JP2009542831A - ポリウレタンエラストマー - Google Patents

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Abstract

線状ポリマーは、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコール、PEG−PPG−PEGブロック共重合体またはPPG−PEG−PPGブロック共重合体、二官能性アミンまたはジオール、及びジイソシアネートを共に反応させて得られる。放出制御組成物はその線状ポリマーと活性剤からなる。分子量２００〜２０，０００の活性剤を使用することができる。

Description

本発明は、長期間に亘って薬学的活性剤を放出する放出制御組成物の製造に適した親水性で熱可塑性のポリウレタンエラストマーポリマーに関する。それらの弾性により、例えばペッサリー、座剤、または膣内用リングを使用する上でより良好な使用感が得られる。
いくつかの架橋ポリウレタンハイドロゲルポリマーが、欧州特許出願公開第００１６６５２号（特許文献１）及び欧州特許出願公開第００１６６５４号（特許文献２）より公知となっている。これらの特許明細書には、当量１５００以上のポリエチレンオキシドと、多官能イソシアネート及びそれらと反応するアルカントリオールのような三官能化合物を共に反応させることにより架橋ポリウレタンが得られることが記載されている。得られた架橋ポリウレタンポリマーは水膨潤性でハイドロゲルを形成するが水に不溶であり、水溶性の薬学的活性剤を担持することができる。ある典型的なポリウレタンポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）８０００、ジシクロヘキシルメタン−４，４−ジイソシアネート（ＤＭＤＩ；Desmodur（登録商標））及び１，２，６−ヘキサントリオールの反応生成物であり、これは経膣分娩用のプロスタグランジン類に商業的に用いられている。
しかしながら、このようなポリウレタンポリマーには、いくつか実用上不都合な点がある。トリオール架橋剤が、比較的再現可能な膨潤特性を持つポリマーを提供する上で効果的である一方、膨潤率は通常２００〜３００％である（膨潤率は、膨潤ポリマーの増加重量を乾燥ポリマーの重量で割る。）。薬学的活性剤は、ポリマーを薬学的活性剤の水溶液に接触させて、ポリマーがその水溶液を吸収しハイドロゲルを形成して担持される。その後膨潤ポリマーは使用前に乾燥され、意図する水分量に戻す。従来の架橋ポリウレタンにおいて膨潤度は、ハイドロゲル構造に吸収されることが可能な薬学的活性剤の分子量を約3000ｇ／ｍｏｌ以下に限定する。その他の不都合な点は、水溶性の薬学的活性剤しか使用することができないことである。さらに、従来の架橋ポリウレタンポリマーは本質的に非熱可塑性ポリマー（熱硬化性樹脂）であるので、水及び有機溶媒の両方に溶解せず、ポリマーをさらにフィルム、モノリシック素子（monolithic devices）、発泡体、ウエハー、複合物、サンドイッチ構造、粒子、ペレット、発泡体または塗装物などの他の固形に加工することは不可能である。さらに、従来の架橋ポリウレタンポリマーの熱硬化性樹脂の性質では、適当な活性剤をポリマーに担持させるために、溶媒や水を使用せずに薬物とポリマーを溶融混合することは不可能である。
いくつかの熱可塑性ポリウレタンハイドロゲルポリマーが、国際公開公報第２００４／０２９１２５号パンフレット（特許文献３）より公知となっている。この特許明細書には、線状熱可塑性ポリウレタンは、分子量が４０００ｇ／ｍｏｌ以上のポリエチレングリコールを、多官能イソシアネート及びそれらとよく反応するアルカンジオールまたはジアミンのような二官能化合物と共に反応させることにより得られることが記載されている。得られた熱可塑性ポリウレタンポリマーは水膨潤性でありハイドロゲルを形成するが水溶性ではなく、水溶性の薬学的活性剤を担持する。ある典型的なポリウレタンポリマーは、ポリエチレングリコール８０００、ＤＭＤＩ（ジシクロヘキシルメタン−４，４−ジイソシアネート、商品名；Desmodur）及び１，１０−デカンジオールとの反応物であり、６００〜１７００％、あるいはそれ以上の膨潤率を示す。このタイプのポリマーは、拡散による担持、及び例えばリン酸クリンダマイシン（clindamycin phosphate）、オキシトシン（oxytocin）及びミソプロストール（misoprostol）等の比較的水溶性の薬物の短期デリバリー（short-term delivery）に適している。
しかしながら、このような高膨潤熱可塑性ポリウレタンポリマーにもまた、いくつかの実用的に不都合な点がある。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の高含有重量、高ブロック長により、特に高水溶性の薬物の場合、このポリマーは比較的短期（すなわち、制御放出は１０分〜数時間）の活性剤の放出にしか適さない。その上、疎水性成分の含有量が少ない場合（例えば疎水性化合物（例えばデカンジオール（ＤＤ）またはドデカンジオール（ＤＤＤ）の含有量が少ない場合）、疎水性薬物としては不適当になり、その利用が制限される。疎水性薬物と親水性薬物は、ポリマー構造により制御される放出のために、両相の相互作用を持つ必要がある。さらに、疎水性化合物と親水性化合物の不均衡は、ミクロ相分離の妨げとなり、乾燥状態と湿潤状態の両方でポリマーの力学的強度を下げる。その上、ポリマーの高結晶化度及び硬質のブロック形成により、得られるポリマーは硬く、加工温度は相対的に高くなる。
高膨潤性熱可塑性ポリウレタンの膨潤率は、通常２００〜１７００％であり、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の含有量及びブロック長に依存する。薬学的活性剤は、上記した従来の架橋ポリウレタンや、薬物とポリマーの溶融混合の場合と同様の方法で担持される。しかしながら、高膨潤性ポリマーと架橋ポリウレタンポリマーから得られた放出時間と放出プロファイルは酷似している。
国際公開公報第９４／２２９３４号パンフレット（特許文献４）の特許明細書には、数平均分子量が１，０００〜１２，０００のポリエチレンオキシド、ジアミン及びジイソシアネートからの線状のランダムブロック共重合体の製造が開示されている。ＹｕらのBiomaterials 12 (1991) March, No.2, Page 119-120（非特許文献１）には数平均分子量が５，８３０のポリエチレングリコール、分子量４２５の低分子量ポリプロピレングリコール、及びジイソシアネートから形成されるポリウレタンハイドロゲルの用途が開示されている。米国特許第４，２０２，８８０号明細書（特許文献５）には、分子量が４００〜２０，０００のポリエチレングリコール、炭素数２〜６を含むアルカリグリコール（alkaline glycol）及びジイソシアネートからのポリウレタンの製造が開示されている。米国特許第４，２３５，９８８号明細書（特許文献６）は同様の内容を開示しているが、好ましいポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の範囲は６００〜６，０００である。
欧州特許出願公開第００１６６５２号 欧州特許出願公開第００１６６５４号 国際公開公報第２００４／０２９１２５号パンフレット 国際公開公報第９４／２２９３４号パンフレット 米国特許第４，２０２，８８０号明細書 米国特許第４，２３５，９８８号明細書
Yu et.al.,Biomaterials 12 (1991) March, No.2, Page 119-120
本発明の目的は、従来のポリマー加工システム、例えば溶融混合機、押出成形機、射出成形機を用い、活性剤の分解温度より低い温度で活性剤と混合し加工することができる親水性で熱可塑性のポリウレタンエラストマーを提供することにある。本発明の他の目的は、従来の溶融加工技術（例えば押出成形や射出成形）及び異なるタイプの溶媒を、いかなる形の薬物を担持した弾性の放出制御デバイスの形成にも適用できるように溶融粘度を向上させ、弾性を高め、ポリマーの結晶化度を低くすることである。
本発明は、適切な薬物放出特性だけでなく、薬物担持に適する溶融加工特性及び体温において弾性を持ち、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールと、ジオールまたはその他の二官能性化合物、及びPPG−PEG−PPG共重合体またはPEG−PPG−PEGブロック共重合体と二官能性イソシアネートを反応させて得ることのできる熱可塑性ポリウレタンエラストマーの発見に基づく。
ここで、PEGはポリエチレングリコールを意味し、PPGはポリプロピレングリコールを意味する。
特に、本発明は、
（ａ）ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコール、
（ｂ）PEG−PPG−PEG共重合体とまたはPPG−PEG−PPGブロック共重合体と
（ｃ）二官能性化合物、
（ｄ）二官能性イソシアネート
を共に反応させることにより得られる親水性で熱可塑性のポリウレタンエラストマーポリマーを提供する。
得られる熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、４成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）の組成比に依り水にある程度、例えば１〜２００％（例：２０〜１００％）膨潤性であり、高膨潤性のPEG系線状ポリウレタンからの薬学的活性剤の放出をより良好にコントロールできる。本発明のポリマーは、またジクロロメタン、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）及びテトラヒドロフランのようないくつかの有機溶媒に可溶であり、ポリマーはそのような有機溶媒に溶かして、フィルムやコーティングに成形することができる。本発明のポリマーは、また難水溶性であるが有機溶媒に溶解する熱的に不安定な活性剤の担持を可能にする。
原料組成物の独自の組み合わせにより、ポリウレタンエラストマーは数日から数ヶ月まで活性化合物の放出をコントロールすることができる。
ポリエーテルポリオールは、繰り返しエーテル結合−R−O−R−を含み、末端官能基として２以上の水酸基を持つ。それらは開始剤（アニオン開環重合）へのエポキシドの触媒添加により製造される。環状エーテルで最も重要なのは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドである。これらの酸化物は水、グリコール、ポリオール、アミンなどの活性水素含有化合物（開始剤）と反応する。触媒は使用してもしなくてもよい。水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムはよく使用される基本的な触媒である。所望の分子量に達した後、触媒を中和し、ろ過により取り除き、酸化防止剤などの添加剤を加える。
種々の構造、鎖長及び分子量の様々な化合物が生じ得る。酸化物や混合酸化物、開始剤、そして反応条件及び触媒を選択することにより、低分子量ポリグリコールから高分子量ポリマーまでのポリエーテルポリオールを重合することが可能である。これらのポリマーはアルキレンオキシド単位を含むので、しばしばポリアルキレングリコールまたはポリグリコールと称される。ほとんどのポリエーテルポリオールは、ポリウレタンに適用するために製造される。
ポリエチレングリコール（PEG）は、繰り返し単位（−CH2CH2O−）を含み、通常、エチレングリコールにエチレンオキシドを添加し、二官能ポリエチレングリコール構造（ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ；ｎは整数であり、ポリエチレングリコールの分子量によって決まる。）を造ることにより簡単に得られる。本発明で用いられるポリエチレングリコールは、一般的に線状ポリエチレングリコール、すなわち分子量２００〜３５，０００ｇ／mol（通常４００〜２０００ｇ／mol）のジオールである。
ポリプロピレンレングリコール（PPG）は、プロピレンオキシドのポリマーであるので、繰り返し単位（−CH2（CH3）CH2O−）を含む。ポリプロピレンレングリコールは、重合の際に１級及び２級の水酸基が共に生じること（co-occurance）、及びポリマー上のメチル側鎖の多様性（multiplicity）により、独特の物理的、化学的な性質を持つ。従来のプロピレングリコールの重合では、アタクチックポリマー（atactic polymer）が得られる。アイソタクチックポリマー（isotactic polymer）は主に実験室に存在する。アタクチックポリマーとアイソタクチックポリマーの混合物が生じる場合もある。PPGはポリエチレングリコールと同様に多くの性質を持っている。全ての分子量のポリプロピレングリコールは透明で、低流動点の粘性液で、分子量が増加するにつれて水溶性が急速に低下するとともに温度と溶解度が反比例関係を示す。末端水酸基は第１及び第２アルコールの典型的な反応を受ける。ポリプロピレングリコールの第２水酸基は、ポリエチレングリコールの第１水酸基ほどよく反応するわけではない。PPGはポリウレタンの多くの形成に用いられる。本発明で用いられるポリプロピレングリコールは、一般的に線状であり、２００〜４０００ｇ／mol（通常４００〜２０００ｇ／mol）の分子量を有する。
本発明はまた、PEGまたはPPG、及びブロック共重合体を、二官能性化合物と共に真空下８５〜１００℃で溶融、乾燥し、その後二官能性イソシアネートを添加することを含む線状ポリマーの製造方法を提供する。
プロピレンオキシドとエチレンオキシドに基づくブロック共重合体（ｂ）の製造は、エチレングリコール、グリセリン、トリメチロールエタン、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、スクロース、及びその他いくつかの化合物を用いて開始される。混合ブロック共重合体及び交互ブロック共重合体もまた製造される。PPGの第２級水酸基がエチレンオキシドでキャップされた（capped with）場合、末端が第１級水酸基であるPEGとPPGのブロック共重合体が得られる。その第１級水酸基は第２級水酸基よりもイソシアネートと一層よく反応する。本発明で使用されるPEG−PPG−PEG共重合体またはPPG−PEG−PPG共重合体は一般的に線状であり、２００〜１４，０００ｇ／molの分子量を有する。このブロック共重合体は、本発明のポリマーの非結晶性で弾力性の性質に寄与していると思われる。
二官能性化合物（ｃ）は、二官能性イソシアネートと反応する、通常二官能性アミンまたはジオールである。炭素数５〜２０、好ましくは炭素数８〜１５のジオールが好ましい。デカンジオールが特に良好な結果を示すことが分かっている。このジオールは飽和または不飽和であってもよい。分岐状のジオールも使用されるが、直鎖状のジオールが好ましい。２つの水酸基は、通常末端の炭素原子上にある。好ましいジオールとしては、１，６−ヘキサンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１２−ドデカンジオール、１，１６−ヘキサデカンジオールが挙げられる。
二官能イソシアネート（ｄ）は、一般的に標準的なジイソシアネート類の一つであり、例えばジシクロヘキシルメタン−４，４−ジイソシアネート、ジフェニルメタン−４，４−ジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネートなどが挙げられる。
成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）の当量の組成比は、一般的に０．０１〜１：０．０１〜１：１：１．０２〜３の範囲内である。当業者は適切な実験をして所望の特性が得られような最良の成分比を決定することができるであろう。成分（ｄ）の含有量は、通常的確な化学量論となるように、成分（ａ）、成分（ｂ）、及び成分（ｃ）を合わせた量と等しい。
このポリマーは、一般的にPEGまたはPPG、及びPEG−PPG−PEGブロック共重合体またはPPG−PEG−PPGブロック共重合体を、二官能性化合物と典型的なポリウレタン触媒（使用する場合）、例えば塩化鉄、トリエチレンジアミン（ＤＡＢＣＯ）及び／またはスズ（II）オクトエート（tin(II）octoate）とともに、ＤＭＤＩ（ジシクロヘキシルメタン−４，４−ジイソシアネート）やＨＭＤＩ（１，６−ヘキサメチレン−ジイソシアネート）などのジイソシアネートを加える前に、余分な水分を取り除くため真空下８５〜１００℃（例えば、９５℃）で溶解、乾燥して製造される。重合は、バッチ式もしくは連続式の反応器で行われるか、または反応混合物を型に流し込み所定の時間反応させて行われる。重合後、ポリマーは冷却され、ペレット化や粒状化され、さらなる分析や加工のために冷凍庫に保管される。
本発明の熱可塑性ポリウレタンエラストマーの弾性特性は２つの要因による。１つは硬いブロックと軟らかいブロックのミクロ相分離であり、もう１つはポリマーの半結晶性であり、その非結晶相は低ガラス転移点を有する。硬いブロックは二官能性化合物とジイソシアネートから形成され、軟らかいブロックは、PEG、PPG、あるいは共重合体である。弾性は硬いブロックと軟らかいブロックの比に依存しており、ショア硬度の測定によって記述される。
本発明の線状ポリマーは、何種類かの有機溶媒に溶解する。従って、ポリマーを溶解してその溶液をフィルムに成形することができる。溶液は、また放出特性を変更するため粒子やタブレット等のコーティングに利用される場合もある。別の場合として、溶液を非溶媒中に注いでポリマー／活性微粒子を沈殿させることができる。さらに、ポリマーは熱可塑性ポリマーを加工する従来の技術を用いて、細かく挽いたり、みじん切りにしたり、ペレット化したり、溶かしたりすることができる。
このように本発明はまた、線状ポリマーと活性剤からなる放出制御組成物を提供する。任意の樹脂加工装置、例えば、押出成形機、射出成形機、圧縮成形機など、及びポリマーと活性剤を混合する溶解撹拌器（melt mixer）を用い、例えばリング、ペッサリー、パッチ、棒状、バネ状、錐体などの任意の薬物担持デバイスに成形したり再成形することができる。活性剤としては、ヒトまたは動物用の薬学的活性剤が使用できる。また、例えばアルジサイド（algicides）や肥料（fertilisers）など持続的な放出特性が要求される他の薬物であってもよい。固形投与用薬学的製剤としては、座剤、膣内用リング及びペッサリー、経口投与用の口腔挿入剤（bucccal inserts）、経皮投与用パッチなどが挙げられる。これらの製剤は、一般的に患者に投与され、活性剤のデリバリ−（delivery）が生じるまで所定の位置に保持され、その後使用済みのポリマーは取り除かれる。ポリマーはまた体内に埋め込むインプラントや、このようなインプラントのコーティング（例えば、ステント）などにも使用される場合がある。
本発明の線状ポリマーは、両親媒性の熱可塑性ポリマーであり、従って親水性、疎水性、低分子量及び高分子量（分子量が3,000まで、3,000を超えるもの、例えば10,000まで、50,000まで、100,000まで、さらに200,000まで）の薬学的活性剤を取り込むのに適している。一般的に、活性剤の分子量は200〜20,000である。欧州特許出願公開第００１６６５２号の特許明細書に列挙されているような広範囲な種類の水溶性薬学的活性物質が組み込まれる。さらに本発明の線状ポリマーは、ポリマーとともに一般的な溶媒中に溶解するならば、水に難溶性の、親水性及び疎水性の薬学的活性剤を担持することも可能である。得られた溶液はその後所望の固形に成形される。さらに、本発明の線状ポリマーは、ポリマー加工温度において熱的に安定である薬学的活性剤を押出成形により担持するか、またはその薬学的活性剤とともに溶融混合される。
本発明のポリマーの放出時間は、使用する活性剤の放出が実質的に完了する、１２時間、２４時間、５日間、１０日間、２０日間、あるいは８０日間であってもよい。
本発明で使用されるポリエーテルポリオール混合物及び共重合体は、内部及び溶融レオロジー（internail and melt rheilogy）、柔軟性、及び放出速度の調整剤である。これらのタイプの低融点両親媒性熱可塑性ポリウレタンポリマーは、特に薬学的活性剤の溶融担持、及び担持ポリマーの薬学的デバイスへの溶融加工に適している。
特に重要な薬学的活性剤としては、例えばインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インスリン、ヒト成長ホルモン、ロイプロリドなどのタンパク質類、例えばミダゾラムなどのベンゾジアゼピン類、例えばトリプトファン類、エルゴタミン及びその誘導体などの抗片頭痛薬、例えば、アゾール類、細菌性膣炎、カンジダ菌などの抗感染薬、及び例えばラタノプロストなどの眼科用薬剤が挙げられる。
活性剤の詳細なリストには以下の薬物が含まれる：Ｈ２ 受容体アンタゴニスト、抗ムスカリン、プロスタグランジン類似体、プロトンポンプ阻害薬、アミノサリチル酸、副腎皮質ステロイド（corticosteroid）、キレート剤、強心配糖体（cardiac glycoside）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（phosphodiesterase inhibitor）、チアジド（thiazide）、利尿薬（diuretic）、炭酸脱水酵素阻害薬（carbonic anhydrase inhibitor）、降圧剤（antihypertensive）、抗癌剤（anti-cancer）、抗うつ剤anti-depressant）、カルシウムチャンネル遮断薬（calcium channel blocker）、鎮痛剤（analgesic）、オピオイド拮抗薬（opioid antagonist）、抗血小板薬（antiplatel）、抗凝血剤（anticoagulant）、線維素溶解薬（fibrinolytic）、スタチン（statin）、アドレナリン受容体作動薬（adrenoceptor agonist）、β遮断薬（beta blocker）、抗ヒスタミン剤（antihistamine）、呼吸刺激薬（respiratory stimulant）、micolytic 、去痰薬（expectorant）、ベンゾジアゼピン（benzodiazepine）、バルビツール酸系催眠薬（barbiturate）、抗不安薬（anxiolytic）、抗精神病薬（antipsychotic）、三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）、５ＨＴ１アンタゴニスト、アヘン剤（opiate）、５ＨＴアゴニスト、制吐薬（antiemetic）、抗てんかん薬（antiepileptic）、ドーパミン作動薬（dopaminergic）、抗生剤（antibiotic）、抗真菌剤（antifungal）、駆虫薬（anthelmintic）、抗ウイルス剤（antiviral）、抗原虫薬（antiprotozoal）、抗糖尿病薬（antidiabetic）、インスリン（insulin ）、甲状腺毒素（thyrotoxin）、雌性ホルモン（female sex hormone）、雄性ホルモン（male sex hormone）、抗エストロゲン（antioestrogen）、視床下部ホルモン（hypothalamic hormone）、下垂体ホルモン（pituitary hormone）、下垂体後葉ホルモンアンタゴニスト（posterior pituitary hormone antagonist）、抗利尿ホルモンアンタゴニスト（antidiuretic hormone antagonist）、骨吸収抑制剤（bisphosphonate）、ドーパミン受容体刺激剤（dopamine receptor stimulant）、アンドロゲン（androgen）、非ステロイド系抗炎症剤（non-steroidal anti-inflammatory）、免疫抑制剤（immuno suppressant）、局所麻酔薬（local anaesthetic ）、鎮静剤（sedative）、乾癬治療薬（antipsioriatic）、銀塩（silver salt ）、局所抗菌薬（topical antibacterial）、ワクチン（vaccine）。
以下、本発明の具体例を下記の実施例により説明する。PEGまたはPPG、PEG−PPG−PEGブロック共重合体またはPPG−PEG−PPGブロック共重合体、ジオール、及びジイソシアネートの種類と組成のポリマーの特性に及ぼす影響を下記の表、実施例、図に示す。
実施例１：ポリマーの製造
種々のポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、PEG−PPG−PEG、PPG−PEG−PPG、ジオール、ジイソシアネートを理論混合比の範囲で用い、親水性線状ポリウレタンエラストマーポリマーに対する効果を検証した。ＰＥＧ４００、ＰＥＧ９００、ＰＥＧ１０００、及びＰＥＧ２０００は、それぞれ分子量４００、９００、１０００、及び２０００ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコールである。ＰＰＧ１０００及びＰＰＧ２０００は、それぞれ分子量１０００及び２０００ｇ／ｍｏｌのポリプロピレングリコールである。PEG−PPG−PEG１１００及びPEG−PPG−PEG４４００は、それぞれ分子量１１００及び４４００ｇ／ｍｏｌのブロック共重合体である。PPG−PEG−PPG２０００は、分子量２０００ｇ／ｍｏｌのブロック共重合体である。ＤＤは１，１０−デカンジオール、ＤＤＤは１，１２−ドデカンジオール、ＤＭＤＩはジシクロヘキシルメタン−４，４−ジイソシアネート、ＨＭＤＩは１，６−ヘキサメチレン−ジイソシアネート、ＦＥＣｌ３は塩化第二鉄、ＤＡＢＣＯはトリエチレンジアミン、ＳｎＯｃｔ２はオクタン酸第一錫である。
ポリマーは、国際公開公報第２００４／０２９１２５号パンフレットの特許明細書に記載の重合方法を用いて製造した。ＰＥＧ、ＰＰＧ、PEG−PPG−PEG及び／またはPPG−PEG−PPGをジオール及び触媒（使用した場合）とともに溶解し、ロータリーエバポレーター内で９５℃、1時間、１mbar以下で真空乾燥した。この時点で乾燥した混合物をジイソシアネートの添加前に反応器に入れた。表１に製造したポリマーを示す。
Figure 2009542831
実施例２：重合時間に応じた分子量測定
重合時間が製造されるポリマーに及ぼす効果を、トリプル検出ＳＥＣ（triple detection Size Exclution Chromatography）で調査した。ポリマーB及びCについて、重合時間に応じた分子量を測定した。結果を図１に示す。ポリマーの分子量は、レオロジー（rheology）、溶融流れ（melt flow）、及び力学的特性を決定するので、分子量測定が重要であることは明らかである。
実施例３：重合反応に及ぼす触媒の効果
実施例１において重合触媒は塩化第二鉄を用いたが、ポリマーNではDABCOとSnOct2、ポリマーMではDABCOが用いられ、ポリマーHでは触媒なしで重合が行われた（表1参照）。
実施例４：異なるジイソシアネートの使用
ジシクロヘキシルメタン−４，４−ジイソシアネート（ＤＭＤＩ）の代わりに、ポリマーＦ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ及びＲでは１，６−ヘキサメチレン−ジイソシアネート（ＨＭＤＩ）を用いて実施例１と同様に重合を行なった（表１参照）。
実施例５：異なる溶媒中でのポリマーの溶解度
表１に記載したポリマーについて適当な溶媒を見付けるために、異なる溶媒に溶解した。溶解度試験は、室温で２４時間実施した。選択したポリマーの溶解度の結果を表２に示す。
Figure 2009542831
実施例６：異なる溶媒中でのポリマーの膨潤能
選択したポリマーについて、水、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、及びＩＰＡと水の５０％混合物中で、ポリマーに吸収される溶媒の量を測定する膨潤測定を行なった。１０試料の膨潤の平均値として算出した結果を表３に示す。算出に使用した式は下記の通りである。
膨潤率（％）＝｛（膨潤重量−乾燥重量）／乾燥重量｝×１００
Figure 2009542831
実施例７：ショア硬度試験（弾性測定試験）
製造したポリマーのショア硬度をタイプＡとタイプＤのデュロメータ（Durometer）を用い測定した。デュロメータAとDは、それぞれ軟質と硬質のゴムの弾力性を測定するために一般に用いられる。これらの測定は当業者によく知られている。４回測定した平均値の結果を表４に示す。
Figure 2009542831
実施例８：圧縮成形により製造したポリマーフィルム
表１から選択したポリマーを加工前に真空下で一晩乾燥した。圧縮成形機の上部板と下部板の温度を目的の加工温度に設定した。型と熱した板の間に二枚のテフロン（登録商標）シートを配置した。３〜５分間溶融した後、１７０〜２００barsの加圧下に３０〜１２０秒間保持した。所定量のポリマーを型に満たした。室温まで冷却した後、試料（大きさ３０ｍｍ×１０ｍｍ×１ｍｍのペッサリー）を機械的に型抜きし、分析用として冷凍庫に保存した。フィルム加工条件を表５に示す。
Figure 2009542831
実施例９：薬物担持−押出成形
２つの異なる薬物であるフルコナゾール（fluconazole）とオキシブチニン（oxybutynin）を、選択したポリマーに担持した。実験用１６ｍｍ同方向回転二軸押出機によりポリマーに担持した。薬物担持条件を表６に示す。
Figure 2009542831
重合過程の再現性を検証するために、２つの異なるバッチの同一ポリマー組成物（ポリマーAとA*）に、２つの異なる薬物量のフルコナゾールを担持した。放出の結果より、再現可能であることがわかった。ポリマーに担持された活性剤の量は、所要の治療用量に基づいた。
実施例１０：薬物放出の検討−ポリマーの影響
押出成形した担持ポリマーのインビトロでの薬物放出特性を、溶出試験により測定した。押出成形した担持ポリマーから放出したフルコナゾールとオキシブチニンの量を、短期放出の場合は米国薬局方（ＵＳＰ）のパドル法、長期放出の場合はエルレンマイヤーボトル（Erlenmeyer bottle）を用いた振とう培養法に基づく溶出試験により検討した。米国薬局方（ＵＳＰ）のパドル法の技術は、Distek社の溶出試験機（型番；model 2100C）（回転速度５０ｒｐｍのパドル）が蠕動ポンプ（Icalis peristaltic pump）を介して分光光度計（Unicam UV500）に接続している自動ＵＶ（紫外）溶出システムで構成される。このシステムをDsolve（ソフトウエア）を用いて操作した。振とう培養法では、試料は手動で扱われ、分光光度計（Unicam UV500）により試料を測定した。実験条件は温度：３７℃、溶出液：脱イオン化し脱気した水５００ｍｌ。
この実施例では、ポリマー構造がフルコナゾールの放出に及ぼす影響を検討した。ポリマーA及びCには２０重量％のフルコナゾール、ポリマーA、B及びCには５重量％のオキシブチニンが押出技術により担持された。フルコナゾールとオキシブチニンの放出は、ポリマー基質（matrix）に依存して変化した（図２a、２ｂ参照）。
実施例１１：薬物放出の検討−薬物の影響
薬物の種類を変えると、異なるプロファイルが得られた。フルコナゾールとオキシブチニンをポリマーAに担持した。標準化した溶出プロファイルを図３に示す。実施例１０と同様の溶出試験法を用い、放出曲線を測定した。
実施例１２：薬物放出の検討−薬物量の影響
溶出試験により、担持量増加の影響を検討した。異なる薬物量がポリマーAの放出特性に及ぼす影響を調査した。結果を図４に示す。フルコナゾールの担持量を２０重量％から５０重量％に増やした。実施例１０と同様の溶出試験法を用い、放出曲線を測定した。
実施例１３：薬物放出の検討−高膨潤ポリマーとの比較
ポリマーAとポリマーCから得られたフルコナゾール放出プロファイルを、架橋ポリマー及び線状高膨潤ポリウレタンポリマーから得られた放出プロファイルと比較した結果を図５に示す。拡散担持架橋ポリマー（架橋１７重量％フルコナゾール（crosslinked 17wt% fluconazole））は欧州特許出願公開第００１６６５２号及び欧州特許出願公開第００１６６５４号の特許明細書に記載がある。一方、線状高膨潤ポリマーは国際公開公報第２００４／０２９１２５号パンフレットの特許明細書に記載されており、押出技術（高膨潤率２０重量％フルコナゾール（high %SW 20wt% fluconazole））と同様に、拡散を用い担持された（高膨潤率１７重量％フルコナゾール（high %SW 17wt% fluconazole））。実施例１０と同様の溶出試験法を用い、放出曲線を測定した。これらの新規のポリマーは、図５に示すように、薬物放出を非常に良好に制御することが可能である。
ポリマーＢ及びＣについて重合時間と分子量の関係を示す。 ポリマーA及びCからのフルコナゾール放出プロファイルを示す。 ポリマーA、Ｂ及びCからのオキシブチニン放出プロファイルを示す。 ポリマーAの２０重量％フルコナゾール担持体、及び１５重量％オキシブチニン担持体の薬物放出プロファイルを示す。 ポリマーAの２０重量％及び５０重量％フルコナゾール担持体の薬物放出プロファイルを示す。 架橋ポリマー、２種類の線状高膨潤ポリマー、ポリマーＡ及びＣからのフルコナゾール放出プロファィルを示す。

Claims (16)

  1. （ａ）ポリエチレングリコール（PEG）またはポリプロピレングリコール（PPG）、
    （ｂ）PEG−PPG−PEGブロック共重合体またはPPG−PEG−PPGブロック共重合体、
    （ｃ）二官能性化合物、及び
    （ｄ）二官能性イソシアネーを共に反応して得られる線状ポリマー。
  2. ポリエチレングリコールが、分子量４００〜２０００の線状ポリエチレングリコールである請求項１に記載の線状ポリマー。
  3. ポリプロピレングリコールが、分子量４００〜２０００の線状ポリプロピレングリコールである請求項１に記載の線状ポリマー。
  4. ブロック共重合体の分子量が２００〜１４，０００である先行するいずれかの請求項に記載の線状ポリマー。
  5. 二官能性化合物（ｃ）がジオールである先行するいずれかの請求項に記載の線状ポリマー。
  6. ジオールが、炭素数５〜２０のジオールである請求項５に記載の線状ポリマー。
  7. ジオールが、炭素数８〜１５のジオールである請求項６に記載の線状ポリマー。
  8. ジオールが、１，６−へキサンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１２−ドデカンジオールまたは１，１６−ヘキサデカンジオールである請求項６に記載の線状ポリマー。
  9. 二官能性イソシアネート（ｄ）が、ジシクロヘキシルメタン−４，４−ジイソシアネート、ジフェニルメタン−４，４−ジイソシアネートまたは１，６−へキサメチレンジイソシアネートである先行するいずれかの請求項に記載の線状ポリマー。
  10. （ａ）：（ｂ）：（ｃ）：（ｄ）の組成比が、当量換算でそれぞれ０．０１〜１：０．０１〜１：１：１．０２〜３の範囲内である先行するいずれかの請求項に記載の線状ポリマー。
  11. ポリエチレングリコール（PEG）またはポリプロピレングリコール（PPG）、及びブロック共重合体を、二官能性化合物と共に真空下８５〜１００℃で、溶解、乾燥し、その後二官能性イソシアネートを添加することを含む先行するいずれかの請求項に記載の線状ポリマーの製造方法。
  12. 請求項１に記載の線状ポリマーと活性剤を含む放出制御組成物。
  13. 固形製剤に加工された請求項１２に記載の組成物。
  14. 固形製剤が、座剤、膣リングもしくはペッサリー、口腔挿入剤、または経皮吸収型パッチである請求項１３に記載の組成物。
  15. 固形製剤が、インプラントである請求項１３に記載の組成物。
  16. 活性剤の分子量が、２００〜２０，０００である請求項１２〜１５のいずれかに記載の組成物。
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