JP2003533475A - ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストによる、膣乾燥の治療方法 - Google Patents

ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストによる、膣乾燥の治療方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、当該治療が必要な患者の膣及び子宮頸部組織の水分補給及び潤滑の増加による、膣乾燥の治療方法を提供する。前記方法は、前記患者に対する、ニコチン様アセチルコリン受容体アゴニスト、例えばニコチン及びそのアナログ、トランスメタニコチン及びそのアナログ、エピバチジン及びそのアナログ、ロベリン及びそのアナログ、ピリドール誘導体、パラ−アルキルチオフェノール誘導体、並びにイミダクロプリド及びそのアナログの、子宮頸部及び膣分泌を刺激するために有効な量での投与を含む。医薬製剤及び上記と同様のものの製造方法も開示する。前記製剤の投与方法は、以下の：液体、ゲル、クリーム、軟膏、フォーム、ペッサリー又は錠剤による局所的投与；点鼻薬又は鼻腔スプレー、噴霧器又は他の器具による吸入剤、経口剤形（液体又はピル）、注入可能製剤、座薬剤形又は経皮剤形による全身的投与を含む。本発明は、膣乾燥及び外陰部痛の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本願発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、例えばニコチン、
エピバチジン・アルカロイド及びそれらのアナログを、患者に投与することによ
る膣乾燥の治療方法に関する。
【０００２】 本発明の背景 膣乾燥は、多くの女性に身体的及び情緒的苦痛をもたらす、きわめて一般的な
問題である（Key, E., Nurs.Stand. 5: 24-27 (1991)）。それは、性交疼痛の原
因となり、そしていつかは性交不能を導きうるもので、最も一般的には、性交の
間にそれが明らかになる。それは、閉経後の女性を襲う症状であると伝統的に考
えられているが、閉経前及び閉経周辺期の間に起こりうる。経口避妊薬の使用は
、女性によっては膣の水分減少の原因となりうる（Reginald, W., et al., Br.J .Obstet.Gynaecol. 96: 1148-1152 (1989))）。乳分泌と無関係な又はその結果
としての、出産後の膣乾燥は、重大な病気でありうる（Wisniewski, P., et al.
, Am.J.Obstet.Gynecol. 165: 1249-1254 (1991)）。悪性の疾患、例えば白血病
の化学療法又は放射線療法を受けている女性は、治療の結果として膣乾燥をしば
しば経験する（Cust, M., et al., Br.Med.J. 299: 1494-1497 (1989))。多くの
疾患状態、例えば全身性硬化症及び他の全身性自己免疫疾患（Bhadauria, S., e
t al., Am.J.Obstet.Gynecol. 172: 580-587 (1995))、エーレルス・ダンロー症
候群（Sorokin, Y., et al., J.Reprod.Med. 39: 281-284 (1994))、真性糖尿病
（Sreebny, L., et al., Diabetes Care 15: 900-904 (1992))、及びシェーグレ
ン症候群（Marchesoni, D., et al., Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol. 63:
49-53 (1995)）は、重大な疾患関連症状として、膣の水分補給及び潤滑の減少の
問題をもつ。
【０００３】 外陰部痛は、外陰部の粘膜を供給する神経の過敏であると定義される。外陰部
の皮膚におけるこの持続的な灼熱感と神経過敏は、同定しうる感染によるもので
はない。それは、手術によって治療できるものではない。「外陰部痛」の中に含
まれる前記疾患は、バルボディニア（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）／外陰部膣前庭炎
、外陰炎、バーニング・バルバー・シンドローム（ｂｕｒｎｉｎｇ ｖｕｌｖａ
ｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）とも呼ばれ、そしていずれかの同定しうる疾患又は感染
のないものに加えて、線維筋痛、刺激反応性腸管症候群、シェーグレン症候群、
慢性炎及びパジェット病としばしば関連する。
【０００４】 膣の水分を増加するために一般に行われている治療は：潤滑作用物質、例えば
潤滑クリーム又はゼリー、局所エストロゲン・クリーム、及びＨＲＴ（ホルモン
補充療法）である。潤滑ゼリーは、医薬として活性な物質を含まない水性調合品
なので、つかの間の、そして一過性の緩和をもたらす。通常の基準で使用する場
合、局所エストロゲン・クリームは、全身的な循環の中に吸収されうる。これは
子宮内膜刺激の原因となりえ、そして子宮内膜の過形成及び癌につながりうる（
Whitehead, M., et al., N.Eng.J.Med. 305: 1599-1605 (1981))。ＨＲＴは、膣
の萎縮とそれによる膣乾燥の症状の軽減には有効であるが、しかしいくつかの禁
忌、望まれない危険、及び副作用をもつ。胆嚢疾患の病歴（N.Eng.J.Med., 290:
15-19 (1974))又は再発の癌又は乳癌の個人又は家族病歴（Harlap, s., Am.J.O bstet.Gynecol. 166:1986-1992 (1992))は、エストロゲン治療にとって禁忌であ
る。他の禁忌は：発作、心血管疾患、深静脈血栓症、皮相の血栓性静脈炎、肝疾
患、大量の喫煙、高血圧、糖尿病、子宮出血又は大きなフィブロイド、高脂血症
、及び重度の肥満の病歴である（Lichtman, R., J.Nurse Midwifery 36: 30-48
(1991)）。ＨＲＴの重大な不都合の１つは、多くの閉経後の女性は受け入れない
、月経の、時の出血の再開である。なかには、ＨＲＴの間でさえある程度の膣乾
燥を経験し続ける女性もいる（Key, E., Nurs.Stand. 5: 24-27 (1991)）。
【０００５】 粘液は、それが覆う面に対して水分を補充し、そして維持する粘調の潤滑物質
である。粘液は、通常に機能するために、それらの水分補給及び潤滑特性を必要
とする面の上に、塩及び水とともに積極的に分泌される（Forstner et al., Adv .Exp.Med.Biol. 144: 199-224 (1982)）。女性の生殖管の表面を覆っている粘液
は、生殖管の防御及び生殖機能にとって重要である。主に子宮頸管内上皮によっ
て分泌される粘液ゲルは、精子及び子宮内膜への病原体の浸透に対する障壁、並
びに膣上皮を覆う防護物を提供する。膣及び子宮頸部粘液の水分補給は、萎縮の
予防、性交中の潤滑の提供、病原体に対する表面防御の補助、そして子宮内への
精子の侵入の調節等を行っている（Gipson I.K., et al., Biology of Reproduc tion , 60, 58-64 (1999)を参照のこと)。
【０００６】 さまざまな組織に存在する、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲｓ
）は、いくつかのサブユニットにより構成される非相同受容体である。さまざま
なｎＡＣｈＲｓサブタイプが存在し、そしてそれらは、カルシウム濃度の複合調
節及び神経伝達物質（例えばドーパミン）の放出の仲介をする。
【０００７】 ニコチン・アゴニスト（Nicotinic agonists）は、局所又は全身に適用された
場合に、多くの医薬としての作用を有し、そして合成化合物は、アルツハイマー
病、パーキンソン病、禁煙、てんかん、神経保護、注意欠陥障害及び痛みを含む
いくつかの治療適応症をターゲットとしている（Neuronal Nicotinic Receptors : Pharmacology and Therapeutic Opportunities , Eds.Arneric and Brioni, Wi
ley-Liss, Inc. (1999)）。ニコチン・アゴニスト、例えばニコチンは、肺及び
胃の粘膜表面に適用された場合、粘液の分泌を刺激する、そのためおそらく結腸
のムチン分泌を増加させることにより、潰瘍性結腸炎を防ぐ作用を有すると信じ
られている（Morris, et al., J.Clin.Gastrenterol, 27: S53-63 (1998), Finn
ie, et al., Clin.Sci., 91: 359-364 (1996), Zijlstra, et al., Gut, 35: 24
7-251 (1994); Kaunitz, et al., J.Phamacol.Exp.Ther., 265: 948-954 (1993)
)。経皮性ニコチンは、潰瘍性結腸炎治療として臨床に使用されている（Pullen,
Ann.R.Coll.Surg.Engl. 78: 85-91 (1996)）。
【０００８】 喫煙のニコチン関連の作用は、広く研究されており、そしてタバコを吸うこと
が、慢性気管支炎及び粘液分泌過多をもたらすことが完全に確立されている（Co
les, et al., Am.J.Pathology, 94: 459-471 (1979); Wanner, et al., Am.J.Re spir.Crit.Care Med., 154: 1868-1902, (1996))。「局所的な」タバコの煙は、
気道の杯細胞からのムチン分泌の原因となり、そして全身的なニコチンは、増加
した気管粘膜分泌の原因となる（Kuo, et al., Am.J.Physiol. 263: L161-167 (
1992); Lang, et al.; Klin.Wochenschr. 66: 170-179 (1988); Hummer, et al.
, Klin.Wochenschr. 66: 161-169 (1988), Richardson, et al., Eur.J.Respir. Dis.Suppl. 153: 43-51 (1987)）。ニコチンのこれらの分泌促進作用は、喫煙者
の間に頻発性の潰瘍性結腸炎が全くないこととの関連を除いて、有害なものであ
ると広く考えられている。
【０００９】 ニコチン受容体の分野における最近の進歩は、それによりニコチンの望ましく
ない副作用、例えば神経・筋肉を冒す作用及び心血管に影響する作用を減らすか
又は完全に排除する、ニコチン性受容体サブタイプに特異的なリガンドを作り出
すことが可能であることを示している（Brioni et al., Behav.Neural.Biol. 59
: 57-62 (1993); Brioni, et al., Adv.Pharmacol. 37: 153-214 (1997))。医薬
としてのニコチン・アゴニストの分野は、ニコチン・アゴニストの中枢神経系作
用及びそれらの認識刺激の可能性に大いに注目している（米国特許第５，９２２
，７２３号及び同第５，８６１，４２３号）。ニコチンの緩やかな抗炎症作用は
、確立されている；喫煙者は、炎症性疾患、例えば潰瘍性結腸炎症、サルコイド
−シス、ピジョン・ブリーダーズ病（pigeon breeder's disease）、農夫肺、ア
レルギー、エンドメトリオ−シス、子宮フィブロイド及びアクネに低い発生率を
もつことが示されている（Arneric & Brioni Ch.11, p.205 ）。ニコチンは、疾
患に基づくＣＮＳ炎症（Brioni, et al., (1997)を参照のこと)への作用につい
て研究されてもいる。
【００１０】 ニコチン・アゴニストの肺及び胃腸管の分泌刺激能力によって、出願者は、ニ
コチン・アゴニストが膣及び子宮頸頭組織の水分補給及び潤滑に作用しうるかど
うか研究する動機を与えられ、そしてこのように膣乾燥の治療に有効であった。
出願者は、局所及び全身に与えられた場合に、ニコチン・アゴニストが、膣及び
子宮頸部の水分補給及び潤滑特性を増大させることにより膣乾燥を治療する医薬
としての作用を提供することを発見した。
【００１１】 本発明の概要 本発明は、必要としている患者の子宮頸部及び膣の分泌を刺激する方法を提供
する。前記方法は、子宮頸部及び膣の水分補給の増加に有効な量においてニコチ
ン性アセチルコリン受容体アゴニストを含む医薬組成物を、患者に投与すること
を含む。
【００１２】 本発明において用いた前記医薬組成物は、その医薬として許容されうる担体と
ともにニコチン性受容体アゴニストを含む。ニコチン性受容体アゴニストは：ニ
コチン及びそのアナログ、トランス−メタニコチン（ｔｒａｎｓ−ｍｅｔａｎｉ
ｃｏｔｉｎｅ）及びそのアナログ、エピバチジン（ｅｐｉｂａｔｉｄｉｎｅ）及
びそのアナログ、ピリドール（ｐｙｒｉｄｏｌ）誘導体、ピペリジン（ｐｉｐｅ
ｒｉｄｉｎｅ）アルカロイド、例えばロベリン（ｌｏｂｅｌｉｎｅ）及びそのア
ナログ、特定のパラ−アルキルチオフェノール（ｐａｒａ−ａｌｋｙｌｔｈｉｏ
ｐｈｅｎｏｌ）誘導体、並びにイミダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）
及びそのアナログを含むが、しかしそれだけに制限されることはない。
【００１３】 本発明の化合物は、ニコチン性受容体の強力なアゴニストである；したがって
、それらは、膣及び子宮頸部組織の水分補給及び潤滑が正常に機能しないところ
の膣乾燥の治療に有効である。
【００１４】 本発明の詳細な記載 本発明は、ニコチン性受容体アゴニストを用いる膣乾燥の治療方法を提供する
。前記方法は、それによって膣及び子宮頸部組織における水分補給及び潤滑が増
すところの、ムチン分泌細胞のムチン分泌を刺激するために有効な量において、
ニコチン性受容体アゴニストを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に、局
所的又は全身的に投与することを含む。前記ニコチン性受容体アゴニストは、神
経刺激を介した直接的又はドーパミン放出の刺激を通じた間接的のいずれかの、
分泌促進作用を導くニコチン性アセチルコリン受容体を刺激する。本発明の方法
は、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）若しくはエストロゲン補充療法（ＥＲＴ）に限
って、又はその付加物として使用されうる。本発明は、それに制限されることな
く、閉経、出産、母乳での育児、化学療法又は放射線療法、真性糖尿病、シェー
グレン症候群、エーレルス・ダンロー症候群、全身性硬化症及びその他の全身性
自己免疫疾患、子宮摘出、泌尿生殖器の手術、心身障害、不安、性心理の問題、
及び薬理学的な、薬剤に関連した副作用から生じる膣乾燥にかかっている哺乳動
物の治療方法を提供する。
【００１５】 本発明の方法は、性交を容易にする目的のために、健康な女性の膣の水分及び
潤滑を増加するために使用されうることも企図される。本発明の方法が、バイア
グラ（Ｖｉａｇｒａ）（商標）又は勃起機能不全の治療に使用される他のこれに
類する薬剤により治療を受けている、性的な相手に対応することを望む女性にと
って特に有用であろうことをさらに企図する。
【００１６】 本願発明において有用な医薬組成物は、医薬として許容しうるその担体ととも
にニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト（式Ｉ−Ｘ）を含む。有用な組成
物は、ポリマー、例えばポリエチレングリコールに結合したニコチン性受容体ア
ゴニストも含む；上述の組成物は、全身的に吸収されない。さまざまなニコチン
・コリン作動性受容体アゴニストが、Benowitz, et al., P 213-234; Villemagn
e, et al., p.235-250: 及びHolladay, et al., P.253-270 in Neuronal Nicoti nic Receptors, Eds. Arneric and Brioni, Wiley-Liss, Inc. (1999); Vernier
, et al., J.Med.Chem. 42: 1684-1686 (1999)、並びにLatli, et al., J.Med.C hem. 42: 2227-2234 (1999) に記載される。ニコチン性受容体アゴニストは：ニ
コチン及びそのアナログ、トランス−メタニコチン及びそのアナログ、エピバチ
ジン及びそのアナログ、ピリドール誘導体、ピペリジン・アルカロイド例えばロ
ベリン及びそのアナログ、並びに特定のパラ−アルキルチオフェノールを含むが
、しかしこれだけに制限されない。
【００１７】 ニコチン及びそのアナログは、一般式Ｉにより表される：
【００１８】
【化５】
【００１９】
【化６】
【００２０】
【化７】
【００２１】 ここで： ｎは、０−３の整数であり； ｎ′は、１−３の整数であり； Ｒ1 及びＲ3 は、Ｈ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、Ｃ4 −Ｃ7 シクロアルケニル、Ｃ1
−Ｃ6 アルコキシ、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はアミノであり；ここで、少なくとも
１の上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシの水素が、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シア
ノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホン酸塩、リン酸塩、スルホン酸、アミノ、
Ｃ1-4 アルキルアミノ、及びジ−Ｃ1-4 アルキルアミノから成る群から選ばれる
成分により、場合により置換され、ここで、上記アルキル基が、場合により連結
して複素環を形成し；そして Ｒ2 及びＲ4 は、Ｈ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、Ｃ4 −Ｃ7 シクロアルケニル、Ｃ1
−Ｃ6 アルコキシ又はアミノであり；ここで、少なくとも１の上記アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコ
キシの水素が、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホン
アミド、スルホン酸塩、リン酸塩、スルホン酸、アミノ、Ｃ1-4 アルキルアミノ
、及びジ−Ｃ1-4 アルキルアミノから成る群から選ばれる成分により、場合によ
り置換され、ここで上記アルキル基が、場合により連結して複素環を形成し；場
合により、式IIのＲ2 とＲ4 が、連結して五又は六員環を形成する。
【００２２】 本願発明において有用な式Ｉ〜Ｘの化合物の立体化学は、左旋性（Ｓ）−異性
体、（Ｒ）−異性体又はＲ／Ｓ異性体の（ラセミの）混合物のいずれかでありう
る。
【００２３】 本願発明において有用な式Ｉのニコチン・アナログは、ニコチン、５−エチニ
ルニコチン、ノルニコチン、コチニン、ニコチリン、ニコチン−Ｎ′−オキサイ
ド、アナバシン、アナタビン、ミオスミン、β−ノルニコチリン、Ｎ′−メチル
アナバシン、Ｎ′−メチルアナタビン、Ｎ′−メチルミオスミン、及び２，３′
−ビピリジルを含む。好ましい化合物は、例えば：（−）−ニコチン、アナバシ
ン、及び５−エチニルニコチンである。
【００２４】 式IIの好ましい化合物は、トランス−メタニコチン及び３−エトキシ−トラン
ス−メタニコチン（Ｎ−メチル基をもたない）。
【００２５】 式III の好ましいエピバチジン・アナログは、エピバチジン及びその誘導体で
あって、ここで、ピリジン環の塩素（Ｃｌ）が、Ｆ，Ｂｒ，Ｉ，Ｈ又はメチルに
より置き替えられる。
【００２６】 式IVの好ましい化合物は、〔２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメ
トキシ）ピリジン−ジヒドロクロライド〕、ＡＢＴ−０８９（ｎ＝２，Ｒ1 ＝１
−メチル、及びＲ2 ＝Ｈ）；−（２−アゼチジニル−メトキシ）−２−クロロピ
リジン、ＡＢＴ−５９４（ｎ＝１，Ｒ1 ＝２−クロロ、及びＲ2 ＝Ｈ）を含む。
【００２７】 式Ｖの好ましい化合物は、Ｒ1 ＝メチル、トリフルオロメチル又はエチルであ
るチオアルキルフェノール誘導体を含む。好ましい化合物の例は、４−〔〔２−
（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル〕チオ〕フェノール・ヒドロクロライ
ド（ＳＩＢ−１５５３Ａ）である。
【００２８】 式VIの好ましい化合物は、Ｒ1 ＝ＣＨ3 （ロベリン）又はＲ1 ＝エチルである
ロベリン・アナログである。
【００２９】 式VII の好ましい化合物は、（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピ
ロリジニル）イソキサゾール・ヒドロクロライド、ＡＢＴ−４１８（ｎ＝２，Ｒ1 ＝３−メチル、及びＲ2 ＝ＣＨ3 ）；並びにｎ＝２，Ｒ1 ＝エチニル、Ｒ2 ＝
ＣＨ3 を含む。
【００３０】 式VIIIの好ましい化合物は、Ｒ1 ＝２，４−ジメトキシ（ＤＭＸＢとして知ら
れる）；Ｒ1 ＝２，４−ジエトキシ；又はＲ1 ＝２，４−ジクロロを含む。
【００３１】 式IXの好ましい化合物は、Ｒ1 ＝６−クロロ及びＲ2 ＝Ｈ（ＤＢＯ−０８３）
；並びにＲ1 ＝６−クロロ及びＲ2 ＝メチルを含む。
【００３２】 式Ｘの好ましい化合物は、イミダクロプリド（Ｒ1 ＝Ｃｌ，Ｒ2 ＝ＮＯ2 ）、
脱ニトロ−イミダクロプリド（Ｒ1 ＝Ｃｌ，Ｒ2 ＝Ｈ）を含む。
【００３３】 式Ｉ−Ｘのいくつかの化合物は、当業者に知られた方法により製造されること
ができ；いくつかの化合物は、例えばシグマ・ケミカル社（ミズーリ州セントル
イス）から市販している。式Ｉ及びVIIIの化合物は、Kem et al（米国特許第５
，７４１，８０２号）及びMcDonald et al（米国特許第５，７２３，４７７号）
により記載された、既知の手順に従って製造されうる。式IIの化合物は、Caldwe
ll et al（米国特許第５，８６１，４２３号）によって記載された、既知の手順
に従って製造されうる。式III の化合物は、Bencherif et al （米国特許第５，
９２２，７２３号）、Shen et al（米国特許第５，８１７，６７９号）、及びBa
dio et al (Eur.J.Pharmacol. 321: 189-194 (1997))によって記載された、既知
の手順に従って製造されうる。式IVの化合物は、Nan-Horng et al （ＷＯ／９７
４６５５４Ａ１）によって記載された、既知の手順に従って製造されうる。式Ｖ
の化合物は、Vernier et al., J.Med.Chem. 42: 1684-6 (1999) に記載された、
既知の手順に従って製造されうる。式VIの化合物は、Crooks et al（米国特許第
５，８３０，９０４号）によって記載された、既知の手順に従って製造されうる
。式VII の化合物は、Garvey, et al., J.Med.Chem. 37: 4455-63 (1994)に記載
された、既知の手順に従って製造されうる。式Ｘは、Latli et al., J.Med.Chem . 42: 2227-34 (1999)に記載された、既知の手順に従って製造されうる。
【００３４】 本発明の活性な化合物は、それらの医薬として許容しうる塩の形、例えば、そ
れらに制限されないが、酸性塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、リン酸塩、
硫酸塩、亜硫酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩及びクエン酸塩でも存在できる。医薬と
して許容しうる塩は、親化合物の所望の生理活性を維持し、そして重大な望まれ
ない毒物学的作用を生じない塩である。
【００３５】 本明細書に記載の化合物は、患者の子宮頸部及び／又は膣粘膜に対して、あら
ゆる好適な方法により投与されうるが、しかし、好ましくは活性な化合物を含む
溶液、ゲル、懸濁液、クリーム、軟膏、フォーム、ペッサリー又は錠剤によって
投与される。あるいは、前記活性な化合物は、持続放出型の膣リング（Stumpf,
P., Obstet.Gynecol. 75: 9S (1990))又は子宮内器具（Andersson, K., et al.,
Obstet.Gynecol. 79: 963 (1992))によって投与されうる。
【００３６】 婦人科学の局所デリバリー・システム開発の当業者が慣例の基準を用いて選ぶ
ので、前記表在局所的な溶液、ゲル、ゼリー、軟膏、クリーム、フォーム、ペッ
サリー又は錠剤は、生理学的な適合性媒質中に前記活性化合物を含む。
【００３７】 膣への投与のために処方される溶液は、通常、灌注と呼ばれる。それらは、単
独使用の滅菌溶液として調製されることが意図される、滅菌注射液にとって典型
的なやり方により調製された、滅菌溶液である。
【００３８】 ゲル又はゼリーは、それらに制限されることなく、ゼラチン、トラガカント又
はセルロース誘導体を含む好適なゲル化剤を用いて調製されることができ、さら
に湿潤剤としてグリセロール、皮膚軟化剤、及び防腐剤を含みうる。
【００３９】 軟膏は、脂肪の、ろうの又は合成の基剤の中に取り込まれた前記活性成分から
成る半個体の製剤である。
【００４０】 好適なクリームの例は、それらに制限されることなく、水／油及び油／水エマ
ルジョンを含む。水／油クリームは、それらに制限されることなく、脂肪族アル
コール、例えばセチル・アルコール又はセトステアリル・アルコールに類似の、
及び乳化ろうに類似の特性を有する好適な乳化剤を用いることによって調製され
うる。油／水クリームは、乳化剤、例えばセトマクロゴール乳化ろうを用いて乳
化されうる。好適な特性は、エマルジョンの粘度を修正する能力及び幅広いpHの
範囲にわたる、物理的及び化学的の両方の安定性を含む。前記水溶性又は水混和
性のクリーム基材は、防腐剤の系を含むことができ、そして許容しうる生理的pH
を維持するために、緩衝化されることもできる。
【００４１】 フォーム製剤は、薬理作用を示さない圧縮ガスを用いて、好適なアプリケータ
ーを介した、加圧エアゾール容器から送り出されることにより調製されうる。前
記フォーム基剤の調製のための好適な賦形剤は、それらに制限されることなく、
プロピレン・グリコール、乳化ろう、セチル・アルコール、及びグリセリル・ス
テアリン酸を含む。可能性のある防腐剤は、メチルパラベン及びプロピルパラベ
ンを含む。
【００４２】 ペッサリーは、膣の中への挿入に好適な形状をとる、固形の単位投与形状であ
り、そして体温で溶ける基剤又は粘膜分泌物と接触した際に溶解する基剤のいず
れかで作られている。好適な基剤の例は、それらに制限されることなく、カカオ
脂、合成脂肪基剤（例えばＷｉｔｅｐｓｏｌ）、ポリエチレン・グリコール（マ
クロゴール（ｍａｃｒｏｇｏｌｓ））、及びグリセロール座薬基剤を含む。
【００４３】 膣錠剤は、それらに制限されることなく、賦形剤、例えばラクトース、微晶質
セルロース、コーン・スターチ、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、及
びヒドロキシプロピル・メチルセルロースを含みうるところの固形投与剤形の基
剤の中に含まれた活性成分でできている。
【００４４】 上記の局所投与に加え、前記活性化合物を全身的に投与するさまざまな方法が
ある。上述の方法の１つは、患者が吸入するところの、前記活性化合物を含んだ
、エアゾール懸濁液の吸入可能な粒子を含む。前記活性化合物は、肺を介して血
流に吸収され、そして医薬としての有効量で子宮頸部及び／又は膣組織に接触す
る。前記吸入可能な粒子は、吸入において口腔及び喉頭を通過するために十分に
小さな粒子サイズをもつ液体又は固体でありえ；サイズについて、約１〜１０μ
ｍ、しかしより好ましくは１〜５μｍの範囲をとる粒子は、ふつう吸い込みうる
ことが意図されている。
【００４５】 患者の子宮頸部及び膣組織に対する前記活性化合物の全身的投与の他の方法は
、液体製剤の点鼻薬の剤形における液体／液体懸濁液の投与、又は患者が吸収す
るところの吸入可能な粒子の鼻腔スプレーを含む。鼻腔スプレー又は点鼻薬の製
造のための、前記活性化合物の液体医薬組成物は、前記活性化合物を好適な担体
、例えば当業者に知られた技術によるパイロジェン・フリー滅菌水又は滅菌生理
的食塩水と合わせることにより調製される。
【００４６】 前記活性化合物の全身的投与の他の方法は、式Ｉ〜Ｘの化合物を含む医薬組成
物が錠剤、薬用ドロップ、水性又は油性懸濁液、散剤又は顆粒、エマルジョン、
ハード又はソフト・カプセル、あるいはシロップ又はエリキシル剤の形状である
ところの経口投与を含む。経口使用が意図される組成物は、本技術分野にて知ら
れるいずれかの方法によって調製されることができ；上述の組成物は、医薬とし
てエレガントでまずくない製剤を提供するために、甘味料、香料、着色料、及び
保存料から成る群から選ばれる１以上の作用物質を含みうる。錠剤は、錠剤の作
製に好適な毒性のない医薬として許容しうる賦形剤をともなう混合剤の中に前記
活性成分を含むよう調製されうる。これらの賦形剤は、例えば薬理作用を示さな
い希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシ
ウム又はリン酸ナトリウムであり；粒化及び崩壊剤、例えばコーン・スターチ又
はアルギン酸であり；結合剤、例えば、スターチ、ゼラチン又はアラビアゴムで
あり；そして滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタル
クでありうる。前記錠剤は、コートされないか又はそれによってより長期間にわ
たる持続した作用を提供するための、崩壊及び胃腸管への吸収を遅らせる既知の
技術によりコートされる。例えば、遅延材料、例えばグリセリル・モノステアリ
ン酸又はグリセリル・ジステアリン酸が利用されうる。経口使用のための配合物
は、そこに含まれる前記活性成分が、薬理作用を示さない固形希釈剤、例えば炭
酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されているところのハード
・ゼラチン・カプセルあるいは前記活性成分が、水又は油の媒質、例えばピーナ
ッツ油、液状パラフィン又はオリーブ油と混合されているところのソフト・ゼラ
チン・カプセルとして提供されることもできる。
【００４７】 前記活性化合物を、経皮パッチ又はパッドを用いた皮膚による吸収を通じて、
患者の子宮頸部及び膣組織へ運搬することもできる。好適な経皮の系は：薬液容
器と速度調節膜をもつ、ニコダーム（Ｎｉｃｏｄｅｒｍ）（商標）；粘着性の層
の間の綿カーゼにニコチン溶液を散布した、ニコチネル（Ｎｉｃｏｔｉｎｅｌｌ
）；及びニコチン・ゲル基質をもつ、ニコニル（Ｎｉｃｏｎｉｌ）を含む（Mats
ushima et al., J.Pharm.Sci., 84: 365-369 (1995)）。前記活性化合物は、皮
膚を通して血流の中に吸収される。前記活性化合物の血漿中濃度は、さまざまな
濃度の活性化合物を含むパッチを使用することにより制御されうる。
【００４８】 患者の子宮頸部及び膣組織への、前記活性化合物の全身的投与の付加的な手段
は、前記活性化合物の座薬剤形を含み、これは医薬として有効な量の上記化合物
を、全身的な吸収及び循環を介して子宮頸部及び膣組織に届けるようなものであ
る。
【００４９】 全身的投与について、いずれかの手段によって運搬された活性化合物の血漿中
濃度は、化合物に従って変更しうるが、しかし一般的に０．１〜１００ng／mlで
あり；好ましくは、０．５〜５０ng／mlであり；そしてより好ましくは、５〜２
５ng／mlである。
【００５０】 局所的投与について、日用量は、投与される活性化合物の個々の配合物の溶解
度に従って変更されうる。日用量は、１又は数単位投与量の投与の間で分けられ
うる。例えば、レジメンでは、１日当り４回まで投与されうる又は急激に悪化し
た部位にとどけるために必要なときに不定期に投与されうる。ニコチン様アセチ
ルコリン受容体アゴニストの、１日の局所的服用の総量は、患者の年齢及び状態
に依存して、０．００１〜２００mg；好ましくは０．０１〜１００mg；そしてよ
り好ましくは０．１〜１０mgの範囲をとりうる。
【００５１】 本発明を、以下の処置の例によってさらに説明するが、これは本発明の範囲又
は意図を、そこに記載した特定の方法に制限するものとして解釈されるべきもの
ではない。
【００５２】 実施例 実施例１．ウサギにおけるインビボ試験 式Ｉ〜Ｘの化合物を、ムチン分泌を刺激するために、治療として有効な量で、
動物の子宮頸部又は膣組織に投与することにより、インビボにおいて、本発明の
化合物を評価する。具体的には、式Ｉ〜Ｘの化合物０．００１〜２００mgを、卵
巣摘出した雌ニュージーランド白色種ウサギの子宮頸部又は膣組織に局所的に投
与する。次に処置した動物に、婦人科学の診察を受けさせ、そして資格をもつ医
学専門家によって、分泌液のpHの計測を含めた１〜５のスコアの膣萎縮指標で格
付けする（Hubbard, G. et al., Lab Animal Sci. 47, 36-39, (1997))。
【００５３】 前記処置したウサギの膣の塗抹標本を、その後綿棒によって得る。前記サンプ
ルを、適当に調製し；代表的な子宮頸部ムチンの相対量を、ＥＬＩＳＡ又は比色
ドット・ブロット法により測定し、そして無処置の対照ウサギのそれと比較する
（Gipson, I. et al., Biol.Reprod., 56: 999-1011 (1997)）。
【００５４】 実施例２．粘膜杯細胞からのムチン放出の刺激 次に述べるものは、形態細胞学（impression cytology)を用いた、インビボで
の、粘膜からのムチン分泌に対するニコチン様受容体アゴニストの作用を計測す
るための方法の一例である。形態細胞学は、ムチン含有杯細胞の染色及び同定を
用いた技術である（Rolando, M., et al., Adv.Exp.Med.Bio., 350: 249 (1994)
）。
【００５５】 式Ｉ〜Ｘの化合物又は生理的食塩溶液を、粘膜表面に接触させ、そして形態細
胞学を、溶液の適用後５，１５，３０、及び６０分で行う。前記標本は、過ヨウ
素酸及びシッフ試薬（ＡＢ−ＰＡＳ）により染色し、そしてＰＡＳ染色領域を、
コンピューター・ソフトウェア（Ｗｉｎｒｏｏｆ又はＢｉｏＱｕａｎｔ）により
分析する。生理的食塩水対照と比較したＡＢ−ＰＡＳ染色領域の減少は、前記化
合物が粘膜の杯細胞からのムチン分泌を刺激することを示す。
【００５６】 本発明並びにその製造及び使用の方法及び工程は、それに関連するあらゆる当
業者が、同様のものを製造及び使用できるようにするために、このように完全な
、明確な、簡潔な、そして的確な用語によりここに記載される。上述の本発明の
好ましい態様及びその変更が、本願請求項において述べられる本発明の意図又は
範囲から逸脱することなく作製されうることは、理解されるべきである。発明と
みなされた主題を詳細に示し、そしてはっきりと請求するために、上記の請求項
が、この明細書を結論づける。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 ４Ｃ０８４ 31/465 31/465 ４Ｃ０８６ 31/501 31/501 Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 15/00 15/02 15/02 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 // Ｃ０７Ｄ 207/08 207/08 211/32 211/32 213/38 213/38 401/12 401/12 413/04 413/04 487/08 487/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C050 AA03 BB04 CC04 EE01 FF10 GG01 HH04 4C054 AA02 BB03 CC02 DD04 DD12 DD13 EE01 FF01 4C055 AA01 BA01 CA02 CA06 CA27 CB02 DA01 4C063 AA01 BB01 BB08 CC12 CC23 CC51 DD02 DD03 DD04 DD11 DD12 EE01 4C069 AA05 BB02 BB25 4C084 AA02 AA17 BA44 CA59 MA16 MA17 MA23 MA27 MA28 MA31 MA32 MA35 MA52 MA55 MA56 MA57 MA59 MA63 NA10 NA14 ZA082 ZA812 4C086 AA01 AA02 BC07 BC17 BC21 BC38 BC67 CB03 CB05 GA07 GA08 GA09 MA01 MA04 MA16 MA17 MA23 MA27 MA28 MA31 MA32 MA35 MA52 MA55 MA56 MA57 MA59 MA63 NA10 NA14 ZA08 ZA81

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 そのような治療が必要とする患者に対する、医薬として有効
    な担体中の、医薬として有効な量のニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト
    の投与を含む、子宮頸部及び膣分泌の刺激方法。
  2. 【請求項２】 上記ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストが、式Ｉ−
    Ｘの化合物から成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法： 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 ここで： ｎは、０−３の整数であり； ｎ′は、１−３の整数であり； Ｒ1 及びＲ3 は、Ｈ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、Ｃ4 −Ｃ7 シクロアルケニル、Ｃ1
    −Ｃ6 アルコキシ、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はアミノであり；ここで、少なくとも
    １の上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
    ル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシの水素が、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シア
    ノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホン酸塩、リン酸塩、スルホン酸、アミノ、
    Ｃ1-4 アルキルアミノ、及びジ−Ｃ1-4 アルキルアミノから成る群から選ばれる
    成分により、場合により置換され、ここで、上記アルキル基が、場合により連結
    して複素環を形成し；そして Ｒ2 及びＲ4 は、Ｈ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、Ｃ4 −Ｃ7 シクロアルケニル、Ｃ1
    −Ｃ6 アルコキシ又はアミノであり；ここで、少なくとも１の上記アルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコ
    キシの水素が、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホン
    アミド、スルホン酸塩、リン酸塩、スルホン酸、アミノ、Ｃ1-4 アルキルアミノ
    、及びジ−Ｃ1-4 アルキルアミノから成る群から選ばれる成分により、場合によ
    り置換され、ここで上記アルキル基が、場合により連結して複素環を形成し；場
    合により、式IIのＲ2 とＲ4 が、連結して五又は六員環を形成する上記化合物。
  3. 【請求項３】 前記ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストが、ニコチ
    ン及びそのアナログである、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストが、トラン
    ス−メタニコチン及びそのアナログである、請求項２に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストが、ピリド
    ール（ｐｙｒｉｄｏｌ）誘導体である、請求項２に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストが、ピペリ
    ジン・アルカロイドである、請求項２に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストが、パラ−
    アルキルチオフェノール誘導体である、請求項２に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記投与が、前記化合物の局所的投与を含む、請求項１に記
    載の方法。
  9. 【請求項９】 前記化合物が、溶液、ゲル、懸濁液、クリーム、軟膏、フォ
    ーム、ペッサリー又は錠剤の形で投与される、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記投与が、前記化合物の全身的投与を含む、請求項１に
    記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記全身的投与が、前記患者に対して、医薬として有効な
    量の前記化合物が、全身的な吸収及び循環を介して上記患者の膣又は子宮頸頭組
    織に接触するように、点鼻薬又は鼻腔スプレーとしての投与のための液体又は懸
    濁液体；口又は鼻咽頭エアウェイへの投与のための霧状液体；経口剤形；注入可
    能な剤形；座薬剤形；及び経皮パッチまたは経皮パッドから成る群から選ばれる
    形状の上記化合物を投与する、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 子宮頸部及び膣分泌の刺激に有効な量のニコチン性アセチ
    ルコリン受容体アゴニストを患者に投与するステップを含む、外陰部痛をもつ哺
    乳類の治療方法。
  13. 【請求項１３】 前記ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストが、請求
    項２に記載の式Ｉ〜Ｘの化合物から成る群から選ばれる、請求項１２に記載の方
    法。
  14. 【請求項１４】 子宮頸部及び膣分泌の刺激に有効な量のニコチン性アセチ
    ルコリン受容体アゴニストを患者に投与するステップを含む、哺乳類において膣
    の潤滑を増す方法。
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