JP7236378B2 - 子宮頸管用シーリング剤 - Google Patents
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Description
本発明は、子宮の止血、膣液のシーリング剤として使用することができ、特に、子宮頸管を封鎖し羊水流出を抑制することができ、さらに生殖器組織を傷つけずに剥離することができる生殖器用シーリング剤を提供することを目的とする。
すなわち、本発明は、25℃での下記硬化物(X)の貯蔵弾性率G’が200~2,000kPaである生殖器用シーリング剤である。
硬化物(X):生殖器用シーリング剤を厚さ120~150μmにして硬化させた硬化物 。
25℃での硬化物(X)の貯蔵弾性率G’は、250~1,900kPaが好ましく、300~1,800kPaがより好ましい。
貯蔵弾性率G’が200kPa未満であると、貯蔵弾性率が低く生殖器組織への追随性が乏しくなり、2,000kPaを超えると、被膜が硬くなり、生殖器組織への追随性が乏しくなる。
生殖器用シーリング剤の組成により硬化物の作成方法は異なるが、厚さ120~150μmであれば、特に限定されない。
なお、上記「硬化物(X)の厚さ」は、本発明の生殖器用シーリング剤が液体状である場合には、液体状の生殖器用シーリング剤の塗布厚さを意味し、本発明の生殖器用シーリング剤が固体状である場合には、固体状の生殖器用シーリング剤を、厚さ計を用いて等間隔の10箇所で測定した厚さの平均値を意味する。
これらのうち、柔軟性及び生殖器組織への追随性の観点からウレタン樹脂を含む生殖器用シーリング剤が好ましく、さらに硬化速度の観点から、ポリイソシアネート成分(A)と、親水性ポリオール(B1)を含有するポリオール成分(B)との反応物であるNCO末端ウレタンプレポリマー(UP)を含んでなる生殖器用シーリング剤がより好ましい。
本発明の生殖器用シーリング剤は、フッ素原子を含まないポリイソシアネート化合物(A2)及び含フッ素芳香族ポリイソシアネート化合物(A3)等を併用してもよい。
OCN-Rf-NCOで表されるものとしては、ジフルオロメチレンジイソシアネート、パーフルオロジメチレンジイソシアネート、パーフルオロトリメチレンジイソシアネート、パーフルオロオクチルジイソシアネート及びパーフルオロエイコシレンジイソシアネート等が挙げられる。
また、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物(A1)は、1種でも、2種以上の混合物でもよい。
また、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物(A1)のうち、架橋反応等の副反応が起こりにくい観点等から、イソシアネート基を2個持つものが好ましい。
これらのポリイソシアネート化合物(A2)のうち、反応性の観点等から、フッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート(A24)が好ましく、MDI及びTDIがより好ましい。
また、安全性の観点から、フッ素原子を含まない脂肪族ポリイソシアネート(A21)が好ましく、HDIがより好ましい。
これらの含フッ素芳香族ポリイソシアネート化合物(A3)のうち、反応性の観点等から、少なくとも芳香環の水素原子の一部又は全部がフッ素原子で置換された含フッ素芳香族ポリイソシアネート(A31)及び含フッ素芳香族ポリイソシアネート(A33)が好ましく、含フッ素芳香族ポリイソシアネート(A33)がより好ましい。
ここで「HLB」とは、親水性と親油性のバランスを示す指標であって、例えば「界面活性剤入門」〔2007年三洋化成工業株式会社発行、藤本武彦著〕212頁に記載されている小田法によって、有機化合物の有機性の値と無機性の値との比率から計算することができる。
HLB≒10×無機性/有機性
HLBを導き出すための有機性の値及び無機性の値については上記「界面活性剤入門」213頁に記載の表の値を用いて算出できる。
また、炭素数3~8のアルキレンオキシドとしては、生殖器組織への接着強度の観点から、1,2-プロピレンオキシドが好ましい。以下、単に「プロピレンオキシド」と記載するものは、「1,2-又は1,3-プロピレンオキシド」を意味する。
なお、活性水素を2個有する化合物を用いた場合には2価の親水性ポリオールが得られ、活性水素を3個以上有する化合物を用いた場合には3価以上の親水性ポリオールが得られる。
少なくとも2個の活性水素を有する化合物は、1種でも2種以上の混合物でもよい。
少なくとも2個の活性水素を有する化合物としては、生体への安全性及び生殖器組織への接着強度の観点から、水及びジオールが好ましく、水及び炭素数2~30のアルキレングリコールがより好ましく、水及び炭素数2~4のアルキレングリコールがさらに好ましい。
オキシエチレン基を含有するポリエーテルポリオール(B11)は、1種でも2種以上の混合物でもよい。
なお、ヒドロキシル基当量は、JIS K1557-1:2007に準拠して測定される。
なお、少なくとも2個の活性水素を有する化合物としては、ポリカルボン酸、ポリカルボン酸の酸無水物及びポリカルボン酸低級アルキルエーテル等も使用することができる。これらを使用する場合、これらの使用量(モル%)としては、使用した少なくとも2個の活性水素を有する化合物全ての合計モル数を基準にして、0.1~10モル%が好ましく、0.1~5モル%がより好ましく、0.1~2モル%がさらに好ましい。この範囲であると、生殖器組織への接着強度等がさらに良好となる。
これらのうち、生殖器組織への接着強度の観点等から、ジオールへのエチレンオキシド付加体と、ジカルボン酸、或いは、ジカルボン酸の酸無水物及び/又はジカルボン酸低級アルキルエステルにより得られるポリエステルジオール、並びに、ジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのランダム又はブロック共付加体と、ジカルボン酸、或いは、ジカルボン酸の酸無水物及び/又はジカルボン酸低級アルキルエステルにより得られるポリエステルジオールが好ましく、ジオールへのエチレンオキシド付加体と、ジカルボン酸、或いは、ジカルボン酸の酸無水物及び/又はジカルボン酸低級アルキルエステルにより得られるポリエステルジオールがより好ましい。
これらのポリエステルポリオール(B12)は、1種でも2種以上の混合物でもよい。
親水性ポリオール(B1)としては、水との反応が速くなり生殖器組織への接着強度等がさらに良好となるという観点等から、オキシエチレン基を含有するポリエーテルポリオール(B11)が好ましい。親水性ポリオール(B1)としては、ジオールへのエチレンオキシド付加体、及び、ジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体がより好ましく、ジオールへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共付加体がさらに好ましい。
親水性ポリオール(B1)中のオキシエチレン単位の含有量は、親水性ポリオール(B1)の重量を基準として30~90重量%が好ましく、40~90重量%がより好ましく、50~90重量%がさらに好ましい。この範囲であると、生殖器組織への接着強度等がさらに良好となる。
また、ポリエーテルポリオール(B21)から得られるポリエステルポリオール(B22)、並びに、オキシエチレン基及び炭素数3~8のオキシアルキレン基を含有しないポリエステルポリオール(B23)等が使用できる。
ポリエーテルポリオール(B21)の好適な例としては、ポリプロピレングリコール(プロピレングリコールのプロピレンオキシド付加体)、ポリアルキレングリコールへのエチレンオキシド付加体(エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック付加体であって、オキシエチレン単位の含有量が5重量%以上30重量%未満のもの等)、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのランダム共重合体(エチレングリコール又はプロピレングリコールへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのランダム付加体であって、オキシエチレン単位の含有量が10~25重量%のもの等)、ポリテトラメチレングリコール(1,4-ブチレングリコールの1,2-、1,3-、2,3-又は1,4-ブチレンオキシド付加体)、及び、1,4-ブチレンオキシドとエチレンオキシドの共重合体(エチレングリコール又はブチレングリコールへのエチレンオキシド10~25重量%と、1,4-ブチレンオキシド75~90重量%のブロック又はランダム付加体であって、オキシエチレン単位の含有量が10~25重量%のもの等)等が挙げられる。
これらのうち、生殖器組織への接着性の観点等から、ポリプロピレングリコールへのエチレンオキシド付加体(オキシエチレン単位の含有量が5重量%以上30重量%未満のもの等)が好ましく、ポリプロピレングリコールへのエチレンオキシド付加体(オキシエチレン単位の含有量が15重量%以上30重量%未満のもの等)がより好ましい。
これらのポリエーテルポリオール(B21)は、1種でも2種以上の混合物でもよい。
これらのポリエステルポリオール(B22)は、1種でも2種以上の混合物でもよい。
ポリエステルポリオール(B23)の好適な例としては、ブタンジオール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール;エチレングリコール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール;ヘキサメチレングリコール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール;エチレングリコール、ブタンジオール及びアジピン酸から誘導されるポリエステルジオール;エチレングリコール及びセバシン酸から誘導されるポリエステルジオール;シクロヘキサンジオール及びフタル酸から誘導されるポリエステルジオール;並びにカプロラクトンの開環重合により誘導されるポリカプロラクトン等が挙げられる。
これらのポリエステルポリオール(B23)は、1種でも2種以上の混合物でもよい。
また、ポリオール成分(B)中の平均のヒドロキシル基当量は、50~5000が好ましく、100~4000がより好ましく、200~3000がさらに好ましい。この範囲であると、生殖器組織への接着強度等がさらに良好となる。
また、ポリオール成分(B)全体の数平均分子量は、100~10000が好ましく、200~8000がより好ましい。この範囲であると、生殖器用シーリング剤の硬化物の柔軟性が良好となり、生殖器組織への接着性が適度となる。
装置:ゲルパーミエーションクロマトグラフ
溶媒:THF
サンプル濃度:0.25wt%
カラム固定相:TSKgelSuperH4000
カラム温度:40℃
ポリオール成分(B)中の親水性の低い他のポリオール(B2)の含有量(重量%)は、生殖器組織への接着性の観点から、ポリオール成分(B)の重量を基準として、1~80重量%が好ましく、5~70重量%がより好ましい。
ポリイソシアネート成分(A)とポリオール成分(B)との使用量比としては、(A)のイソシアネート基と(B)のヒドロキシル基との当量比(NCO基/OH基)として、1.5~3が好ましく、1.8~2.3がより好ましく、1.9~2.1がさらに好ましい。この範囲であると、粘度が比較的低く、シーリング剤としてさらに取り扱いやすくなり、また生殖器組織への接着強度もさらに良好となる。
NCO末端ウレタンプレポリマー(UP)は、分子内に、少なくとも2個(好ましくは2個)のイソシアネート基を持ち、活性水素を持たない構造を有する。
なお、NCO末端ウレタンプレポリマー(UP)中のイソシアネート基の位置は、血液や体液等との反応性の観点等から、立体障害の少ない位置が好ましく、立体障害の少ない末端位置がより好ましい。
なお、NCO末端ウレタンプレポリマー(UP)中のウレタン基及びウレア基の合計含有量は、原料の仕込量から算出することができる。
なお、NCO末端ウレタンプレポリマー(UP)中のフッ素の含有量は、該NCO末端ウレタンプレポリマー(UP)を製造する際に用いた各成分の仕込み量から算出することができる。具体的には、NCO末端ウレタンプレポリマー(UP)を製造する際に用いた含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物(A1)中のフッ素の含有量(L1)(重量%)と、ポリイソシアネート成分(A)及びポリオール成分(B)の合計重量に対する(A1)の割合(L2)(重量%)から、以下の計算式により算出することができる。
NCO末端ウレタンプレポリマー(UP)のフッ素の含有量(重量%)=(L1)×(L2)/100
なお、フェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)と、(PRS)以外のラジカル捕捉剤とを併用していてもよい。
フェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)は、NCO末端ウレタンプレポリマー(UP)に添加してもよいし、予め、ポリイソシアネート成分(A)及び/又はポリオール成分(B)に添加してからNCO末端ウレタンプレポリマー(UP)を得てもよい。
その他の成分としては、生理活性を有する薬物(中枢神経用薬、アレルギー用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、代謝性医薬品、抗悪性腫瘍剤、抗生物質製剤及び化学療法剤等)、充填剤(カーボンブラック、ベンガラ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸ナトリウム、酸化チタン、アクリル系樹脂粉末及び各種セラミック粉末等)、及び可塑剤(DBP、DOP、TCP、トリブトキシエチルホスフェート及びその他各種エステル等)等が含まれる。その他の成分を含む場合、これらの含有量は用途等によって適宜決定される。また、その他の成分は、予めポリイソシアネート成分(A)、ポリオール成分(B)及び/又はフェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)に混合してプレポリマー反応を行ってもよく、また、反応後のNCO末端ウレタンプレポリマー(UP)及び/又はフェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)に混合してもよい。
水に対する接触角は、上述した硬化物(X)のガラス板と接している面でなく、大気と接している面について接触角計(協和界面科学(株)製、「PD-W型」)を用いて測定する。
従って、本発明の生殖器用シーリング剤は、羊水等の水分により急速に重合が進行し、子宮からの羊水流出防止(シーリング)機能を発現する。また、必要に応じて、例えば生理食塩水などを噴霧して水分を補給することにより、初期接着強度を高めることができる。
子宮頸管のシーリング方法としては、子宮頸管に直接注入する方法や治具等を用いて注入する方法等が挙げられる。シーリング方法は子宮頸管の粘液状態や羊水流出状況等に応じて、選択することが出来る。
オートクレーブにエチレングリコール15.5部、水酸化カリウム3.8部を仕込み、窒素置換後(気相部の酸素濃度450ppm)120℃にて60分間真空脱水した。
ついで、100~130℃でエチレンオキシド784.5部と1,2-プロピレンオキシド200部との混合物を約10時間で圧入した後、130℃で3時間反応を続け、オキシエチレン単位の含有量が80%である液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテル1000部をオートクレーブに入れ、窒素置換(気相部の酸素濃度450ppm)を行い、30部のイオン交換水を加え、その後、合成ケイ酸マグネシウム(ナトリウム含有量0.2%)を10部加え、再度窒素置換した後、90℃にて45分間、攪拌速度300rpmで攪拌した。次いで、ガラスフィルタ-(GF-75:東洋濾紙製)を用い、窒素下で濾過を行い、エチレングリコールへのエチレンオキシドと1,2-プロピレンオキシドとのランダム共付加体(B1-1)を得た。
この(B1-1)の数平均分子量は4000、オキシエチレン単位の含有量は80%、アルカリ金属及び/又はアルカリ土類金属の含有量は0.02mmol/kgであった。
オートクレーブにプロピレングリコール42.2部、水酸化カリウム3.8部を仕込み、窒素置換後(気相部の酸素濃度450ppm)120℃にて60分間真空脱水した。
ついで、100~130℃でエチレンオキシド800.0部と1,2-プロピレンオキシド157.8部との混合物を約10時間で圧入した後、揮発分0.1%以下になるまで130℃で反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを上記の製造例1と同様の方法で、合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレングリコールへのエチレンオキシドと1,2-プロピレンオキシドとのランダム共付加体(B1-2)を得た。
この(B1-2)の数平均分子量は1800、オキシエチレン単位の含有量は84%、アルカリ金属及び/又はアルカリ土類金属の含有量は0.03mmol/kgであった。
オートクレーブにプロピレングリコール362部、水酸化カリウム3.8部を仕込み、窒素置換後(気相部の酸素濃度450ppm)120℃にて60分間真空脱水した。
ついで、100~130℃で1,2-プロピレンオキシド632部を約10時間で圧入した後、揮発分0.1%以下になるまで130℃で反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを上記の製造例1と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレングリコールへの1,2-プロピレンオキシド付加体(B2-1)を得た。
この(B2-1)の数平均分子量は210、オキシエチレン単位の含有量は0%、アルカリ金属及び/又はアルカリ土類金属の含有量は0.04mmol/kgであった。
オートクレーブにプロピレングリコール100部、水酸化カリウム3.8部を仕込み、窒素置換後(気相部の酸素濃度450ppm)120℃にて60分間真空脱水した。
ついで、100~130℃で1,2-プロピレンオキシド681部を約10時間で圧入した後、揮発分0.1%以下になるまで130℃で反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを上記の製造例1と同様の方法で合成ケイ酸マグネシウムで処理し、プロピレングリコールへの1,2-プロピレンオキシド付加体(B2-2)を得た。この(B2-2)の数平均分子量は600、オキシエチレン単位の含有量は0%、アルカリ金属及び/又はアルカリ土類金属の含有量は0.03mmol/kgであった。
ポリオール成分(B)として、製造例1で得たエチレンオキシドと1,2-プロピレンオキシドとのランダム共付加体(B1-1)86.5部を用い、この(B1-1)を窒素雰囲気下、100℃にて2時間減圧下脱水した後、50℃に冷却し、フェノール系ラジカル捕捉剤(PRS)として0.5部のテトラキス-[メチレン-3-(3’,5’-ジ-t-ブチル4’-ヒドロキシフェニル)プロピオネート]メタン(イルガノックス1010、チバスペシャリティケミカルズ(株)製)を添加し、30分間均一に攪拌した。さらに40℃に冷却した後、含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物(A1)としてビス(イソシアナトメチル)パーフルオロブタン{OCN-CH2-(CF2)4-CH2-NCO}(A1-1)を13.5部(NCO基/OH基比=2/1)を加え、均一に撹拌した後、80℃に昇温し、80℃で6時間反応させて、本発明のNCO末端ウレタンプレポリマー(UP-1)を得て、これをそのまま生殖器用シーリング剤(1)として用いた。
なお、(UP-1)のイソシアネート基含有量は1.8%であった。ポリオール成分(B)中のオキシエチレン単位の含有量は80%、(UP-1)中のオキシエチレン単位の含有量は69%、(UP-1)中のフッ素の含有量が6.6重量%であった。
表2に記載の組成を用いたこと以外は実施例1と同様にしてNCO末端ウレタンプレポリマー(UP-2)~(UP-7)及び(UP’-1)、(UP’-2)を得て、これらを実施例2~7に係る生殖器用シーリング剤及び比較例1~2に係る生殖器用シーリング剤として用いた。
(B1-1):製造例1で得たエチレングリコールへのエチレンオキシドと1,2-プロピレンオキシドとのランダム共付加体
(B1-2):製造例2で得たプロピレングリコールへのエチレンオキシドと1,2-プロピレンオキシドとのランダム共付加体
(B2-1):製造例3で得たプロピレングリコールへの1,2-プロピレンオキシド付加体
(B2-2):製造例4で得たプロピレングリコールへの1,2-プロピレンオキシド付加体
(A1-1):ビス(イソシアナトメチル)パーフルオロブタン{OCN-CH2-(CF2)4-CH2-NCO}、フッ素原子の含有量49重量%
(A1-2):パーフルオロトリメチレンジイソシアネート{OCN-(CF2)3-NCO}、フッ素原子の含有量49重量%
(A2-1):ヘキサメチレンジイソシアネート、フッ素原子の含有量0重量%
(i)25℃での貯蔵弾性率G’の測定
得られた実施例1~7及び比較例1~2の生殖器用シーリング剤のそれぞれを、1gをガラス板(20×26cm)上にのせ、ガラス棒で塗布厚さ120~150μmに伸ばし、温度25℃、相対湿度1~10%の条件下で24時間静置して硬化させ、幅5~8mm、長さ20~25cmにカットした硬化物(X)を試料とした。
この試料について、動的粘弾性測定装置(「Rheogel-E400」、(株)ユービーエム製)を用いて、測定温度-100℃~50℃、昇温速度2℃/分、周波数11Hz、せん断モード条件にて測定を行い、25℃での硬化物(X)の貯蔵弾性率G’を評価した。結果を表2に示す。
上述した25℃での貯蔵弾性率G’の測定と同様にして試料を作製した。
この試料の大気と接している面について接触角計(協和界面科学(株)製、「PD-W型」)を用いて25℃での硬化物(X)の水に対する接触角を測定した。結果を表2に示す。
ブタ子宮頸管12に実施例1~7及び比較例1~2の生殖器用シーリング剤をそれぞれ0.5g注入してブタ子宮10の出口を密閉した。次いで、子宮卵管接合部13を結紮した。その後、子宮壁より留置したカテーテル21を用いて子宮内腔に継続して20mL/秒の速度で生理食塩水20(37℃)を注入し、経時的に子宮内圧を測定した。子宮口11から生理食塩水20の漏出を認める子宮内圧を耐圧シーリング性として評価した。結果を表2に示す。
耐圧シーリング試験で用いた子宮口密閉法を用いて、ブタ子宮10内に生理食塩水20(37℃)を150mL貯留させ、子宮口11から生理食塩水20が漏出するまでの期間(日数)を長期シーリング性として測定した。結果を表2に示す。
摘出ブタ子宮組織(長さ3cm×幅1cm)を2枚用意し、一方に長さ方向の一端から1cmを残して長さ2cm×幅1cmとなるように実施例1~7及び比較例1~2の生殖器用シーリング剤をそれぞれ0.5g塗布し、もう一方を貼り合わせ、温度37℃、湿度80%RHの条件下で2週間静置した。
その後、JIS K6854-3に準拠してオートグラフを用いて5mm/分の引張速度で剥離し、剥離面の組織損傷を下記基準で評価した。結果を表2に示す。なお、組織損傷はHE染色し、組織をスコアリング評価することによって行った。
5:組織損傷が全体の0%以上、20%未満であった場合
4:組織損傷が全体の20%以上、40%未満であった場合
3:組織損傷が全体の40%以上、60%未満であった場合
2:組織損傷が全体の60%以上、80%未満であった場合
1:組織損傷が全体の80~100%であった場合
11 子宮口
12 子宮頸管
13 子宮卵管接合部
20 生理食塩水
21 カテーテル
Claims (6)
- ポリイソシアネート成分(A)と、親水性ポリオール(B1)を含有するポリオール成分(B)との反応物であるNCO末端ウレタンプレポリマー(UP)を含んでなる子宮からの羊水流出防止に使用される子宮頸管用シーリング剤であって、
前記子宮頸管用シーリング剤を厚さ120~150μmにして硬化させた硬化物(X)の25℃での貯蔵弾性率G’が、200~2,000kPaであり、
前記ポリイソシアネート成分(A)が含フッ素非芳香族ポリイソシアネート化合物(A1)を含有し、前記NCO末端ウレタンプレポリマー(UP)中のフッ素の含有量が、前記NCO末端ウレタンプレポリマー(UP)の重量を基準として1~23重量%である前記子宮頸管用シーリング剤。 - 前記NCO末端ウレタンプレポリマー(UP)中のイソシアネート基の含有量が前記NCO末端ウレタンプレポリマー(UP)の重量を基準として1~10重量%である請求項1に記載の子宮頸管用シーリング剤。
- 前記NCO末端ウレタンプレポリマー(UP)中のウレタン基及びウレア基の合計含有量が、前記NCO末端ウレタンプレポリマー(UP)の重量を基準として1~20重量%である請求項1又は2に記載の子宮頸管用シーリング剤。
- 前記親水性ポリオール(B1)中のオキシエチレン単位の含有量が、前記親水性ポリオール(B1)の重量を基準として30~90重量%である請求項1~3のいずれかに記載の子宮頸管用シーリング剤。
- 前記ポリオール成分(B)中のオキシエチレン単位の含有量が、前記ポリオール成分(B)の重量を基準として30~90重量%である請求項1~4のいずれかに記載の子宮頸管用シーリング剤。
- 前記硬化物(X)の水に対する接触角が、60~110°である請求項1~5のいずれかに記載の子宮頸管用シーリング剤。
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