JPH09328421A - 病的状態を抑制するための（ｅ）−１−［４’−（２−アルキルアミノエトキシ）フェニル］−１−（３’−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１−エンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 エストロゲン、抗エストロゲン又はエストロ
ゲン作用物質による抑制を受けるか、又は部分的に受け
る病的状態を抑制すること。 【解決手段】 エストロゲン作用物質に反応する臓器系
に関係した病的状態を抑制する新規方法であって、その
ような治療の必要がある哺乳動物に有効な量の式（Ｉ）
の化合物： 【化１】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっていてもよいが、
Ｒ¹及びＲ²が同一の場合にはそれぞれがメチル基又はエ
チル基を示し、Ｒ¹及びＲ²が異なっている場合にはそれ
らのうちの一方がメチル基又はエチル基を示し他方が水
素原子又はベンジル基を示す）又はその医薬上許容しう
る塩を投与することを含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、エストロゲン、抗
エストロゲン又はエストロゲン作用物質による抑制を受
けるか、又は部分的に受ける病的状態を抑制するための
方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ある種のエストロゲン作用物質は、エス
トロゲン作用物質又は拮抗剤に反応する臓器系に関係し
た病的状態を抑制するのに有用であることが報告されて
いる。特に、ラロキシフェン及びタモキシフェンに代表
される２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン類
及び１−（アルキルアミノエトキシフェニル）−１−フ
ェニル−２−フェニルブト−１−エン類はエストロゲン
作用物質として広く用いられている。

【化７】

【０００３】ラロキシフェンはアクネ、Ｕ．Ｓ．５，４
３９，９２３；脱毛症、ＥＰ０６５９４１４Ａ２；アル
ツハイマー病、ＥＰ０６５９４１８Ａ１；皮膚及び膣の
萎縮、Ｕ．Ｓ．５，４６１，０６４；自己免疫疾患、Ｅ
Ｐ０６６４１２３；乳癌、Ｕ．Ｓ．４，４１８，０６
８； 乳房疾患、ＥＰ０６５９４１９；軟骨変性、Ｕ．
Ｓ．５，４１８，２５２；ＣＮＳ問題（閉経後）、９４
ＥＰ０３０９４７０；内分泌標的器官の病気、Ｕ．Ｓ．
４，４１８，０６８；思春期遅延、Ｕ．Ｓ．５，４５
１，５８９；脱髄疾患、Ｕ．Ｓ．５，４３４，１６６；
月経困難症、Ｕ．Ｓ．５，４４６，０５３；子宮内膜
症、Ｕ．Ｓ．５，４６１，０６５；女性不妊症、ＥＰ６
５９４２９Ａ１；生殖能障害；多毛症、ＥＰ０６５９４
１４Ａ２；低血糖、ＥＰ６３５２６４Ａ２；性欲増大、
Ｕ．Ｓ．５，４３９，９３１；生殖能阻害、Ｕ．Ｓ．
５，４６２，９４９；ＬＤＬ酸化、ＥＰ０６６４１２１
Ａ；高コレステロール血症、Ｕ．Ｓ．５，４６４，８４
５；エリテマトーデス、ＥＰ ０６６４１２５；マクロ
ファージ機能障害、ＥＰ６５９４２５Ａ１；男性不妊
症、ＥＰ０６５９４２４Ａ１；心筋梗塞、虚血、血栓塞
栓障害、トロンビン阻害、ＥＰ０６６４１２６；更年期
障害、ＥＰ ０６５９４１５；月経障害、Ｕ．Ｓ．５，
４６２，９５０；肥満、９４ＥＰ０３０９４８１；強迫
性障害、ＥＰ０６５９４２８；骨粗鬆症、Ｕ．Ｓ．５，
４５７，１１７；卵巣発育不全、Ｕ．Ｓ．５，４５１，
５８９；周閉経期症候群、Ｕ．Ｓ．５，３９１，５５
７；末梢血管収縮、ＥＰ０６５９４１５；月経前症候
群、Ｕ．Ｓ．５，３８９，６７０；前立腺癌；前立腺過
形成；肺高血圧、Ｕ．Ｓ．５，４４７，９４１；再灌流
損傷、Ｊ．ＡＭ．Ｃａｒｄｉｏｌ ２５，１８９Ａ（１
９９３）；難治性新生物、ＥＰ０６５２００４Ａ１；再
狭窄、Ｕ．Ｓ．５，４６２，９３７；リウマチ様関節
炎、ＥＰ０６６４１２５；脂漏症、Ｕ．Ｓ．５，４３
９，９２３；性機能不全；性早熟、Ｕ．Ｓ．５，４５
１，５９０；トロンボモジュリン発現、ＥＰ０６５９４
２７；ターナー症候群、Ｕ．Ｓ．５，４４１，９６６；
子宮線維症、Ｕ．Ｓ．５，４５７，１１６；および血管
運動症状（閉経後）、９４ＥＰ０３０９４７３の治療に
有効であることが開示されている。

【０００４】タモキシフェンは乳癌の治療に広く用いら
れており、以下の疾患及び状態の治療に有効であること
が報告されている：高脂質レベル、Drug Ther. 22/3, 1
09 (1992)；卵巣癌、J. Clin. Oncol. 11, No.10, 1957
-68 (1993)；腎細胞腫瘍、Br. J. Radiol 56,No.670, 7
66-7 (1983)；アテローム発生因子ホモシステインの抑
制、Env. J. Cancer 29 Suppl. 6，S110 (1993)；転移
性黒色腫、J. Clin. Oncol. 12, No.8, 1553-60 (199
4)；乳房痛、Drugs 32, No.6, 477-80(1986)；プロラク
チン分泌性下垂体腫瘍、J. Endrocrinol. Invest. 3/4,
343-347(1980)；骨粗鬆症、Proc. Annu Meet Am Asso
c. Cancer Res., 33: A566-7(1992)；子宮腹膜線維症、
Lancet 341, No. 8841,382 (1993)。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】エストロゲン作用物質
の構造に若干の構造変化を持たせると生物学的性質が大
きく異なってくる。例えば、後出の式（Ｉ）で示される
ドロロキシフェン（droloxifene）（３−ヒドロキシタ
モキシフェン）はタモキシフェンと比較するとエストロ
ゲン受容体に対する結合親和性が１０〜６０倍高い。ド
ロロキシフェンはｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏ
で発癌作用又は変異原性作用を持たないが、タモキシフ
ェンはラットに肝臓腫瘍を起こす（ハスマムら （Hasma
mu, et al.）、Cancer Letter 84, 101-116 (1994)）。

【０００６】ドロロキシフェンは乳癌、Ｕ．Ｓ．５，０
４７，４３１；子宮内膜症、Ｕ．Ｓ．５，４５５，２７
５；コレステロール低下、Ｕ．Ｓ．５，４２６，１２
３；骨粗鬆症、Ｕ．Ｓ．５，２５４，５９４；前立腺過
形成、Ｕ．Ｓ．５，４４１，９８６；及び再狭窄、Ｕ．
Ｓ．５，３８４，３３２の治療において有効であること
が報告されている。

【０００７】毎月、月経の始まる前の数日間、それ以外
では全く健康な非常に多くの女性達が季節的情動障害
（ＳＡＤ）、炭水化物欲求性肥満、又は非食欲不信型の
多食症の患者に報告されているものと著しく類似する気
分と食欲がすぐれない症状を呈する。この症候群はフラ
ンク（R.T. Frank）により１９３１年に初めて「月経前
緊張」と名付けられ、非常に一般的な現象である。ＵＣ
ＬＡのガイ・アブラハム（Guy Abraham）によれば、婦
人科に足を運ぶ患者１０人のうち３、４人は月経前緊張
を患う人であり、人によってはその症状は自殺を考える
ほど苦しみを伴う(Current Progress in Obstetrics an
d Gynecology, 3;5-39 (1980)) 。

【０００８】月経前症候群（ＰＭＳ）の説明は当初、神
経緊張、頭痛、及び体重増加を伴うことに焦点が当てら
れた。観察される体重増加は当初、ＰＭＳ患者によって
は実際に現れる塩分及び水の過剰な鬱滞によるものとさ
れた。しかしながら、それは同時にＰＭＳの患者一人一
人に炭水化物、特に甘い物への欲求と過剰摂取の傾向が
広く存在する結果であることが間もなく明らかとなっ
た。ＰＭＳは現在、黄体後期症候群（黄体後期不快症）
とも呼ばれている (D.N.S.III.Revised, American Psyc
hiatric Association (1987)) 。

【０００９】ＰＭＳの病因については数多くの示唆がな
されている。例えば、それは子宮毒素によって起きると
する仮説を立てる者もいた。他に、甘い菓子の過剰摂取
に続いておそらくはインシュリンの過剰分泌、低血糖、
及び脳内ぶどう糖欠乏が伴い結果としてしばしば観察さ
れる抑うつ及び不安が起こることが原因とする者もい
た。行動上の症状はしばしば観察される組織浮腫の結果
であり、心理的変化は月経の不快感から生まれる喪失感
又は社会的コンプレックスの結果であるという仮定もな
されている。

【００１０】もっとも、これらの理論のいずれも実証さ
れてはいない：ＰＭＳは子宮摘出の後も持続することが
あり、従って子宮毒素はその原因となり得ない；ＰＭＳ
の高インシュリン状態は低血糖値を伴わないし、原因と
言うよりもむしろ行動異常（すなわち、月経前女性はイ
ンシュリン分泌を高める高炭水化物食品を選びやすい傾
向にあること）の結果である；ＰＭＳに伴う気分と食欲
の変化は組織腫脹と相関関係はあまりない；さらに、人
間生活の精神力学的コンプレックス又は社会的コンプレ
ックスとはおそらく無縁のヒトより下等な霊長類も月経
前には特有の行動変化を示す。

【００１１】ＰＭＳ症状を克服又は減少させる数多くの
治療法が示唆されている。それには、炭水化物除去食、
ビタミン補充、卵巣ホルモン、解毒剤、卵巣及び下垂体
の照射、及び利尿剤の使用が含まれる。これらのアプロ
ーチはしかしながらいずれも限られた効果しかもたらし
ていない。

【００１２】黄体後期不快症（ＬＬＰＤＤ）は月経前症
候群（ＰＭＳ）に関連して現在用いられている言葉であ
る。多くの女性が月経周期の特定の時期に関連した様々
な身体的及び精神的変化を報告している。これらの女性
の大多数にとっては、上記の変化は深刻なものではな
く、苦痛も少なく、社会的又は職業的な働きに影響を持
たない。それに対して、ＬＬＰＤＤの本質的な特徴は黄
体期の最終週に起こり卵胞期開始後数日内に緩解する臨
床的に重要な精神的及び行動上の症状パターンである。
ほとんどの女性では、これらの症状は月経開始の前の週
に起こり、その後数日内に緩解する。

【００１３】ＬＬＰＤＤの診断は、症状が社会的又は職
業的な働きに著しい障害をもたらすのに十分な重症度を
持ち、過去一年間の月経周期の大半において起きた場合
にのみ出される。最も一般に経験されている症状として
は、顕著な情動不安定（例えば、涙もろい、悲嘆にくれ
る、又は怒りっぽい状態に突然なる）；持続的ないらい
ら感、怒り、若しくは緊張感；抑うつ感；及び自己卑下
思考がある。また、日常活動への興味の低下、疲れ易さ
及び活力喪失、集中することに困難を感じる主観的な感
覚、食欲の変化、特定の食品への欲求（特に炭水化
物）、並びに睡眠障害も一般的である。乳房圧痛又は腫
脹、頭痛、関節又は筋肉痛、膨満感、並びに体重増加の
ような他の身体的症状が存在することもある。

【００１４】一般に、非ステロイド系抗炎症剤をＬＬＰ
ＤＤ患者に投与するが、これらは身体的症状のうちのい
くつかに有効であるにすぎない。ＰＭＳの身体的な症状
発現は重篤な場合は対症療法的に治療することもでき
る。水分鬱滞は食餌療法又は抗利尿薬により軽減させる
ことができるが、水分鬱滞の重症度は心理的症状とは必
ずしも相関しない。最近の研究ではスピロノラクトン
（アルダクトン（Aldactone）, Searle）も抑うつ及び
泣き続きの軽減に有効なことがあると示唆されている。

【００１５】プロゲステロン、炭酸リチウム、チアジ
ド、利尿剤、抗うつ剤及びブロモクリプチン（パーロデ
ル (Parlodel（登録商標）,Sandoz) のような他の薬が
試されているが効果はあいまいである。米国特許５，３
８９，６７０はＬＬＰＤＤ／ＰＭＳの治療に於けるある
種のベンゾチオフェンの使用を記載している。

【００１６】ＰＭＳ／ＬＬＰＤＤの現在の治療法に伴う
欠点及び不充分な点を考慮して、新しい治療法が模索さ
れている。子宮線維症は古くから今に至るまで存在する
臨床的な問題であって、子宮肥大、子宮筋腫、子宮筋肥
大、子宮線維形成、及び子宮線維質炎のような多様な名
前で呼ばれてきた。本質的には、子宮線維症は子宮壁上
に線維様組織が不適切に沈着している状態を言う。

【００１７】この状態が女性における月経困難及び不妊
症の原因となる。この状態に至る正確な原因はあまり分
かっていないが、線維様組織がエストロゲンに対して不
適切に反応することを原因と示唆する証拠がある。この
ような状態はウサギではエストロゲンを３ヶ月間毎日投
与すると得られている。モルモットでは、エストロゲン
を４ヶ月間毎日投与するとこの状態になった。さらに、
ラットでもエストロゲンにより同様の肥大が起きた。

【００１８】子宮線維症の最も一般的な治療法としては
外科手術があるが、これは費用がかかることと腹部癒着
の形成や感染のような合併症の原因となることもある。
患者によっては、最初の手術は一時的な処置に過ぎず、
線維様変異が再成長する。このような症例では子宮摘出
が行われ、それは線維様変異を終わらせるのに有効では
あるが患者の生殖能力も終わらせてしまう。また、ゴナ
ドトロピン放出ホルモン拮抗薬も投与できるが、それら
は骨粗鬆症を導きかねないという事実により使用がため
らわれる。米国特許５，４５７，１１６はある種のベン
ゾチオフェン化合物を用いた治療法による子宮線維症の
抑制方法を記載している。

【００１９】自己免疫疾患には細胞性及び体液性免疫の
異所性調節が関与しており、自己抗原をもたらすＴ細
胞、Ｂ細胞及びマクロファージのエフェクター機能の異
常又は亢進に関連付けられることが多い。自己抗原を導
くこれらの細胞成分の活性化は、自己免疫寛容に関連す
るフィードバックメカニズムの寸断に関係するものと考
えられる。自己免疫疾患は臨床に存在するあらゆる範囲
に広がるものであり、標的となる器官の違いに係わらず
多くの類似性を持つ。その例として女性対男性の発症率
がハシモト甲状腺腫が５０：１、全身性エリテマトーデ
ス（ＳＬＥ）が１０：１、重症筋無力症が２：１と、出
産年齢の女性に優勢であることが挙げられる（アームド
ら（Ahmed et al.）,Am J. Path., 121:531 (1985)）
。さらに、これらの疾患は全て慢性であること、よく
分からない理由で臨床的に緩解及び「フレアアップ（再
燃）」する傾向があること、並びに他の器官を巻き込む
ことを特徴とする。自己抗体の存在、クラスＩＩ抗原の
不適切な発現、マクロファージ活性化及び標的器官への
Ｔ細胞浸潤は実質的に全ての自己免疫疾患で述べられて
いるが、病気を勢いづかせたり病気を進行させたりする
引き金となるメカニズムはどちらも良く分かっていな
い。従って、これらの疾患の治療法には不満足な点が多
く、血漿搬出及び耐性を増大させる試みと共に金塩類、
メトトレキサート、抗マラリア剤、糖質コルチコイド
（メチルプレドニゾロン）及び他の免疫抑制剤の使用が
含まれる。自己免疫疾患の治療は過去１０年間にわたっ
てあまり改善されておらず、病気の症状を治療するため
の非ステロイド系及びステロイド系の抗炎症剤の使用が
主に組み合わせられる。宿主に対する特定の免疫反応を
抑制することが必要なのは明らかであると同時に、糖質
コルチコイドによるもののような全身性の免疫抑制は副
作用の側面や免疫抑制患者が他の感染症及び非感染症に
対する危険度が高い傾向にあるという点で非常に不利で
ある。

【００２０】多形核白血球（ＰＭＮＬ）は炎症性疾患に
おいて調節的な役割を演じる。これらの細胞は活性化さ
れると、酸素を中心に持つ分子、化学的誘引物質、及び
加水分解酵素を合成して放出する。酸素を中心に持つ分
子は、慢性的炎症疾患、リウマチ様関節炎、ＳＬＥ等の
ような数多くの疾患において好ましくない役割を演じ
る。自己免疫疾患であるＳＬＥの場合では、例えば、炎
症性反応の開始は自己抗原がその宿主の好中球又はＰＭ
ＮＬを刺激して強力な酸化体を分泌させ、それが周囲の
細胞及び組織に損傷を加えることにある。

【００２１】エストロゲンは自己免疫疾患に関与してい
るらしいが、病気の進行又は退行におけるその役割は複
雑であり自己免疫疾患の性質に依存する。エストロゲン
は例えばリウマチ様関節炎を改善する作用を持つが全身
性狼瘡は急激に悪化させる作用を持つらしい（チャンダ
ー及びスペクター (Chander & Spector); Ann. Rheum.
Dis. 50:139）。ジャンソン（Jansson）が報告している
ように（Free Rad Res Comms, 14(3), 195-208, (199
1)、参考文献として本書中に組み入れる）、エストロゲ
ンは、ＰＭＮＬにより作られ過酸化水素からの酸化物の
合成を調節する酵素であるミエロペルオキシダーゼの活
性を増大させた。この酵素は過酸化水素を強力な酸化体
である次亜塩素酸に転化する。この酵素の活性増大及び
それによる次亜塩素酸存在量の増加によって、慢性的炎
症疾患／自己免疫疾患における組織、細胞及び種々の巨
大分子に対する酸化ストレス増大の可能性が増す。

【００２２】ＥＰ６６４１２５Ａ１はある種の３−アロ
イルベンゾチオフィンによる治療によってミエロペルオ
キシダーゼを阻害しうることを報告している。過剰のミ
エロペルオキシダーゼは全身性エリテマトーデス、ハシ
モト甲状腺腫、重症筋無力症、リウマチ様関節炎及び多
発性硬化症等の病気に関係している。

【００２３】自己免疫疾患には細胞性及び体液性免疫の
異所性調節が関与しており、自己抗原をもたらすＴ細
胞、Ｂ細胞及びマクロファージのエフェクター機能の異
常又は亢進に関連付けられることが多い。自己抗原を導
くこれらの細胞成分の活性化は、自己免疫寛容に関連す
るフィードバックメカニズムの寸断に関係するものと考
えられる。自己免疫疾患は臨床に存在するあらゆる範囲
に広がるものであり、標的となる器官の違いに係わらず
多くの類似性を持つ。その例として女性対男性の発症率
がハシモト甲状腺腫が５０：１、全身性エリテマトーデ
ス（ＳＬＥ）が１０：１、重症筋無力症が２：１と、出
産年齢の女性に優勢であることが挙げられる（アームド
ら (Ahmed et al.), Am J. Path., 121:531 (1985)）。
さらに、これらの疾患は全て慢性であること、よく分か
らない理由で臨床的に緩解及び「フレアアップ（再
燃）」する傾向があること、並びに他の器官を巻き込む
ことを特徴とする。自己抗体の存在、クラスII抗原の不
適切な発現、マクロファージ活性化及び標的器官へのＴ
細胞浸潤は実質的に全ての自己免疫疾患で述べられてい
るが、病気を勢いづかせたり病気を進行させたりする引
き金となるメカニズムはどちらも良く分かっていない。
従って、これらの疾患の治療法には不満足な点が多く、
血漿搬出及び耐性を増大させる試みと共に金塩類、メト
トレキサート、抗マラリア剤、糖質コルチコイド（メチ
ルプレドニゾロン）及び他の免疫抑制剤の使用が含まれ
る。自己免疫疾患の治療は過去１０年間にわたってあま
り改善されておらず、病気の症状を治療するための非ス
テロイド系及びステロイド系の抗炎症剤の使用が主に組
み合わせられる。宿主に対する特定の免疫反応を抑制す
ることが必要なのは明らかであると同時に、糖質コルチ
コイドによるもののような全身性の免疫抑制は副作用の
側面や免疫抑制患者が他の感染症及び非感染症に対する
危険度が高い傾向にあるという点で非常に不利である。

【００２４】エストロゲンは自己免疫疾患に関与してい
るらしいが、病気の進行又は退行におけるその役割は複
雑であり自己免疫疾患の性質に依存する。エストロゲン
は例えばリウマチ様関節炎を改善する作用を持つが全身
性狼瘡は急激に悪化させる作用を持つらしい（チャンダ
ー及びスペクター（Chander & Spector）；Ann. Rheum.
Dis. 50:139）。エストロゲンはＴ細胞の作用に対して
抑制的な役割を持つが、Ｂ細胞に対しては免疫刺激作用
を持つことが証明されている。従って、エストロゲン様
化合物はＴ細胞の作用を阻害することにより、リウマチ
様関節、多発性硬化症、ギラン−バレ症候群及びハシモ
ト甲状腺腫を含むＴ細胞の活性化に関連する疾患に対し
て有益であることが分かるであろう（ホルマダール（Ho
lmadahl）, J. Autoimmun. 2:651 (1989)）。

【００２５】Ｔ細胞に対するエストロゲンの抑制作用に
加えて、保護的役割もエストロゲンは持つらしい。マル
イら（Marui et al., J. Clin. Invest. 92:1866 (199
3)）は最近、抗酸化剤がＶＣＡＭ−１の内皮における発
現を抑制することを報告している。ＶＣＡＭ−１はＶＬ
Ａ−４、Ｔ細胞及びマクロファージインテグリンに対す
るリガンドであり、これらの細胞を脈管構造から出し血
管周囲のスペース及び標的器官に入れる好ましくない輸
送に関係している。エストロゲンは抗酸化剤であるた
め、エストロゲン及び関連するアナログはＶＬＡ−４依
存性の細胞輸送を阻害し、それにより自己免疫が介在す
る疾患に関連する免疫連鎖反応を妨げると考えられる。

【００２６】エストロゲンは全身性狼瘡及び糸球体腎
炎、免疫複合体の関与する疾患などの他の自己免疫疾患
では有害な役割を演じる。エストロゲンが介在する疾患
の進行の原因となるメカニズムは分かっていないが、Ｆ
ｃ介在性の食作用（フリードマンら（Friedman et a
l.）, J. Clin. Invest. 75:162 (1985)）、並びにエス
トロゲン投与したげっ歯動物のマクロファージによるク
ラスII抗原発現及びＩＬ−１産生（フリン（Flynn）, L
ife Sci., 38:2455 (1986)）を増加させる能力がエスト
ロゲンに報告されている。これらのマクロファージ介在
性のエフェクター機能の増大が、自己破壊を伴う免疫連
鎖反応の一因となっていると考えられる。

【００２７】ＥＰ６６４１２３Ａ１にある種の２−フェ
ニル−３−アロイルベンゾチオフェンが自己免疫疾患の
有効な抑制剤であることが報告されている。閉経前の女
性は相当する男性よりも冠状動脈性心疾患の危険度が低
く、閉経後の女性ではエストロゲン投与により心臓血管
疾患に対する防御がなされることが示されている。ヘイ
ル及びクロナー(Hale and Kloner) はオス・メス両方の
ウサギについて冠状動脈を閉塞することにより起こした
心筋梗塞のサイズがエストラジオールを予め短期投与す
ることにより縮小することを示しており、これはエスト
ロゲンが心筋虚血に対して心筋血流量の増加又は神経力
学的変化を伴わない防御作用を持つことを証明している
(J. Am. Coll. Cardiol. 25, 189A (1995))。

【００２８】

【課題を解決するための手段】本発明は、エストロゲ
ン、抗エストロゲン又はエストロゲン作用物質による抑
制を受けるか、又は部分的に受ける病的状態を抑制する
ための方法であって、子宮癌、アジュバンド乳癌、乳房
疾患、男性乳癌、片頭痛、失禁、膣萎縮、膀胱感染、老
年性女性化乳房、糖尿病、高血糖症、創傷治癒不全、黒
色腫、不能症、炎症性腸疾患、タキキニン過剰に起因す
るＣＮＳ及びＧＩ疾患、性欲減退、免疫系疾患、生殖能
低下、肺高血圧性疾患、アクネ、脂漏症、自己免疫疾
患、ターナー症候群、脱毛症、多毛症、過剰ニューロキ
ニンに関連する疾患、並びに喫煙及びアルコール乱用を
含む強迫性障害から成る群から選択される病的状態を患
う哺乳動物に、以下の式（Ｉ）の化合物

【化８】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっていてもよいが、
Ｒ¹及びＲ²が同一の場合にはそれぞれがメチル基又はエ
チル基を示し、Ｒ¹及びＲ²が異なっている場合にはそれ
らのうちの一方がメチル基又はエチル基を示し、他方が
水素原子又はベンジル基を示す）又はその医薬上許容し
うる塩を有効な用量で投与することを含む方法を提供す
るものである。好ましい式（Ｉ）の化合物は式中Ｒ¹及
びＲ²がメチル基を示す化合物である。好ましい塩はク
エン酸塩である。

【００２９】別の態様においては、本発明は、月経前症
候群の症状を抑制するための方法であって、治療の必要
があるヒトに有効な量の式（Ｉ）の化合物 （式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっていてもよいが、
Ｒ¹及びＲ²が同一の場合にはそれぞれがメチル基又はエ
チル基を示し、Ｒ¹及びＲ²が異なっている場合にはそれ
らのうちの一方がメチル基又はエチル基を示し、他方が
水素原子又はベンジル基を示す）又はその医薬上許容し
うる塩を投与することを含む方法を提供する。

【００３０】本発明はさらに、子宮線維症を抑制するた
めの方法であって、そのような治療の必要がある哺乳動
物に有効な量の式（Ｉ）の化合物 （式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっていてもよいが、
Ｒ¹及びＲ²が同一の場合にはそれぞれがメチル基又はエ
チル基を示し、Ｒ¹及びＲ²が異なっている場合にはそれ
らのうちの一方がメチル基又はエチル基を示し、他方が
水素原子又はベンジル基を示す）又はその医薬上許容し
うる塩を投与することを含む方法を提供する。

【００３１】本発明はさらに、ミエロペルオキシダーゼ
活性を抑制するための方法であって、そのような治療の
必要がある哺乳動物に有効な量の式（Ｉ）の化合物 （式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっていてもよいが、
Ｒ¹及びＲ²が同一の場合にはそれぞれがメチル基又はエ
チル基を示し、Ｒ¹及びＲ²が異なっている場合にはそれ
らのうちの一方がメチル基又はエチル基を示し他方が水
素原子又はベンジル基を示す）又はその医薬上許容しう
る塩を投与することを含む方法を提供する。

【００３２】本発明はさらに、自己免疫疾患を抑制する
ための方法であって、治療の必要がある哺乳動物に有効
な量の式（Ｉ）の化合物 （式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっていてもよいが、
Ｒ¹及びＲ²が同一の場合にはそれぞれがメチル基又はエ
チル基を示し、Ｒ¹及びＲ²が異なっている場合にはそれ
らのうちの一方がメチル基又はエチル基を示し、他方が
水素原子又はベンジル基を示す）又はその医薬上許容し
うる塩を投与することを含む方法を提供する。

【００３３】本発明はさらに、心筋虚血における再灌流
損傷を抑制するための方法であって、そのような治療の
必要がある哺乳動物に有効な量の式（Ｉ）の化合物 （式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっていてもよいが、
Ｒ¹及びＲ²が同一の場合にはそれぞれがメチル基又はエ
チル基を示し、Ｒ¹及びＲ²が異なっている場合にはそれ
らのうちの一方がメチル基又はエチル基を示し、他方が
水素原子又はベンジル基を示す）又はその医薬上許容し
うる塩を投与することを含む方法を提供する。

【００３４】本発明は、エストロゲン、抗エストロゲン
又はエストロゲン作用物質による抑制を受けるか、又は
部分的に受ける病的状態を抑制するための方法に関す
る。このような状態としては、子宮癌、アジュバンド乳
癌、乳房疾患、男性乳癌、片頭痛、失禁、膣萎縮、膀胱
感染、老年性女性化乳房、糖尿病、高血糖症、創傷治癒
不全、黒色腫、不能症、炎症性腸疾患、タキキニン過剰
に起因するＣＮＳ及びＧＩ疾患、性欲減退、免疫系疾
患、生殖能低下、肺高血圧性疾患、アクネ、脂漏症、自
己免疫疾患、ターナー症候群、多毛症、過剰ニューロキ
ニンに関連する疾患、並びに喫煙及びアルコール乱用を
含む強迫性障害が挙げられる。

【００３５】加齢に伴う皮膚の外見及び組織の変化はよ
く知られており、量的にも質的にも証明されている。そ
れは個人の評価及び最終的な効果において非常に主観的
となる問題である。概して、年齢に伴う皮膚の全般的な
萎縮作用は美容上のものであるが、病理的な重大性を持
つこともありその多くは自然な心理的なもの、すなわ
ち、「老い」ていく感じ、抑うつ、性的魅力の喪失など
である。場合によっては、高齢者の皮膚の萎縮は、例え
ば創傷治癒における皮膚の回復力のようなそれに関連す
る直接的な病理に係わることもある。一般に、皮膚の萎
縮は加齢プロセスの正常な進行性の成り行きと考えら
れ、「快く」受け入れられる。通常は加齢を許容してい
るにもかかわらず、女性の一生には特別の時期、すなわ
ち閉経という、進行性の加齢パターンが特に膣及び皮膚
の萎縮に関して著しく加速される時期がある。この急激
な加速及び変化の突然さが病理的及び心理的な苦痛の誘
因とされることが多い。さらに、膣の萎縮は不快感、例
えば、かゆみ、乾燥、及び性交時の痛みにつながること
もあり、それが性的な喜びや夫婦間の調和の喪失につな
がったり、場合によっては離婚のような社会的後遺症の
原因となってしまうこともある。

【００３６】上に述べたように、皮膚の萎縮又は加齢に
は質的な面と量的な面がある。質的な面としては、滑ら
かさ及び組織の変化、それによる皮膚の外側表面の見か
けと感触の「ざらざらした感じ」、皮膚の弾力性の変
化、それによる皮膚の機械的性質の変容、及び皮膚の色
素沈着の変化がある。これらの質的な変化により、し
わ、ざらざら、しなびた、しみだらけといった、よく言
われる萎縮した皮膚の状態になる。量的には、閉経後の
女性の皮膚加齢は、ケラチノサイト分裂速度の低下、皮
膚の厚みの変化、皮膚の含水量に関係するグリコサミノ
グリカン及び可溶性コラーゲンの減少、並びにヒドロキ
シプロリンの尿排泄の減少、コラーゲン交代の減少を示
す測定値として測定できる。皮膚の質的変化、すなわ
ち、目に見えないもの及び機械的な性質は、量的な変
化、すなわち、細胞外基質成分の消失又は変化の結果で
ある。そこで、主観的な改善が最終的に望ましい効果で
はあろうが、閉経後の皮膚萎縮に対する治療の有益な効
果を主観的な分析に全く頼ることなく評価することがで
きる。膣萎縮の場合には、量的な側面は真皮内の腺から
の分泌量により調節される膣内水分量であり、質的な結
果は主観的な快適さである。

【００３７】現在、閉経後の女性における皮膚及び膣の
萎縮の治療に用いられる治療法には主なものが二つあ
る。第一の治療法は厳密に言えば美容的なアプローチ、
例えば化粧、皮膚保湿剤、ナイトクリーム、膣潤滑剤等
の使用である。この美容的な治療法は萎縮の根底にある
生理的な原因に作用することはないが、個人にとっては
何らかの主観的利益をもたらすことが多い。第二のタイ
プの治療には活性のある医薬品、最も多くはビタミンＡ
及びエストロゲンによって、根底にある生理的原因を治
療することが含まれる。ビタミンＡの使用ではその有効
性については議論の余地があり、望ましくない副作用が
実質的にあることが知られており使用が制限されてい
る。

【００３８】閉経時には、卵巣によって作られるエスト
ロゲンのレベルが急激に低下する。エストロゲンのこの
低下は皮膚及び膣に著しい作用を持ち、自然な萎縮プロ
セスを急速に加速させる。エストロゲン置換療法は皮膚
及び膣の萎縮の治療においてしばしば有効である。しか
しながら、エストロゲン置換療法には望ましくない副作
用があり、そのうち最も深刻なものが癌が発生する可能
性があることである。プロゲスチン製剤を用いると望ま
しくない生理的効果を導く。単に皮膚及び膣の萎縮を治
療するだけの目的でエストロゲン置換療法を用いること
は上記のマイナスの副作用のために通常行われない。確
かに、根底にある生理作用にプラスに作用しそれによっ
て閉経後の女性の皮膚及び膣の性質の質的側面を改善す
るような有効で安全な薬物があれば役に立つであろう。

【００３９】教育と共に医薬科学の進歩によって、人生
の質と長さはどちらも改善されてきた。その結果、全体
として全人口が長く生きるようになった。それにより、
存在してはいたが多数ではなかった事態が、より多数に
なり認識されるようになっている。

【００４０】存在はしていたがおそらく十分な重要性が
与えられていなかったそのような事態の一つが老年期の
性行動である。老いた人々は性的な活動に関わることは
できないという考え方は常にあり、それは両性ともに年
を取るに従って性衝動が明らかに衰えるということに多
少は支えられているが、年配の人々の間の性的活動は無
視することができない。従って、そのような活動に伴う
問題も無視することができない。

【００４１】男性は若年及び壮年期から性的な能力及び
活動が比較的一定の速さで衰えていくが、女性について
同じことを納得のゆくように語ることはできない。女性
の性的能力は人生の後期まであまり変化しないという報
告がある（キンゼイら（Kinsey, A.C., et al.）, Sexu
al Behavior in the Human Female, Saunders, PA.,pg.
353 (1953)）。とりわけ、性欲は閉経後のかなりのパ
ーセントの例で実質的に低下している（ローリツェンら
（Lauritzen et al.）, Estrogen Therapy theBenefits
and Risks, 3rd International Workshop on Estrogen
Therapy in Geneva, Oct. 20-21, 1977, Frontiers of
Hormone Research, Vol. 5, pg. 10 (1978)）。この考
えはファイファーらの「壮年及び老年期における性的行
動の終着点」（Pfeiffer, E., et al., Journal of the
American Geriatric Society,pg. 2151-2158 (1972)）
及びファイファーらの「壮年期の性的行動」（Pfeiffer
et al., American Journal of Psychiatry, 128, 1262
-1267 (1972)）によって支持されている。ファイファー
（Pfeiffer）の研究では、４５歳から７１歳までの女
性では同年齢の男性と比べて性的活動及び興味のいずれ
もはるかに衰えていることが分ったが、最も激しい変化
は５０〜６０歳の間に起きており、これはもちろん一般
的に女性が閉経を経験して閉経後期となる時期である。
６６−７１歳のグループでは５０％の女性が性的な興味
があまりないか又は全くないと言っていたが、それに比
べて同年齢の男性グループでは１０％に過ぎなかった。

【００４２】エストロゲンレベルの低下と性欲の減退の
間に直接的な関係はないが、自然な閉経の後に起きるホ
ルモンの変化、及び外科的処置による閉経の後に確かに
起こるホルモンの変化が一部の女性における性的衰えの
一因と考えられることが記されている。閉経が性欲の喪
失にどのように寄与するのか正確には分かっていない
が、かなり明らかなようである（バンクロフト（Bancro
ft）, Human Sexualityand Its Problems, 2nd ed., p
g. 292-293, (1989)）。従って、閉経後の女性の性欲を
増進させる化合物を発見すれば有益であろう。

【００４３】化学物質の投与を含む避妊方法は妊娠を制
限したい女性の間で広く行われている。このような方法
は種々の生物学的メカニズムを通じて受胎能力を調節す
るものである。受胎能力調節に現在用いられている化学
的方法のうち、最も重要なものは以下の作用によって働
くものである：（ａ）ゴナドトロピン放出阻害による排
卵抑制；（ｂ）女性の生殖路を変化させることによる精
子の受精部位への移動の阻止、若しくは受精が起きた際
の、接合体の移植（着床）阻止；（ｃ）殺精子作用；又
は（ｄ）堕胎薬。

【００４４】経口避妊薬は最も優れた化学的避妊剤と言
える。２種類のタイプの薬剤があり（ａ）プロゲスチン
と組み合わせたエストロゲン、及び（ｂ）プロゲスチン
単独である。組み合わせタイプの避妊薬は主に視床下部
によるゴナドトロピン（ＬＨ及びＦＳＨ）放出を阻止さ
せる負のフィードバックによる排卵抑制によって作用す
るが、生殖路の変化も抗受胎作用に寄与していると思わ
れる。このような変化には子宮頸管粘膜の変化（精子移
動をより困難にする）及び子宮内膜の変化（着床の可能
性を低下させる）が含まれる。経口の非常に低用量
（「ミニピル」）のプロゲスチン単独の作用は主に女性
の生殖路の変化に関係したもののようであるが、排卵抑
制も起きるらしい。経口避妊薬は効果が高いが、それら
の使用には（吐き気、抑うつ、体重増加、及び頭痛のよ
うな）好ましくない副作用及び（血栓塞栓症、卒中、心
筋梗塞、肝臓腺腫、胆嚢疾患、及び高血圧のような）重
症疾患の危険性の長期にわたる増加が伴う。（漏出出
血、少量出血、及び無月経のような）不正出血もしばし
ば起きる。プロゲスチンは単独で投与すると、月経パタ
ーンの変化の発生率を上昇させ、特に月経出血の量と期
間を著しく増大させる。

【００４５】他の化学的な避妊方法としては着床を防ぐ
ためのエストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロ
ール、抗プロゲスチン類、又はエチニルエストラジオー
ル）又は堕胎薬として作用するプロスタグランジン類の
性交後投与が挙げられる。これらの方法は両方とも現在
のところ緊急事態に限って用いられる。さらに発生のご
く初期には免疫学的方法（ワクチン注射）及びＬＨＲＨ
作用物質又は拮抗物質による下垂体からのＬＨＲＨ分泌
の直接的な調節を含む方法がある。

【００４６】化学的避妊薬の別のグループとして、ノノ
キシノール又はオクトキシノールのような局所用殺精子
剤があり、これらはクリーム、発泡剤、ゼリー剤、又は
座剤の形態で性交の直前に膣内に入れる。殺精子作用は
膣内又は生殖路内の他の場所のいずれかで起きる。後者
の場合、殺精子剤は精子の膜に吸着するか又は子宮収縮
作用によって子宮内に輸送される。殺精子法は妊娠予防
に完全な信頼性のあるものではなく、使用に便利とは言
えない。上記から分かるように、現在用いることができ
る避妊方法は種々の理由から不十分である。これらの不
十分さにもかかわらず多くの女性が避妊を実施している
が、医学的に新しい方法が必要である。

【００４７】肺高血圧は複数の発病因子を持つ生命の驚
異となる深刻な疾患群を意味するものである。これらに
は肺、胸部及び横隔膜の先天的異常、先天的若しくは後
天的心臓弁膜症又は心筋疾患、閉塞性肺疾患が含まれ、
自己免疫疾患、血管炎及び膠原性疾患の合併症となるこ
ともある（ルービン（Rubin）, Chest. 104：236, 199
3）。肺高血圧の患者はしばしば、呼吸困難、疲労、意
識消失、及び胸部痛等の症状を呈し、肺動脈圧が上昇し
ており、胸部Ｘ線写真で主肺動脈の隆起、肺門血管腫脹
及び末梢血管の縮小が見られる（リッチ（Rich）, Ann.
Internal. Med.,107：216, 1987）。

【００４８】肺高血圧は複数の発病因子を持つが、原発
性肺高血圧は自己免疫的要素を含むようであり、混合性
結合組織疾患、リューマチ様関節炎、シェーグレン症候
群、全身性硬化症及び狼瘡の患者の合併症として報告さ
れている（サトウ（Sato, Hum. Path, 24：199, 199
3）。原発性肺高血圧は男性よりも女性に１．７倍多く
起こり、３０代及び４０代の間に最も多い（リッチ（Ri
ch）, Ann. Internal. Med., 107：216, 1987）。原発
性肺高血圧が出産年齢の女性に発生率が高いことはこの
疾患が妊娠及び経口避妊薬によって急激に悪化すること
があるという臨床的観察（ミラー (Miller), Ann. Rheu
m. Dis. 46：159, 1987；ファーハットら（Farhat et a
l.）, J. PET., 261：686, 1992に引用）と共に、この
疾患プロセスにおけるエストロゲンの役割を示唆してい
る。この点について、ファーハットら（Farhat et a
l.）はエストラジオールが灌流ラット肺におけるトロン
ボキサン擬症に対する昇圧剤反応を強めることを証明し
ている（J. PET., 261：686, 1992）。しかしながら、
肺高血圧におけるエストロゲンの役割は複雑でこの疾患
プロセスの病因に依存するものらしい。モノクロタリン
ピロール注射で誘導したラットの肺高血圧モデル（レイ
ンデル（Reindel）, Tax. Appl. Pharm., 106：179, 19
90） では進行性肺高血圧、右室肥大並びに大気道及び
血管周辺の間質性浮腫が、ヒトに観察される病理と同様
に見られるようになる。エストラジオール投与はこのモ
デルにおいて右室肥大を低下させ間質性浮腫を抑制し
（ファーハットら（Farhat et al.）, Br.J. Pharm., 1
10：719, 1993）、それと同時に、単離されたヒツジ肺
において低酸素性血管収縮反応を減弱させた（ゴードン
ら（Gordon et al.）, J. Appl. Physiol., 61：2116,
1986）。

【００４９】肺高血圧に対する現在の治療法は不十分な
もので、血管拡張剤、利尿剤、及び抗凝固剤の使用に大
きく依存している（ルービン（Rubin）, Drugs, 43：3
7, 1992；パレブスキィ（Palevsky）, JAMA, 265：101
4, 1991）。血管拡張剤は原発性肺高血圧の患者のうち
のごく少人数の部分集団においてのみ有効であり、全身
性の低血圧反応を合わせ持っている。プロスタシクリン
点滴及び高用量のカルシウムチャンネル遮断薬も使用さ
れているが効果は限られている。血管拡張剤治療に反応
しない患者には心臓−肺、及び肺単独の移植が用いられ
てはいるが、手術による病的状態及び死亡率のゆえに、
このアプローチは通常、この疾患の管理に経験を持つ中
心的施設で果敢な治療にもかかわらず悪化し続ける患者
に限られる。患者は右心不全で死亡することが多く、右
心不全の兆候を持つそのような個々の患者の平均生存期
間は ６〜１２カ月である（ルービン（Rubin）, Drugs,
43：37,1992）。従って、肺高血圧症は治療法の不十分
さ、臓器移植の必要性及び予後の悪さを特徴としてお
り、新しい治療法が必要とされる。

【００５０】アクネ及び脂漏は皮膚中の脂腺の異常作用
（通常、活性亢進）により顕著となる２種類の一般的な
皮膚疾患である。本発明の目的はアクネ及び脂漏を抑制
するために化合物を使用することにある。尋常性アクネ
は皮膚中の毛のう脂腺単位の疾患であり、本来慢性で炎
症性のものである。これは面皰（黒色面皰）、丘疹、膿
疱、嚢胞、及び小結節により特徴付けられる。この疾患
に最も多く冒される身体領域は脂腺が最も多い領域、す
なわち顔、首、背中、及び胸である。アクネは男性及び
女性共に非常に多い疾患であり、思春期の始まる頃に通
常現れる。この疾患は通常軽度であり、ほとんどの人が
２０代半ばになるまでに自然と解決するが、多くの例で
美観を損ね大きな生理的苦痛の原因となりかねない。極
端な例では、アクネは重症の感染の原因となり、ひいて
は生命を脅かしかねない。

【００５１】上記の疾患の病因及び病原は、角化した細
胞が癒着して、脂腺と皮膚表面の間の毛包管を封鎖する
粘着性角化症とともに始まる。ホルモン（テストステロ
ン及びジヒドロテストステロン）による調節下にある脂
腺が刺激されて肥大し（主としてトリアシルグリセロー
ルの形態の）皮脂分泌量が増加する。これらの脂腺分泌
物が封鎖された毛包管内に閉じ込められて非開放面皰を
形成することになる。この段階で、通常の常在皮膚細菌
（主としてプロピオニバクテリウム・アクネ (Propioni
bacterum Acnes)) がトリアシルグリセロールの遊離脂
肪酸への代謝を開始する。これらの遊離した脂肪酸は炎
症性であり、結果として丘疹を形成させる。この丘疹は
しばしばもり上がり典型的な炎症性病変、すなわち赤く
浮腫状で痛みを伴う状態である。この丘疹は拡大し続
け、ろ胞壁が破裂して、膿疱又は嚢胞を形成することも
ある。この膿疱段階は非常に痛くて見苦しく、しばしば
スタフォフィウス (Staphofius) のような日和見細菌に
よる二次感染部位となる。アクネの重症例では膿疱及び
嚢胞がしばしば瘢痕をもたらし美観を損なうこととな
る。

【００５２】アクネの治療に用いられる薬剤が幾つかあ
る。軽症には、過酸化ベンゾイルが用いられ適度に効果
的なことが多い。過酸化ベンゾイルは粘着性角化症の阻
害及びP. Acnesの抑制により機能すると考えられてい
る。過酸化ベンゾイルは軽症のアクネには有効である
が、幾つかの欠点がある：第一に、それは局所的に塗ら
なければならず、アクネ病変が始まる毛のう脂腺単位ま
で常に浸透するとは限らない；第二に、それは皮膚刺激
を起こすことがあり疾患を急激に悪化させかねない。も
う一つの適度に有効な薬剤として局所的に使用されるビ
タミンＡ（レテン酸（retenoic acid）、レチンＡ (Ret
in A)）がある。ビタミンＡは粘着性角化症を阻害す
る；しかしながら、局所用製剤であるために過酸化ベン
ゾイルと同じ欠点を幾つか持ち、さらに大量に使用する
と保護角質層の悪化をもたらすことがある。アクネの治
療に通常用いられるさらに別の薬剤グループは抗生物質
である。これらは局所的又は全身的に使用することがで
きる。最も多く使われている抗生物質はテトラサイクリ
ン類及びエリスロマイシンであり、それより少ないのが
ミノサイクリン、アンピシリン、クリンダマイシン、ト
リメトプリム、及びスルファメトキサゾールである。こ
れらの抗生物質はP. Acnes及び他の二次細菌感染を阻止
する。アクネに対する抗生物質の長期使用には大きな欠
点が２つある；第一に、抗生物質に長く続けてさらすと
皮膚及び全身の両方における耐性菌株の形成をしばしば
もたらすことであり；第二に、抗生物質を連続的に使用
すると患者をその抗生物質に対して感作させてしまうこ
とである。アクネに使用される新しい薬剤としてイソト
レチノイン（アクタン (Accutane)；１３−ｃｉｓ−レ
テン酸（retenoic acid））がある。この薬剤はビタミ
ンＡと類似の作用を持つが、これは全身的に使用するこ
とができる。イソトレチノインの副作用は口唇炎、血清
トリグリセリドの上昇、沈降率の上昇があるが、最も重
要なのはイソトレチノインがヒトにおいては催奇形物質
だということにあり、従って治療期間中に妊娠の疑いが
ある場合には使用することができない。上記の薬剤は全
てアクネの治療に何らかのプラスの効果を持つが、それ
ぞれに使用を制限させる副作用がある。

【００５３】ホルモン療法も女性のアクネの治療に有効
である。多くの症例で、エストロゲン投与がアクネの治
療にプラスの効果を示す。エストロゲンは内因性アンド
ロゲンの作用を打ち消し、それにより皮脂排泄を減少さ
せる。しかしながら、子宮を持つ女性に対抗するものの
ないエストロゲン投与を用いることは子宮内膜癌が発生
する可能性をもたらすために、エストロゲン及びプロゲ
スチンの周期的な治療法がアクネの治療には用いられ
る。典型的には、アクネの治療において女性には通常の
受胎調節プロトコールを処方する。これらのプロトコー
ルはアクネにしばしば効果的であるが、多くの場合これ
らのレジメには重大なアンドロゲン様活性を持つプロゲ
スチンが含まれる。このアンドロゲン様活性はこの疾患
を急激に悪化させる。さらに、プロゲスチン様薬物は多
くのマイナスの心理的副作用の原因となる。より良いホ
ルモン剤があれば有益であることは明らかである。

【００５４】脂漏又は脂漏性皮膚炎は脂腺の異常作用に
関連すると考えられる別のグループの皮膚疾患である。
これは脂腺が多数存在する領域に起こり、皮膚の潮紅及
び赤く軽い炎症性の斑点を特徴とする。脂漏は毛髪（ふ
けの形態）、頭皮縁、眉、鼻唇ひだ、外耳道、後耳介ひ
だ及び胸骨柄領域に最も多く見られる。一般に、軽度の
脂漏は糖質コルチコイド及びニベアオイルに加えたＬＤ
Ｈのような局所的投薬によって管理される。しかしなが
ら、より重症の場合は管理が困難である。

【００５５】卵巣が発達せず結果として思春期が起きな
い病気がいくつかある。性器発育異常は、第二性染色体
の欠損（Ｘ染色体モノソミー）によるターナー症候群と
して知られる深刻な病的状態をもたらす。この症候群は
女性表現型、低身長、性的小児症、及び多様な身体異常
と関連する。これらの患者には、独特な顔の特徴、四角
形の胸、及びみずかき形成を伴う短く広い首を含む幾つ
かの典型的な特徴が観察される。それ以外の異形として
は外反肘、手足の先天性リンパ水腫、腎臓異常、高アー
チ型口蓋、骨格異形、色素性母斑、ケロイド形成、爪の
異常、及び再発性中耳炎が挙げられる。心臓血管異常と
しては大動脈二尖弁、部分異形静脈ドレナージ、及び左
心室発育不全症候群が挙げられる（ミラーら（Miller,
M.J., etal.）, J. Pedriatr., 102：47-50, 1983；マ
ツァンチら（Mazzanti, I. et al.）, Helv. Paediatr.
Acta, 43：25-31, 1988；バン・エグモンドら（Van Eg
mond, H. et al.）, Br. Heart J., 60：69-71, 198
8）。腎臓異常としては腎臓の回旋、馬蹄腎、腎孟及び
尿管の重複、並びに腎孟尿管移行部通過障害から派生す
る水腎症が挙げられる。

【００５６】骨格成熟は小児期には正常であるか僅かに
遅れる程度であるが、性腺ステロイド欠乏の結果、青年
期には遅れる。典型的には、限局性希薄化を原因とする
網目状の外観が起きる。骨ミネラル含有量低下は思春期
後期と共に８歳位の早期に起きる。脊椎の変化、脊椎骨
形成不全、及び脊椎側弯症もよく見られる。手根、手
首、膝及び骨盤の異常も認められる。子宮発育遅延を含
む低身長は、発育速度が認めうるほどに減速した後の生
後３歳以降にならないと明らかにならない（パークら
（Park, E., et al.）, Pediatr. Res. 17：1-7, 198
3；リオンら（Lyon, A.J. et al.）, Arch. Dis. Chil
d., 60：932-935, 1985）。一般に、患者は生殖管及び
外性器未熟を伴う性的小児症を患う。その結果、卵巣発
育が遅延する。

【００５７】現在の治療は身長と身体異形の矯正及び二
次性徴の誘導に向けられている。最近のデータは身長の
改善に成長ホルモン療法が実行可能であることを示して
いる（ローゼンフェルドら（Rosenfeld, R.G., et a
l.）, J.Pediatr., 113：393 (1988)） 。エストロゲン
投与を受けていない患者はしばしば、閉経後の女性が経
験するのと同じ重症形態の骨粗鬆症を発症する。骨折及
び脊椎虚脱がよく起こる。ステロイドホルモン療法は、
早い年齢での処置が骨格の早期成熟をもたらしそれによ
り身長が低くなると考えられているために、通常１５歳
を過ぎるまで延期される。実際に、薬理学的用量のエス
トロゲンは骨成熟を加速させてその結果身長の増加を伴
うことなく低年齢での骨端癒合をもたらすことがある。
他の研究で低用量のエストロゲンが身長に何ら変化をも
たらすことなく患者の乳房を発達させることが示されて
いる（アレキサンダーら（Alexander, R.L. et al.）,
Clin. Res. 26:174A (1978)） 。しかしながら、エスト
ロゲン療法の結果として性器発育異常の患者に数多くの
子宮内膜癌の例を示す研究がなされている（レビン（Le
vine）, L.S., Pediatrics, 62:1178-1183 (1979)）。

【００５８】ターナー症候群患者におけるエストロゲン
の有害な副作用を考えれば、子宮に対して重大な因果関
係を持たない骨破壊緩和剤が必要と言える。米国では、
女性の４人に１人が乳房の症候に対して医療行為を必要
としている。非常にまれではあるが、男性にも乳房疾患
がある。そのような疾患としては乳汁漏出、女性化乳
房、肥大症、多乳頭症、乳房痛、過プロラクチン血症、
及び一般的に非線維のう胞性で非癌性の乳腺症がある。

【００５９】乳房痛はよく見られ、女性の５０％に存在
すると見られる。通常、病因は明らかでない。その不快
さは一般に次の３つに分類される：（１）月経直前に起
きる周期的乳房痛（mastalgia, mastodynia）；（２）
管拡張及び硬化性腺疾患のような乳房の変化；又は
（３）肋軟骨炎のような関連痛。

【００６０】女性化乳房はヒト男性における腺性胸部組
織の腫脹のことである（女性の対照では肥大と言う）。
この腫脹は乳輪に局在し、片側のこともあるが、両側の
ことの方が多い。この病気は通常良性であるが、患者に
とって深刻な心理的障害の原因となりうる。女性化乳房
は思春期の男性に見られることが最も多いが、いずれの
年代にも起こりうる。女性化乳房は、例えば、クライン
フェルター症候群（ＸＸＹ染色体異常）、肝臓疾患、前
立腺癌に対するエストロゲン治療、種々の内分泌臓器の
腫瘍、及びある種の薬物（ジギタリス及びジランチン）
等の多くの潜在的原因によることがある。これらの原因
全てと結果としての女性化乳房の間に共通する関係は異
常な量のエストロゲン産生である。現在、この疾患の治
療は次の３つの治療法に限られている：１）基にある原
因の確定と治療；２）乳房組織の外科的除去；及び３）
ジエチルスチルベストール及び放射線による治療。女性
化乳房の基にある原因の確定と治療は常に可能というわ
けではない。手術並びにジエチルスチルベストール及び
放射線による治療は常に成功するわけではなく、多額の
費用と危険性を必然的に伴う。より効果的で安全な治療
法があれば役に立つであろうことは明らかである。

【００６１】乳汁漏出症は男性又は妊娠と直接関係しな
い時期の女性における乳汁産生のことである。男性胸部
におけるこの非常に不穏当でまれな反応には男性患者に
深刻な心理的不快が伴う。これはエストロゲンの過剰産
生及び過剰なプロラクチンによって起きると考えられ
る。外科的治療は通常、基にある原因の確定と治療が不
可能な場合に選択される治療法である。より安全で費用
のかからない治療法があれば役立つであろう。

【００６２】糖尿病は炭水化物、脂質及び蛋白の代謝で
のインシュリン及び他の調節ホルモンの作用並びに血管
の構造及び機能における障害を特徴とする全身的疾患で
ある。糖尿病の主な症状は、尿中に大量のぶどう糖が存
在することを意味する糖尿をしばしば伴う高血糖、及び
大量の尿の排泄を意味する多尿である。慢性的又は長期
にわたる糖尿病では他の症状も起きてくる。これらの症
状として血管壁の変性が挙げられる。この血管の変化の
影響を様々な多くの臓器が受けるが、神経、眼及び腎臓
は最も影響を受けやすいようである。そのため、長期に
わたる糖尿病はインシュリン治療を受けていても失明の
主な原因である。

【００６３】糖尿病は２つの型に識別される。タイプ１
の糖尿病は若年発症性で、ケトン症傾向にあり、人生の
早い時期に非常に重症な症状が発現し、後に血管が関与
してくることがほぼ確実に予想される。このタイプの糖
尿病の管理は難しく、外因性のインシュリン投与が必要
である。タイプ２の糖尿病は成人発症型で、ケトン症耐
性で、人生の遅い時期に発現し、やや軽症で発症がより
緩やかである。

【００６４】医科学の歴史の中で最も重要な進歩の一つ
は １９９２年にバンティング及びベスト（Banting and
Best）が糖尿病の犬におけるインシュリンの治療効果
を証明したことであった。しかしながら、今日において
も、この疾患の基本となる生化学的欠陥の明確な病像は
分かっておらず、糖尿病は依然として健康に対する深刻
な問題である。米国の人口の２パーセントが何らかの形
態の糖尿病に苦しんでいると考えられる。経口で効果的
な血糖降下薬の導入は高血糖の治療における重要な進展
であった。経口血糖降下薬は成人発症性糖尿病の治療に
通常使用される。

【００６５】タイプ２の糖尿病のグルコース代謝につい
ての動物モデル及びヒトにおける観察から性ステロイド
が高血糖という表現型の発現を許す役割を演じているこ
とが示唆される。これらの観察は血液グルコースレベル
に対するアンドロゲン及びエストロゲンの作用について
の研究を促した。無傷又は卵巣摘出したメスのラットに
対するテストステロン投与は筋肉の形態学的変化に相関
する顕著なインシュリン抵抗性をもたらした（ホルマン
グら（Holmang, et al.）, Am. J. Physiol.,259, E555
-560 (1990)；ホルマングら（Holmang, et al.）, Am.
J. Physiol.,262, E851-855 (1992)）。ストレプトゾト
シン糖尿病ラットでは移植テストステロンが残存インシ
ュリンの血糖調節を維持する能力に拮抗した（レら（Le
et al.）, Endocrinology, 116, 2450-2455 (198
5)）。対照的に、去勢した糖尿病ＫＫマウスでは糖尿が
消失し、これらのマウスにアンドロゲンを置換すると再
び現れた（ノナカら（Nonaka, et al.）, Jpn. J. Vet.
Sci., 50, 1121-1123 (1988)：ヒグイチら（Higuichi,
et al.）, Exp. Anim., 38, 25-29 (1989)）。

【００６６】エストロゲン投与の結果もアンドロゲンと
エストロゲンのバランスが高血糖の発現に重大であると
いう仮説を支持している。糖尿病ＫＫマウスにエストラ
ジオールを毎日投与すると血液グルコースレベルが正常
化し糖尿が消滅した（トシロら（Toshiro, et al.）, J
pn. J. Vet. Sci., 51, 823-826 (1989)）。エストラジ
オールはＣ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ／ｏｂマウス（ドゥブ
ック（Dobuc）, Proc.Soc. Exp. Biol. Med., 180, 468
-473 (1985)）及びＣ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマ
ウス（ガリス（Garris）, Anatomical Record, 225, 31
0-317 (1989)）における血液グルコースレベルも低下さ
せた。

【００６７】更年期の女性の、不安、抑うつ、緊張及び
焦燥感は閉経期前後に始まり、エストロゲンレベルの低
下と相関させることができ、エストロゲン置換療法がこ
れらの症状の治療に勧められてきた（マレソン（Malles
on J.）, Lancet, 2：158 (1953)；ウィルソンら（Wils
on et al.）, J. Am. Geriatric Soc., 11：347（196
3)）。この症例でのエストロゲンの保護作用のメカニズ
ムは分かっていないが、セロトニンのような生体アミン
に対するエストロゲンの潜在的作用に関連付けることが
できる（アイルウォード（Aylward M.）, Int. Res. C
ommunications System Med. Sci., 1：30 (1973)）。こ
れに関連して、体内循環セロトニンは閉経後の女性では
減少しており（ゴンザレスら（Gonzales G., et al.）,
Maturitas, 17:23-29 (1993)）、セロトニンは（他の
幾つかの生体アミンと同様に）行動抑制において役割を
持つと推定されている。

【００６８】フィリップスとシャーウィン（Phillips a
nd Sherwin, Psychoneuroendocrinology, 17：485-495
(1992)）は手術により閉経となった女性にエストロゲン
を投与すると、即時及び遅延想起試験のスコアがエスト
ロゲン投与を受けていない同様の女性よりも優れている
ことを報告している。この効果を２つの仮説によって説
明することができる。タモキシフェンのような部分的な
エストロゲン作用物質（又は抗エストロゲン）がムスカ
リン受容体と相互作用する幾つかの証拠があり（ベン−
バルチら（Ben-Baruch G., et al.）, Molec. Pharmaco
l. 21：287-293(1982)）、ムスカリン作用物質（Ｍ₂）
は幾つかの記憶関連作業においてプラスの効果をもたら
すことが知られており、アルツハイマー症と臨床的な関
連性を持つらしい。他の興味深い可能性が、記憶促進作
用と共に神経栄養作用を持つことが知られているサブス
タンスＰのようなニューロキニンに関連付けることがで
き（トーネン（Thoenen H）., Trends in Neuroscienc
e, 14：165-170 (1991)；ヒューストンら (Huston J. e
t al.), Neurosci. Biobehav. Rev. 13：171-180 (198
9)）、従ってＣＮＳにおける神経伝達物質受容体又は神
経ペプチド受容体のいずれかにおける作用を通じて、組
織選択的エストロゲン作用物質／拮抗物質が記憶及び認
識強化作用をもたらすらしい。このような活性はヒトで
評価するのが最も適切であろうが、多様な動物モデル
（すなわち、迷路学習、消滅等）が前臨床試験として使
用できる。

【００６９】更年期の女性に最も多いＣＮＳ関連の問題
はおそらく顔面潮紅の発生である。これは間違いなく微
細毛管への作用が介在する身体的作用であるが、現在の
証拠はＣＮＳが始動させる作用であるという方向を強く
示している（ロマックスら（Lomax P., et al.）, Phar
mac. Ther. 57：347-358 (1993)）。従って、組織選択
的エストロゲン作用物質／拮抗物質は生殖組織に不適当
な副作用を与えることなく望ましい効果をもたらす理想
的な治療法を提供することになる。

【００７０】強迫性障害はまれな精神病の一つである
が、軽症の強迫観念症状はおそらくは人口の６分の１に
見られる（Encyclopedia of Medicine, American Medic
al Association；Current Diagnosis, W.B.Saunders Co
mpany, 1985）。これは２つの症状のうちの一つ又は両
方により特徴付けられる。第一に、患者が無意味である
ことを感じていながらも考えることを止めることができ
ない再発性の侵入性瞑想がある。これらのうち最も多い
のは暴力、汚濁、疑惑、または当人にしかわからない病
気の感覚である。通常、患者はこれらの感覚が現実を本
当に反映しているとは思っていない。しかしながら、患
者によっては彼らが強迫的に沈思しているものを真実と
確信して、精神病性の妄想に悩まされる。

【００７１】第二に、患者が必要でないことを認めてい
ながらやらずにはいられない反復性の儀式主義的行動が
ある。手の洗浄、計数、チェック儀式、及びタッチ儀式
がこれらの儀式の例である。儀式の実行は常時ではない
が、変動して不安レベルを反映している。患者が儀式を
完了するのを妨げると通常、強い恐慌感及び不安感が起
きる。

【００７２】抑うつが現れる場合、強迫患者の病歴を再
検討すると、神経不安な気分の状態が始まる前に妄想及
び強迫が先立ち、抑うつ感は強迫行動が人生に与える影
響力と関係があることが通常明らかになる。重症例で
は、患者は絶えず続く強迫沈思による散心又は終わりな
き強迫儀式を完了させようとする要求に完全に圧倒され
て廃疾となることがある。

【００７３】消耗性障害には、通常口から摂取する物質
の量が正常の範囲を越えて、しばしば健康を害する程度
にまで及ぶような障害がある。それらの例としては摂食
又は食欲障害（肥満、多食、異食、神経性食欲不振、及
び心因性沈思）及び物質乱用又は過度使用（喫煙、ニコ
チン依存症、アルコール症、アルコール乱用）がある。

【００７４】ニコチンの慢性的投与は耐性をもたらし、
結局は依存性となることが良く知られている。あらゆる
形態でのタバコの使用の有害作用が良く知られているに
もかかわらず、タバコの使用はあらゆる国で非常に広ま
っている。このように、タバコの使用は耽溺性はなくと
も非常に習慣性が強く、また、その使用の長期にわたる
強い有害作用を使用者が完全に知っていても愉快で気持
ちの良い感覚を使用者に与えるということは明らかであ
る。

【００７５】喫煙は先進国における予防可能な病的状態
及び早期の死亡の最も大きな原因でる。平均すると、喫
煙者は非喫煙者よりも数年早く死亡し、致命的な心臓疾
患；肺癌；口腔、咽頭、食道、膵臓、腎臓、膀胱及び子
宮頸部の癌；消化性潰瘍；並びに股関節、手首、及び脊
椎の骨折の危険性が高い。喫煙者は嗅覚及び味覚も損な
われ、顔のしわも増える。喫煙する糖尿病患者は蛋白尿
の危険性が高くなることもある。

【００７６】喫煙の中止はたとえ人生の後期であって
も、冠状動脈疾患の人の死亡又は心筋梗塞の危険性を低
下させること、頸動脈アテローム性動脈硬化の進行を遅
らせること、及び慢性気管支炎の消失等の利益をもたら
す。

【００７７】喫煙者の子供は非喫煙者の子供よりも誕生
時の体重が少なく、呼吸器感染にかかりやすく、肺機能
の効率が悪く、慢性的な耳感染症の発生率が高く、彼ら
自身も喫煙者になる傾向が強い。受動的に煙にさらされ
ても子宮頸癌、肺癌、及び心臓疾患の危険性が高まり、
内皮傷害及び血小板凝集を促進することが示されてい
る。

【００７８】最近、タバコの使用に対する活発なキャン
ペーンが行われ、喫煙をやめると、いらいら、不安、情
動不安、集中力の欠如、くらくらする感じ、不眠、震
え、飢餓感の増大及び体重増加、それにもちろんタバコ
への欲求などの数多くの不快な禁断症状が起きることが
今では広く知られている。

【００７９】アルコール乱用及びアルコール依存症（す
なわち、アルコール症）は近代社会における深刻な公衆
衛生上の問題である。１９８０年代中旬に行われた研究
による米国政府予測によれば、米国だけでも推定で１，
３００万人の大人が過度のアルコール摂取によるアルコ
ール依存症の症状を示し、さらに７００万人が依存症の
症状は示していないがアルコールを乱用している。アル
コール依存症及び乱用は非常に不経済なものであり、な
ぜならそれによって米国は１９９１年に２，０００億ド
ルをはるかに越える額を費やし、それが減少したり横ば
いになる見込みもないとされるからである。アルコール
乱用の結果として個人に負わせられる社会的及び心理的
損害、例えば胎児期アルコール症候群（ＦＡＳ）を持っ
て生まれてくる子供やアルコールに関連した事故死、殺
人、自殺の犠牲者等は莫大なものである。

【００８０】アルコール症及びアルコール乱用は国際社
会における圧倒的な経済的、社会的、医学的、及び心理
的な影響と密接に関連するものであることは一般に認め
られている一方で、これらの問題の成り行きを防ぐかさ
もなければ改善しようとする際の成功としてのゴールは
わかりにくいものであった。ごく最近、アルコール症及
びアルコール乱用は道徳上の規範によってのみ矯正され
るという一般の見解が変化して、アルコール症及びアル
コール乱用をその病因が理解でき科学的な追究を通じて
治療法を見いだすことができる生理的な逸脱として認知
するようになってきた。アルコール乱用及び依存症はど
ちらも多様で複雑な、今のところ完全には理解されてい
ないプロセスの結果として起きる。現在、アルコール研
究は科学における努力の本流にある。

【００８１】本発明は強迫性疾患及び消耗性疾患を抑制
するための方法を提供する。多毛症（男性型多毛症）は
毛の過剰な成長を特徴とする。女性では、多毛症は特に
男性型パターン及び分布の毛の過剰な成長を意味する。
臨床的には、女性の多毛症は顔（特に上唇の上）、顎、
胸部、背中、及び下腹部（エスカチャン）の硬毛の成長
として見られる。この毛の成長は見苦しく感じられるこ
とが多く、困惑と心理的苦痛の原因となることがある。
多毛症は閉経期によく発生するが、思春期以降のいずれ
の時期にも起こりうる。この病気の病因は卵巣又は副腎
のいずれか、又はその両方によるアンドロゲンの過剰生
産と関連付けられている。

【００８２】女性の多毛症は多様な方法で治療すること
ができる。毛を剃る、抜く、脱色する等の病気に対する
美容上の処置は患者の外観を改善する点においては有効
であるが、ただの一時しのぎであり、常に繰り返さなけ
ればならない。糖質コルチコイドステロイドはしばしば
効果的である；しかしながら、それらはクッシング症候
群のような深刻な副作用の可能性がある。経口避妊薬が
効果的なこともある；しかしながら、普通の経口避妊薬
レジメに使用されているある種のプロゲスチンはそのア
ンドロゲン様副作用により実際に多毛症の一因となるこ
とがあるために注意が必要である。クリメチジン及びス
ピロノラクトンは多毛症の治療にいくらか有効であるこ
とが示されている；しかしながら、これらはそれぞれ望
ましくない副作用を持つことがある。より効果的で許容
性の高い薬物があれば役立つであろうことは明らかであ
る。

【００８３】脱毛症（毛髪喪失）は多様な理由で女性に
発生することがあり、女性型パターンの脱毛症がある。
女性型パターンの脱毛症は、３０才前後にしばしば始ま
り閉経期に加速する慢性的で進行性の毛髪喪失を特徴と
する。毛髪喪失は通常、頭皮の中心部における拡散パタ
ーンに限定される。この毛髪喪失は患者にとって美容的
に損失であると同時にしばしば心理的に困惑をもたら
す。この病気の病因はアンドロゲンレベルの上昇及び、
それに続くアンドロゲン感受性毛のうの反応に関連付け
られてきた。この病気の処置は主に当然美容的なもの、
例えば、かつら、目的の領域をカバーする髪形などであ
る。薬物であるスピロノラクトンが使用されてきたが、
副作用を持つ。この病気に対する効果的な治療法があれ
ば役立つであろうことは明らかである。

【００８４】マクロファージは、膜関与作用及び分泌作
用の両方を含む多様なエフェクターメカニズムを通じて
宿主の防御における中心的役割を演じる（ゴードンら
（Gordon et al.）, Curr. Opin. Immunol., 4, 25, 19
92；フラー（Fuller）, Brit.Med. J., 48, 65, 199
2）。食菌作用、化学走性及び抗原提示は宿主の生存に
必要な免疫学的防御メカニズムに含まれる膜関連性プロ
セスである。微生物に対する防御、免疫監視、腫瘍細胞
の破壊、及び老化赤血球の除去におけるマクロファージ
の重要性はヒト及び、マクロファージの選択的排除を特
徴とする動物モデルにおいて証明されている（クラーセ
ンら（Claassen et al.）, J. Immunol Meth., 134, 15
3, 1990）。マクロファージはまた酸素及び窒素反応性
中間体と共に静菌及び殺菌蛋白、サイトカイン並びに脂
質媒体を分泌することを通じて宿主の防御に寄与する。
マクロファージの分泌能は、これらの細胞が１００個以
上の別個の媒体を分泌し、あらゆる器官に存在すること
から、その機能の中心を成している（ナタン（Natha
n）, J. Clin. Invest., 79, 319, 1987）。

【００８５】マクロファージ機能の異所活性化は慢性及
び急性の炎症プロセスと共に自己免疫疾患に関連付けら
れるが、逆の状態、すなわちマクロファージエフェクタ
ー機能の抑制は日和見及び非−日和見病原体の両方によ
る再発性感染症に関連付けられ、罹病率及び死亡率を増
大させる一因となる。易感染性状態に関連する母集団に
は火傷患者、移植、ＨＩＶ感染者、化学療法を受けてい
る癌患者、及び手術患者、特に胸腹部患者に観察される
ような感染の危険性の高い患者が含まれる。

【００８６】これらの患者への現在の治療的アプローチ
としてはマクロファージ由来のサイトカイン、特にコロ
ニー刺激因子Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、及びＭ−ＣＳ
Ｆの静脈内注入の使用が挙げられる（ネムナイチス（Ne
munaitis）, Transfusion 33：70, 1993）。抗生物質及
び液剤による補助的治療も使用されるが、これらのアプ
ローチの限界は易感染性患者の継続的な感染問題及び、
より致死的な抗生物質抵抗性微生物株の出現により明ら
かである。さらに、ニューモシスティス（Pneumocysti
s）及びクリプトコッカル（Cryptococcal）感染を含む
日和見病原体による易感染性患者の感染は依然として重
大であり、多様な抗菌プロトコールがあるにもかかわら
ず合併症に陥る。マクロファージエフェクター機能を選
択的に強化させて宿主防御を増大させることができる新
しい治療法があればこれらの患者の臨床管理において中
心的な役割を演じるであろうことは明らかである。

【００８７】エストロゲンはＦｃ介在性食菌作用、クラ
スII抗原発現、及びＩＬ−１分泌を含む選択的マクロフ
ァージエフェクター機能を増大させることが報告されて
いる。これらの観察は、女性が多様な感染に対して抵抗
性が高いという公知の傾向（アームドら（Ahmed et a
l.）, Am. J. Path., 121, 531, 1985)）と共に、エス
トロゲン様化合物はマクロファージエフェクター機能を
強化し、それによって膀胱感染又は創傷治癒力低下のよ
うな宿主防御低下に関連した疾患状態において有益とな
りうることを示唆している。

【００８８】「抑制する」という用語は、これらの疾患
状態のうちの一つ以上が発現するのを防ぐために被験者
を予防的に処置すること、そのような疾患状態の症状を
抑えること、及び／又はそのような症状を治療すること
を含む、一般に認められている意味を含むものとして定
義される。従って、本発明の方法は医療上の治療的処置
及び／又は予防的処置の両方を適宜含むものである。

【００８９】本発明の方法は治療の必要がある個人に有
効な量の式（Ｉ）の化合物

【化９】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっていてもよいが、
Ｒ¹及びＲ²が同一の場合にはそれぞれがメチル基又はエ
チル基を示し、Ｒ¹及びＲ²が異なっている場合にはそれ
らのうちの一方がメチル基又はエチル基を示し、他方が
水素原子又はベンジル基を示す）又はその医薬上許容し
うる塩を投与することによって実行される。

【００９０】式（Ｉ）の化合物は当技術分野において公
知であり、本質的にはここに参考文献として組み込む米
国特許第５，０４７，４３１号に述べられている方法に
よって製造される。

【００９１】好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中Ｒ¹及
びＲ²がそれぞれメチル基を示すものである。この好ま
しい化合物は、先に抗エストロゲン剤として記述されて
おりホルモン依存性乳房腫瘍の治療（米国特許第５，０
４７，４３１号）及びエスロゲンの欠乏等によって起き
る骨疾患の軽減（米国特許第５，２５４，５９４号）に
有用なドロロキシフェンとして公知である。さらに、ド
ロロキシフェンはタモキシフェンのような他の抗エスト
ロゲン化合物よりも子宮栄養作用が少ないことが知られ
ている。

【００９２】遊離塩基の形態の式（Ｉ）の化合物を本発
明の方法に使用することもできるが、医薬上許容しうる
塩の形態を製造して使用することが好ましい。従って、
本発明の方法で使用される化合物は幅広く多様な無機
酸、及び好ましくは有機酸と医薬上許容しうる酸及び塩
基付加塩を形成し、薬化学でしばしば用いられる生理的
に許容しうる塩を含む。このような塩も本発明の一部を
成す。このような塩を形成するために使用される典型的
な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が挙げられる。脂肪族
モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒド
ロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族
酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸のような有機酸から誘
導される塩も使用できる。そのような医薬上許容しうる
塩としては、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、
クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安
息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ
−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸
塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロ
キシ酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩（dioate）、ヘキ
シン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、
塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸塩、フマル酸
塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸
塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩
（mesylate）、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸
塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸
塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、
ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェ
ニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コ
ハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、ピロ硫酸
塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロ
ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒド
ロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフ
タリン−１−スルホン酸塩、ナフタリン−２−スルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩等が挙げられる。好ましい塩はクエン酸塩
である。

【００９３】医薬上許容しうる酸付加塩は典型的には式
（Ｉ）の化合物を等モル又は過剰量の酸と反応させるこ
とによって形成させる。反応体は一般にジエチルエーテ
ル又はベンゼンのような相互溶媒中で合わせる。塩は通
常約１時間ないし１０日間以内に溶液から沈殿し、濾過
によって単離するか又は通常の方法によって溶液を除去
することができる。

【００９４】式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる塩
は、それが誘導された元の化合物に比較して溶解性が強
化されているという特徴を一般に持ち、従って液体又は
エマルジョンとしての処方になじみ易いことが多い。製
造したならば、遊離の塩基又は塩の形態の式（Ｉ）の化
合物をここに述べる方法による治療が必要な個人に投与
することができる。以下の非限定的な試験例は本発明の
方法を説明するものである。

【００９５】本発明の方法では、式（Ｉ）の化合物を連
続的に、又は一日に１ないし４回投与する。ここで用い
る「有効な量」という用語は、ここで述べる病的状態の
症状を抑制することができる本発明の方法の化合物の量
を意味する。本発明により投与される化合物の特定の量
はもちろん、その症例を取り巻く、例えば、投与される
化合物、投与経路、患者のその時点での状態、及び治療
する病的状態の重症度等を含む特定の環境によって決定
されることになる。典型的な一日用量は約０．２５ｍｇ
から約１００ｍｇ／日の非毒性投与量レベルの本発明の
化合物を含むことになる。好ましい一日用量は通常約１
ｍｇから約４０ｍｇ／日となる。

【００９６】本発明の化合物は、経口、直腸内、経皮、
皮下、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む種々の経路に
より投与できる。これらの化合物は好ましくは投与に先
立って処方されるが、その選択は担当の医師により決定
されることになる。典型的には、式（Ｉ）の化合物又は
その医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体、希釈
剤又は賦形剤と合わせて医薬品処方を作る。

【００９７】上記のような処方中の全活性成分はその処
方の０．１％から９９．９重量％を成す。「医薬上許容
しうる」という表現は、その担体、希釈剤、賦形剤及び
／又は塩が処方中の他の成分と混合してもそれぞれの作
用に影響を及ぼさず（compatible）、その受容者の心身
に有害であってはならないことを意味する。

【００９８】式（Ｉ）の化合物を含む医薬品処方は、周
知で容易に入手できる成分材料を用いて当技術分野にお
いて公知の手順によって製造することができる。例え
ば、式（Ｉ）の化合物を通例の賦形剤、希釈剤又は担体
と共に処方して錠剤、カプセル剤、懸濁剤、粉末剤等に
作り上げることができる。このような処方に適した賦形
剤、希釈剤及び担体の例としては、澱粉、糖類、マンニ
トール、並びにカルボキシメチルセルロースや他のセル
ロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、及びポリビニ
ルピロリドンのような珪酸誘導体結合剤のような充填剤
及び増量剤；グリセロールのような保湿剤；炭酸カルシ
ウム及び重炭酸ナトリウム剤のような崩壊剤；第四アン
モニウム化合物のようなパラフィン再吸収促進剤のよう
な溶解を遅らせる薬剤；セチルアルコール、グリセロー
ルモノステアレートのような界面活性剤；カオリン及び
ベントナイトのような吸着性担体；並びにタルク、ステ
アリン酸カルシウム及びマグネシウム、及び固体ポリエ
チルグリコールのような滑剤が挙げられる。

【００９９】上記化合物は都合のよい経口投与のために
はエリキシル剤又は液剤として、又は例えば、筋肉内、
皮下若しくは静脈内の経路による非経口投与に適した液
剤として処方することもできる。さらに、上記化合物は
持続放出投与形態の処方等にも十分適している。この処
方は活性成分を特定の身体部位だけに又は好ましくはそ
の部位に、できれば長時間に渡って放出するように構成
することができる。コーティング、包膜、及び保護マト
リックスを、例えばポリマー物質又はワックスから作る
こともできる。式（Ｉ）の化合物は一般に、都合のよい
処方で投与されることになる。以下の処方例は単に例と
して掲げるものであって、本発明の範囲を限定する意図
はない。

【０１００】

【実施例】以下の処方において、「活性成分」とは式
（Ｉ）の化合物又はその塩を意味する。 処方１：ゼラチンカプセル剤 硬ゼラチンカプセル剤を以下を使用して製造する：

【表１】 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 0.25 - 100 澱粉, NF 0 - 650 澱粉流動粉末 0 - 50 シリコーン液350センチストークス 0 - 15

【０１０１】錠剤処方を以下の成分を使用して製造す
る： 処方２：錠剤

【表２】成分 量（ｍｇ／錠） 活性成分 0.25 - 100 セルロース、微細結晶 200 - 650 二酸化珪素、熱分解（ヒュームド）10 - 650ステアリン酸 5 - 15

【０１０２】構成成分を混和し、圧縮して錠剤を作る。
或いはそれぞれ０．２５−１００ｍｇの活性成分を含む
錠剤を以下のように作る： 処方３：錠剤

【表３】成分 量（ｍｇ／錠） 活性成分 0.25 - 100 澱粉 45 セルロース、微細結晶 35 ポリビニルピロリドン 4 （10％水溶液として） カルボキシメチルセルロースナトリウム 4.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5タルク 1

【０１０３】活性成分、澱粉、及びセルロースをＮｏ．
４５メッシュ Ｕ．Ｓ．シーブ（ふるい）に通し、完全
に混合する。得られた粉末にポリビニルピロリドン溶液
を混合して、Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．シーブに通
す。こうして作られた顆粒を５０°−６０℃で乾燥さ
せ、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。次に予
めＮｏ．６０Ｕ．Ｓ．シーブに通したカルボキシメチル
スターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び
タルクを顆粒に加え、混合した後に打錠機で圧縮して錠
剤を得る。

【０１０４】５ｍｌ用量当たりそれぞれ０．２５−１０
０ｍｇの薬物を含む懸濁剤を以下のように作る： 処方４：懸濁剤

【表４】 成分 量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 0.25 - 100 ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム 50 ｍｇ シロップ 1.25 ｍｇ 安息香酸溶液 0.10 ｍＬ 香料 適宜 着色剤 適宜 精製水 全量 5 ｍＬ

【０１０５】薬物をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブ
に通し、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びシ
ロップと混合して滑らかなペーストを作る。安息香酸溶
液、香料、及び着色剤を適量の水で希釈し、攪拌しなが
ら加える。次いで、十分な水を加えて必要な容量にす
る。以下の成分を含むエアゾール溶液を製造する： 処方５：エアゾール

【表５】 成分 量（重量％） 活性成分 0.25 エタノール 25.75 噴射剤22（クロロジフルオロメタン） 70.00

【０１０６】活性成分をエタノールと混合し、この混合
液を噴射剤 22 の一部に加えて 30℃まで冷却し、充填
用装置に移す。必要な量をステンレススチール製容器に
注入し、残りの噴射剤で希釈する。次いでバルブユニッ
トを容器に取り付ける。座剤を以下のように製造する： 処方６：座剤

【表６】成分 量（ｍｇ／座剤） 活性成分 250飽和脂肪酸グリセリド 2,000

【０１０７】活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シ
ーブに通し、予め必要最小限の加熱を用いて融解してお
いた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。この混合物を
表示容量２ｇの座剤鋳型中に注ぎ入れ、冷却させる。静
注用処方を以下のように製造する： 処方７：静注用溶液

【表７】成分 量 活性成分 20 ｍｇ等張食塩水 1,000 ｍＬ

【０１０８】上記成分の溶液は約１ｍＬ／分の速度で患
者に静脈内投与される。抗エストロゲンは、エストロゲ
ンがエストロゲン依存性の標的組織においてその作用を
発現するのを妨げ、その結果として種々のエストロゲン
依存性のプロセスを拮抗する化合物である。しかしなが
ら、タモキシフェンのようなほとんどの抗エストロゲン
は、何らかのエストロゲン様作用を示すために純粋な拮
抗剤ではない。経験を積んだ医師は本発明の化合物のエ
ストロゲン作用及び抗エストロゲン作用を以下の方法か
ら裁定することができる。ここに参考文献として組み込
むＵ．Ｓ．４，８５９，５８５は、物質をエストロゲン
作用物質及び／又はエストロゲン拮抗物質と特徴付ける
ための、既存のものに代わるべき２つの一般的プロトコ
ールを開示している。

【０１０９】エストロゲン効力及び抗エストロゲン効力
を測定する方法 子宮重量試験 ．式（Ｉ）の化合物をエストロゲン活性を
試験するために連続する３日間、未成熟のメスのスプレ
イグ−ドーレイ（Sprague-Dawley, ＳＤ）ラット（２０
日齢；体重４０ｇ；Charles River Wiga, Sulzfeld, F.
R.G.）に経口投与する。式（Ｉ）の化合物を各用量で与
える他に、エストラジオールの標準的用量１ｍｇ／ｋｇ
を幼若ＳＤラットに経口投与して上記化合物の抗エスト
ロゲン作用を測定する。上記化合物は投与に際して０．
２５％寒天に懸濁する。４日目に動物を屠殺し、子宮を
切除して子宮内液をすべて洗浄した後、乾燥条件下で重
量を計る。エストロゲン活性はそれぞれの一日用量の式
（Ｉ）の化合物によって起きた子宮重量の増加（子宮栄
養作用）により評価する。上記化合物の抗エストロゲン
作用は１ｍｇ／ｋｇのエストラジオール存在下での子宮
重量の減少（抗子宮栄養作用）により試験する。

【０１１０】エストロゲン受容体結合アッセイ．未成熟
のメスの白色ニュージーランドウサギ（３月齢）の子宮
組織のサイトソールにおいてエストロゲン受容体（Ｅ
Ｒ）を測定する。子宮を周囲の脂肪組織から分離し、氷
冷リン酸緩衝食塩水ですすぎ、直ちに液体窒素中に移
す。凍結した子宮組織を、液体窒素で予め冷却したキャ
ップ付きテフロンシリンダー中に入れ、タングステンカ
ーバイドｂａｌ １の存在下でマイクロディスメンブレ
イター（Braun, Melsungen, F.R.G.）中で少なくとも３
０秒間振動させる（５０１｛７．） 。得られた粉末を
Ｔｒｉｓバッファー（０．０１ＭのＴｒｉｓ，０．００
１のＥＤＴＡ，ｐＨ７．５）によるユニット（１：４／
ｗ：ｖ）と混合し、ダウンス（Dounce）ホモジナイザー
でホモジナイズして１０５，０００ｇで１時間遠心す
る。上清（サイトソール）を別の容器に移し、蛋白濃度
を５ｍｇ蛋白／ｍｌに調整する。蛋白濃度はローリィら
（Lowryet al.）[8] に従って測定する。サイトソール
のアリコートをプラスチックチューブにピペットで移
し、２．５×１０^-gＭ［１７β−³Ｈ］エストラジオー
ル、並びに連続的濃度系列の未標識エストラジオール及
び式（Ｉ）の抗エストロゲンを加える。抗エストロゲン
のエストロゲン受容体に対する相対的結合親和性を２℃
でデキストラン・チャルコール法により測定する。

【０１１１】全ての処置を３回ずつ行う。相対的結合親
和性は、特異的 ［１７β−³Ｈ］エストラジオール結合
を５０％阻害するのに必要な式（Ｉ）の化合物に対する
非放射性１７β−エストラジオールの濃度比と定義す
る。最高濃度の１７／３−エストラジオール（２．５×
１０^-7Ｍ）における結合放射活性は非特異的結合として
全ての値から控除する。

【０１１２】皮膚及び膣の萎縮の治療について本発明の
化合物を評価する方法は米国特許５，４６１，０６４に
記載されており、これを参考文献として本書中に組み入
れる。皮膚萎縮 閉経後で健康な女性を３名ないし２０名選択する。さら
にこれらの女性をその人達の呈する、顔のしわ若しくは
カラスの足跡の数の急激な増加；皮膚の色素沈着、すな
わち「年齢によるしみ」の急速な変化；又は急速な皮膚
の老化に関する他の苦痛のような急速な皮膚萎縮のいく
つかの兆候に基づいて選択する。これらの基準は患者に
とって非常に主観的なものであり患者の選択に当たって
は十分な考慮が成されなければならないことを担当する
医師は記憶すべきである。また、皮膚の萎縮は太陽から
のＵＶ傷害又は他の環境的傷害のような他の要因による
場合もあり、これらの作用を受けている患者は除外すべ
きである。

【０１１３】実験の第一の構成要素は質的且つ主観的も
の、すなわち患者の外観上の改善の評価である。そのよ
うな評価には将来の比較のための初期水準点が必要であ
る。初期水準点の幾つかは、患者が自分自身の外観をど
のように見ているかに関する規格化された質問のセッ
ト、患者の写真、又は患者の自己イメージの心理的プロ
フィールの形態をとることもできる。第二の構成要素は
量的なものである；これらには、ヒドロキシプロリンの
尿中排泄測定値、皮膚の水分含量、皮膚内のグリコサミ
ノグリカン、及び皮膚の弾力性及び柔軟性の変化が挙げ
られる。これらの要素の測定法は「閉経（The Menopaus
e）」（Ed. R.J. Beard, University Press, Chapter 7
(1977)）及び「皮膚研究の方法（Methods in Skin Res
earch）」（Ed. Skerrow, D. and Skerrow C.J., John
Wiley & Sons Ltd., Chp.22,「皮脂脂肪の分析」, p.58
7-608 (1985)）並びにそれらに引用されている参考文献
中に見られ、それらは全て本書中に参考文献として組み
入れる。また、これらの量的要素も初期水準点を取る。

【０１１４】上記のように選択し初期評価を行った女性
を、２０〜１００ｍｇの本発明の化合物を一回又は数回
に分けて経口投与する臨床プロトコールにかける。或い
は、萎縮が最も起きている皮膚領域に局所投与するプロ
トコールにこれらの患者をかける。この局所用プロトコ
ールには５〜５０％（重量）の本発明の活性化合物を含
む適当な処方物を患部領域に一日一回ないし二回塗布し
て使用することが含まれる。これらのプロトコールのい
ずれかを２ないし１２カ月継続する。その後の評価は量
的及び質的ともに適当な間隔で行う。

【０１１５】患者の外観の全体的な質的指標の改善及び
／又は量的パラメーターの改善、例えば、コラーゲンの
ターンオーバー及び合成の増加を意味するヒドロキシプ
ロリンの尿中排泄量の増加；水分含量、グリコサミノグ
リカン、皮膚の柔軟性又は弾力性の増加が陽性の結果と
される。

【０１１６】膣の萎縮 閉経に関連した膣の萎縮を患う女性を３名ないし２０名
選択する。これらの女性は一般的に健康である。この障
害の性質は非常に特異質で主観的なものであるために、
治療の有効性の評価は自然と主観的なものにならざるを
えない。これらの患者には膣のかゆみ及びスケーリング
（scaling）並びに性交時の快適度などの詳細を日誌に
書留め続けるように依頼する。これらの女性を上記の皮
膚萎縮について記述したものと同様のプロトコールにか
ける。特筆すべきは本発明の活性化合物を５−２５％含
む膣座剤を使用することである。

【０１１７】性交時の快適度の改善及び／又は膣のかゆ
み及びスケーリングの減少が陽性の結果とされる。上記
のアッセイの一つ又は両方に観察されるプラスの結果に
よって、ここに記載する化合物の有用性が示される。

【０１１８】閉経後の女性の性欲の増加に対する本発明
の化合物の有用性を評価する方法は米国特許５，４３
９，９３１に記載されており、それは本書中に参考文献
として組み入れる。アッセイ１ 使用する動物は、体重が２５０〜３００グラムの卵巣摘
出した、又は卵巣摘出／副腎摘出したスプレイグ−ドー
レイ（Sprague-Dawley）ラット（特定病原体フリー／An
ticimex, Stockholm）である。動物は反転照明下（暗闇
が１０時間）２４℃の温度に維持した部屋で飼育する。
餌及び水（又は食塩水）は自由に与える。本発明の化合
物を一方のラットのグループに投与し、他方のグループ
は対照として維持し、それぞれのメスを約２０回のマウ
ントが起きる５分の間、２ケージに順応した性的経験を
つんだオスと一緒にすることにより行動観察を行う。以
下の測定値を記録する：

【０１１９】１．前湾姿勢反応を引き出したオスによる
マウントの割合 −Ｌ／Ｍ； ２．３ポイントスケールで測定した前湾姿勢強度； ３．前湾姿勢時間（秒）； ４．メスによる容認率−マウント回数を、拒絶された未
遂マウント回数＋マウント回数で割ったもので、オスが
メスにマウントしようとした時にそのオスをメスが快く
受け入れる度合い。 上記化合物の活性は４つの観察のいずれか一つに対照と
比較して陽性の影響力を持つことによって示される。

【０１２０】アッセイ２ 臨床試験のために５名ないし５０名の女性を選択する。
これらの女性は閉経を過ぎた者で、すなわち試験を開始
する６ないし１２カ月前に月経が停止しており、一般的
には良好な健康状態にあり、特に閉経後に気付いた自分
で評するところの性欲の喪失に悩まされている。この症
状の特異質で主観的な性質のゆえに、この試験にはプラ
セボ対照グループを作る；すなわち、女性達を２グルー
プに分け、一方には本発明の活性薬剤を投与し、他方に
はプラセボを投与する。試験グループの女性には一日に
５０−２００ｍｇの薬物を経口で投与する。この治療は
３−１２カ月続ける。両方のグループの女性の性欲レベ
ルについて正確な記録をとり続けて、試験終了時にこれ
らの結果を比較する。

【０１２１】本発明の化合物の活性は、上記のアッセイ
のうちの少なくとも一つにおける陽性の効果によって明
らかにされる。

【０１２２】本発明の化合物の女性の生殖力を抑制する
能力を測定するための試験方法は米国特許５，４６２，
９４９に記載されており、それはここに参考文献として
組み入れる。アッセイ１ それぞれ体重が２００〜３００ｇの若い成獣でメスの処
女ラット５ないし５０匹を同数のラットから成るグルー
プに分ける。一つのグループは対照グループとし、他の
グループは実験グループとするが、そのような実験グル
ープはそれぞれ特定の用量レベルでラロキシフェンの投
与を受ける。ラロキシフェンは一日投与量が担体０．１
ｍｌ中に含まれるようにコーン油中に調製する。担体中
の指定量のラロキシフェンを限定したグループ中の各ラ
ットに毎日皮下投与（ｓｃ）する。或いは、経口ガバー
ジ（gavage）又は筋肉内経路によって投与してもよい。
対照グループには担体だけを投与する。担体又はラロキ
シフェン及び担体の組み合わせの投与は毎日を基本とし
て１５日間続ける。処置の５日目に、体重が最低２５０
ｇあるオスの成獣ラットを１又は２匹各グループに加
え、１５日目まで一緒に住まわせてからオスのラットは
グループから取り出す。各グループのメスのラットはそ
の後さらに７日間維持し、その後ラットを屠殺して生存
胎児又は再吸収されている胎児の存在を調べる。

【０１２３】妊娠の証拠を示す動物の数をグループの動
物の数で割り１００をかけたものが妊娠率パーセント
（ＰＲＰ）である。ＰＲＰが０ないし２０％の場合に化
合物を活性とみなす。ＰＲＰ４０％は限界活性と言える
もので、それ以上は不活性である。

【０１２４】アッセイ２ それぞれ体重が２００〜３００ｇの若い成獣でメスの処
女ラット５ないし５０匹を同数のメスのラットから成る
グループに分け、オスのラットとペアにする。一つのグ
ループは対照グループとし、他のグループは実験グルー
プとする。メスには精子と膣プラグが発見されるまで膣
スメア（Vaginal Smears）を毎日行い、その日を膣発情
の日に一致するものとして妊娠第１日とする。オスのラ
ットを取り出し、メスのラットの実験グループに経口ガ
レージ、筋肉内経路、又は皮下注射によりラロキシフェ
ンを投与する。投与は毎日基本として妊娠第２０日まで
続け、その時点でメスのラットを全て屠殺して着床部位
の存在を調べる。上で定義したＰＲＰが６０％以下の場
合に化合物を活性とみなす。ここで述べる化合物の有用
性は、上記のアッセイのうちの少なくとも一つにおける
活性によって示される。

【０１２５】本発明の化合物の肺高血圧症の治療におけ
る有効性を測定する方法は米国特許５，４４７，９４１
に記載されており、それは本書中に参考文献として組み
入れる。

【０１２６】アッセイ１ ファーハットら（Farhat et al., J PET, 261:686 (199
2)、本書中に参考文献として組み入れる）が述べている
方法を行う。４ないし３０匹のラットを屠殺する。肺を
肝臓肺静脈からの灌流により放血する。気管が換気を維
持できるように肺動脈にカニューレを入れ、肺カニュー
レを灌流ラインにつなげて、換気した肺を全て切除して
灌流チャンバー中に懸垂する。単離した灌流肺の灌流圧
に対する血管収縮物質の作用をスタタン（Statham）変
圧器を用いて測定する。エストラジオール存在下でトロ
ンボキサン類似物質によって誘導される灌流圧の増加
（血管収縮）を測定し、式（Ｉ）の化合物によるトロン
ボキサン作用を遮断する能力又はエストラジオールによ
るトロンボキサン作用の強化が測定される。式（Ｉ）の
化合物の活性はトロンボキサン類似刺激に続く肺灌流圧
増加を低下させることにより明らかにされる。

【０１２７】アッセイ２ ５ないし５０匹のラットにモノクロタリンピロール
（３．５ｍｇ／ｋｇ）を一回ＩＶ投与量投与し、肺の障
害を組織病理、気管肺胞洗浄液中のフルオレセイン共役
デキストランの蓄積（肺水腫の測定値）、及びスタンド
タン（Standtham）Ｐ２３１Ｄ変圧器を用いた動脈圧の
測定値（レインデルら（Reindel et al.）,Tax and App
lic. Pharm. 106:179-200 (1990)、本書中に参考文献と
して組み入れる）により評価する。式（Ｉ）の化合物を
投与し、ラットにおける作用を評価する。

【０１２８】式（Ｉ）の化合物の活性は、式（Ｉ）の化
合物を投与した動物における、肺水腫の低下を示す、気
管肺胞洗浄液からのフルオレセイン共役デキストラン取
り込みの減少によって明らかにされる。さらにラットの
肺を胸郭から取り出し、改良カルノフスキー （Karnovs
kys）固定液で灌流し、組織病理試験にかける。処置ラ
ットにおける動脈壁肥厚の減少は、肺動脈圧の低下と同
様に式（Ｉ）の化合物の防御的役割を証明するものであ
る。

【０１２９】アッセイ３ 臨床試験のために５名ないし５０名の女性を選択する。
これらの女性は肺高血圧症の患者である。この疾患の特
異質で主観的な性質のゆえに、この試験にはプラセボ対
照グループをとる；すなわち、女性達を２グループに分
け、一方には活性薬剤として式（Ｉ）の化合物を投与
し、他方にはプラセボを投与する。試験グループの女性
には一日に５０〜２００ｍｇの薬物を経口で投与する。
この治療は３−１２カ月続ける。両方のグループとも症
状の回数及び重症度について正確な記録をとり続けて、
試験終了時にこれらの結果を比較する。結果は、各グル
ープのメンバーの間で比較すると同時に、各患者の結果
を試験開始前に各患者が報告している症状とも比較す
る。式（Ｉ）の化合物の有用性は、上記のアッセイのう
ちの少なくとも一つにおける陽性の影響力によって明ら
かにされる。

【０１３０】アクネ又は脂漏症の抑制における本発明の
化合物の有用性は米国特許５，４３９，９２３に記載さ
れている方法によって試験され、上記特許は本書中に参
考文献として組み入れる。

【０１３１】アッセイ１ 臨床評価のために選択した２ないし２０名の患者のうち
各人を快適な環境、すなわち、快適な温度、湿度、照明
等に置く。これらの患者は評価に先立つ１２時間は激し
い運動及び香辛料の入った食品の消費を断っている。額
のような、多数の脂腺を持ち脂漏症又はアクネに冒され
る身体領域をガーゼパッドで拭い、蓄積されている脂質
を除去する。皮膚の一部をテープで囲み、２．５×１．
８ｃｍの長方形を作る。２．５×１．８ｃｍのタバコ紙
又は他の適当な吸収性の材料のパッドを皮膚の試験領域
に置く。この吸収性の材料は試験領域に置く前に最初に
エーテルで脱脂してバックグラウンドの脂質を除去して
おかなければならない。その後、このパッドを適当な位
置に絆創膏でとめる。１５分後にパッドを新しいパッド
（試験パッド）に取り替える。この処理は皮膚のバック
グラウンドの脂質を取り除き、脂腺による真の脂質生産
速度を測定できるようにするためのものである。試験パ
ッドは３ないし６時間その位置に置いた後に取り除く。
この試験パッドをエーテルで抽出して脂質を取り出し、
エーテルを蒸発させる。残った脂質を計量する。結果は
１時間当たりの１０ｃｍ²当たりの皮脂（ｍｇ）の数で
表わす。その後、患者に３０〜４００ｍｇ／日の活性成
分を経口で投与するか、又は５〜２０重量％の活性成分
を含む局所用処方を毎日塗布するかのいずれかを、どち
らも３ないし９週間行う。活性成分を投与している間
中、上記の試験パッド法を数回繰り返し、経過をモニタ
ーする。このアッセイは有用性を照明するために動物で
行うこともできる。脂腺の脂質生産速度の減少が陽性の
作用を反映するものである。

【０１３２】アッセイ２ ２ないし２０名の患者にこの臨床プロトコールを用い、
最初に皮膚及びその上の病変を直接観察して評価する。
これは患部の皮膚のうち１ｃｍ²部分を選んで行い、病
変の数及び型（面皰、脂漏性病変等）を記録する。通常
用いる領域は頬、頭皮又は背中である。その後、患者に
３０〜４００ｍｇ／日の活性成分を経口で投与するか、
又は５〜２０重量％の活性成分を含む局所用処方を毎日
塗布するかのいずれかを、どちらも３ないし９週間行
う。投与期間中、評価すべき皮膚領域を調べる。同じ領
域を評価するように注意しなければならないが、これを
果たすために１個又は複数個の小さな印を耐久マーカー
で皮膚に付けておいてもよい。モニターしている皮膚領
域内の病変の数及び／又は重症度の低下が陽性の結果を
反映するものである。ここで述べる化合物の有用性は、
上記のアッセイのうちの一つ又は両方に観察される陽性
の結果によって示される。

【０１３３】ターナー症候群の治療における本発明の化
合物の有用性は米国特許５，４４１，９６６に記載され
ている方法によって測定され、上記特許は本書中に参考
文献として組み入れる。

【０１３４】試験方法 臨床試験のために５名ないし３０名の女性を選択する。
これらの女性は１２才から１８才の間であり、ターナー
症候群の特徴を示すが、それ以外については一般的に良
好な健康状態にある。この試験にはプラセボ対照グルー
プをとる；すなわち、女性達を２グループに分け、一方
には本発明の活性薬剤を投与し、他方にはプラセボを投
与する。試験グループの女性には一日に１０〜１００ｍ
ｇの活性薬剤を経口で投与する。この治療は３〜１２カ
月続ける。両方のグループとも上記の症状の回数及び重
症度について正確な記録をとり続けて、試験終了時にこ
れらの結果を比較する。結果は、各グループのメンバー
の間で比較すると同時に、各患者の結果を試験開始前に
各患者が報告している症状とも比較する。本発明の化合
物の有用性は、上記の試験に用いた症状のうちの１つ以
上に対してそれらが示す陽性の影響力によって明らかに
される。

【０１３５】本書中に参考文献として組み入れる ＥＰ
０６５９４１９Ａ１は乳房疾患に対して本発明の化合物
を評価する方法を提供している。

【０１３６】アッセイ１ 臨床試験のために５名ないし５０名の女性を選択する。
これらの女性はここに記載されているような乳房疾患の
既応歴を持つが、一般的に良好な健康状態にある。これ
らの疾患の主観的な性質のゆえに、この試験にはプラセ
ボ対照グループをとる；すなわち、女性達を２グループ
に分け、一方には本発明の活性薬剤を投与し、他方には
プラセボを投与する。試験グループの女性には一日に５
０〜２００ｍｇの薬物を経口で投与する。この治療は３
〜１２カ月続ける。両方のグループとも乳房疾患の状態
について正確な記録をとり続けて、試験終了時にこれら
の結果を比較する。結果は、各グループのメンバーの間
で比較すると同時に、各患者の結果を試験開始前に各患
者が報告している症状とも比較する。

【０１３７】本発明の化合物の有用性は、上記のような
試験に用いた疾患、又はその１つ若しくは複数の症状に
対してそれらが示す陽性の影響力によって明らかにされ
る。

【０１３８】アッセイ２ 女性化乳房又は乳汁漏出を患う３名ないし２０名の男性
患者を選択する。乳房サイズ及び乳汁分泌の形跡の初期
測定値を記録する。患者には１回又は数回にわけて一日
に３０〜１００ｍｇの本発明の活性化合物を経口で投与
する。この治療は３〜１２カ月続ける。適当な間隔で、
乳房サイズ又は乳汁分泌の形跡をさらに測定する。本発
明の化合物の有用性は、上記の疾患、又はその症状に対
する陽性の影響力によって明らかにされる。

【０１３９】本発明の化合物の血糖降下活性を測定する
方法がＥＰ０６３５２６４Ａ２に示されており、これは
参考文献として本書中に組み入れる。５ないし６月齢の
老年のオスの近交系生存可能黄色肥満−糖尿病マウスを
使用する。オスの生存可能黄色マウスは肥満、高血糖、
高インシュリン血症及びインシュリン耐性である。マウ
スは寝わらを入れたプラスチックケージに６匹ずつ入
れ、水及びPurina Formulab Chow 5008（Purina Mills,
St. Louis, MO）を自由に取らせる。動物室の温度は２
３±２℃に維持する。動物室の照明は６時から１８時で
あった。

【０１４０】抗エストロゲンは種々の用量を餌に混ぜて
試験する。各用量の抗エストロゲンを同じケージに入れ
た６匹のマウスで試験する。化合物は砕いた餌に混ぜて
再びペレット化する。対照に用いるマウスには試験化合
物を入れずに再ペレット化した餌を与える。試験開始の
直前及びその後１週間毎に血液サンプルを尾の静脈から
採取する。血液グルコース濃度はモデル３００のAlpkem
高速流体分析器（Clackamaus, OR）を用いたグルコー
スオキシダーゼ法により測定する。血液グルコース濃度
が対照レベル以下に低下することが、糖尿病及び高血糖
症の治療における有用性を持つ有効な抗エストロゲンで
あることを示すものである。

【０１４１】閉経後の女性における中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）障害に対する本発明の化合物の効果は、本書中に参
考文献として組み入れるＥＰ０６５９４１３Ａ２に記載
の方法によって評価することができる。

【０１４２】試験方法 臨床試験のために５名ないし５０名の女性を選択する。
これらの女性は閉経を過ぎた者で、すなわち試験を開始
する６ないし１２カ月前に月経が停止しており、一般的
には良好な健康状態にるが、１つ以上の上記のＣＮＳ障
害に悩まされている。これらの障害の特異質で主観的な
性質のゆえに、この試験にはプラセボ対照グループをと
る；すなわち、女性達を２グループに分け、一方には本
発明の活性薬剤を投与し、他方にはプラセボを投与す
る。試験グループの女性には一日に５０〜１００ｍgの
薬物を経口で投与する。この治療は３〜１２カ月続け
る。両方のグループで上記の障害の回数及び重症度につ
いて正確な記録をとり続けて、試験終了時にこれらの結
果を比較する。結果は、各グループのメンバーの間で比
較すると同時に、各患者の結果を試験開始前に各患者が
報告している障害とも比較する。本発明の化合物の有用
性は、上記の試験に用いた１つ以上のＣＮＳ症状／障害
に対してそれらが示す陽性の影響力によって明らかにさ
れる。

【０１４３】強迫性疾患及び消耗性疾患の治療における
本発明の化合物の効果を評価する方法は、ここに参考文
献として組み入れるＥＰ０６５９４２８Ａ１に記載され
ている。

【０１４４】アッセイ１ 本発明の化合物のアルコール消費に対するｉｎ ｖｉｖ
ｏ効果を証明するために、ゴールデンハムスターにおけ
る自由選択エタノール摂取に対する効果を試験する実験
を示す。ハムスターは他の幾つかの哺乳動物種と比較す
るとエタノールの多量摂取を受け入れてさらに好むとい
う先の報告に基づいて選択される。クルコスキー及びコ
ーネル（Kulkosky and Cornell, Pharmacol. Biochem.
& Behav.11:439-44, 1979）はエタノール摂取及び嗜好
における種による違いはエタノール代謝の違いに相関す
ると結論している。

【０１４５】ここに述べる実験に使用する動物は２ない
し６匹のオスの成獣のゴールデンハムスターである。動
物は１日のうち１４時間照明をつける明／暗サイクルで
飼育し６週間の順応期間をとる。動物は自由に餌及び水
を摂取できる。実験に際して、動物は４本の２５０ｍｌ
目盛り付き飲料ボトルを取り付けた１つの大きなケージ
中で上記のように飼育する。飲料ボトルにはほぼ５ｍl
の液体消費を測定するのに使用するステンレススチール
製のまっすぐなストロー管が付けてある。飲料ボトルか
らこぼれた分はストロー管の下に位置してガラス漏斗が
取り付けてある２ｏｚ．の広口瓶に受ける。ハムスター
の液体消費量を、無理なく正確な測定値を得るのに十分
なだけ多量の消費量になるように３日に１度ずつ測定す
る。

【０１４６】６週間の順応期間の後、動物の体重を測定
し、水の摂取量を記録する。４本の飲料ボトルのうち２
本の水を１５％エタノール溶液に置き換え、水及びエタ
ノール水の消費量を２週間にわたって測定する。この自
由選択の摂取期間が始まった２ないし３日後のうちに、
ハムスターは水よりもエタノール水に対する明白な嗜好
を確立し、初期嗜好率（エタノール水摂取量を水摂取量
で割ったもの）を記録する。対照として、ステンレスス
チール製の動物用給餌ニードルを使用して１日に２回、
０．２ｍｌの水を動物に与える。総液体摂取量から測定
されるように、水を与えても動物の摂水行動に効果を及
ぼさないようである。６日後から、ハムスターの同じグ
ループに式（Ｉ）の化合物を混合液として３ないし１２
週間与える。式（Ｉ）の化合物の活性は、本発明の化合
物の投与期間中の上記嗜好率が最初の嗜好率よりも低く
なることによって明らかにされる。

【０１４７】アッセイ２ 臨床試験のために５名ないし５０名の女性を選択する。
これらの女性は閉経を過ぎた者で、すなわち試験を開始
する６ないし１２カ月前に月経が停止しており、一般的
には良好な健康状態にあるが、強迫性障害又は消耗性障
害のいずれかに悩まされている。これらの障害の特異質
で主観的な性質のゆえに、この試験にはプラセボ対照グ
ループをとる；すなわち、女性達を２グループに分け、
一方には活性薬剤としてラロキシフェンを投与し、他方
にはプラセボを投与する。試験グループの女性には一日
に５０〜２００ｍｇの薬物を経口で投与する。この治療
は３−１２カ月続ける。

【０１４８】両方のグループで症状の回数及び重症度に
ついて正確な記録をとり続けて、試験終了時にこれらの
結果を比較する。結果は、各グループのメンバーの間で
比較すると同時に、各患者の結果を試験開始前に各患者
が報告している症状とも比較する。式（Ｉ）の化合物の
有用性は、上記のアッセイに用いた１つ以上の障害／症
状に対してそれらが示す陽性の影響力によって明らかに
される。

【０１４９】本書中に参考文献として組み入れるＥＰ０
６５９４１４Ａ２は多毛症及び脱毛症の抑制について本
発明の化合物を評価するための方法を記載している。多毛症 多毛症を患う３ないし２０名の女性を選択する。これら
の患者の多毛症の範囲及び重症度について最初にスコア
を付ける。臨床評価は参考文献「皮膚研究の方法（Meth
ods of Skin Research）」（John Wiley and Sons, pp
308-318 (1985)）及びそれに引用されている参考文献に
記載されている方法により行う。患者には一日に１０〜
４００ｍｇの本発明の活性化合物を一回又は数回に分け
て経口投与する。或いは、患者が１０重量％の活性成分
を含むクリーム又はローションを一日一回又は二回患部
に塗布する。患者はこのプロトコールを６カ月間続け
る。適当な間隔で、上記の方法のうちの一つによって再
評価を行う。

【０１５０】脱毛症 女性型脱毛症を患う３ないし２０名の女性を選択する。
これらの患者の脱毛症の範囲及び重症度について最初に
スコアを付ける。この臨床評価は「皮膚研究の方法」
（John Wiley and Sons, pp 308-318 (1985)）及びハビ
フ（Habif, T.）「臨床皮膚科学（Clinical Dermatolog
y）」（C.V. Mosby Co., Chapter 23, pp493-504 (198
5)）;並びにそれに引用されている参考文献（それらは
全て参考文献として本書中に組み入れる）に記載されて
いる方法により行う。これらの評価に特に役立つのは
「毛髪引き抜き」法及びアナゲン対テロゲン比の測定で
ある。患者には一日に１０〜４００ｍｇの本発明の活性
化合物を一回又は数回に分けて経口投与する。或いは、
患者が５〜１０重量％の本発明の化合物を含むクリー
ム、ローション又はシャンプーを一日一回又は二回患部
に塗布する。患者はこのプロトコールを６カ月間続け
る。適当な間隔で、上記の参考文献に記載されている方
法のうちの一つによって再評価を行う。アナゲン対テロ
ゲン比の増加又は患部頭皮領域の硬毛数の増加が陽性の
結果を示している。本発明の化合物の有用性は、上記の
試験に用いられる１つ以上の症状に対してそれらが示す
陽性の影響力によって明らかにされる。

【０１５１】本書中に参考文献として組み入れるＥＰ０
６５９４２５Ａ１に、マクロファージ機能を増大させる
本発明の化合物の能力を示すアッセイが記載されてい
る。

【０１５２】アッセイ１ フリードマンら（Friedman et al., J. Clin. Invest.,
75, 165-167 (1985)、参考文献として本書中に組み入
れる）が示している方法に一定の変更を加えて行う。５
ないし１００匹のマウスに１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の
式（Ｉ）の化合物を毎日を基本として経口投与する。投
与の後、マクロファージを採収し、免疫性（Fc介在性）
及び非免疫性食菌作用の両方における変化をラグスダー
レ（Ragsdale, J. Immunol. Meth., 123：259 (1989)）
の方法に基づいて製造したフルオレセイン共役酵母粒子
を用いて計量する。免疫介在性食菌作用については、フ
ルオレセイン共役酵母をマウス血清とプレインキュベー
トしてオプソニン作用を促進させる。マクロファージに
よる蛍光取り込みの増加を、それぞれ 482ｎｍ及び520
ｎｍの励起波長及び発光波長を用いて蛍光発光の増加に
よって計測する。この方法をｅｘ ｖｉｖｏ又はｉｎ
ｖｉｔｒｏのマクロファージ培養体について使用し、蛍
光ユニットの変化を計測する。対照と比較した場合の蛍
光ユニットの増加が式（Ｉ）の化合物の活性を示す。

【０１５３】アッセイ２ ザッカーマンら（Zuckerman et al., Cell immunol. 10
3:207 (1986)；J. Immunol., 140:978 (1988) 、参考文
献として本書中に組み入れる）が示している方法を行
う。クラスII抗原を誘導しその結果抗原提示を促進する
能力をｅｘ ｖｉｖｏ一次腹腔マクロファージについて
及びネズミマクロファージ細胞株Ｐ３８８Ｄ１を用いて
ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定する。５ないし１００匹のマウ
スに式（Ｉ）の化合物を投与し、マクロファージを採収
して、ＤハプロタイプのクラスＩＩ抗原に対する抗体を
プローブに用いて試験する。クラスＩＩ抗原発現の増加
を適当な二次抗体を用いてフローサイトメトリーによっ
て測定する。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験ではフローサイトメ
トリーによりクラスＩＩ抗原の基礎レベル及びガンマイ
ンターフェロン誘導性発現の増加に対する上記化合物の
効果を評価する。クラスＩＩ発現の増加はマクロファー
ジ活性化の増加を反映するものである。

【０１５４】アッセイ３ ソウら（Seow et al., J. Immunol. Meth., 98, 113 (1
987)、参考文献として本書中に組み入れる）が示してい
る方法を行う。このアッセイは ２−デオキシグルコー
ス取り込み測定を利用してマクロファージエフェクター
機能の増大を評価するのに用いる。ｅｘ ｖｉｖｏ及び
ｉｎ ｖｉｖｏのマクロファージを９６ウェルプレート
に１ウェル当たり１０⁵細胞になるように入れ、リン酸
緩衝食塩水中０．７８μＣｉ／ｍｌの³Ｈ-デオキシグル
コースの存在下でインキュベートし、式（Ｉ）の化合物
をこのウェルに入れる。細胞外グルコース量の減少がこ
の非代謝性グルコースアナログの取り込みを反映してお
り、その結果式（Ｉ）の化合物が介在するマクロファー
ジ活性化状態を測定する独立したアッセイを提供するこ
とになる。上記化合物によるデオキシグルコース取り込
みの増加が上記化合物のマクロファージ活性化状態を増
大させる能力を証明する。

【０１５５】アッセイ４ ザッカーマン（Zuckerman, Circ Shock, 29, 279 (198
9) 、参考文献として本書中に組み入れる）が示してい
る方法を、式（Ｉ）の化合物のネズミ敗血症及びエンド
トキシン致死モデルにおける保護能力を証明するために
行う。５ないし１００匹のマウスに敗血症攻撃（challe
nge）に先立つ１週間の間１〜１０ｍｇ／ｋｇの式
（Ｉ）の化合物を経口投与する。攻撃はボーラスＩＶエ
ンドトキン注射を用いてＬＤ１００が達成されるような
条件（２００μｇリポポリサッカライド）で行う。２０
ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンのような外因性糖コルチコ
イドを生存率を高めた陽性対照として用いる。又、盲腸
結紮及び穿刺を含む敗血症モデルを用いて式（Ｉ）の化
合物の作用を測定する。グラム陽性及びグラム陰性微生
物による敗血症は抗生物質の使用にもかかわらず４８時
間でＬＤ１００をもたらす。対照と比較した場合の生存
動物の数の増加又は生存時間の延長が上記化合物の活性
を証明する。

【０１５６】アッセイ５ ＴＮＦのようなサイトカインの分泌を増加させる式
（Ｉ）の化合物の能力を、マウスＴＮＦに特異的な市販
のＴＮＦ ＥＬＩＳＡを用いたｉｎ ｖｉｖｏ血清測定
によって計測する。５ないし１００匹のマウスに致死量
又は致死未満量のリポポリサッカライド (それぞれ、２
００及び１μｇ）の注射に先立つ１週間の間１〜１０ｍ
ｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物を経口投与する。ＬＰＳ注
射の１時間後に、マウスから採血して血清ＴＮＦの基礎
量及びＬＰＳ誘導量を測定する。通常、ＬＰＳ注射前に
はＴＮＦレベルは１０ｐｇ／ｍｌ未満であることが観察
され、ＬＰＳ後に５〜２０ｎｇ／ｍｌレベルが達成され
る。ＴＮＦの基礎レベル又は誘導性レベルを変化させる
上記化合物の能力を測定する。引き金となる大量の全身
性ＴＮＦの放出なしに基礎ＴＮＦの増加が化合物投与を
受けたマウスに見られれば、上記化合物のサイトカイン
分泌を促進する活性が証明される。最後に、ｉｎｖｉｔ
ｒｏで１〜５μＭの化合物にさらした腹腔マクロファー
ジから放出されるＴＮＦのｅｘ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖ
ｉｔｒｏ測定も、式（Ｉ）の化合物が介在するサイトカ
イン増加程度を測定するためにＥＬＩＳＡにより行う。

【０１５７】アッセイ６ 臨床試験のために５名ないし５０名の女性を選択する。
これらの女性は免疫反応が抑制されている。これらの障
害の特異質で主観的な性質のゆえに、この試験にはプラ
セボ対照グループをとる；すなわち、女性達を２グルー
プに分け、一方には活性薬剤として式（Ｉ）の化合物を
投与し、他方にはプラセボを投与する。試験グループの
女性には一日に５０〜２００ｍｇの薬物を投与する。こ
の治療は３〜１２カ月続ける。両方のグループとも症状
の回数及び重症度について正確な記録をとり続けて、試
験終了時にこれらの結果を比較する。結果は、各グルー
プのメンバーの間で比較すると同時に、各患者の結果を
試験開始前に各患者が報告している症状とも比較する。
マクロファージ機能の増加における式（Ｉ）の化合物の
有用性は、上記のアッセイのうちの少なくとも一つにお
いてそれらが示す陽性の影響力によって明らかにされ
る。そのような化合物は感染症との闘いに役立ち、創傷
治癒を促進する。

【０１５８】ＰＭＳに対する試験方法 臨床試験のために３名ないし５０名の女性を選択する。
これらの女性は規則的な月経を有し、一般的には良好な
健康状態にあるが、上記の１個以上のＰＭＳ／ＬＬＰＤ
Ｄ症状に悩まされている。これらの症状のいくらか特異
質で主観的な性質のゆえに、この試験にはプラセボ対照
グループをとる；すなわち、女性達を２グループに分
け、一方には本発明の活性薬剤を投与し、他方にはプラ
セボを投与する。試験グループの女性には一日に１０〜
１００ｍｇの薬物を経口投与する。この治療は１−３カ
月続ける。両方のグループとも症状の回数及び重症度に
ついて正確な記録をとり続けて、試験終了時にこれらの
結果を比較する。結果は、各グループのメンバーの間で
比較すると同時に、各患者の結果を試験開始前に各患者
が報告している症状とも比較する。米国特許５，３８
９，６７０を参照のこと。ＰＭＳ／ＬＬＰＤＤの症状を
抑制するための本発明の化合物の有用性は、上記の試験
で用いる一つ以上の症状に対してそれらが示す陽性の影
響力によって明らかにされる。

【０１５９】子宮線維症に対する試験 試験１ 子宮線維症の女性３ないし２０名に本発明の化合物を投
与する。投与する化合物の量は０．１ないし１００ｍｇ
／日であり、投与期間は３カ月である。上記女性を投与
期間及び化合物を停止した３カ月後まで子宮線維症に対
する効果について観察する。試験２ 投与期間を６カ月とする以外は試験１と同じ方法を用い
る。試験３ 投与期間を１年とする以外は試験１と同じ方法を用い
る。

【０１６０】試験４ Ａ．モルモットにおける線維性腫瘍の誘導 長期にわたるエストロゲン刺激を用いて性的に成熟した
メスのモルモットに平滑筋腫を誘導する。週に３〜５回
のエストラジオールを２〜４カ月間又は腫瘍が発生する
まで動物に注射で投与する。本発明の化合物又は担体か
ら成る投与を３〜１６週間毎日行い、動物を屠殺して子
宮を採取し腫瘍の退行を分析する。 Ｂ．ヌードマウスにおけるヒト子宮線維性組織の移植 ヒト平滑筋腫からの組織を性的に成熟した去勢メスヌー
ドマウスの腹腔又は子宮筋層中に移植する。外因性エス
トロゲンを与えて移植組織の成長を誘導する。場合によ
っては、採取した腫瘍細胞を移植に先立ちｉｎ ｖｉｔ
ｒｏで培養する。本発明の化合物又は担体から成る処方
剤を３−１６週間胃洗浄により基本的に毎日与え、移植
体を取り出して成長又は退行を測定する。屠殺時に、子
宮を採取して臓器状態を評価する。

【０１６１】試験５ Ａ．ヒト子宮線維性腫瘍の組織を採取し、ｉｎ ｖｉｔ
ｒｏで一次非形質転換培養体として維持する。外科標本
を滅菌メッシュ若しくはシーブを押し通すか、又は細か
く切って周囲組織から離して単一細胞懸濁液を作る。細
胞は１０％血清及び抗生物質を含む培地中に維持する。
エストロゲン存在下及び非存在下での成長速度を測定す
る。細胞を補体成分Ｃ３の生産能並びに成長因子及び成
長ホルモンに対する反応についてアッセイする。ｉｎ
ｖｉｔｒｏ培養体をプロゲスチン、ＧｎＲＨ、本発明の
化合物及び担体による処置を受けた後の増殖反応につい
て評価する。ステロイドホルモン受容体のレベルを毎週
評価して、重要な細胞特性がｉｎ ｖｉｔｒｏで維持さ
れているかどうかを判定する。５〜２５名の患者からの
組織を利用する。上記試験のうちの少なくとも一つにお
ける活性が、本発明の化合物が子宮線維症の治療におけ
る可能性を持つことを示す。

【０１６２】ミエロペルオキシダーゼの抑制に関するア
ッセイ アッセイ１ 式（Ｉ）の化合物のミエロペルオキシダーゼ活性を抑制
する性質を調べるために、ジャンソン（Jansson,上述）
が示しているアッセイ１及び２を使用する。このアッセ
イでは、添加した過酸化水素の存在下でヒトＰＭＮ白血
球をエストリオールで刺激してミエロペルオキシダーゼ
活性を増加させる。次亜塩素酸によるルミノールの転化
を化学ルミネセンスにより測定する。細胞（１０⁶）、
薬剤又は式（Ｉ）の化合物（１μＭ）、過酸化水素
（０．１ｍＭ）、及びルミノール(０．２ｍＭ）から成
る反応混合物を３７℃でインキュベートする。エストロ
ゲン及びそのアナログはミエロペルオキシダーゼ活性を
刺激する。式（Ｉ）の化合物はエストリオール刺激によ
る化学ルミネセンスに拮抗する。

【０１６３】アッセイ２ 精製したヒトのミエロペルオキシダーゼをルミノールの
存在下で薬剤（エストロゲン又は式（Ｉ）の化合物）と
３７℃でインキュベートする。基質となる過酸化水素を
加え、化学ルミネセンスを測定する。反応混合物はヒト
ＭＰＥ（２５０ｎｇ）、薬剤又は式（Ｉ）の化合物（１
０μＭ、滴定済）、過酸化水素（１ｍＭ）、及びルミノ
ール（０．２ｍＭ）から成る。エストロゲン及びそのア
ナログはＭＰＥ活性に対してほとんど又は全く効果を持
たないが、式（Ｉ）の化合物は精製ＭＰＥの活性を低下
させる。

【０１６４】アッセイ３ 臨床試験のために５名ないし５０名の女性を選択する。
これらの女性はＳＬＥ又はリューマチ様関節炎を患って
いる。これらの症状の特異質で主観的な性質のゆえに、
この試験にはプラセボ対照グループをとる；すなわち、
女性達を２グループに分け、一方には活性薬剤として式
（Ｉ）の化合物を投与し、他方にはプラセボを投与す
る。試験グループの女性には一日に５０〜１００ｍｇの
薬物を経口投与する。この治療は３〜１２カ月続ける。
両方のグループとも症状の回数及び重症度について正確
な記録をとり続けて、試験終了時にこれらの結果を比較
する。結果は、各グループのメンバーの間で比較すると
同時に、各患者の結果を試験開始前に各患者が報告して
いる症状とも比較する。式（Ｉ）の化合物の有用性は、
上記のアッセイのうちの少なくとも一つにおいてそれら
が示す陽性の影響力によって明らかにされる。

【０１６５】抗免疫疾患の抑制に関するアッセイ アッセイＩ ホルムダールら（Holmdahl et al., Clin. Exp. Immuno
l., 70, 373-378 (1987)、参考文献として本書中に組み
入れる）が示している方法を行う。４ないし３０匹のお
よそ８〜１０週齢のメスのマウスを卵巣摘出する。本発
明の化合物の投与を去勢後３週間以内に実験グループに
開始する。式（Ｉ）の化合物投与の１週間後に、ラット
タイプＩＩコラーゲンで上記マウスを免疫化する。これ
らのマウスを、ホルムダールら（Holmdahl et al., Art
hritis Rheum., 29, 106 (1986)、参考文献として本書
中に組み入れる）が示しているように関節炎の臨床的重
症度で部類別する。血清を採取し、抗タイプＩＩコラー
ゲン反応性抗体についてアッセイする。実験終了時に、
脾臓細胞をマウスから取り、Ｔ細胞活性を測定する。

【０１６６】活性は、通常のＥＬＩＳＡアッセイにより
測定される抗コラーゲン・タイプＩＩ抗体の力価の低下
によって明らかにされる。タイプＩＩコラーゲンに対す
るＴ細胞反応性は抗原提示細胞により脾臓Ｔ細胞に付与
されるが、これの低下をチミジン取り込みによるＤＮＡ
合成の計量により評価する。最後に、紅斑及び１本以上
の四肢の腫脹の最初の兆候を見極めることにより障害の
臨床的重症度を毎日評価する。臨床評価は組織試験と相
関する。

【０１６７】アッセイ２ ４ないし３０匹のスプレイグ−ドーレイラットの若いメ
スの成獣に動物飼料及び水を自由に取らせる。実験グル
ープには式（Ｉ）の化合物を与え、全てのラットにアー
ナソンら（Arnason et al., Arch. Neurol., 21, 103-1
08 (1969) 、参考文献として本書中に組み入れる）が概
説しているようにラットの脊髄を与える。実験アレルギ
ー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の兆候についてラットを部類別
する。式（Ｉ）の化合物の投与を開始した３ないし７週
間後に、ラットを屠殺し、脊髄を取り出して調べる。化
合物のＥＡＥを抑制する能力によって、活性が明らかに
なる。

【０１６８】アッセイ３ ５ないし５０匹のマウス（ＭＲＬ／ｌｐｒ及びＮＺＢ）
を使用する。ＥＬＩＳＡにより計量した抗ＤＮＡ抗体の
低下を、生存時間の変化及び腎臓の組織試験と共に評価
パラメーターとする。マウスに本発明の化合物を投与
し、上記のパラメーターを用いて障害の退行を評価す
る。

【０１６９】アッセイ４ 臨床試験のために５名ないし５０名の女性を選択する。
これらの女性は閉経を過ぎた者で、すなわち試験を開始
する６ないし１２カ月前に月経が停止しており、自己免
疫疾患を患っていてその症状を示しているが、それ以外
は一般的に良好な健康状態にある。この障害の特異質で
主観的な性質のゆえに、この試験にはプラセボ対照グル
ープをとる；すなわち、女性達を２グループに分け、一
方には活性薬剤として式（Ｉ）の化合物を投与し、他方
にはプラセボを投与する。試験グループの女性には一日
に５０〜２００ｍｇの薬物を経口投与する。この治療は
３〜１２カ月続ける。両方のグループとも症状の回数及
び重症度について正確な記録をとり続けて、試験終了時
にこれらの結果を比較する。結果は、各グループのメン
バーの間で比較すると同時に、各患者の結果を試験開始
前に各患者が報告している症状とも比較する。式（Ｉ）
の化合物の有用性は、上記のアッセイのうちの少なくと
も一つにおいてそれらが示す陽性の影響力によって明ら
かにされる。

【０１７０】再灌流損傷に対する防御に関するアッセイ アッセイ １０匹のオス及び１０匹のメスのラビットに１ｍｇの式
（Ｉ）の化合物を投与する。１５分後にラビットを麻酔
し、冠状動脈を３０分間閉塞し、その後４時間再灌流す
る。比較対照グループには担体を投与する。危険ゾーン
は青色染料で評価し、梗塞ゾーンはテトラゾリウム染色
で評価する。対照に比較した梗塞ゾーンサイズの減少
は、式（Ｉ）の化合物が心筋虚血に対する再灌流損傷を
抑制する上で有効であることを示すものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＤＡ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＲ ＡＤＲ ＡＤＴ ＡＤＴ ＡＤＵ ＡＤＵ (31)優先権主張番号 ６０／０１２４０４ (32)優先日 1996年２月28日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０１２４１０ (32)優先日 1996年２月28日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０１２４１１ (32)優先日 1996年２月28日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 デーヴィッド・デュアン・トンプソン アメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲ ールズ・フェリー，ビタースウィート・ド ライブ 37

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 エストロゲン、抗エストロゲン又はエス
   トロゲン作用物質による抑制を受けるか、又は部分的に
   受ける病的状態を抑制するための方法であって、子宮
   癌、アジュバンド乳癌、乳房疾患、男性乳癌、片頭痛、
   失禁、膣萎縮、膀胱感染、老年性女性化乳房、糖尿病、
   高血糖症、創傷治癒不全、黒色腫、不能症、炎症性腸疾
   患、タキキニン過剰に起因するＣＮＳ及びＧＩ疾患、性
   欲減退、免疫系疾患、生殖能低下、肺高血圧性疾患、ア
   クネ、脂漏症、自己免疫疾患、ターナー症候群、脱毛
   症、多毛症、過剰ニューロキニンに関連する疾患、並び
   に喫煙及びアルコール乱用を含む強迫性障害から成る群
   から選択される当該病的状態を患う哺乳動物に、以下の
   式（Ｉ）の化合物 【化１】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっていてもよいが、
   Ｒ¹及びＲ²が同一の場合にはそれぞれがメチル基又はエ
   チル基を示し、Ｒ¹及びＲ²が異なっている場合にはそれ
   らのうちの一方がメチル基又はエチル基を示し、他方が
   水素原子又はベンジル基を示す）又はその医薬上許容し
   うる塩を有効な用量で投与することを含む方法。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物が式中Ｒ¹及びＲ²がそ
   れぞれメチル基を示す化合物であるか、又はその医薬上
   許容しうる塩である、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 当該塩がクエン酸塩である、請求項２に
   記載の方法。
4. 【請求項４】 当該病的状態が乳房疾患である、請求項
   １に記載の方法。
5. 【請求項５】 当該病的状態が膣萎縮である、請求項１
   に記載の方法。
6. 【請求項６】 当該病的状態が膀胱感染である、請求項
   １に記載の方法。
7. 【請求項７】 当該病的状態が老年性女性化乳房であ
   る、請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 当該病的状態が糖尿病である、請求項１
   に記載の方法。
9. 【請求項９】 当該病的状態が高血糖症である、請求項
   １に記載の方法。
10. 【請求項１０】 当該病的状態が創傷治癒不全である、
    請求項１に記載の方法。
11. 【請求項１１】 当該病的状態が性欲減退である、請求
    項１に記載の方法。
12. 【請求項１２】 当該病的状態が免疫系疾患である、請
    求項１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 当該病的状態が生殖能低下である、請
    求項１に記載の方法。
14. 【請求項１４】 当該病的状態が肺高血圧性疾患であ
    る、請求項１に記載の方法。
15. 【請求項１５】 当該病的状態がアクネである、請求項
    １に記載の方法。
16. 【請求項１６】 当該病的状態が脂漏症である、請求項
    １に記載の方法。
17. 【請求項１７】 当該病的状態が自己免疫疾患である、
    請求項１に記載の方法。
18. 【請求項１８】 当該病的状態がターナー症候群であ
    る、請求項１に記載の方法。
19. 【請求項１９】 当該病的状態が多毛症である、請求項
    １に記載の方法。
20. 【請求項２０】 当該病的状態が脱毛症である、請求項
    １に記載の方法。
21. 【請求項２１】 当該病的状態が強迫性障害である、請
    求項１に記載の方法。
22. 【請求項２２】 当該病的状態が望まない妊娠である、
    請求項１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 月経前症候群の症状を抑制するための
    方法であって、治療の必要があるヒトに有効な量の式
    （Ｉ）の化合物 【化２】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっていてもよいが、
    Ｒ¹及びＲ²が同一の場合にはそれぞれがメチル基又はエ
    チル基を示し、Ｒ¹及びＲ²が異なっている場合にはそれ
    らのうちの一方がメチル基又はエチル基を示し、他方が
    水素原子又はベンジル基を示す）又はその医薬上許容し
    うる塩を投与することを含む方法。
24. 【請求項２４】 式（Ｉ）の化合物が式中Ｒ¹及びＲ²が
    それぞれメチル基を示す化合物であるか、又はその医薬
    上許容しうる塩である、請求項２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 当該塩がクエン酸塩である、請求項２
    ４に記載の方法。
26. 【請求項２６】 子宮線維症を抑制するための方法であ
    って、そのような治療の必要がある哺乳動物に有効な量
    の式（Ｉ）の化合物 【化３】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっていてもよいが、
    Ｒ¹及びＲ²が同一の場合にはそれぞれがメチル基又はエ
    チル基を示し、Ｒ¹及びＲ²が異なっている場合にはそれ
    らのうちの一方がメチル基又はエチル基を示し、他方が
    水素原子又はベンジル基を示す）又はその医薬上許容し
    うる塩を投与することを含む方法。
27. 【請求項２７】 式（Ｉ）の化合物が式中Ｒ¹及びＲ²が
    それぞれメチル基を示す化合物であるか、又はその医薬
    上許容しうる塩である、請求項２６に記載の方法。
28. 【請求項２８】 当該塩がクエン酸塩である、請求項２
    ７に記載の方法。
29. 【請求項２９】 ミエロペルオキシダーゼ活性を抑制す
    るための方法であって、そのような治療の必要がある哺
    乳動物に有効な量の式（Ｉ）の化合物 【化４】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっていてもよいが、
    Ｒ¹及びＲ²が同一の場合にはそれぞれがメチル基又はエ
    チル基を示し、Ｒ¹及びＲ²が異なっている場合にはそれ
    らのうちの一方がメチル基又はエチル基を示し、他方が
    水素原子又はベンジル基を示す）又はその医薬上許容し
    うる塩を投与することを含む方法。
30. 【請求項３０】 式（Ｉ）の化合物が式中Ｒ¹及びＲ²が
    それぞれメチル基を示す化合物であるか、又はその医薬
    上許容しうる塩であることを特徴とする、請求項２９に
    記載の方法。
31. 【請求項３１】 当該塩がクエン酸塩である、請求項３
    ０に記載の方法。
32. 【請求項３２】 自己免疫疾患を抑制するための方法で
    あって、治療の必要がある哺乳動物に有効な量の式
    （Ｉ）の化合物 【化５】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっていてもよいが、
    Ｒ¹及びＲ²が同一の場合にはそれぞれがメチル基又はエ
    チル基を示し、Ｒ¹及びＲ²が異なっている場合にはそれ
    らのうちの一方がメチル基又はエチル基を示し、他方が
    水素原子又はベンジル基を示す）又はその医薬上許容し
    うる塩を投与することを含む方法。
33. 【請求項３３】 式（Ｉ）の化合物が式中Ｒ¹及びＲ²が
    それぞれメチル基を示す化合物であるか、又はその医薬
    上許容しうる塩である、請求項３２に記載の方法。
34. 【請求項３４】 当該塩がクエン酸塩である、請求項３
    ３に記載の方法。
35. 【請求項３５】 心筋虚血における再灌流損傷を抑制す
    るための方法であって、そのような治療の必要がある哺
    乳動物に有効な量の式（Ｉ）の化合物 【化６】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっていてもよいが、
    Ｒ¹及びＲ²が同一の場合にはそれぞれがメチル基又はエ
    チル基を示し、Ｒ¹及びＲ²が異なっている場合にはそれ
    らのうちの一方がメチル基又はエチル基を示し、他方が
    水素原子又はベンジル基を示す）又はその医薬上許容し
    うる塩を投与することを含む方法。
36. 【請求項３６】 式（Ｉ）の化合物が式中Ｒ¹及びＲ²が
    それぞれメチル基を示す化合物であるか、又はその医薬
    上許容しうる塩である、請求項３５に記載の方法。
37. 【請求項３７】 当該塩がクエン酸塩である、請求項３
    ６に記載の方法。