JP6040149B2 - 医療用接着剤 - Google Patents
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Description
本発明は、医療用接着剤の硬化体が劣化分解しにくく安定であり、且つ、劣化分解によるカルボン酸及びアルデヒド等の発生が少なく安全な医療用接着剤を提供することを目的とする。
すなわち、本発明の医療用接着剤は、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物(A1)を必須成分とするポリイソシアネート成分(A)と、親水性ポリオール(B1)を必須成分とするポリオール成分(B)とを反応させて得られる親水性ウレタンプレポリマー(UP)を含んでなり、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が上記親水性ウレタンプレポリマー(UP)の重量に基づいて0.005重量%以下であり、
上記塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は、下記化合物(1)〜(14)、化合物(1)と(B)との反応生成物、化合物(2)と(B)の反応生成物、化合物(7)と(B)との反応生成物及び化合物(8)と(B)との反応生成物が有する塩素の含有量の合計量であることを要旨とする。
化合物(1):下記一般式(I)で表される化合物。一般式(I)中、nは1〜20の整数を表す。
OCNCH2(CF2)nCH2OCOCl (I)
化合物(2):下記一般式(II)で表される化合物。一般式(II)中、nは1〜20の整数を表す。
OCNCH2(CF2)nCH2Cl (II)
化合物(3):下記一般式(III)で表される化合物。一般式(III)中、nは1〜20の整数を表す。
ClOCOCH2(CF2)nCH2OCOCl (III)
化合物(4):下記一般式(IV)で表される化合物。一般式(IV)中、nは1〜20の整数を表す。
ClCH2(CF2)nCH2Cl (IV)
化合物(5):下記一般式(V)で表される化合物。
O(CH2CH2Cl)2 (V)
化合物(6):下記一般式(VI)で表される化合物。
ClOCO(CH2CH2OCH2)2OCH3 (VI)
化合物(7):下記一般式(VII)で表される化合物。一般式(VII)中、nは1〜22の整数を表す。
OCN(CF2)nOCOCl (VII)
化合物(8):下記一般式(VIII)で表される化合物。一般式(VIII)中、nは1〜22の整数を表す。
OCN(CF2)nCl (VIII)
化合物(9):下記一般式(IX)で表される化合物。一般式(IX)中、nは1〜22の整数を表す。
ClOCO(CF2)nOCOCl (IX)
化合物(10):下記一般式(X)で表される化合物。一般式(X)中、nは1〜22の整数を表す。
Cl(CF2)nCl (X)
化合物(11):下記一般式(XI)で表される化合物。
O(CH2CH2OCOCl)2 (XI)
化合物(12):下記一般式(XII)で表される化合物。
ClOCOCH2CH2OCH2CH2OCOCl (XII)
化合物(13):下記一般式(XIII)で表される化合物。
ClCH2CH2OCH2CH2OCOCl (XIII)
化合物(14):下記一般式(XIV)で表される化合物。
ClCH2CH2OCH2CH2OCH3 (XIV)
含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物(A1)としては、炭素数3〜24の含フッ素脂肪族ジイソシアネート(A11)、炭素数8〜21の含フッ素脂環式ジイソシアネート(A12)及び炭素数9〜72の含フッ素ポリ(3〜6価)イソシアネート(A13)等が使用できる。
OCN−Rf−NCOで表されるものとしては、ジフルオロメチレンジイソシアネート、パーフルオロジメチレンジイソシアネート、パーフルオロトリメチレンジイソシアネート、パーフルオロオクチルジイソシアネート及びパーフルオロエイコシレンジイソシアネート等が挙げられる。
また、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物(A1)は、1種でも、2種以上の混合物でもよい。
また、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物(A1)のうち、架橋反応等の副反応が起こりにくい観点等から、イソシアネート基を2個持つものが好ましい。
これらのポリイソシアネート化合物(A2)のうち、反応性の観点等から、フッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート(A24)が好ましく、さらに好ましくはMDI及びTDIである。
また、安全性の観点から、フッ素原子を含まない脂肪族ポリイソシアネート(A21)が好ましく、さらに好ましくはHDIである。
これらの含フッ素芳香族ポリイソシアネート化合物(A3)のうち、反応性の観点等から、少なくとも芳香環の水素原子の一部又は全部がフッ素原子で置換された含フッ素芳香族ポリイソシアネート(A31)及び含フッ素芳香族ポリイソシアネート(A33)が好ましく、さらに好ましくは含フッ素芳香族ポリイソシアネート(A33)である。
また、医療用接着剤中の加水分解性塩素の含有量(重量%)は、着色性及び湿潤接着性の観点から、親水性ウレタンプレポリマー(UP)の重量に基づいて0.015以下が好ましく、さらに好ましくは0.010以下である。
なお、加水分解性塩素の含有量は、JISK1603−3:2007に準拠して測定される。
親水性ポリオール(B1)の溶解度パラメーター(SP値)は、反応性及び接着強度の観点から、7〜17の範囲であることが好ましく、さらに好ましくは8〜16である。
また、親水性ポリオール(B1)のHLBは、反応性及び接着強度の観点から、4〜20が好ましく、さらに好ましくは4.5〜20である。
ここで「HLB」とは、親水性と親油性のバランスを示す指標であって、例えば「界面活性剤入門」〔2007年三洋化成工業株式会社発行、藤本武彦著〕212頁に記載されている小田法によって、有機化合物の有機性の値と無機性の値との比率から計算することができる。
HLB≒10×無機性/有機性
HLBを導き出すための有機性の値及び無機性の値については前記「界面活性剤入門」213頁に記載の表の値を用いて算出できる。
また、炭素数3〜8のアルキレンオキシドとしては、接着強度の観点から、1,2−プロピレンオキシドが好ましい。
なお、活性水素を2個有する化合物を用いた場合には2価の親水性ポリオールが得られ、活性水素を3個以上有する化合物を用いた場合には3価以上の親水性ポリオールが得られる。
少なくとも2個の活性水素を有する化合物は、1種でも2種以上の混合物でもよい。
少なくとも2個の活性水素を有する化合物としては、生体への安全性及び接着性強度の観点から、水及びジオールが好ましく、さらに好ましくは水及びアルキレングリコール、特に好ましくは水及び炭素数2〜4のアルキレングリコールである。
ポリエーテルポリオール(B1−1)は、1種でも2種以上の混合物でもよい。
なお、ヒドロキシル基当量は、JIS K1557−1:2007に準拠して測定される。
なお、ジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び/又はジカルボン酸低級アルキルエステルの一部として、ポリカルボン酸、ポリカルボン酸の酸無水物及びポリカルボン酸低級アルキルエーテル等も使用でき、これらを使用する場合、これらの使用量(モル%)は、全てのカルボン酸、カルボン酸の酸無水物及びカルボン酸低級アルキルエステルの合計モル数に基づいて、0.1〜10が好ましく、さらに好ましくは0.1〜5、特に好ましくは0.1〜2である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
これらのうち、接着強度の観点等から、ジオールへのエチレンオキシド付加体とジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び/又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオール、並びにジオールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの共付加体とジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び/又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオールが好ましく、さらに好ましくはジオールへのエチレンオキシド付加体とジカルボン酸、ジカルボン酸の酸無水物及び/又はジカルボン酸低級アルキルエステルとのポリエステルジオールである。
これらのポリエステルポリオール(B1−2)は、1種でも2種以上の混合物でもよい。
親水性ポリオール(B1)としては、水との反応が速くなり接着強度等がさらに良好となるという観点等から、ポリエーテルポリオール(B1−1)が好ましく、さらに好ましくはジオールへのエチレンオキシド付加体、及びジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体であり、特に好ましくはジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体である。
親水性ポリオール(B1)中のオキシエチレン基の含有量(重量%)は、(B1)の重量に基づいて、30〜100が好ましく、さらに好ましくは40〜95、次にさらに好ましくは50〜90である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
ポリエーテルポリオール(B2−1)の好適な例としては、ポリプロピレングリコール(プロピレングリコールの1,2−又は1,3−プロピレンオキシド付加物)、ポリアルキレングリコールへのエチレンオキシド付加体(エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック付加体であって、エチレンオキシドの含有量が5〜30重量%のもの等)、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのランダム共重合体(エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのランダム付加体であって、エチレンオキシドの含有量が10〜25重量%のもの等)、ポリテトラメチレングリコール(1,4−ブチレングリコールの1,2−、1,3−、2,3−又は1,4−ブチレンオキシド付加物)、及び1,4−ブチレンオキシドとエチレンオキシドの共重合体(エチレングリコール又はブチレングリコールへのエチレンオキシド10〜25重量と1,4−ブチレンオキシド75〜90重量%のブロック又はランダム付加物であって、エチレンオキシド含有量が10〜25重量%のもの等)等が挙げられる。
これらのうち、接着性の観点等から、ポリプロピレングリコールへのエチレンオキシド付加体(エチレンオキシドの含有量5〜30重量%)が好ましく、さらに好ましくはポリプロピレングリコールへのエチレンオキシド付加体(エチレンオキシドの含有量15〜30重量%)である。
これらのポリエーテルポリオール(B2−1)は、1種でも2種以上の混合物でもよい。
これらのポリエステルポリオール(B2−2)は、1種でも2種以上の混合物でもよい。
ポリエステルポリオール(B2−3)の好適な例としては、ブタンジオール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール;エチレングリコール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール;ヘキサメチレングリコール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール;エチレングリコール、ブタンジオール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール;エチレングリコール及びセバシン酸から誘導されるポリエステルジオール;シクロヘキサンジオール及びフタル酸から誘導されるポリエステルジオール;並びにカプロラクトンの開環重合により誘導されるポリカプロラクトン等が挙げられる。
これらのポリエステルポリオール(B2−3)は、1種でも2種以上の混合物でもよい。
また、ポリオール成分(B)全体の平均のヒドロキシル基当量は、50〜5000が好ましく、さらに好ましくは100〜4000、特に好ましくは200〜3000である。この範囲であると、接着強度等がさらに良好となる。
(B1)と(B2)とを併用する場合、ポリオール成分(B)としては、接着性の観点から、ポリエーテルポリオール(B1−1)と、オキシエチレン基の含有量が(B2)の重量に基づいて30重量%未満であるポリエーテルポリオールとの混合物であることが好ましく、さらに好ましくはジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体と、オキシプロピレン基を含有しオキシエチレン基の含有量が(B2)の重量に基づいて30重量%未満であるポリエーテルポリオールとの混合物であり、次にさらに好ましくはジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのランダム共付加体と、ポリプロピレングリコールとの混合物である。
ポリオール成分(B)中の(B2)の含有量(重量%)は、接着性の観点から、(B)の重量に基づいて、1〜80が好ましく、さらに好ましくは5〜70である。
ポリイソシアネート成分(A)とポリオール成分(B)との使用量比としては、(A)のイソシアネート基と(B)のヒドロキシル基との当量比(NCO基/OH基)として、1.5〜3が好ましく、さらに好ましくは1.8〜2.3、特に好ましくは1.9〜2.1である。この範囲であると、粘度が比較的低く、接着剤としてさらに取り扱いやすくなり、また湿潤接着強度もさらに良好となる。
親水性ウレタンプレポリマー(UP)は、分子内に、少なくとも2個(好ましくは2個)のイソシアネート基を持ち、活性水素を持たない構造を有する。
なお、親水性ウレタンプレポリマー(UP)中のイソシアネート基の位置は、血液や体液等との反応性の観点等から、立体障害の少ない位置が好ましく、さらに好ましくは立体障害の少ない末端位置である。
装置 : ゲルパーミエイションクロマトグラフィー
溶媒 : THF
基準物質 : ポリスチレン
サンプル濃度 : 0.25wt%
カラム固定相 : TSKgelSuperH4000
カラム温度 : 40℃
塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量がこの範囲内であると、硬化体が劣化分解しにくく安定であり、且つ、劣化分解によるカルボン酸及びアルデヒド等の発生が少なく安全な医療用接着剤を提供することができる。
OCNCH2(CF2)nCH2OCOCl (I)
OCNCH2(CF2)nCH2Cl (II)
ClOCOCH2(CF2)nCH2OCOCl (III)
ClCH2(CF2)nCH2Cl (IV)
O(CH2CH2Cl)2 (V)
ClOCO(CH2CH2OCH2)2OCH3 (VI)
OCN(CF2)nOCOCl (VII)
OCN(CF2)nCl (VIII)
ClOCO(CF2)nOCOCl (IX)
Cl(CF2)nCl (X)
O(CH2CH2OCOCl)2 (XI)
ClOCOCH2CH2OCH2CH2OCOCl (XII)
ClCH2CH2OCH2CH2OCOCl (XIII)
ClCH2CH2OCH2CH2OCH3 (XIV)
しかし、パーフルオロアルキレン基数が異なる原料、中間体が混入する場合は、それに由来する塩素含有有機化合物も生成する可能性がある。この場合は、医療用接着剤中に、主生成物である(A1)のパーフルオロアルキレン基数と同じnである塩素含有有機化合物と、(A1)のパーフルオロアルキレン基数とは異なるnである塩素含有有機化合物とを含んでいる可能性がある。
<GC条件>
装置:島津製作所社製ガスクロマトグラフGC−2014
カラム:DB−5(長さ:30m、内径:0.32mm、膜厚:0.25μm)アジレントテクノロジー社製
気化室温度:200℃
ディテクタ温度:200℃
カラム初期温度:50℃
カラム昇温速度:10℃/分
カラム最終温度:250℃
試料濃度:原液を測定試料とする。
<GCMS条件>
装置:島津製作所社製四重極型質量分析計(GCMSQP−5000)
<GC条件>:上記GC条件と同じ
<MS条件>
測定開始質量範囲:EI35〜600
走査間隔(I):1.0sec
しきい値(T):500
溶媒溶出時間:0.05min
測定開始時間:0.1min
測定終了時間:30min
スキャンゲイン:0.8KV
下記式1の通り、各塩素含有有機化合物の定量値(g)に、各塩素含有有機化合物の塩素含有率を乗じて、それらの合計を測定試料の重量(g)で除することにより、医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量(重量%)として算出する。
測定試料の重量は、医療用接着剤中の親水性ウレタンプレポリマー(UP)の重量を意味する。測定試料として医療用接着剤100gを用いた場合、医療用接着剤100g中に親水性ウレタンプレポリマー(UP)を90g含む場合は、測定試料の重量は90gとする。
(式1)医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量(重量%)=[{Σ(各塩素含有有機化合物の定量値(g)×各塩素含有有機化合物の塩素含有率)}÷測定試料の重量(g)]×100
なお、各塩素含有有機化合物の塩素含有率は、以下の式から計算する。
(式2)塩素含有有機化合物の塩素含有率=塩素含有有機化合物内の塩素数×塩素の原子量(35.5[g/mol])/塩素含有有機化合物の分子量[g/mol]
なお、フェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)と、(PRS)以外のラジカル捕捉剤とを併用していてもよい。
フェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)は、親水性ウレタンプレポリマー(UP)に添加してもよいし、予め、ポリイソシアネート成分(A)及び/又はポリオール成分(B)に添加してから親水性ウレタンプレポリマー(UP)を得てもよい。
その他の成分としては、生理活性を有する薬物(中枢神経用薬、アレルギー用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、代謝性医薬品、抗悪性腫瘍剤、抗生物質製剤及び化学療法剤等)、充填剤(カーボンブラック、ベンガラ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸ナトリウム、酸化チタン、アクリル系樹脂粉末及び各種セラミック粉末等)、及び可塑剤(DBP、DOP、TCP、トリブトキシエチルホスフェート及びその他各種エステル等)等が含まれる。その他の成分を含む場合、これらの含有量は用途等によって適宜決定される。また、その他の成分は、予めポリイソシアネート成分(A)、ポリオール成分(B)及び/又はフェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)に混合してプレポリマー反応を行ってもよく、また、反応後の親水性ウレタンプレポリマー(UP)及び/又はフェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)に混合してもよい。
従って、本発明の接着剤は、手術などの医療行為において、血液などの体液と接触すると、その水分により急速に重合が進行し、接着強度が発現する。また、必要に応じて、例えば生理食塩水などを噴霧して水分を補給することにより、初期接着強度を高めることができる。
参考文献1(特開昭57−108055号公報)の記載に準じて含フッ素非芳香族ポリイソシアネート{ビス(イソシアナトメチル)パーフルオロブタン[OCN−CH2−(CF2)4−CH2−NCO]}(a1−1)を合成したところ、(a1−1)中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は0.027%であり、加水分解性塩素含有量は0.120%であった。
製造例1で得た(a1−1)を、減圧蒸留(75〜80℃/3〜5mmHg)し、蒸留物をさらに同じ条件で減圧蒸留することを3回繰り返し、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート(a1−2)を得た。
含フッ素非芳香族ポリイソシアネート(a1−2)中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は、0.012%であり、加水分解性塩素含有量は0.025%であった。
製造例1の(a1−1)を、(a1−1)/塩化メチレン/イオン交換水=10部/10部/10部の比率で混合し、分液ロートを使って30秒×5回振盪して水洗抽出操作を行い、(a1−1)を含む塩化メチレン(有機)層と水層とに分液した。さらに、この(a1−1)を含む有機層を、10部のイオン交換水で水洗抽出操作を5回繰り返すことにより水洗した。
この有機層に0.2部の無水硫酸マグネシウムを加えて静置し、濾過して脱水(乾燥)した。
この有機層から30〜50℃で塩化メチレンを減圧留去した後、さらに減圧蒸留(72〜83℃/3〜5mmHg)して含フッ素非芳香族ポリイソシアネート(a1−3)を得た。
含フッ素非芳香族ポリイソシアネート(a1−3)中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は0.020%、加水分解性塩素含有量は0.025%であった。
参考文献1の記載に準じて含フッ素非芳香族ポリイソシアネート{ビス(イソシアナトメチル)パーフルオロヘキサン[OCN−CH2−(CF2)6−CH2−NCO]}(a2−1)を合成したところ、(a2−1)中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は0.018%、加水分解性塩素含有量は0.08%であった。
製造例2と同様の条件で、(a2−1)を減圧蒸留を3度繰り返して含フッ素非芳香族ポリイソシアネート(a2−2)を得た。含フッ素非芳香族ポリイソシアネート(a2−2)中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量を測定したところ0.011%、加水分解性塩素含有量は0.042%であった。
参考文献2(J.Macromol.Sci.Phys.B1,831 1967)の記載に準じて含フッ素非芳香族ポリイソシアネート{パーフルオロトリメチレンジイソシアネート[OCN−(CF2)3−NCO]}(a3−1)を合成したところ、(a3−1)中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は0.052%、加水分解性塩素含有量は0.140%であった。
製造例6で得た(a3−1)を、減圧蒸留(55〜60℃/300〜360mmHg)し、さらに減圧蒸留を3度繰り返して含フッ素非芳香族ポリイソシアネート(a3−2)を得た。含フッ素非芳香族ポリイソシアネート(a3−2)中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量を測定したところ0.002%、加水分解性塩素含有量は0.030%であった。
参考文献2の記載に準じて含フッ素非芳香族ポリイソシアネート{{パーフルオロオクチルジイソシアネート[OCN−(CF2)8−NCO]}(a4−1)を合成したところ、(a4−1)中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は0.019%、加水分解性塩素含有量は0.072%であった。
製造例8で得た(a4−1)を、減圧蒸留(110〜115℃/220〜260mmHg)し、さらに減圧蒸留を3度繰り返して含フッ素非芳香族ポリイソシアネート(a4−2)を得た。含フッ素非芳香族ポリイソシアネート(a4−2)中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量を測定したところ0.011%、加水分解性塩素含有量は0.031%であった。
オートクレーブにエチレングリコール15.5部、水酸化カリウム3.8部を仕込み、窒素置換後(気相部の酸素濃度450ppm)120℃にて60分間真空脱水した。ついで、100〜130℃でエチレンオキシド784.5部とプロピレンオキシド200部との混合物を約10時間で圧入した後、130℃で3時間反応を続け、オキシエチレン基の含有量が80%である液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテル1000部をオートクレーブに入れ、窒素置換(気相部の酸素濃度450ppm)を行い、30部のイオン交換水を加え、その後、合成ケイ酸マグネシウム(ナトリウム含有量0.2%)を10部加え、再度窒素置換した後、90℃にて45分間、攪拌速度300rpmで攪拌した。次いで、ガラスフィルタ−(GF−75:東洋濾紙製)を用い、窒素下で濾過を行い、エチレンオキシド/プロピレンオキシドランダム共付加体(b1)を得た。この(b1)の数平均分子量は4000、オキシエチレン基の含有量は80%であった。官能基数は2であった。
オートクレーブにエチレングリコール15.5部、水酸化カリウム3.8部を仕込み、窒素置換後(気相部の酸素濃度450ppm)120℃にて60分間真空脱水した。ついで、100〜130℃でエチレンオキシド484.5部とプロピレンオキシド500部との混合物を約10時間で圧入した後、130℃で3時間反応を続け、オキシエチレン基の含有量が50%である液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例10と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体(b2)を得た。この(b2)の数平均分子量は4000、オキシエチレン基の含有量は50%であった。官能基数は2であった。
オートクレーブにエチレングリコール60.0部、水酸化カリウム3.8部を仕込み、窒素置換後(気相部の酸素濃度450ppm)120℃にて60分間真空脱水した。ついで、100〜130℃でエチレンオキシド940.0部を約10時間で圧入した後、130℃で3時間反応を続け、オキシエチレン基の含有量が100%である液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例10と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体(b3)を得た。この(b3)の数平均分子量は1000、オキシエチレン基の含有量は100%であった。官能基数は2であった。
オートクレーブにエチレングリコール30.8部、水酸化カリウム3.8部を仕込み、窒素置換後(気相部の酸素濃度450ppm)120℃にて60分間真空脱水した。ついで、100〜130℃でエチレンオキシド754.6部とプロピレンオキシド218.8部との混合物を約10時間で圧入した後、130℃で3時間反応を続け、オキシエチレン基の含有量が100%である液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例10と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体(b4)を得た。この(b4)の数平均分子量は3000、オキシエチレン基の含有量は75%、官能基数は3であった。
オートクレーブにプロピレングリコール362部、水酸化カリウム3.8部を仕込み、窒素置換後(気相部の酸素濃度450ppm)120℃にて60分間真空脱水した。ついで、100〜130℃でプロピレンオキシド632部を約10時間で圧入した後、揮発分0.1%以下になるまで130℃で反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例10と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレンオキシド付加体(b5)を得た。この(b5)の数平均分子量は210、オキシエチレン基の含有量は0%であった。官能基数は2であった。
ポリオール成分(B)として製造例10で得たエチレンオキシド/プロピレンオキシドランダム共付加体(b1)90部と製造例14で得たプロピレンオキシド付加体(b5)10部の混合物を使用し、これを窒素雰囲気下、100℃にて2時間減圧下脱水した後、40℃に冷却した後、ポリイソシアネート成分(A)として製造例2で得られた(a1−2)を45.6部(NCO基/OH基比=2/1)加え、均一に撹拌した後、80℃に昇温し、80℃で6時間反応させて、親水性ウレタンプレポリマーを製造し、本発明の医療用接着剤(P1)とした。ポリイソシアネート成分(A)中の加水分解性塩素含有量(%)、ポリオール成分(B)中のオキシエチレン基の含有量(%)、親水性ウレタンプレポリマー中のイソシアネート基の含有量(%)、親水性ウレタンプレポリマーの数平均分子量(Mn)、親水性ウレタンプレポリマー中のオキシエチレン基の含有量(%)、医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量(%)及び医療用接着剤中の加水分解性塩素含有量(%)を表1−2に示す。
また、(P1)100部に、フェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)としてテトラキス−[メチレン−3−(3’,5’−ジ−t−ブチル4’−ヒドロキシフェニル)プロピオネート]メタン(イルガノックス1010、チバスペシャリティケミカルズ社製)を0.2部添加して、(P1−1)を得た。
また、(P1)100部に、テトラキス−[メチレン−3−(3’,5’−ジ−t−ブチル4’−ヒドロキシフェニル)プロピオネート]メタンを0.5部添加して(P1−2)を得た。
実施例1において、ポリイソシアネート成分(A)及びポリオール成分(B)として表1−1に記載のものをそれぞれ使用して、親水性ウレタンプレポリマーを製造し、医療用接着剤(P2)〜(P13)とした。それぞれのポリイソシアネート成分(A)中の加水分解性塩素含有量(%)、ポリオール成分(B)中のオキシエチレン基の含有量(%)、親水性ウレタンプレポリマー中のイソシアネート基の含有量(%)、親水性ウレタンプレポリマーの数平均分子量(Mn)、親水性ウレタンプレポリマー中のオキシエチレン基の含有量(%)、医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量(%)及び医療用接着剤中の加水分解性塩素含有量(%)を表1−2に示す。
また、実施例1において、(P1)に変えて(P2)〜(P13)をそれぞれ用いる以外は同様にして、(P2−1)〜(P13−1)及び(P2−2)〜(P13−2)を得た。
実施例1において、ポリイソシアネート成分(A)及びポリオール成分(B)として表2−1に記載のものをそれぞれ使用して、親水性ウレタンプレポリマーを製造し、医療用接着剤(P’1)〜(P’14)とした。それぞれのポリイソシアネート成分(A)中の加水分解性塩素含有量(%)、ポリオール成分(B)中のオキシエチレン基の含有量(%)、親水性ウレタンプレポリマー中のイソシアネート基の含有量(%)、親水性ウレタンプレポリマーの数平均分子量(Mn)、親水性ウレタンプレポリマー中のオキシエチレン基の含有量(%)、医療用接着剤中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量(%)及び医療用接着剤中の加水分解性塩素含有量(%)を表2−2に示す。
また、実施例1において、(P1)に変えて(P’1)〜(P’14)を用いる以外は同様にして、(P’1−1)〜(P’14−1)及び(P’1−2)〜(P’14−2)を得た。
○ポリイソシアネート成分
a5:ヘキサメチレンジイソシアネート[OCN−(CH2)6−NCO]、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は0.000%、加水分解性塩素含有量は0.005%、旭化成ケミカル株式会社製、品名「デュラネート 50M−HDI」
a6:2,4−トリレンジイソシアネート、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は0.000%、加水分解性塩素含有量は0.004%、日本ポリウレタン工業株式会社製、品名「コロネートT−100」
a7:イソシアヌレート型ヘキサメチレンジイソシアネート、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は0.000%、加水分解性塩素含有量は0.004%、旭化成(株)製、品名「デュラネート TPA−100」
○ポリオール成分
b6:ポリテトラメチレンエーテルグリコール650、数平均分子量は650、オキシエチレン基の含有量は0%、三菱化学株式会社製、品名「PTMG650」
それぞれのポリイソシアネート(a1−1)〜(a7)中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量(重量%)は、測定試料としてそれぞれのポリイソシアネート(a1−1)〜(a7)を用いて、それぞれ(a1−1)〜(a7)中の塩素含有有機化合物含有量をGC(条件は前述と同様)により測定し、下記式3により算出した。
(式3)ポリイソシアネート成分(A)中の塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量(重量%)=[{Σ(各塩素含有有機化合物の定量値(g)×各塩素含有有機化合物の塩素含有率)}÷測定試料の重量(g)]×100
なお、各塩素含有有機化合物の塩素含有率は、上記式2から計算した。
スライドガラスに医療用接着剤(P1)〜(P13)及び(P’1)〜(P’14)をそれぞれ0.2〜0.3g塗布し、超純水を入れた100mLのビーカーに塗付部分が完全につかるように入れ、各医療用接着剤を硬化させ硬化被膜を作製した。約2時間後に硬化被膜を取り出した。
硬化被膜を離型紙にのせ、12〜36時間凍結乾燥を行った。凍結乾燥後の重量(w1)を測定し、容器に入れ、超純水30mLに浸漬させ密閉した。
これを60℃の乾燥機にいれ、4週間後に取り出した。デカンテーションにより、不溶解物と上澄み液とに分離し、不溶解物を離型紙にのせ、24〜48時間凍結乾燥を行った。上澄み液についてもシャーレ上で、24〜48時間凍結乾燥を行った。
不溶解物の凍結乾燥物の重量(w2)を測定し、下記式により分解率を算出した。
分解率=(w1−w2)/w1×100
医療用接着剤(P1)〜(P13)及び(P’1)〜(P’14)の分解率(%)の測定結果を表1−2及び表2−2に示す。
評価1の上澄み液について、JIS Z 8802に従ってpHを測定した。さらに、上澄み液を凍結乾燥したもの10mgを、重DMSO 0.5mLに溶解したサンプルを用いて、1H NMR測定を行い、アルデヒド(9.6ppm付近のピーク)、カルボン酸(12.4ppm付近のピーク)のそれぞれのピーク強度と、メチル・メチン基等(1.4〜0.6ppmのピーク)ピーク強度との比(%)を求めた。その比をもとに、アルデヒド、カルボン酸が生成しているかどうかを評価した。測定結果を表1−2及び表2−2に示す。
医療用接着剤(P1−1)〜(P13−1)、(P1−2)〜(P13−2)、(P’1−1)〜(P’14−1)及び(P’1−2)〜(P’14−2)をそれぞれポリプロピレン製の2mlシリンジに、窒素雰囲気下で充填し、25kGyのγ線を照射して、照射後の医療用接着剤(P1−1)〜(P13−1)、(P1−2)〜(P13−2)、(P’1−1)〜(P’14−1)及び(P’1−2)〜(P’14−2)を得た。
評価1及び2において、「医療用接着剤(P1)〜(P13)及び(P’1)〜(P’14)」に変えて、この「照射後の医療用接着剤(P1−1)〜(P13−1)、(P1−2)〜(P13−2)、(P’1−1)〜(P’14−1)及び(P’1−2)〜(P’14−2)」を用いる以外は同様にして、<評価1>及び<評価2>と同じ方法で、分解率測定を行った。結果を表1−2及び表2−2に示す。
さらに、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が多い比較例1〜14の医療用接着剤においては、酸化防止剤を添加しても、γ線照射による滅菌処理による劣化分解を防ぐことができなかった。また、酸化防止剤の添加量を増やしても、劣化分解をおさえることができなかった。
一方、表1−2の結果から、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が0.005%以下(0.0005〜0.0048%)である実施例1〜13の接着剤は、分解しにくいことが分かる。したがって、長期にわたって組織をシールすることができる。また、有毒であるアルデヒドやカルボン酸が生成しにくいため、安全であることも分かる。
さらに、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が少ない本発明の実施例1〜13の医療用接着剤と、酸化防止剤とを組み合わせることで、医療用接着剤として必要なγ線照射による滅菌処理後でも、硬化体が劣化分解しにくく、安定性の高い医療用接着剤を提供することができることがわかる。
Claims (5)
- 含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物(A1)を必須成分とするポリイソシアネート成分(A)と、親水性ポリオール(B1)を必須成分とするポリオール成分(B)との反応生成物である親水性ウレタンプレポリマー(UP)を含んでなり、塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量が前記親水性ウレタンプレポリマー(UP)の重量に基づいて0.005重量%以下であり、
前記含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物(A1)は、ジフルオロメチレンジイソシアネート、パーフルオロジメチレンジイソシアネート、パーフルオロトリメチレンジイソシアネート、パーフルオロオクチルジイソシアネート、パーフルオロエイコシレンジイソシアネート、ビス(イソシアナトメチル)パーフルオロプロパン、ビス(イソシアナトメチル)パーフルオロブタン、ビス(イソシアナトメチル)パーフルオロペンタン及びビス(イソシアナトメチル)パーフルオロヘキサンからなる群より選択される少なくとも1種であり、
前記親水性ポリオール(B1)は、2個の活性水素を有する化合物へのエチレンオキシド付加体及び2個の活性水素を有する化合物へのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体からなる群より選択される少なくとも1種であって、オキシエチレン基の含有量が30〜100重量%のポリエーテルポリオール(B−1)であり、
前記塩素含有有機化合物は、下記化合物(1)〜(14)、化合物(1)と(B)との反応生成物、化合物(2)と(B)の反応生成物、化合物(7)と(B)との反応生成物及び化合物(8)と(B)との反応生成物であり、
前記塩素含有有機化合物が有する塩素の含有量は、下記化合物(1)〜(14)、化合物(1)と(B)との反応生成物、化合物(2)と(B)の反応生成物、化合物(7)と(B)との反応生成物及び化合物(8)と(B)との反応生成物が有する塩素の含有量の合計値である医療用接着剤。
化合物(1):下記一般式(I)で表される化合物。一般式(I)中、nは1〜20の整数を表す。
OCNCH2(CF2)nCH2OCOCl (I)
化合物(2):下記一般式(II)で表される化合物。一般式(II)中、nは1〜20の整数を表す。
OCNCH2(CF2)nCH2Cl (II)
化合物(3):下記一般式(III)で表される化合物。一般式(III)中、nは1〜20の整数を表す。
ClOCOCH2(CF2)nCH2OCOCl (III)
化合物(4):下記一般式(IV)で表される化合物。一般式(IV)中、nは1〜20の整数を表す。
ClCH2(CF2)nCH2Cl (IV)
化合物(5):下記一般式(V)で表される化合物。
O(CH2CH2Cl)2 (V)
化合物(6):下記一般式(VI)で表される化合物。
ClOCO(CH2CH2OCH2)2OCH3 (VI)
化合物(7):下記一般式(VII)で表される化合物。一般式(VII)中、nは1〜22の整数を表す。
OCN(CF2)nOCOCl (VII)
化合物(8):下記一般式(VIII)で表される化合物。一般式(VIII)中、nは1〜22の整数を表す。
OCN(CF2)nCl (VIII)
化合物(9):下記一般式(IX)で表される化合物。一般式(IX)中、nは1〜22の整数を表す。
ClOCO(CF2)nOCOCl (IX)
化合物(10):下記一般式(X)で表される化合物。一般式(X)中、nは1〜22の整数を表す。
Cl(CF2)nCl (X)
化合物(11):下記一般式(XI)で表される化合物。
O(CH2CH2OCOCl)2 (XI)
化合物(12):下記一般式(XII)で表される化合物。
ClOCOCH2CH2OCH2CH2OCOCl (XII)
化合物(13):下記一般式(XIII)で表される化合物。
ClCH2CH2OCH2CH2OCOCl (XIII)
化合物(14):下記一般式(XIV)で表される化合物。
ClCH2CH2OCH2CH2OCH3 (XIV) - 前記親水性ウレタンプレポリマー(UP)のイソシアネート基含有量が前記親水性ウレタンプレポリマー(UP)の重量に基づいて1〜10重量%である請求項1に記載の医療用接着剤。
- 前記ポリオール成分(B)が、ジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのランダム共付加体と、ポリプロピレングリコールとの混合物である請求項1又は2に記載の医療用接着剤。
- 生体組織の接着に使用される請求項1〜3のいずれかに記載の医療用接着剤。
- 前記生体組織が、血管、心臓、呼吸器及び消化器からなる群より選ばれる少なくとも1種の組織である請求項4に記載の医療用接着剤。
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