CN101337087B - 合成粘合剂/密封胶的泡沫控制 - Google Patents
合成粘合剂/密封胶的泡沫控制 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供生物相容性组合物的制备方法。所述生物相容性组合物包括与控泡剂结合的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物。所述控泡剂降低了生物相容性组合物中的气泡和/或泡沫的形成,从而增强了所述生物相容性组合物的物理性质。所述控泡剂的存在不会破坏所述生物相容性组合物的强度。可以使用由本公开的方法制备的组合物作为医学/外科手术用途的粘合剂或密封胶。
Description
技术领域
本发明涉及能够形成基质的生物相容性聚合物的制备方法以及这些聚合物作为外科手术的粘合剂或密封胶的用途。
背景技术
近年来,以粘合剂代替或增加缝合已经备受关注。这种增加关注的原因包括:(1)可以达到修复的潜在速度;(2)粘合物质实现完全密封,从而防止流体渗流的能力;(3)形成键而组织不会过分变形的可能性。
然而,该领域的研究已经显示,为了达到外科医生可接受的外科手术的粘合剂,它们必须具有许多性质。它们必须表现出高初始粘着性和快速粘合活组织的能力;所述键的强度应该足够高以在键断裂前引起组织断裂;该粘合剂应该形成桥,在实施方式中为可通透柔性桥;以及该粘合剂桥和/或其代谢产物应该不会引起局部组织中毒或致癌效应。
目前可以使用几种适宜材料作为组织粘合剂或组织密封胶。目前可使用的一种粘合剂为氰基丙烯酸酯粘合剂。然而,存在氰基丙烯酸酯粘合剂可降解产生如甲醛的不合需要的副产品的可能性。使用氰基丙烯酸酯粘合剂的另一缺点为其可具有限制其有效性的高弯曲模量。
目前可使用的另一种组织密封胶使用牛和/或人源衍生的成分。例如,可使用血纤维蛋白密封胶。然而,由于使用天然材料,经常观察到材料的可变性,以及由于该密封胶是由天然蛋白衍生的,可能会有病毒传播问题。
合成生物相容性粘合剂和/或密封胶的开发正在进行中。这些材料超越上述天然材料的优点在于其一致性和降低病毒传播的危险。现在的一些粘合剂和/或密封胶包括基于聚氨基甲酸酯基质的那些物质。在一些情况下,在这些基质的形成中会出现发泡或起泡。对泡沫和/或气泡形成的一个潜在担忧是气泡可能残留在最终生成的基质中会,导致在基质中形成分散的缺陷,即弱化点。这些缺陷还会降低最终生成的基质的粘结强度和/或粘合强度。
因此,开发制备合成生物粘合剂和/或密封胶的改进方法以将这些潜在缺陷的形成减到最少并且使最终生成的粘合剂和/或密封胶的物理性质最优化是理想的。
发明内容
本发明提供适合用作外科手术的粘合剂和/或密封胶的聚合物组合物,以及控泡剂在这些组合物中的用途。还提供形成这些组合物的方法。在实施方式中,本发明的方法包括:使至少一种异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物与至少一种控泡剂接触;将具有至少一种控泡剂的至少一种异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物施用于组织;以及使至少一种异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物与组织反应,其中,所述至少一种异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物在与组织中的水接触时交联,从而形成具有不受控泡剂的存在破坏的强度曲线的生物相容性组合物。
在实施方式中,可通过如下方法制备至少一种异氰酸酯封端的预聚物:使如聚醚型多元醇、聚己酸内酯型多元醇和多元醇的第一多羟基化合物与如芳族、脂族和脂环族二异氰酸酯的第一聚异氰酸酯反应以制备异氰酸酯封端的多羟基化合物;使该异氰酸酯封端的多羟基化合物与第二多羟基化合物反应以制备聚氨基甲酸酯;以及使该聚氨基甲酸酯与第二聚异氰酸酯反应以制备异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物。
还提供含有这些生物相容性组合物的生物相容性粘合剂和密封胶。还提供在动物组织中使伤口封口、填充空隙,以及使用这些组合物粘附医疗装置至动物组织表面的方法。
附图说明
此处参照附图,将描述本发明的各种实施方式,其中:
图1为显示根据本发明的组合物制成的样品的厚度、直径、重量和体积的数据表;
图2为显示图1的样品的厚度、直径、重量和体积随时间的百分比变化的数据表;
图3为显示图1中确定样品的厚度、直径、重量和体积随时间的平均百分比变化的数据表;
图4为显示根据本发明的组合物制成的另外样品的厚度、直径、重量和体积的数据表;
图5为显示图4的样品的厚度、直径、重量和体积的百分比变化的数据表;
图6为显示图4中确定样品的厚度、直径、重量和体积随时间的平均百分比变化的数据表;
图7为显示图4的样品的重量随时间的平均百分比变化的图;
图8为显示图4的样品的体积随时间的平均百分比变化的图;
图9为显示根据本发明的组合物制成的另外样品的厚度、直径、重量和体积的数据表;以及
图10为显示图9的样品的厚度、直径、重量和体积随时间的百分比变化的数据表。
具体实施方式
本发明涉及用作组织粘合剂和/或密封胶的生物相容性组合物的制备方法。采用这些方法制备的生物相容性组合物可为生物相容性的和非免疫原性的。所述生物相容性组合物可用于粘合组织边缘、密封组织中的空气/流体渗漏、粘附医疗装置(即植入物)至组织中,以及用于如密封或填充组织中的空隙或缺陷的组织增大。所述生物相容性组合物可用于包括人的动物的活组织和/或肉中。
虽然在科学界,术语“肉”与“组织”之间可能会存在一定区别,但此处交替使用所述术语,其指一般基层,本领域技术人员将理解在用于患者治疗的医学领域内在其上使用本发明的粘合剂和/或密封胶组合物。此处所用的“组织”可包括但不限于:皮肤、骨、神经元、轴突、软骨、血管、角膜、肌肉、筋膜、脑、前列腺、乳房、子宫内膜、肺、胰腺、小肠、血液、肝、睾丸、卵巢、子宫颈、结肠、胃、食道、脾、淋巴结、骨髓、肾、外周血、胚胎和/或腹水组织。
本公开包括结合控泡剂与异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物以减少气泡和/或泡沫的形成,而异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物形成本发明的粘合剂或密封胶。此处,所用术语“控泡剂”、“消泡剂”,“去泡剂”和/或“防泡剂”可交替使用并且包括加入至预聚物中以破坏本发明的粘合剂或密封胶中的气泡或泡沫稳定性和/或防止气泡或泡沫形成的任何试剂或化合物。通过消除本发明的粘合剂和/或密封胶中的泡沫或控制任何气泡的粒径分布,使用此处设想的控泡剂,可以显著增强以其制备的粘合剂和/或密封胶的物理性质。
根据本发明,可使用的适宜的控泡剂包括但不限于疏水组分,可选择地与载体介质(carrier vehicle)和/或乳化剂结合。适宜的疏水组分的实例包括但不限于:精制硅石(treated silica),例如甲基化硅石和三甲基化硅石;蜡,例如月桂基棕榈酸酯和硬脂酸十八酯;聚硅氧烷(silicone),包括硅氧烷和环状硅氧烷,例如所述硅氧烷包括聚二甲基硅氧烷(polydimethyl siloxane)的聚二烷基硅氧烷,所述环状硅氧烷包括环戊硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基环戊硅氧烷、十二甲基环己硅氧烷、二甲基环硅氧烷;聚硅氧烷衍生物,例如三甲基甲硅烷氧基硅酸盐、鲸蜡硬脂基聚甲基硅氧烷(cetearylmethicone)、二甲聚硅氧烷(dimethicone)、聚二甲基硅氧烷共聚醇、环二甲基硅酮、二甲硅油(simethicone);二醇,例如炔二醇、链烷二醇、四甲基十二碳炔二醇;以及其组合等。在与其它材料结合使用的情况下,该疏水组分可为控泡剂的最强的表面活性组分。
在实施方式中,可以使用聚硅氧烷控泡剂,例如NuSil MED-340(来自NuSil Technology LLC,卡宾特利亚,CA)、Dow Corning Medical Antifoam A化合物,Dow Corning Medical Antifoam C乳剂或DSP乳剂(来自道康宁公司,米德兰,MI)。在其它实施方式中,可以使用非聚硅氧烷控泡剂,例如MD-20消泡剂(来自空气化工产品有限公司,阿伦敦,PA)。所述控泡剂可为极度疏水,从而与水不相容。在一些情况下,所述控泡剂可具有约15mN/m~约25mN/m的低表面张力,在实施方式中,约20mN/m,这使其具有高表面活性。
在其它实施方式中,可以使用基于非聚硅氧烷的炔二醇的表面活性剂作为疏水组分。所述表面活性剂可具有低分子量和分支几何结构,其可提供为极好的润湿和极好的控泡所需要的低动态表面张力。
目前,例如,适宜的载体介质包括,例如,矿物油,例如液体石蜡和从如石油、褐煤焦油、煤焦油、木材和泥煤的矿物原料制得的蒸馏产物,其可为饱和烃的混合物、环烃、其组合等;植物油,例如扁桃仁油、杏仁油、鳄梨油、蓖麻油、氢化蓖麻油、椰子油、氢化椰子脂肪酸甘油酯、玉米油、月见草油、霍霍巴油、亚麻籽油、橄榄油、棕榈油、花生油、菜籽油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、麦胚芽油、棉花籽油、棕榈坚果油、其组合等;硅氧烷油,例如包括聚二甲基硅氧烷的聚烷基硅氧烷、如环二甲基硅酮、环戊硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇的环二甲基聚硅氧烷、其组合等;醇,包括乙醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油、木糖醇、多元醇、其组合等;包括烷撑二醇的二醇,例如丙二醇、聚丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、二甘醇、其组合等;水;前述的组合等。当本公开的基质形成粘合剂或密封胶时,载体介质可有助于均匀转移疏水组分至基质中。
例如,根据本公开可使用的适宜的乳化剂包括,例如,乙氧基化烷基酚,如壬基苯酚乙氧基化物;脱水山梨糖醇酯,如脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇油酸酯;聚乙二醇醚,如聚乙二醇硬脂酰醚;聚乙二醇酯,如聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇棕榈硬脂酸酯、聚乙二醇二月桂酸酯、聚乙二醇二油酸酯、其组合等。所述乳化剂可有助于使载体中疏水组分的分布与控泡剂在其可以应用于的基质中的分布最优化。
在实施方式中,可以加入所述控泡剂至异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物中。本领域的技术人员将理解,当施用于组织时,异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物的异氰酸酯末端与水反应,从而产生二氧化碳和胺基。该胺基可在体内与其它异氰酸酯末端基团反应以形成强脲键,同时二氧化碳设法从形成的聚氨基甲酸酯中逸出(部分由于其低密度)。随着反应的继续,二氧化碳气泡继续形成的同时,聚合物的粘度部分由于交联而增加。结果,二氧化碳气泡会残留在聚合物内部而导致泡沫/气泡的形成,这会导致在气泡分散在整个聚合物基质中。一个对形成泡沫和/或气泡的潜在担忧是气泡会残留在最终生成的基质中,导致在基质中分散的缺陷,即弱化点的形成。这些缺陷还会既降低最终生成的基质的粘结和粘合强度,同样会导致基质具有低模量和断裂强度。因此,可利用如此处所述的控泡剂的加入以形成具有期望的降低缺陷数量的的物理性质的粘合剂和/或密封胶,并且所述控泡剂可以降低在所述粘合剂和/或密封胶中泡沫和/或气泡的形成。
尽管可使用任何生物相容性异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物以形成本公开的粘合剂和/或密封胶,在实施方式中,所述异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物可基于生物相容性多羟基化合物。所述预聚物在本领域技术人员知晓的范围内。
例如,在实施方式中,第一生物相容性多羟基化合物可用聚异氰酸酯封端;然后,可使生成的异氰酸酯封端的多羟基化合物与第二多羟基化合物反应以制备聚氨基甲酸酯;然后,可使生成的聚氨基甲酸酯与另外的聚异氰酸酯反应以制备异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物。应用于组织时,所述异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物的异氰酸酯末端可与组织中的水反应,从而形成本公开的粘合剂和/或密封胶。
用作第一多羟基化合物的适宜的生物相容性多羟基化合物包括:聚醚型多元醇、聚己内酯多元醇和如甘油、三羟甲基丙烷、1,2,6-己三醇、季戊四醇、山梨糖醇、甘露醇的多元醇;如聚乙二醇(PEG)、二乙二醇的聚环氧烷;以及泊洛沙姆(poloxamer),如聚环氧乙烷(PEO)与聚环氧丙烷(PPO)的共聚物,如来自BASF公司(Mt.Olive,NJ)的以市售的三嵌段PEO-PPO共聚物。
第一多羟基化合物的分子量可以根据生物相容性组合物的最终用途(即粘合剂或密封胶)变化。在一些实施方式中,所述多羟基化合物的分子量可为约100g/mol~约10,000g/mol,在实施方式中为约130g/mol~约2000g/mol。在一些有用的实施方式中,所述多羟基化合物的分子量可为约200g/mol~约1000g/mol。在第一多羟基化合物为PEG的情况下,可以使用分子量为约200~约1000的PEG,在实施方式中使用约200~约900的PEG。适宜的PEG以PEG200、PEG400、PEG600、PEG900的名称从多种途径可商业得到。
在实施方式中,所述第一多羟基化合物可包括上述聚环氧烷与脂族二羧酸或其活性衍生物的结合。适宜的脂族二羧酸包括具有约2~约10个碳原子的那些脂族二羧酸,例如癸二酸、壬二酸、辛二酸、庚二酸、己二酸、戊二酸、丁二酸、丙二酸、乙二酸、十二烷酸及其结合。适宜的脂族二羧酸衍生物包括:例如草酰氯、丙二酰氯、丁二酰氯、戊二酰氯、己二酰二氯(adipoyl chloride)、己二酰二氯(adipoyl dichloride)、辛二酰氯、庚二酰氯、癸二酰氯和/或其组合。此处所用的脂族二羧酸即包括上述二酸又包括上述其衍生物。
所述聚环氧烷与脂族二羧酸可以任何顺序合并。在一些实施方式中,可以同时合并所述组分;在其它实施方式中,可以经过一段时间合并,例如以约0.5ml/分钟~约20ml/分钟滴加一种组分至另一种组分中,在实施方式中以约2ml/分钟~约15ml/分钟。
在实施方式中,使用机械搅拌以助于合并所述聚环氧烷与脂族二羧酸可能是理想的。可以使用本领域技术人员知晓范围内的任何方法,所述方法包括:例如掺和、混合、搅拌等。可以在约50分钟~约1000分钟的一段时间内进行掺和、混合、搅拌等,在实施方式中,为约100分钟~约800分钟。可以约每分钟200转数(rpm)~约600rpm的速率进行混合和/或掺合和/或搅拌,在实施方式中,为约300rpm~约500rpm。
可以在适宜温度下进行一段时间两种组分的合并,其为约-70℃~约65℃;在实施方式中,为约-20℃~约55℃;在其它实施方式中,为约0℃~约45℃,所述时间为约1小时~约120小时,在实施方式中,为约2小时~约72小时。
在实施方式中,可以在如氮气的惰性气氛下合并所述两种组分。
在所述第一多羟基化合物包括聚环氧烷与脂族二羧酸的情况下,所述聚环氧烷可以第一多羟基化合物的约70重量%~约100重量%的量存在,在实施方式中,以第一多羟基化合物的约75重量%~约95重量%的量存在,同时所述脂族二羧酸可以第一多羟基化合物的约0重量%~约30重量%的量存在,在实施方式中,以第一多羟基化合物的约5重量%~约25重量%的量存在。
在一些实施方式中,可通过合并己二酰二氯与如PEG600的PEG形成用作第一多羟基化合物的脂族聚酯大分子单体。
在实施方式中,加入氧化铝至脂族聚酯大分子单体中可能是理想的。所述氧化铝可为酸性、碱性或中性;在实施方式中,可以使用中性氧化铝。加入到脂族聚酯大分子单体中的氧化铝的量可以在脂族聚酯大分子单体的约10%~约150%的范围内变化,在实施方式中,为在脂族聚酯大分子单体的约50%~约100%的范围内变化。
一旦被选择所述第一多羟基化合物可以与聚异氰酸酯反应以制备异氰酸酯封端的多羟基化合物。用于封端多羟基化合物的适宜的异氰酸酯包括芳族、脂族和脂环族聚异氰酸酯,在实施方式中,为二异氰酸酯。实例包括但不限于:芳族二异氰酸酯,例如4,4’-氧双(异氰酸苯酯)、2,4-甲苯二异氰酸酯、2,6-甲苯二异氰酸酯、2,2’-二苯甲烷二异氰酸酯、2,4’-二苯甲烷二异氰酸酯、4,4’-二苯甲烷二异氰酸酯、二苯基二甲基甲烷二异氰酸酯、二苄基二异氰酸酯、亚萘基二异氰酸酯、亚苯基二异氰酸酯、苯二亚甲基二异氰酸酯或四甲基苯二亚甲基二异氰酸酯;脂族二异氰酸酯,例如2,4,6-三甲基-1,3-亚苯基二异氰酸酯(以出售)、四亚甲基二异氰酸酯、己二异氰酸酯、赖氨酸二异氰酸酯、2-甲基戊烷-1,5-二异氰酸酯、3-甲基戊烷-1,5-二异氰酸酯或2,2,4-三甲基己二异氰酸酯;以及脂环族二异氰酸酯,例如异佛尔酮二异氰酸酯、环己烷二异氰酸酯、氢化苯二亚甲基二异氰酸酯、氢化二苯甲烷二异氰酸酯或氢化三甲基苯二亚甲基二异氰酸酯。在实施方式中,可以使用前述异氰酸酯的结合。
在一些有用的实施方式中,可以使用如甲苯二异氰酸酯(TDI)、4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、1,6-己二异氰酸酯(HMDI)和异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)以封端所述多羟基化合物。在一些实施方式中,可以使用如1,6-己二异氰酸酯的脂族异氰酸酯。
二异氰酸酯与第一多羟基化合物的比例可为约1∶1~约10∶1,在更多实施方式中,为约2∶1~约6∶1。在一些实施方式中,二异氰酸酯与第一多羟基化合物的比例可为约2∶1~约4∶1。
根据本公开,可以合并所述二异氰酸酯与第一多羟基化合物,并且进行封端反应。可以通过本领域技术人员知晓范围内的任何手段合并所述二异氰酸酯与第一多羟基化合物,包括混合或搅拌。在一个实施方式中,可以通过约1小时~约24小时的一段时间的搅拌合并所述二异氰酸酯与第一多羟基化合物,在实施方式中,为约2小时~约18小时的一段时间,在其它在实施方式中,为约3小时~约8小时的一段时间。
可以在约40℃~约140℃的温度加热所述二异氰酸酯与第一多羟基化合物以提高封端反应速率,在实施方式中,为在约50℃~约130℃的温度,在其它实施方式中,为在约60℃~约120℃的温度。
在一些实施方式中,可以在如氮气的惰性气氛下混合所述二异氰酸酯与第一多羟基化合物。
在实施方式中,本公开生成的二异氰酸酯-官能化的化合物可为下列通式的化合物:
OCN--X--HNCOO--(R-A)n-R--OOCNH--X--NCO
(I)
其中,X为脂环族、脂族或芳族基团;A(如存在)为脂族二羧酸或其衍生物衍生的基团;R在每次出现处可为相同或不同,并且可为聚环氧烷衍生的基团;以及n为约0~约10的数字,在实施方式中,为约1~约4。
在封端反应发生之后,可加入第二多羟基化合物并且使其与所述异氰酸酯封端的多羟基化合物的游离异氰酸酯基团反应。可与所述异氰酸酯封端的多羟基化合物的游离异氰酸酯基团反应的适宜的第二多羟基化合物包括但不限于:多元醇,例如乙二醇、二甘醇、三甘醇;聚环氧烷,例如聚乙二醇(“PEG”)、PEG己二酸酯、丙二醇、双丙甘醇、聚丙二醇(“PPG”)、四乙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,2,4-丁三醇、甘油、三羟甲基丙烷、1,2,5-己三醇、1,2,6-己三醇、聚己内酯三醇、聚交酯三醇、4,4’-二羟苯基丙烷、4,4’-二羟苯基甲烷、双(羟乙基)对苯二酸酯、环己烷二甲醇、呋喃二甲醇、季戊四醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇,以及这些多羟基化合物与环氧丙烷和/或环氧乙烷的反应产物。可使用的其它多羟基化合物包括:泊洛沙姆,如聚环氧乙烷(PEO)与聚环氧丙烷(PPO)的共聚物,如来自BASF公司(Mt.Olive,NJ)的以市售的三嵌段PEO-PPO共聚物。在实施方式中可以使用前述多羟基化合物的组合。该反应的产物为聚氨基甲酸酯。
所述第二多羟基化合物可具有约50~约5000范围内的重均分子量,在实施方式中,为约100~约3000,并且官能度为约2~约6。
在一些实施方式中,可以使用聚乙二醇作为所述第二多羟基化合物。此处所用的聚乙二醇指分子量小于约50,000的聚合物。在本公开的合成组合物中,PEG提供极好的保水能力、柔性和粘度。聚乙二醇的分子量可以根据所述生物相容性组合物的最终用途(即粘合剂或密封胶)而发生变化。在一些实施方式中,用作第二多羟基化合物的PEG的分子量可为约100~约20,000,在实施方式中,为约500~约10,000,在其它实施方式中,为约1,000~约5,000。
第二多羟基化合物与二异氰酸酯封端的多羟基化合物的比例可为约1∶1~约20∶1,在实施方式中,为约2∶1~约6∶1,在其它实施方式中,为约2∶1~约4∶1。
在实施方式中,可以通过在约1~约72小时的一段时间内搅拌而合并所述第二多羟基化合物与所述异氰酸酯封端的多羟基化合物,在实施方式中,为约2~约24小时的一段时间,在其它实施方式中,为约3~约18小时的一段时间。
可以在约40℃~约100℃的温度加热所述第二多羟基化合物与所述异氰酸酯封端的多羟基化合物以提高官能化反应的速率,在实施方式中,为约50℃~约80℃的温度,在其它实施方式中,为约55℃~约70℃的温度。
在所述第二多羟基化合物与所述二异氰酸酯封端的多羟基化合物的游离异氰酸酯反应之后,可以加入第二聚异氰酸酯至生成的聚氨基甲酸酯中并且使其在聚氨基甲酸酯上与所述第二多羟基化合物的游离羟基末端基团反应,从而形成异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物。可用作所述第二聚异氰酸酯以通过与其游离羟基末端基团反应而使这些聚氨基甲酸酯进一步官能化的适宜的异氰酸酯包括上述用于制备异氰酸酯-官能化的多羟基化合物的那些。在实施方式中,可以使用如甲苯二异氰酸酯(TDI)、4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)、2,4,6-三甲基-1,3亚苯基二异氰酸酯、1,6-己二异氰酸酯(HMDI)和异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)的二异氰酸酯作为第二异氰酸酯以进一步使这些羟基末端基团官能化。在一些实施方式中,可以使用如1,6-己二异氰酸酯的脂族二异氰酸酯。
第二聚异氰酸酯与聚氨基甲酸酯的比例可为约2∶1~约20∶1,在实施方式中,为约2∶1~约10∶1,在其它实施方式中,为约2∶1~约4∶1。
在实施方式中,可以在约1小时~约24小时的一段时间内通过搅拌而合并所述第二聚异氰酸酯与所述聚氨基甲酸酯,在实施方式中,为约2小时~约18小时,在其它实施方式中,为约3小时~约8小时。
可以在约40℃~约140℃的温度加热所述第二聚异氰酸酯与聚氨基甲酸酯以提高封端反应的速率,在实施方式中,为约50℃~约120℃的温度,在其它实施方式中,为约60℃~约100℃的温度。
在一些情况下,所述第二多羟基化合物与异氰酸酯封端材料上的游离的异氰酸酯的反应以形成聚氨基甲酸酯和所述聚氨基甲酸酯与另外的聚异氰酸酯的反应至少部分地同时发生。
所生成的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物可为线性的或者可以具有分枝或星形结构。所述异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物的分子量可为约200~约50,000,在实施方式中,为约500~约20,000,在其它实施方式中,为约1000~约10,000。
可以使用本领域技术人员知晓范围内的任何方法(包括混合、掺合等)合并用来形成本公开的粘合剂和/或密封胶的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物与控泡剂。例如,在一些实施方式中,通过使用如刮铲的简单装置的混合合并所述异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物与控泡剂。在其它实施方式中,通过简单放置所述异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物与控泡剂至第一注射器中,并且排出所述第一注射器中的内容物至第二注射器,随后排出第二注射器中的内容物至第一注射器,并且在两个注射器之间重复该步骤直到混合所述组分,可以合并所述组分。
因此,在一些实施方式中,可在施用前合并异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物与控泡剂,其中,所述控泡剂直到施用异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物并且原位形成粘合剂或密封胶时才发挥作用。
在其它实施方式中,可在施用时合并所述异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物与所述控泡剂。例如,在施用时合并基于乙炔二醇的控泡剂与所述异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物可能是有用的。在施用时合并所述异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物与所述控泡剂的方法在本领域技术人员知晓范围内并且包括:例如,通过常规粘合剂分配器分配异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物与控泡剂,其一般在分配器之前提供混合第一和第二组分。例如,在美国专利号4,978,336、4,361,055、4,979,942、4,359,049、4,874,368、5,368,563和6,527,749中公开了所述分配器,其全部内容在此通过引用方式并入本申请。
加入至异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物中的控泡剂的量可以在所述生物相容性组合物(即其被加入的粘合剂/密封胶基质)的约0.05重量%~约2重量%范围内变化,在实施方式中,为其被加入的粘合剂/密封胶基质的约0.1重量%~约0.6重量%。
可以将本公开的组合物,即与控泡剂结合的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物引入至患者,在这里它们暴露于被密封和/或粘附的组织中的水份时发生原位交联以形成生物相容性粘合剂或密封胶。异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物迅速形成三维凝胶状基质,这样缩短了医学程序期间的手术/操作时间。在生成的基质中,控泡剂降低或消除了起泡和/或泡沫的形成,从而减少了基质中的弱点并且提高了基质的物理性质。
可以使用本公开的由与控泡剂结合异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物制成的组合物形成生物相容性组合物,所述生物相容性组合物适于代替或结合缝合线、钉、夹钳等在医学/外科手术方面发挥功能。在一个实施方式中,可以使用所述生物相容性组合物代替可引起机械应力的常规工具以密封或使如肺组织的脆弱组织粘附在一起。也可使用制成的生物相容性组合物密封组织中空气和/或流体渗漏,从而防止手术后粘合并且填充组织中的空隙和/或缺陷。
本公开的生物相容性组合物也可用作药物载体,使药物控制释放和直接传递到动物体、尤其人体中的特定部位。因为所述组合物是合成的,可以降低或消除施用者组织中的免疫反应。
在本公开的组合物中,可包含生物活性剂。例如,可以在本公开的组合物中加入天然产生的聚合物,包括如胶原蛋白的蛋白质和如粘多糖的各种天然产生的多聚糖的衍生物。当这些其它生物活性剂也包含官能团时,这些基团可与本公开的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物上的游离异氰酸酯基团反应,从而并入到制成的粘合剂和/或密封胶中。
也可向本公开的生物相容性组合物中加入包括药物的多种非必需成分。可以加入提供抗菌稳定性和促进其它材料分散在所述生物相容性组合物中的磷脂表面活性剂。附加的药物包括抗菌剂;着色剂;防腐剂;或如下药物,例如蛋白质和肽制品、退热剂、消炎剂和止痛剂、抗炎剂、血管扩张剂、抗高血压剂和抗心律不齐剂、降压剂、止咳剂、抗肿瘤剂、局部麻醉剂、激素制品、平喘药和抗变应性剂、抗组胺剂、抗凝血剂、止痉挛的药、脑循环和新陈代谢促进剂、抗抑郁剂和抗焦虑剂、维生素D制品、低血糖剂、抗溃疡剂、催眠药、抗生素、抗真菌剂、镇静剂、支气管扩张剂、抗病毒剂和利尿剂。
本公开的组合物也可以与如碘或硫酸钡、或氟的成像剂结合,从而通过使用包括X-射线、MRI和CAT扫描装置的成像装置显示外科手术部位的图像。
另外,可以向本公开的生物相容性组合物中加入酶以提高其降解速率。适宜的酶包括:例如,肽水解酶,如弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、组织蛋白酶E、组织蛋白酶B、组织蛋白酶H、组织蛋白酶L、胰岛素、胃蛋白酶、糜蛋白酶、γ-谷氨酰转移酶(γ-GTP)等;糖链水解酶,如磷酸化酶、神经氨糖酸苷酶、葡聚糖酶、淀粉酶、溶解酵素、寡糖酶等;寡核苷酸水解酶,如碱性磷酸酯酶、核糖核酸内切酶、脱氧核糖核酸内切酶等。在一些实施方式中,在加入酶的情况下,可以将该酶包含在脂质体或微球中以控制其释放速率,从而控制本公开的粘合剂组合物的降解速率。加入酶至脂质体和/或微球中的方法在本领域技术人员知晓范围内。
在一些实施方式中,可以在异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物中引入至少一种水解或酶解键。可水解降解的键包括但不限于:酯、酐和磷酸酯。可酶解降解的键包括但不限于:氨基酸残基,例如-Arg-、-Ala-、-Ala(D)-、-Val-、-Leu-、-Lys-、-Pro-、-Phe-、-Tyr-、-Glu-等;2-氨基酸~6-氨基酸寡肽,例如-Ile-Glu-Gly-Arg-、-Ala-Gly-Pro-Arg-、-Arg-Val-(Arg)2-、-Val-Pro-Arg-、-Gln-Ala-Arg-、-Gln-Gly-Arg-、-Asp-Pro-Arg-、-Gln(Arg)2-、Phe-Arg-、-(Ala)3-、-(Ala)2-、-Ala-Ala(D)-、-(Ala)2-Pro-Val-、-(Val)2-、-(Ala)2-Leu-、-Gly-Leu-、-Phe-Leu-、-Val-Leu-Lys-、-Gly-Pro-Leu-Gly-Pro-、-(Ala)2-Phe-、-(Ala)2-Tyr-、-(Ala)2-His-、-(Ala)2-Pro-Phe、-Ala-Gly-Phe-、-Asp-Glu-、-(Glu)2-、-Ala-Glu-、-Ile-Glu-、-Gly-Phe-Leu-Gly-、-(Arg)2-;D-葡萄糖、N-乙酰半乳糖胺、N-乙酰神经氨酸、N-乙酰葡糖胺、N-乙酰甘露糖胺或其寡糖;寡脱氧核糖核酸,例如寡脱氧腺嘌呤、寡脱氧鸟嘌呤、寡脱氧胞嘧啶和寡脱氧胸苷;寡核糖核酸,例如寡腺嘌呤、寡鸟嘌呤、寡胞嘧啶、寡尿嘧啶等。本领域技术人员将容易设想向异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物中引入可酶解降解的键的反应方案。
本公开的生物相容性组合物可以施用于许多不同的人和动物的医学应用,包括但不限于:伤口封口剂(包括手术切口和其它伤口);粘附医疗装置(包括植入物)至组织中的粘合剂;密封胶和空隙填充剂;以及栓塞剂。可以使用粘合剂作为缝合线、钉、胶带和/或绷带的替代或补充以使组织粘合在一起,。使用生物相容性组合物作为粘合剂可在现行实践中除去或充分减少一般所需的缝合的数量,并且无需随后除去钉和某种缝合线。因此,本公开的生物相容性组合物作为粘合剂尤其适合用于缝合线、夹钳或其它常规组织封口器械可引起进一步组织损伤的脆弱组织。
为完成组织两边缘的粘合,可使两个边缘接近并且在其上施用本公开的生物相容性组合物,即与控泡剂结合的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物。然后所述组合物发生交联。在这种情况下,可使用本发明的生物相容性组合物作为粘合剂以使伤口(包括手术切口)封口。因此,可以对伤口施用本发明的生物相容性组合物并使其固定,从而使伤口封口。
在另一实施方式中,本公开涉及一种使用本公开的生物相容性组合物以使医疗装置粘附至组织,而非封闭组织的两边缘的方法。在一些方面,所述医疗装置包括植入物。其它医疗装置包括但不限于:起搏器、支架(stent)、分流器(shunt)等。在一些实施方式中,根据医疗装置的组成,在医疗装置上可能需要涂层。在一些情况下,该涂层可包括本公开的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物,可选地与控泡剂结合。通常,为了粘附装置至动物组织表面,可将异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物施用至该装置、组织表面或二者。然后,可使该装置、异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物和组织表面互相接触并且使异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物固定,从而使该装置与组织表面彼此粘附。在实施方式中,可将控泡剂施用到与异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物相同的表面,即装置或组织表面;在其它实施方式中,可将控泡剂施用到与异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物不同的表面。例如,可将所述控泡剂施用到组织表面,将异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物施用到装置,并且装置与组织彼此接触时可使二者结合。在施用时使控泡剂与异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物结合的类似方法对本领域技术人员是显而易见的。
也可以使用本发明的生物相容性组合物以避免手术后粘连。在这种应用中,为了在康复期间避免在手术部位形成粘连,可在体内组织表面上施用与控泡剂结合的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物,并且固化成层。
当用作密封胶时,在手术中可以使用本公开的生物相容性组合物以避免或抑制在手术期间和手术之后出血或流体渗漏。也可使用其以避免肺部手术伴有的漏气。可在所需部位以至少密封组织中的任何缺陷和封住任何流体或空气移动所必需的量直接施用与控泡剂结合的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物。
另外的应用包括:使用所述生物相容性组合物作为用于密封组织的密封胶以避免或控制在缝合或钉线处的出血或其它流体渗漏。在另一实施方式中,在重建手术中,可以使用所述物相容性组合物以粘附移植的皮肤和放置组织瓣。在另一实施方式中,在牙周手术中,可以使用所述物相容性组合物以闭合组织瓣。
可以通过任何常规方法进行无论作为粘合剂或密封胶、有或无其它添加剂的所述组合物的应用。这些方法包括将所述物相容性组合物滴、刷或其它直接操作到组织表面上,或者将所述物相容性组合物喷射到表面上。如上所述,在一些实施方式中,也可通过常规粘合剂分配器分配所述物相容性组合物。
在其它实施方式中,尤其在使用本公开的组合物作为空隙填充剂或密封胶以在动物体中填充缺陷的情况下,更加精确地控制交联的条件和程度可能是有利的;因此,在其用于填充动物组织中的空隙之前,部分交联所述组合物是理想的。在这种情况下,可将本公开的组合物施用到空隙或缺陷并使其固定,从而填充空隙或缺陷。
在开放手术中,考虑用手、镊子或类似物施用。在内窥镜手术中,可以通过套管针的套管传送所述粘合剂,并且可通过本领域已知的任何装置涂敷在部位。
通过本公开的方法制备的组合物具有许多有益的性质。所述生物相容性组合物迅速形成顺应的凝胶基质,这样确保了组织边缘或医疗装置固定放置在预期部位,并且缩短了手术/施用的总时间。所述生物相容性组合物形成强的粘合键。其呈现出极好的机械性能和强度,同时保持粘附活组织必要的柔韧性。该强度和柔韧性允许组织一定程度的移动而没有改变手术组织边缘的位置。另外,所述生物相容性组合物可为可生物降解的,其中包括水解地可生物吸收的基团或酶解键,使降解成分安全地通过施用者体内。
本公开的粘合剂和/或密封胶具有优异的强度和相似的物理性质。例如,当在猪组织中施用并测试搭接部位剪切力(即分开两片组织所需的拉力)时,与具有异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物而没有该控泡剂的组合物相比,本公开的具有与控泡剂结合的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物的组合物表现出搭接部位剪切力平均增加约50%~约150%,在实施方式中搭接部位剪切力平均增加约100%~约140%。所述控泡剂使生成的粘合剂和/或密封胶中的内部缺陷(即气泡)最小化,也提高了所述粘合剂和/或密封胶的润湿性,即降低了所述粘合剂和/或密封胶的表面张力。
也已发现,使用本文所述控泡剂并不会破坏由这些控泡剂制得的生物相容性组合物的强度下降曲线,和/或由这些生物相容性组合物制得的本公开的粘合剂和/或密封胶的生物相容性。由于预想这些控泡剂可对其特性具有不利影响,所以这是有些令人惊讶的。例如,如控泡剂的添加剂可能与粘合剂系统反应,和/或包含可破坏由该添加剂制成的粘合剂和/或密封胶的生物相容性的细胞毒剂。另外,如控泡剂的添加剂可迁移至粘合剂和/或密封胶的表面,因此破坏了对施用粘合剂和/或密封胶的基层表面的粘合力。然而,本公开的具有这些添加剂的粘合剂和/或密封胶不具有这些不利特性;更确切地,本公开的组合物具有最小膨胀,并且随着时间的过去具有直线降解曲线,使所述组合物极好地适合粘合剂和密封胶应用,同样可用作药物传递载体。
本公开生成的生物相容性组合物是安全的,具有提高的组织粘合力,具有增强的稳定性,是生物相容的,具有止血潜力,成本低,并且易于制备和使用。通过改变聚合物组分的选择,可以控制所述生物相容性组合物的强度和弹性,以及胶凝时间。
提出下列实施例以阐述本公开的实施方式。这些实施例仅为说明性的并不用来限制本公开的范围。同样,除非另外指明,份数和百分比为按重量计算。
实施例1
在约88℃约2.9托下,真空蒸馏己二酰二氯(从Fluka Chemical Corp.,Ronkonkoma,纽约可商业得到)。将PEG 600(从西格玛奥德里奇,圣路易斯,MO可商业得到)加热至约65℃约3小时,同时将干燥氮气通入PEG 600中。在约730克四氢呋喃(THF)中溶解约275克PEG 600。在约199克THF中溶解约53克吡啶。在搅拌下于冰浴中冷却该PEG 600溶液约10分钟。
在约653ml THF中溶解约56克己二酰二氯。合并该己二酰二氯溶液与该PEG 600溶液。然后,以每分钟约100滴的速率滴加吡啶溶液直到完全加入。保持搅拌该溶液约2小时的一段时间。最初将该溶液保持在冰浴中。在周围环境下保持冰浴,并且使冰达到室温。然后,过滤该物质并收集滤液,使用旋转式蒸发器(Labortechnik AG)浓缩直到体积减少约75%。然后,在约2.5升乙醚中沉淀该溶液。在真空下干燥该沉淀物,PEG 600己二酸酯。
合并上述制备的约195克萃取的PEG 600己二酸酯(此处有时指可降解的PEG)与约100克约80%甲苯2,4-二异氰酸酯(TDI)(来自西格玛奥德里奇)。加热PEG 600己二酸酯与TDI至约65℃并且在静态氮下以约每分钟150转(RPM)混合约4小时。加热一完成,通过降低浴温至约55℃,加入石油醚,以及在约300rpm下混合约20分钟,随后移入其他容器(重复该步骤3次)而得到生成的产物。在真空下放置生成的材料-TDI官能化PEG 600己二酸酯,并在小于约50毫托下将其干燥过夜。该生成的产物为本公开的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物。
加热三羟甲基丙烷(TMP)(从西格玛奥德里奇,圣路易斯,,MO可商业得到)至约110℃约2小时,同时通入干燥氮气泡TMP。然后,合并约100克TDI官能化TEG 600己二酸酯与约1克TMP。加热该原料至约65℃,并在静态氮下以约50rpm混合约72小时。冷却该生成的物质至约25℃并转移至在干燥箱中储存的注射器中。测试本发明的最终物质-异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物的异氰酸酯水平与IR分析。最终的NCO值为约3%。
实施例2
加入控泡剂至上述实施例1的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物中,并且与作为对照的未处理的实施例1的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物相比较。所使用的控泡剂为MD-20,来自空气化工产品有限公司(阿伦敦,PA)的不含溶剂的非聚硅氧烷液体消泡剂。使用三个未处理过的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物作为对照。加入各种量的MD-20至约0.2克上述实施例1的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物。对照与具有消泡剂的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物都进行搭接部位剪切试验。
简而言之,该搭接部位剪切试验如下。对猪组织施用对照与具有消泡剂的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物。使用切成面积为约1.5×4.5cm的猪肠基层测试该粘合剂的剪切力。将样品涂覆在约1.5×1cm的面积上。将另一片基层放置于涂覆粘合剂的地方上。在两基层上施加约20克重量约30秒,以确保材料适当粘合并控制粘合剂的厚度。静置粘合剂以固化约4.5小时。使用张力计测量由两基层之间生成的粘合键表现出的剪切力。
对照与具有消泡剂的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物的搭接部位剪切试验的结果,包括所加消泡剂的量,如下表1中所示:
表1
在不希望被任何理论限制的情况下,关于用1%控泡剂检测的结果,认为控泡剂的增加会引起粘合剂更加疏水,从而由于较低的搭接部位剪切力而具有小的粘性。
实施例3
合并第二控泡剂与上述实施例1制备的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物。本实施例中使用的消泡剂为来自道康宁的DSP乳剂,其为基于聚硅氧烷的乳剂消泡剂(86%水与聚二甲基硅氧烷)。加入各种量的DSP乳剂至约0.2克上述实施例1的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物中,使用未处理过的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物作为对照。使对照与具有消泡剂的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物都进行上述实施例1中所述的搭接部位剪切试验。对照与具有消泡剂的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物二者的试验结果,包括所加的消泡剂的量,如下表2中所示:
表2
DSP乳剂的量 | 搭接部位剪切力(5分钟) |
0%(对照) | 1.086Kg |
3% | 0.724Kg |
0.5% | 1.984Kg |
0.1% | 1.928Kg |
从上述表2中可以看出,具有0.5%或0.1%的作为消泡剂的DSP乳剂的样品的搭接部位剪切力几乎加倍。
还对上述具有消泡剂的样品进行细胞毒性测试、体积膨胀和确定其降解曲线的体外强度曲线试验。
使用标准ISO 10993部分5的方法进行细胞毒性试验。
对于体积膨胀试验,使用不锈钢刮浆刀在干燥的扁平玻璃表面上浇铸粘合剂膜,使用内置测微计精确控制厚度。将所述膜置于罩下室温固化约24小时。缓慢固化条件的目的是使气泡形成(起泡沫)减至最小,所述会导致粗糙的非均质表面,引起体积测量误差。
使用金属打孔机切成具有固定直径(约7.3mm)的圆形膜。在将其置于含有已知pH为约7.2的缓冲溶液的分别标记的容器中之前,测量每个膜的厚度与重量。然后,将密封小瓶浸入37℃水浴。结果基于每次测量每样品5个膜的平均值(n=5)。
在不同时间点取出所述膜并且通过纸巾轻拍使其干燥。然后,测量重量与尺寸。
对于体外强度曲线试验,每个样品使用2个刚性聚氨基甲酸酯测试块。在施用粘合剂前,在水中浸透测试块。使用注射器泵,向一个测试块施用约0.05ml粘合剂。然后,使第二测试块与第一测试块紧密结合,并且在形成的结构上部施加20克重量约5分钟。在约1小时后,在拉伸试验前将样品置于装满水的玻璃瓶中约24小时。通过使用螺旋作用夹(screw action grip)将测试块安装到Sintech 1/G MTS上在时间0测试样品,并以2英寸/分钟载荷至断裂。在索楞逊缓冲液(Sorenson buffer)中浸没剩余样品并且将其置于37℃浴中直到下一时间点试验。
与没有消泡剂的对照样品相比,发现所述组合物为生物相容的,具有较小的膨胀(p=0.003),并且具有直线降解曲线,即消泡剂的加入没有对所述组合物的降解产生不利影响。
实施例4
如上所述实施例1制备异氰酸酯官能化的预聚物的另一样品,并且用另一消泡剂测试。在组合物制备中使用N-甲基吡咯烷酮(NMP)作为溶剂。
使用的其它消泡剂为0.5%MED-340、来自NuSil Technology(卡宾特利亚,CA)的聚二甲基硅氧烷防泡剂。使用不含有任何防泡剂的实施例1的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物作为对照。所述样品按照上面实施例1中所述的进行搭接部位剪切试验。搭接部位剪切试验的结果如下表3中所示。
表3
样品 | 搭接部位剪切力(g5分钟) |
w/0.5%MED-340 | 1866 |
对照(不含有防泡剂) | 1322 |
实施例5
按上述实施例1制备异氰酸酯官能化的预聚物,其中用丁二醇代替25%醚组分。为了降低最终物质的降解过程,加入该丁二醇至聚合物中。用作形成这种物质的组分如下表4中所示。
表4
材料 | 量 |
155.5克PEG 600=0.260摩尔 | 75% |
7.89克丁二醇=0.088摩尔 | 25%(合计0.348摩尔二醇) |
36.832克吡啶=0.466摩尔 | 1.49摩尔比率 |
42.836克己二酰二氯=0.234摩尔 | 2.0摩尔比率 |
PEG与己二酰二氯的比约为3∶2。
材料制备如下。在一个洁净干燥的1升烧瓶中一起干燥摩尔比率约为3∶1的约155.5克PEG与约7.89克丁二醇。将约218.6克THF加入至烧瓶中以溶解PEG与丁二醇,随后加入约36.832克吡啶。同时,向一个2升双颈烧瓶中加入约444.28克THF,随后加入约42.836克己二酰二氯。通过将烧瓶置于冰浴中约10分钟冷却该2升烧瓶及其内容物。将机械搅拌器置于2升烧瓶中,并且以约120滴每分钟的速率滴加PEG/丁二醇的混合物,同时将机械搅拌器设置在约165转每分钟约3小时。之后,增加搅拌速度至250转每分钟,继续混合过夜并且将烧瓶保持在冰浴中。
然后,使用细过滤漏斗过滤该材料。在过滤产物之前,通过漏斗去除少量的THF。使用旋转式蒸发器除去THF。用约1升乙醚沉淀生成的物质,随后移入其他容器并用1升乙醚(用于每次洗涤)洗涤2次。然后,将该生成的物质,PEG/丁二醇己二酸酯,放置于真空炉中约3天以除去任何残留的乙醚。
然后,如上述实施例1,用TDI使如此制得的物质官能化。按照实施例1中的条件合并上述制备的约69克萃取的PEG/丁二醇己二酸酯与约36.31克甲苯2,4-二异氰酸酯(TDI)(来自西格玛奥德里奇),从而制得本公开的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物。
使该预聚物经过约27-45kGy剂量γ辐射。具有NMP溶剂的预聚物样品,以及具有与Dow Corning Medical Antifoam A化合物(此处有时称来自道康宁的DCMA)结合的NMP的预聚物样品也经过γ辐射。下表5中总结了这些样品在辐射之前与之后的搭接部位剪切力结果与粘度。
表5
这些相同的样品还经过如上述实施例3中的细胞毒性试验。用于全部样品的介质(盐水)的量为20mL,其相当于0.5g/10mL的提取率。消毒样品使用约1g/10mL的提取率。在保温阶段之后,补充由样品额外吸入的介质。该试验结果显示没有样品呈现出细胞毒性。
然后,将制得的本公开的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物(在该实施例中为异氰酸酯官能化的PEG/丁二醇己二酸酯)与聚己内酯三醇合并以形成支链聚合物。合并约26.1克异氰酸酯官能化的PEG/丁二醇己二酸酯与约0.6克聚己内酯三醇。在氮气氛下于约65℃温度以约50rpm的速率混合该二者约72小时。在实施方式中,可使用该制得的聚合物作为粘合剂或密封胶。
实施例6
与实施例2中的消泡剂(MD-20)结合的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物和与实施例3中的消泡剂(DSP乳剂)结合的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物进行如上所述实施例3中的膨胀试验。使用与NaHCO3结合的异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物作为对照。在0、4小时、26小时和96小时取出样品,记录每个样品当时的厚度、直径和重量。在每个时间段计算样品的体积。
结果如图1~10所示。图1~10中用“A”标记的全部数据为相同物质。该物质为与2个己二酰二氯结合的3个PEG分子;然后,用TDI使该生成的多羟基化合物(PEG-Ad-PEG-Ad-PEG)官能化并用上述实施例1中的TMP使其支化。按照上述实施例加入的各种控泡剂在图中指明。在图1、2、3、9和10中用H标记的样品在主链中包含丁二醇,所述样品如上述实施例5所述通过用丁二醇代替多羟基化合物中的25%醚组分(即PEG)而制备。在图9和10中:A为3PEG:2Ad;D为4PEG:1HMDI:1Ad;E为3PEG和丁二醇:2Ad;F为3PEG:1HMDI:1Ad;G为3PEG:2Ad(不同于A的粘度);以及H为3PEG和丁二醇:2Ad(不同于E的粘度)。图1、2和3中的具有添加剂的“A”样品可不亚于图4、5和6中的“A”样品,尤其是A平均值(相同厚度)。图1、2和3中的具有添加剂的“H”样品可不亚于图9和10中的“H”样品。
可以理解,可根据需要将上述公开的各种与其它特征及功能或其替换物引入许多其它不同系统或应用中。本领域技术人员随后可能做出目前还未预见或未预料的各种替换、修改、变形或改进,其也意欲被后面的权利要求书包括。除非在权利要求书中具体描述,关于特别的顺序、数字、位置、尺寸、形状、角度、颜色或材料,权利要求书中的步骤或组分不应从说明书或任何其它权利要求中暗示或表明。
Claims (9)
1.一种生物相容性组合物,其制备方法包括:
使选自由聚醚型多元醇、聚己内酯多元醇、多元醇、聚环氧烷、泊洛沙姆及其组合组成的组中的第一多羟基化合物与选自由芳族、脂族和脂环族二异氰酸酯组成的组中的第一异氰酸酯反应以制备异氰酸酯封端的多羟基化合物;
使所述异氰酸酯封端的多羟基化合物与第二多羟基化合物反应以制备聚氨基甲酸酯;
使所述聚氨基甲酸酯与第二异氰酸酯反应以制备至少一种异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物,其中,所述第二异氰酸酯选自4,4’-氧双(异氰酸苯酯)、2,4-甲苯二异氰酸酯、2,6-甲苯二异氰酸酯、2,2’-二苯甲烷二异氰酸酯、2,4’-二苯甲烷二异氰酸酯、4,4’-二苯甲烷二异氰酸酯、二苯基二甲基甲烷二异氰酸酯、二苄基二异氰酸酯、亚萘基二异氰酸酯、亚苯基二异氰酸酯、苯二亚甲基二异氰酸酯、四甲基苯二亚甲基二异氰酸酯、2,4,6-三甲基-1,3-亚苯基二异氰酸酯、四亚甲基二异氰酸酯、己二异氰酸酯、赖氨酸二异氰酸酯、2-甲基戊烷-1,5-二异氰酸酯、3-甲基戊烷-1,5-二异氰酸酯、2,2,4-三甲基己二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、环己烷二异氰酸酯、氢化苯二亚甲基二异氰酸酯、氢化二苯甲烷二异氰酸酯、氢化三甲基苯二亚甲基二异氰酸酯及其组合中;
使所述至少一种异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物与至少一种控泡剂接触;
将具有至少一种控泡剂的至少一种异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物施用于组织;以及
使所述至少一种异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物与所述组织反应,
其中,所述至少一种异氰酸酯官能化的聚氨基甲酸酯预聚物在与组织中的水接触时交联,从而形成具有不被控泡剂的存在破坏的强度曲线的生物相容性组合物。
2.如权利要求1所述的生物相容性组合物,其中,使第一多羟基化合物与第一异氰酸酯反应的步骤包括使用选自由4,4’-氧双(异氰酸苯酯)、2,4-甲苯二异氰酸酯、2,6-甲苯二异氰酸酯、2,2’-二苯甲烷二异氰酸酯、2,4’-二苯甲烷二异氰酸酯、4,4’-二苯甲烷二异氰酸酯、二苯基二甲基甲烷二异氰酸酯、二苄基二异氰酸酯、亚萘基二异氰酸酯、亚苯基二异氰酸酯、苯二亚甲基二异氰酸酯、四甲基苯二亚甲基二异氰酸酯、2,4,6-三甲基-1,3-亚苯基二异氰酸酯、四亚甲基二异氰酸酯、己二异氰酸酯、赖氨酸二异氰酸酯、2-甲基戊烷-1,5-二异氰酸酯、3-甲基戊烷-1,5-二异氰酸酯、2,2,4-三甲基己二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、环己烷二异氰酸酯、氢化苯二亚甲基二异氰酸酯、氢化二苯甲烷二异氰酸酯、氢化三甲基苯二亚甲基二异氰酸酯及其组合组成的组中的二异氰酸酯。
3.如权利要求1所述的生物相容性组合物,其中,使第一多羟基化合物与第一异氰酸酯反应的步骤包括使用选自由甲苯二异氰酸酯、4,4’-二苯甲烷二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯和己二异氰酸酯组成的组中的二异氰酸酯。
4.如权利要求1所述的生物相容性组合物,其中,使所述异氰酸酯封端的多羟基化合物与第二多羟基化合物反应的步骤包括使用选自由乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、聚乙二醇己二酸酯、丙二醇、双丙甘醇、聚丙二醇、四乙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,2,4-丁三醇、甘油、三羟甲基丙烷、1,2,5-己三醇、1,2,6-己三醇、聚己内酯三醇、聚交酯三醇、4,4’-二羟苯基丙烷、4,4’-二羟苯基甲烷、双(羟乙基)对苯二酸酯、环己烷二甲醇、呋喃二甲醇、季戊四醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、聚环氧乙烷与聚环氧丙烷的共聚物及其组合组成的组中的第二多羟基化合物。
5.如权利要求1所述的生物相容性组合物,其中,所述至少一种控泡剂包括疏水组分,可选地与载体介质结合,可选地与乳化剂结合。
6.如权利要求5所述的生物相容性组合物,其中,所述疏水组分选自由精制硅石、蜡、聚硅氧烷及其组合组成的组。
7.如权利要求5所述的生物相容性组合物,其中,所述载体介质选自由矿物油、植物油、硅氧烷油、醇、二醇、水及其组合组成的组;并且所述乳化剂选自由乙氧基化烷基酚、脱水山梨糖醇酯、聚乙二醇酯及其组合组成的组。
8.如权利要求5所述的生物相容性组合物,其中,所述载体介质选自由液体石蜡、饱和烃的混合物、环烃、扁桃仁油、杏仁油、鳄梨油、蓖麻油、氢化蓖麻油、椰子油、氢化椰子脂肪酸甘油酯、玉米油、月见草油、霍霍巴油、亚麻籽油、橄榄油、棕榈油、花生油、菜籽油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、麦胚芽油、棉花籽油、棕榈坚果油、聚二甲基硅氧烷、环二甲基聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇、乙醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油、木糖醇、丙二醇、聚丙二醇、乙二醇、聚乙二醇及其组合组成的组,并且所述乳化剂选自由壬基苯酚乙氧基化物、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酰醚、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇棕榈硬脂酸酯、聚乙二醇二月桂酸酯、聚乙二醇二油酸酯及其组合组成的组。
9.如权利要求1所述的生物相容性组合物,其中,所述控泡剂以所述生物相容性组合物的0.05重量%~2重量%的量存在。
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