JP2002508322A - 男性における低アンドロゲン対エストロゲン比及び排尿筋−括約筋筋失調の治療におけるアロマターゼ阻害剤の利用、及びオス齧歯類における協調運動障害を試験する方法 - Google Patents

男性における低アンドロゲン対エストロゲン比及び排尿筋−括約筋筋失調の治療におけるアロマターゼ阻害剤の利用、及びオス齧歯類における協調運動障害を試験する方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明はｉ）排尿筋尿道括約筋協調運動障害が、患者のエストロゲンに対するアンドロゲンの比率の低下による尿道の機能不全である男性の排尿筋尿道括約筋胸運動障害、又はii) 男性における低下したアンドロゲン対エストロゲン比、の治療に利用される医薬品組成物製造のためのアロマターゼ阻害体の利用に関する。更に、本発明はオス齧歯類の動物モデルを用いたオス個体の排尿機能に及ぼす特定条件の影響をin vivo で研究するための方法にあって、該齧歯類を該条件に曝し、麻酔し、膀胱内に挿入された注入カニューレに接続した圧力トランスデューサー、尿道末端に挿入し、且つ流量計に接続されている流量プローブを装着し、膀胱内に液を注入して排尿を誘導し、膀胱圧及び尿流量を時間の関数として記録する方法にも関する。本発明によれば、電極は下部尿路の筋肉に設置される。該筋肉の電気活性は、膀胱圧及び尿流量を記録すると同時に記録される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、低アンドロゲン対エストロゲン比（DATER)の治療へのアロマターゼ
阻害剤の利用、並びにヒトにおける排尿筋−括約筋筋失調症（DUSD）の治療方法
に関する。さらに、本発明はオス齧歯類の動物モデルを用いたオス個体の排尿機
能の特定状態に及ぼす影響のin vivo 研究のための方法に関する。
【０００２】 発明の背景 本発明の背景、及び特に実施に関するより詳細を提供するための症例を明らか
にするためにここに利用された出版物及びその他資料は、参照により組み込まれ
る。 排尿筋−括約筋筋失調症（DUSD）及び現行治療法 正常排尿は、排尿筋の持続的収縮中の尿道周囲平滑及び横紋筋の持続的弛緩に
より起こる。ヒト（a ）及びラット（b ）の下部尿路の解剖図を図２に示す。こ
の図では、図Ｄが排尿筋を、Ｕは尿道を、RBは横紋筋性括約筋を（横紋尿道括約
筋）を、PRは前立腺を、VPR は腹側前立腺を、LPR は側方前立腺を、Ｓは精嚢を
、Ｃは凝固腺を、そしてURは尿生殖隔膜を意味する。排尿筋収縮中の尿道筋の収
縮不良、又は完全な持続的弛緩は排尿筋−括約筋筋失調症として知られる排尿問
題の原因となる。排尿筋−括約筋筋失調症の病因病理については良く分かってい
ない。３種類の臨床帰結が報告されている；１）膀胱頚部協同運動障害、２）外
括約筋偽協同運動傷害、及び３）ヒンマン（Hinman）症候群である。これらは全
て本発明の中では排尿筋−括約筋筋失調症として規定される。
【０００３】 以下にオスの機能的排尿筋−括約筋筋失調症の臨床症状、及び特にその症状に
考えられているホルモン的背景に対し採られる治療法をまとめる。 最近の研究（Ｋａｐｌａｎら、1996）によれば、慢性の刺激性及び／又は閉鎖
性排尿症状を持つ50歳以下の男性の半分は、原発性の膀胱排尿閉塞（膀胱頚部協
調運動障害）を持っており、四分の１の患者では閉塞は膜性尿道に局在（外括約
筋の偽協同運動傷害と呼ばれる）している。
【０００４】 膀胱頚部協同運動障害 膀胱頚部協同運動障害患者は年齢20歳から60歳の男性である。通常、膀胱頚部
協同運動障害は終生症状である。実際に女性に起こることはない。高齢では、前
立腺肥大及び膀胱頚部協同運動障害は共に良く見られる症状であり、併発するこ
とも稀ではない。
【０００５】 膀胱頚部協同運動障害の症状は、停留、尿流不良、終了時の漏れ、及び不完全
排尿〔前立腺閉塞。病因と治療（Prostatic Obstruction. Pathogenesis and tr
eatment.）Christopher R. Chapple編. Springer-Verlag 1994〕。膀胱頚部協同
運動障害では、膀胱内を空にするには膀胱内圧の上昇が必要である。初期段階で
は排尿圧を最大にして増加した排出流抵抗に対抗するため、排尿速度は低下しな
い。膀胱頚部協同運動障害患者では、痛みのある頻尿、尿意促迫及び夜間頻尿症
状を伴う排尿筋の不安定化を二次的に発症することがある。
【０００６】 膀胱頚部協同運動障害では、排尿時に基部尿道は活動的に締まる。オスの膀胱
頚部の基部の平滑筋繊維は、形態学的にはコリン作動神経反応性の排尿筋繊維の
延長である。オスの膀胱頚部の遠位部の平滑筋繊維は排尿筋とは形態学的には異
なっており、αアドレナリン作動神経応答性を有する。機能不全を起こした膀胱
頚部では、この平滑筋繊維の成分または配置が異常である可能性がある。何れの
場合も、平滑筋の収縮特性または反応性の変化が起こる。男性における上記機能
不全の発症において、平滑筋細胞過形成または肥大が役割を果たしていることを
支持する証拠はほとんどない。
【０００７】 膀胱頚部協同運動障害は、膀胱頚部筋全幅を切断することで外科的に治療でき
る。プラゾシン及びインドラミンの様な選択的α１−アドレナリン受容体アンタ
ゴニストは、尿道平滑筋の収縮を介して増悪化すると考えられている尿道閉塞の
強さを協調的に阻害する。これらは機能的尿道閉塞の対症療法に補助的手段とし
て利用される。下部尿路平滑筋に対し高い組織選択性を持ち、副作用として血圧
低下を起こさない尿道選択的α1-アンタゴニストが開発されている。
【０００８】 外括約筋偽協同運動障害 排尿圧の上昇、または尿量の減少は下部尿路の平滑筋構成体の構造的、又は機
能的変化にだけに付随するものではない。遠位性に前立腺尿道は前立腺筋系で縁
取られた平滑筋を持つ。前立腺尾側では、尿道壁は横紋筋括約筋、尿道括約筋、
または外括約筋と呼ばれる横紋筋層を持つ。横紋筋は前陰茎尿道の全長にわたり
伸びている（Oelrich1980 ）。括約筋の基部は、膀胱底部と前立腺の基部境界の
間に束になって存在している。括約筋の中央部の繊維が前立腺の側面を覆ってい
る。前立腺尾側では、平滑筋は馬蹄形の形状を呈している（Strasse ら、1996）
。骨盤隔膜の前方では、括約筋（外括約筋）が伸び、外陰部間を満たしている（
Oelrich 、1980）。ヒト尿道括約筋には区画は存在せず、筋肉を分割する平滑筋
隔壁も認められていない。
【０００９】 正常排尿頻度サイクルでは、外括約筋の筋電図上の活動の増加に伴って膀胱が
充満する（持続性の反射）。これに続いて、排尿筋の収縮の開始前、又は開始時
に始まり収縮中持続する尿道括約筋及び骨盤床筋の弛緩が起こる。外括約筋協調
運動障害は、排尿筋収縮時の横紋尿道筋（外尿道括約筋）活動の不適当な増加と
して定義され、また上部神経傷害患者における排尿機能障害の原因であることが
知られている。この過剰な補償作用は、阻害を受けない排尿筋収縮により上昇し
た膀胱圧を拮抗する（強調持続反射）（Rudyら、1988）。
【００１０】 偽協調運動障害全患者において最も注目されることは、排尿時の横紋尿道／外
括約筋の収縮である（Kaplanら、1997）。成人では、括約筋偽協調運動障害症の
病因が神経であることは少なく、むしろより機能的なものであり、排尿時の尿流
を狭めたり、又は止める様な形で現れる（Kaplanら、1997）。骨盤床痙攣または
Kapla らの言葉による偽協調運動障害を持つ男性は、それほど大きな排尿圧の上
昇を示さない。しかし、これらの患者は膜性尿道のレベルにおいて、排尿時の尿
流の狭窄がおきている。
【００１１】 ヒンマン症候群 異常な排尿パターンを示す小児の排尿動態の研究は、神経疾患を伴わない排尿
筋と横紋尿道括約筋間の協調運動障害 （非神経性過敏膀胱またはヒンマン症候
群）を示した（HinmanとBaumann 、1973）。これは失禁を防ぐ為に、不随意の膀
胱収縮に対し反応する横紋尿道括約筋の非目的な習慣性の収縮の結果と考えられ
ている。この協調運動障害の少なくともその一部は学習された習慣であろう。こ
れは男子より女子により多い。排尿筋と括約筋の機能の薬物的処置及び生体フィ
ードバック治療が大きな成功を収めている。ヒンマン症候群と排尿括約筋の協調
運動障害又は尿道括約筋の偽協調運動障害との関連性については知られていない
。
【００１２】 我々は、排尿尿道括約筋の協調運動障害の発達にエストロゲン又はアンドロゲ
ン／エストロゲン比が関係していることを提言している。我々の知る限りにおい
て、従来オスの排尿尿道括約筋の協調運動障害に関するホルモン性の病因は知ら
れていない。 エストロゲンに対するアンドロゲン比（DATER ）低下 高齢婦人は一般に、閉経中または閉経後に閉経後症候群を経験する。男性では
女性ほどホルモンの変化は劇的ではないが、最近になって男性休止についてより
注意が払われるようになった。
【００１３】 過剰量のエストロゲンに暴露されていて、相対的にアンドロゲンが欠損してい
る男性には少なくとも３つのグループがある。１つのグループは切迫流産の防止
を防ぐ為にジエチルスチルベステロール（DES ）を投与された母親の息子で、そ
の脂肪組織がエストロゲンの過剰供給源となり、生涯にわたってエストロゲンに
暴露される女性様乳房症の男児、又は運動不足による脂肪組織の蓄積が多量のエ
ストロゲンを産生する過剰体重の高齢男性である。別のグループは環境エストロ
ゲンに暴露されてきた高齢男性であり、高脂肪、低繊維食をとってきた男性であ
る。肥満した高齢男性では相対的なアンドロゲン不足は一般的な現象である。ア
ンドロゲン不足の頻度は、年齢60歳から80歳までの男性ではおよそ20％であり、
80歳以上の男性では35％である。女性での重症な症状に対し、男性休止の発達は
ゆっくりとしており、認識されないままのことが多い。
【００１４】 理論的にはDATER はテストステロンで治療可能である。しかし、テストステロ
ンは体内ではアロマターゼ酵素によりエストロゲンに転換される。長期効果は実
際は内因性のアンドロゲンの生成低下であり、それに不随してエストロゲンに対
するアンドロゲンの比率が増加するのだろう。従って、高用量テストステロンは
生殖機能不全及びエストロゲン化に似た内分泌性作用を引き起こすだろう。DATE
R の治療に関し臨床的に確立した医薬品はない。
【００１５】 排尿尿道括約筋協調運動障害の発達において推測されるエストロゲンの役割；
実験動物及びヒトの下部尿路でのエストロゲンレセプターと作用 ヒトでの排尿尿道括約筋協調運動障害の発達におけるエストロゲンの役割を支
持する直接的な証拠はないが、これを支持するデータはある：１．エストロゲン
はアドレナリン作動性レセプターの密度及び尿道平滑筋のアドレナリン介在性収
縮反応の両方を増加する；及び２．エストロゲンは、アンドロゲン誘導性分化を
阻止することで、又はエストロゲン依存性構造を維持することで横紋尿道括約筋
と骨盤床筋の神経支配を変化させる；これら２種類のエストロゲン作用は共に下
部尿路の機能を変化させ、排尿尿道括約筋協調運動障害に関わると考えられる。
【００１６】 エストロゲン反応性を示すものとして、ヒト膀胱及び尿道は間質性エストロゲ
ンレセプター（ER）を含むことが示されている。膀胱三角及び膀胱内のエストロ
ゲンレセプターの濃度は、尿道に比べて極めて低い（Iosif ら、1981）。更に、
該濃度は基部尿道に比べ、女性の骨盤内尿道の中及び末端３分の１でより高い（
Wilsonら、1984）。このことは、女性下部尿路においては中及び末端尿道が最も
エストロゲン感受性な部分であることを示している。女性の胎盤床筋及び靱帯も
エストロゲンレセプターを含む（Smith ら、1990）。
【００１７】 エストロゲンはαアドレナリン性刺激に対する尿道の反応に影響することが知
られている。α−アドレノレセプターは尿道内圧の維持に重要な役割を果たして
いる。性的に成熟したオスでは、尿道のα−アドレノレセプターは主にα１−サ
ブタイプである。α１−アドレノレセプターはオスの尿道にそって不均一に分布
している（Yablonsky ら、1991）。最も高い密度の3H- パラゾシン結合部位はイ
ヌの前立腺前尿道に見つかっている。結合部位は平滑筋繊維上に局在している。
尿道平滑筋にはα１−アドレノレセプターは無い。
【００１８】 女性の尿道では、α2 −アドレノレセプターが優位である。雌雄尿道間のα1
−及びα2 −レセプターの密度の性差はエストロゲンに起因するものであろう。
メスのウサギでは、エストロゲンに誘導されたノルエピネフィリンに対する感受
性の増加は、後接合部α2-アドレノレセプターの数の増加に拠るものであろう（
Larsson ら、1984）。更にオスウサギでは去勢によるα2 −レセプター密度の増
加はわずかであったが、エストロゲン投与後は顕著に増加した（Moritaら、1992
）。α1 −アドレナリン作動性受容体の密度は去勢後顕著に減少し、またエスト
ロゲン投与により影響は受けなかった。結論として、エストロゲンはオス尿道平
滑筋におけるα2 −に対するα1 −レセプターの比を低下し、この変化によって
尿道の交感神経性の収縮コントロールが変化するのだろう。
【００１９】 オスの排尿コントロールに干渉するエストロゲンに関する第２の可能性は、尿
道横紋筋の神経支配にある。脊髄には性別に２形性の核が存在する。オスのラッ
トの核の容積はメスのものに比べ大きい。オスのラットでの高いエストロゲンレ
ベルが、初期発生中の死からSNB （球海綿体筋の脊髄核）及びDLN （側背核）運
動神経を守ることが知られている。肛門挙筋はSNB の標的の一つである。DLN は
２種類の標的を持っている：座骨海綿体筋、及び横紋尿道括約筋である。アンド
ロゲンは性２形性を示す肛門挙筋でのシナプス排除も防ぎ、又成体に見られる神
経支配のパターンも変える。ホルモンにより神経及びシナプスの消失が誘導され
ると、上部神経障害患者に観察される排尿収縮中の不適当な括約筋運動増加につ
いて良く知られている原因を更に強めることになる。
【００２０】 成長阻害に加え、各種動物種の成体のオスに対するエストロゲンまたは芳香化
アンドロゲンの長期投与は、別の尿道周囲部において前立腺の増殖を促進する。
エストロゲン処理に反応した上皮異形成、過形成又は形成不全の誘導が複数の動
物種（サル、イヌ、モルモット、ラット及びマウス）の前立腺で認められている
。サル、イヌ及びマウスでは、間質内の核エストロゲンレセプター（ER）の局在
が組織学的変化に対応することが示されている。ERはヒト前立腺の尿道周囲域に
も見つかっており、種を越え前立腺の尿道周囲前部が相同的（集合管及び尿道周
囲腺を含め）であることが示唆されている。我々の知る限り、エストロゲンに関
連し変化した前立腺増殖のモデルで尿動態的に解析されたものはなく、従ってエ
ストロゲンに関連して変化した尿道周囲前立腺増殖の、排尿に関する病理生理上
の意義については不明である。尿道閉塞の可能性を示す徴候として、エストロゲ
ン処理動物では膀胱拡大、膀胱壁の肥厚、及び膀胱結石が観察されることがある
。成体動物においては尿道周囲前立腺の増殖促進には生理学的レベル以上の血中
女性ホルモンが必要とされるが、ヒト前立腺の正常及び過剰な増殖、並びに排尿
筋尿道括約筋協調運動障害の発生についてはエストロゲン又は対エストロゲンに
対するアンドロゲン比率の低下の関与が示唆されている。
【００２１】 発明の要約 １つの観点によれば、本発明はｉ）排尿筋尿道括約筋協調運動障害が患者のエ
ストロゲンに対するアンドロゲンの比率の低下に拠る尿道の機能不全である、男
性の排尿筋尿道括約筋胸運動障害、又はii) 男性における低下した対エストロゲ
ン−アンドロゲン比率、の治療に利用される医薬品成分の製造へのアロマターゼ
阻害体の利用に関する。
【００２２】 別の観点によれば、本発明はオス齧歯類の動物モデルを用いたオス個体の排尿
機能の及ぼす特定条件の影響をin vivo で研究する方法にあって、該齧歯類に −特定条件を暴露せしめ、 −麻酔をかけ、 −膀胱内に挿入された注入カニューレに接続した圧力トランスデューサー、末端
尿道に挿入され、かつ流量計に接続された流量プローブを取り付け、 −膀胱内に液体を注入して排尿を誘導し、同時に膀胱圧及び尿量を時間の関数と
して記録する方法に関する。この方法は、該齧歯類の下部尿道筋肉に電極が設置
され、膀胱圧及び尿量を記録すると同時に該筋肉の電気活性も記録されることを
特徴とする。
【００２３】 発明の詳細な説明 本発明は閉塞性排尿機能不全をもたらす排尿筋尿道括約筋協調運動障害の治療
を目的とした、男性におけるアロマターゼ阻害剤の利用に関する。この機能不全
の一次的原因には、早期エストロゲン化（脱男性化）及び／又は過度のエストロ
ゲン生成、及びそれに続くオス個体の血清及び／又はステロイドホルモン標的組
織におけるアンドロゲン対エストロゲン比率の低下（DATER ）が含まれるだろう
。この様な例では、前立腺の拡大が起こることもあり、又起こらないこともある
。
【００２４】 本発明はまた男性における低下したアンドロゲン対エストロゲン比率の治療、
例えば男性における相対的なアンドロゲン不足に拠る更年期障害又は男性休止の
治療へのアロマターゼ阻害剤の利用にも関する。これら男性休止の症状には、前
立腺肥大（BPH ）、勃起不全、インポテンス、不妊、女性化乳房（特に若年性女
性化乳房）、筋量減少、肥満、骨量及び適応度、それに続く精神学的徴候が含ま
れる。本発明では、我々はアロマターゼ阻害剤によりDATER が改善できることを
提言する。これら薬物はアンドロゲン対エストロゲン比率を効果的かつ特異的に
増加する。それらはヒトに安全に投与でき、相対的アンドロゲン不足（DATER ）
に拠る全ての症候及び徴候を治療できるだろう。これら薬物はアンドロゲンのエ
ストロゲンへの転化を阻害し、従ってエストロゲンレベルを下げ、又アンドロゲ
ンレベルを増加させる２つの様式で被験者に利益をもたらす（図１）。
【００２５】 アロマターゼはNADPH −チトクロームＣ還元酵素、及び特別なチトクロームP-
450 蛋白を含む酵素複合体である。アロマターゼにより触媒される反応はステロ
イドの生合成の中では特異的であり、角位のC-19メチル基の消失によりステロイ
ド構造のＡ環を芳香環に転換し、又１β及び２βの水素がシス脱離してエストロ
ゲンとギ酸が生成される。芳香化はコレステロールからのエストロゲン生合成の
最終かつ重要なステップである（図１参照）。従って、本酵素の特異的遮断は、
コルチソルや男性ホルモンといった他の必須ステロイドを喪失を引き起こさない
い。
【００２６】 好適な選択的アロマターゼ阻害剤は、例えば国際特許出願公開WO94/13645号内
の式(I) に包含される化合物である。該化合物は、
【００２７】
【化２】
【００２８】 式中のＲ1 は水素、メチル、メトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロ
メチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2 は1-
イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキ
サゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルから選択される複素
環式ラジカルであり；Ｒ3 は水素又はヒドロキシであり、Ｒ4 は水素であり；Ｒ 5 は水素又はヒドロキシであり；又はＲ4 が水素でありＲ3 及びＲ5 が結合を形
成し；又はＲ3 が水素であり、Ｒ4 及びＲ5 が結合して、＝Ｏを形成し；Ｒ6 が
メチレン、エチレン、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ2 ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2 −、ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−；又はＲ4 が水素であり、Ｒ3 及びＲ6 が
結合して＝ＣＨ−又は＝ＣＨ−ＣＨ2 −となるメンバー；またはその立体異性体
、又は無毒の医薬品として許容される酸付加塩である。
【００２９】 このグループの好適化合物は1-［1-（4-シアノフェニル）-3- （4-フルオロフ
ェニル）-2- ヒドロキシプロピル］-1,2,4- トリアゾールである。特に好適例は
化合物1-［1-（4-シアノフェニル）-3- （4-フルオロフェニル）-2- ヒドロキシ
プロピル］-1,2,4- トリアゾール、ジアステレオマーa+d であり、これはコード
名MPV-2213adとしても知られている。本ジアステレオマー混合対から分離された
ａ及びｄ異性体も好適である。 その他好適なアロマターゼ阻害剤の例としては
アナストロゾール、ファドロゾール、レトロゾール、バロゾール、ログレスイミ
ド、アタメスタン、エクセメスタン、フォルムエスタン、YM-511（4-［N-（4-ブ
ロモベンジル）-N- （4-シアノフェニル）アミノ］-4H-1,2,4-トリアゾール）、
ZD-1033 （アリミデックス）及びNKS-01（14- α- ヒドロキシアンドロスト-4-
エン-3,6,17-トリオン）及びその立体異性体及び無毒の医薬品として許容される
酸付加塩がある。
【００３０】 ここに既述される全ての特異的アロマターゼ阻害剤同様に、MPV-2213adもエス
トロゲンが腫瘍増殖を促進する女性の乳癌の治療に主に用いられており、アロマ
ターゼ阻害剤はエストロゲンを枯渇させることで腫瘍の増殖を阻害する。男性で
は、アロマターゼ阻害剤はエストラジオールの濃度を劇的に減少させると同時に
テストステロン濃度を増加させ、これが本発明記載の如くDATER の増加及びDATE
R による排尿機能不全の治療にとって特に有益である。
【００３１】 本発明の目的に関し、アロマターゼ阻害剤またはその立体異性体、又は医薬品
として許容される塩は様々な経路より投与できる。好適な投与形態には、経口剤
、静脈、筋肉内、皮内、及び皮下注射のような非経口の注射；及び経皮的または
直腸剤がある。好適な経口剤には、例えば通常または徐放錠剤及びゼラチンカプ
セルが含まれる。
【００３２】 アロマターゼ阻害剤化合物の必要投与量は治療対象の具体的状態、症状の重さ
、治療期間、投与経路及び使用される具体的化合物によって変わるだろう。例え
ば、MPV-2213adは優先的に１日１回、経口的に投与できる。日用量は 1〜30mgで
あり、好ましくは 3〜10mgである。MPV-2213adは錠剤、またはゼラチンカプセル
単独又は臨床的に許容される、医薬品産業により使用されている非活性添加物の
いずれかと混合したその他の処方体として投与することができる。
【００３３】 本発明は更に、適切に適用された場合には、ラットにおける尿動態を従来不可
能であった程度に詳細研究できる新規の方法にも関連する。本発明の方法は、尿
量及び膀胱圧と下部尿路平滑筋の電気活性の同時測定との組合せに基づくもので
ある（例えば排尿筋、膀胱筋頚部及び横紋括約筋）。 記録された膀胱圧、尿量、排尿筋や膀胱頚部、横紋括約筋の電気活性からのシ
グナルはプログラムされたコンピューターに転送され、随時表示もされる。
【００３４】 例えばラットの様な齧歯類に、例えば薬剤を投与し、該齧歯類の排尿機能に及
ぼす影響を研究することができる。この動物モデルを用いて、齧歯類の排尿機能
に及ぼす特定の生理学的条件の影響を研究することもできる。 好適な応用によれば、本方法は、特定化合物の齧歯類に誘導された排尿筋尿道
括約筋協調運動障害の状態を復帰させる能力の研究に利用される。協調運動障害
誘導後、齧歯類には排尿筋尿道括約筋協調運動障害の治療における効果に関し研
究される薬剤が投与される。
【００３５】 本モデルでは、下部尿路の平滑筋及び横紋括約筋の活動電位を記録する新規方
法は、従来の方法と異なり形態学的研究の対象とする領域に関する情報を提供す
ることから、形態学的研究と組み合わせた尿動態の研究が可能になる。 偶発の発見より始まった新生児エストロゲン化ラットの排尿問題に関する研究
は体系的に継続された。急激振動中の最大圧の上昇と流量の減少から、排尿筋が
収縮し、排尿が開始される時に膀胱頚部及び／又は尿道腔の開放が不完全である
ことが示唆された。尿道周囲腺の容積に顕著な増加は認められず、従って尿道周
囲腺組織が尿道腔の静的閉塞をもたらすとは考えにくい。
【００３６】 本動物モデルにより、排尿筋／尿道筋協調運動不全の不完全開放傷害を持った
男性に特徴的な尿動態（高い膀胱圧、低い流量、間歇的で長い排尿時間）を再現
することができる。本動物モデルを直接ヒトに当てはめることはできないものの
、今回機械的閉塞を用いずに、正常及び変化した排尿時の生理学的プロセスを定
量的かつ同時的に分析することが初めて可能になった。将来は、尿道機能不全の
確定診断を目的として同様の測定をヒトに応用することも可能である。
【００３７】 排尿筋尿道括約筋協調運動障害に関する動物モデルは次のようにして構築され
る。オスのノーブルラットを新生児期にエストロゲン処理した（出産後 1〜5 日
に、10μg のジエチルスチルベストロール（DES ）を毎日皮下注射する）。ジエ
チルスチルベストール処理後、 5〜6 ヶ月間はラットは標準条件下に置いてラッ
トを正常に発達させた。この時期に排尿筋及び尿道筋の機能不全が発生する。
【００３８】 下部尿路の筋肉の電気活性の測定から、新生児期のエストロゲン（ジエチルス
チルベストロール、DES ）暴露は、オスのラットに排尿筋尿道括約筋協調運動障
害に基づく尿道開放障害の素因を作る。膀胱内の最大排尿圧の上昇は必ずしも尿
道壁の平滑筋成分の構造変化のみに伴うものではない。ラット尿道壁の中央び末
端部（骨盤床の内部表面下の射精管の及び前立腺集合管の尿道入り口の位置）で
は、平滑筋細胞は横紋括約筋により取り囲まれている。
【００３９】 どの様にしてエストロゲンが筋肉の構造と機能を変化させるかについては未だ
明らかではない。エストロゲンは、自律神経系を介した作用により平滑筋の活動
に影響できる。α2-アドレナリン作動性レセプターの密度、及び神経伝達物質に
対する尿道平滑筋の収縮反応はオス及びメスのウサギではエストロゲンにより増
加する。しかし、尿道平滑筋細胞に対する、従って男女いずれについても尿動態
パラメータに対するエストロゲンの直接作用を示す証拠は無い。早期のエストロ
ゲン化によって、胚組織（例えばミューラー管を含む）の尿道筋組織形成に対す
る相対的な関わりが変化するかもしれない。
【００４０】 我々は、尿道機能に及ぼすneoDES−処理の影響及びアロマターゼ阻害剤MPV-22
13adによる尿道機能不全の反転を研究中に開発した方法を用いた我々の経験を報
告する。５ヶ月齢のコントロール及び新生児期にエストロゲン化されたラットを
、賦形剤中に懸濁されたアロマターゼ阻害剤MPV-2213adで処理した。プラセボ処
理にはカルボキシルメチルセルロース（CMC ）水溶液を用いた。アロマターゼ阻
害剤処理に関し、10mg/kg のMPV-2213adとプラセボとを比較した。処置は４又は
６週間、経口的に行った。本報告では、我々は主に６週間の研究の結果を用いる
。我々の結果は、アロマターゼ阻害剤による処置が尿動態上の変化を反転させる
ことを示した：膀胱圧は低下し、流量は増加した。各群に用いたコードは次の通
りである；Ｐはプラセボ群を示し、Ａはアロマターゼ阻害剤処理を、Ｃはコント
ロールラットを、Ｄは新生児期エストロゲン化（neoDES）ラットを、そしてｎは
ラットの数を示す。
【００４１】 尿動態測定方法 ラットの尿動態を記録する新規の方法は、経膀胱的シストメトリー（Maggi ら
、1986a ）に流量計による流量の記録（van Asseltら、1995）及び吸引形電極に
よる平滑筋の電気活性（Hoffman ら、1959）を組み合わせたものである。これら
従前の方法の組合せが齧歯類の尿動態の研究に利用されたことは無い。
【００４２】 本法の設置を、麻酔ラットを用い、図３に示した。注入カニューレは膀胱内に
挿入されている。注入カニューレは注入ポンプ及び圧力トランスデューサーに接
続されている。流量プローブは末端尿道に挿入され、流量計に接続される。ラッ
トの尿路の平滑筋および横紋筋性括約筋の横紋筋にも、該筋肉の電気活性（EMG
）を記録するために電極が設置されている。定められた時間に液体は膀胱内に注
入され、排尿が誘導される。膀胱圧、尿流量及び筋肉の電気活性は時間の関数と
して記録される。設置には、さらに必要な電気要素、たとえば、シグナル増幅器
及びコンバーター、プログラム化されたコンピューターも含む。
【００４３】 実施され、以下に記した具体的試験では、設定は次の要素を含む： −増幅器；Grass 、モデル7P1122B 、Grass Instruments Co., 米国 −圧力トランスデューサー：Statham P23BC, Grass Instruments Co., 米国 −吸引電極：吸引電極はフレキシブル薄壁形シリコンチューブ（内径1.10mm及び
外径2mmm）の中に細い（0.125mm ）の塩化銀線（World Precision Instrument
s, Inc. Sarasota）を挿入して作製した。 −流量計；Transsonic Systems Inc. 動物研究用流量計型、T206 −流量プローブ：Trasnonic Systems, Inc. プローブ#2,5SB178 −注入ポンプ：Mikroprepex ペリスタリック注入ポンプ、LKB 又はB.Braun-Mels
ungen AG, タイプ1831、D-3508 Melsungen/西ドイツ −動物用加温ブランケット：ハーバード動物用ブランケットコントロールユニッ
ト（タイプ50-7061 、Harvard Apparatus Limited, Edgenbridge, 英国） −シグナルコンバーター：Biopac-system MP 100A, Biopac Systems Inc., Sant
a Barbara, カリフォルニア −レコーディングプログラム：Acq Knowledge 3.02(MP100 Manager Version 3.0
2, 版権1992−95 BIOPAC Systems Inc.) 。
【００４４】 実験 ラットを水和クロラール（0.9g/kg ；Sigma Chemical Co. St.Luis. MO 63178
, 米国）を皮下注射して麻酔した。麻酔は必要に応じてウレタン（0.32g/kg；Si
gma Chemical Co.St.Luis.MO 63178, 米国）を静脈注射し、維持した。体温は温
度コントロールされた動物用ブランケットと、必要に応じて加温ランプを用い +
36〜38℃に保った。下腹部を正中線切開し、膀胱及び尿道末端部を露出した。経
膀胱シストメトリーを用いて、20G 静脈注射用カニューレを膀胱頂端部から腔内
に挿入した。システム全体を生理食塩水で満たした。測定は0.185ml/分の注入速
度で行った。超音波流量プローブを用いて、尿道末端部からの流速を測定した。
流量プローブを流量計に接続した。サンプリング速度は100Hz とした。経膀胱的
シストメトリー及び流量を測定すると同時に、排尿筋、膀胱頚部、及び横紋尿道
括約筋（横紋筋性括約筋）の電気活性も吸引電極を用いて細胞外的に測定した。
電極は吸引により（水道水の流れにより提供される）筋肉の腹部表面に取り付け
た。吸引電極及び圧力トランスデューサーを増幅器に接続した。電気活性測定で
は、我々は0.8Hz の低周波数ACカップリングを用いた。参照電極及び接地電極を
創傷部両側に置いたためEKG シグナルは観察されなかった。測定中、加温（+37
℃）された生理食塩水により組織の湿潤性は保たれた。圧力及び電圧シグナルは
バイオパックシステムに転送され、同様に流量計シグナルも転送された。バイオ
パックシステムはパーソナルコンピューターに接続された。AcqKnowledge3.02プ
ログラムにより、400Hz のサンプリング速度で連続的に記録された。データの分
析も同一プログラムで行われた。３つの代表的排尿例を選び出し、更に解析した
。統計分析はANOVA を用いて行った。表では有意差はp-値で示した（post-hoc；
LSD-試験）。
【００４５】 結果 コントロールラット及び新生児期エストロゲン化オスラットの排尿機能に及ぼ
すアロマターゼ阻害剤（MPV-2213ad）の作用 本研究では、我々はプラセボ及びアロマターゼ阻害剤処理されたコントロール
及びneoDESラット間の記録を比較した。新生児期のエストロゲン化は複数の尿動
態パラメータに負の影響を及ぼした。オスのラットの排尿では膀胱圧の腔内圧の
高頻度振動（IPHFO ）が特徴的であった。第１パラメータは膀胱圧（最大−及び
平均圧力）である。最大及び平均膀胱圧は圧力振動から計算される。最大値は全
振動の最高値及び平均値から測定される。最大及び平均膀胱圧は共に、プラセボ
処理コントロールラット（PC）に比べプラセボ処理neoDESラット（PD）で高かっ
た。アロマターゼ阻害剤処理は、排尿中のneoDES（AD）ラットの最大及び平均膀
胱圧を有意に下げたが、アロマターゼ阻害剤処理コントロール（AC）動物では影
響は認められなかった（表１）。
【００４６】
【表１】
【００４７】 第２パラメータは流量である。最大及び平均流量はPC群に比べ、PDラットで有
意に低かった。アロマターゼ処理はAD動物の最大及び平均流量を有意に増加した
（表２）。
【００４８】
【表２】
【００４９】 neoDESラットの排尿は通常複数に分けて排尿されることから、平均流量のパラ
メータが選択された（図4aはコントロールラットの１回の排尿を示している；図
4bはneoDESラットの１回の排尿を示している）。この現象は、第３のパラメータ
であるneoDESラットの排尿持続期間に影響している。上記の如く、排尿時間はPD
動物で有意に延長している。図4a及び4bに見られる様に、neoDESラットでは排尿
が複数回、短く断続的に起こり、全排尿の終了はコントロールラットに比べて遅
い。ADラットでは、排尿時間は正常化された。AC群においてさえ、排尿時間はPC
群に比べ短い（表３）。
【００５０】
【表３】
【００５１】 排尿筋、末端尿道筋（膀胱頚部）及び横紋尿道括約筋の細胞外電気活性は、フ
レキシブル吸引電極を用い経膀胱シストメトリー及び流量と同時に測定し、排尿
における膀胱及び尿道平滑筋、及び横紋括約筋（横紋筋性括約筋）の役割につい
て分析した。電位と圧力の間には良好な対応が認められた。圧力のIPHFO が開始
すると、高く増幅された電気活性が３つ全ての電極で開始した。横紋尿道括約筋
の電気活性の形は、膀胱平滑筋の電気活性の形と異なっていた。その電気活性と
同時に排尿筋及び横紋尿道括約筋の活性は、尿道は閉鎖されていることを示す。
【００５２】 振動初期には、横紋尿道括約筋のAP（AP= 活動電位）は排尿筋のAPに比べて異
なる位相にあると思われる。尿量のピークが出現する時にはAPは同時期にある。
最初の流量のスパイクが出現すると、横紋尿道括約筋のAPの形は排尿期のそれと
異なり始める。排尿筋及び横紋尿道括約筋のAPは同時的である。同時期に活性化
されると、横紋尿道括約筋の腔は閉鎖され、尿の流れは阻止されることから、同
時期の活性化が流体力学的な根拠によるものではあり得ない。この矛盾に対する
説明は、横紋尿道括約筋のAPの中央部では極短時間の過分極が起きているという
ものである（図５）。APは脱分極と共に開始するが、急速な過分極に負け、そし
て、脱分極に終る（図５）。過分極の時期は尿量のピークに一致する（図５）。
この短期間の過分極中、尿道は開放していると考えられる。
【００５３】 PDラットの電気活性にはこれは見られず、単独の活動電位（排尿筋に似た）を
示す（図６、矢印）。このことは、横紋尿道括約筋の開放メカニズムの不良を示
唆している。アロマターゼ阻害剤は、AD群においてこの排尿筋尿道筋協調運動障
害を正常化する（図７、矢印）。PD群では、横紋尿道括約筋にこの筋肉の不全が
あった場合でも、まだ排尿が可能である。これはPC動物に比べると、PDラットで
は排尿筋及び基部尿道平滑筋のAPの長さが共に延長されていることによる。APの
持続期間延長は、排尿筋及び膀胱頚部筋肉の過形成に伴うものである。このこと
は、排尿筋の強さが増し、それによって力が加わり閉鎖尿道を尿が通過できるこ
とを示唆している。AD群では、平滑筋のAPの長さは短くなる（表４及び５）。
【００５４】
【表４】
【００５５】
【表５】
【００５６】 パラメータの最後は、残存尿量を示す。これは以下の様にして測定される。ま
ず膀胱を吸引して空にする。この間は膀胱に生理食塩水を注入しない。膀胱が空
になった後、注入（0.185ml ／分）を開始する。排尿後（生理食塩水の注入によ
る）、排尿量を試験管に集める。この容積を注入した容積から減じる。アロマタ
ーゼ−阻害剤処理はコントロールラットにおける残存尿量に影響を及ぼさない。
neoDESラットでは残存尿量は有意に増加することが分かる。アロマターゼ−阻害
剤処理（４週間時点）は残存尿量を減じる。その値を表６に示す。
【００５７】
【表６】
【００５８】 実験は、MPV-2213ad処理がneoDES処理の障害作用の多くを反転させることを示
している。MPV-2213adの有益な作用は、複数のパラメータで観察された。４週間
の試験では、結果から有益作用が示されたが、これらが統計有意になることは殆
ど無かった。６週間の試験では、MPV-2213adは排尿障害をより良好に正常化した
。この結果より、処理期間の延長が処理の有益作用をより増強することが示され
た。
【００５９】 男性におけるエストラジオール及びテストステロン濃度に及ぼすアロマターゼ
阻害剤の作用 男性におけるMPV-2213adの薬理作用を支持する目的で、該化合物を0.03、0.3
、３、９、30、100 、300 、及び600mg 単回投与した。試験被験者の数／投与量
は300 及び600mg でそれぞれ10及び８であったのを除き、全て３であった。本試
験は第Ｉ相試験であり、また優良試験所基準に従って実施された。エストラジオ
ール及びテストステロン濃度はSpectria RIA, オリオンダイアグノスティカ社（
Orion Diagnostica ）、ツルカ（Turku ）、フィンランド（Finland ）により測
定された。
【００６０】 その他幾つかの分析も実施したが、本申請書には既述されていない。しかし、
測定した変数に異常は認められなかった。表７に示す様に、エストラジオール濃
度は有意に低下し、テストステロン濃度は僅かに上昇したが、投与量の関数とし
ては一定であった。低用量に比べ高用量ほど作用の持続期間は長くなった。テス
トステロンの増加は高用量程、そして単回投与後 2〜4 週目により明瞭となった
。アンドロゲン対エストロゲン比は有意に上昇した（高用量で数倍）。これらの
結果は、アロマターゼ阻害剤MPV-2213adが、男性について期待通りの薬理作用を
有することを示している。記載試験は単回投与試験であり、又本作用は該阻害剤
を長期投与した場合より明瞭になると理解される。
【００６１】 同様のタイプの結果は、臨床第Ｉ相試験の中で別のアロマターゼ阻害剤につい
ても報告されており（Vanden Bosscheら、1994；Trunetら、1993）、本発明に関
する合理性は別の特異的アロマターゼ阻害剤についても有効であることを示して
いる。この様な阻害剤にはアナストゾール、ファドロゾール、レトロゾール、ボ
ロゾール（及びその光学異性体）、ログレチミド、アタメスタン、エクセメスタ
ン、フォルメスタン、YM-511、ZD-1033 及びNKS-01がある(Drug Future、19:335
-337、1994) 。
【００６２】 表７ MPV-2213adの単回投与試験における試験被験者の人口データ。平均値（
SD) を示す。 投与量 年齢 伸長 体重 (mg) （歳） (cm) (kg) 0.03 23(1.0) 177(10.6) 69(3.8) 0.3 24(0.6) 181(6.7) 73(1.2) ３ 22(1.0) 180(9.1) 81(2.9) ９ 21(1.2) 177(4.5) 69(7.5) 30 20(1.2) 181(5.3) 78(4.7) 100 24(4.7) 176(5.0) 71(5.0) 300 24(2.9) 180(6.0) 73(4.0) 600 25(3.1) 180(6.7) 75(8.7) 表８ MPV-2213ad単回投与前及び投与１及び２日後のエストラジオール及びテ
ストステロン濃度（平均値(SD ））、並びにテストステロン対エストラジオール
比。平均値(SD)を示す。Ｔ＝テストステロン、Ｅ＝エストラジオール。Ｔ対Ｅ比
はTnmol/l/Epmol/l として計算する。０日は午前８時の処置前値である。１日及
び２日目についても、ホルモン濃度の昼間の変化を除くために同時刻（午前８時
）にホルモン濃度を測定した。
【００６３】 投与量 エストラ エストラ エストラ テスト テスト テスト ジオール ジオール ジオール ステロン ステロン ステロン (mg) pmol/l pmol/l pmol/l nmol/l nmol/l nmol/l （０日） （1 日） （２日） （０日） （１日） （２日） 0.03 124(58.2) 133(63.9) 124(67.1) 25(4.2) 25(8.1) 25(6.9) 0.3 97(20.4) 85(15.5) 95(38.7) 17(4.6) 19(7.1) 21(9.1) ３ 92(11.2) 39(5.5) 89(10.1) 16(3.5) 16(2.1) 20(5.0) ９ 155(16.1) 69(2.5) 149(23.1) 25(3.0) 29(2.6) 32(5.9) 30 159(52.6) 58(19.9) 130(38.6) 23(1.2) 31(1.5) 27(3.1) 100 116(31.8) 36(13.4) 58(12.1) 14(5.5) 17(7.0) 21(6.0) 300 115(30.0) 33(12.8) 55(17.8) 17(3.3) 24(4.3) 24(4.1) 600 101(43.6) 33(16.6) 51(28.6) 18(5.1) 23(6.6) 24(8.7)
【００６４】 投与量 Ｔ対Ｅ Ｔ対Ｅ Ｔ対Ｅ (mg) 比 比 比 （０日） （１日) （２日） 0.03 0.20 0.18 0.20 0.3 0.18 0.22 0.22 ３ 0.17 0.41 0.22 ９ 0.18 0.42 0.22 30 0.14 0.53 0.20 100 0.12 0.47 0.36 300 0.14 0.72 0.43 600 0.17 0.70 0.47 上記の排尿筋尿道括約筋協調運動障害の試験に関する動物モデルで得た結果を
基に、我々は排尿筋尿道括約筋協調運動霜害における筋肉の機能不全の発生にエ
ストロゲンが必須な役割を果たしていることを示唆する。発生学的にエストロゲ
ン化したラットを対象としたアロマターゼ阻害剤MPV-2213adによる実験は、エス
トロゲンに関連した神経筋肉上の変化が少なくとも部分的には可逆的であること
を示した。若年男性（＜40歳）を対象とした実験は、MPV-2213adの単回投与でエ
ストラジオール濃度は大きく低下し、テストステロン濃度は僅かに上昇し、それ
によりDATER が改善されることを示す。
【００６５】 本発明の方法は様々な実施態様の形に取り込むことができるが、その内の僅か
がここに開示されたに過ぎないことは理解されるだろう。他の実施態様が存在す
るが、それらが本発明の精神からはずれるものでは無いことは当業者にとって明
瞭である。即ち、記載の実施態様は例示であり、何ら限定的なものではない。 参考資料 Hinman, F.とBaumann, F.W. 神経学的、又は閉塞性疾患を持たない少年におけ
る排尿による膀胱及び尿道傷害（Vesical and ureteral damage from voiding d
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【図面の簡単な説明】
【図１】 アロマターゼを特別に引用したステロイドの代謝、及びその阻害を示す。
【図２】 ヒト、及び対応するラットオスの下部尿道を示す。
【図３】 オスラットにおける尿動態に関する方法の略図例である。
【図４ａ】 本発明の方法により経時的に測定されたコントロールラットにおける膀胱圧（
mmHg）、膀胱頚部（EMG ）、膀胱（排尿筋）（EMG ）の電気活性（mVで表された
電気活性値）及び尿量（ml／分）である。
【図４ｂ】 本発明の方法により経時的に測定されたneoDESラット（neoDESラット＝新生児
ジエチルスチルベストロール（DES ）処理ラット）における膀胱圧（mmHg）、膀
胱頚部、横紋筋性括約筋、膀胱（排尿筋）の電気活性（mVで表された電気活性値
）及び尿量（ml／分）である。
【図５】 コントロールラットにおける経時的な横紋尿道括約筋（横紋筋性括約筋；EMG
）、膀胱（排尿筋）（EMG ）の電気活性、及び尿流量速を示す。
【図６】 neoDESラットにおける経時的な横紋筋性括約筋（EMG ）、膀胱（排尿筋）（EM
G ）の電気活性、及び尿流量速を示す。
【図７】 アロマターゼ阻害剤MPV-2213adで６時間処理されたneoDESラットにおける経時
的な横紋筋性括約筋（EMG ）、膀胱（排尿筋）（EMG ）の電気活性、及び尿流量
速を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/421 Ａ６１Ｋ 31/421 31/425 31/425 31/437 31/437 31/5685 31/5685 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 5/24 5/24 13/02 13/02 15/08 15/08 15/10 15/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ストレング，トミ フィンランド国，エフイーエン−20810 トゥルク，マルティンカツ ７ エフ 88 (72)発明者 ハロネン，カイヤ フィンランド国，エフイーエン−21290 ルスコ，ニッティーティエ 10 (72)発明者 カンガス，ラウリ フィンランド国，エフイーエン−21280 ライシオ，パサンティエ ３ ベー (72)発明者 ラーミンタウスタ，リスト フィンランド国，エフイーエン−20900 トゥルク，メルトイステンティエ 29 Ｆターム(参考） 4C084 AA16 NA14 ZA702 ZA812 ZC102 ZC202 4C086 AA01 AA02 BC36 BC38 BC42 BC60 BC62 BC67 BC69 BC79 BC82 DA08 MA01 NA14 ZA81 ZC10 ZC20

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ｉ）排尿筋尿道括約筋協調運動障害が、患者のエストロゲン
    に対するアンドロゲンの比率の低下による尿道の機能不全である男性の排尿筋尿
    道括約筋胸運動障害、又は ii) 男性における低下したアンドロゲン対エストロゲン比、 の治療に利用される医薬品組成物の製造のためのアロマターゼ阻害剤の利用。
  2. 【請求項２】 アロマターゼ阻害剤が、アナストロゾール、ファドロゾール
    、レトロゾール、バロゾール、ログレスイミド、アタメスタン、エクセメスタン
    、フォルムエスタン、YM-511（4-［N-（4-ブロモベンジル）-N- （4-シアノフェ
    ニル）アミノ］-4H-1,2,4-トリアゾール）、ZD-1033 （アリミデックス）及びNK
    S-01（14- α- ヒドロキシアンドロスト-4- エン-1,6,17-トリオン）；又は式（
    Ｉ）の化合物、 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素、メチル、メトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオ
    ロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2 は
    1-イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、オ
    キサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルから選択される複
    素環式ラジカルであり；Ｒ3 は水素又はヒドロキシであり、Ｒ4 は水素であり；
    Ｒ5 は水素又はヒドロキシであり；又はＲ4 が水素であり、Ｒ3 及びＲ5 が結合
    を形成し；又はＲ3 が水素であり、Ｒ4 及びＲ5 が結合して＝Ｏを形成し；Ｒ6 がメチレン、エチレン、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ2 ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ 2 −、ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−；又はＲ4 が水素であり、Ｒ3 及びＲ6 が結合して＝ＣＨ−又は＝ＣＨ−ＣＨ2 −となり；又はその立体異性体、又は無
    毒の医薬品として許容されるその酸付加塩であるものからなる群から選択される
    、請求項１に記載の利用。
  3. 【請求項３】 アロマターゼ阻害化合物が1-［1-（4-シアノフェニル）-3-
    （4-フルオロフェニル）-2- ヒドロキシプロピル］-1,2,4- トリアゾール、その
    立体異性体又は医薬品として許容されるその酸付加塩である、請求項２に記載の
    利用。
  4. 【請求項４】 アロマターゼ阻害化合物が1-［1-（4-シアノフェニル）-3-
    （4-フルオロフェニル）-2- ヒドロキシプロピル］-1,2,4- トリアゾール、ジア
    ステレオマーa+d ；分離異性体ａ又は分離異性体ｄである、請求項３に記載の利
    用。
  5. 【請求項５】 該排尿筋尿道括約筋協調運動障害に前立腺の拡大が組合わさ
    っている場合の請求項１に記載の利用。
  6. 【請求項６】 該排尿筋尿道括約筋協調運動障害に前立腺の拡大が組合わさ
    っていない場合の請求項１に記載の利用。
  7. 【請求項７】 低アンドロゲン対エストロゲン比が男性休止に関連した徴候
    として表現される場合の請求項１に記載の利用。
  8. 【請求項８】 該徴候が不妊、肥満、勃起不全、インポテンス及び女性化乳
    房を含む群より選択される、請求項１に記載の利用。
  9. 【請求項９】 オス齧歯類に、 −特定条件を被らせ、 −麻酔をかけ、 −膀胱内に挿入された注入カニューレに接続した圧力トランスデュサー、末端尿
    道に挿入され、かつ流量計に接続された流量プローブを設置し、 −膀胱内に液体を注入して排尿を誘導し、同時に膀胱圧及び尿量を時間の関数と
    して記録する、齧歯類の動物モデルを利用したオス個体の排尿機能に対する特定
    条件の影響をin vivoで研究する方法であって、該齧歯類の下部尿路筋肉に電極
    が設置され、膀胱圧及び尿流量を記録すると同時に該筋肉の電気活性も記録され
    ることを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】 筋肉が排尿筋、膀胱頚部及び横紋筋性括約筋である請求項
    ９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 記録された膀胱圧、尿流量、及び排尿筋、膀胱頚部及び横
    紋筋性括約筋の電気活性からの信号がプログラムされたコンピューターに移され
    、随時表示もされる請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 該齧歯類に薬物が投与され、該齧歯類の排尿機能に及ぼす
    影響を研究する請求項９に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 排尿筋尿道括約筋の協調運動障害の状態が誘導され、その
    後に排尿筋尿道括約筋協調運動障害の治療効果に関し研究すべき薬剤を該齧歯類
    に投与する、請求項９に記載の方法。
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