulatoren er fispemifen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge krav 1, hvor symptomene i nedre urinveier er forårsaket av detrusor uretal sphinkter dyssynergi eller omfatter usikkerhet, dårlig urinstråle, terminal drypping eller ufullstendig blæretømming.
Definisjoner:
Betegnelsen "individ" vedrører særlig mennesker, men skal også anses å omfatte dyr.
Betegnelsen "nedre urinveissymptomer" vedrører symptomer hos individer av hannkjønn, så vel som av hunnkjønn. Hos individer av hannkjønn er en særlig viktig klasse av slike symptomer detrusorsfinkter-dyssynergi, men betegnelsen er ikke begrenset til denne. Enhver art av symptomer i nedre urinveier hos individer av hannkjønn skal dekkes av betegnelsen. I denne sammenheng er betegnelsen "nedre urinveissymptomer" også ment å inkludere abakteriell prostatitt, stress-prostatitt, trigonitt og orkialgi hos menn, samt interstitiell cystitt hos menn og kvinner. For kvinnelige individer inkluderer denne betegnelse dessuten blæreinstabilitet og urgeinkontinens.
Betegnelsen "bekkensmerte" skal her forstås å inkludere symptomer relatert til abakteriell prostatitt, stress-prostatitt, prostatodyni, urethra-syndromer, trigonitt eller orkialgi hos et mannlig individ. Videre inkluderer betegnelsen interstitiell cystitt både hos menn og kvinner.
Vendingen "selektiv østrogenreseptor-modulator" og enhver spesifikk forbindelse tilhørende denne gruppe, er å forstå som dekkende for en hvilken som helst geometrisk isomer, enhver stereoisomer, racemat eller annen blanding av isomerer av forbindelsen. Dessuten er farmasøytisk akseptable salter og andre derivater, så som estere, også inkludert.
Egnede selektive østrogenreseptor-modulatorer (eller SERM-forbindelser) for bruk i henhold til denne oppfinnelse, er for eksempel forbindelsene angitt i V. Craig Jordan (2003).
Eksempler på egnede SERM-forbindelser for bruk heri er trifenylalken- eller trifenylalkan-forbindelser som f.eks. forbindelser angitt i WO 01/36360,
US 4.996.225, US 4.696.949, US 5.750,576, WO 99/42427 og toremifen-metabolittene angitt i L. Kangas, Cancer Chemother Pharmacol (1990) 27:8-12. Som eksempler på spesifikke medikamenter angitt i ovennevnte referanser kan nevnes toremifen, fispemifen og ospemifen. Tamoksifen og dets derivater, som f.eks. 4-hydroksytamoksifen, alfa-hydroksytamoksifen, N-desmetyltamoksifen, N,N-didesmetyltamoksifen, deaminotamoksifen og droloxifen og iodoxifen er også eksempler på egnede SERM-forbindelser med trifenylalkenstruktur.
Andre foretrukne eksempler på SERM-forbindelser er forbindelser med benzotiofenstruktur, så som raloxifen og dets analoger (beskrevet for eksempel i EP 584952, US 4.133.814, US 4.418.068) og arzoxifen.
Som ytterligere eksempler på egnede SERM-forbindelser kan nevnes EM652, EM800, EM776, EM651, EM312, ICI 182780, ERA-923, zindoxifen og deacetylert zindoxifen, ZK119010, TSE-4247, lasoxifen og dets analoger, særlig de angitt i EP 802910, nafoxidin, basedoxifen, GW5638, GW7604, forbindelse nr. 32 angitt i Jordan (2003), IC1164384, RU 58668, RU 39411 og EM319.
De ovennevnte spesifikke SERM-forbindelsene eller klasser av SERM-forbindelser er kun eksempler, og andre SERM-forbindelser kan være egnet for bruk i henhold til denne oppfinnelse.
SERM-forbindelser uten eller med svak østrogeneffekt kan være egnet for bruk, særlig til individer av hannkjønn. En klassisk metode for å bestemme østrogenprofilen av en forbindelse er å vurdere østrogeneffekt i umodne mus eller rotteuterus (Terenius, L. Acta Endocrinol. 66:431-447, 1971). Dyrene eksponeres i 3 dager for testforbindelsene ved 18 dagers alder. Den fjerde dagen avlives dyrene og kroppsvekt og uterusvekt registreres. Østrogener øker størrelsen og vekten av uterus (uterotropisk effekt) mens antiøstrogener inhiberer denne virkningen. Resultatene angis som prosent av østrogenstimulering (100% med østradiol). I våre tester benyttet vi et høydosenivå, dvs. 10-50 mg/kg. Forbindelser som bevirker en uterotrop effekt <40%, klassifiseres for dette formål som svakt østrogene forbindelser, forbindelser som bevirker en uterotrop effekt på >70% klassifiseres som sterke østrogene forbindelser og mellomliggende forbindelser, en uterotrop effekt på 41-69% klassifiseres som moderat østrogene midler.
Som spesifikke eksempler på særlig egnede SERM-forbindelser kan nevnes enkelte av de forbindelser som er angitt i WO 01/36360, nemlig (Z)-2-[3-(4-klor-1,2-difenyl-but-1 -enyl)fenoksy]etanol
(Z)-2-{2-[4-(4-klor-1,2-difenyl-but-1-enyl)fenoksy]etoksy}etanol (også kjent under det generiske navn fispemifen)
(Z)-{2-[3-(4-klor-1,2-difenylbut-1-enyl)fenoksy]etyl}dimetylamin (E)-3-{4-klor-1-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-2-fenyl-but-1-enyl}-fenol (E)-3-{4-klor-1 -[4-(2-imidazol-1 -yl-etoksy)fenyl]-2-fenyl-but-1 -enyl}-fenol, og
(Z)-3-{4-klor-1 -[4-(2-imidazol-1 -yl-etoksy)fenyl]-2-fenyl-but-1 -enyl}-fenol.
De ovennevnte seks forbindelser klassifiseres alle som svakt østrogene SERM-forbindelser.
SERM eller dets isomer, isomerblanding eller deres farmasøytisk akseptable salter kan administreres på forskjellige måter. Egnede administrasjonsformer omfatter for eksempel perorale formuleringer; parenterale injeksjoner, inklusivt intravenøse, intramuskulære, intradermale og subkutane injeksjoner; samt transdermale eller rektale formuleringer. Egnede perorale formuleringer omfatter f.eks. konvensjonelle tabletter og gelatinkapsler, eventuelt med langsom frigjøring.
Den nødvendige dosering av SERM-forbindelsene vil variere med den aktuelle tilstand som behandles, tilstandens alvor, varigheten av behandlingen, administrasjonsmåten og den spesifikke forbindelse som benyttes. For eksempel kan fispemifen administreres peroralt, fortrinnsvis én gang per dag. Døgndosen kan være 5-150 mg, fortrinnsvis 20-100 mg. Fispemifen kan gis som tabletter eller andre formuleringer, som f.eks. gelatinkapsler, alene eller blandet i hvilke som helst klinisk akseptable inaktive ingredienser som benyttes innen den farmasøytiske industri.
Oppfinnelsen vil i det følgende bli belyst gjennom den eksperimentelle del.
EKSPERIMENTELL DEL
Metoder og materialer
Undersøkte medikamenter:
Vi studerte virkningene av to SERM-forbindelser, nemlig fispemifen, som også er kjent under koden HM-101, og raloxifen, på urinering hos kontroll så vel som på hannrotter østrogenisert under utvikling. Som bærer ble polyetylenglykol (PEG) benyttet.
Dyr:
Hannrotter ble levert av the Central Animal Laboratory of the University of Turku, Finland. Deres gjennomsnittsalder var 222 dager (SD 48,4). Antallet ikke-østrogeniserte rotter var 50 og antallet østrogeniserte rotter var 29. Rottene ble holdt under standard laboratoriebetingelser under en 12:12 lys/mørke-syklus og gitt soyafritt pelletert for (SDS, Witham, Essex, UK) med fri tilgang. De hadde også fri tilgang til ledningsvann.
De østrogeniserte rottene (neoDES) ble utviklet som følger: Noble hannrotter ble neonatalt behandlet med østrogen (10ug dietylstilbøstrol (DES)) i rapsolje (10 ug/40 uL) s.c. på dagene 1-5 av det post-natale liv. Etter behandlingen med dietylstilbøstrol fikk neoDES-rottene vokse i 4-5 måneder før behandling med testforbindelser.
Dosering og veiing:
Doseringsvolumet var 0,2 ml_ løsninger/50 g kroppsvekt og doseringsnivået av fispemifen eller raloxifen 1 og/eller 10 mg/kg kroppsvekt. Dosen ble gitt én gang daglig i 6 uker. Rottene ble første gang veid på samme dag som behandlingen begynte. Deretter ble dyrene veid én gang ukentlig. Dette ble foretatt for å sikre riktig dosering til rottene.
Studieopplegg for urodynamiske studier:
Det ble benyttet 8 grupper voksne hannrotter. De anestetiserte rottene (ikke-østrogeniserte eller neonatalt østrogeniserte) ble behandlet peroralt med fispemifen eller raloxifen, ved å benytte doser på 1 og/eller 10 mg/kg kroppsvekt.
Følgende dyrekoder benyttes under studien:
Behandling av ikke-østrogeniserte rotter:
Behandling av neonatalt østrogeniserte rotter:
Ovennevnte koder benyttes i tabeller og figurer.
Målinger og apparatur:
Rottene ble anestetisert med kloralhydrat (0,9 g/kg, Sigma Chemical Co. St. Luis, MO 63178, USA) foren basalanestesi, og i.v. injeksjon av uretan (0,32 g/kg, Sigma Chemical Co. St. Luis, MO 63178, USA) ble benyttet for å opprettholde anestesi for urodynamiske målinger. Kroppstemperaturen ble holdt konstant ved +36-38°C med et termostatisk kontrollert laken og om nødvendig med en varme-lampe. Blæren og den distale del av urinrøret ble eksponert med et midtlinjesnitt i nedre abdomen. Ved transvesikal cystometri ble en 20G i.v. kanyle innført gjennom blæreapeks inn i lumenet. Kanylen ble forbundet med en infusjonspumpe og med en trykk-transducer. Hele systemet ble fylt med saltvann. Målinger ble foretatt ved en infusjonshastighet på 0,23 mL/min. En ultralyd strømningssonde ble benyttet for målingen av strømningshastigheten fra den distale del av urethra. Strømningssonden ble forbundet med en strømningsmåler, med avlesningsfrekvens på 100 Hz. Samtidig med målingene av transvesikal cystometri og strømningshastighet, ble den elektriske aktivitet av den tverrstripede urethrasfinkter (rhabdosfinkter) målt ekstracellulært med sugelektrode. Elektroden ble på den anteriore overflate av muskelen tilkoblet ved sug (frembrakt med en strøm av ledningsvann). Sugelektroden og trykk-transduceren ble forbundet med en for-sterker. Lavfrekvent AC-kobling (0,8 Hz) ble benyttet ved elektrisk aktivitetsmåling. Referanse- og jordingselektroder ble anbrakt i sårkanten, slik at ECG-signalet ikke kunne observeres. Vevet ble under målingene holdt fuktig med varmt (37°C) saltvann. Trykk- og strømningsmålersignaler ble overført til Biopac-systemet. Biopac-systemet ble forbundet med en PC.
Kontinuerlig registrering ble foretatt med Acq Knowledge 3.5.3 programmet med en avlesningsfrekvens på 400 Hz.
Apparaturoppsettet for bruk for denne metode er angitt i US 5.972.921 (kolonne 9-10, Figur 3).
Tre representative urineringer ble valgt fra hver rotte for ytterligere analyse. IPHFO (Intraluminal pressure high frequency oscillations) blæretrykk er karakteristisk for gnagerhanner under den andre fase av urineringen, hvorunder også urinstrømmen skjer. Det maksimale og midlere blæretrykk ble beregnet fra de trykk-oscillasjoner som ses i trykkbølgen. Maksimalverdien ble målt fra den høyeste topp og middelverdien fra alle IPHFO under den andre fase av urineringen. Den maksimale strømningshastighetsverdi ble målt fra den høyeste strømningshastighetstopp og den midlere strømningshastighetsverdi fra alle strømningstopper under den andre fase av urinering. Varigheten av urineringen og volumet av residualurinen ble målt.
Figur 1 illustrerer en typisk urineringssyklus, som viser blæretrykks-
bølge (a) og strømningshastighetsbølge (b) og fremgangsmåten for beregning av de urodynamiske parametere. Målingen av det maksimale blæretrykk, strømnings-
hastighet og urineringstid er vist i figuren. Parametere for midlere blæretrykk og strømningshastighet er målt henholdsvis fra alle blæretrykks- og strømnings-hastighetstopper.
Statistikk
Kontinuerlig registrering ble foretatt med Acq Knowledge 3.5.3. programmet (MP100 Manager Ver. 3.5.3, Copyright © 1992-95 BIOPAC Systems, Inc.). Ytterligere numeriske databeregninger ble foretatt med Excel 2000 (Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA), og den statistiske analyse med Statistica for Windows 5.1 (Stat Soft, Inc., Tulsa, OK, USA). Statistisk analyse ble foretatt med ANOVA og post hoc testene med HSD-testen. Dersom Levene's test for varianser oppviser signifikante forskjeller (p<0,05) mellom behandlingsgruppene, ble Kruskall-Wallis-testen benyttet, og Mann-Whitney U-testen ble benyttet som en post hoc test.
Resultater
Blæretrykk
Det var ingen signifikante forskjeller i blæretrykket (maksimalt og gjennomsnitt) mellom gruppene (Tabell 1 og 2). På grunn av at neoDES-behandlingen ikke påvirket blæretrykket, var det ikke forventet at SERM-forbindelser ville påvirke dette heller.
Det maksimale og gjennomsnittlige blæretrykk er også vist i Figurene 2 og 3.
Strømningshastighet
Minsket urinstrømhastighet er et klart tegn på urineringsproblemer. NeoDES-behandling minsker strømningshastigheten og SERM-forbindelser normaliserte den, hvilket indikerer en positiv effekt på urodynamikken. Behandling med fispemifen eller raloxifen økte både den maksimale (Tabell 3) og midlere (Tabell 4) strømningshastighet hos ikke- og neonatalt østrogeniserte rotter ved dosering på 10 mg/kg. Det ble ikke sett noen forskjeller med doser på 1 mg/kg i ikke-østrogeniserte rotter. Neonatalt østrogeniserte rotter fikk bare 10 mg/kg medikamentbehandling. Neonatalt østrogeniserte rotter oppviste lavere strømningshastigheter enn ikke-østrogeniserte rotter.
De maksimale og midlere strømningshastigheter er også vist i Figurene 4 og 5.
Urineringstid
Urineringstiden var signifikant forlenget i neonatalt østrogeniserte rotter. Dette er lett å forstå på grunn av at urinstrømningshastigheten var nedsatt. Behandlinger med HM-101 eller raloxifen, forkortet ikke urineringstiden hos ikke-østrogeniserte rotter. I neonatalt østrogeniserte rotter forkortet behandlingene urineringstiden. Selv om effekten ikke helt nådde stastistisk signifikans, kan effekten anses som fordelaktig.
Urineringstiden er også vist i Figur 6.
Residualurin
Mengden residualurin ble økt signifikant i neonatalt østrogeniserte rotter, hvilket indikerer at blæren ikke var fullstendig tom etter urinering. Residualurin fører til økt urineringshyppighet og er også en risikofaktor for infeksjoner i nedre urinveier. Behandlingen med fispemifen (10 mg/kg) reduserte mengden residualurin både i ikke- og neonatalt østrogeniserte rotter. Dette resultatet er meget lovende, og tyder på forbedret funksjonell blæreaktivitet. Raloxifen (10 mg/kg) reduserte mengden av residualurin nesten signifikant i ikke-østrogeniserte rotter, og signifikant i neonatalt østrogeniserte rotter (Tabell 6).
Residualurinen er også vist i Figur 7.
Blærekapasitet
Blærekapasiteten ble signifikant økt i neonatalt østrogeniserte rotter. Selv om økt blærekapasitet kan anses fordelaktig som sådan, indikerer økningen hos neoDES-rotter unormal avslapning av blæreveggmuskler og skader således blæren (som følge av residualurin og langsom urinstrøm). Blæren forsøker å kompensere det økte behov for blærevolum. Under slike omstendigheter vil imidlertid blæren miste sin styrke. Behandling med fispemifen (10 mg/kg) reduserte signifikant blærekapasiteten i neonatalt østrogeniserte rotter, og raloxifen indikerte nesten signifikant at blæreveggen har opprettholdt sin normale styrke og funksjon. Denne effekt kan anses som meget fordelaktig. Ingen effekter ble sett hos ikke-østrogeniserte rotter (Tabell 7). Dette er som forventet, siden blæren hos disse dyrene ikke er skadet.
Blærekapasiteten er også illustrert i Figur 8.
Diskusjon og konklusjoner
Behandling med SERM-forbindelser (fispemifen eller raloxifen) hadde lignende effekter i ikke- og neonatalt østrogeniserte rotter. De hadde økte maksimums og gjennomsnittlige strømningshastigheten Urineringsvarigheten bestående av gjentatte urineringer hos neonatalt østrogeniserte rotter, var kortere, mens det ikke ble sett noen forskjell i blæretrykk mellom gruppene. Mengde residualurin ble redusert både i ikke- og neonatalt østrogeniserte rotter, hvilket indikerer en forbedring av blærefunksjonen, selv hos de ikke-østrogeniserte rottene, i likhet med økningen i strømningshastigheten Det er kjent at østrogenisering av gnagerne øker blærekapasiteten. Dette var tydelig også i foreliggende studie. Behandlingene med disse SERM-forbindelser reduserte blærekapasiteten i neonatalt østrogeniserte rotter. De undersøkte SERM-forbindelsene hadde således antiøstrogen funksjon på blærekapasitet. Rhabdosfinkter-funksjonen ble forbedret både i ikke- og neonatalt østrogeniserte rotter, men EMG-endringene var ikke statistisk signifikante. Fispemifen og raloxifen reverserte de østrogenrelaterte endringene i strømningshastigheter, urineringstid og blærekapasitet (fispemifen endog hos ikke-østrogeniserte rotter).

Claims (9)

1. Anvendelse av en selektiv østrogenreseptor-modulator for fremstillingen av en farmasøytisk blanding egnet til behandling eller forebyggelse av symptomer i nedre urinveier med eller uten bekkensmerte, hos et individ av hannkjønn; hvor nevnte nedre urinveissymptomer er valgt fra en gruppe bestående av blære/ uretra dyssynergi, bladderneck dysynergi, Hinman syndrom, abakteriell prostatitt, stress prostatitt, trigonitt, orchialgi, blæreinstabilitet, interstittiell cystisk, igangsettingsproblemer(«hesitance»), dårlig urinstrøm, terminal drypping og ufullstendig blæretømming; hvor nevnte selektive østrogenreseptor modulator er valgt fra en gruppe bestående av: [Z)-2-[3-(4-Klor-1,2-difenyl-but-1 -enyl)fenoksy]etanol, (Z)-2-{2-[4-(4-Klor-1,2-difenylbut-1 -enyl)fenoksy]etoksy}etanol (fispemifen), (Z)-{2-[3-(4-Klor-1 ,2-difenylbut-l-enyl)fenoksy]ethyl}dimetylamin, (E)-3-{4-Klor-1 -[4-(2-hydroxyetoksy)fenyl]-2-fenyl-but-1 -enyl} -fenol, (E)-3-{4-Klor-1 -[4-(2-imidazol-1 -yl-etoksy)fenyl]-2-fenyl-but-1 -enyl}-fenol, og (Z)-3-{4-Klor-1 -[4-(2-imidazol-1 -yl-etoksy)fenyl]-2-fenyl-but-1 -enyl}-fenol, eller et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor symptomer i nedre urinveier er blære/urethra-dyssynergi, blærehals-dyssynergi eller Hinman-syndrom.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor symptomene i nedre urinveier er abakteriell prostatitt, stress-prostatitt, trigonitt eller orkialgi.
4. Anvendelse ifølge krav 1, hvor symptomene i nedre urinveier er blære-ustabilitet eller interstitiell cystitt.
5. Anvendelse ifølge krav 1, hvor bekkensmerten er relatert til abakteriell prostatitt, stress-prostatitt, prostatodyni, urethralt syndrom, trigonitt eller orkialgi.
6. Anvendelse ifølge krav 1, hvor bekkensmerten er interstitiell cystitt.
7. Anvendelse ifølge krav 1-6, 8 eller 9, hvor den selektive østrogenreseptor modulatoren er fispemifen.
8. Anvendelse ifølge krav 1, hvor symptomene i nedre urinveier er forårsaket av detrusor uretal sphinkter dyssynergi.
9. Anvendelse ifølge krav 1 eller 8, hvor symptomene i nedre urinveier omfatter usikkerhet, dårlig urinstråle, terminal drypping eller ufullstendig blæretømming.
NO20055187A 2003-06-05 2005-11-04 Anvendelse av en selektiv østrogenreseptor-modulator for fremstilling av en farmasøytisk blanding egnet til behandling eller forebyggelse av symptomer i nedre urinveier. NO337660B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/454,823 US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2003-06-05 Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
PCT/FI2004/000270 WO2004108645A1 (en) 2003-06-05 2004-05-05 Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20055187D0 NO20055187D0 (no) 2005-11-04
NO20055187L NO20055187L (no) 2005-12-19
NO337660B1 true NO337660B1 (no) 2016-05-30

Family

ID=33489800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20055187A NO337660B1 (no) 2003-06-05 2005-11-04 Anvendelse av en selektiv østrogenreseptor-modulator for fremstilling av en farmasøytisk blanding egnet til behandling eller forebyggelse av symptomer i nedre urinveier.

Country Status (13)

Country Link
US (6) US20040248989A1 (no)
EP (2) EP2258360A3 (no)
JP (1) JP4731470B2 (no)
KR (1) KR20060016763A (no)
CN (1) CN100526277C (no)
AU (2) AU2004245251B2 (no)
CA (1) CA2527396C (no)
ES (1) ES2524575T3 (no)
IS (1) IS2958B (no)
MX (1) MXPA05013104A (no)
NO (1) NO337660B1 (no)
RU (1) RU2005141559A (no)
WO (1) WO2004108645A1 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
CA2628964A1 (en) * 2005-11-09 2007-09-07 Hormos Medical Ltd. Formulations of fispemifene
AU2007252991B2 (en) * 2006-05-22 2012-08-02 Hormos Medical Ltd. Selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors for treating chronic nonbacterial prostatitis
ES2524002T3 (es) 2007-02-14 2014-12-03 Forendo Pharma Ltd. Método para la preparación de derivados de trifenilbuteno con valor terapéutico
WO2008099060A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
PL2580210T3 (pl) 2010-06-10 2017-09-29 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Modulatory receptora estrogenowego i ich zastosowania
BR112014014124A2 (pt) 2011-12-14 2017-08-22 Seragon Pharmaceutical Inc Moduladores do receptor de estrogênio fluorados e usos dos mesmos
CN102716106A (zh) * 2012-06-20 2012-10-10 中国农业大学 他昔莫芬的新用途
JP6174156B2 (ja) 2012-10-19 2017-08-02 フェルミオン オサケ ユキチュア オスペミフェンの製造方法
RU2552922C1 (ru) * 2014-07-04 2015-06-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулеза" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "ННИИТ" Минздрава России) Способ лечения хронического абактериального простатита, осложненного сексуальной дисфункцией
WO2016108172A1 (en) 2014-12-29 2016-07-07 Olon S.P.A. Process for the preparation of ospemifene and fispemifene

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997026876A1 (en) * 1996-01-29 1997-07-31 Eli Lilly And Company Methods of increasing sphincter competence
WO2002003989A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating sphincter incontinence
EP1199069A2 (en) * 2000-10-16 2002-04-24 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for assessing, improving, or maintaining urogenital health

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (no) 1962-09-13
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4656187A (en) * 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
FI77839C (fi) 1982-05-27 1989-05-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.
GB2126576B (en) * 1982-06-25 1985-06-19 Farmos Group Limited Alkane and alkene derivatives
US5491173A (en) * 1982-06-25 1996-02-13 Orion-Yhtyma Oy Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
GB2196003A (en) * 1986-09-11 1988-04-20 Nat Res Dev Iodo-and bromo-tamoxifen derivatives
US4977906A (en) * 1989-03-07 1990-12-18 Scipio William J Di Diurnal rehabilitation for incontinence trainer
US5189212A (en) * 1990-09-07 1993-02-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity
US6096874A (en) 1990-10-01 2000-08-01 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity tamoxifen derivatives
ATE130293T1 (de) 1990-10-01 1995-12-15 Univ Texas Tamoxifenderivate mit hoher affinität und ihre verwendung.
US5219548A (en) * 1990-10-01 1993-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity halogenated-tamoxifen derivatives and uses thereof
US5118667A (en) * 1991-05-03 1992-06-02 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation
US5196435A (en) * 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
GB9207437D0 (en) 1992-04-03 1992-05-20 Orion Yhtymae Oy Topical administration of toremifene and its metabolites
TW366342B (en) 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5446203A (en) * 1992-08-25 1995-08-29 New York University Synthesis of haloenones and aryl or alkyl substituted enones or alkenes
GB2273704B (en) * 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
DE4335876A1 (de) * 1993-10-17 1995-04-20 Schering Ag Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen
US5650425A (en) 1994-04-04 1997-07-22 Pharmos Corporation Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5604248A (en) * 1994-05-05 1997-02-18 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US5470883A (en) * 1994-05-23 1995-11-28 Stromberg; Brent V. Method of treating peripheral vasoconstriction with tamoxifen citrate
US5441986A (en) * 1994-07-19 1995-08-15 Pfizer Inc. Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases
GB9418067D0 (en) * 1994-09-07 1994-10-26 Orion Yhtymae Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
US5658931A (en) * 1994-09-20 1997-08-19 Eli Lilly And Company Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds
DE4435368A1 (de) * 1994-09-22 1996-03-28 Schering Ag Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann
JPH10509962A (ja) * 1994-11-29 1998-09-29 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド 骨粗鬆症の治療および予防におけるトリアリール−エチレン誘導体の使用方法
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5821254A (en) * 1995-02-17 1998-10-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer
GB9509572D0 (en) 1995-05-11 1995-07-05 Cancer Res Campaign Tech Cancer therapy
US6262115B1 (en) * 1995-05-22 2001-07-17 Alza Coporation Method for the management of incontinence
DE19526146A1 (de) * 1995-07-07 1997-01-09 Schering Ag Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
GB9604577D0 (en) * 1996-03-04 1996-05-01 Orion Yhtymae Oy Serum cholesterol lowering agent
WO1998011888A1 (en) * 1996-09-19 1998-03-26 American Home Products Corporation Method of treating urinary incontinence
US5972921A (en) * 1997-12-12 1999-10-26 Hormos Medical Oy Ltd. Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men
GB9803521D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Orion Yhtymo Oy New compounds and pharmaceutical compositions thereof
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
WO1999066915A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 Southern Illinois University At Carbondale Therapeutic applications of estrogenic carboxylic acids
EP1004306A3 (en) * 1998-08-06 2000-06-07 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists/antagonists
EP1163225A1 (en) * 1999-03-17 2001-12-19 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
GB0015246D0 (en) * 2000-06-22 2000-08-16 Astrazeneca Ab Method for the treatment of urinary incontinence
US6245819B1 (en) * 2000-07-21 2001-06-12 Hormos Medical Oy, Ltd. Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause
GB0030037D0 (en) 2000-12-08 2001-01-24 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands and methods III
FI111710B (fi) * 2001-05-04 2003-09-15 Hormos Medical Oy Ltd Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi
EP1441707A1 (en) * 2001-11-09 2004-08-04 Pharmacia AB Anti-muscarinic agent and estrogen-agonist for treating unstable or overactive bladder
AR040333A1 (es) * 2002-06-25 2005-03-30 Wyeth Corp Uso de derivados de ciclotiocarbamatos en el tratamiento de condiciones relacionadas con hormonas
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
AU2007252991B2 (en) * 2006-05-22 2012-08-02 Hormos Medical Ltd. Selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors for treating chronic nonbacterial prostatitis

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997026876A1 (en) * 1996-01-29 1997-07-31 Eli Lilly And Company Methods of increasing sphincter competence
WO2002003989A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating sphincter incontinence
EP1199069A2 (en) * 2000-10-16 2002-04-24 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for assessing, improving, or maintaining urogenital health

Also Published As

Publication number Publication date
US20150352059A1 (en) 2015-12-10
KR20060016763A (ko) 2006-02-22
AU2004245251A1 (en) 2004-12-16
US9993442B2 (en) 2018-06-12
US20100305158A1 (en) 2010-12-02
US9114106B2 (en) 2015-08-25
NO20055187L (no) 2005-12-19
CN100526277C (zh) 2009-08-12
WO2004108645A1 (en) 2004-12-16
ES2524575T3 (es) 2014-12-10
US20130345313A1 (en) 2013-12-26
US8962693B2 (en) 2015-02-24
IS2958B (is) 2017-02-15
MXPA05013104A (es) 2006-03-17
RU2005141559A (ru) 2006-06-10
EP1636159A1 (en) 2006-03-22
JP4731470B2 (ja) 2011-07-27
AU2010257419B2 (en) 2011-06-23
EP2258360A3 (en) 2011-03-23
IS8162A (is) 2005-12-01
EP2258360A2 (en) 2010-12-08
US20150126613A1 (en) 2015-05-07
US20040248989A1 (en) 2004-12-09
CA2527396C (en) 2012-10-16
JP2006526595A (ja) 2006-11-24
EP1636159B1 (en) 2014-09-24
US20180256513A1 (en) 2018-09-13
AU2010257419A1 (en) 2011-01-20
CN1798723A (zh) 2006-07-05
US10780063B2 (en) 2020-09-22
AU2004245251B2 (en) 2010-10-07
CA2527396A1 (en) 2004-12-16
NO20055187D0 (no) 2005-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10780063B2 (en) Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
RU2636498C2 (ru) Способы лечения и/или подавления прироста массы
Robertson ICI 182,780 (Fulvestrant™)–the first oestrogen receptor down-regulator–current clinical data
Mom et al. Hot flushes in breast cancer patients
Balfour et al. Raloxifene
NO20151603L (no) Fremgangsmåte for å øke biotilgjengeligheten av ospemifen
EP1043993B1 (en) Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men and method to study the dyssynergia in male rodents
US6165504A (en) Methods for treating hot flashes and improving the quality of life of castrated prostatic cancer patients
Palacios The future of the new selective estrogen receptor modulators
Warming et al. Adverse effects of a SERM (Levormeloxifene): safety parameters and bone mineral density 12 months after treatment withdrawal
Rodrigues-Junior et al. Effects of tamoxifen and raloxifene on body and uterine weights of rats in persistent estrus
EP0771201B1 (en) Use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes for the preparation of a medicament for inhibiting primary endometrial hyperplasia
Dören Effect of SERMs on the uterus and menopausal symptoms
TWI293246B (no)
CZ20002138A3 (cs) Použití inhibitorů aromatasy při léčbě sníženého poměru hladin androgenu k estrogenu a dyssynergie svalu vypuzovače a svěraěe močové trubice u člověka a způsob studia této dyssynergie u samečků hlodavců

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees