FR2705567A1 - Microparticules, procédé de préparation et application aux pansements. - Google Patents
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Abstract
La présente invention est relative à des microparticules comprenant un composant polymère et un agent ayant une activité pharmacologique, à leur procédé de préparation, et à des pansements occlusifs utilisés pour des tests par timbre cutané comprenant de telles particules.
Description
MICROPARTICULES, PROCEDE DE PREPARATION
ET APPLICATION AUX PANSEMENTS
La présente invention est relative à une microparticule, à des procédés pour fabriquer des microparticules, à l'utilisation de ces microparticules dans des tests transdermiques épicutanés occlusifs ("tests par timbres"), à l'utilisation des microparticules en tant que système pour distribuer des agents actifs à des animaux ou à l'homme, à une méthode de diagnostic utilisant les microparticules et un timbre ou un pansement de test dans lequel sont incorporées les microparticules. Les microparticules selon la présente invention peuvent être utilisées dans de nombreuses applications différentes. Ainsi, les microparticules peuvent être utilisées pour distribuer des agents actifs à des animaux ou à l'homme dans des systèmes transcutanés occlusifs ou semi-occlusifs. Les microparticules de la présente invention conviennent particulièrement pour être utilisées dans un
test épicutané occlusif.
Le test épicutané est effectué pour déterminer si un patient souffre ou non d'une sensibilisation par contact avec des substances spécifiques (allergènes) ou pour évaluer les propriétés allergéniques et/ou irritantes d'une substance. Le terme "test par timbre" provient de ce que dès la fin du 19ème siècle, des morceaux de tissu imprégnés de substances de test ont été employés. Depuis le début de leur utilisation, de nombreux types différents de timbres ont été utilisés. Une méthode qui a été employée largement, est connue en tant que technique de la chambre de Finn, telle que décrite dans le brevet GB 1.459.262. Dans la procédure de la chambre de Finn, la substance suspectée d'avoir des propriétés allergéniques ou irritantes est appliquée sur une peau normale sous occlusion pendant une certaine période de temps. Dans les cas d'allergie par contact, cela va
donc produire un eczéma allergique dans la zone de test.
La substance de test à appliquer sur la peau est incorporée, par exemple, dans de la vaseline ou dans une variante dans une solution absorbée dans du papier filtre et est placée à l'intérieur du couvercle creux de façon à être en contact avec la surface de la peau du patient en cours d'utilisation. On a cependant trouvé que lors de l'incorporation de l'allergène dans une graisse minérale ou une vaseline (VASELINE TM), l'allergène est dispersé de façon irrégulière à l'intérieur de son support. Ceci conduit à une situation dans laquelle il est impossible de fournir un dosage précis de la substance d'essai. De plus, la vaseline souffre d'un inconvénient en ce que sa viscosité varie considérablement avec la température. Dans des climats chauds, il peut donc être nécessaire de la stocker sous réfrigération pour l'empêcher de devenir trop visqueuse. Cependant, à moins que la température de réfrigération ne soit contrôlée avec soin, la vaseline peut devenir trop solide pour permettre la dispersion de la
substance de test, sans chauffage préalable de la vaseline.
Une technique de test épicutané telle que décrite dans la demande de brevet international No WO-A-8601994 emploie un timbre sur lequel la substance d'essai est préformulée dans un film polymère qui va gonfler pour former un gel lorsque le timbre est appliqué de façon occlusive contre la peau. Cette technique, connue en tant que test TRUE, résoud de nombreux problèmes ci-dessus en ce qu'elle donne un dosage précis, une distribution uniforme à la surface et une
forte bio-disponibilité de la substance de test.
Une modification de la méthode de test TRUE est décrite
dans la demande de brevet international No WO-A-8809184.
L'invention décrite fournit une méthode complémentaire de celle qui est décrite dans la demande de brevet européen No EP-A-252.044. Dans
ces deux descriptions, l'allergène est incorporé dans un polymère
filmogène hydrophile, comme une cellulose méthylée et/ou propylée et des polymères similaires comme des films faits à partir de polyvinylpyrrolidone (PVP). La procédure de fabrication décrite dans ces documents implique deux étapes, à savoir la substance de test doit être distribuée uniformément dans le matériau filmogène et ce dernier doit être étalé de façon à former un film d'épaisseur uniforme sur un substrat convenable, c'est-à-dire le support pelliculaire. Le choix exact du véhicule dans chaque cas va dépendre de la substance de test et du support pelliculaire employé. La substance de test doit pouvoir être distribuée de façon homogène dans le véhicule. Le véhicule et le support pelliculaire doivent être choisis de façon à ce qu'ils adhèrent l'un à l'autre. A propos du choix du polymère filmogène particulier et du liquide volatil qui joue le rôle de solvant pour le polymère filmogène, il est impératif qu'ils soient tels que le gel résultant soit capable de former un film cohérent lorsqu'il est étalé. Il
est donc clair d'après ces descriptions, que le procédé actuel de
formation de timbres pour test, implique la prise en compte d'un certain nombre de variables, suivie de plusieurs étapes comprenant une étape de formation de film et une étape d'étalement de film. Il est donc net qu'il serait souhaitable de disposer d'un procédé plus simple
pour former des timbres pour test est.
Il existe plusieurs procédés pour fabriquer des microcapsules. Les microcapsules peuvent donc être formées par des techniques impliquant une suspension dans l'air, une coacervation, une séparation de phase, un séchage par atomisation, une
congélation, l'évaporation du solvant et une polymérisation.
L'évaporation du solvant est conduite dans un véhicule de fabrication liquide (LMV). Le matériau de revêtement des microcapsules, par exemple un polymère, est dissous dans un solvant approprié pour former une solution de polymère de revêtement qui est immiscible au LMV. Un matériau constituant le noyau devant être microencapsulé, est soit dissous, soit dispersé dans la solution de matériau de revêtement de façon à former un mélange de matériau de noyau/matériau de revêtement. Le "mélange" de matériau de noyau/matériau de revêtement est dispersé sous agitation dans le LMV pour obtenir la microcapsule de dimension appropriée. Le "mélange" est ensuite chauffé (dans le cas d'un solvant non volatil) pour évaporer le solvant. Dans le cas dans lequel le matériau de noyau est dispersé dans la solution de polymère de revêtement, le polymère se rétracte autour du noyau. Lorsque le matériau de noyau est dissous dans la solution de polymère de revêtement, il est formé une microcapsule du type à matrice. Lorsque tout le solvant est évaporé, la température du LMV est réduite à la température ambiante (si cela est requis) tandis que l'agitation est poursuivie. A ce moment, les microcapsules peuvent être utilisées sous forme de suspension,
déposées sur des substrats ou isolées sous forme de poudres.
En tant que procédé de microencapsulation, l'évaporation du solvant présente de nombreux avantages par rapport aux autres formes possibles de microencapsulation. Ainsi, par exemple, le procédé de microencapsulation par séchage par atomisation implique l'utilisation de hautes températures. Ces température élevées peuvent avoir pour effet de détruire ou de désactiver des matières ayant une activité pharmacologique. De plus, il n'y a pas de risque d'interaction chimique entre l'agent actif et le matériau de revêtement. Les monomères fournissant le composant polymère n'entrent donc en contact à aucun moment avec l'agent actif, puisque le composant polymère est ajouté sous une forme déjà
polymérisée à l'agent actif.
La présente invention fournit une technique de test
épicutané plus simple.
La présente invention fournit une microparticule comprenant un composant polymère et un agent ayant une activité pharmacologique, caractérisée en ce que le composant polymère est un polyuréthane, un alcool polyvinylique substitué ou un mélange de
polyuréthane et d'alcool polyvinylique substitué.
La microparticule de la présente invention peut être une microparticule du type à matrice. Par "microparticule du type à matrice", on entend une microparticule comprenant un mélange
homogène du composant polymère des particules et d'un agent actif.
Selon un autre aspect de la présente invention, la microparticule comprend un composant polymère et un agent ayant une activité pharmacologique formant ensemble une matrice, caractérisée en ce que le composant polymère est un polyuréthane, un alcool polyvinylique substitué ou un mélange de polyuréthane et
d'alcool polyvinylique substitué.
Selon un autre aspect de la présente invention, l'agent
actif du point de vue pharmacologique est allergénique.
Selon un autre aspect encore de la présente invention, la il est fourni un composant polymère et un agent ayant une activité pharmacologique formant ensemble une matrice, caractérisés en ce que le composant polymère est un polyuréthane ou un alcool polyvinylique substitué et qu'il n'y a pas de liaisons chimiques entre le
composant polymère et l'agent actif du point de vue pharmacologique.
Le polyuréthane peut être légèrement réticulé.
La présente invention fournit de plus une microparticule comprenant un composant polymère et un agent ayant une activité pharmacologique formant ensemble une matrice, caractérisée en ce que le composant polymère est un polyuréthane linéaire pratiquement
non réticulé. Le polyuréthane peut être légèrement réticulé.
Selon un autre aspect, le composant polymère peut être un alcool polyvinylique substitué (PVA) comprenant des chaînes
secondaires hydrophobes.
Selon un autre aspect encore de la présente invention, le composant polymère peut comprendre un mélange du polyuréthane
mentionné plus haut et de polymères de PVA.
Selon un autre aspect encore de la présente invention, la
microparticule peut comprendre de plus de la vaseline.
Selon encore un autre aspect de la présente invention, la microparticule peut comprendre de plus des agents convenables qui améliorent la pénétration du médicament. Des agents convenables améliorant la pénétration du médicament sont connus des spécialistes et comprennent l'huile oléique, le décylméthyl sulfoxyde, des terpènes, le diméthyl sulfoxyde (DMSO), le diméthylformamide
(DMF), des pyrrolidones, le propylène glycol et l'éthanol.
Un autre mode de réalisation de la présente invention fournit un procédé d'évaporation de solvant pour former une microparticule, la microparticule comprenant un composant polymère et un agent ayant une activité pharmacologique, caractérisé en ce que le composant polymère est un polyuréthane linéaire pratiquement non réticulé ou un alcool polyvinylique modifié. Selon la présente invention, une microparticule du type à matrice peut être formée. L'agent ayant une activité pharmacologique et le composant polymère qui constituent ensemble la phase organique,
peuvent former une solution, une suspension ou une émulsion.
Selon un mode de réalisation spécifique de la présente invention, il est fourni un procédé d'évaporation de solvant pour former une microparticule qui comprend une étape de formation d'une suspension ou d'une émulsion entre une phase organique et une phase aqueuse suivie d'une étape d'évaporation, la phase organique étant immiscible à la phase aqueuse et comprenant une solution d'un composant polymère, d'un agent actif et d'un solvant immiscible à l'eau, caractérisé en ce que le composant polymère est un polyuréthane ou un alcool polyvinylique modifié (par exemple, un
alcool polyvinylique substitué).
Selon un mode de réalisation, le procédé d'évaporation de solvant de la présente invention implique l'utilisation d'un matériau de noyau qui est dissous dans la solution de polymère, ce qui conduit à
l'obtention d'une microparticule à matrice.
Dans une variante, la phase organique peut comprendre un système obtenu par formation d'une solution du composant polymère et d'un solvant miscible à l'eau et addition ultérieure de la solution ainsi formée à un solvant immiscible à l'eau. La solution
résultante n'est pas miscible à l'eau.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la phase organique comprend de plus de la vaseline. Le solvant immiscible à l'eau peut être un solvant halogéné, par exemple, le dichlorométhane ou le trichlorométhane. De préférence, le solvant
immiscible à l'eau est le trichlorométhane.
La présente invention fournit aussi un pansement occlusif ou semiocclusif comprenant un film polymère adhésif de couverture et servant à maintenir un contact entre la peau et les
microparticules, et les microparticules selon la présente invention.
Dans une variante, les microparticules peuvent être dispersées dans la totalité du film polymère, de la couche adhésive ou à la fois dans le
film et de couche adhésive.
Selon un mode de réalisation de la présente invention, le pansement occlusif ou semi-occlusif peut être utilisé pour un test par timbre sur la peau (c'est-à-dire, un test épicutané). Dans un autre mode de réalisaiton de la présente invention, le pansement occlusif ou 3 5 semi- occlusif de la présente invention peut être utilisé pour distribuer un médicament transdermique. Lorsque le pansement doit être utilisé en tant que système de distribution d'un médicament, des agents améliorant la pénétration du médicament peuvent aussi être
incorporés dans le pansement.
Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, il est fourni une méthode de test épicutané, caractérisée en ce que l'allergène est sous forme microparticulaire. Des exemples d'allergènes qui peuvent être utilisés dans la présente invention sont donnés dans le Tableau 7, intitulé Tableau standard européen des
allergènes.
Le polymère utilisable dans la présente invention ne doit pas être toxique. De plus, le polymère ne doit pas réagir avec l'agent actif du point de vue pharmacologique, c'est-à-dire qu'il ne doit pas être capable de former des liaisons chimiques avec les entités chimiques de l'agent actif. De plus, le polymère doit être stable. Par
stable, on entend que le polymère doit être stable au stockage, c'est-à-
dire qu'il ne doit pas perdre son activité lorsqu'il est stocké dans des conditions de température ambiante et à l'abri de l'humidité. De façon
similaire, l'agent actif doit être stable.
Pour préparer le polyuréthane, les composants suivants peuvent être utilisés. Le composant polyol peut être un polyester à terminaison hydroxy ou un polyéther à terminaison hydroxy. La partie alcène des polyéthers peut contenir convenablement 1 à 4 atomes de carbone. Des polyéthers préférés à terminaison hydroxy sont, par exemple, un polyéthylène glycol (PEG), un polypropylène glycol (PPG) ou un polytétraméthylène oxyde (PTMO). Un polyester
préféré est un polycaprolactone diol (PCLd).
Des isocyanates convenables utilisables pour former des polyuréthanes convenables dans la présente invention, comprennent l'hexaméthylène diisocyanate (HDI), le 4,41-dicyclohexylméthane diisocyanate (Desmodur W), l'isophorone diisocyanate (IPDI) ou le
4,41-diphénylméthane diisocyanate (MDI).
Des agents d'allongement de chaîne convenables qui peuvent être utilisés, sont les agents d'allongement de chaîne usuels
commne léthane diol, l'éthane diamine ou le 1,4-butane diol.
Des catalyseurs convenables pour former le polymère
sont, par exemple, le dilaurate de dibutylétain.
Le rapport des groupes hydroxy/isocyanate peut être tel qu'il y ait un excès de groupes hydroxy. Le rapport des groupes hydroxy/isocyanate est donc convenablement de 3:1, de préférence de 1:1. Les polyuréthanes utilisables dans la présente invention peuvent être solubles dans des solvants organiques immiscibles à l'eau. Des solvants convenables pour les polyuréthanes sont donc des solvants halogénés comme le chloroforme. On peut donc dire que les polymères sont organosolubles. En général, les polymères convenables pour la présente invention sont des polymères linéaires non réticulés ou légèrement réticulés. Les polymères de la présente invention peuvent être directement solubles dans des solvants organiques
immiscibles à l'eau de façon à former une émulsion stable dans l'eau.
Le degré de réticulation doit être tel que les polymères sont encore organosolubles. Une quantité de 5 g de polymère doit donc être soluble
dans 100 ml de solvant à température ambiante.
Dans une variante, les polymères utilisables dans la présente invention peuvent être tels qu'ils ne sont pas directement solubles dans des solvants organiques immiscibles à l'eau. Dans ces cas, le polymère peut être d'abord dissous dans un solvant polaire et
ensuite dissous dans un solvant immiscible à l'eau.
Le Tableau 1, intitulé Synthèse des polyuréthanes, montre des exemples de divers polyuréthanes formés qui sont
utilisables dans la présente invention, comme le montre le tableau.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ou Infra-rouge peuvent être utilisés pour caractériser les polyuréthanes convenables pour la présente invention. Le poids moléculaire peut être déterminé par chromatographie d'exclusion de taille (SEC). Les polyuréthanes peuvent donc avoir judicieusement un
poids moléculaire dans la gamme allant d'environ 15.000 à 350.000.
Ainsi, par exemple, des polyuréthanes formés à partir de PEG ont un poids moléculaire d'environ 20.000. D'un autre côté, des polyuréthanes formés à partir de PTMO et/ou de PPG ont un poids
moléculaire compris dans la gamme d'environ 200.000 à 300.000.
Les polymères convenables dans la présente invention ne doivent être collants (ce qui donne ainsi une bonne séparation des particules formées à partir de ces polymères) et ne doivent pas réagir avec l'agent actif avec lequel ils peuvent être mis en contact. Il est préférable d'utiliser des polyuréthanes formés à partir d'isocyanates
aliphatiques, plutôt que d'isocyanates à base aromatique.
En ce qui concerne les alcools polyvinyliques utilisables dans la présente invention, ils doivent idéalement avoir les propriétés suivantes. L'alcool polyvinylique doit donc être soluble dans des
solvants organiques, comme les solvants mentionnés plus haut.
L'alcool polyvinylique (PVA) peut être rendu organosoluble par greffe de chaînes hydrophobes sur le squelette du PVA. Le PVA modifié ou des dérivés de PVA doivent avoir un poids moléculaire dans la gamme comprise entre environ 2.000 et environ 22.000 (c'est-à-dire un degré de polymérisation dans la gamme comprise entre 45 et 500 et un degré d'hydrolyse dans la gamme d'environ 75 à 99,5% en moles. La chaîne hydrophobe peut avoir de 3 à 40 atomes de carbone, une chaîne hydrophobe particulièrement préférée étant le groupe stéaryle. Le PVA peut être substitué en un degré de 5 à 90%. Le degré de substitution est de préférence compris entre 10 et 50%. Comme on le voit dans le Tableau 2, la plupart des polymères de PVA à greffe stéaryle sont insolubles dans le chloroforme. Dans les cas dans lesquels le co-polymère greffé de PVA est insoluble dans un solvant organique, il est donc nécessaire de solubiliser d'abord le co-polymère dans un solvant polaire. Des solvants polaires convenables sont le DMF, le DMSO, l'acétone ou un alcool comme l'éthanol. Après solubilisation du polymère greffé dans le solvant principal, il peut être ajouté au solvant secondaire immiscible à l'eau, par exemple, le
chloroforme.
Pour former les polymères de PVA greffé, le PVA est solubilisé dans un solvant polaire, comme le DMSO. De l'isocyanate de stéaryle est ensuite ajouté et dans certaines conditions de réaction, il est formé un copolymère de PVA greffé modifié. Le co-polymère greffé peut être précipité par addition à de l'eau. Le co-polymère greffé peut ensuite être solubilisé dans du DMF après quoi, la solution peut être
ajoutée et solubilisée dans le chloroforme.
Les exemples suivants illustrent la production de microparticules de la présente invention. Ces exemples montrent que la phase aqueuse peut contenir un tensioactif, comme le Brij 35 (polyéthylène glycol dodécyléther). Il doit être aussi noté que la phase organique peut comprendre de la vaseline. Dans les exemples 1 à 3, le solvant immiscible à l'eau est le trichlorométhane (chloroforme). Le procédé tel qu'il est illustré dans les exemples suivants, comprend la dissolution du composant polymère et du composant agent actif dans la phase organique. Cette solution est ensuite émulsifiée avec une phase aqueuse qui contient éventuellement un stabilisant stérique ou un tensioactif. L'émulsion est obtenue par mélange de la phase organique dans la phase aqueuse à une vitesse comprise dans la gamme de 200 à 800 tpm, par exemple, à 600 tpm. Le solvant est ensuite laissé s'évaporer par repos de la solution pendant une nuit dans le cas d'un solvant volatil, ou par chauffage du solvant dans le cas d'un solvant non volatil. Les microparticules ainsi formées peuvent être récupérées sur un B chner et soumises à une étape de lavage et à une étape de séchage. L'étape de lavage comprend trois lavages à l'eau. Les microparticules sont ensuite séchées sur papier filtre et placées dans un dessicateur pendant 12 heures à 50 C, ou elles
peuvent être lyophilisées.
Les microparticules peuvent être analysées par microscopie photonique, par exemple, avec un microscope Leitz Wetzler et par microscopie électronique à balayage (SEM). On a trouvé que les microparticules formées selon la présente invention ont en général, une dimension comprise entre 0,8 et 1,22 mm. Cependant, il est aussi possible de former des microparticules plus grosses. Il est donc possible de former des microparticules ayant une dimension allant jusqu'à 2 mm. Des microparticules de dimension inférieure à 0,8 mm peuvent aussi être formées selon la présente invention. Ainsi par exemple, des particules aussi petites que 0,25 mm peuvent être formées. La dimension des microparticules varie en fonction du rapport du composant polymère à l'agent actif utilisé. Les
microparticules sont en général sphériques et de forme régulière.
Dans les microparticules du type à matrice, les structures interne et externe sont poreuses, de grandes vacuoles étant formées à l'intérieur. Le polymère et l'agent actif et éventuellement la vaseline, sont dispersés complètement dans la matrice. On a trouvé que les microparticules sont sensibles à la pression, cette dernière provoquant la libération de l'agent actif. Lorsque la pression est enlevée, les
particules reprennent leur forme initiale.
L'agent actif peut représenter une quantité allant
jusqu'à 40% du poids total en pourcentage.
L'invention est maintenant illustrée par les exemples suivants.
Exemple 1
Phase organique: solvant: CHCl3 (50 ml) polymère: polyuréthane PTMO 1000 + Desmodur W (dicyclohexylméthane diisocyanate) + éthanediol (agent d'allongement de chaîne) (1/2/1) vaseline: variant entre 0 et 50% (p/p) Phase aqueuse: H20 contenant un tensioactif, Brij 35 (polyéthylène glycol dodécyl éther) (250 ml) L'émulsion est réalisée par mélange de la phase organique dans la phase aqueuse à une vitesse de mélange comprise entre par exemple, 200 et 800 tpm. Il faut noter, ainsi que cela est expliqué plus haut, que le polymère est déjà formé avant le mélange de
la phase organique à la phase aqueuse.
L'évaporation est faite à température ambiante pendant
une nuit (environ 16 heures).
Les microparticules sont collectées sur un B chner,
lavées et séchées.
La dimension moyenne est de 1 min.
Exemple 2
Phase organique: solvant: CHC13 (20 ml) polymère: polyuréthane PTMO 1000 + Desmodur W (dicyclohexylméthane diisocyanate) + éthanediol (agent d'allongement de chaîne) (1/2/1) vaseline: 0% Phase aqueuse: H20 contenant un tensioactif, Brij 35 (polyéthylène glycol dodécyl éther) (250 ml) Les microparticules sont formées et collectées selon la
procédure de l'exemple 1.
La dimension moyenne des microparticules est de 1 min.
Exemple 3
Phase organique: solvant: CHC13 (20 ml) polymère: polyuréthane PEG 200 + HDI (hexaméthylène diisocyanate) (10/3) vaseline: 0% Phase aqueuse: H20 contenant un stabilisant stérique (PVA 22.000) (250 ml) Les microparticules sont formées et collectées selon la
procédure de l'exemple 1.
La dimension moyenne des microparticules est de 1 mm.
Exemple 4
Phase organique: solvants: No 1: DMF (2 ml) No 2: CHC13 (40 ml) polymère: PVA 15.000 + isocyanate de stéaryle)
(15%)
vaseline: 0 à 50% Phase aqueuse: H20 contenant un tensioactif, Brij 35 (polyéthylène glycol dodécyl éther) (250 ml) Les microparticules sont formées par dissolution préalable du polymère de PVA greffé dans du DMF, puis addition de la solution obtenue dans le chloroforme. Les microparticules ainsi
formées ont une dimension moyenne de 20 à 50 gim.
La demanderesse a effectué une étude de sensibilisation de la peau pour mettre en évidence l'efficacité des microparticules de la présente invention dans la détermination de réponses allergéniques. L'étude de sensibilisation de la peau est conduite selon le test de maximisation de Magnusson et Kligman. Allergic Contact Dermatitus in guinea pig. Charles C. Pomus page 102, 1970, Springfield, Illinois. Les matières utilisées dans cette étude sont la
benzocaïne (un allergène du Tableau standard européen) et le 2,4-
dinitrochlorobenzène (DNCB). Bien que le DNCB ne fasse pas partie de la batterie standard de tests par timbre sur la peau, on sait qu'il
stimule une réaction à 100% chez des cobayes sensibilisés.
Le test de sensibilisation de la peau est effectué selon la
procédure décrite dans le Tableau 3 et de la façon expliquée ci-dessous.
Les examens macroscopiques sont réalisés sur la peau,
lh, 24 h et 48 h après enlèvement du pansement occlusif.
Les réactions sont évaluées sur une échelle de 0 à 3.
0 aucun changement visible 1 érythème léger 2 érythème modéré 3 érythème sévère et oedème On considère que les animaux chez lesquels la réaction est évaluée à 2 ou plus, après 48 heures (c'est-à- dire 24 heures après
élimination du pansement), sont sensibles.
Le taux de sensibilisation et donc la catégorie du composé sensibilisant sont déterminés par le pourcentage d'animaux qui
deviennent sensibilisés.
Des cobayes albinos Harley femelles, pesant environ 300 à 350 g au commencement de l'étude, sont utilisés et maintenus dans
des conditions de vie et d'alimentation définies avec précision.
Résultats
A) DNCB
Les cobayes sont répartis en trois groupes de la façon suivante: Groupe 1 (Tableau 4) Dix animaux sont sensibilisés avec la dose maximale non irritante de DNCB selon le protocole décrit dans le Tableau 3, qui implique des injections initiales d'adjuvant complet de Freund (Difco)
dilué à 50% dans une solution saline normale.
La dose maximale non irritante de DNCB est de 1% dans
de la vaseline appliquée sur des timbres pour la peau.
La réaction de la peau est déclenchée par application de timbres cutanés contenant des microparticules (équivalant à environ 0,5 g de particulescontenant de la vaseline et le composant actif à une concentration d'environ 1%), maintenus sous un pansement occlusif
pendant 24 heures.
Groupe 2 (Tableau 5) Cinq animaux témoins non sensibilisés reçoivent une seule application de timbre occlusif de microparticules contenant du
DNCB dans les mêmes conditions que les animaux du groupe 1.
Groupe 3 (Tableau 6) Cinq animaux reçoivent des applications de timbres cutanés contenant des particules neutres (ne contenant pas de DNCB) après des injections d'adjuvant de Freund complet (Difco). Deux semaines plus tard, les animaux reçoivent une seconde application de
particules neutres.
Le Tableau 4 (si le résultat concernant l'animal chez lequel le pansement de couverture a glissé est exclus, à savoir le No 8), montre qu'un taux de sensibilisation de 88% est obtenu. On peut donc classer le produit en tant que matière très hautement sensibilisante (classe V) de façon tout-à-fait conforme aux résultats publiés pour le
DNCB qui est utilisé en tant que composé sensibilisant de référence.
Les réactions observées chez les animaux témoins s'estompent au bout de 24 heures, ce qui est en accord avec un
irritation mineure induite par le timbre occlusif.
Comme le montre le Tableau 6, les animaux sensibilisés avec des microparticules neutres ne présentent pas de réaction qui persiste après 24 heures: les particules de polyuréthane contenant la
vaseline ne produisent donc aucune réaction chez ces animaux.
Les résultats ci-dessus indiquent que les microparticules neutres ne contenant que de la vaseline, ne produisent ni réaction
allergique, ni réponse irritante chez les animaux.
Il a aussi été montré que les microparticules libèrent l'agent actif de façon contrôlée et ne provoquent pas la réaction
irritante qui est généralement observée avec le DNCB.
B) BENZOCAINE
Les cobayes sont répartis en deux groupes de la façon suivante: Groupe 1 (Tableau 8) Onze animaux sont sensibilisés selon le protocole décrit
dans le Tableau 3.
Le Tableau 8 montre un taux de sensibilisation de 27%.
Ceci est un faible taux de sensibilisation, et est en accord complet avec
les résultats publiés pour la benzocaïne.
Ces résultats montrent que le polymère ou le matériau de revêtement de la microparticule de la présente invention exerce un rôle protecteur sur la peau de l'animal contre la molécule allergénique elle-même. Ceci est un résultat particulièrement
avantageux présenté par les microparticules de la présente invention.
La demanderesse a donc montré que les microparticules de la présente invention conviennent de façon idéale pour déterminer
si un individu est allergénique ou non à un allergène spécifique.
Cependant, il faut noter que les microparticules de la présente invention fournissent un moyen de distribution pour d'autres agents actifs non allergéniques et que, par exemple, elles peuvent être utilisés
pour l'encapsulation d'autres agents médicamenteux actifs.
Un autre mode de réalisation de la présente invention est un pansement occlusif utilisé pour des tests par timbre cutané comprenant un film ayant un côté adhésif faisant face à la peau sur lequel adhèrent des microparticules. Le film occlusif utilisable selon la présente invention est un film tel que décrit, par exemple, dans le brevet US 4. 784.653. Les microparticules sont collées au film par mise de celles-ci en contact avec le côté collant du film faisant face à la peau. Ces films doivent être continus et fournissent une barrière
contre l'humidité externe et les bactéries.
TABLEAU I: Synthèse des polyuréthanes MDI HDI Dw IPDI BDO Solide, flexible insoluble dans CHC13 PEG 200 visqueux/solide solide, flexible solide, fragile +/- soluble *solide, fragile *solide, fragile CHC13 soluble CHC13 soluble CHC13 PEG 600 *solide, flexible SNR soluble CHC13 FEG visqueux *solide, flexible solide, flexible 1 000 soluble CHC13 soluble CHC13 *collant solide flexible, soluble
CHC3
PPG solide, flexible solide, flexible solide, flexible 425 soluble CHC13 *solide, flexible *solide, flexible soluble CHC13 soluble CHC13 PPG visqueux visqueux, transparent 4000 soluble CHC13 *visqueux, blanc PTMO 650 solide, flexible SNR *solide, flexible soluble CHC13 PTMO solide visqueux collant, solide, flexible 1000 soluble CHC13 *solide, flexible *solide, flexible soluble CHC13 soluble CHC13 PCLd 530 solide visqueux, visqueux, transparent
soluble CHC13 soluble *solide,flexible, transp.
CHC13 soluble CHC13 PBHT *solide, flexible *flexible, solide jaune, non collant insoluble CHC13 insoluble CHC13 Polysiloxane HT *visqueux, blanc *visqueux, blanc * Avec agent d'allongement de chaîne éthanediol TABLEAU 11: PVA greffé
PVA 2000 PVA 15,000 PVA 22,000
Iso. stéaryle liquide liquide liquide % insol. CHC13, acétone insol. CHC13, acétone insol. CHC13, acétone MeOH, H20 MeOH MeOH, part. sol. DMSO chaud Iso. stéaryle solide solide solide 1 0% sol. DMSO chaud sol. DMSO chaud sol. DMSO chaud insol. CHC13 insol. CHC13 insol. CHC13 Iso. stéaryle solide solide solide 1 5% sol. DMSO chaud sol. DMSO chaud sol. DMSO chaud
DMF DMF DMF
part. sol. CHC13 part. sol. CHC13 insol. CHC13 Iso. stéaryle solide solide solide 30% sol. DMSO chaud sol. DMSO chaud sol. DMSO chaud insol. CHC13 insol. CHC13 insol. CHCI3 acétone acétone acétone Iso. stéaryle solide solide solide 0 % sol. DMSO chaud sol. DMSO chaud sol. DMSO chaud insol. acétone insol. acétone insol. acétone part. sol. CHC13 insol. CHC13 insol. CHC13 Iso.stéaryle solide solide solide % sol. DMSO chaud sol. DMSO chaud sol. DMSO chaud insol. CHC13 insol. CHC13 insol. CHC13
0H2012
Iso. stéaryle solide solide solide 1 0 0 % sol. DMSO chaud sol. DMSO chaud sol. DMSO chaud insol. CHC13 insol. CHC13 insol. CHC13 Iso. n-propyle solide solide solide 75% sol. acétone, DMSO sol. acétone, DMSO sol. DMSO, EtOH EtOH EtOH insol. CHC13, 0H2012 insol. CHC13 Iso. n-propyle solide solide solide 1 0 0 % sol. acétone, DMSO sol. acétone, DMSO sol. acétone, DMSO, EtOH EtOH EtOH insol. CHC13 insol. CHC13 insol. CHC13 TABLEAU Il (suite): PVA greffé
PVA 2000 PVA 15.000 PVA 22.000
Iso. phényle solide solide solide 80% sol. acétone, DMSO sol. acétone, DMSO sol. DMSO, EtOH EtOH EtOH insol. acétone, CHCI3 part. sol. CHCI3 insol. CHCI3 Iso. phényle solide solide solide % sol. acétone, DMSO sol. acétone, DMSO part. sol. DMSO CHCI3 part. sol. EtOH EtOH, THF insol. EtOH, CH2CI2 insol. CHCI3 insol. CHCI3 MAI solide solide solide % insol. CHCI3, acétone insol. CHCI3, acétone insol. CHCI3, acétone MAI solide solide solide % insol. CHCI3, acétone insol. CHCI3, acétone insol. CHCI3, acétone
TABLEAU 3
Test de maximisation de Magnusson et Kligman
Description expérimentale
Jour 1: Les épaules des cobayes sont rasées Première Jour 4: Injections: étape: 6 injections de 0,05 ml chacune, faites dans un rectangle de 2 x 4 cm de chaque côté de l'épine dorsale INDUCTION Injections 1 - 2 x 0,05 ml d'adjuvant de Freund dilué (50%) dans du intra- liquide physiologique dermiques 2 - 2 x 0,05 ml de la molécule à tester sans adjuvant SENSIBILI- 3 - 2 x 0,05 ml de la même molécule dans de l'adjuvant de Freund Jour 11: Application sur les sites d'injection de laurylsulfate de sodium SATION 2ème étape dans de la vaseline (10%) Applications Jour 12: Application de la molécule à tester sur les sites d'injection avec topiques un timbre occlusif (2 x 4 cm). Le timbre est laissé en place 48 h. Jour 14: Enlèvement des timbres Pause Jour 21: Le flanc des cobayes est rasé
EPREUVE 3ème Jour 25: Application du médicament avec un timbre occlusif (2 x 2 cm).
étape Le timbre est laissé en place pendant 24 h. Jour 26: Enlèvement du timbre
TABLEAU 4
Groupe 1: Cobayes sensibilisés avec du DNCB Sensibilisation induite avec des microparticules contenant du DNCB No Temps après enlèvement du timbre Sensibilisation animaux 1 h 24 h 48 h
1 2 2 1 +
2 2 2 2 +
3 2 1 1 -
4 2 2 1 +
2 2 2 +
6 3 3 -(histologie) + 7 2 2 -(histologie) + 8 3 3 - (histologie) + 9 1 1 1 le timbre a glissé
2 2 1 +
Taux de sensibilisation = 88%
TABLEAU 5
Groupe 2: Animaux non sensibilisés N'ont reçu qu'une application de microparticules contenant du DNCB No Temps après enlèvement du timbre animaux 1 h 24 h 48 h 1 2 1 -(histologie)
2 1 1 1
3 1 0 0
4 1 1 1
1 1 1
TABLEAU 6
Groupe 3: Animaux sensibilisés avec des microparticules neutres No Temps après enlèvement du timbre animaux 1 h 24 h 48 h 1 0 0 -(histologie)
2 0 0 0
3 1 0 0
4 1 0 0
5 1 0 0
TABLEAU 7
Annexe: Tableau standard européen des allergènes Nom Aspect Solvant Sels Dichromate de potassium S eau Chlorure de cobalt S eau Sulfate de nickel S eau-méthanol amines Paraphénylènediamine (HC1) S eau-organique Thiuram, mélange S organique Benzocaïne S organique Noir-caoutchouc, mélange S Ethylènediamine (HC1) S eau aminoalcools Sulfate de néomycine S eau-méthanol alcools, cétones, acides Quinoléine, mélange S organique Colophane S organique Paraben, mélange S organique Alcools de bois 1/2S organique Baume du Pérou L organique Résine p-t-butyl phénol-formaldéhyde Formaldéhyde L organique Arôme, mélange L organique Quaternium 15 Primine soufre Mercapto, mélange S(?) organique époxy Résine époxy S organique
TESTS IN VIVO POUR DES MICROPARTICULES CONTENANT DE
LA BENZOCAINE
TABLEAU 8
Cobayes sensibilisés No animaux Temps après enlèvement du timbre Sensibilisation (% allergène) l h 24 h 48 h
1(4,0) 1 1 0
2(5,4) 2 2 -(histologie) +
3 (6,4) 2 1 1 -
4(9,5) 1 1 0 -
(8,0) 2 2 -(histologie) +
6(7,7) 1 1 1 -
7(10,0) 1 1 0 -
8 (11,7- vas.) 0 1 1 -
9(16,2) 1 1 0 -
(16,8) 2 1 1 -
11(19) 2 2 1 +
Taux de sensibilisation = 27%
TABLEAU 9
Cobayes non exposés No Temps apres enlèvement du timbre animaux 1 h 24 h 48 h 1(17,2) 0 0 -(histologie)
2 (23,4) 1 1 0
3 (10,6, vas) 1 1 1 (histologie)
Claims (16)
1. Microparticule comprenant un composant polymère et un agent ayant une activité pharmacologique, caractérisée en ce que le composant polymère est un polyuréthane, un alcool polyvinylique substitué ou un mélange de polyuréthane et d'alcool polyvinylique substitué.
2. Microparticule suivant la revendication 1, dans laquelle le composant polymère et l'agent ayant une activité
pharmacologique ne sont pas Iiés chimiquement.10
3. Microparticule suivant les revendications 1 ou 2, dans laquelle la microparticule a une structure de matrice.
4. Microparticule suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le composant polymère est
un polyuréthane linéaire pratiquement non réticulé.15
5. Microparticule suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le composant polymère est
un alcool polyvinylique substitué comprenant des chaînes hydrophobes.
6. Microparticule suivant l'une quelconque des
revendications précédentes, dans laquelle le composant polymère est
soluble dans un solvant immiscible à l'eau.
7. Microparticule suivant l'une quelconque des
revendications 1 à 4, dans laquelle le composant polymère est soluble
dans un solvant halogéné.
8. Microparticule suivant l'une quelconque des
revendications précédentes, dans laquelle la microparticule comprend
de plus de la vaseline.
9. Microparticule suivant l'une quelconque des
revendications précédentes, dans laquelle l'agent actif est
allergénique.
10. Procédé d'évaporation de solvant pour former une microparticule, la microparticule comprenant un composant polymère et un agent actif, caractérisé en ce que le premier composant
polymère est un polyuréthane ou un dérivé d'alcool polyvinylique.
11. Procédé d'évaporation de solvant pour former une microparticule comprenant une étape de formation d'une émulsion entre une phase organique et une phase aqueuse suivie d'une étape d'évaporation, la phase organique étant immiscible à la phase aqueuse et comprenant une solution d'un composant polymère, d'un agent actif et d'un solvant immiscible à l'eau, caractérisé en ce que le composant polymère est un polyuréthane ou un dérivé d'alcool polyvinylique.
12. Procédé d'évaporation de solvant dans lequel un
solvant miscible à l'eau est dissous dans le solvant immiscible à l'eau.
13. Procédé d'évaporation de solvant suivant les
revendications 9 ou 10, dans lequel la phase organique comprend de
plus de la vaseline.
14. Procédé d'évaporation de solvant suivant les
revendications 11, 12 ou 13, dans lequel le solvant immiscible à l'eau
est le trichlorométhane ou le dichlorométhane.
15. Pansement occlusif utilisé pour des tests par timbre cutané, comprenant un film ayant un côté adhésif faisant face à la peau sur lequel adhèrent des microparticules contenant l'agent actif
du point de vue pharmacologique.
16. Méthode de test épicutané, caractérisée en ce que
l'agent actif est incorporé dans une microparticule.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9306192A FR2705567A1 (fr) | 1993-05-25 | 1993-05-25 | Microparticules, procédé de préparation et application aux pansements. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9306192A FR2705567A1 (fr) | 1993-05-25 | 1993-05-25 | Microparticules, procédé de préparation et application aux pansements. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2705567A1 true FR2705567A1 (fr) | 1994-12-02 |
Family
ID=9447395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9306192A Withdrawn FR2705567A1 (fr) | 1993-05-25 | 1993-05-25 | Microparticules, procédé de préparation et application aux pansements. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2705567A1 (fr) |
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-
1993
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