JPH0725667B2 - 経皮性薬剤放出のためのヒートシール可能な膜 - Google Patents

経皮性薬剤放出のためのヒートシール可能な膜

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JPH0725667B2
JPH0725667B2 JP1100387A JP10038789A JPH0725667B2 JP H0725667 B2 JPH0725667 B2 JP H0725667B2 JP 1100387 A JP1100387 A JP 1100387A JP 10038789 A JP10038789 A JP 10038789A JP H0725667 B2 JPH0725667 B2 JP H0725667B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は経皮的に投与される薬物または活性物質の制御
された放出に関する。より詳細には、本発明は少なくと
も１種の薬剤または薬物の放出を制御するための膜であ
って、ヒートシールすることにより配合構造部材として
二次加工または取り込むことができる膜に関する。
〔発明の背景〕
速度制御膜は、経皮性薬剤供給デバイスの部材として使
用されてきた。数多くの薬剤および薬物に対するシリコ
ーンエラストマーの透過可能性に起因し、かかるエラス
トマーが前記応用分野でしばしば利用されてきた。しか
しながら、前記のようなデバイスが構築される他の材料
にシリコーンエラストマー硬化膜材を経済的に付着する
ことが困難であるため、かかる応用分野におけるシリコ
ーンゴムの使用は、商業的に限定されている。これらの
膜は、患者の皮膚に膜を通して前記薬物が放出される速
度を制御する目的で設計される。薬物を含有するレザバ
ーは、膜と不透性の裏打ち材との間にしばしば置かれ、
患者の皮膚に組成物の経皮性薬剤供給デバイスを付着す
るために前記膜一面または一部に感圧性接着剤が施され
る。
薬剤または薬物の種類および目的の放出速度に応じ、従
来、薬物を透過する前記デバイスの速度制御部は、エチ
レン−ビニルアセテートコポリマーもしくは架橋シリコ
ーンゴムのような非孔質材層または孔質フィルムであっ
た。マトリックスを通して薬物を透過するものがあると
しても、それは薬剤含有レザバー、膜および感圧接着剤
から調製され、後者は、薬剤含有レザバーと皮膚との間
に配置されている。感圧接着剤の露出面は、一般に剥離
性の裏地により被覆されており、そのデバイスを使用す
る場合にその裏地は取り外されて廃棄される。
本発明の目的は、それらを通した各種薬物の移行を可能
にし、各種の支持体または裏打ち材上にヒートシールす
ることが可能な膜材を提供するにある。接着剤は、薬剤
供給速度を変化させあるいは健康に危害を加えるか、ま
たは投与される薬物との非混和性による課題を提供する
ので、シリコーン膜とデバイスの他の部材（例えば、裏
打ち材）との間に接着剤を使用する必要性をなくするこ
とにより、従来技術が遭遇していら数多くの課題は解決
される。また、薬剤供給デバイスの製造に際し、工業化
に適する調製方法を使用することが可能になる点でも非
常に優れている。
本発明者らは、多様なセグメント化されたブロックコポ
リマーのある種の部材から形成される膜が、１）親水性
タイプの薬物を含む各種薬剤混合物に対するそれらの高
い透過性、２）薬剤成分による膨潤性および／または分
解性に対するそれらの抵抗性、３）それらの生体適合
性、ならびに４）接着剤を用いることなく加熱および加
圧の使用により配合デバイスにそれらを二次加工し得る
などの特徴を有することを発見した。
本発明に用いるポリマーは、有機ジイソシアネートまた
は有機ジイソシアネートとジオールの反応から誘導され
るハードセグメントならびに疎水性部として、少なくと
も１種のポリジオルガノシロキサンユニット、好ましく
はポリジメチルシロキサン（PDMS）ユニットおよび、場
合により親水性部として１以上のオキシエチレンユニッ
トを含むソフトセグメント（またはオリゴマー）を含ん
でなる。これらのコポリマーから形成されるフィルム
は、目的の薬剤が投与される患者皮膚への薬剤および薬
物の放出を制御するために特に有用である。
〔課題を解決するための手段〕
要約すると、本発明は、（ａ）不透性の裏打ち部材、
（ｂ）薬剤透過性膜（放出速度を制御し得る膜）および
（ｃ）薬物活性成分を含有するレザバーの組み合わせに
関連する経皮性薬剤供給系において、前記膜が、独立し
た接着剤を使用することなく前記裏打ち部材に熱圧シー
ルされ、そしてポリジオルガノシロキサン（イソシアネ
ート基と反応性のある末端基、例えば、−RNH2,−OHま
たは−SHを伴う）とジイソシアネートとの反応生成物で
あって、この反応生成物中、前者が「ソフト」セグメン
トを形成し後者が「ハード」セグメントを形成してい
る、実質的に線状ブロックコポリマーから成り、かつ前
記コポリマーが50℃〜200℃にハードセグメントのガラ
ス転移温度を有し、前記ソフトセグメントが前記コポリ
マー重量当り60〜97重量％を占め、そして前記コポリマ
ーの平均分子量が50,000〜500,000にあることを特徴す
る改良された前記供給系を提供する。
本発明は、少なくとも１種の薬剤または薬物のレザバー
から患者の皮膚または粘膜への放出を制御するための膜
材であって、 １）前記速度制御膜が、約50゜〜200℃にガラス転移温
度を有する固体ポリマーのヒートシール可能な層から成
り、かつこの層が前記薬剤または薬物に対して不活性お
よび透過可能であり、 ２）前記膜が、他に接着剤の使用をすることなく裏打ち
材にヒートシールされ、そして ３）前記膜が、有機ジイソシアネートおよび、必要によ
り、アルキレンジオールから誘導されるポリウレタンま
たはポリウレアユニットから実質的に構成される３〜40
重量％を占める「ハード」セグメントならびに少なくと
も１種のポリジオルガノシロキサンユニットから実質的
に構成される20〜90重量％の疎水性部および少なくとも
１種のポリアルキレンオキサイドユニットから実質的に
構成される０〜70重量％の親水性部を含んでなる60〜97
重量％を占める「ソフト」セグメントを包含する実質的
に線状ブロックコポリマーの厚さ0.01〜1mmの層からな
る（なお、前記重量％は前記コポリマーの重量を基準と
する）、ことを特徴とする前記膜材を提供する。
本発明は、また、前述した実質的に線状ブロックコポリ
マーを含んでなる前記ポリマー材から形成される膜と裏
打ち材との間に薬剤または薬物を配置する場合、前記薬
剤を透過可能にしそして0.01〜1mmの厚さを有するよう
なポリマー材の層を、裏打ち材（金属ホイルまたは薬剤
不透性ポリマーなどのいずれであってもよい）にヒート
シールすることにより、配合薬剤供給デバイスの改良さ
れた調製方法をも提供する。
薬剤供給デバイスの薬剤含有レザバーから薬物成分を放
出するための薬剤透過性膜（速度制御が可能）は、薬剤
透過可能であり、ヒートシール可能であり、ジオルガノ
シロキサン／ポリウレタンのセグメント化またはブロッ
クコポリマーの熱可塑性層である。このコポリマーは、
場合により、素成分の親水性を高める必要があるときに
は、ポリアルキレンオキサイドからなるブロックを含ん
でいてもよい。本明細書で使用する場合の「ポリウレタ
ン」の語は、単にポリウレタン類だけでなく、ポリウレ
ア類およびポリウレタン−ウレア類をも指称すことを意
図しており、これらのすべては、通常当該技術分野でポ
リウレタン類として総称されている。
本発明の薬剤透過性膜を構成するブロックコポリマー分
子は、少なくとも１種の「ハード」ポリマーセグメント
および少なくとも１種の「ソフト」ポリマーセグメント
を含む。当該技術分野では、ブロックコポリマーのセグ
メントに用いる「ハード」および「ソフト」の語は、２
つのセグメントの相対的なガラス転移温度（Tg）に使用
される。ハードセグメントは、ソフトセグメントより高
いTgを有する。
本発明に使用されるコポリマーのハードセグメントは、
有機ジイソシアネートと、場合により、連鎖延長剤とし
ばしば称される低分子ジオールまたはジアミンから誘導
されるポリウレアまたはポリウレタンである。入手可能
な脂肪族、芳香族または脂環式ジイソシアネートのすべ
てが、これらのコポリマーのポリウレアまたはポリウレ
タン部を調製するために使用することができる。限定さ
れるものでないが、好ましいジイソシアネートとして
は、ｐ−トリレンジイソシアネート（TDI）、4,4′−ジ
フェニルメタンジイソシアネート（MDI）、4,4′−ジシ
クロヘキシルメチルジイソシアネート（H12MDI）および
イソホロンジイソシアネート（IPDI）が挙げられる。
ポリウレタンの連鎖延長部は、炭素原子２から約10未満
を含有する入手可能な脂肪族ジオールまたはジアミンの
いずれであってもよい。炭素原子２〜４を含有するジオ
ールが好ましい。
ハードセグメントは、コポリマーの３〜40重量％、好ま
しくは15〜35重量％を占め、ハードセグメント（ジイソ
シアネートおよび脂肪族ジオールユニット）対ソフトセ
グメント（ポリジオルガノシロキサンおよびポリアルキ
レンオキサイドユニット）のモル比が、3/1〜7/1、好ま
しくは約5/1である。本発明に用いるコポリマーのソフ
トセグメントは、親水性および疎水性部を含んでいても
よい。このコポリマー分子の疎水性部は、15〜約100の
ジオルガノシロキサンユニットの少なくとも１のシーケ
ンスから実質的に成り、これらのシーケンスは、コポリ
マーの20〜90重量％、好ましくは40〜80重量％を占め
る。機能的に置換されたポリジメチルシロキサンまたは
他のポリジオルガノシロキサンの製造方法ならびにジイ
ソシアネートと他の有機モノマーを用いるこれらのポリ
マーの共重合方法は、当該技術分野で既知であり、本発
明の一部を構成しない（例えば、Gornowiczら、米国特
許第4,631,629号明細書を参照のこと）。
ソフトセグメントの親水性部は、コポリマー分子当たり
５〜75オキシエチレンユニットの少なくとも１のシーケ
ンスから実質的に構成され、これらの部は、コポリマー
の直鎖部の一部としてまたはジオルガノシロキサンユニ
ットに結合するペンダント基として存在してもよい。オ
キシエチレンユニットは、コポリマーの０〜70重量％を
占める。
コポリマーの分子量は、本発明による薬物放出に対する
速度制御部材として機能するコポリマーの能力を限定し
ないと考えられる。提供されたコポリマーに対する最適
の分子量範囲は、コポリマーの目的の物理特性、例え
ば、引張り強さ、伸び率、および引裂き強さならびに特
に、コポリマーのハードセグメントのガラス転移温度に
より決定される。重量平均分子量は、30,000〜約500,00
0が好ましい。速度制御部材が本発明のヒートシール可
能なコポリマーから製造される場合には、そのコポリマ
ーの重量平均分子量は、工業的製造の観点から適切な温
度でヒートシールすることを促進する50,000〜約200,00
0の範囲が好ましい。
ジメチルシロキサン／ポリウレタンウレア−オキシエチ
レン コポリマーの製造方法は、複数の特許および他の
文献に記載されている〔例えば、Tyagiら、“Segmented
Organosiloxane Copolymers",Polymer,Vol.25,1807〜1
816ページ、参照のこと〕。
好ましい方法によれば、１分子当たり15〜約100の繰り
返しユニットを含む液状のアミノ官能基を有する（末端
がブロックされた）ポリジオルガノシロキサン〔アミノ
基で末端がブロックされたユニットは、例えば、次式 で表わされ、両末端位に存在する〕を、有機ジイソシア
ネートおよびポリアルキレンオキサイドと適当な触媒の
存在下でその混合物を加熱することにより反応される。
次に、ハードセグメント部を形成する脂肪族ジオールま
たは他の直鎖延長剤を前記反応混合物に添加し、さらに
２〜16時間加熱し続けた。反応は、好ましくは、すべて
の反応試薬および得られるコポリマーを溶解し得る有機
液体、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン（THF）
またはトルエンとテトラヒドロフランもしくはN,N−ジ
メチルホルムアミド（DMF）のようなより極性の高い溶
媒との混合物を反応媒体として使用し、窒素のような不
活性雰囲気下で実施される。好ましいポリジオルガノシ
ロキサンとしては、高い薬剤透過性、生体適合性、価格
および入手容易性からポリジメチルシロキサンが挙げら
れる。
前記式中でＲおよびＲ″で表わされる置換基は、一価の
炭化水素基であり、Ｒ′はアルキレン基を表す。それぞ
れの基R,R′およびＲ″は、同一または相違していても
前述のコポリマー膜またはフィルムは、薬剤組成物中の
薬物成分がレザバーから患者の皮膚に放出される速度を
制御する。コポリマーを通過する個別の薬剤の放出速度
に応じて、当業者は、特定の薬剤に対して薬剤供給デバ
イスを製造するためのコポリマーの親水性／疎水性を変
化させることにより、個別の適用例に適合するように設
計された前記デバイスを二次加工することができる。
本発明に用いられるブロックコポリマーは、熱可塑性で
あり、二次加工性熱可塑性有機ポリマーに対する既知の
技術のいずれかを使用してフィルム状に加工することが
できる。限定されるものでないが、これらの技術として
は、バルクコポリマーのプレス、吹込成形、圧延および
押出ならびにコポリマーを溶解して溶液状にし、次いで
適当な支持体に適用して厚さ0.01mmに塗布成形する方法
が挙げられる。目的の放出速度および薬剤供給デバイス
の設計に応じ、フィルムまたは層は、0.01mmから1mm未
満までの厚さであってもよい。コポリマーは、自立フィ
ルム状であるか、あるいは間に挟まれた薬剤を有する薬
剤供給デバイス用の裏打ち材を形成し得る支持体上に直
接圧延しそして／または吹込成形することができる。
本発明の膜は、膜と裏打ち材（例えば、プラスチックま
たは金属ホイルであってもよい）との間に挟まれる薬剤
含有レザバー上にその膜をヒートシールすることにより
薬剤供給デバイス中に取り込むことができる。この膜
は、その周囲がレザバーの周界を越えて広がるように配
置される。必要により、膜は、例えば段プレスまたは回
転ダイを使用する熱および圧を施すことにより裏打ち材
上にヒートシールすることができる。次に、感圧接着剤
層が前記膜の露出面全体か、または少なくともその周囲
に施される。
本発明に使用される具体的な薬剤は、限定されるもので
なく、そして本明細書で使用される「薬剤」の語は、そ
れが適用される生体にとって何等かの有益な作用を生じ
得る物質のように最も広義に解釈されるものである。本
明細書で使用されるところでは、その酸または塩基状態
にある薬剤は、鉱油中での薬剤溶解度が約100mg/g未満
であるとき、疎油性であると解される。水性薬剤レザバ
ー中での薬剤イオン化率が、少なくとも約95％であると
き、「高極性」であると解される。このことは、薬剤の
pKa値が前記レザバーのpHから少なくとも絶対値1.3まで
変化するとき生ずる。薬剤のpKa値は、薬剤の50％がイ
オン化されていない塩基または酸の状態である場合の水
性液のpHである。皮膚の生理的なpHは、約5.5〜7.2の範
囲内に存在するので、本発明による酸性薬剤についての
pKa値は約4.2より低く、塩基性薬剤についてのpKa値は
8.5より高い。限定されるものではないが、これらの概
念に合致する代表的な薬剤としては、例えば、インドメ
タシン、アセタゾールアミド、メタゾールアミドおよび
アセチルサリチル酸のナトリウム塩もしくは他の塩のご
とき酸性薬剤ならびに、例えば、塩酸ナルトレキソン
（nalrexone）、塩酸ナロキソン、塩酸ナルブフィン、
塩酸フェニレフリン、マレイン酸クロルフェニラミン、
塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸クロニジン、臭
化水素酸デキストロメトルファン、硫酸アトロピン、ク
エン酸フェンタニール、硫酸アポモルフィン、塩酸プロ
プラノロール、塩酸リドカイン、塩酸テトラサイクリ
ン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸テトラカイン、
塩酸ジブカイン、硫酸テルブタリンおよびマレイン酸ブ
ロモフェニラミンのごとき塩基性薬剤の酸性塩が挙げら
れる。一般に、前記コポリマーのソフトブロック中に、
親水性成分として極性薬剤を取り込むことが必要である
が、一方、かかる成分に含まれない親油性（疎水性）の
薬剤も、コポリマーを通して一般に移行し得る。
以下の実施例で、本発明に用いるコポリマーの好ましい
態様を記述する。この例は、本発明の範囲を限定するも
のと解してはならない。別に特定しない限り、例におけ
るすべての部およびパーセンテージは重量によるもので
ある。
例１ ウレタン−ウレアコポリマーは、米国特許第4,631,629
号明細書に記載されている方法を使用して製造した。ジ
イソシアネート対低分子アルキレンジオール（連鎖延長
剤）対アミノアルキル末端ブロック（PDMS）（場合によ
り、ポリアルキレンオキサイドが加えられる）を、3/2/
1に維持した。
PDMS−PTMOウレタン（コポリマー６）の製造 空気撹拌器、還流冷却器および滴下漏斗を備えならびに
窒素雰囲気下にある３の三つ口フラスコに（H12MDI）
（106g、0.795当量）およびトルエン（375g）を入れ
た。トルエン（700g）中のメチルアミン−iso−ブチル
末端ブロックPDMS（240.5g、0.14当量）を、30分かけて
ゆっくりと添加した。トルエン（133.8g）中のPTMO（13
3.8g、0.125当量）溶液およびジブチルチンジラウレー
ト（DBTDL）（10％溶液）0.3mlを添加し、次いで温度を
100℃に高めた。１時間後、1,4−ブタンジオール（BD）
（23.85g、0.53当量）を添加した。トルエン（100g）を
使用して滴下漏斗をすすいだ。反応は、すべてのイソシ
アネートが反応してしまうまで一夜、100でで加熱し
た。反応溶液をベーキング皿に流し込んだ。このものを
室温まで冷却した後、軟質ゴムが形成した。このゴムを
小片に切断し、溶媒をフード中で蒸発させた。残存する
溶媒を真空乾燥器中で除去してコポリマー６を得た。
PDMS−PEOウレタン（コポリマー７）の製造 空気撹拌器、還流冷却器および滴下漏斗を備えならびに
窒素雰囲気下にある３の三つ口フラスコに（H12MDI）
（106g、0.795当量）およびトルエン（300g）を充填し
た。トルエン（600g）中に溶解したメチルアミン−iso
−ブチル末端ブロックPDMS（30dp）（218.2g、0.185当
量）を、30分かけてゆっくりと添加した。トルエン（6
3.8g）中のドライカーボワックス1450（63.8g、0.08当
量）およびDBTDL（10％トルエン溶液0.3ml）を添加し、
反応混合物を１時間、100℃で加熱した。1,4−ブタンジ
オール（23.85g、0.53当量）を添加し、反応混合物を一
夜、95℃で加熱した。この熱い溶液をベーキング皿に流
し込んだ。冷却した後、生成物（膨潤エラストマー）を
小片に切断し、次いで殆んどの溶媒をフード中で蒸発さ
せた。残存する溶媒を100℃の真空乾燥器により除去し
てコポリマー７を得た。
MDIウレタン（コポリマー４）の製造 空気撹拌器、還流冷却器および滴下漏斗を備え、窒素雰
囲気下にある５のフラスコに（MDI）（250g、2.0当
量）およびトルエンを充填した。トルエン（816g）中の
メチルアミノ−iso−ブチル末端ブロックPDMS（389.5
g）およびDBTDL（10％溶液0.3ml）をゆっくり添加し
た。発熱反応のため温度が25℃から33℃に上昇した。こ
の温度を96℃に上昇し、次いでBD（60g、1.33当量）を
添加した。温度は、96℃から112℃に上昇した。反応液
が曇りを生じたとき、DMF800mlを添加して透明溶液にし
た。すべてのイソシアネートが反応してしまった後、真
空乾燥器により溶媒を除去した。
第Ｉ〜IV表に記載される他のポリマーも、表に示す成分
の割合により、類似の方法を使用して製造した。
例２ ヒートシール試験 コポリマー約5gを、圧延テフロン剥離シートを備える0.
254mmチェースに入れた。これらを165℃の蒸気加熱金型
中に置いた。最初に、コポリマーを流動時間になるまで
１から35MPaまでゆっくり加圧した。次に、速やかに約
２分間100〜140MPaに圧を高めた。試料を50℃未満に冷
却した。この一次膜は、通常、しわを有している。この
膜を、新たなテフロン剥離シートを用いて再成形し、約
0.25mmの厚さの平滑で均質な膜を得た。
膜の小片に対する定性的ヒートシール試験は、ヒートシ
ーラー、温度変動の可能なクラムコモデル（Clamco Mod
el）250Bを使用して実施した。コポリマー１は、177℃
で数種の熱可塑性材料を用いて評価した。極性材料、例
えば、ナイロン66（260℃でシールした）、アクリル樹
脂アルクリン（Alcryn ）ALX 6387（デュポン製の熱可
塑性エラストマー）に対して優れた付着特性が得られ
た。熱可塑性エラストマーサントプレン（Santopren
e ）101−73Aでは、良好な付着性が得られた。非極性
のポリスチレン、ポリプロピレンおよびソデュウムカル
ボキシレートポリエチレンアイオノマーまたはサントプ
レン（Santoprene ）中和物では、劣るかまたは全く付
着しなかった。
定量的な試験は、2.54cm幅のストリップを用いて実施し
た。ヒートシール面積は1.61cm2であった。シール（ま
たは剪断）強さは、シールを破壊するために必要な力の
４倍に等しい。結果を第III表に示す。数種のヒートシ
ールした試料を、７日間水中に浸漬した。前記シールし
た試料は、それらの強度を実質的にそのまま維持した
（第IV表を参照のこと）。
例３ 透過性試験 グンナム・チェーン（Ghannam−Chien）膜透過系を使用
し、トージョーの改良法〔K.Tojo,Y.Sun,M.Ghannamおよ
びY.W.Chien,Characterization of a Membrane Permeat
ion System for Controlled Drug Delivery Studies AI
CHE Journal,31C5）,741〜46（1985）〕。に準じて、本
発明のシリコーンウレタン膜を通過するプロゲステロン
およびハイドロコーチゾンの生体外透過性を評価した。
プロゲステロンおよびハイドロコーチゾンは、それぞれ
ステロイド骨核の親油性および親水性プローブとして選
ばれた。前記透過系は、液体が棒状のマグネットのマッ
チングセット（matching set）により攪拌される供与区
画および受容区画から構成された。蒸留水中のポリエチ
レングリコール400（PEG400）の40（v/v）％溶液を使用
した飽和薬剤溶液200mlを供与区画に配置し、薬剤を含
まない溶媒200mlを受容区画に配置した。表面積13.85cm
2で厚さが0.25〜0.63cmを有する膜を、両区画（セル）
間に取り付けた。溶液の温度を37℃に維持しながら700r
pmで攪拌した。透過検査は、24時間中実施し、受容区画
溶液のアリコートを1,2,3,4,5,6,7,8,16および24時間目
に採取し、次いでUV分光光度計を使用して薬物含量を定
量した。定常状態の透過速度（流束）を、時間に対する
累積薬剤放出量との関係から線型回帰解析（Linear Reg
ression Analysis）により決定した。定常状態の流束
（flux）は、線の勾配に対応する。
一般には、親油性ステロイドであるプロゲステロンは、
より親水性の高いステロイドであるハイドロコーチゾン
に比し、シリコーンウレタンコポリマー膜通過について
非常に標準化した（normalized）流束を有する（第Ｖ
表）。各薬剤の透過速度は、適当なシリコーン−ウレタ
ンコポリマーまたはコポリマーブレンドの選択により適
度な範囲内に調整することができる（第Ｖ表）。
例４ 生体適合性試験 1. 組織細胞培養：毒性試験 この組織細胞培養は、二倍体ヒト細胞の単層と材料また
はその抽出物の接触による細胞変性効果（CPE）を測定
するように計画された。
コポリマー１の直接接触またはその細胞培養液抽出物と
の接触では、全くCPEを生じなかった。しかしながら、
最初のジメチルスルホキシド（DMSO）抽出物２つのうち
１つは、CPEを起こした。引き続き試験された２つの抽
出物は、陰性であった。従って、この試料はこれらの組
織細胞培養試験に合格した。
前記試験材料を、ヒト胎児細胞のコンフルエント単層と
直接接触するように、その材料を24時間置くことにより
細胞毒性について評価した。試験材料の細胞変性効果
は、ポジティブおよびネガティブ対照と顕微鏡下で比較
された。
さらに、試験材料は、1mlの抽出媒体に対して試料表面
積3cm2の比率で抽出された。このDMSO調製物は121℃で
１時間オートクレーブした後、２％に希釈した。この調
製物を38℃で24時間インキュベーションした。この抽出
物は、摂取可能なウェルから培地を吸引した後、それを
試験材料に由来する抽出調製物1.5mlで置換して試験し
た。24時間インキュベーションした後、細胞変性効果を
ポジティブおよびネガティブ対照の両方に対して顕微鏡
下で評価した。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】経皮性薬剤供給デバイスにおいて、 （ａ）不透性の裏打ち部材、 （ｂ）放出速度を制御する膜、 （ｃ）医薬活性成分を含有し、かつ、前記裏打ち部材と
    前記膜との間に置かれたレザバー、および （ｄ）患者の皮膚に前記デバイスを付着する手段、の組
    み合わせからなり、 前記膜が独立した接着剤を使用することなく前記裏打ち
    部材に熱圧シールされるものであり、ポリジオルガノシ
    ロキサン・オリゴマーとジイソシアネートの反応生成物
    であって、この反応生成物中前者がソフトセグメントを
    形成し後者がハードセグメントを形成している実質的に
    線状のブロックコポリマーを含んでなり、このハードセ
    グメントがこのソフトセグメントよりも高いガラス転移
    温度（Tg）を有し、このコポリマーが50℃〜200℃の間
    にガラス転移温度を有し、前記コポリマー重量当たりそ
    のソフトセグメントが60〜97重量％を占め、そしてその
    ハードセグメントが３〜40重量パーセントを占めること
    を特徴とする改良された前記供給デバイス。
  2. 【請求項２】前記ソフトセグメント（ブロック）が、前
    記コポリマー重量当たり０〜70重量％のポリアルキレン
    オキサイドユニットをさらに含む請求項１記載のデバイ
    ス。
  3. 【請求項３】経皮性薬剤供給デバイスにおける薬剤透過
    及び速度制御成分として使用するための膜において、 ポリジオルガノシロキサン・オリゴマーとジイソシアネ
    ートの反応生成物であって、この反応生成物中前者がソ
    フトセグメントを形成し後者がハードセグメントを形成
    している実質的に線状の熱可塑性ブロックコポリマーか
    ら成り、このハードセグメントがこのソフトセグメント
    よりも高いガラス転移温度（Tg）を有し、このコポリマ
    ーが50゜〜200℃の間にガラス転移温度を有し、そして
    前記コポリマー重量当たりそのソフトセグメントが約60
    〜97重量％を占めそのポリマーの平均分子量が30,000〜
    500,000の間にあり、その膜厚が0.01〜1mmの間にあるこ
    とを特徴とする改良された前記膜。
  4. 【請求項４】（Ａ）不透性の裏打ち部材を供給する工
    程、 （Ｂ）前記裏打ち部材の中央部に薬剤含有レザバーを配
    置する工程、 （Ｃ）膜圧が0.01〜1mmで経皮性薬剤が透過可能であ
    り、そして有機ジイソシアネートとアルキレンジオール
    から誘導されるポリウレタンユニットから実質的に成る
    「ハード」セグメントが３〜40重量％を占め、かつ少な
    くとも１種のポリジオルガノシロキサン・オリゴマーユ
    ニットから成る「ソフト」セグメントが60〜97重量％を
    占める実質的に線状のブロックコポリマーであって、こ
    のハードセグメントがこのソフトセグメントよりも高い
    ガラス転移温度（Tg）を有しつつ50゜〜200℃の間のガ
    ラス転移温度を有する前記コポリマーを含む薬剤透過速
    度を制御する膜の周囲が前記薬剤含有レザバーの周界を
    越えて広がるように前記膜を前記レザバー上に配置する
    工程、ならびに （Ｄ）熱圧を加えることにより、前記裏打ち部材に前記
    膜の周囲をシールする工程、を含んでなる経皮性薬剤供
    給デバイスの調製方法。
JP1100387A 1988-04-22 1989-04-21 経皮性薬剤放出のためのヒートシール可能な膜 Expired - Lifetime JPH0725667B2 (ja)

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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5580573A (en) * 1991-02-01 1996-12-03 E. R. Squibb And Sons, Inc. Temperature activated controlled release
CA2060113A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Agis Kydonieus Temperature activated controlled release device
GB9105977D0 (en) * 1991-03-21 1991-05-08 Smith & Nephew Percutaneous anaesthesia
CA2083741A1 (en) * 1992-01-24 1993-07-25 James Anthony Braatz Protein nonadsorptive membranes for wound dressings
US5208313A (en) * 1992-07-16 1993-05-04 Surface Coatings, Inc. Waterproof breathable polyurethane membranes and porous substrates protected therewith
AU6491494A (en) * 1993-04-07 1994-10-24 Rexham Industries Corp. Method of coating microporous membranes and resulting products
CA2204777A1 (en) * 1994-11-15 1996-05-23 Steven Scott Porter Skin care compositions and methods
US5756572A (en) * 1995-07-24 1998-05-26 Dow Corning Corporation Silicone pressure sensitive adhesive composition containing thermoplastic multi-segmented copolymer
US6550474B1 (en) * 1997-01-29 2003-04-22 Cns, Inc. Microencapsulated fragrances and methods of coating microcapsules
US6769428B2 (en) 1997-01-29 2004-08-03 Peter J. Cronk Adhesively applied external nasal strips and dilators containing medications and fragrances
US20060029653A1 (en) 1997-01-29 2006-02-09 Cronk Peter J Therapeutic delivery system
US6001067A (en) 1997-03-04 1999-12-14 Shults; Mark C. Device and method for determining analyte levels
US8527026B2 (en) 1997-03-04 2013-09-03 Dexcom, Inc. Device and method for determining analyte levels
US6090403A (en) * 1998-08-17 2000-07-18 Lectec Corporation Inhalation therapy decongestant with foraminous carrier
EP1010712B1 (de) * 1998-12-16 2009-10-28 Bayer MaterialScience AG Aliphatische thermoplastische Polyurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US6547468B2 (en) 2001-06-22 2003-04-15 The Procter & Gamble Company Dosing reservoir
US6476079B1 (en) * 1999-12-23 2002-11-05 Leiras Oy Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties
AU4831801A (en) * 2000-03-01 2001-09-12 Glaxo Group Limited Metered dose inhaler
DE10041478A1 (de) 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
US20030032874A1 (en) 2001-07-27 2003-02-13 Dexcom, Inc. Sensor head for use with implantable devices
US7613491B2 (en) 2002-05-22 2009-11-03 Dexcom, Inc. Silicone based membranes for use in implantable glucose sensors
US8364229B2 (en) 2003-07-25 2013-01-29 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US7226978B2 (en) 2002-05-22 2007-06-05 Dexcom, Inc. Techniques to improve polyurethane membranes for implantable glucose sensors
JP4708342B2 (ja) 2003-07-25 2011-06-22 デックスコム・インコーポレーテッド 埋設可能な装置に用いる酸素増大膜システム
US9763609B2 (en) 2003-07-25 2017-09-19 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US7591801B2 (en) 2004-02-26 2009-09-22 Dexcom, Inc. Integrated delivery device for continuous glucose sensor
US7920906B2 (en) 2005-03-10 2011-04-05 Dexcom, Inc. System and methods for processing analyte sensor data for sensor calibration
US9247900B2 (en) 2004-07-13 2016-02-02 Dexcom, Inc. Analyte sensor
WO2009048462A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Dexcom, Inc. Integrated insulin delivery system with continuous glucose sensor
US8808228B2 (en) 2004-02-26 2014-08-19 Dexcom, Inc. Integrated medicament delivery device for use with continuous analyte sensor
US8277713B2 (en) 2004-05-03 2012-10-02 Dexcom, Inc. Implantable analyte sensor
US8515516B2 (en) 2004-07-13 2013-08-20 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US20060270922A1 (en) 2004-07-13 2006-11-30 Brauker James H Analyte sensor
US8744546B2 (en) 2005-05-05 2014-06-03 Dexcom, Inc. Cellulosic-based resistance domain for an analyte sensor
WO2007120381A2 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US20080058858A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Smith David W Method of imparting a mono-axial or multiaxial stiffness to extruded materials and products resulting therefrom
US20200037874A1 (en) 2007-05-18 2020-02-06 Dexcom, Inc. Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise
US20080306434A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Dexcom, Inc. Integrated medicament delivery device for use with continuous analyte sensor
US8682408B2 (en) 2008-03-28 2014-03-25 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
US8583204B2 (en) 2008-03-28 2013-11-12 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
US11730407B2 (en) 2008-03-28 2023-08-22 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
US8560039B2 (en) 2008-09-19 2013-10-15 Dexcom, Inc. Particle-containing membrane and particulate electrode for analyte sensors
EP3231584A1 (de) * 2016-04-15 2017-10-18 jura-plast GmbH Verfahren zur herstellung eines beutels mit antihaftschicht und beutel mit antihaftschicht
CN109843380B (zh) * 2016-09-19 2021-08-17 美国陶氏有机硅公司 用于涂层和粘合剂应用的共聚物组合物
KR102248519B1 (ko) 2016-09-19 2021-05-07 다우 실리콘즈 코포레이션 폴리우레탄-폴리유기실록산 공중합체 및 이의 제조 방법
WO2018052648A1 (en) * 2016-09-19 2018-03-22 Dow Corning Corporation Copolymer composition for personal care
KR102298821B1 (ko) * 2016-09-19 2021-09-09 다우 실리콘즈 코포레이션 폴리우레탄―폴리유기실록산 공중합체를 포함하는 개인 케어 조성물
US20210177726A1 (en) 2017-02-15 2021-06-17 Dow Silicones Corporation Personal care compositions including a polyurethane - polyorganosiloxane copolymer
US20190120785A1 (en) 2017-10-24 2019-04-25 Dexcom, Inc. Pre-connected analyte sensors
US11331022B2 (en) 2017-10-24 2022-05-17 Dexcom, Inc. Pre-connected analyte sensors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3279996A (en) * 1962-08-28 1966-10-18 Jr David M Long Polysiloxane carrier for controlled release of drugs and other agents
US3529035A (en) * 1968-05-01 1970-09-15 Gen Electric High strength silicone elastomers
US3598122A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
CA1206668A (en) * 1980-02-29 1986-06-24 Robert S. Ward, Jr. Polymer surfaces for blood-contacting surfaces of a biomedical device, and methods for forming
US4686137A (en) * 1980-02-29 1987-08-11 Thoratec Laboratories Corp. Moisture vapor permeable materials
US4675361A (en) * 1980-02-29 1987-06-23 Thoratec Laboratories Corp. Polymer systems suitable for blood-contacting surfaces of a biomedical device, and methods for forming
US4336243A (en) * 1980-08-11 1982-06-22 G. D. Searle & Co. Transdermal nitroglycerin pad
US4747845A (en) * 1983-10-17 1988-05-31 Enquay Pharmaceutical Associates Synthetic resin matrix system for the extended delivery of drugs
US4559054A (en) * 1984-08-09 1985-12-17 Research Corporation Rate-controlled drug release system
US4638043A (en) * 1984-11-13 1987-01-20 Thermedics, Inc. Drug release system
US4631329A (en) * 1985-11-29 1986-12-23 Dow Corning Corporation Moisture resistant polyurethanes derived from non-aromatic diisocyanates
GB2192142B (en) * 1986-07-04 1990-11-28 Johnson & Johnson Wound dressing
GB8704755D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Dow Corning Ltd Pharmaceutical delivery device
US4814173A (en) * 1987-09-08 1989-03-21 Warner-Lambert Company Silicone elastomer transdermal matrix system
US4840796A (en) * 1988-04-22 1989-06-20 Dow Corning Corporation Block copolymer matrix for transdermal drug release

Also Published As

Publication number Publication date
US4951657A (en) 1990-08-28
EP0338820A2 (en) 1989-10-25
CA1323148C (en) 1993-10-19
EP0338820A3 (en) 1990-04-04
DE68901805T2 (de) 1993-02-04
JPH029814A (ja) 1990-01-12
EP0338820B1 (en) 1992-06-17
DE68901805D1 (de) 1992-07-23
ES2012717A6 (es) 1990-04-01

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