CN110181806A - 具有生物适配性的可降解水性聚氨酯的低温3d打印方法 - Google Patents

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Abstract

本发明一种具有生物适配性的可降解水性聚氨酯的低温3D打印方法。该方法具体包括如下步骤：构建三维CAD数据模型；制备可降解水性聚氨酯并负载生物活性因子，得到3D打印墨水；依据CAD数据模型，低温沉积打印并结合冷冻干燥得到3D打印的仿生人工器官或组织工程支架。该方法制备的3D打印墨水以水为溶剂，安全无毒，无需添加增粘剂，打印后的支架形状保持良好不坍塌，且支架降解速率可控，具有与生物体适配的力学性能。以水作为分散介质可以很方便在定制化的组织工程产品中封装生物活性因子或者药物，有望用于体外仿生人工器官或包括血管、软骨、神经、肌腱、半月板和软组织修复中的一种或者多种。

Description

具有生物适配性的可降解水性聚氨酯的低温3D打印方法
技术领域
本发明涉及仿生人工器官及组织工程领域，具体涉及一种具有生物适配性的可降解水性聚氨酯的低温3D打印方法。
技术背景
3D 打印技术具有个性化、快速高效、精准化等优点，非常适合应用于生物医学领域。生物 3D 打印技术是以计算机三维模型为基础，将生物材料按照仿生形态、生物体功能、细胞特定微环境等要求，通过层层叠加打印出同时具有复杂结构与功能的三维生物支架、体外三维生物功能组织、再生医学模型等生物医学产品的 3D 打印技术。该技术在生命科学领域的应用日益广泛，已成为 21 世纪最具发展潜力的前沿技术之一。组织工程支架由于要为缺损组织提供支撑，需要具备一定的力学强度，除此之外还需具备一定的孔隙结构，为缺损组织细胞提供粘附、增殖和分化的外部环境，并最终达到修复损伤组织的目的。3D 打印技术是生产不规则定制化组织工程支架最有潜力的方法之一，然而可用于 3D 生物打印的无毒可生物降解材料相对有限。
聚氨酯（Polyurethane，PU）是主链中含有氨基甲酸酯基（-NH-COO-）重复单元的嵌段型共聚物，其独特的微相分离结构使得其表面形态与生物膜相似，具有良好的生物相容性，并且其力学性能可以通过改变化学结构来调整，根据在人体应用的部位，选择不同的PU 材料并进行调整，可以制造出多功能复杂的产品。生物医用 PU 是功能高分子材料的一个重要组成部分，在医学上的应用主要包括人工脏器、人造皮肤、人工血管、组织工程支架等方面。在生物医用材料的早期发展中，人们主要关注如何提高 PU 的生物稳定性，但在其长期应用中仍会发生免疫反应。与此相反，可生物降解 PU 是设计用来在人体内提供短期的支持，然后降解成小分子排出体外，而不需要通过手术取出的一类材料。可降解 PU 不仅具有良好的生物相容性和力学性能，并且其降解性能可以通过调节各组分的比例来进行调控，其作为支架材料已经应用到了骨、软骨和血管的修复中，显示出在多个医学领域中的应用前景。
将可降解 PU 与定制化 3D 打印技术结合来制备具有特定孔隙结构的医用组织工程支架，不仅可以根据患者缺损修复需求实现组织工程支架的精确设计制造，还可以对支架材料的降解速度进行有效调控，在组织工程支架制备方向具有突出的优势。传统的聚氨酯 3D 打印制造过程都需要通过高温熔融，添加有毒有机试剂溶解或者添加有毒光引发剂固化，因此很难向其中加入生物活性因子，如生长因子、多肽或者亲水性药物/抗生素等。
发明内容
本公开实施例公开了一种具有生物适配性的可降解水性聚氨酯的低温3D打印方法，以解决现有技术的上述以及其他潜在问题中任一问题。
为了达到上述目的，本公开实施例公开了一种具有生物适配性的可降解水性聚氨酯的低温3D打印方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1.构建仿生人工器官或组织工程支架的三维 CAD 数据模型；
S2.将可降解水性聚氨酯负载生物活性因子,得到负载生物活性因子的可降解水性聚氨酯的3D 生物打印墨水；
S3.在 3D 生物打印机料桶中加入步骤S2水性聚氨酯墨水，依据步骤S1构建的仿生人工器官或组织工程支架的 CAD 数据模型，在温度为-20-10℃下沉积打印并结合冷冻干燥，得到三维宏观孔结构的仿生人工器官或组织工程支架。
根据本公开实施例，所述生物活性因子的负载量为可降解水性聚氨酯的质量分数的1%~10%；所述生物活性分子包括生长因子、多肽或者亲水性药物。
根据本公开实施例，所述三维宏观孔结构的孔隙率在 50%~90% 之间、支架材料单丝直径在 100 μm~800 μm 之间，打印的产品具有优异的生物相容性，弹性模量在1 MPa ~30 MPa 之间，断裂伸长率在 100%~2000% 之间，在模拟体液和体内可降解，降解产物细胞毒性为0级。
根据本公开实施例，所述S2中可降解水性聚氨酯的各个组分的质量百分比为：可降解聚合物二元醇为10%~20%，聚乙二醇为3%~8%，异氰酸酯为4%~9%，二羟甲基丙酸为1%~3%，氨基酸为0.5%~1%,催化剂为0.05%~0.1%，中和剂为1%~3%，其余未去离子水。
根据本公开实施例，所述可降解水性聚氨酯的固含量为 30%，粒径在 50 nm~300nm 之间，粘度在 1 Pa.s~20 Pa.s 之间。
根据本公开实施例，所述可降解水性聚氨酯的制备工艺为：
S2.11：将原料按照设计成分配比称取，进行反应前将所有反应原料置于 120℃ 真空干燥箱中脱水 3~5 h，彻底除去反应物中的水分；
S2.12：在装有机械搅拌的反应瓶中通入保护气氛，将经S2.11处理的反应物加入，在温度为60~90℃下搅拌200~60 min，待聚合物二元醇和 PEG 熔化并混合均匀后加入异氰酸酯并滴加反应体系质量 3%~8% 的催化剂，60~90℃下恒温搅拌反应制备聚氨酯预聚物；
S2.13：采用丙酮-二正丁胺法测定聚氨酯预聚物中异氰酸酯基团的含量，待反应预聚体中异氰酸酯基团含量接近预设定的理论值时，在预聚物中逐滴加入溶解于0.5~2.0 mLN，N-二甲基甲酰胺的亲水性扩链剂，继续搅拌反应 0.5~3 h，在其分子链上引入亲水性基团，反应过程中加入2~10 mL丙酮调节体系粘度；
S2.14：将体系温度降至 40~45℃，加入与二羟甲基丙酸等摩尔质量的中和剂进行中和反应，中和反应体系中加入的二羟甲基丙酸电离产生的氢离子；
S2.15：测定体系的pH值，待体系pH值在6.8~7.4时，加入精氨酸的去离子水溶液高速剪切乳化 25~35 min，减压蒸除丙酮，制得可降解水性聚氨酯，
根据本公开实施例，所述S2.12中的催化剂为辛酸亚锡；所述S2.14中的中和剂为三乙胺。
根据本公开实施例，所述的可降解聚合物二元醇为聚己二酸丁二醇酯、聚乙二酸丁二醇酯、聚羟脂肪酸酯、聚己内酯二醇或聚丁二酸丁二醇酯中的一种或者多种。
根据本公开实施例，所述的异氰酸酯为异氟尔酮二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、二环己基甲烷-4, 4-二异氰酸酯、赖氨酸二异氰酸酯中的一种或者多种。
根据本公开实施例，所述S2.14中的阴离子型亲水性扩链剂为氨基酸或者小分子肽。
根据本公开实施例，所述生物活性分子包括生长因子、多肽或者亲水性药物。
一种上述方法制备得到的具有三维宏观孔结构的仿生人工器官或组织工程支架应用于血管、软骨、半月板、神经、肌腱或软组织修复中。
本发明的有益效果是：由于采用上述技术方案，该方法以其溶剂是水，安全无毒，打印墨水无需另添加增粘剂，打印后的支架形状保持良好不坍塌。另外，以水作为分散介质可以很方便在定制化的组织工程产品中封装生物活性因子或者药物，有望发展成为打印定制化组织或者器官的新型生物 3D 打印材料。
附图说明
图 1 为本发明实施实例 1 中所制备水性聚氨酯的粒径与Zeta 电位曲线示意图。
图 2 为本发明实施实例 1 中 3D 打印可降解水性 PU 支架的SEM 图片。
图 3 为本发明实施实例 1 中水性聚氨酯墨水 3D 打印组织工程支架的打印过程示意图。
图4为本发明实施实例 1 中 3D 打印可降解水性 PU 支架的实物图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
如图4所示，本发明具有生物适配性的可降解水性聚氨酯的低温3D打印方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1.构建仿生人工器官或组织工程支架的三维 CAD 数据模型；
S2.将可降解水性聚氨酯负载生物活性因子,得到负载生物活性因子的可降解水性聚氨酯的3D 生物打印墨水；
S3.在 3D 生物打印机料桶中加入步骤S2水性聚氨酯墨水，依据步骤S1构建的仿生人工器官或组织工程支架的 CAD 数据模型，在温度为-20-10℃下沉积打印并结合冷冻干燥，得到三维宏观孔结构的仿生人工器官或组织工程支架。
根据本公开实施例，所述生物活性因子的负载量为可降解水性聚氨酯的质量分数的1%~10%；所述生物活性分子包括生长因子、多肽或者亲水性药物。
根据本公开实施例，所述三维宏观孔结构的孔隙率在 50%~90% 之间、支架材料单丝直径在 100 μm~800 μm 之间，打印的产品具有优异的生物相容性，弹性模量在1 MPa ~30 MPa 之间，断裂伸长率在 100%~2000% 之间，在模拟体液和体内可降解，降解产物细胞毒性为0级。
根据本公开实施例，所述S2中可降解水性聚氨酯的各个组分的质量百分比为：可降解聚合物二元醇为10%~20%，聚乙二醇为3%~8%，异氰酸酯为4%~9%，亲水性扩链剂为1%~3%，氨基酸为0.5%~1%,催化剂为0.05%~0.1%，中和剂为1%~3%，其余为去离子水。
根据本公开实施例，所述催化剂为辛酸亚锡；所述亲水性扩链剂为二羟甲基丙酸；所述中和剂为三乙胺。
根据本公开实施例，所述的可降解聚合物二元醇为聚己二酸丁二醇酯、聚乙二酸丁二醇酯、聚羟脂肪酸酯、聚己内酯二醇或聚丁二酸丁二醇酯中的一种或者多种。
根据本公开实施例，所述的异氰酸酯为异氟尔酮二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、二环己基甲烷-4, 4-二异氰酸酯、赖氨酸二异氰酸酯中的一种或者多种。
根据本公开实施例，所述可降解水性聚氨酯的制备工艺为：
S2.11：将原料按照设计成分配比称取，进行反应前将所有反应原料置于 120℃ 真空干燥箱中脱水 3~5 h，彻底除去反应物中的水分；
S2.12：在装有机械搅拌的反应瓶中通入保护气氛，将经S2.11处理的反应物加入，在温度为60~90℃下搅拌200~60 min，待聚合物二元醇和 PEG 熔化并混合均匀后加入异氰酸酯并滴加反应体系质量 3%~8% 的催化剂，60~90℃下恒温搅拌反应制备聚氨酯预聚物；
S2.13：采用丙酮-二正丁胺法测定聚氨酯预聚物中异氰酸酯基团的含量，待反应预聚体中异氰酸酯基团含量接近预设定的理论值时，在预聚物中逐滴加入溶解于0.5~2.0 mLN，N-二甲基甲酰胺的亲水性扩链剂，继续搅拌反应 0.5~3 h，在其分子链上引入亲水性基团，反应过程中加入2~10 mL丙酮调节体系粘度；
S2.14：将体系温度降至 40~45℃，加入与二羟甲基丙酸等摩尔质量的中和剂进行中和反应，中和反应体系中加入的二羟甲基丙酸电离产生的氢离子；
S2.15：测定体系的pH值，待体系pH值在6.8~7.4时，加入精氨酸的去离子水溶液高速剪切乳化 25~35 min，减压蒸除丙酮，制得可降解水性聚氨酯。
根据本公开实施例，所述可降解水性聚氨酯的固含量为 30%，粒径在 50 nm~300nm 之间，粘度在 1 Pa.s~20 Pa.s 之间。
一种采用上述制备方法得到所述具有三维宏观孔结构的仿生人工器官或组织工程支架应用于血管、软骨、半月板、神经、肌腱或软组织修复中。
实施例1：
将反应物如聚己二酸丁二醇酯（PBGA）、异氟尔酮二异氰酸酯（IPDI）和二羟甲基丙酸（DMPA）置于 120℃ 真空干燥箱中脱水3~5 h；在装有机械搅拌和通氮气装置的反应中加入10.00 g IPDI、9.00 g PEG 和 27.00 g PBGA，于 80℃ 下恒温搅拌反应 3 h，得到 PU 预聚物，在预聚物中加入 2.97 g DMPA，于 75℃ 下继续搅拌反应 1 h；将体系温度降至 45℃，加入 2.5 mL 中和剂三乙胺（TEA），搅拌反应 30 min 后，加入 120 mL 去离子水和0.14 g 精氨酸进行乳化，得到水性 PU 乳液（即可降解水性聚氨酯），固含量为 30%；将制得的水性 PU 乳液装在截留分子量为 3500 的透析袋中透析3天，期间每天更换去离子水4次。在 3D 生物打印机的料桶中加入透析后的水性 PU 乳液，依据数据 CAD模型，打印并结合冷冻干燥制备 3D 组织工程支架。
实施例2：
将反应物如PBGA、IPDI 和 DMPA 置于 120℃ 真空干燥箱中脱水3~5 h；在装有机械搅拌和通氮气装置的反应中加入 10.00 g IPDI、9.00 g PEG 和 27.00 g PBGA，于 80℃ 下恒温搅拌反应 3 h，得到 PU 预聚物，在预聚物中加入 2.50 g DMPA，于 75℃ 下继续搅拌反应 1 h；将体系温度降至 45℃，加入 2.3 mL TEA，搅拌反应 30 min 后，加入 120 mL去离子水和 0.18 g 精氨酸进行乳化，得到水性 PU 乳液，固含量为 30%；在 3D 生物打印机的料桶中加入制备的水性 PU 乳液（即可降解水性聚氨酯），依据数据 CAD模型，打印并结合冷冻干燥制备 3D 仿生骨骼。
实施例3：
将反应物如PBGA、IPDI 和 DMPA 置于 120℃ 真空干燥箱中脱水3~5 h；在装有机械搅拌和通氮气装置的反应中加入 9.00 g IPDI、9.00 g PEG 和 27.00 g PBGA，于 80℃ 下恒温搅拌反应 3 h，得到 PU 预聚物，在预聚物中加入 2.37 g DMPA，于 75℃ 下继续搅拌反应 1 h；将体系温度降至 45℃，加入 2.2 mL TEA，搅拌反应 30 min 后，加入 120 mL去离子水和 0.15 g 精氨酸进行乳化，得到水性 PU 乳液（即可降解水性聚氨酯），固含量为 30%；在 3D 生物打印机的料桶中加入制备的水性 PU 乳液，依据数据 CAD模型，打印并结合冷冻干燥制备 3D 组织工程支架。
实施例4：
将反应物如聚己内酯（PCL）、异氟尔酮二异氰酸酯（IPDI）和二羟甲基丙酸（DMPA）置于120℃ 真空干燥箱中脱水3~5 h；在装有机械搅拌和通氮气装置的反应中加入 10.00 gIPDI、9.00 g PEG 和 27.00 g PCL，于 80℃ 下恒温搅拌反应 3 h，得到 PU 预聚物，在预聚物中加入 2.97 g DMPA，于 75℃ 下继续搅拌反应 1 h；将体系温度降至 45℃，加入2.5 mL 中和剂三乙胺（TEA），搅拌反应 30 min 后，加入 120 mL 去离子水和 0.14 g 精氨酸进行乳化，得到水性 PU 乳液（即可降解水性聚氨酯），固含量为 30%；在 3D 生物打印机的料桶中加入制备的水性 PU 乳液，依据数据 CAD模型，打印并结合冷冻干燥制备 3D组织工程支架。
实施例5：
将反应物如 PCL、IPDI 和 DMPA 置于 120℃ 真空干燥箱中脱水 3~5 h；在装有机械搅拌和通氮气装置的反应中加入 10.00 g IPDI、9.00 g PEG 和 27.00 g PCL，于 80℃下恒温搅拌反应 3 h，得到 PU 预聚物，在预聚物中加入 2.50 g DMPA，于 75℃ 下继续搅拌反应 1 h；将体系温度降至 45℃，加入 2.3 mL 中和剂三乙胺（TEA），搅拌反应 30 min后，加入 120 mL 去离子水和 0.18 g 精氨酸进行乳化，得到水性 PU 乳液（即可降解水性聚氨酯），固含量为 30%；在 3D 生物打印机的料桶中加入制备的水性 PU 乳液，依据数据CAD 模型，打印并结合冷冻干燥制备 3D 组织工程支架。
实施例6：
将反应物如PCL、IPDI和DMPA置于 120℃ 真空干燥箱中脱水3~5 h；在装有机械搅拌和通氮气装置的反应中加入 9.00 g IPDI、9.00 g PEG 和 27.00 g PCL，于 80℃ 下恒温搅拌反应 3 h，得到 PU 预聚物，在预聚物中加入 2.37 g DMPA，于 75℃ 下继续搅拌反应 1h；将体系温度降至 45℃，加入 2.2 mL 中和剂三乙胺（TEA），搅拌反应 30 min 后，加入120 mL 去离子水和 0.15 g 精氨酸进行乳化，得到水性 PU 乳液（即可降解水性聚氨酯），固含量为 30%；在 3D 生物打印机的料桶中加入制备的水性 PU 乳液，依据数据 CAD模型，打印并结合冷冻干燥制备 3D 组织工程支架。
实施例7：
将反应物如聚丁二酸丁二醇酯（PBS）、异氟尔酮二异氰酸酯（IPDI）和二羟甲基丙酸（DMPA）置于 120℃ 真空干燥箱中脱水3~5 h；在装有机械搅拌和通氮气装置的反应中加入10.00 g IPDI、9.00 g PEG 和 27.00 g PBS，于 80℃ 下恒温搅拌反应 3 h，得到 PU 预聚物，在预聚物中加入 2.97 g DMPA，于 75℃ 下继续搅拌反应 1 h；将体系温度降至 45℃，加入 2.5 mL 中和剂三乙胺（TEA），搅拌反应 30 min 后，加入 120 mL 去离子水和0.14 g 精氨酸进行乳化，得到水性 PU 乳液（即可降解水性聚氨酯），固含量为 30%；在 3D生物打印机的料桶中加入制备的水性 PU 乳液，依据数据 CAD模型，打印并结合冷冻干燥制备 3D 组织工程支架。
本发的可降解水性聚氨酯乳液，其粒径在 50 nm~300 nm之间，粘度在 1 Pa.s~20Pa.s 之间。并进一步将其与低温冷冻 3D 打印技术相结合，制备出一种具有特定孔结构，孔隙率在 60%~90% 之间、支架材料单丝直径在 100 μm~800 μm 之间，具有良好生物相容性和可控降解速率的组织工程支架。所述具有三维宏观孔结构的组织工程支架有望用于包括血管、软骨、半月板、神经、肌腱和软组织修复中的一种或者多种。所述的水性聚氨酯具有良好的弹性，拉伸强度和断裂伸长率，同时具有良好的组织相容性和血液相容性等优异性能，在打印过程中可在其中加入生物活性因子如生长因子、多肽或者负载药物，可在促进组织修复过程的同时提高修复质量，达到快速、全面和安全修复受损组织的目的。
上述实施实例仅为本发明的优选实施方式，不应当用于本发明的保护范围，但凡在本发明的主题设计思想和发明构思上做出的改动与润色，其所解决的技术问题都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.具有生物适配性的可降解水性聚氨酯的低温3D打印方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1.构建仿生人工器官或组织工程支架的三维CAD数据模型；
S2.将可降解水性聚氨酯负载生物活性因子,得到负载生物活性因子的可降解水性聚氨酯的3D生物打印墨水；
S3.在3D生物打印机料桶中加入步骤S2水性聚氨酯墨水，依据步骤S1构建的仿生人工器官或组织工程支架的CAD数据模型，在温度为-20-10℃下沉积打印并结合冷冻干燥，得到三维宏观孔结构的仿生人工器官或组织工程支架。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述生物活性因子的负载量为可降解水性聚氨酯的质量分数的1％～10％；所述生物活性分子包括生长因子、多肽或者亲水性药物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述三维宏观孔结构的孔隙率在50％～90％之间、支架材料单丝直径在100μm～800μm之间，打印的产品具有优异的生物相容性，弹性模量在1MPa～30MPa之间，断裂伸长率在100％～2000％之间，在模拟体液和体内可降解，降解产物细胞毒性为0级。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S2中可降解水性聚氨酯的各个组分的质量百分比为：可降解聚合物二元醇为10％～20％，聚乙二醇为3％～8％，异氰酸酯为4％～9％，亲水性扩链剂为1％～3％，氨基酸为0.5％～1％,催化剂为0.05％～0.1％，中和剂为1％～3％，其余为去离子水。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为辛酸亚锡；所述亲水性扩链剂为二羟甲基丙酸；所述中和剂为三乙胺。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的可降解聚合物二元醇为聚己二酸丁二醇酯、聚乙二酸丁二醇酯、聚羟脂肪酸酯、聚己内酯二醇或聚丁二酸丁二醇酯中的一种或者多种。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的异氰酸酯为异氟尔酮二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、二环己基甲烷-4,4-二异氰酸酯、赖氨酸二异氰酸酯中的一种或者多种。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述可降解水性聚氨酯的制备工艺为：
S2.11：将原料按照设计成分配比称取，进行反应前将所有反应原料置于120℃真空干燥箱中脱水3～5h，彻底除去反应物中的水分；
S2.12：在装有机械搅拌的反应瓶中通入保护气氛，将经S2.11处理的反应物加入，在温度为60～90℃下搅拌200～60min，待聚合物二元醇和PEG熔化并混合均匀后加入异氰酸酯并滴加反应体系质量3％～8％的催化剂，60～90℃下恒温搅拌反应制备聚氨酯预聚物；
S2.13：采用丙酮-二正丁胺法测定聚氨酯预聚物中异氰酸酯基团的含量，待反应预聚体中异氰酸酯基团含量接近预设定的理论值时，在预聚物中逐滴加入溶解于0.5～2.0mLN，N-二甲基甲酰胺的亲水性扩链剂，继续搅拌反应0.5～3h，在其分子链上引入亲水性基团，反应过程中加入2～10mL丙酮调节体系粘度；
S2.14：将体系温度降至40～45℃，加入与二羟甲基丙酸等摩尔质量的中和剂进行中和反应，中和反应体系中加入的二羟甲基丙酸电离产生的氢离子；
S2.15：测定体系的pH值，待体系pH值在6.8～7.4时，加入精氨酸的去离子水溶液高速剪切乳化25～35min，减压蒸除丙酮，制得可降解水性聚氨酯。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述可降解水性聚氨酯的固含量为30％，粒径在50nm～300nm之间，粘度在1Pa.s～20Pa.s之间。
10.一种如权利要求1-9任意一项制备得到所述具有三维宏观孔结构的仿生人工器官或组织工程支架应用于血管、软骨、半月板、神经、肌腱或软组织修复中。
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