KR101993786B1

KR101993786B1 - 윤활제의 제어된 전달을 위한 질내 장치

Info

Publication number: KR101993786B1
Application number: KR1020137014655A
Authority: KR
Inventors: 패트릭 에프. 카이저; 알. 타일러 맥케이브; 마가렛 엔. 카이저; 시어도어 헨리 알브라이트
Original assignee: 더 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션
Priority date: 2010-11-12
Filing date: 2011-11-11
Publication date: 2019-06-28
Also published as: RU2591786C2; BR112013011744A8; MX339735B; US9226894B2; US9642795B2; US20180104182A1; CN103298519B; WO2012065073A2; US20140074067A1; AU2011325975A1; CA2817713C; US10350160B2; US20160113866A1; JP6139408B2; CN103298519A; BR112013011744B1; EP2637730A2; IL226298A0; MX2013005354A; WO2012065073A3

Abstract

본 발명의 기술은 지연된 시간 동안 질에 윤활제를 전달하도록 고안된 질내 장치를 제공한다. 상기 질내 장치는 외부 표면 및 윤활제를 함유하는 내강을 포함하는 첫 번째 세그먼트를 포함하며, 여기서 상기 첫 번째 세그먼트는 내강의 내용물을 외부 표면에 전달하도록 구성되고, 첫 번째 세그먼트는 친수성, 반-투과성 엘라스토머 및 소수성 엘라스토머로 이루어진 군에서 선택된 중합체를 포함한다. 윤활제는 수성 윤활제일 수 있다. 본 발명의 기술은 추가로 친수성 반-투과성 엘라스토머, 외부 표면 및 수성 윤활제를 포함하는 중실 구조의 첫 번째 세그먼트를 포함하는 질내 장치를 제공하며, 여기서 상기 첫 번째 세그먼트는 수성 윤활제를 외부 표면에 전달하도록 구성된다.

Description

윤활제의 제어된 전달을 위한 질내 장치{INTRAVAGINAL DEVICES FOR CONTROLLED DELIVERY OF LUBRICANTS}

관련 출원에 대한 상호-참조

본 출원은 2010년 11월 12일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 제61/413,238호, 2011년 4월 5일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 제61/516,582호, 및 2011년 10월 3일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 제61/542,552호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 각각의 내용은 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다.

기술 분야

본 발명의 기술은 예컨대, 수성 및 비-수성을 비롯하여, 저장성(hypo-osmotic), 등장성(iso-osmotic), 및 고장성(hyper-osmotic) 윤활제, 물 및 젤을 포함하는 윤활제의 질내 전달을 위한 장치 및 방법에 관한 것이다.

배경

질 건조증은 많은 여성들에 있어서 흔한 문제이다. 비록 이것은 전통적으로 폐경후 여성에서 발병하는 용태인 것으로 간주되지만, 이는 폐경전 및 폐경전후 기간, 뿐만 아니라 전 생애에 걸쳐 발생할 수 있다. 질의 수분을 증가시키기 위한 현재의 치료법은 윤활 크림 또는 젤리, 국소 에스트로겐 크림, 및 HRT (호르몬 대체 요법)을 포함한다. 윤활 젤리는 흔히 사용이 지저분하고 단기적이고 일시적인 완화를 제공한다. 국소 에스트로겐 크림은, 정기적으로 사용할 경우에, 체순환으로 흡수될 수 있다. 이는 자궁내막의 촉진을 야기할 수 있고 자궁내 과형성 및 암종을 유발할 수 있다. HRT는 널리 사용되며, 예컨대, 질 위축의 증상을 완화하는 데 효과적이고 따라서 질 건조증에 효과적이다. 그러나, 최근 연구는 HRT가 일부 여성에서 심장 마비, 뇌졸중, 혈전, 및 유방암의 위험을 증가시킬 수 있음을 나타낸다.

도면의 간단한 설명
도 1은 단일 세그먼트(segment)를 가지며 복수 개의 슬릿(slit)을 포함하는 질내 링 (IVR)인, 본 발명의 기술의 질내 장치 (IVD)의 예시적인 구체예를 나타낸다. IVR은 내강(lumen)에 질의 윤활제를 함유하는 소수성 엘라스토머의 튜빙으로 이루어진다. 상기 튜빙의 양쪽 끝은 튜빙의 각 말단 내에 꼭 맞는 플러그(plug)에 의해 연결된다.
도 2 a-f는 본 발명의 기술의 IVR의 여섯 가지 예시적인 구체예를 나타낸다. 도 2a는 친수성 엘라스토머를 통해, 링의 외부 표면으로 내강(30)으로부터의 윤활제의 확산을 제공하는 반-투과성 엘라스토머(10)로 이루어진 IVR을 나타낸다. IVR은 플라스틱 용접부(40)에 의해 연결된 친수성 엘라스토머의 튜빙의 단일 세그먼트로부터 형성된다. 도 2b는 이중 세그먼트 IVR을 나타낸다. 상기 IVR의 한 세그먼트는 윤활제로 채워진 내강(30)을 가지는 반-투과성 엘라스토머(10)로 이루어진다. 두 번째 세그먼트(80)는 상기 세그먼트의 표면으로부터 내강(70)까지 연장되는, 역시 윤활제 (예컨대, 젤)로 채워진 공극 또는 구멍(60)을 갖는 소수성 엘라스토머로 이루어진다. 상기 두 세그먼트는 말단이 서로 연결되고 내강은 중합체 플러그(50)에 의해 분리된다. 도 2c는 도 2a에 도시된 것과 유사하지만, 추가적인 윤활제 (내강(30)에 있는 것과 동일하거나 상이한 것) 또는 질의 환경을 조절하기 위한 다른 첨가제, 예컨대, 프로바이오틱스를 함유할 수 있는 주머니를 포함하는 IVR을 나타낸다. 도 2d, 2e, 및 2f는 다양한 IVR의 지지된 변형들을 예시한다. 도 2d, 2e, 및 2f의 각각의 IVR에서, 지지 스프링은 개별적으로, 도 2a의 단일 세그먼트 IVR, 도 2b의 이중 세그먼트 IVR 및 도 2c의 주머니-포함 IVR의 벽에 포함된다.
도 3은 각각의 세그먼트가 내강을 포함하는 이중 세그먼트 IVR인 본 발명의 기술의 예시적인 구체예를 나타낸다. 한 세그먼트는 반-투과성 친수성 엘라스토머로 이루어지고 윤활제, 예컨대, 물을 함유한다. 두 번째 세그먼트 또한 친수성 엘라스토머로 이루어지고 내강에서부터 상기 세그먼트의 표면까지 연장되어, 상이한 윤활제, 예컨대 젤이 방출되는 것을 가능하게 하는 복수 개의 슬릿을 포함한다. 각각의 세그먼트의 말단은 두 내강의 내용물을 분리해주는 플러그에 의해 연결된다.
도 4는 매트릭스 IVR인 본 발명의 기술의 예시적인 구체예를 나타낸다. IVR은 예컨대, 사출 성형에 의해 팽창가능한 친수성 엘라스토머의 단일한 중실 구조의 막대로 이루어진다. 상기 매트릭스 IVR은 단순히 적절한 길이의 시간 동안 요망되는 윤활제에 담금으로써 윤활제로 "주입"될 수 있다.
도 5는 이중 세그먼트 IVR인 본 발명의 기술의 예시적인 구체예를 나타낸다. 한 세그먼트는 팽창가능한 친수성 엘라스토머의 중실 구조의 길이로 이루어진다. 다른 세그먼트도 역시 친수성 엘라스토머로 만들어지나, 내강을 포함하며 스프링에 의해 내부적으로 지지되어 매트릭스 세그먼트와 유사한 추가적인 기계적 강성도를 제공한다.
도 6은 주머니가 부착된 매트릭스 IVR인 본 발명의 기술의 예시적인 구체예를 나타낸다. IVR의 링 부분은 팽창가능한 친수성 엘라스토머로 이루어진다. 상기 주머니는 추가적인 윤활제 또는 프로바이오틱스와 같은 다른 첨가제를 함유할 수 있다.
도 7은 윤활제 함유 낭(ovule)이 부착된 매트릭스 IVR인 본 발명의 기술의 예시적인 구체예를 나타낸다. 상기 낭은 젤라틴 내에 캡슐화된 글리세롤을 함유한다.
도 8은 주머니가 부착된 이중 세그먼트 IVR인 본 발명의 기술의 예시적인 구체예를 나타낸다. 상기 주머니-포함 세그먼트는 중실 구조의 친수성 엘라스토머로 구성된다. 상기 주머니는 추가적인 윤활제 또는, 예컨대, 프로바이오틱스와 같은 다른 첨가제를 함유할 수 있다. 다른 세그먼트도 역시 친수성 엘라스토머로 만들어지나 내강을 포함하며 스프링에 의해 내부적으로 지지되어 매트릭스 세그먼트와 유사한 추가적인 기계적 강성도를 제공한다.

상세한 설명

이어지는 상세한 설명에서, 첨부된 도면이 참조되며, 이들은 본 명세서의 일부를 형성한다. 상세한 설명, 도면, 및 청구 범위에 기술된 예시적인 구체예는 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서에 제시된 주제의 사상 또는 범위에서 벗어나지 않고, 다른 구체예가 사용될 수 있고, 다른 변화가 만들어질 수 있다.

본 발명의 기술은 수성 윤활제와 같은 윤활제의 질내 전달을 위한 장치 및 방법을 제공한다. 본 발명의 기술의 윤활제는 질 조직에 대한 용도를 위해 적절한 윤활제 만을 포함한다. "수성 윤활제"는 질 조직에 윤활 및 수분을 제공할 수 있는 물 또는 임의의 수-계 용액, 에멀젼, 현탁액, 젤 또는 거품을 의미한다. 특히, 본 발명의 기술의 질내 장치의 사용은 질의 위축, 건조함, 자극, 통증 및 불편함의 증상을 직접적으로 완화시킨다. 본 발명의 장치에 의해 발출된 수성 윤활제는 질의 점막 내의 건조한 조직을 진정 및 재활성화 또는 복구시킬 수 있다. 윤활제는 또한 적절한 pH 및 생리를 유지하고 정상적인 질의 환경을 촉진하도록 배합될 수 있다. 따라서, 본 발명의 장치는 비-자극적이고, 안전하고, 사용하기 쉽고, 그리고 전형적으로, 무호르몬이다. 이들은 수 시간, 단 하루 또는 지속적으로 최대 30 일동안에 걸친 사용을 위해 고안될 수 있다.

한 양태에 따르면, 본 발명의 기술은 외부 표면 및 윤활제, 예컨대, 수성 윤활제, 보습 또는 습윤제를 함유하는 내강을 포함하는 첫 번째 세그먼트를 포함하는 질내 장치를 제공한다. 상기 첫 번째 세그먼트는 내강의 내용물을 외부 표면에, 예를 들면, 제어되거나 지속되는 방식으로 전달하도록 구성된다. 상기 첫 번째 세그먼트는 친수성, 반-투과성 엘라스토머 및 소수성 엘라스토머로 이루어진 군에서 선택된 중합체를 포함한다. 대안적으로, 질내 장치는 친수성 반-투과성 엘라스토머, 외부 표면, 및 수성 윤활제를 포함하는 중실 구조의 첫 번째 세그먼트를 포함할 수 있고, 여기서 상기 첫 번째 세그먼트는 수성 윤활제를 외부 표면에 전달하도록 구성된다. 상기 장치는 질내 링, 탐폰-모양의 장치, 또는 대상의 질 내에 체류하기에 적절한 임의의 다른 크기 및 모양일 수 있다. 따라서, 상기 장치가 대상의 질 내에 배치되는 경우에, 장치의 외부 표면으로 전달되는 윤활제가 질의 조직의 윤활을 위해 이용가능할 것이다. 엘라스토머는 젤라틴이 아니며 질의 환경에서 용해되지 않는다.

상기 언급된 바와 같이, 질내 장치의 첫 번째 세그먼트는 친수성, 반-투과성 엘라스토머를 포함할 수 있다. 그러한 중합체는 반-투과성이기 때문에, 이들은 수성 윤활제가 내강으로부터 장치의 외부 표면으로 천천히 확산되게 할 수 있다. 내강 및 장치의 외부 표면을 형성하기 위해 그러한 중합체를 이용하면 장치에서 수성 윤활제를 전달하기 위해 슬릿 또는 구멍과 같은 크기가 큰 통로가 필요하지 않다. 예시적인 구체예에서, 친수성 엘라스토머는 물-팽창가능하며; 예컨대, 물에서 이들은 이들의 건조 중량의 최대 500%까지 팽창할 수 있다. 일부 구체예에서, 장치의 친수성 엘라스토머는 이의 건조 중량보다 약 20 wt% 내지 약 500 wt% 팽창한다. 다른 구체예에서 친수성 엘라스토머는 이의 건조 중량보다 또는 임의의 그러한 두 값을 포함하는 범위보다 약 5 wt%, 약 10 wt%, 약 20 wt%, 약 30 wt%, 약 40 wt%, 또는 약 50 wt% 내지 최대 약 100 wt %, 약 150 wt%, 약 200 wt%, 약 300 wt%, 약 400 wt% 또는 약 500 wt% 팽창한다. 또다른 구체예에서, 600 wt%, 700 wt%, 800 wt%, 900 wt% 또는 심지어 1000 wt%까지 팽창하는 친수성 엘라스토머는 장치의 기계적 건전성이 비-팽창성 또는 더 적게 팽창하는 중합체를 비롯한 다른 수단에 의해 제공되는 장치에서 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 친수성 엘라스토머는 내강을 가지기보다는 중실 구조이다. 그러한 장치에서, 중합체의 매트릭스는 글리세롤 또는 본 명세서에 개시된 수성 윤활제와 같은 윤활제를 흡수하여 팽창된다.

본 발명의 장치에서 유용한친수성, 반-투과성 엘라스토머는 비제한적으로 친수성 폴리우레탄, 친수성 폴리에테르 폴리우레탄, 친수성 실리콘 폴리우레탄 공중합체, 및 친수성 폴리에테르 폴리아미드를 포함한다. 친수성 폴리우레탄은 친수성 및 소수성 모두인 우레탄 내에 연성 블록체의 혼합물을 함유할 수 있는 열가소성 또는 열경화성 엘라스토머 중 한 부류이다. (예컨대, Y. Gnanou, G. Hild, P. Rempp, "Hydrophilic polyurethane networks based on poly(ethylene oxide): synthesis, characterization, and properties. Potential applications as biomaterials," Macromolecules, 1984, 17 (4), pp 945-952을 참조하라.) 예를 들면, 상기 소수성 연성 블록체는 폴리에틸렌 옥사이드로 만들어질 수 있고 상기 소수성 연성 블록체는 폴리테트라메틸렌 옥사이드일 수 있다. 이들 연성 블록체는 당해 분야에 공지된 특정한 비율로 혼합되어 폴리우레탄이 물을 흡수하도록 할 수 있고 따라서 물 및 분자들이 폴리우레탄을 통과할 수 있게 한다. 심지어 폴리우레탄에 물이 흡수된 경우라도, 폴리우레탄은 그의 엘라스토머 특성을 유지하며 여전히 편한 생물의학적 장치로서 기능할 수 있다. 폴리우레탄이 폴리테트라메틸렌 옥사이드와 같은 한 가지 소수성 연성 블록체로만 이루어진 경우에, 생성된 중합체는 물에 대해 거의 비침투성이며 질 공간 내에 물을 천천히 전달하기에 유용하지 않을 것이다. 일부 구체예에서, 지방족 디이소시아네이트가 블록 공중합체 사이에 우레탄 결합을 형성하며, 이는 지방족 디이소시아네이트가 독성 방향족 디아민으로 분해되지 않기 때문이다.

친수성 폴리우레탄은 폴리우레탄의 골격 내에 이오노머 기 가령, 비제한적으로, 카르복실산을 가지는 폴리우레탄을 포함한다. (예컨대, CW Johnston, "Hydrophilic carboxy polyurethanes," 미국 특허 제4,743,673호를 참조) 다른 이오노머 및 수용성 관능기 가령 우레아는 물이 엘라스토머 내에 흡수되는 것을 허용할 것이며 엘라스토머가 팽창하게 허용할 것이다. (예컨대, FE Gould, "Hydrophilic polyurethanes of improved strength" 미국 특허 제5,120,816호를 참조.) 예시적인 구체예에서, 상기 장치는 TECOPHILIC (Lubrizol Advanced Materials, Inc., Cleveland, OH로부터 입수가능한 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리테트라메틸렌 옥사이드 연성 블록체를 둘다 함유하는 친수성 공중합체 우레탄), HYDROTHANE (지방족 폴리에테르 폴리우레탄, AdvanSource Biomaterials Corp., Wilmington, MA로부터 입수가능), 친수성 스티렌 에틸렌 부틸렌 스티렌 블록 공중합체 또는 친수성 스티렌 부타디엔 스티렌 블록 공중합체 DRYFLEX (Elasto, Sweden), 및 폴리에테르 우레탄 가령 HYDROMED 640 (AdvanSource Biomaterials Corp., Wilmington, MA)로부터 선택된 친수성 폴리우레탄을 포함한다. 그러한 친수성 폴리우레탄은 추가로 알킬 기, 폴리에틸렌 글리콜 기, 플루오로알킬 기, 하전된 기 (예컨대, 카르복실산, 아민 등) 또는 합성 도중 중합체 사슬의 말단에 부착된 반응성 이소시아네이트에 부착된 다른 화학적 기를 포함할 수 있다 (미국 특허 제5,589,563호).

친수성 실리콘 폴리우레탄 공중합체는 용융 가공될 수 있는 선형 블록 공중합체로 공중합된 폴리에테르 세그먼트 및 폴리디메틸실록산 고무 (PDMS) 세그먼트의 혼합물인 중합체이다. 이러한 부류의 중합체에서는 중합체가 물을 흡수하고 장치 막을 통해 이를 전달할 수 있도록 PDMS의 일반적으로 소수성인 성질이 중화될 수 있도록 친수성 기 가령 폴리에틸렌 옥사이드 또는 이오노머 기를 함유하는 세그먼트가 부가되어야 할 필요가 있을 것이다 (미국 특허 제5,756,632호). 바람직한 구체예는 지방족 디이소시아네이트를 사용하여 블록 공중합체를 형성한다.

친수성 폴리에테르 폴리아미드는 PEBAX (Arkema, Inc., France) 및 폴리에테르 블록 아미드 공중합체를 포함한다. 폴리에테르 블록 아미드 공중합체, 즉 폴리아미드폴리에테르 공중합체 (PAEPC)가 Borg et al의 미국 특허 제4,361,680호 (1982); Foy et al의 미국 특허 제4,332,920호 (1982); 및 Foy et al의 미국 특허 제4,331,786호 (1982)에 기술되어 있다. 이들 중합체는 이들의 친수성이 증가되며 이들이 물을 흡수하여 이를 장치 막 또는 벽을 통해 전달할 수 있도록 충분한 친수성 기 가령 폴리에틸렌 옥사이드를 이용하여 수식될 수 있다.

본 발명의 기술의 IVD가 IVD의 외관 및 냄새를 요망되는 바와 같이 맞추기 위해 유백제(opacifier), 색소, 향 등을 이용하여 제조될 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 이해될 것이다.

내강을 포함하는 본 발명의 장치의 일부 구체예에서, 질내 장치의 첫 번째 세그먼트는 소수성 엘라스토머를 포함한다. 내강의 내용물을 외부 표면으로 전달할 수 있게 하기 위해, 소수성 엘라스토머는 내강을 외부 표면과 연결하는 적어도 하나의 통로를 갖는다. 예를 들면, 상기 통로는 내강 및 장치의 외부 표면을 형성하는 엘라스토머를 통하는 슬릿 또는 구멍에 의해 만들어질 수 있다. 상기 슬릿 또는 구멍은 장치 상에서 임의의 배향으로 되어 있을 수 있다. 일부 구체예에서 IVD는 IVR이고 링 상의 슬릿 또는 구멍은, 예컨대, 링 축에 대하여 평행이거나 수직일 수 있다. 그러한 슬릿 또는 구멍은 또한 친수성 엘라스토머를 포함하는 IVD (IVR을 포함)에서 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 적어도 하나의 통로는 엘라스토머가 이완된 상태일 때 폐쇄되고 엘라스토머가 긴장 하에 있을 때 개방된다.

생물의학적 등급의 튜빙으로 형성될 수 있는 임의의 소수성 엘라스토머가 본 발명의 장치에서 사용될 수 있고, 비제한적으로 (비-친수성) 폴리우레탄, 실리콘 폴리우레탄, 실리콘 (폴리디메틸실록산 고무, aka PDMS), 및 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA)를 포함한다. 이들과 같은 유연한 소수성 엘라스토머가 당해 분야에 널리-공지되어 있다. 적절한 폴리우레탄은 Szycher's Handbook of Polyurethanes 및 J. Biomater. Appl . 1999 14: 67에 기술되어 있다. 본 발명의 장치에서 유용한 또다른 유연한 중합체는 실리콘이다 (Silicone Elastomers 2006, International Conference, 1st, Frankfurt, Germany, Sept. 19-20, 2006 (2006), 및 Rubber Chemistry and Technology (2006), 79(3), 500-519 및 Pujol, Jean-Marc et al. 및 Marciniec, Bogdan eds. 에 의해 편집된 From Progress in Organosilicon Chemistry, Jubilee International Symposium on Organosilicon Chemistry, 10th, Poznan, Aug., 1993 (1995), 503-521). 본 발명의 장치에서 유용한 또다른 유연한 중합체는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체이다 (Medical Plastics 2001, Collected Papers of the Conference and Seminar, 15th, Copenhagen, Denmark, Sept. 17-20, 2001 Pages 118-126 ISBN: 87-89753-38-0). 에틸렌-비닐 아세테이트는 에틸렌 함량이 증가하면서 경도가 증가하는 여러가지 경도 등급으로 출시된다. 그러므로 연성이고 유연한 질의 장치를 위해 더 연성인 등급의 에틸렌-비닐 아세테이트가 바람직하다.

본 명세서에 기술된 질내 장치에 의해 전달되는 윤활제는 수성 또는 비-수성일 수 있다. 상기 수성 윤활제는 물, 저장성 물 또는 용액, 수용액, 고장성 물 또는 용액, 등장성 물 또는 용액, 및 수용액, 또는 젤일 수 있다. 예를 들면, 수성 윤활제는 적어도 90 wt% 물 또는 적어도 95 wt%, 적어도 96 wt%, 적어도 97 wt%, 적어도 98 wt% 또는 적어도 99 wt% 물, 또는 본질적으로 100 wt% 물일 수 있다. 일부 구체예에서, 수성 윤활제는 등장성 또는 저장성이고 칼륨, 나트륨, 클로라이드 및 포스페이트와 같은 이온을, 예컨대, 약 0.1 wt% 내지 약 0.25 wt%, 약 0.5 wt% 또는 약 0.75 wt%으로 포함할 수 있다. 수성 윤활제는 질의 자연적인 산성을 촉진하기 위해 임의로 산성 pH로 완충될 수 있다. 따라서, 본 발명의 수성 윤활제는 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 6 또는 약 3.5 내지 약 4.5 또는 약 4의 pH를 가질 수 있다. 예를 들면, 수성 윤활제는 질액 모사체, 약 5 내지 약 50 mM 락트산, 약 3.5 내지 약 4.5 또는 내지 약 5.0의 PH의 아세트산 완충제, 및 임의로 약 5 내지 약 50 mM 글루코스를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 수성 윤활제는 질액 모사체, 약 20 내지 약 30 mM (또는 약 25 mM) 락트산, 10 mM 내지 약 30 mM (또는 약 18 mM) 약 3.5 내지 약 4.5 또는 내지 약 5.0의 pH의 아세트산 완충제 및 임의로 약 20 내지 약 30 mM (또는 약 25 mM) 글루코스를 포함할 수 있다. 수성 윤활제는 무 스테로이드일 수 있거나 어떠한 활성 약제학적 성분 (즉, 비-치료적 생물학적 효과에 상반되는 치료적 효과를 가지는 성분들)도 없을 수 있다.

따라서, 본 발명의 수성 윤활제는 물 및 광범위한 첨가제 가령, 비제한적으로, 하나 이상의 염, 비수성 용매 (예컨대, 프로필렌 글리콜, 글리세롤), 산 가령 C1-8 카르복실산 (즉, 1-8개 탄소를 가지는 카르복실산 가령, 예컨대, 락트산, 아세트산), 글루코스, 항산화제 (예컨대, BHT, 아스코르브산), 보존제 (예컨대 소르비탈, 소르브산, 파라벤, EDTA, 나트륨 벤조에이트, 토코페롤), 계면활성제 (예컨대 폴리소르베이트 20 또는 60, 소르베이트 염), 향료, 착향제, 및 감미제 (예컨대 사카린, 아스파타메이트)를 포함할 수 있다. 또한, 윤활제는 피리딘, 스쿠알렌, 우레아, 복합 알코올, 알데히드, 케톤, 스테아르산, 스테아레이트, 이소프로필 팔미테이트, 페트롤라텀, 알로에(aloe barbadensis) (알로에 베라(Aloe Vera)) 잎 주스, 오이(cucumus sativus) 추출물, 해바라기(helianthus annulus) 씨 오일, 대두 스테롤, 비타민 E 아세테이트, 비타민 A 팔미테이트, 프로비타민 B5, 나트륨 아크릴레이트/아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체, 디메티콘, 글리세릴 스테아레이트, 세일알코올, 레시틴, 미네랄 수, 나트륨 PCA, 칼륨 락테이트, 콜라겐, 아미노산, 트리에탄올아민, DMDM, 히단토인, 아이오도프로피닐, 부틸카르바메이트, 디나트륨 EDTA, 티타늄 디옥사이드를 포함할 수 있다. 첨가제는 수성 윤활제가 질액 또는 혈액 또는 조직에 비해 저장성, 고장성 또는 등장성이 되게 하는 농도로 부가될 수 있다. 저장성 윤활제는 윤활제의 삼투질 농도가 질액, 또는 혈액, 또는 조직액보다 더 낮은 것을 의미한다. 반대로, 고장성 윤활제는 질액, 또는 혈액, 또는 조직액보다 더 높은 삼투질 농도를 갖는 반면, 등장성 윤활제는 대개 질액, 또는 혈액, 또는 조직액의 삼투질 농도와 부합된다.

고장성 윤활제는 수성이거나 비-수성일 수 있다. 그러한 비-수성 윤활제는 수용성일 수 있다 (즉, 25℃에서 적어도 1 mg/mL). 고장성 윤활제는 적절한 농도의 다양한 물질 가령, 비제한적으로, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 카라기난 (즉, 황산화 다당류), 다른 윤활 또는 수화 물질, 염, 및 고장성 수성 물질, 등으로부터 제조될 수 있다. 고장성 윤활제는 예컨대, 100% 글리세롤 또는 물과 글리세롤의 혼합물 가령 적어도 4 wt%, 약 4%, 약 10 wt%, 약 20 wt%, 약 30 wt%, 약 40 wt%, 약 50 wt%, 약 60 wt%, 약 70 wt%, 약 80 wt%, 약 90 wt%, 약 91 wt%, 약 92 wt%, 약 93 wt%, 약 94 wt%, 약 95 wt%, 약 96 wt%, 약 97 wt%, 약 98 wt%, 약 99 wt% 글리세롤, 또는 임의의 그러한 두 값 사이 및 이들을 포함하는 범위를 포함할 수 있다. 고장성 윤활제는 또한 예컨대, 100% 프로필렌 글리콜 또는 물과 프로필렌 글리콜의 혼합물 가령 약 3 wt%, 약 10 wt%, 약 20 wt%, 약 30 wt%, 약 40 wt%, 약 50 wt%, 약 60 wt%, 약 70 wt%, 약 80 wt%, 약 90 wt%, 약 91 wt%, 약 92 wt%, 약 93 wt%, 약 94 wt%, 약 95 wt%, 약 96 wt%, 약 97 wt%, 약 98 wt%, 약 99 wt% 프로필렌 글리콜, 또는 임의의 그러한 두 값 사이 및 이들을 포함하는 범위를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 질내 장치는 (중실 구조인 경우) 약 50 wt% 글리세롤 내지 99 wt% 글리세롤을 함유하거나 달리 포함할 수 있다.

이론에 구속됨을 바라지 않지만, 질에 배치되고 글리세롤로 채워진 IVD로부터의 윤활제 또는 다른 적절한 고장성 물질은 그의 농도 구배를 따라 IVD로부터 질의 공간으로 확산되는 것으로 생각된다. 잠재적으로 둘 이상의 확산 종이 존재하므로 (예컨대, 장치내 삼투 물질 및 장치외 생리학적 액체), 이들 물질 둘다의 동시-확산은 시간에 따라 달라지는 거동을 발생시킬 수 있다. 고 삼투압 장치는 또한 장치 내 물의 낮은 농도로 인해 질로부터 물을 끌어당기고 따라서 물 농도 구배를 시스템에 제시한다. IVD의 친수성 엘라스토머는 물로 인해 팽창하고 글리세롤을 방출하고, 동시에 여전히 물을 장치 내로 끌어들인다. 일단 글리세롤이 질의 내강에 혈액보다 고장성인 농도로 존재하면, 물이 혈류로부터 확산되고 글리세롤의 보습 효과에 따라 질강을 수화시킨다. 추가적인 이익은 글리세롤 (또는 다른 고장성 물질)에 의해 초기에 흡수되었던 중합체 내로 흡수된 물이 이후, 추후에 모든 저장성 물질이 IVD로부터 확산된 후에 질의 점막의 수분 요구에 반응하여 방출될 수 있는 수화 공급원으로서 기능할 수 있는 점일 것이다.

윤활제가 수성 젤인 경우에, 이것은, 예컨대, 물 및 보존제 또는 살균제 (예컨대, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 붕산, 칼슘 락테이트, 글리세린, 빙초산, 히비탄 아세테이트, 메틸 파라벤, 페닐에틸 알코올, 칼륨 소르베이트, 프로필렌 글리콜, 프로필 파라벤, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 에틸 파라벤, 나트륨 프로피오네이트, 소르브산, 소르비탈, 토코페롤), 증점/겔화제 (예컨대, 아가로스, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 카르보머, 카르보폴, 카라기난, 데르마탄 설페이트, 에틸 셀룰로스, 실리콘 디옥사이드, 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 말토덱스트란, 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 플루로닉/폴록사머, 폴리비닐 알코올, 나트륨 알지네이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 나트륨 히알루로네이트, 수크로스, 잔탄검), pH 개량제 (예컨대, 아디프산, 알킬 푸마레이트, 알루미늄 설페이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 락테이트, 시트르산, 빙초산, 글루탐산, 글리신, 염산, 락트산, 메티오닌, 질산, 인산, 칼륨 바이타르타레이트, 나트륨 이수소 시트레이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 이염기성 포스페이트, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 바이카르보네이트, 나트륨 히드록사이드, 나트륨 락테이트, 나트륨 일염기성 포스페이트, 염화 제일 주석, 석신산, 타르타르산), 계면활성제/가용화제 (예컨대, 벤질 알코올, 베타 시클로덱스트린, 폴리옥시에틸렌 20 세틸 에테르, 크레모포어, 피페라진 헥사하이드레이트, 플루로닉 /폴록사머, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 레시틴, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리소르베이트, 폴리비닐 알코올, 실리콘, 나트륨 세테아릴 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 소르베이트 염, 소르비탄 에스테르, 스테아르산), 항산화제 (예컨대, 아스코르브산, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 시트르산, EDTA, 인산, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 메타바이설파이트, 타르타르산, 삼차 부틸 히드로퀴논), 완화제/유화제 (예컨대, 아카시아, 알란토인, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 벤토나이트, 표백 밀랍, 카르보머, 폴리옥시에틸렌 20 세틸 에테르, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 세틸 팔미테이트, 콜레스테롤, 콜레트, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 크레모포어, 디글리콜 스테아레이트, 글리세린, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 구아 검, 수화 라놀린, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 락토스, 라놀린, 레시틴, 메틸 셀룰로스, 미네랄 오일, 팜 오일, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 플루로닉/폴록사머, 폴리소르베이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 옥틸 도데칸올, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 일염기성 포스페이트, 소르비탄 에스테르, 경뇌(spermaceti) 왁스, 스테아르산, 스테아릴 알코올, 트리에탄올아민, 페트롤라텀), 감미제 (예컨대, 아스파타메이트, 덱스트로스, 말토스, 만니톨, 사카린, 자일리톨), 향료 (예컨대, 이소프로필 팔미테이트) 글루코스, 보습제 (예컨대, 알로에 베라), 착향제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다, 수성 젤 윤활제는 또한 수성 에멀젼일 수 있다. 상기 젤은 또한 수용액 윤활제에 의해 질 내에서 수화되는, 링 상에 고정된 건조 형태일 수 있다. 이러한 경우에 상기 건조 젤은 프로바이오틱을 함유할 수 있다. 프로바이오틱스는 숙주 개체에 있어서 건강한 것으로 생각되는 살아있는 미생물이다. FAO/WHO에 의해 최근 채택된 정의에 따르면, 프로바이오틱스는: "적절한 양으로 투여될 경우 숙주에게 건강상의 이익을 제공하는 살아있는 미생물, 예를 들면 락트산 박테리아 (LAB) 또는 락토바실러스(Lactobacillus)이다."

본 발명의 장치에 의해 방출될 수 있는 윤활제 (수성 윤활제 포함)의 양은 다양할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 질내 장치는 하루에 0.001 mg 내지 약 1000 mg 또는 심지어 최대 2000 mg의 윤활제를 장치의 외부 표면으로 전달할 수 있다. 일부 구체예에서 전달되는 윤활제의 양은 하루에 적어도 약 0.01 mg, 약 0.1 mg, 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 250 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 약 1000 mg, 또는 약 2000 mg 또는 임의의 전술된 두 값 사이 또는 이들을 포함하는 범위일 수 있다. 본 발명의 기술의 또다른 양태는 전달되는 윤활제의 비율이 질의 상피의 건조함 또는 수분의 양에 의존적이게 되는 점을 제공한다. 질이 습하면, 더 적은 윤활제가 방출될 것이고, 건조하면, 더 많이 방출될 것이다. 이는 방출되는 윤활제의 양이 장치로부터 초기 방출 후에 시간이 지남에 따라 변화할 것임을 의미한다. 기능적으로 이것은 질의 상피의 수분에 기초하는 온디맨드(on demand) 방출 비율이다.

본 발명의 기술의 질내 장치는 중합체로부터 형성되고 두 개의 말단을 가지는 튜브를 포함하는 첫 번째 세그먼트를 가질 수 있다. 상기 첫 번째 세그먼트의 말단은 서로 연결되어 예컨대, 질내 링을 형성할 수 있다. 질내 장치는 또한 하나 이상의 추가적인 세그먼트를 포함할 수 있고, 이러한 세그먼트 각각은 중합체, 외부 표면 및 임의로 내강을 포함한다. 상기 추가적인 세그먼트는 질에 전달하기 위한 상이한 윤활제 또는 다른 물질을 함유할 수 있다. 예를 들면, 한 세그먼트는 수성 젤 윤활제를 함유할 수 있고 또다른 세그먼트는 수용액 윤활제를 함유할 수 있다. 각각의 추가적인 세그먼트는 중합체 세그먼트 또는 플러그에 의해 임의의 인접한 세그먼트와 분리될 수 있다. 예시적인 구체예에서, 상기 중합체 세그먼트 또는 플러그는 소수성 폴리우레탄 가령 TECOFLEX 또는 에틸렌 비닐 아세테이트일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 첫 번째 세그먼트의 중합체는 적어도 하나의 추가적인 세그먼트의 중합체와 상이하다. 예를 들면, 상기 첫 번째 세그먼트는 친수성, 반-투과성 엘라스토머일 수 있고 적어도 하나의 추가적인 세그먼트는 소수성 엘라스토머일 수 있다. 하나 초과의 세그먼트를 포함하는 본 발명의 장치에서, 장치는 하나의 중실 구조의 세그먼트 및 하나의 내강을 갖는 세그먼트를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 내강을 포함하는 세그먼트는 수성 젤 윤활제를 포함한다. 그러한 윤활제는 내강 세그먼트의 바늘구멍, 슬릿 또는 구멍을 통해 전달된다. 일부 구체예에서, 질내 장치는 수성 윤활제로 재충전가능하다.

본 발명의 기술의 질내 장치는 추가적인 윤활제(들) 또는 다른 물질, 가령 비제한적으로, 8/20/2010에 출원된 "Devices and methods for intravaginal delivery of drugs and other substances"라는 명칭의 USSN 61/375,671에 기술된 약물의 방출을 위해 하나 이상의 방출 챔버 ("주머니")를 포함하도록 고안될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 질내 장치는 추가로 약물 및 프로바이오틱스 가령, 예컨대, 락토바실러스 ( Lactobacillus ), 비타민, 및 미네랄로 이루어진 군에서 선택된 물질로 주입된 하나 이상의 주머니를 포함한다. 상기 주머니는 링의 내측 또는 링의 외측에 위치할 수 있다 (예컨대, 도 2c, 2f, 6, 8을 참조). 일부 구체예에서, 상기 질내 장치는 링의 내측 상에 필로우 링을 가지는 질내 링이다. 다른 예에서, 상기 주머니는 낭을 함유한다 (예컨대, 도 7을 참조). 낭은 질에 배치될 경우 용해되는 젤라틴 코팅으로 둘러싸인 비-수용액 윤활제를 함유하는 내강이다. 그러한 낭은 K-Y^® Brand LIQUIBEADS로서 입수가능하다 (McNeil-PPC, Inc.의 Johnson & Johnson Healthcare Products Division, Skillman, NJ).

본 발명의 기술의 질내 장치는 여러 광범위한 설계를 포함한다. 예를 들면, 장치는 질내 링일 수 있다. 그러한 링은 약 40 mm 내지 약 80 mm (예컨대, 약 50 mm 내지 약 70 mm, 또는 약 60 mm)의 범위의 외부 직경을 가질 수 있다. 링은 또한 약 3 mm, 약 5 mm, 또는 약 7 mm 내지 약 10 mm 또는 내지 약 12 mm의 범위의 횡-단 직경, 및/또는 약 1 mm, 약 2 mm, 약 3 mm, 약 4 mm, 또는 약 5 mm 내지 약 6 mm, 내지 약 8 mm, 내지 약 10 mm, 또는 내지 약 11 mm (예컨대, 8 mm)의 내부 직경을 가질 수 있다. 링의 벽은 약 0.3 mm 내지 약 3 mm (예컨대, 약 0.5 내지 약 1 또는 약 2 mm) 두께의 범위일 수 있다. 링은 환형, 타원형, 눈물-방울 모양, 모래-시계 모양 또는 질에서 사용하기 위한 임의의 다른 적절한 형상일 수 있다. 링 또는 장치는 내강 내에 추가적인 공간을 허용하지만, 수성 윤활제로 채워지는 경우 그의 기본 형상을 유지하기에 충분한 구조적 온전성을 허용하는 아코디언-유사 접힘부를 가질 수 있다. 본 발명의 기술의 질내 링 및 장치는 유연하며 링 또는 장치를 10%, 또는 일부 구체예에서, 25% 구부리기 위해 10N을 넘지 않는 힘이 충분하도록 구성될 수 있다. 예컨대, 장치가 친수성 반-투과성 엘라스토머로 구성된 것과 같은 특정 구체예에서, 링은 추가로 링 또는 그의 어느 한 부분을 지지하도록 구성된 스프링을 포함한다. 스프링은 링 내에 박히거나 끼워질 수 있고 링의 적어도 하나의 내강을 둘러싼다.

질 위축의 가장 흔한 원인은 에스트로겐의 감소이며, 이는 폐경전후동안 자연적으로 발생하며, 폐경-후에 증가한다. 그러나 이러한 용태는 일부 경우에 다른 환경에 의해서 야기될 수 있고 여성의 일생에 걸쳐 발생할 수 있다. 상기 증상은 질의 쓰라림 및 따가움, 뿐만 아니라 성관계시 통증, 및 관계 후 출혈을 포함할 수 있다. 조직의 위축은 성관계를 불가능하게 만들기에 충분하게 극단적일 수 있다. 질 위축의 원인은 대개 폐경의 결과로서 에스트로겐의 정상적인 감소이다. 감소된 에스트로겐 수준의 다른 원인은 방사선 요법 또는 화학요법, 면역 장애, 난소의 제거, 임신 후, 수유 도중, 특발성으로 인해, 그리고 다양한 의약품의 효과로 인해 감소된 난소 기능이다: (타목시펜(Tamoxifen) (Nolvadex), 다나졸(Danazol) (Danocrine), 메드록시프로게스테론(Medroxyprogesterone) (Provera), 류프롤리드(Leuprolide) (Lupron), 나파렐린(Nafarelin) (Synarel)).

따라서, 또다른 양태에서, 본 발명의 기술은 질의 윤활을 필요로 하는 여성에게 본 명세서에 기술된 질내 장치를 투여하는 것을 포함하는, 윤활 방법을 제공한다. 상기 장치는 수성 또는 비-수성 윤활제, 예컨대, 물, 수용액, 저장성 물, 등장성 또는 고장성 용액을 비롯한 본 명세서에 기술된 임의의 윤활제를 전달할 수 있다.. 윤활제가 수성인 경우에, 윤활제는 질의 조직으로 액체, 증기 또는 이 둘의 조합의 형태로 전달될 수 있다. 상기 방법의 일부 구체예에서, 장치는 하루에 0.001 - 1000 mg 또는 심지어 최대 2000 mg의 윤활제를 장치의 외부 표면으로 전달한다. 다른 양의 윤활제가 본 명세서에 기술된 바와 같이 전달될 수 있다. 윤활제는 1 시간 내지 1 달 범위의 임의의 기간에 걸쳐 전달될 수 있다. 따라서, 윤활제가 전달되는 기간은 1, 2, 3, 4, 5, 10, 18, 또는 24 시간의 범위일 수 있거나, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31 일의 범위일 수 있다. 질내 장치는 여성에게 투여되어 질염으로부터의 질 건조증, 조직의 얇아짐 및 위축으로 인한 질 (및 외부 요로)의 염증, 감소된 윤활, 성적 흥분 장애, 폐경, 약물-유도성 질 건조증, 성교통, 성 통증 장애, 폐경, 임신, 호르몬 불균형, 불안증 및 당뇨병, 또는 기타 관련 장애를 완화할 수 있다.

본 발명의 기술은 또다른 양태에서 본 명세서에 기술된 질내 장치를 만드는 방법을 제공한다. 장치가 중실 구조, 예컨대, 중실 구조의 친수성 엘라스토머 중합체인 한 구체예에서, 엘라스토머는 사출성형되거나 압출될 수 있다. 질내 장치가 질내 링인 경우, 압출 몰딩은 용접부에 의해 서로 연결된다. 물질은 이후 팽창하거나 윤활제로 주입되어 그의 최종 형상이 된다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 생리적으로 허용되는 수용성 이온성 또는 비-이온성 물질을 질내 장치의 내강에 부가하는 단계 및 상기 질내 장치를 물에 노출하는 단계 (예컨대, 침지)를 포함하며, 여기서 상기 질내 장치는 외부 표면 및 내강을 가지는 첫 번째 세그먼트를 포함하고, 여기서 상기 첫 번째 세그먼트는 내강의 내용물을 외부 표면에 전달하도록 구성되고, 상기 첫 번째 세그먼트는 친수성, 반-투과성 엘라스토머를 포함한다. 이온성 물질은 알칼리 할라이드 염 (예컨대, NaCl, KCl) 및/또는 다른 염 가령 비제한적으로 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 포스페이트, 나트륨 하이드로겐 포스페이트를 포함할 수 있다. 비-이온성 물질은 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.

고장성 장치는 내강을 뚫지 않고 링 내부 내강으로 물 또는 수성 윤활제를 끌어당길 수 있을 것이다. 소요될 수 있는 시간은 막의 투과성 및 삼투성 물질의 양 및 성질에 따라 1 내지 24 시간이다.

실시예

실시예 1: 수성 젤 윤활제를 함유하는 복수 개의 구멍을 갖는 소수성 엘라스토머 튜빙으로 구성된 단일 세그먼트 튜브형 IVR .

1 mm 벽 두께를 갖는 한 길이의 6.5 mm 외부 직경 소수성 TYGON 튜빙 (Saint-Gobain Corp., Paris, France)을 동일한 튜빙 물질로 이루어진 중공 구조의 플러그를 이용하여 튜빙의 말단을 연결함으로써 ~55-60 mm 직경의 링 내에 형성하였다. 중공 구조의 플러그 크기는 튜빙 말단을 연결하여 완전한 링 구조를 형성하도록 선택하였다. 소형 구멍을 ~1 cm 간격으로 링의 외부 환을 따라 튜빙 내로 뚫었다. 수성 윤활제를 내강 내로 주사 바늘을 이용하여 주입하였다. 상기 링에 대한 외부 힘의 부하(가령 질 근육의 수축 및 이완으로 발생할 수 있는 것)는, 젤이 내강으로부터 구멍을 통해 그리고 튜브형 IVR의 외부 표면으로 이동하므로, 링의 외부 환을 따라 작은 액적의 형태로 윤활 젤 (JUICY LUBE)의 방출을 야기하였다. 동일한 설계를 실리콘 또는 EVA의 의학 등급 튜빙으로 구성할 수 있다.

실시예 2: 수성 윤활제를 함유하는 복수 개의 슬릿을 갖는 소수성 엘라스토머 튜빙으로 구성된 단일 세그먼트 튜브형 IVR .

실시예 1에 기술된 바와 유사한 크기 및 구성의 링을 형성하였으나, 다만 구멍 대신에 슬릿을 중심 링 축에 평행하게, 링의 내부 환을 따라 배치하였다. 윤활 젤 (JUICY LUBE, ID LUBRICANTS, Westridge Laboratories, Inc., Santa Ana, CA)을 내강에 주사 바늘을 통해 주입하였다. 상기 링에 대한 외부 힘의 부하는 내강으로부터 슬릿을 통해 튜브형 IVR의 내부 환의 외부 표면으로 윤활 젤의 방출을 야기한다. 상기 설계에서, 슬릿은 압축되어 있고 따라서 힘 (가령 질 근육의 수축 및 이완으로 발생할 수 있는 것)이 IVR에 부가되지 않는 한 폐쇄되어 있다. 링 축에 대해 수직인 슬릿이 또한 링의 내부 환에 배치될 수 있거나 슬릿이 임의의 배향으로 링의 외부 환에 배치될 수 있음이 이해될 것이다.

실시예 3: 물을 함유하는 친수성, 반-투과성 엘라스토머 튜빙으로 이루어진 단일 세그먼트 튜브형 IVR .

TECOPHILIC HP-93A-100 튜빙을 이용하여 튜브형 IVR을 제조하였다. TECOPHILIC HP-93A-100은 물에 배치할 경우 자체 중량의 100%까지 팽창하는 친수성, 반-투과성 엘라스토머 폴리우레탄으로 이루어진다. 상기 한 길이의 튜빙을 물에 담그고 튜빙의 양쪽 말단을 TECOPHILIC 튜빙의 내부 직경보다 약간 더 큰 외부 직경을 가진 폴리에틸렌 튜빙으로 만들어진 연결체를 이용하여 서로 연결하면서 계속 물 내에 담그어서 링을 형성하였다. 물에서 제거할 시점에, 물-팽창된 링은 대략 5 mL의 물을 내강 내에 함유하였다. 물-팽창된 링은 ~60 mm의 외부 직경과 함께 ~8 mm의 튜빙 외부 직경을 가졌다. 물-팽창된 튜빙의 벽 두께는 ~2 mm인 것으로 추정되었다. 링의 표면으로부터 과량의 물을 제거하였다. 링의 실선 도면이 도 3에 나타난다. 표면 링은 내강으로부터 폴리우레탄을 통해 링의 외부 표면으로 물이 침투한 결과로서 계속 수분을 유지하였다. 물-충전된 폴리우레탄 링을 피부와 밀착되게 배치하고, 보습 및 수화 효과를 확인하였다. 수 일에 걸쳐, 내강으로부터 폴리우레탄 튜빙의 미세다공성 구멍을 통한 지속된 물 이동, 및 이후의 링의 외부 표면으로부터의 증발에 의한 압력 평형의 결과로서 기포가 내강에서 눈에 보이게 되었다.

실시예 4: 물을 함유하는 친수성, 반-투과성 엘라스토머 세그먼트 및 젤 윤활제를 함유하는 복수 개의 구멍을 갖는 소수성 엘라스토머 세그먼트로 구성된 두 세그먼트 튜브형 IVR .

상기 첫 번째 세그먼트를 생성하기 위해, 7 mm의 외부 직경을 갖는 대략 50 mm 길이의, TYGON으로 만들어진 첫 번째 길이의 소수성 튜빙을 용융된 폴리우레탄의 소형 플러그를 이용하여 양쪽 말단에서 연결하였다. 그러한 플러그는 상기 첫 번째 세그먼트를 상기 두 번째 세그먼트에 연결할 때 내용물을 차단/혼합하도록 사용하였다. 두 번째 세그먼트는 친수성, 반-투과성 폴리우레탄 엘라스토머인, TECOPHILIC HP-93A-100로 이루어진 두 번째 길이의 튜빙을 취하여 제조하였다. 상기 첫 번째 세그먼트의 말단을 적절한 크기의 중공 구조의 폴리프로필렌 튜빙 연결체를 이용하여 상기 두 번째 세그먼트의 말단에 연결하여 링을 형성하였다. 대략 1 mm의 직경을 갖는 두 개의 구멍을 상기 첫 번째 세그먼트에서 링 축에 평행하게 배치하였다. 상기 첫 번째 세그먼트를 주사기를 이용하여 젤 윤활제로 채웠다. 상기 두 번째 세그먼트를 역시 주사기를 이용하여 물로 채웠다. 이렇게 구성된 상기 두 세그먼트 튜브형 IVR은 소량의 질의 윤활제뿐만 아니라 수성 윤활제를 모두 긴 시간에 걸쳐 방출하였다.

실시예 5: 물을 함유하는 친수성, 반-투과성 엘라스토머 세그먼트 및 질 윤활제를 함유하는 복수 개의 구멍을 갖는 소수성 엘라스토머 세그먼트로 구성된 두 세그먼트 튜브형 IVR .

실시예 4에 대한 변형으로서, 대략 1 mm의 직경을 갖는 두 개의 구멍을 링 축에 대해 평행이기보다는 수직으로 뚫었다. 실시예 4에서와 유사한 효과를 얻었다.

실시예 6: 접을 수 있는 소수성 튜빙 .

실시예 5의 IVR은 작은 구멍을 가지고 질의 압력 하에서 접을 수 있는 소수성 튜빙을 이용함으로써 개량할 수 있다. 그러한 압력은 질의 윤활제를 내강으로부터 구멍을 통해 튜브형 IVR의 외부 표면으로 방출시키기 위해 요구되는 힘을 제공한다.

실시예 7: 지지 밴드를 갖는 접을 수 있는 소수성 튜빙 .

실시예 1의 IVR은 유연한 스프링 물질 (예컨대, 나일론 또는 스프링 스틸)의 밴드를 링 내에 함입시킴으로써 개량할 수 있고, 링에 대한 지지뿐만 아니라 질의 관(canal)에서 링의 체류를 위해 유용한 수축적 힘을 제공한다.

실시예 8: 구조적으로 지지된 , 막-함유 IVR .

한 실시예에서 물-팽창가능한 튜빙을 수용액 윤활제의 전달을 허용하기 위해 비제한적으로, 0.1 mm 내지 3 mm의 벽 두께로 얇게 제조한다. 이러한 얇은 구조는 질의 관에서 링을 유지하기 위한 힘의 균형을 제공하기에 충분히 강하지 못할 수 있다. 그러므로, 물-팽창가능한 튜빙은 당해 분야에 널리 공지된 다수의 지지-구조를 이용하여 보강될 수 있다. 한 양태에서, 물-팽창가능한 튜빙은 비제한적으로, 2 mm 내지 10 mm의 횡단 직경으로 압출되며 섬유 메쉬 지지-구조로 감싸지고 용융된 물-팽창가능한 튜빙의 또다른 층으로 입혀진다. 또다른 구체예에서 비제한적으로, 2 mm 내지 10 mm의 횡단 직경의 물-팽창가능한 튜빙은 비제한적으로 티타늄, KEVLAR, 나일론, 탄소 섬유, 스테인리스 스틸 또는 쟈켓용 주형 도구로 감싸질 수 있는 다른 스프링 유사 물질 또는 중합체를 비롯한 물질로 만들어진 스프링 또는 금속 메쉬 지지-구조로 감싸진다. 생성된 물-팽창가능한 튜빙은 링으로 형성될 때에 비제한적으로, 대략 0.25 내지 10 N의 그의 초기 외부 직경의 IVR 10%를 압축시킬 힘을 가질 것이다. 생성된 튜브를 비제한적으로, 대략 10 내지 30 cm의 정확한 길이로 자르고 상기 물-팽창가능한 튜빙의 말단을 직접 용접시킴으로써 링을 형성한다. 또다른 양태에서, 연결체를 사용하여 상기 길이의 물-팽창가능한 튜빙으로부터 링을 형성한다. 상기 연결체는 물-팽창가능한 튜빙을 감싸거나 물-팽창가능한 튜빙 내로 삽입되는 부품이다. 상기 연결체는 물-팽창가능한 튜빙 내에 용접되어 완전하고 수용액 윤활제 밀폐성 장치를 만들며 여기서 수용액 윤활제는 물-팽창가능한 튜빙의 두 말단의 연결부위를 통해서 새지 않는다. 용접부는 용제 용접, 열 용접, 유도 용접, 맞대기 용접, 또는 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 다른 열가소성 용접 기술에 의해 생성된다. 상기 장치는 이 시점에서 건조하며 수용액 윤활제로 채워진다.

채우는 단계의 한 실시예에서, 수용액 윤활제는 비제한적으로, 1 내지 12 mL의 부피로, 주사기 또는 주사기를 제거한 후에 재봉합하는 연결체 내로 제작된 주입구를 통해 장치에 들어가는 유사한 주입 기기를 통해 장치에 채워진다. 또다른 구체예에서 수용액 윤활제 주입구는 물-팽창가능한 튜빙 내에 고정된다.

실시예 9 확인 밸브를 갖는 IVD.

또다른 실시예에서 얇은 벽을 갖는 장치는 질에 배치된 후에 장치의 중심에서 수용액 윤활제의 양이 감소됨에 의해 무너질 수 있다. 이러한 문제는 상기 장치의 물-팽창가능한 엘라스토머에 지지-구조를 부가함으로써 완화된다. 또다른 실시예에서, 장치 내로 기체를 허용하지만 확인 밸브를 통해 링 밖으로 상당한 물을 허용하지 않는 확인 밸브가 장치 내에 형성된다. 한 실시예에서 상기 확인 밸브는 물-팽창가능한 튜빙의 두 말단을 서로 연결하여 원환체 형상 (즉, IVR)로 만드는 연결체와 조립된다. 또다른 실시예에서 상기 확인 밸브는 물-팽창가능한 튜빙 내에 고정된다. 또다른 실시예에서, 한 장의 기체 투과성 막 예컨대, GORE-TEX가 연결체에 고정되고 수용액 윤활제가 방출된 후 장치내에 기체를 허용한다. 추가의 실시예에서, 기체 투과성 막은 물-팽창가능한 튜빙 내에 형성된 구멍 상에 고정된다.

실시예 10: 친수성 튜빙의 견고화 .

한 실시예에서 물-팽창가능한 튜빙은 수용액 윤활제의 전달을 허용하기 위해, 비제한적으로, 0.1 mm 내지 3 mm의 벽 두께로 얇다. 이러한 얇은 구조는 질의 관에서 장치를 유지하기 위한 힘의 균형을 제공하기에 충분히 강하지 못할 수 있다. 그러므로, 물-팽창가능한 튜빙은 당해 분야에 널리 공지된 다수의 지지-구조를 이용하여 보강될 수 있다. 한 양태에서, 물-팽창가능한 튜빙은 비제한적으로, 2 mm 내지 10 mm의 직경으로 압출되며 섬유 메쉬 지지-구조로 감싸지고 이후 용융된 물-팽창가능한 튜빙의 또다른 층으로 입혀진다. 또다른 구체예에서 물-팽창가능한 튜빙은 비제한적으로 티타늄, KEVLAR, 나일론, 탄소 섬유, 스테인리스 스틸 또는 쟈켓용 주형으로 감싸질 수 있는 다른 스프링 유사 물질 또는 중합체를 비롯한 물질로 만들어진 스프링 또는 금속 메쉬 지지-구조로 감싸진다. 생성된 물-팽창가능한 튜빙은 링으로 형성될 때에 비제한적으로, 대략 0.25 내지 10 N의 그의 초기 외부 직경의 IVR 10%를 압축시킬 힘을 가질 것이다. 생성된 튜브를 비제한적으로, 대략 10 내지 30 cm의 정확한 길이로 자르고 상기 물-팽창가능한 튜빙의 말단을 직접 용접시킴으로써 링을 형성한다.

한 구체예에서 상기 실시예의 장치의 내강은 물로 채워진다. 또다른 구체예에서, 젤 형성 제제가 링에 부착되거나 삽입된다. 상기 젤 형성 제제는 비제한적으로, 히드록시에틸 셀룰로스, 카라기난, 데르마탄 설페이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 메틸 셀룰로스와 같은 중합체를 포함한다. 상기 젤 형성 제제는 또한 라놀린, 알로에 베라, 보습제, 보존제, 비타민 및 프로바이오틱스 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 물질을 포함할 수 있다. 한 양태는 물-팽창가능한 튜빙의 말단에 부착되고, 상기 길이의 물-팽창가능한 튜빙으로부터 원환체를 형성하기 위해 사용되는 연결체를 사용한다. 상기 연결체는 물-팽창가능한 튜빙을 감싸거나 물-팽창가능한 튜빙 내로 삽입되는 부품이다. 또다른 양태에서, 상기 연결체는 젤 형성 제제의 압축된 펠렛을 저장하는 능력을 부착시킨다. 상기 연결체는 물-팽창가능한 튜빙 내에 용접되어 완전하고 수용액 윤활제 밀폐성 장치를 만들며 여기서 수용액 윤활제는 물-팽창가능한 튜빙의 두 말단의 연결부위를 통해서 새지 않는다. 용접부는 용제 용접, 열 용접, 유도 용접, 맞대기 용접, 또는 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 다른 열가소성 용접 기술에 의해 생성된다. 상기 장치는 이 시점에서 건조하며 수용액 윤활제로 채워진다.

실시예 11: 이중 저장소 IVR 장치

두 개의 분리된 저장소를 포함하는 IVR을 구성하였다. 하나의 저장소는 친수성 중합체로, 다른 하나는 엘라스토머 내에 공극을 갖는 소수성 중합체로 제조하였다. 이들 분리된 저장소는 상이한 액체/윤활제를 저장하고 방출하기 위해 사용할 수 있다. 상기 첫 번째 세그먼트 (친수성 중합체)는 수성 또는 비-수용액 윤활제를 전달하고 상기 두 번째 세그먼트 (소수성 중합체)는 수성 젤 윤활제를 전달하였다. 수성 젤 윤활제는 튜빙 벽의 공극을 통해 전달된다.

상기 실시예에서, 장치를 80 mm 길이의 TECOFLEX EG-85A 튜빙 세그먼트 (5.5 mm 횡-단 x 1.5 mm 벽 두께) 및 80 mm 길이의 친수성 지방족 열가소성 폴리우레탄 튜빙 세그먼트 (5.5 mm 횡-단 x 0.7 mm 벽 두께)로부터 제작하였다. TECOFLEX 세그먼트의 말단을 PlasticWeld Systems, Inc. (Newfane, NY) 결합 다이 (HPS-EM; 예열 10 초, 가열 11 초, 냉각 15 초, 전력 16%, 3 mm 이동 거리)를 이용하여 연결하였다. 말단을 밀봉한 후에, 0.5 mm 드릴 비트를 사용하여 밀봉된 튜브의 한쪽 면을 따라, 대략 각 말단으로부터 매 3 mm 출발 및 마감 20 mm으로 구멍을 ?어서 20개 구멍을 만들었다. 이들 구멍은 오로지 튜브의 한쪽 벽에만 뚫어서, 내부 내강으로부터 튜브의 표면으로의 통로를 형성하였다. 다른 구체예에서 구멍을 튜브의 모든 바깥면에 축 방향으로 뚫어서 구멍 지점이 여러 방향을 향하도록 할 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 설계는 탐폰-유사 장치로서 제작할 수 있다. 친수성 지방족 열가소성 폴리우레탄 세그먼트의 말단을 결합 다이 (HPS-EM)를 이용하여 연결하였다. 다이 입구로부터 9 mm에 클램프를 배치하여, 6 초 예열 주기 이후 7 초 가열 주기 이후 10 초 냉각 주기로 처리하였다. 각 세그먼트의 말단을 유도 용접기 분할 다이 (HPS-20)를 이용하여 서로 연결하였다. 말단을 다이에 배치하고, 고정하고, 50% 전력에서 25 초 주기 이후 12 초 침지 및 20 초 냉각 주기로 처리하여, 말단의 연결을 야기하고 이후 반복하여 링을 형성하였다. 용접 도중, TECOFLEX 세그먼트의 공극을 IVR의 내부 환을 따라 구멍을 뚫어 제작하였다. IVR을 65℃에서 5분간 풀림처리하고 10℃에서 20분간 냉각하였다. 27 게이지 바늘을 연결부를 통해 TECOPHILIC 면의 내강으로 IVR의 내부 환을 따라 삽입하였다. 또다른 바늘을 내강 연결부의 다른 면에서 내강으로 삽입하고 3 mL 주사기를 사용하여 액체가 다른 바늘의 밖으로 나오기 시작할 때까지 0.5 그램의 물을 IVR에 주입하였고, 따라서 IVR 장치의 TECOPHILIC 면을 채웠다. IVR을 1 일간 100 mL의 물에 침지시킨 후에, 27 게이지 바늘 및 3 mL 주사기를 사용하여 TECOFLEX 면의 내강에 0.1 그램의 0.2 wt% 메틸렌 블루/K-Y^®Brand Jelly (McNeil-PPC, Inc.의 Johnson & Johnson Healthcare Products Division, Skillman, NJ) 혼합물을 주입하였다.

또다른 양태에서, 상기 기술된 장치는 물 팽창가능한 튜빙이 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 방법에 의해 장치 내에 형성되는 다중단계 사출 성형 공정을 통해 제조될 수 있다.

실시예 12: 다양한 형상의 IVR .

본 발명의 기술의 IVR 중 임의의 형상은 증가된 편안함을 촉진하기 위해 및/또는 질의 관과 증가된 접촉을 촉진하기 위해 개량될 수 있다. 예를 들면, IVR은 성형되거나 토로이드(toroid) 형상으로부터 변경될 수 있다. 실제로, 임의의 나열된 실시예는 탐폰과 같이 원통형 형상으로 쉽게 변경된다 (하기 실시예 40-41 참조). 한 양태에서, IVR은 "아코디언"과 유사한 모양이거나 질의 상피와 접촉되는 튜빙의 표면적을 증가시키기 위해 "주름이 있다". 또다른 양태에서, IVR의 형상은 타원형이고, 이는 환자에게 편안함을 증가시킨다. 또다른 양태에서, 상기 주머니나 중심은 IVR의 내부 부분보다는 IVR의 외부 부분에 위치한다. IVR에서 주머니 또는 중심의 개념은 하나 또는 둘 이상의 주머니 또는 중심의 IVR에의 부착 또는 삽입에 의한 첨가이다. 상기 주머니 또는 중심은 카라기난과 같은 물질을 수용액 윤활제와 동시에 전달한다. 또다른 양태에서, 링은 평평하지 않게 곡선으로 굽어지고, 이는 환자에게 편안함을 증가시키고 질의 상피와 접촉하는 표면적을 증가시킬 수 있다. 추가적인 양태에서, 링은 "모래-시계"의 형상이며 이는 또한 환자에게 편안함을 증가시킨다. 추가적인 양태에서, IVR은 링의 내부 부분의 네 면에서 다량의 수용액 윤활제를 함유하는 인접한 "필로우"와 함께, 원의 형상으로 제조된다. 링의 크기는 총 직경이 대략 60 mm이다. 수용액 윤활제를 함유하는 링의 외부 부분은 직경이 3 내지 10 mm이고, 상기 직경은 팽창된 중합체 튜빙의 대략 7 mm이다. 내부 튜빙의 네 면에 부착된 인접한 필로우는 튜빙의 바깥쪽으로부터 안쪽으로 최대 10 내지 25 mm이다. 이는 액체 윤활제를 위한 "필로우가 있는" IVR의 중심부에 최대 10 mm의 빈 공간을 남길 것이다.

실시예 13: 삽입의 방법.

또다른 양태에서, 상기 장치는 탐폰 및 윤활제 또는 보습제 제품과 함께 제공되는 것들과 유사한 장치 또는 링 어플리케이터 (WO/1999/038468 및 미국 특허 제D442,688호) 또는 여성 용품 어플리케이터를 이용하여 질 내에 삽입된다.

실시예 14: IVR 내의 산성화제.

IVR의 한 실시예는 질의 자연적인 산성을 촉진하기 위해 수성 윤활제 내에 pH 개량제 (예컨대, 아디프산, 알킬 푸마레이트, 알루미늄 설페이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 락테이트, 시트르산, 빙초산, 글루탐산, 글리신, 염산, 락트산, 메티오닌, 인산, 칼륨 바이타르타레이트, 나트륨 이수소 시트레이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 이염기성 포스페이트, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 바이카르보네이트, 나트륨 히드록사이드, 나트륨 락테이트, 나트륨 일염기성 포스페이트, 석신산, 타르타르산)를 포함한다.

실시예 15: 수성 윤활제의 지속적인 방출.

본 발명의 기술의 IVD, 예컨대, IVR은 이를 필요로 하거나 요망하는 여성에게 투여되며 충분한 양의 수성 및/또는 비-수성 윤활제 (예컨대, 젤 윤활제 포함)가 24 내지 72 시간 넘게 또는 최대 가령 5 내지 7 일 또는 최대 30 일까지 지속적으로 방출되어 질 건조증 또는 질의 불편함으로부터의 완화를 제공한다. 또다른 양태에서, 충분한 양의 수성 윤활제 (및 젤 윤활제)가 수 분 내지 수 시간 (최대 24 시간)에 걸쳐 지속적으로 방출되어 질 건조증 또는 질의 불편함의 완화를 제공한다. 또다른 양태에서, 충분한 양의 수성 윤활제 및 젤 윤활제가 수 일 (3 내지 7 일)에 걸쳐 지속적으로 방출되어 질 건조증 또는 질의 불편함의 완화를 제공한다. 또다른 양태에서, 수용액 윤활제 및 젤 윤활제가 질 건조증 또는 질의 불편함의 충분한 완화를 제공하고 필요에 맞게 수 분 내지 수 일간 필요한대로 사용되는 그러한 방식으로 방출된다. IVD는 위치에서 수 분 내지 수 일간 체류하고 여성이 충분한 완화가 있다고 판단할 때 제거되거나, 최대 수일간 요망되는 만큼 착용한다.

실시예 16: TECOPHILIC SP -80A-150로 구성된 중실 구조의 중합체 매트릭스 IVR

1. TECOPHILIC SP -80A-150의 압출

친수성 중합체 TECOPHILIC SP-80A-150 (Lubrizol Advanced Materials, Inc., Cleveland, OH)를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 이용하여 압출하여 중합체 기둥을 형성하였다. 간략하게, Brabender (C.W. Brabender Instruments, Inc., South Hackensack, NJ) 단일 스크류 압출기를 사용하여 대략 200 g의 TECOPHILIC SP-80A-150 (0.077% 물까지 건조됨)을 4.5 mm 막대 다이를 이용하여 압출하여 5.5 mm 횡-단의 막대를 얻는다. 25 rpm의 스크류 속도와 함께 온도는 T1=125℃, T2=120℃, T3=120℃, T4=115℃ 였다.

2. TECOPHILIC SP -80A-150 IVR 장치를 제조하기 위한 절차

매트릭스 IVR은 그의 건조 질량의 최대 비제한적으로 150%까지 수화(팽창)할 수 있는 물-팽창가능한 중합체, 가령 TECOPHILIC SP-80A-150을 이용하여 다양한 액체를 저장할 수 있도록 구성하였다. TECOPHILIC SP-80A-150 (5.5 mm 횡-단)의 막대를 110 mm로 절단하고 말단을 분할 다이 용접기 (HPS-20)를 이용하여 25 초간 45% 전압 이후 18 초 침지 및 20 초 냉각으로 설정하여 유도 용접함으로써 연결하였다. 연결이 완료된 후에, 연결부의 냉각을 돕기 위해 이를 작은 비이커의 내부에서 10분간 냉각되게 하였다. 밤새 저장한 후에, 다음을 통해 링을 풀림처리하여 장치를 고리형으로 만들었다: 1) 125 mL 엘렌마이어 플라스크의 원통형 목 주변에 링을 고정하고 컨벡션 오븐에서 80℃로 5분간 가열하고, 그 이후 실온에서 10분간 공기 냉각시킴.

3. 등장성 매트릭스 IVR 장치를 제조하기 위한 절차

등장성 액체를 주입한 매트릭스 IVR을 다음과 같이 제조하였다. TECOPHILIC SP-80A-150 질내 링 (IVR)을 30 mM NaCl (pH 5, 305 mOsm)를 함유하는 100 mL의 100 mM 아세테이트 완충제 내에 4일간 배치하여, 중합체가 평형이 될 때까지 팽창시켰다.

4. 저장성 매트릭스 IVR 장치를 제조하기 위한 절차

저장성 액체를 주입한 매트릭스 IVR을 다음과 같이 제조하였다. TECOPHILIC SP-80A-150 IVR을 100 mL의 증류된 탈이온화 (DDI) 물 내에 4일간 배치하여, 중합체가 평형이 될 때까지 팽창시켰다.

5. 고장성 매트릭스 IVR 장치를 제조하기 위한 절차

고장성 액체를 주입한 매트릭스 IVR을 제조하였다. TECOPHILIC SP-80A-150 IVR을 30 mM NaCl을 갖는 100 mM 아세테이트 완충제 및 3.8 M 글리세롤 (pH 5, 428 mOsm)의 100 mL의 70/30 %v/v 혼합물에서 4일간 배치하여, 중합체가 평형이 될 때까지 팽창시켰다. 대안적으로, 글리세롤이 프로필렌 글리콜을 대체할 수 있다.

6. VFS 매트릭스 IVR 장치를 제조하기 위한 절차

질액 모사체 (VFS)를 주입한 매트릭스 IVR을 다음과 같이 제조하였다. 1 L의 VFS를 제조하기 위해, 다음을 조합하였다: 5 g의 글루코스, 3.51 g의 NaCl, 2.0 g의 락트산, 0.4 g의 우레아, 0.222 g의 칼슘 히드록사이드, 0.16 g의 글리세린, 0.02 g의 소 혈청 알부민, 1 g의 빙초산, 및 1.4 g의 칼륨 히드록사이드를 DDI 물에 부가하였다. 그 후에, 5 mL의 1 M HCl을 부가하여 pH를 4.21까지 낮추고 DDI 물을 이후 부가하여 1 L 부피를 맞춘다. TECOPHILIC SP-80A-150 IVR을 100 mL의 VFS 내에 3일간 배치하여, 중합체가 3.2 mL의 VFS와 평형이 될 때까지 팽창시켰다.

실시예 17: 친수성 실리콘 폴리우레탄 매트릭스 IVR

다음 실시예의 목적은 실리콘 물질으로부터 IVR을 구성하는 것이었다. 상기 구체예에서, 친수성 실리콘 폴리우레탄 (DSM Biomedical, Berkeley, CA) 막대의 세그먼트를 155 mm (5.2 mm 횡-단)으로 절단하였다. 말단을 상기 세그먼트를 함께 맞대기 용접 (최대 전압, 8 초 용융 시간)시켜 연결하여 링을 형성하였다. 밤새 경화시킨 후에 생성된 플래싱(flashing)을 중합체 링으로부터 제거하였다.

실시예 18: 주머니 고정부를 갖는 TECOPHILIC HP-93A-100 매트릭스 장치

주머니를 고정하기 위한 비-팽창가능한 엘라스토머 부분과 팽창가능한 중합체 매트릭스 IVR을 조합하여 IVD를 제조하였다. 주머니는 질강과 접촉할 때 제제가 방출되는 적어도 하나의 구멍을 가지는 중합체 챔버이다. 상기 챔버는 서방출 제제를 함유하며, 여기서 상기 제제는 물-팽창가능한 중합체 및 질내 투여가능한 물질을 포함한다. "서방출 제제"는 한 시간 이상 최대 수 일의 기간에 걸쳐 방출되는 질내 투여가능한 물질의 제제를 의미한다. 주머니 고정부를 포함하는 30 mm 세그먼트를 사출성형된 TECOFLEXEG-85A 주머니 고정부로부터 절단하였다. TECOPHILIC HP-93A-100 막대 (횡-단 4.6 mm)를 105 mm로 절단하였다. TECOPHILIC 중합체 세그먼트를 70℃로 5분간 100 mL 비이커의 내부에서 풀림처리하여, 높은 곡률을 갖는 링 형상을 형성하고, 이후 실온 (RT)에서 15분간 냉각하여 상기 세그먼트에 초기 곡률을 제공한다. TECOPHILIC 막대의 말단을 TECOFLEX 주머니 고정부 세그먼트의 말단에 맞대기-용접 (최대 전압, 8 초 용융)함으로써 링을 형성하였다.

실시예 19: 주머니 고정부를 갖는 TECOPHILIC HP-93A-100 저장소 장치

본 발명의 장치는 주머니를 고정하기 위한 비-팽창가능한 부분과 팽창가능한 저장소 IVR를 조합한다. 사출성형된 TECOFLEX EG-85A 주머니 고정부 IVR을 각각의 절반이 주머니 고정부를 포함하고 80 mm 길이를 가지도록 반으로 절단하였다. TECOPHILIC HP-93A-100 튜빙 (4.8 mm의 횡-단 및 250 ㎛의 벽 두께)을 76 mm로 절단하였다. 스테인리스 스틸 스프링 (4.01 mm 횡-단, 0.51 mm 와이어 직경, 3 코일/cm)을 80 mm로 절단하였다. 5 mm의 Tecophilic 튜빙을 TECOFLEX 막대에 덧씌우고 이후 5 mm 너비, 80 mm 길이의 알루미늄 호일 조각으로 감싸서 횡-단이 5.5 mm로 증가되게 하였다. 연결부를 유도 용접기에 배치하고 25 초간 45% 전압 이후 8 초 침지 및 10 초 냉각하여 튜빙을 막대에 연결하였다. 스프링을 튜브 내에 삽입하고 튜브의 다른 쪽 말단이 막대를 덮어씌울 수 있도록 압축하고 상기 절차를 반복하여 링을 형성하였다. 알루미늄 호일을 제거하여 완전한 IVR을 제조하였다.

실시예 20: 락토바실러스 주머니

본 실시예에서, 주머니는 락토바실러스와 같은 물질로 이루어진 펠렛을 저장하고 방출할 목적을 위해 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌 (ABS)으로 제조하였다. 상기 주머니를 매트릭스 및 주머니 고정부 (실시예 18 및 19에서 상기 기술된 것)를 가지는 저장소 IVD에 삽입하였다. 펠렛은 Natural Factors (Coquitlam, BC, Canada), 복합 애시도필루스(Acidophilus) 캡슐에 함유된 분말로 제조하였다. 대략 170 mg의 분말을 매뉴얼 벤치 탑 프레스 (Carver Inc., Wabash, IN)를 이용하여 1.5분간 5000 lbs의 압력으로 4.6 mm 높이 × 6 mm 직경의 펠렛으로 압축하였다. ABS 주머니는 5.8 mm 높이 및 6.5 mm의 직경의 내부 크기를 갖는 ¼인치 ABS 막대 스톡을 이용하여 선반에서 제작하였다. 상기 펠렛을 이들 주머니에 삽입하고 1.5 mm 구멍을 갖는 ABS 뚜껑 또는 캡을 펠렛을 내부에 밀봉하는 ABS 시멘트를 이용하여 주머니에 접착시켰다. 주머니를 방출 연구를 위해 매트릭스 주머니 고정부 및 저장소 주머니 고정부에 삽입하였다

실시예 21: 매트릭스 주머니 고정부 및 100% 락토바실러스 펠렛을 갖는 IVR

락토바실러스 펠렛을 저장하고 방출하는 비-팽창가능한 부분과 물-팽창가능한 부분을 조합하여 IVR을 제조하였다. TECOPHILIC HP-93A-100 매트릭스 주머니 고정부 IVR (상기 기술된 것)을 사용하였다. 대략 170 mg의 Natural Factors 복합 애시도필루스 캡슐로부터의 내부 분말을 매뉴얼 벤치 탑 프레스를 이용하여 1.5분간 5000 lbs의 압력으로 4.6 mm 높이 × 6 mm 직경의 펠렛으로 압축하였다. 락토바실러스 펠렛 (6 mm의 직경 × 4.6 mm의 높이, 0.1717 g)을 TECOFLEX 1-MP 접착제를 이용하여 사출 성형에 의해 만들어진 엘라스토머 내의 원형 구멍에 접착하였다. 원통형 펠렛의 단 하나의 노출된, 원형 면에만 접착제를 코팅하였다. 동일한 장치를 사용 전에 장치 내 내용물이 새거나 빠지는 것을 방지하기 위해 펠렛을 감싸는 제거가능한 접착제 스트립을 이용하여 제작하였다.

실시예 22: HPC / 락토바실러스 펠렛 /주머니

주머니로부터 락토바실러스를 방출할 수 있는 IVR을 제조하였다. 상기 주머니는 ABS로 만들어졌고 HPC/락토바실러스 혼합물로 이루어진 펠렛의 형태인 물질을 저장하고 방출시킨다. 상기 구체예에서, 펠렛은 Natural Factors 복합 애시도필루스 캡슐 (50/50 wt%)로부터 수득한 분말과 Klucel GF Pharm 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC) (Hercules Inc., Wilmington, DE)를 조합하여 제조하였다. 대략 170 mg의 분말을 매뉴얼 벤치 탑 프레스를 이용하여 1.5분간 5000 lbs의 압력으로 4.6 mm 높이 × 6 mm 직경의 펠렛으로 압축하였다. 상기 펠렛을 5.8 mm 높이 및 6.5 mm 직경의 내부 크기를 갖는 ABS 주머니에 삽입하였다. 1.5 mm 구멍을 갖는, ABS 뚜껑을 펠렛을 내부에 밀봉하는 ABS 시멘트를 이용하여 주머니에 접착시켰다. 주머니를 방출 연구를 위해 매트릭스 주머니 고정부 (실시예 18의 것) 및 저장소 주머니 고정부 (실시예 19의 것)에 삽입하였다. 동일한 장치를 사용 전에 주머니 내 내용물이 새거나 빠지는 것을 방지하기 위해 주머니를 감싸는 제거가능한 접착제 스트립을 이용하여 제작하였다.

실시예 23: HEC 펠렛 /주머니 장치

본 발명의 실시예에서, 주머니를 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC) 윤활제와 같은 물질로 이루어진 펠렛을 저장하고 방출할 목적을 위해 ABS로 제작하였고 ABS로 제작하였다. 펠렛을 1 wt% 로다민 B 이소티오시아네이트-덱스트란 및 99 wt% Natrasol^TM 250 HX 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC)로 만들었다. 대략 170 mg의 분말을 매뉴얼 벤치 탑 프레스(Carver Inc., Wabash, IN)를 이용하여 1.5분간 5000 lbs의 압력으로 4.6 mm 높이 × 6 mm 직경의 펠렛으로 압축하였다. 펠렛은 또한 동일한 방법을 이용하여 100 wt% Natrasol^TM 250 HX 히드록시에틸 셀룰로스로 만들었다. 상기 펠렛을 5.8 mm 높이 및 6.5 mm 직경의 내부 크기를 갖는 ABS 주머니에 삽입하였다. 1.5 mm 구멍을 갖는, ABS 뚜껑을 펠렛을 내부에 밀봉하는 ABS 시멘트를 이용하여 주머니에 접착시켰다. 주머니를 방출 연구를 위해 매트릭스 주머니 고정부 (실시예 18의 것) 및 저장소 주머니 고정부 (실시예 19의 것)에 삽입하였다. 동일한 장치를 사용 전에 장치 내 내용물이 새거나 빠지는 것을 방지하기 위해 펠렛을 감싸는 제거가능한 접착제 스트립을 이용하여 제작하였다.

실시예 24: 매트릭스 주머니 고정부 장치 내 K-Y ^® Brand LIQUIBEADS ^®

본 발명의 실시예에서, 글리세린 낭 가령 K-Y^® Brand LIQUIBEADS^®낭을 매트릭스 주머니 고정부 IVR에 고정하였다. Tecophilic HP-93A-100 매트릭스 주머니 고정부 IVR (실시예 18의 것)을 사용하였다. 주머니 고정부를 10 mm Allen Wrench 상에서 늘리고 오븐에서 5분에 걸쳐 100℃로 풀림처리하였다. 상기 주머니 고정부를 이후 5 mL 신틸레이션 바이알 상에서 늘리고 오븐에서 5분간 100℃에 두었다. 실온에서 20분간 냉각시킨 후, K-Y^® Brand LIQUIBEADS^®낭을 주머니 고정부에 삽입하였다.

실시예 25: 글리세롤로 채워진 TECOPHILIC HP -60D-35 저장소 장치

글리세롤로 채워진 저장소 IVR을 다음과 같이 제조하였다. 질내 링을 4.8 mm의 횡-단 및 1.10 mm의 벽 두께를 가지는 친수성 지방족 열가소성 폴리우레탄 TECOPHILIC HP-60D-35 튜빙을 이용하여 제조하였다. 상기 튜빙을 170 mm 길이로 절단하고 양쪽 말단을 팁-형성 다이를 이용하여 연결하였다. 튜빙의 횡-단이 결합 다이 클램프의 5.5 mm 내부 직경보다 더 작기 때문에, 클램프를 가압하는 공기를 사용할 수 없었다 상기 미가압된 클램프를 계속 튜빙을 지지하고 다이 내로 가이드하기 위해 사용하였다. 다이 입구로부터 1 cm에 클램프를 위치시킴으로써, 10초 예열 주기 이후 11 초 가열 주기로 처리하고, 튜빙을 10초 예열 주기 후에 수동으로 다이 입구에 투입하였다. 15-초 냉각 주기로 처리하고 2 - 3 mm 팁을 얻었다. 양쪽 말단을 밀봉한 후에, 유도 용접기를 사용하여 말단을 함께 연결하여 링을 형성하였다. 상기 말단을 다이에 배치하고, 고정시키고, 27 초 주기로 45% 전압으로 처리하고, 그 후에 18 초 침지 및 15 초 냉각 주기로 처리하였다. 대안적으로, 글리세롤이 프로필렌 글리콜을 대체할 수 있다.

실시예 26: 친수성 열가소성 지방족 폴리우레탄 내강 장치 (0.7 mm 벽 두께)

TECOPHILIC HP-60D-35 (5.5 mm 횡-단 x 0.7 mm 벽 두께)와 유사하게 친수성 열가소성 지방족 폴리우레탄 (DSM Biomedical, Berkeley, CA)로 제조된 저장소 IVR을 169 mm로 절단하고 말단을 결합 다이 (HPS-EM; 예열 6 초, 가열 7 초, 냉각 10 초, 전압 20%, 9.0 mm의 이동 거리)로 밀봉하였다. 밀봉 후에, 말단을 유도 용접기 (25 초의 55% 전압, 15 초 침지, 15 초 냉각)를 이용하여 서로 연결하였다. 밤새 경화시킨 후에, 두 개의 27 게이지 바늘을 연결부를 통해 내강 내로 삽입하였다. 또다른 구체예에서 주사기 바늘을 압축 하에 있는 원환체의 내부 벽을 통해 삽입하였다. 하기 실시예 28, 29 및 31에 기술된 다양한 액체로 채워진 주사기를 사용하여 하나의 주사기 바늘을 통해 내강을 혼합물로 채웠다. 한 구체예에서 TECOFLEX 1-MP 접착제를 사용하여 주입 후에 주사기 바늘 구멍을 밀봉하였다.

실시예 27: 친수성 열가소성 지방족 폴리우레탄 내강 장치 (1.5 mm 벽 두께)

TECOPHILIC HP-60D-35 (5.5 mm 횡-단 x 1.5 mm 벽 두께)와 유사한 친수성 열가소성 지방족 폴리우레탄으로 제조된 저장소 IVR을 169 mm로 절단하고 말단을 결합 다이 (HPS-EM; 예열 10 초, 가열 11 초, 냉각 15 초, 전압 16%, 4.0 mm의 이동 거리)를 이용하여 밀봉하였다. 밀봉 후에, 말단을 유도 용접기 (25 초의 55% 전압, 15 초 침지, 15 초 냉각)를 이용하여 서로 연결하였다. 밤새 경화시킨 후에, 두 개의 27 게이지 바늘을 연결부를 통해 내강 내로 삽입하였다. 또다른 구체예에서 주사기 바늘을 압축 하에 있는 원환체의 내부 벽을 통해 삽입하였다. 하기 실시예 30 및 32에 기술된 다양한 윤활제로 채워진 주사기를 사용하여 하나의 주사기 바늘을 통해 내강을 혼합물로 채웠다. 한 구체예에서 TECOFLEX 1-MP 접착제를 사용하여 주입 후에 주사기 바늘 구멍을 밀봉하였다.

실시예 28: 70 wt % 글리세롤/30 wt % 물 친수성 열가소성 지방족 폴리우레탄 (0.7 mm 벽 두께) 저장소 장치

글리세롤 및 물의 혼합물을 함유하는 저장소 IVR을 기술된 바와 같이 제조하였다. 실시예 26으로부터의 장치를 실시예 26로부터의 주사기 방법을 이용하여 70/30 wt% 물/글리세롤 혼합물로 채웠다. 대안적으로, 글리세롤이 프로필렌 글리콜로 대체될 수 있다.

실시예 29: 100% 글리세롤-충전된 친수성 열가소성 지방족 폴리우레탄 (0.7 mm 벽 두께) 저장소 장치

글리세롤을 함유하는 저장소 IVR을 기술된 바와 같이 제조하였다. 실시예 26으로부터의 장치를 실시예 26로부터의 주사기 방법을 이용하여 100% 글리세롤로 채웠다.

실시예 30: 100% 글리세롤-충전된 친수성 열가소성 지방족 폴리우레탄 (1.5 mm 벽 두께) 저장소 장치

글리세롤을 함유하는 저장소 IVR을 기술된 바와 같이 제조하였다. 실시예 27으로부터의 장치를 실시예 27로부터의 주사기 방법을 이용하여 100% 글리세롤로 채웠다.

실시예 31: DDI 물-충전된 친수성 열가소성 지방족 폴리우레탄 (0.7 mm 벽 두께) 저장소 장치

DDI 물을 함유하는 저장소 IVR을 기술된 바와 같이 제조하였다. 실시예 26으로부터의 장치를 실시예 26로부터의 주사기 방법을 이용하여 DDI 물로 채웠다.

실시예 32: DDI 물-충전된 친수성 열가소성 지방족 폴리우레탄 (1.5 mm 벽 두께) 저장소 장치

DDI 물을 함유하는 저장소 IVR을 기술된 바와 같이 제조하였다. 실시예 27으로부터의 장치를 실시예 27로부터의 주사기 방법을 이용하여 DDI 물로 채웠다.

실시예 33: 멀리 주입된 NaCl 저장소 장치

물로 채워지고 장치의 벽에 구멍을 내거나 관통하기 않고 제작한 저장소 IVR을 제조하였다. IVR을 120 mm 길이로 절단된 4.8 mm의 횡단 및 대략 250 ㎛의 벽 두께를 갖는 TECOPHILIC HP-93A-100로 이루어진 튜빙을 이용하여 제조하였다. 4.6 mm 횡-단의 중실 구조의 막대 형태인 동일한 중합체를 튜브를 밀봉하기 위한 플러그로서 사용하기 위해 20 mm 세그먼트로 절단하였다. 하나의 플러그를 튜브의 한 말단에 10 mm 삽입하고 이후 0.3784 및 0.6873 그램의 NaCl을 각각의 장치에, 개별적으로 배치하였다. NaCl 첨가 후에, 플러그의 다른 말단을 튜브의 개방된 말단에, 튜브의 두 말단이 서로 연결되어 폐쇄된 시스템을 형성할 때까지 삽입하였다. 유도 용접기를 사용하여 튜브의 말단을 서로 연결하고 플러그에 이들을 연결하였다. 플러그를 다이에 배치하고, 고정시키고, 45% 전압의 25 초 주기 이후 8 초 침지 및 10 초 냉각 주기로 처리하였다. 밤새 경화시킨 후에, IVR을 37℃의 250 mL의 DDI 물에 배치하였다. 5일 후에, IVR은 질량이 대략 2.5 그램 증가했고 내부가 액체로 채워졌다. 7일간 침지 후에 IVR (0.6873 g의 NaCl로 충전된 것) 외부의 잔여 액체를 취하여, 삼투질 농도는 62 mOsm인 것으로 확인하였고, 이는 상기 IVR을 혈장에 비해 저장성으로 만든다. 내부에 부가된 NaCl의 양 또는 물의 양을 조절하여 IVR을 침지되도록 배치하여, 최종적인, NaCl의 평형 농도는 신체에 비해 IVR의 내부 내강이 고장성, 등장성, 또는 저장성을 형성하도록 사용된다.

실시예 34: 97/3 wt % 물/글리세롤 저장소 (멀리 주입하는 방법)

주사기로 뚫음으로써 막에 구멍을 형성하기 않고 IVR에 물 및 글리세롤의 혼합물로 채워진 IVR을 주입하였다. IVR을 120 mm 길이로 절단된 4.8 mm의 횡단 및 대략 250 ㎛의 벽 두께를 갖는 TECOPHILIC HP-93A-100로 이루어진 튜빙을 이용하여 제조하였다. 상기 튜빙을 글리세롤로 채우기 위해, 0.8 그램의 글리세롤을 맞춤 압축 스프링 (120 mm 길이, 4.01 mm 횡-단, 0.51 mm 와이어, 3 코일/cm)과 함께 튜빙의 각 샘플 내에 배치하였다. 4.6 mm 횡-단 직경의 TECOPHILIC HP-93A-100의 중실 구조의 막대를 20 mm 세그먼트로 절단하여 튜브 말단을 밀봉하는 플러그로서 사용하였다. 폐쇄된 링 또는 튜브를 10 mm 중합체 플러그를 튜빙의 두 개의 개방된 말단에 삽입하고 이들 말단을 서로 연결함으로써 형성한다. 알루미늄 호일의 1 cm 너비 x 80 mm 길이 조각을 상기 연결부 주변에 감싸서 횡-단을 5.5 mm까지 증가시켜 이것이 용접기에 맞도록 하였다. 유도 용접기를 사용하여 튜브의 말단을 서로 연결하고 플러그에 이들을 연결하였다. 플러그를 다이에 배치하고, 고정시키고, 45% 전압의 25 초 주기 이후 8 초 침지 및 10 초 냉각 주기로 처리하였다. 밤새 경화시킨 후에, IVR을 37℃의 20 mL의 DDI 물에 배치하였다. 2일 후에, IVR은 질량이 2 - 2.3 그램 증가했고 내부 (내강)가 액체로 채워졌고, 상기 액체는 97 wt% 물/3 wt% 글리세롤의 혼합물이었다. 내부에 부가된 글리세롤의 양의 증가/감소 또는 장치가 담그어진 물의 양의 증가/감소는 글리세롤 대 물의 최종 비율, 뿐만 아니라 최종 용액의 삼투질 농도에 영향을 줄 것이다. 상기 장치는 또한 물 및 글리세롤과 같은 혼합물에 침지되기 위해 배치될 수 있다. 이는 물 및 글리세롤을 상기 장치에 주입할 것이다. 대안적으로, 장치를 물 초기 침지를 위해 물에 배치하고 이후 글리세롤 또는 역시 글리세롤을 장치 내로 끌어담기 위한 또다른 혼합물에 배치한다.

적절한 물질은 또한 물질을 이용하여 IVR에 수성 액체 윤활제를 주입하기 위한 삼투성 구배를 생성하기 위해 사용될 수 있고, 비제한적으로, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 카라기난 (즉, 황산화 다당류), 다른 윤활 또는 수화 물질, 염, 및 삼투성 수성 물질, 등을 포함한다.

실시예 35: DDI 물 저장소 장치

DDI 물로 채워진 저장소 IVR을 다음과 같이 제조하였다. 저장성 용액 (예컨대, 첨가제가 거의 없거나 전혀 없는 물)으로 채워진 장치를 제조하고 물의 제어된 전달을 확인하였다. 하기 기술된 구체예에서, 질강 내 고장성 질액 용액은 시간에 걸쳐 (즉, 수 일 (1 - 5 일) 및 잠재적으로 최대 30 일) 천천히 IVR로부터 물을 전달하는 방식으로 IVR로부터 물 또는 수증기를 삼투적으로 끌어당긴다. IVR은 120 mm 길이로 절단된 4.8 mm의 횡-단 및 ~250 ㎛의 벽 두께를 갖는 TECOPHILIC HP-93A-100로 이루어진 튜빙을 이용하여 제조하였다. 동일한 중합체를 4.6 mm 횡-단의 중실 구조의 막대로서 20 mm 길이 세그먼트로 절단하여 튜브를 밀봉하는 플러그로서 사용하였다. 플러그의 한 말단을 튜브에 10 mm 삽입하여, 압축 스프링 (120 mm 길이, 4.01 mm 횡-단 너비, 0.51 mm OD 와이어, 3 코일/cm)을 튜브에 삽입하고 플러그의 다른 말단을 튜빙의 개방된 말단에 삽입하여 폐쇄된 튜브를 형성하였다. (또다른 실시예에서, 스프링/지지는 장치에서 배제되었다.) 유도 용접기를 사용하여 튜브의 말단을 서로 연결하고 이들을 플러그에 연결하였다. 튜빙을 상층에 갖는 플러그를 다이에 배치하고, 고정시키고, 45% 전압의 25 초 주기 이후 8 초 침지 및 10 초 냉각 주기로 처리하였다. 밤새 경화시킨 후에, 27 게이지 바늘을 연결부를 통해 내강 내로 IVR의 내부 환을 따라 삽입하였다. 또다른 바늘을 연결부의 다른 면의 내강 내로 삽입하였다. 또다른 구체예에서 주사기 바늘을 압축하의 원환체의 내부 벽을 통해 삽입하였다. 3 mL 주사기를 사용하여 대략 1.5 그램의 이중 증류한 (DDI) 물을 물이 다른 바늘 밖으로 나오기 시작할 때까지 IVR에 주입하여, IVR을 액체로 채웠다. IVR을 바늘을 위치에 둔 채 100 mL의 DDI 물에 배치하여, 중합체가 팽창 평형에 도달하게 하였다.

실시예 36: 다중-내강: 매트릭스/저장소

IVD를 두 상이한 유형의 액체/윤활제 저장소를 이용하여 다음과 같이 제조하였다: 중실 구조 및 중공 구조, 또는 각각 매트릭스 및 저장소, 각각 상이한 유형의 액체/윤활제를 저장함. TECOPHILIC HP-93A-100 튜빙 (4.8 mm의 횡-단 직경 및 250 ㎛의 벽 두께)을 40.5 mm로 절단하였다. TECOPHILIC HP-93A-100 중합체 막대 (횡-단 4.6 mm)를 91.5 mm로 절단하였다. 막대 부분을 70℃로 5분간 50 mL 비이커의 내부에서 풀림처리하고, 이후 실온에서 공기 냉각하여 환형의 최종 제품을 얻었다. 스테인리스 스틸 스프링 (4.01 mm 횡-단, 0.51 mm 와이어 직경, 3 코일/cm)을 38.45 mm로 절단하였다. TECOPHILIC HP-93A-100 튜빙의 5 mm 부분을 TECOPHILIC HP-93A-100 막대 위에 덧씌우고 이후 알루미늄 호일의 3 mm 너비 x 80 mm 길이 조각으로 감싸서 횡-단을 5.5 mm까지 증가시켰다. 생성된 연결부를 분할 다이 용접기 (HPS-20; Plastic Weld Systems, Inc.)를 이용하여 25 초간 45% 전압 이후 8 초 침지 및 10 초 냉각으로 처리하여 유도 용접하여 막대에 튜빙을 연결하였다. 스프링을 튜브의 개방된 말단에 삽입한 뒤 압축하여 튜브의 다른 말단이 TECOPHILIC HP-93A-100 막대의 다른 말단을 덮게 하고 이후 알루미늄 호일의 3 mm 너비 x 80 mm 길이 조각으로 감싸서 횡-단이 5.5 mm로 증가되게 하였다. 분할 다이 용접기 (HPS-20; Plastic Weld Systems, Inc.)를 이용하여 25 초간 45% 전압 이후 8 초 침지 및 10 초 냉각으로 처리하여 유도 용접하여 막대에 튜빙을 연결하여, 완전한 링을 형성하였다. 27 게이지 바늘을 튜빙 부분의 내강 내로 각각의 연결부를 통해 삽입하고 3 mL 주사기를 사용하여 한 바늘을 통해 내강에 글리세롤을 채우는 동시에 다른 바늘에서 공기가 빠져나오게 하였다. 한 구체예에서 TECOFLEX 1-MP 접착제 (Lubrizol Advanced Materials, Inc., Cleveland, OH)를 이후 사용하여 주입 후 바늘 구멍을 밀봉하였다.

실시예 37: 구멍/공극을 갖는 TECOFLEX EG -85A 저장소 장치

저장소 IVR을 주입된 윤활제/액체의 방출을 허용하는 공극을 갖는 소수성 중합체로 제조하였다. TECOFLEXEG-85A 튜빙 (5.5 mm 횡-단 x 1.5 mm 벽)을 159 mm로 절단하고 말단을 결합 다이 (HPS-EM; 예열 10 초, 가열 11 초, 냉각 15 초, 전압 16%, 3 mm의 이동 거리)를 이용하여 밀봉하였다. 말단을 밀봉한 후에, 0.5 mm 드릴 비트를 사용하여 밀봉된 튜브의 한쪽 면을 따라, 대략 각 말단으로부터 매 3 mm 출발 및 마감 20 mm으로 구멍을 ?어서 막대 세그먼트에 40개 구멍을 만들었다. 이들 구멍은 오로지 튜브의 한쪽 벽에만 뚫어서, 내부 내강으로부터 튜브의 표면으로의 통로를 형성하였다. 구멍을 뚫은 후에, 말단을 유도 용접기 (25 초의 37% 전압, 12 초 침지, 15 초 냉각)를 이용하여 뚫린 구멍이 IVR의 내부 환을 따라 배치되는 구성으로 서로 연결하였다. 27 게이지 바늘 및 3 mL 주사기를 사용하여 TECOFLEX EG-85A 면의 내강에 0.1 그램의 0.2 wt% 메틸렌 블루/K-Y^® Brand Jelly 혼합물을 주입하였다. 동일한 장치를 사용 전에 장치 내 내용물이 새거나 빠지는 것을 방지하기 위해 제거가능한 접착제 스트립을 이용하여 제작하였다.

실시예 38: 저장소 챔버를 분리하는 중합체 플러그를 갖는 이중 저장소 IVR 장치

두 개의 분리된 저장소를 함유하는 IVR을 두 저장소를 분리하는 소수성 중합체와 함께 친수성 엘라스토머로 제조하였다. 이들 분리된 저장소는 상이한 액체/윤활제를 저장하고 방출하기 위해 사용될 수 있다. 상기 구체예에서, 상기 장치는 두 개의 80 mm 길이의 친수성 지방족 열가소성 폴리우레탄 튜빙 세그먼트 (5.5 mm 횡-단 x 0.7 mm 벽 두께)로부터 제작하였다. 친수성 지방족 열가소성 폴리우레탄 세그먼트의 말단을 결합 다이 (HPS-EM)를 이용하여 밀봉하였다. 다이 입구로부터 9 mm에 클램프를 배치함으로써, 6 초 예열 주기 이후 7 초 가열 주기 이후 10 초 냉각 주기로 처리하였다. 두 개의 5 mm 길이 세그먼트 (5.5 mm 횡-단)의 TECOFLEX EG-85A를 절단하여 분리체/연결체로서 사용하였다. 이들 연결체는 수용액 윤활제를 상기 첫 번째 세그먼트로부터 상기 두 번째 세그먼트로 허용하지 않고 두 가지 독립적인 공간을 형성하는 특성을 가진다. Fenner Drives (Mannheim, PA) 폴리우레탄 맞대기 용접 키트를 이용하여 최대 전압으로 튜빙 세그먼트의 말단에서 TECOFLEX EG-85A 세그먼트를 용융시켰다. 이들 말단을 이후 동일한 절차를 이용하여 함께 용융시켜 IVR을 제조하였다. 27 게이지 바늘을 연결부를 통해 한 내강 내로 IVR의 내부 환을 따라 삽입하였다. 또다른 바늘을 연결부의 다른 면의 내강 내로 삽입하고 3 mL 주사기를 이용하여 액체가 다른 바늘로 빠져나오기 시작할 때까지 0.8 그램의 물을 IVR에 주입하였다. 동일한 절차를 다른 챔버에도 반복하되 다만 0.8 g의 70/30 wt% 글리세롤/물 혼합물을 사용하였다. 한 구체예에서 TECOFLEX 1-MP 접착제를 사용하여 주입 후 주사기 바늘 구멍을 밀봉하였다.

실시예 39: 탐폰 -모양의 저장소 장치

본 발명의 실시예는 윤활 장치에 있어서 대안적인 설계를 보여준다. 상기 구체예에서, TECOPHILIC HP-93A-100 튜빙 (10.1 mm 횡-단 x 1.56 mm 벽 두께)을 60 mm로 절단하였다. 튜브의 각 말단의 대략 2 mm를 두 개의 알루미늄 판 사이에서 145℃로 20 초 동안 약하게 고정하여 튜브의 각 말단을 밀봉하였다. 27 게이지 바늘을 튜브의 어느 한쪽 말단에 삽입하고 주사기를 사용하여 하나의 바늘을 통해 튜브에 글리세롤을 주입하였다. 한 구체예에서, 튜브의 각 말단의 1-2 cm를 이후 대략 50 mg의 TECOFLEX 1-MP 접착제에 담갔다 꺼내어 바늘 구멍을 밀봉하였다. "접착제가 안 발라진" 3 cm 길이가 남았다.

실시예 40: 이중 저장소 탐폰 장치

본 발명의 실시예는 윤활 장치에 있어서 상이한 윤활제를 전달하는 두 가지 상이한 저장소를 갖는 대안적인 설계를 보여준다. TECOPHILIC HP-93A-100 튜빙 (9.53 mm 횡-단 및 1.4 mm 벽 두께)의 두 개의 30 mm 세그먼트를 절단하였다. TECOFLEX EG-85A 플러그 (7 mm 횡-단, 5 mm 길이)를 각 튜브의 말단에 삽입하고 Fenner Drives 폴리우레탄 맞대기 용접 키트를 이용하여 최대 전압으로 각 튜브의 말단 내로 플러그를 용융시켜, 튜브를 밀봉하였다. 밀봉 후에 각 튜브는, 동일한 절차를 이용하여 한 말단을 또다른 말단에 연결하여 대략 60 mm 길이의 이중 저장소 장치를 제조하였다. 27 게이지 바늘을 연결부를 통해 및 장치의 한 내강 내로 삽입하였다. 또다른 바늘을 장치의 말단 내로 삽입하고 3 mL 주사기를 사용하여 액체가 다른 바늘로 빠져나올 때까지 0.8 그램의 물을 IVR에 주입하였고, 따라서 하나의 챔버를 채웠다. 동일한 절차를 다른 챔버에도 반복하되 다만 0.8 g의 70/30 wt% 글리세롤/물 혼합물을 사용하였다. 한 구체예에서 TECOFLEX 1-MP 접착제를 사용하여 주입 후 주사기 바늘 구멍을 밀봉하였다. 중실 구조 또는 중공 구조의 부분/내강의 임의의 조합을 이용하여 기술된 다중-내강 IVR 장치와 유사한 탐폰-모양의 장치를 만들 수 있을 것이다.

실시예 41: 100 wt % 물-팽창가능한 폴리우레탄 장치

물 팽창가능한 폴리우레탄 HP-93A-100을 Haake Minilab (Thermo Electron Corporation, Newington, NH) 압출기에서 압축 성형하여 5.5 mm의 횡단 직경 및 약 155 mm 길이인 코드을 얻었다. 상기 장치를 유도 용접을 이용하여 링 형상으로 용접하고 글래스콘에서 30분간 70 "C로 풀림처리하였다. 생성된 장치를 측정하고 300 mL 질액 모사체 (90.6 mM 나트륨 클로라이드, 25.6 mM 나트륨 락테이트 및 17.7 mM 아세트산) 내에서 팽창시켰다. 이틀에 걸쳐 장치는 그의 초기 질량의 대략 두 배인 평형 질량까지 팽창하였다. 공기 중에 배치할 경우 상기 장치는 장치가 접촉하고 있는 표면에 수분을 제공하며 건드리면 수분을 느낄 수 있을 뿐만 아니라 주변 압력에 대해 수분의 형태로 질량을 잃는다.

실시예 42: 매트릭스 및 저장소 탐폰 장치

본 발명의 실시예는 윤활 장치에 있어서 저장소 부분 및 윤활제를 전달하는 매트릭스 부분을 갖는 대안적인 설계를 나타낸다. TECOPHILIC HP-93A-100 튜빙 (4.8 mm의 횡-단 직경 및 250 ㎛의 벽 두께)의 세그먼트를 30 mm로 절단하였다. TECOPHILIC HP-93A-100 중합체 막대 (횡-단 4.6 mm)를 30 mm로 절단하였다. TECOPHILIC HP-93A-100 막대 부분을 튜빙 부분의 말단에 10 mm 삽입하고 이후 알루미늄 호일의 3 mm 너비 x 80 mm 길이 조각으로 감싸서 횡-단을 5.5 mm까지 증가시켰다. 생성된 연결부를 분할-다이 용접기 (HPS-20Y)를 이용하여 25 초간 45% 전압 이후 8 초 침지 및 10 초 냉각으로 처리하여 유도 용접하여 막대에 튜빙을 연결하였다. TECOPHILIC HP-93A-100 막대의 5 mm 길이 부분을 튜빙 부분의 다른 쪽, 개방된 말단에 삽입하고 이후 알루미늄 호일의 3 mm 너비 x 80 mm 길이 조각으로 감싸서 횡-단을 5.5 mm까지 증가시켰다. 생성된 연결부를 분할-다이 용접기 (HPS-20; Plastic Weld Systems, Inc., Newfane, NY)를 이용하여 25 초간 45% 전압 이후 8 초 침지 및 10 초 냉각으로 처리하여 유도 용접하여 5 mm 막대 부분에 튜빙을 연결하여, 튜빙 부분을 밀봉하였다. 27 게이지 바늘을 연결부를 통해 및 튜빙 부분의 내강 내로 삽입하였다. 또다른 바늘을 장치의 말단 내로 삽입하고 3 mL 주사기를 이용하여 액체가 다른 바늘에서 빠져나올 때까지 0.2 그램의 물을 IVR에 주입하고, 따라서 내강을 채웠다. 한 구체예에서 TECOFLEX 1-MP 접착제를 사용하여 주입 후 주사기 바늘 구멍을 밀봉하였다. TECOFLEX 1-MP 접착제를 10분간 경화시킨 후에, 상기 장치를 50 mL의 물에 담가서 장치의 막대/매트릭스 부분을 침지/팽창시켰다. 24 시간 동안 침지시킨 후에, 막대/매트릭스 부분은 0.45 g의 물로 팽창하였다.

생물학적 실시예

실시예 43: 생체 내 ( in vivo ) 양 연구를 위한 절차

양 동물 모델을 이용하는 생체 내 효능 연구를 동물 모델에서 액체 또는 윤활제의 전달을 나타내도록 설계된 선택된 IVR을 이용하여 수행하였다. 이들 연구의 목적은 다양한 선택된 IVR 설계로부터 또는 그에 대한 반응으로 방출된 양의 질 내강에서 발견된 액체의 양을 측정하는 것이었다. 양 모델에서 사용된 상기 기술된 설계는 다음과 같은 IVR을 함유하는 등장성, 저장성, 및 고장성 용액을 포함한다: 1) 등장성 아세테이트 완충제 매트릭스 IVR (실시예 16.3), 2) 97/3 wt% 물/글리세롤 저장소 IVR (실시예 34) , 3) 70/30 wt% 아세테이트 완충제/글리세롤 매트릭스 IVR (실시예 16.5), 4) 100% 글리세롤 저장소 IVR (실시예 25), 5) 70/30 wt% 글리세롤/물 저장소 IVR (실시예 28), 6) DDI 물 저장소 IVR (실시예 35), 7) DDI 물 매트릭스 IVR (실시예 16.4), 8) 순수한/기초선 데이터 (무 IVR, 순수한 대조), 및 9) 지방족 열가소성 폴리우레탄 (PU) IVR (위약 대조 IVR). 순수한/기초선 데이터 및 위약 IVR 데이터를 N=6 동물을 이용하여 최대 5일의 연속된 기간 동안 각각의 동물에 대해 수득하였다. 각각의 IVR 설계 (N=3)를 선-측정하고 양의 질 관 내로 대략 6 - 9 cm 배치하였다 (일관되게 자궁경부 근처의 질의 관에 배치함). 각각의 IVR 설계는 양의 질 내에 최대 5 일 기간동안 체류하였다.

실시예 44: 질액 양을 측정하기 위한 Weck - Cel ^® 절차

IVR 설계로부터 방출된 또는 그의 결과로서 생성된 액체의 양을 측정하기 위해, 각 샘플에 대하여, 특수 제작된 젤 어플리케이터 장치에 부착된 뾰족한-팁의 Weck-Cel^® (Medtronic Inc., Fridley, MN) 면봉을 질 내에 대략 6 cm에 있는 질의 상피 점막 위에 2분간 배치하고 바닥과 평행하게 고정하여 질의 상피 점막과 확실히 접촉되게 하였다. 상기 뾰족한-팁의 Weck-Cel^® 면봉은 최대 대략 400 ㎕의 물 또는 수성 액체를 쉽게 흡수한다. Weck-Cel^® 면봉 측정은 6 시에 그리고 최대 1, 2, 3, 4, 및 5 일에 실시하였다. Weck-Cels^® 면봉을 각 샘플 시점 전에 그리고 직후에 측정하여 수집된 액체의 양을, 질의 관에 방출되거나 생성된 액체의 결과로서 측정하였다. 수집된 Weck-Cel^®면봉 중량을 각 군의 양에 대한 복수-날짜의 순수한/기초선 및 위약 IVR 데이터와 비교하였다. 통계적 평가를 위해, 다양한 분산 및 샘플 크기를 이용한 Student의 양방적 t-검증(two-tailed t-test)을 사용하여 면봉 중량 측정에서 위약 Weck-Cel^®면봉 변화에 비교한 Weck-Cel^®면봉 중량 (α=0.05)의 변화의 통계적 유의성을 시험하였다. 결과가 표 1에 나타난다. 저장성 IVR 설계는 Weck-Cel^® 액체 수집에서 위약 측정의 대략 70% 내지 220%의 일일 증가를 나타낸다. 중요하게도, 두 가지 고장성 IVR 설계, 100% 글리세롤 저장소 IVR (실시예 25) 및 70/30 wt% 글리세롤/물 저장소 IVR (실시예 28)에 있어서, Weck-Cel^®면봉 결과는 최대 5일의 실험 기간 동안 위약 대조 측정보다 높은 일일 질액 수준에서 통계적으로 유의한 (α=0.05, Student의 양방적 t-검증) 증가를 나타낸다. 고장성 용액 함유 IVR (100% 글리세롤 저장소 IVR 및 70/30 wt% 글리세롤/물 저장소 IVR 둘다)은 Weck-Cel^® 방법을 이용하여 수집된 위약 액체 수준의 대략 360 내지 470%의 일일 증가를 나타냈다.

실시예 45: 양에서 IVR 로부터의 액체 방출을 측정하기 위한 IVR 중량 (질량)의 연구-후 차이

IVR 장치의 효과를 관찰하는 두 번째 방법은 양의 질 내강에 5일간 IVR을 배치하기 전 및 후에 이들의 중량을 측정하는 것을 포함하였다. 중량의 감소 (음성 변화)는 표 2에 나타난 바와 같이 IVR로부터의 액체 방출을 의미하였다. 최종 측정 시점 후에, IVR을 제거하고 70/30 v% 이소프로필 알코올/물 용액으로 세정하여 임의의 표면 물질 (즉, 잔여 점액)을 제거하고 칭량하여 양 질의 상피 점막에 최대 5 일간 노출시킨 후 IVR의 액체 중량 변화를 측정하였다. 저장성 장치 (97/3 wt% 물/글리세롤 저장소, DDI 물 저장소, DDI 물 매트릭스) 및 등장성 IVR (아세테이트 완충제 매트릭스)은 실험된 최대 5 일 기간에 걸쳐 100 내지 900 밀리그램 (대략 100 내지 900 ㎕)의 액체를 전달하였고, 따라서 액체의 효과적인 전달을 나타내었다. 다양한 분산 및 샘플 크기를 이용한 Student의 양방적 t-검증 (α=0.05)을 사용하여 IVR 질량의 변화를 위약 IVR 질량의 변화와 비교하였다. 예상한 바와 같이, 이들 저장성 IVR은 IVR 질량의 통계적으로 유의한 감소를 도출하여, 양의 질로의 액체의 전달을 나타내었다.

실시예 46: IVR 기계적 시험: 압축에 대한 힘 데이터

양에서 시험된 IVR의 IVR 기계적 특성을 Bluehill Lite (Norwood, Massachusetts) 소프트웨어를 이용하는 Instron 3342 (Norwood, Massachusetts) 상에서 주기적 압축-이완 프로그램을 이용하여 그의 초기 외부 직경의 10분의 1로 링을 압축하기 위해 필요한 힘의 양을 측정함으로써 시험하였다. 링을 작은 슬롯이 있는 기판에 배치하고 상부 압력 변환기에 부착된 탐침으로부터 최소 압력에 의해 위쪽으로 당겼다. 상기 IVR을 1 mm/초의 속도로 이들의 외부 직경의 10%를 압축하였다. 이러한 압축 하에 힘 (N)을 측정하였다. 양에게 삽입하기 전 및 후의 힘 시험의 결과를 표 3에서 볼 수 있다. 모든 IVR이 10% 압축에서 0.4 N 내지 2.6 N 범위의 힘을 나타냈다.

실시예 47: Weck - Cel ^® 면봉에서 글리세롤의 측정

두 가지 글리세롤 함유 IVR (앞서 기술된 친수성 지방족 열가소성 폴리우레탄 70/30 wt% 글리세롤/DDI 물 저장소 IVR 및 TECOPHILIC HP-60D-35 100 wt% 저장소 IVR)을 포함하는 양 연구로부터의 선택된 Weck-Cel^®면봉 (6 시간, 3 일, 5 일)을 글리세롤 함량에 대해 실시예 53.1의 HPLC 방법을 이용하여 분석하였다. 상기 면봉을 20 mL의 포스페이트 완충된 식염수 (PBS, 25 mM 및 pH 7.4)에 1주일간 담그었다. 각각의 면봉에 존재하는 글리세롤의 양을 표 4에서 관찰할 수 있다. 결과는 5일의 연구 동안 양의 질 도관 내 장치로부터 방출된 글리세롤의 존재를 나타낸다. 각각의 면봉에 존재하는 글리세롤의 양은 대략 40 내지 10,000 ㎍ 범위였다.

실시예 48: IVR 에서 글리세롤 함량의 측정

70/30 wt% 글리세롤/물 저장소 IVR 및 100 wt% 글리세롤 저장소 IVR의 글리세롤 함량을 양 연구 후 IVR의 내용물을 추출하여 측정하였고 내부 액체를 글리세롤에 대해 실시예 53.1의 HPLC 방법을 이용하여 분석하였다. 글리세롤의 양은 각각 0.175 wt% 및 0.144 wt%인 것으로 밝혀졌고, IVR로부터의 99%초과의 글리세롤 방출을 나타낸다.

실시예 49: D ₂ O 방출 매체로의 H ₂ O 또는 MeOH 의 시험관 내( In Vitro ) 방출

이들 연구의 목적은 공지 부피의 D₂O에 대한 다양한 구체예의 방출 특성을 시험하는 것 및 장치 막을 통과하는 액체의 이동을 보는 것이다. IVR ( 친수성 실리콘 폴리우레탄 매트릭스 (실시예 17), TECOPHILIC SP-80A-150 매트릭스 (실시예 16.2), TECOPHILIC HP-93A-100 저장소, 및 1.5 mm 벽 두께를 갖는 친수성 지방족 열가소성 폴리우레탄 저장소 (실시예 32))를 DDI 물에 3일간 침지시켜 채우고 (침지 전에 27 게이지 바늘을 사용하여 저장소 장치의 내강을 채웠다) 이후 30 mL의 D₂O에 배치하였다. IVR을 7 그램 스테인리스 스틸 세척제가 있는 용액 내에 담그고 고정하였다. 모든 샘플을 실온에서 교반 없이 유지하였다. 샘플을 1, 3, 6, 및 24 시에 수득하였다. 방출 연구를 24 시간 후에 중지하였고, 이는 샘플이 방출의 평형 수준에 도달했기 때문이다. 각 시점에 수집된 부피는 600 ㎕이었다. 샘플 수집 후에, 600 ㎕의 D₂O를 방출 매체에 다시 부가하여 부피를 30 mL로 되돌리고 방출량의 계산을 이러한 희석에 대해 조정하였다. 10 ㎕ 부피의 아세톤을 내부 표준으로서 각 샘플에 부가하였다. 샘플을 DMX 400 MHz NMR 분광기 (Bruker Corporation, Billerica, MA)으로 양성자 NMR 기술을 이용하여 IVR로부터 주변 방출 매체로 방출된 물을 측정함으로써 분석하였다. ¹H NMR (D₂O, δ/ppm): 2.06 (아세톤) 및 4.65 (물). 아세톤 피크를 내부 표준으로서 불변 값으로 설정하였다. 이러한 수성 시험 방법을 이용하여, 결과는 평형 방출이 6 내지 24 시간에 달성되었음을 나타낸다. 이는 양성자가 수성 환경에서 이들 막을 통해 확산될 수 있음을 보여준다. 결과는 하기 표 5에 나타난다.

D₂O을 이용하여 물의 방출을 측정하는 것은 물 내 한 산소로부터 다른 것으로의 양성자 교환으로 인해 매우 어렵다. 그러므로, 본 발명자들은 저분자량 분자의 막을 통한 확산을 증명하기 위해 물에 대한 최저 분자량 대용물 (메탄올)을 사용하였다. IVR (친수성 실리콘 폴리에테르 우레탄 매트릭스 (실시예 17), TECOPHILIC SP-80A-150 매트릭스 (실시예 16.2), 0.7 mm 벽 두께를 갖는 친수성 지방족 열가소성 폴리우레탄 저장소 (실시예 31), 및 1.5 mm 벽 두께를 갖는 친수성 지방족 열가소성 폴리우레탄 저장소 (실시예 32))을 70/30 v% DDI 물/메탄올 혼합물에 24 시간 동안 담그어 채우고 (침지 전에 27 게이지 바늘을 사용하여 저장소 장치의 내강을 채웠다) 이후 30 mL의 D₂O에 배치하였다. IVR을 7 그램 스테인리스 스틸 세척제가 있는 용액 내에 담그고 고정하여 장치가 완전히 침지되게 하였다. 모든 샘플을 실온에서 교반 없이 유지하였다. 샘플을 1, 3, 및 6 시 그리고 1, 2, 3, 4, 및 5 일에 수득하였다. 각 시점에 수집된 부피는 600 ㎕였다. 샘플 수집 후에, 600 ㎕의 D₂O를 방출 매체에 다시 부가하여 부피를 30 mL로 되돌리고 상기 희석을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방출 계산에 대해 보충하였다. 10 ㎕ 부피의 아세톤을 통합 및 방출된 메탄올의 농도의 측정을 위한 내부 표준으로서 각각의 NMR 샘플에 부가하였다. 샘플을 DMX 400 MHz NMR 분광기 (Bruker Corporation, Billerica, MA)으로 양성자 NMR 기술을 이용하여 IVR로부터 주변 방출 매체로 방출된 메탄올을 측정함으로써 분석하였다. ¹H NMR (D₂O, δ/ppm): 2.06 (아세톤) 및 3.15 (메탄올). 아세톤 피크를 내부 표준으로서 불변 값으로 설정하였다. 결과는 장치의 벽 두께를 변화시킴으로써, 물에 대한 저분자량 모델의 방출이 조절될 수 있음을 보여준다. 결과는 하기 표 6에 나타난다.

실시예 50: K-Y ^® Brand Jelly 윤활제 방출 연구

본 연구의 목적은 내강 및 공극을 가지는 IVR로부터 윤활제 K-Y^® Brand Jelly의 시험관 내 방출을 시험하는 것이었다. 메틸렌 블루를 사용하여 방출된 윤활제의 양을 정량화하였다. 다음의 IVR을 실험하였다: 이중 저장소 IVR (실시예 38), 공극을 갖는 TECOFLEX IVR 저장소 (실시예 37), 및 45.2 mm의 외부 직경까지 압축된 공극을 갖는 TECOFLEX IVR 저장소 (실시예 37). 모든 IVR을 상기 기술된 바와 같이 K-Y^® Brand Jelly 내 메틸렌 블루의 0.22 wt% 혼합물로 채우고 이후 37℃의 50 mL의 DDI 물에 배치하고 80 rpm의 속도로 교반하였다. 샘플을 6 시 및 1, 2, 3, 4, 및 5 일에 수득하였다. 샘플 크기는 1.5 mL였고 1.5 mL의 DDI 물로 즉시 대체하여 일정한 방출 매체 부피를 유지하였다. 샘플을 Synergy 2 (BioTek, Inc., Winooski, VT) 플레이트 판독기에서 662 nm 파장에서 흡광도에 대해 분석하였다.

K-Y^®Brand Jelly 시험관 내 방출 연구의 결과는 표 7에서 볼 수 있다. 방출된 K-Y^®Brand Jelly의 양은 밀리그램으로의 방출된 메틸렌 블루의 양을 465와 곱하여 확인하였고, 이는 초기에 주입된 K-Y^®Brand Jelly의 혼합물이 0.22 wt% 메틸렌 블루였기 때문이다. 결과는 공극을 함유하는 소수성 중합체로 이루어진 저장소 IVR로부터 하루에 대략 7 내지 315 mg 범위의 K-Y^®Brand Jelly를 방출하는 능력을 보여준다. 상기 구체예에서 이 주장을 지지하기 위해, 압축된 IVR은 더 적은 일일 방출을 나타내었고 이는 가능하게는 외부 직경의 압축으로부터 일부 공극이 막히는 반면 주장에 따라 압축에 의해 다른 공극이 개방되기 때문이다.

실시예 51: IVR 기계적 시험: 압축에 대한 힘 데이터

상기 방출 연구에서 사용된 IVR의 IVR 기계적 특성을 Bluehill Lite (Norwood, Massachusetts) 소프트웨어를 이용하는 Instron 3342 (Norwood, Massachusetts) 상에서 주기적 압축-이완 프로그램을 이용하여 그의 초기 직경의 10분의 1로 링을 압축하기 위해 필요한 힘의 양을 측정함으로써 시험하였다. 링을 작은 슬롯이 있는 기판에 배치하고 상부 압력 변환기에 부착된 탐침으로부터 최소 압력에 의해 위쪽으로 당겼다. 상기 IVR을 1 mm/초의 속도로 이들의 외부 직경의 10%를 압축하였다. 이러한 압축 하에 힘 (N)을 측정하였다. 방출 연구 전 및 후의 힘 시험의 결과를 표 8에서 볼 수 있다. 모든 IVR이 10% 압축에서 0.6 N 내지 1.1 N 범위의 힘을 나타냈다.

실시예 52: 주머니 방출 연구

1. 락토바실러스 방출 연구

이들 연구의 목적은 주머니 내부 펠렛(실시예 20), 주머니 외부 펠렛 (실시예 21), 및 펠렛 함유 HPC/락 토바실 러스 (실시예 22)를 비롯한 다양한 구체예에서 락토바실러스의 시험관 내 방출을 시험하는 것이다. 락토바실러스는 프로바이오틱 물질이며 상기 구체예에서 프로바이오틱 물질을 질내로 전달하는 것이 유용할 것이다. 상기 기술된 매트릭스 주머니 고정부 및 저장소 주머니 고정부 (상기 실시예 18 및 19)에 실시예 20에서 상기 기술된 100% 락토바실러스 펠렛 (0.17 g)을 함유하는 주머니를 장착하였다. IVR을 37℃의 25 mL의 DDI 물에 배치하고 80 rpm의 속도로 교반하였다. 샘플을 6 시 그리고 1, 2, 3, 4, 및 5 일에 취하였다. 수득된 샘플 크기는 5 mL였고 5 mL의 DDI 물로 즉시 대체하여 방출 매체 부피를 불변하게 유지하였다. 샘플을 220 nm의 파장에서 UV 흡광도를 위한 큐벳 내에서 락토바실러 스 방출에 대해 분석하였다.

또다른 구체예에서, 상기 연구를 반복하되 다만 펠렛을 실시예 22에서 상기 기술된 바와 같이 50/50 wt% HPC/락토바실러스로 제조하여 방출 속도에 대한 HPC의 효과를 시험하였다. 10 mL 부피의 DDI 물을 방출 매체로서 사용하였고 수득된 샘플 크기는 4 mL였다. 샘플을 220 nm 파장에서 UV 흡광도를 이용하여 락토바실러스 방출에 대해 분석하였다.

매트릭스 주머니 고정부에 주머니 커버 없이 100% 락토바실러스 펠렛 (실시예 21)을 장착하여, 방출 속도에 대한 효과를 시험하였다. 펠렛의 한쪽 면을 덮기 위해 TECOFLEX 1-MP 접착제 풀을 이용하여 펠렛을 주머니 고정부 내에 부착하였다. 풀을 밤새 경화시킨 후에, IVR을 37℃의 25 mL의 DDI 물에 배치하고, 80 rpm의 속도로 교반하였다. 샘플을 6 시 그리고 1, 2, 3, 4, 및 5 일에 수득하였다. 샘플 크기는 5 mL였고 5 mL의 DDI 물로 즉시 대체하였다. 샘플을 큐벳에서 220 nm 파장에서 UV 흡광도를 위해 락토바실러스 방출에 대해 분석하였다.

모든 락토바실러스 시험관 내 방출 연구에 대한 결과가 하기 표 9에 나타난다. 이들 결과는 하루 대략 0 내지 68 mg 범위의 일일 방출 속도로 다양한 상이한 펠렛/주머니 조합으로부터 락토바실러스를 방출/전달하는 능력을 보여준다.

2. IVR 기계적 시험: 압축에 대한 힘 데이터

상기 락토바실러스 방출 연구로부터의 IVR의 IVR 기계적 특성을 Bluehill Lite 소프트웨어를 이용하는 Instron 3342 상에서 주기적 압축-이완 프로그램을 이용하여 그의 초기 직경의 10분의 1로 링을 압축하기 위해 필요한 힘의 양을 측정함으로써 시험하였다. 링을 작은 슬롯이 있는 기판에 배치하고 상부 압력 변환기에 부착된 탐침으로부터 최소 압력에 의해 위쪽으로 당겼다. 상기 IVR을 1 mm/초의 속도로 이들의 외부 직경의 10%를 압축하였다. 이러한 압축 하에 힘 (N)을 측정하였다. 방출 연구 전 및 후의 힘 시험의 결과를 표 10에서 볼 수 있다. 모든 IVR이 10% 압축에서 0.2 N 내지 1.3 N 범위의 힘을 나타냈다.

3. HEC 방출 연구

다음 연구의 목적은 주머니/펠렛 조합에서 HEC의 방출을 시험하는 것이었다. 로다민 B 이소티오시아네이트-덱스트란을 사용하여 HEC 방출을 정량화하였다. 상기 실시예 18 및 19에 기술된 매트릭스 주머니 고정부 및 저장소 주머니 고정부에 99/1 wt% HEC/로다민 B 이소티오시아네이트-덱스트란 펠렛을 함유하는 주머니를 장착하였다 (실시예 23). 상기 IVR을 37℃의 3 mL의 DDI 물에 배치하고, 80 rpm의 속도로 교반하였다. 샘플을 1, 2, 3, 4, 및 5 일에 수득하였다. 샘플 크기는 1.5 mL였고 1.5 mL의 DDI 물로 대체하였다. 샘플을 PerkinElmer LS 55 형광 분광기 (PerkinElmer, Inc., Waltham, MA)에서 분석하였다 (여기 및 방출 파장은 각각 570 ± 5 nm 및 590 ± 5 nm였다). 한 구체예에서, 하나의 주머니는 투명한 면의 접착 테잎을 구멍 위에 붙여서 저장 동안 내용물이 새지 않게 유지하는 가능한 방안을 가장하였다. 이러한 테잎을 방출 연구 전에 제거하였다.

각 시점에 HEC 방출을 표 11에서 볼 수 있다. 결과는 주머니로부터 HEC을 일일 최대 1.65 mg의 양으로 방출하는 능력을 나타낸다.

4. IVR 기계적 시험: 압축에 대한 힘 데이터

상기 실시예로부터의 IVR의 기계적 특성을 Bluehill Lite 소프트웨어를 이용하는 Instron 3342 상에서 주기적 압축-이완 프로그램을 이용하여 그의 초기 직경의 10분의 1로 링을 압축하기 위해 필요한 힘의 양을 측정함으로써 시험하였다. 링을 작은 슬롯이 있는 기판에 배치하고 상부 압력 변환기에 부착된 탐침으로부터 최소 압력에 의해 위쪽으로 당겼다. 상기 IVR을 1 mm/초의 속도로 이들의 외부 직경의 10%를 압축하였다. 이러한 압축 하에 힘 (N)을 측정하였다. 방출 연구 전 및 후의 힘 시험의 결과를 표 12에서 볼 수 있다. 모든 IVR이 10% 압축에서 0.37 N 내지 1.48 N 범위의 힘을 나타냈다.

실시예 53: 글리세롤 방출 연구

1. HPLC 에 의한 글리세롤 정량화

글리세롤을 D. Stadnik, L. Gurba, S. Blazej, B. Tejchman-Malecka, Quantitative Analysis of Glycerol in Aqueous Pharmaceutical Preparations by RP-HPLC. 60 ^th Annual Pittsburgh Conference on Analytical Chemistry and Applied Spectroscopy (포스터 발표), Pittsburgh, PA USA (2009)의 방법에 의해 정량화하였다. 상기 방법은 글리세롤의 산화를 이용하여 퍼아이오데이트와 포름알데히드를 형성하고 이후 암모늄 아세테이트의 존재에서 포름알데히드와 세틸아세톤을 반응시켜 3,5-디아세틸-1,4-디히드로루티딘 (DADHL)을 형성하고, 이것이 HPLC로 검출된 최종 생성물이된다. 각 샘플로부터 방출된 글리세롤의 양을 측정하기 위해, 샘플을 샘플 유형 또는 시점에 따라 1:10 내지 1:500로 희석하였다. 각각의 희석된 샘플로부터 100 ㎕의 부피를 HPLC 바이알로 옮기고, 1 M 암모늄 아세테이트 및 0.6 M 아세트산을 함유하는 200 ㎕의 아세테이트 완충제 내 3 mM 나트륨 퍼아이오데이트 용액 및 500 ㎕의 세틸아세톤 (IPA 내 1% v/v, 갓 제조된 것)을 상기 바이알에 부가하였다. 바이알을 50℃에서 벤치 탑 혼합기 내에 20 분간 배치하고 이후 하기 구배의 HPLC 방법을 통해 분석하여 상기 반응을 이용함으로써 방출 매체 샘플 내 글리세롤 농도를. 반응된 샘플을 Zorbax ODS C18, 4.6 mm x 250 mm (5 ㎛ 공극 크기) 컬럼 (Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA)에 주입하고, 구배 방법을 실시하였다 (표 13). 최종 생성물 DADHL을 3.7분의 평균 체류 시간으로 λ=410 nm에서 검출하였다. 공지 농도 (0.261 내지 66.9 ㎍/mL 범위)를 갖는 DDI 물 내 글리세롤의 용액을 반응시키고 각각의 HPLC 순서의 초기에 컬럼 상에 주입하여 6.7 내지 322.3 범위의 피크 면적을 가지는 원래의 글리세롤 용액의 농도 (mg/mL)에 대한 피크 면적과 관련된 선형 검량선을 생성하였다. 상기 검량선을 선형 회귀 (R²=0.997)를 이용하여 피팅시켰다. 샘플 주입으로부터 체류 시간이 동일한 순서의 표준 주입과 대응될 경우 피크를 측정하여 컬럼으로부터 DADHL 용리를 나타내었다. 다이오드 어레이 검출기가 구비된 Agilent 1200 HPLC (Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA)를 사용하였다.

2. 글리세롤 방출 연구

다음 연구의 목적은 본 발명의 기술의 다양한 IVD로부터 시험관 내 글리세롤 방출을 시험하는 것이었다. 다음 유형의 IVD로부터 글리세롤 방출을 측정하였다: 친수성 지방족 열가소성 폴리우레탄 (횡-단 5.5 mm x 0.7 mm 또는 1.5 mm의 벽 두께 (실시예 29 또는 30)), 다중-내강 장치 (실시예 36), 탐폰-모양의 장치 (실시예 40), 주머니 고정부 내 K-Y^®Brand LIQUIBEADS^® (실시예 24). 모든 장치는 상기 기술되어 있으며 다만 K-Y^®Brand LIQUIBEADS^® 주머니 고정부 장치를 제외하고는 글리세롤로 채웠다. 모든 장치를 37℃의 400 mL의 DDI 물에 배치하고, 80 rpm의 속도로 교반하였다. 샘플을 6 시 및 1, 2, 3, 4, 및 5 일에 수득하였다 (다만 K-Y^® Brand LIQUIBEADS^® 장치 샘플링은 K-Y^® Brand LIQUIBEADS^®삽입물의 완전한 용해로 인해 24시간 후에 중지하였다). 샘플 크기는 1 mL였고 각 수집 후에 물로 대체하지 않았다. IVR의 내부 내강 (K-Y^® Brand LIQUIBEADS^® 장치 제외)을 또한 5일 후에 글리세롤 함량에 대해 분석하였다.

모든 글리세롤 시험관 내 방출 연구에 대한 결과는 표 14에서 볼 수 있다. K-Y^® Brand LIQUIBEADS^® 장치에 대한 방출은 밀리그램이며 주입된 글리세롤의 백분율이 아님에 주의하라. 상기 결과는 다양한 장치로부터 글리세롤을 전달/방출하는 능력을 나타낸다.

3. IVR 기계적 시험: 압축에 대한 힘 데이터

상기로부터의 글리세롤 방출 연구에서 선택된 IVD의 기계적 특성을 Bluehill Lite 소프트웨어를 이용하는 Instron 3342 상에서 주기적 압축-이완 프로그램을 이용하여 그의 초기 직경의 10분의 1로 링을 압축하기 위해 필요한 힘의 양을 측정함으로써 시험하였다. 링을 작은 슬롯이 있는 기판에 배치하고 상부 압력 변환기에 부착된 탐침으로부터 최소 압력에 의해 위쪽으로 당겼다. 상기 IVR을 1 mm/초의 속도로 이들의 외부 직경의 10%를 압축하였다. 이러한 압축 하에 힘 (N)을 측정하였다. 방출 연구 전 및 후의 힘 시험의 결과를 표 15에서 볼 수 있다. 모든 IVD가 10% 압축에서 0.68 N 내지 1.06 N 범위의 힘을 나타냈다.

실시예 54: 증발 연구, 온도 변화

본 연구는 하기 나열된 IVD로부터 물 또는 수증기의 제어된 시험관 내 손실/전달을 보여준다. TECOPHILIC SP-80A-150 IVR (실시예 16.2)을 100 mL DDI 물에 3일간 침지시켜 중합체를 수화하였다. 온도 탐침을 수화된 IVR의 표면 및 동일한 건조한, 대조 IVR의 표면에 부착하였다. 실온을 관찰하기 위해 또한 별도의 온도 탐침을 사용하였다. IVR을 실온에서 벤치-탑 상에 배치하고 온도를 5, 10, 15, 및 30 분 및 1, 3, 및 28 시에 기록하였다.

본 시험관 내 연구의 결과를 표 16에서 볼 수 있다. IVR의 표면이 공기와 접촉하고 있는 경우에, 표면이 5.5 ℃ 낮아졌다. 이러한 표면 냉각은 증발로 공지된, 액체 물에서 기체 물로의 응축으로부터 엔탈피적으로 유래된 상태 변화를 가리킨다. 이는 IVR 표면으로부터 수증기의 전달을 나타낸다.

실시예 55: 증발 연구, 질량 변화

본 구체예에서, 질의 공간의 시험관 내 모델을 제공하기 위한 부분적으로 막힌 용기에서 액체 방출 속도를 측정하고 물 또는 수증기의 제어된 방출을 확인하기 위해 증발연구를 수행하였다. TECOPHILIC SP-80A-150 IVR (건조 중량 2.88 g, 수화된 중량 5.84 g, 2.97 g 물) (실시예 16.2), TECOPHILIC HP-93A-100 저장소 IVR (건조 중량 0.93 g, 수화된 중량 3.70 g, 2.77 g 물) (실시예 35) 및 친수성 실리콘 폴리우레탄 매트릭스 (건조 중량 2.65 g, 수화된 중량 3.27 g, 0.62 g 물) (실시예 17)를 (27 게이지 바늘을 사용하여 침지 전에 저장소 장치의 내부 내강을 채웠다) 100 mL의 DDI 물 내에 3일간 침지시켜 중합체를 수화하였다. IVR을 이후 병의 상단에 ¼인치 구멍을 갖는 400 mL 유리병에 배치하였다. 병을 실온에 두고 질량의 변화를 10 일에 걸쳐 (친수성 실리콘 폴리우레탄 매트릭스 장치에 있어서는 121.5 시간) 다양한 시점에서 관찰하였다.

상기 시험관 내 연구의 결과는 표 17에서 볼 수 있다. 제10일에, 두 TECOPHILIC 장치가 모두 이들의 물의 90% 초과를 12 ㎕/시의 속도로 전달하였고 121.5 시간에, 친수성 실리콘 폴리우레탄 매트릭스 장치는 그의 물의 100% 약간 넘게 5.0 ㎕/시의 속도로 전달하였다. 상기 결과는 수 일에 걸친 물의 연장된 전달을 보여준다.

실시예 56: IVR 기계적 시험: 압축에 대한 힘 데이터

상기 증발 연구로부터 TECOPHILIC SP-80A-150 IVR 및 친수성 실리콘 폴리우레탄 IVR의 IVR 기계적 특성을 Bluehill Lite 소프트웨어를 이용하는 Instron 3342 상에서 주기적 압축-이완 프로그램을 이용하여 그의 초기 직경의 10분의 1로 링을 압축하기 위해 필요한 힘의 양을 측정함으로써 시험하였다. 링을 작은 슬롯이 있는 기판에 배치하고 상부 압력 변환기에 부착된 탐침으로부터 최소 압력에 의해 위쪽으로 당겼다. 상기 IVR을 1 mm/초의 속도로 이들의 외부 직경의 10%를 압축하였다. 이러한 압축 하에 힘 (N)을 측정하였다. 상기 TECOPHILIC SP-80A-150 IVR은 10% 압축에서 연구 전 1.37 N 내지 연구 완료시 1.12 N 범위의 힘을 나타내고 친수성 실리콘 폴리우레탄 매트릭스 IVR은 10% 압축에서 연구 전 0.48 N 내지 연구 완료시 0.50 범위의 힘을 나타내었다.

균등물

본 개시는 본 출원에 기술된 특정 구체예의 관점에 제한되지 않는다. 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것과 같이, 많은 개량 및 변형이 그의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 만들어질 수 있다. 본 개시의 범위 내의 기능적으로 동등한 방법 및 장치가, 본 명세서에 열거된 것들 외에도, 상술된 설명으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 그러한 개량 및 변형은 첨부된 청구 범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 개시는 오로지 그러한 청구범위로 허가되는 균등물의 전체 범위와 함께, 첨부된 청구범위의 관점에 제한된다. 본 개시가 특정한 방법, 시약, 화합물 조성 또는 생물 시스템에 제한되지 않고, 이들 또한 매우 다양할 수 있음이 이해되어야 한다. 본 명세서에 사용된 용어가 단지 특정 구체예를 설명할 목적을 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않음이 또한 이해되어야 한다.

또한, 본 개시의 특징 또는 양태가 마쿠쉬(Markush) 군의 측면으로 기술된 경우, 당해 분야의 숙련가는 본 개시가 또한 이에 의해 상기 마쿠쉬 군의 임의의 개별적인 구성원 또는 구성원의 하위 군 또는 이들의 조합의 관점으로 기술된다는 것을 인식할 것이다.

당해 분야의 숙련가에게 이해될 것과 같이, 임의의 및 모든 목적을 위해, 특히 서면으로된 설명을 제공하는 측면에서, 본 명세서에 기술된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 하위범위 및 이들 하위 범위의 조합을 포함한다. 임의의 나열된 범위는 충분히 기술되고 동일한 범위가 적어도 동등한 절반, 3분의 1, 4분의 1, 5분의 1, 10분의 1, 등으로 쪼개질 수 있는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비-제한적 실시예로서, 본 명세서에 논의된 각각의 범위는 쉽게 낮은 3분의 1, 중간의 3분의 1 및 높은 3분의 1, 등으로 쪼개질 수 있다. 당해 분야의 숙련가에게 역시 이해될 것과 같이 모든 용어 가령 "최대", "적어도", "초과", "미만", 등은 언급된 수를 포함하고, 상기 논의된 바와 같이 이후에 하위 범위로 쪼개질 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 당해 분야의 숙련가에게 이해될 것과 같이, 범위는 각각의 개별적인 수를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 1-3개 셀을 갖는 군은 1, 2, 또는 3개 셀을 가지는 군을 지칭한다. 유사하게, 1-5개 셀을 갖는 군은 기 1, 2, 3, 4, 또는 5개 셀을 가지는 군을 지칭하고, 다른 것도 마찬가지이다.

다양한 양태 및 구체예가 본 명세서에 개시되었지만, 다른 양태 및 구체예가 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 본 명세서에 개시된 다양한 양태 및 구체예는 설명의 목적을 위함이며 제한하는 것으로 의도되지 않고, 진정한 범위와 사상을 하기의 청구 범위로부터 정의된다.

Claims

외부 표면 및
수성 윤활제를 포함하는 내강(lumen)
을 포함하는 첫 번째 세그먼트(segment)를 포함하는 질내 장치이며,
여기서
상기 질내 장치는 질내 링 또는 탐폰-모양의 장치이고,
상기 첫 번째 세그먼트는 내강의 내용물을 외부 표면에 전달하도록 구성되고,
상기 첫 번째 세그먼트는 친수성, 반-투과성 엘라스토머를 포함하며,
상기 수성 윤활제는 물, 및 염, 글리세롤, C1-8 카르복실산, 글루코스, 항산화제, 보존제, 계면활성제, 착향제 및 감미제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함하는 것인 질내 장치.
제1항에 있어서, 수성 윤활제가 4 wt% 글리세롤 내지 99 wt%의 글리세롤을 포함하는 것인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 질내 링인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 친수성, 반-투과성 엘라스토머가 물-팽창가능한 것인 질내 장치.
제4항에 있어서, 친수성, 반-투과성 엘라스토머가 그의 건조 중량보다 20 wt% 내지 500 wt% 더 팽창할 수 있는 것인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 친수성, 반-투과성 엘라스토머가 친수성 폴리우레탄, 친수성 실리콘 폴리우레탄 공중합체, 및 친수성 폴리에테르 폴리아미드로 이루어진 군에서 선택되는 것인 질내 장치.
제6항에 있어서, 친수성 폴리우레탄이 TECOPHILIC, HYDROTHANE, DRYFLEX, 및 HYDROMED 640으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 첫 번째 세그먼트가 내강의 내용물이 외부 표면에 전달될 수 있도록 내강과 외부 표면을 연결하는 적어도 하나의 통로를 갖는 소수성 엘라스토머를 포함하는 것인 질내 장치.
제8항에 있어서, 소수성 엘라스토머가 폴리우레탄, 실리콘 폴리우레탄, 실리콘, 및 EVA로 이루어진 군에서 선택되는 것인 질내 장치.
제8항에 있어서, 상기 적어도 하나의 통로가, 엘라스토머가 이완된 상태일 때 폐쇄되고 엘라스토머가 긴장 상태일 때 개방되는 것인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 수성 윤활제가 수용액, 저장성 용액, 등장성 용액, 고장성 용액, 또는 젤인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 수성 윤활제가 3 내지 8의 pH를 갖는 것인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 수성 윤활제가 질액 모사체(vaginal fluid simulant), 5 내지 50 mM 락트산, 및 pH 3.5-4.5의 아세트산 완충제를 포함하는 것인 질내 장치.
제13항에 있어서, 수성 윤활제가 5 내지 50 mM 글루코스를 더 포함하는 것인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 수성 윤활제가 적어도 90 wt%가 물인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 수성 윤활제가 글리세롤을 포함하는 고장성 용액인 질내 장치.
제16항에 있어서, 고장성 용액이 4 wt% 글리세롤 내지 99 wt% 글리세롤을 포함하는 것인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 수성 윤활제가 무 스테로이드(free of steroids)인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 첫 번째 세그먼트가 하루 0.001 - 1000 mg의 수성 윤활제를 장치의 외부 표면에 전달하도록 구성되는 것인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 첫 번째 세그먼트가, 중합체로 형성되며 두 개의 말단을 갖는 튜브를 포함하는 것인 질내 장치.
제20항에 있어서, 상기 첫 번째 세그먼트의 말단이 환 형태 또는 타원형 형태로 서로 연결되는 것인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 세그먼트를 더 포함하고, 여기서 각각의 세그먼트가 중합체, 외부 표면 및 내강을 포함하는 것인 질내 장치.
제22항에 있어서, 각각의 추가적인 세그먼트가 중합체 플러그에 의해 임의의 인접한 세그먼트로부터 분리되는 것인 질내 장치.
제22항에 있어서, 글리세롤을 포함하는 고장성 용액을 함유하는 세그먼트 및 상이한 수성 윤활제를 함유하는 세그먼트를 포함하는 질내 장치.
제24항에 있어서, 고장성 용액이 4 wt% 글리세롤 내지 99 wt% 글리세롤을 포함하는 것인 질내 장치.
제22항에 있어서, 수성 젤 윤활제를 함유하는 세그먼트 및 수용액 윤활제를 함유하거나 포함하는 세그먼트를 포함하는 질내 장치.
제22항에 있어서, 상기 첫 번째 세그먼트의 중합체가 적어도 하나의 추가적인 세그먼트의 중합체와 상이한 것인 질내 장치.
제27항에 있어서, 상기 첫 번째 세그먼트의 중합체가 친수성, 반-투과성 엘라스토머이고 적어도 하나의 추가적인 세그먼트의 중합체가 소수성 엘라스토머인 질내 장치.
제27항에 있어서, 상기 첫 번째 세그먼트의 중합체가 친수성, 반-투과성 엘라스토머이고 적어도 하나의 추가적인 세그먼트의 중합체가 상이한 친수성 엘라스토머인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약물 및 프로바이오틱스로 이루어진 군에서 선택된 물질이 주입된 하나 이상의 주머니를 더 포함하는 질내 장치.
제30항에 있어서, 프로바이오틱스가 락토바실러스(Lactobacillus), 비타민, 및 미네랄로 이루어진 군에서 선택되는 것인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 질내 링이고 상기 링은 40 mm 내지 80 mm 범위의 외부 직경을 갖는 것인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 질내 링이고 상기 링은 3 mm 내지 12 mm 범위의 횡-단 직경을 갖는 것인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 질내 링이고 링을 10% 압축하기 위해 0.15 N 이상 내지 10 N 이하의 힘이 충분한 것인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 질내 링이고 상기 링 또는 그의 어느 한 부분을 지지하도록 구성된 스프링을 추가로 포함하는 질내 장치.
제35항에 있어서, 상기 스프링이 링 내부에 내포되며 링의 적어도 하나의 내강을 둘러싸는 것인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 수성 윤활제로 재충전가능한 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 질의 윤활이 필요한 여성에게 사용하기 위한 질내 장치.
제38항에 있어서, 하루 0.001 - 1000 mg의 수성 윤활제를 장치의 외부 표면에 전달하는 질내 장치.
제38항에 있어서, 윤활제가 1 시간 내지 1 달 범위의 기간에 걸쳐 전달되는 질내 장치.
제38항에 있어서, 질염으로부터의 질 건조증, 조직의 얇아짐 및 위축으로 인한 질 (및 외부 요로)의 염증, 감소된 윤활, 성적 흥분 장애, 폐경, 약물-유도성 질 건조증, 성교통, 성 통증 장애, 폐경, 임신, 호르몬 불균형, 불안증, 또는 당뇨병을 완화하기 위해 여성에게 사용하는 질내 장치.
제38항에 있어서, 수성 윤활제가 액체, 증기 또는 둘다의 조합의 형태로 질의 조직에 전달되는 것인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 여성의 질 내에 체류하는 질내 장치의 표면에 수성 윤활제를 전달함으로써 수성 윤활제를 여성의 질의 조직에 전달하는 질내 장치.
제43항에 있어서, 수성 윤활제가 액체, 증기 또는 둘다의 조합의 형태로 질의 조직에 전달되는 질내 장치.
생리적으로 허용되는 수용성 이온성 또는 비-이온성 물질을 질내 장치의 내강에 부가하는 단계, 및
상기 질내 장치를 물에 담그는 단계
를 포함하는, 제1항 또는 제2항의 질내 장치의 제조 방법이며,
여기서
상기 질내 장치는
외부 표면 및
수성 윤활제를 함유하는 내강
을 포함하는 첫 번째 세그먼트를 포함하고,
여기서
상기 질내 장치는 질내 링 또는 탐폰-모양의 장치이고,
상기 첫 번째 세그먼트는 내강의 내용물을 외부 표면에 전달하도록 구성되고,
상기 첫 번째 세그먼트는 친수성, 반-투과성 엘라스토머를 포함하고,
상기 수성 윤활제는 물, 및 염, 글리세롤, C1-8 카르복실산, 글루코스, 항산화제, 보존제, 계면활성제, 착향제 및 감미제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 포함하는 것인 방법.
제45항에 있어서, 상기 물질이 알칼리 할라이드 염을 포함하는 것인 방법.
제45항에 있어서, 상기 물질이 글리세롤을 포함하는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 친수성, 반-투과성 엘라스토머가 물-팽창가능한 친수성 폴리에테르 폴리우레탄이고, 상기 첫 번째 세그먼트가 수성 윤활제를 외부 표면에 확산에 의해 전달하도록 구성된 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 수성 윤활제가 1종 이상의 염, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 락트산, 아세트산, 글루코스, BHT, 아스코르브산, 소르비탈, 소르브산, 파라벤, EDTA, 나트륨 벤조에이트, 토코페롤, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 소르베이트 염, 사카린, 또는 아스파타메이트를 포함하는 것인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 첫 번째 세그먼트가 하루 1 - 1000 mg의 수성 윤활제를 장치의 외부 표면에 전달하도록 구성된 것인 질내 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 수성 윤활제가 활성 약제학적 성분을 전혀 포함하지 않는 것인 질내 장치.
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