JP2019063521A - 外科用止血材基材と保護シートとの積層体、保護シートと外科用止血材との積層体及び外科用止血材基材と保護シートとの積層体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】保護シート上で外科用止血材基材を成形した際に硬化収縮等で剥離することなく、使用時に外科用止血材基材が破れることなく保護シートを剥離することができる外科用止血材基材と保護シートとの積層体及び保護シートと外科用止血材との積層体を提供することを目的とする。【解決手段】樹脂組成物（Ｘ）からなる外科用止血材基材（Ｘ層）と樹脂組成物（Ｙ）からなる保護シート（Ｙ層）とを積層した構造を有する外科用止血材基材と保護シートとの積層体であって、樹脂組成物（Ｘ）がウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）の硬化物であり、樹脂組成物（Ｘ）の溶解度パラメータと樹脂組成物（Ｙ）の溶解度パラメータとの差の絶対値が１．３〜３．０である外科用止血材基材と保護シートとの積層体（Ｉ）。【選択図】なし

Description

本発明は、外科用止血材基材と保護シートとの積層体、保護シートと外科用止血材との積層体及び外科用止血材基材と保護シートとの積層体の製造方法に関する。

器官（呼吸器及び消化器等）、内臓（心臓等）、粘膜及び血管（動脈等）等における外科手術では、縫合、吻合等の外科的処置を実施しても出血が収まらない場合に、止血を目的とした医療用材料（止血材）又は医療用接着剤が用いられる。
しかしながら、止血材は損傷部の補強には不十分であり、医療用接着剤は接着力が強く、止血部位に密着するため止血効果が高いものの、術野の狭い止血部位に用いる際、接着剤が硬化するまでの間に、接着剤が出血部位周辺の組織に付着する問題がある。

そこで、損傷部を被覆でき、止血効果が高い外科用止血材として、ウレタンフィルムからなる外科用止血材基材を用いた外科用止血材が提案されている（特許文献１）。このウレタンフィルムからなる外科用止血材基材を用いた外科用止血材は、損傷部から剥れにくく、止血効果が高いものの、運搬時等に外科用止血剤基材が重なっている場合、外科用止血材基材同士がくっついてしまう問題がある。そこで、特許文献１には、基材同士のくっつきを防止する方法として、紙、無埃紙、不織布、シリコーンゴム及びポリテトラフルオロエチレン等の保護シートで覆うことが記載されている。

特開２０１４−７６２９１号公報

しかしながら、シリコーンゴム及びポリテトラフルオロエチレンの保護シートでは、保護シート上で外科用止血材基材を成形した際、はじいてシート状に成形できなかったり、硬化収縮により剥離してしまう問題があり、紙の保護シートでは、強く接着しすぎて剥離することができない又は剥離する際に外科用止血材基材が破けてしまう問題がある。
本発明は、保護シート上で外科用止血材基材を成形した際に硬化収縮等で剥離することなく、使用時に外科用止血材基材が破れることなく保護シートを剥離することができる外科用止血材基材と保護シートとの積層体及び保護シートと外科用止血材との積層体を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、本発明に到達した。
すなわち本発明は、樹脂組成物（Ｘ）からなる外科用止血材基材（Ｘ層）と樹脂組成物（Ｙ）からなる保護シート（Ｙ層）とを積層した構造を有する外科用止血材基材と保護シートとの積層体であって、樹脂組成物（Ｘ）が下記ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）の硬化物であり、樹脂組成物（Ｘ）の溶解度パラメータと樹脂組成物（Ｙ）の溶解度パラメータとの差の絶対値が１．３〜３．０である外科用止血材基材と保護シートとの積層体（Ｉ）；積層体（Ｉ）が有する外科用止血材基材の面の少なくとも一部に医療用接着剤（Ｂ）を付着させた保護シートと外科用止血材との積層体であって、外科用止血材が外科用止血材基材及び医療用接着剤（Ｂ）から構成される保護シートと外科用止血材との積層体（ＩＩ）；該積層体（Ｉ）の製造方法である。
ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）：ポリイソシアネート成分（Ｅ）と、親水性ポリオール（Ｆ１）を必須成分とするポリオール成分（Ｆ）との反応物である末端イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（Ｕ）を含有する組成物

本発明の外科用止血材基材と保護シートとの積層体（Ｉ）及び保護シートと外科用止血材との積層体（ＩＩ）は、保護シート上で外科用止血材基材を成形した際に硬化収縮で剥離することなく、使用時に外科用止血材基材が破れることなく保護シートを剥離することができる。

外科用止血材の止血性試験を行うための縫合モデル血管の模式図である。 圧負荷試験装置の装置接続概略図である。

［外科用止血材基材と保護シートとの積層体（Ｉ）］
本発明の外科用止血材基材と保護シートとの積層体（Ｉ）は、樹脂組成物（Ｘ）からなる外科用止血材基材（Ｘ層）と樹脂組成物（Ｙ）からなる保護シート（Ｙ層）とを積層した構造を有する外科用止血材基材と保護シートとの積層体であって、樹脂組成物（Ｘ）が下記ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）の硬化物であり、樹脂組成物（Ｘ）の溶解度パラメータと樹脂組成物（Ｙ）の溶解度パラメータとの差の絶対値が１．３〜３．０である外科用止血材基材と保護シートとの積層体である。
ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）：ポリイソシアネート成分（Ｅ）と、親水性ポリオール（Ｆ１）を必須成分とするポリオール成分（Ｆ）との反応物である末端イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（Ｕ）を含有する組成物

本発明においては、外科用止血材基材（Ｘ層）を構成する樹脂組成物（Ｘ）の溶解度パラメータと、保護シート（Ｙ層）を構成する樹脂組成物（Ｙ）の溶解度パラメータとの差の絶対値が３．０以下であることで、保護シートであるＹ層上で外科用止血材基材を成形しても、硬化収縮で剥離することなく適度に接着し外科用止血材基材を保護することができる。また、絶対値が１．３以上であることで、接着力が適度となり、使用時に外科用止血材基材が破れることなく保護シートを剥離することができる。
Ｘ層及びＹ層は１層ずつ積層したもの（Ｘ−Ｙ）でもよく、Ｘ層及び／又はＹ層を２層以上積層したもの（Ｘ−Ｙ−Ｘ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｘ及びＹ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ等）等でもよい。

本発明において、外科用止血材基材（Ｘ層）は、樹脂組成物（Ｘ）からなり、樹脂組成物（Ｘ）は下記ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）の硬化物である。
ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）：ポリイソシアネート成分（Ｅ）と、親水性ポリオール（Ｆ１）を必須成分とするポリオール成分（Ｆ）との反応物である末端イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（Ｕ）を含有する組成物

本発明において、ポリイソシアネート成分（Ｅ）としては、公知のポリイソシアネートを制限なく使用でき、好ましいポリイソシアネートとしては、含フッ素ポリイソシアネート（Ｅ１）及びフッ素原子を含まないポリイソシアネート（Ｅ２）が挙げられる。

含フッ素ポリイソシアネート（Ｅ１）としては、公知｛特開昭６２−１４８６６６号公報、特開昭６２−２９０４６５号公報、特開平０１−２２７７６２号公報、特開２００３−５５２８２８号公報又は特開２００５−３１２９３５号公報等に記載｝の含フッ素ポリイソシアネートが使用でき、（Ｙ）との適度な接着性及び剥離性の観点から、下記（Ｅ１１）〜（Ｅ１３）が好ましい。
（Ｅ１）は、１種を用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

（Ｅ１１）炭素数３〜２４の含フッ素脂肪族ジイソシアネート
ＯＣＮ−Ｒｆ−ＮＣＯで表されるもの（Ｒｆは炭素数１〜２２のパーフルオロアルキレン基を表す。）及びＯＣＮ−ＣＨ_２−Ｒｆ−ＣＨ_２−ＮＣＯで表されるもの（Ｒｆは炭素数１〜２０のパーフルオロアルキレン基を表す。）等が含まれる。
具体的には、ＯＣＮ−Ｒｆ−ＮＣＯで表されるもの｛ジフルオロメチレンジイソシアネート、パーフルオロジメチレンジイソシアネート、パーフルオロトリメチレンジイソシアネート、パーフルオロオクチレンジイソシアネート及びパーフルオロエイコシレンジイソシアネート等｝；ＯＣＮ−ＣＨ_２−Ｒｆ−ＣＨ_２−ＮＣＯで表されるもの｛ビス（イソシアナトメチル）ジフルオロメタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロエタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロプロパン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロペンタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロヘキサン及びビス（イソシアナトメチル）パーフルオロエイコサン等｝等が挙げられる。

（Ｅ１２）炭素数８〜２１の含フッ素脂環式ジイソシアネート
ジイソシアナトパーフルオロシクロヘキサン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロシクロヘキサン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロジメチルシクロヘキサン、ビス（イソシアナトパーフルオロシクロヘキシル）パーフルオロプロパン及びビス（イソシアナトメチルパーフルオロシクロヘキシル）パーフルオロプロパン等が挙げられる。

（Ｅ１３）炭素数９〜７２の含フッ素ポリ（３〜６価）イソシアネート
（Ｅ１１）及び（Ｅ１２）のヌレート体、上記ジイソシアネートのアダクト体及びトリス（イソシアナトテトラフルオロシクロヘキシル）メタン等が挙げられる。

含フッ素ポリイソシアネート（Ｅ１）としては、変異原性等の安全性の観点等から、含フッ素脂肪族ポリイソシアネート（Ｅ１１）が好ましく、さらに好ましくはＯＣＮ−ＣＨ_２−Ｒｆ−ＣＨ_２−ＮＣＯで表される含フッ素脂肪族ポリイソシアネート及びＯＣＮ−Ｒｆ−ＮＣＯで表される含フッ素脂肪族ポリイソシアネートであり、特に好ましくはジフルオロメチレンジイソシアネート、パーフルオロジメチレンジイソシアネート、パーフルオロトリメチレンジイソシアネート、パーフルオロオクチレンジイソシアネート、パーフルオロエイコシレンジイソシアネート、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロプロパン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン、ビス（イソシアナトメチル）パーフルオロペンタン及びビス（イソシアナトメチル）パーフルオロヘキサンである。

また、ウレタンフィルムの吸水性及びイソシアネートの入手しやすさの観点等から、含フッ素ポリイソシアネート（Ｅ１）中のフッ素原子の重量の割合（重量％）は、（Ｅ１）の重量を基準として、３５〜７０が好ましく、さらに好ましくは３８〜７０、特に好ましくは４０〜５６である。
この範囲であると（Ｅ１）を用いて得られた樹脂組成物（Ｘ）からなるＸ層（外科用止血材基材）の吸水性が良好である。

フッ素原子を含まないポリイソシアネート（Ｅ２）としては、公知｛特開昭６２−１４８６６６号公報、特開昭６２−２９０４６５号公報、特開平０１−２２７７６２号公報、特開２００３−５５２８２８号公報又は特開２００５−３１２９３５号公報等に記載｝のフッ素原子を含まないポリイソシアネートが含まれる。
フッ素原子を含まないポリイソシアネート（Ｅ２）は、１種を用いてもよく、２種以上を併用してもいい。
フッ素原子を含まないポリイソシアネート（Ｅ２）のうち、ウレタンフィルムの柔軟性の観点から、フッ素原子を含まない芳香族ポリイソシアネート｛１，３−又は１，４−フェニレンジイソシアネート（以下においてＰＤＩと略記する）、２，４−又は２，６−トリレンジイソシアネート（以下においてＴＤＩと略記する）、２，４’−又は４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（以下においてＭＤＩと略記する）及びポリメチレンポリフェニレンポリイソシアネート（以下において粗製ＭＤＩと略記する）等｝が好ましく、さらに好ましくはＭＤＩ及びＴＤＩである。

本発明において、ポリイソシアネート成分（Ｅ）としては、（Ｙ）との適度な接着性及び剥離性の観点から、含フッ素ポリイソシアネート化合物（Ｅ１）を含有することが好ましい。

本発明において、ポリオール成分（Ｆ）は親水性ポリオール（Ｆ１）を必須成分とする。
本発明における親水性ポリオール（Ｆ１）とは、オキシエチレン基を含有してなり、オキシエチレン単位の含有量が（Ｆ１）の重量に基づいて３０〜１００重量％であるポリオールを意味する。
なお、（Ｆ１）の重量に基づいて、親水性ポリオール（Ｆ１）中のオキシエチレン単位の含有量が１００重量％である状態とは、実際には（Ｆ１）中のオキシエチレン単位の含有量が９９．５重量％以上１００．０重量％未満の状態であり、小数点以下第一位を四捨五入して、１００重量％になっている状態を示す。
（Ｆ）としては１種を用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

（Ｆ１）としては、少なくとも２個の活性水素を有する化合物（Ｈ）へのエチレンオキサイド（以下、ＥＯと略記する）付加物、（Ｈ）へのＥＯと炭素数３〜８のアルキレンオキサイド｛１，２−プロピレンオキサイド（以下、ＰＯと略記する）、１，３−プロピレンオキサイド、１，２−、１，３−、２，３−又は１，４−ブチレンオキサイド及びスチレンオキサイド等｝との共付加物等が挙げられる。
共付加物の場合、その付加形式はランダム、ブロック及びこれらの組合せのいずれでもよいが、外科用止血材基材の吸水性の観点から、好ましくはランダムである。
また、炭素数３〜８のアルキレンオキサイドとしては、外科用止血材基材の吸水性の観点から、ＰＯが好ましい。

少なくとも２個の活性水素を有する化合物（Ｈ）としては、水、炭素数１〜２０のジオール（エチレングリコール及び１，２−プロピレングリコール等）、炭素数２〜２０のジカルボン酸（マレイン酸及びコハク酸等）、炭素数６〜２０の３〜４価のポリカルボン酸（トリメリット酸及びピロメリット酸等）、炭素数１〜２０のモノアミン（メチルアミン及びエチルアミン等）、炭素数１〜２０のポリアミン（エチレンジアミン及びプロピレンジアミン等）並びに炭素数１〜２０のポリチオール（エタンジチオール等）等が挙げられる。

（Ｆ１）の好適な例としては、炭素数１〜２０のジオールへのＥＯ付加物（エチレングリコールへのＥＯ付加物及びプロピレングリコールへのＥＯ付加物等）、並びに炭素数１〜２０のジオールへのＥＯと炭素数３〜８のアルキレンオキサイドとの共付加物（エチレングリコールへのＥＯとＰＯとのランダム及び／又はブロック共付加物、並びに、エチレングリコールへのＥＯとブチレンオキサイドとのランダム及び／又はブロック共付加物等）等が挙げられる。
（Ｆ１）としては、外科用止血材基材の吸水性の観点から、炭素数１〜２０のジオールへのＥＯ付加物、及び炭素数１〜２０のジオールへのＥＯとＰＯとの共付加物が好ましく、特に好ましくはジオールへのＥＯとＰＯとの共付加物である。
（Ｆ１）としては、１種を用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

親水性ポリオール（Ｆ１）中のオキシエチレン単位の含有量（重量％）は、外科用止血材基材の吸水性の観点から、（Ｆ１）の重量に基づいて、４０〜９５が好ましく、さらに好ましくは５０〜９０である。
（Ｆ１）のヒドロキシル基当量（ヒドロキシル基１個あたりの数平均分子量）は、外科用止血材基材の作成し易さ及び外科用止血材基材の吸水性の観点から、５０〜５，０００が好ましく、さらに好ましくは１００〜４，０００、特に好ましくは２００〜３，０００である。
なお、ヒドロキシル基当量は、ＪＩＳ Ｋ１５５７−１：２００７に準拠して水酸基価を測定し、下記式に当てはめることにより求めることができる。
ヒドロキシル基当量＝１，０００×５６．１／水酸基価の値

親水性ポリオール（Ｆ１）の数平均分子量（Ｍｎ）は、ウレタンフィルムの作成し易さの観点等から、６００〜１０，０００が好ましい。
なお、本発明において、数平均分子量（Ｍｎ）は、ポリエチレングリコールを標準物質として検量線を作成し、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定される。

ポリオール成分（Ｆ）としては、親水性ポリオール（Ｆ１）を必須成分とするが、親水性の低い他のポリオール（Ｆ２）［即ち、オキシエチレン単位の含有量が（Ｆ２）の重量に基づいて３０重量％未満であるポリオール］を含んでもよい。（Ｆ２）としては、特に限定なく、（Ｆ１）以外の公知のものが含まれる。
（Ｆ２）のうち、外科用止血材基材の吸水性の観点等から、オキシエチレン単位の含有量がオキシアルキレン単位の重量に基づいて３０重量％未満であるポリエーテルポリオールが好ましく、さらに好ましくは、オキシエチレン単位の含有量がオキシエチレン単位及びオキシプロピレン単位の合計重量に基づいて３０重量％未満であるポリオキシプロピレンポリオキシエチレンポリオール及びポリプロピレングリコールである。
上記ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンポリオールとしては、ポリプロピレングリコールへのＥＯ付加物（オキシアルキレン単位の重量に基づいてＥＯ単位の含有量５〜３０重量％）が好ましく、さらに好ましくはポリプロピレングリコールへのＥＯ付加物（オキシアルキレン基の重量に基づいてＥＯの含有量１５〜３０重量％）である。
ポリエーテルポリオール（Ｆ２）は、１種でも２種以上の混合物でもよい。
（Ｆ２）のヒドロキシル基１個あたりの数平均分子量（ヒドロキシル基当量）及びＭｎの好ましい範囲は、（Ｆ１）と同様である。

親水性の低い他のポリオール（Ｆ２）を使用する場合、親水性ポリオール（Ｆ１）の含有量（重量％）は、外科用止血材基材の吸水性の観点から、ポリオール成分（Ｆ）の重量に基づいて、３０〜９９が好ましく、さらに好ましくは５０〜９８、特に好ましくは７０〜９５である。
親水性の低いポリオール（Ｆ２）を使用する場合、ポリオール（Ｆ２）の含有量（重量％）は、外科用止血材基材の吸水性の観点から、ポリオール成分（Ｆ）の重量に基づいて、１〜７０が好ましく、さらに好ましくは２〜５０、特に好ましくは５〜３０である。

また、ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）において、ポリオール成分（Ｆ）中のオキシエチレン単位の含有量（重量％）は、外科用止血材基材の吸水性の観点から、（Ｆ）の重量に基づいて、３０〜７９が好ましく、さらに好ましくは４０〜７８、特に好ましくは４５〜７７である。

ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）において、ポリオール成分（Ｆ）全体の平均のヒドロキシル基当量は、外科用止血材基材の吸水性及び作成し易さの観点から、５０〜５，０００が好ましく、さらに好ましくは１００〜４，０００、特に好ましくは２００〜３，０００、最も好ましくは５００〜２，０００である。

本発明において、ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）は上記ポリイソシアネート成分（Ｅ）とポリオール成分（Ｆ）との反応物である末端イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（Ｕ）を含有する組成物である。
ウレタンプレポリマー（Ｕ）において、（Ｅ）のイソシアネート基と（Ｆ）のヒドロキシル基との当量比（ＮＣＯ基／ＯＨ基）は、１．５〜３が好ましく、さらに好ましくは１．８〜２．３、特に好ましくは１．９〜２．１である。
ウレタンプレポリマー（Ｕ）中のフッ素の含有量は、（Ｕ）の重量を基準として、（Ｙ）との適度な接着性及び剥離性の観点から、１〜３０重量％が好ましく、さらに好ましくは１〜２９重量％である。
ウレタンプレポリマー（Ｕ）中のオキシエチレン単位の含有量は、（Ｕ）の重量を基準として、反応性の観点から、２５〜６５重量％が好ましく、さらに好ましくは２７〜６３重量％である。

ウレタンプレポリマー（Ｕ）を製造する方法としては、従来公知の方法｛国際公開ＷＯ０３／０５１９５２パンフレット（米国特許出願１０／４９９，３３１の開示内容を参照により本出願に取り込む）等｝でよく、例えば、ポリイソシアネート成分（Ｅ）とポリオール成分（Ｆ）とを５０〜１００℃で、１〜１０時間反応させる方法等が挙げられる。この場合、ポリイソシアネート成分（Ｅ）とポリオール成分（Ｆ）との投入方法としては、最初から加えておく方法でも徐々に滴下する方法でもよい。
ポリイソシアネート成分（Ｅ）は、水分と極めて反応しやすいため、反応装置や原材料中の水分は極力除去しておく必要がある。特に、水分を含みやすいポリオール成分（Ｆ）は、脱水処理することが好ましい。脱水処理としては、５０〜１５０℃、０．００１ｈＰａ〜大気圧で、必要により不活性ガス（窒素ガス等）を通気しながら、０．５〜１０時間、脱水する方法等が適用できる。
ポリイソシアネート成分（Ｅ）とポリオール成分（Ｆ）との混合方法としては、（１）一度に混合する方法、（２）（Ｆ）を（Ｅ）に徐々に滴下する方法、（３）（Ｅ）を（Ｆ）に徐々に滴下する方法、（４）（Ｅ）と（Ｆ）の一部とを混合して反応させた後、残りの（Ｆ）を滴下又は一度に混合する方法等のいずれでもよい。
これらのうち、反応操作の簡便性の観点等から、（１）の方法及び（２）の方法が好ましく、さらに好ましくは（１）の方法である。
反応は、触媒［有機金属化合物（ジブチル錫オキサイド及びジブチル錫ジラウレート等）及び有機酸金属塩（酢酸ジルコニウム等）等］の存在下で行なってもよい。

本発明において、ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）は、上記ウレタンプレポリマー（Ｕ）を含有する組成物であるが、必要によりその他の成分を含有してもよい。
その他の成分としては、生理活性を有する薬物（中枢神経用薬、アレルギー用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、代謝性医薬品、抗悪性腫瘍剤、抗生物質製剤及び化学療法剤等）、充填剤（カーボンブラック、ベンガラ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸ナトリウム、酸化チタン、アクリル系樹脂粉末及び各種セラミック粉末等）、及び可塑剤（フタル酸ジブチル（ＤＢＰ）、フタル酸ジオクチル（ＤＯＰ）、リン酸トリクレシル（ＴＣＰ）、トリブトキシエチルホスフェート及びその他各種エステル等）等が含まれる。
その他の成分を含む場合、これらの含有量は用途等によって適宜決定される。

ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）には、さらに、公知｛特開昭６２−１４８６６６号公報、特開昭６２−２９０４６５号公報、特開平０１−２２７７６２号公報、特開２００３−５５２８２８号公報又は特開２００５−３１２９３５号公報等に記載｝のフェノール性水酸基含有ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）を含んでいてもよい。フェノール性水酸基含有ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）が含まれていると、作成した外科用止血材基材の経時劣化分解を抑制し、物性（強度及び止血性等）の低下を防止することができるため好ましい。

フェノール性水酸基含有ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）のうち、外科用止血材基材の経時劣化分解の抑制の観点等から好ましいのは、テトラキス−［メチレン−３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン、１，１，３−トリス（２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）ブタン、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン、１，３，５−トリス（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’−ヒドロキシベンジル）−ｓｅｃ−トリアジン−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）トリオン及び１，６−ヘキサンジオール−ビス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］である。

ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）中のフェノール性水酸基含有ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）の含有量（重量％）は、ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）の重量に基づいて、０．０１〜３が好ましく、さらに好ましくは０．０２〜１、特に好ましくは０．０５〜０．５である。この範囲であると、外科用止血材基材の経時劣化を抑制することができる。

Ｘ層の厚さは、止血性の観点及び硬化物作成時の気泡の発生量抑制の観点から、２〜３，０００μｍが好ましく、さらに好ましくは５〜２，０００μｍであり、特に好ましくは１０〜１，０００μｍである。

本発明において、樹脂組成物（Ｘ）からなるＸ層は、樹脂組成物（Ｙ）からなるＹ層上で湿気硬化させたものであることが好ましい。

本発明において、樹脂組成物（Ｘ）の溶解度パラメータと樹脂組成物（Ｙ）の溶解度パラメータとの差の絶対値が１．３〜３．０であり、接着性及び剥離性の観点から、１．３〜２．５が好ましい。
溶解度パラメータ（以下においてＳＰ値と略記する）は、ロバートエフフェイダース（Ｒｏｂｅｒｔ Ｆ Ｆａｄｏｒｓ）らの著によるポリマーエンジニアリングアンドサイエンス（Ｐｏｌｙｍｅｒｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ ｓｃｉｅｎｃｅ）第１４巻、１５１〜１５４ページに記載されている方法で計算したものである。

樹脂組成物（Ｘ）においては、ポリオール成分の含有量を増加することによりＳＰ値を高くすることができる。また、フッ素含有量を増加することによりＳＰ値を低くすることができる。

樹脂組成物（Ｙ）は、樹脂組成物（Ｘ）のＳＰ値がどの程度であるかによって選択される。樹脂組成物（Ｙ）としては、シート状に成形可能であり、保護シートとして使用でき、樹脂組成物（Ｘ）のＳＰ値と樹脂組成物（Ｙ）のＳＰ値との差の絶対値が上記範囲を満たすものであれば制限なく使用できる。
例えば、樹脂組成物（Ｘ）のＳＰ値が９．５である場合、好ましい樹脂組成物（Ｙ）の具体例としては、ポリエチレン樹脂（ＳＰ値８．１）、ポリプロピレン樹脂（ＳＰ値７．９）、ブチルゴム（ＳＰ値７．７）及びシリコーンゴム（ＳＰ値７．０）等が挙げられる。

Ｙ層の厚さは、（Ｘ）との適度な接着性及び剥離性の観点から、１〜５，０００μｍが好ましく、さらに好ましくは５〜４，０００μｍであり、特に好ましくは１０〜３，０００μｍである。

本発明の外科用止血材基材と保護シートとの積層体（Ｉ）の製造方法は、樹脂組成物（Ｘ）からなる外科用止血材基材層（Ｘ層）と樹脂組成物（Ｙ）からなる保護シート層（Ｙ層）とを積層した構造を有する外科用止血材基材と保護シートとの積層体の製造方法であって、樹脂組成物（Ｘ）が下記ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）の硬化物であり、樹脂組成物（Ｘ）の溶解度パラメータと樹脂組成物（Ｙ）の溶解度パラメータとの差の絶対値が１．３〜３．０であり、ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）を樹脂組成物（Ｙ）からなるＹ層上に塗布して湿気硬化させる外科用止血材基材と保護シートとの積層体（Ｉ）の製造方法である。
ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）：ポリイソシアネート成分（Ｅ）と、親水性ポリオール（Ｆ１）を必須成分とするポリオール成分（Ｆ）との反応物である末端イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（Ｕ）を含有する組成物

本発明において、湿気硬化の条件としては、気泡発泡量の低減の観点から絶対湿度は、０．２〜１００ｇ／ｍ^３が好ましく、さらに好ましくは０．３〜８５ｇ／ｍ^３であり、特に好ましくは０．５〜６０ｇ／ｍ^３である。
ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）の温度は、硬化性の観点から、−２０〜４０℃であることが好ましく、さらに好ましくは−１５〜３５℃であり、特に好ましくは−１０〜３０℃である。
相対湿度は、硬化被膜の均一性及び硬化時間の観点から、０〜１５％ＲＨが好ましく、さらに好ましくは１〜１０％ＲＨである。
なお、湿度０％ＲＨでも、硬化するまでの時間は長くなるものの、ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）中の水分等で硬化することは可能である。
Ｙ層上に塗布するウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）の厚みは、剥離性及び樹脂強度の観点から、１〜５，０００μｍが好ましく、さらに好ましくは５〜４，０００μｍであり、特に好ましくは１０〜３，０００μｍである。
なお、前記の絶対湿度は、Ｔｅｔｅｎｓの式から求める飽和水蒸気圧ｅと、相対湿度ＲＨ（単位：％ＲＨ）と、温度ｔ（単位：℃）から、下記式を計算して求めることができる。
＜絶対湿度＞
絶対湿度（ｇ／ｍ^３）＝［ＲＨ×２１７×ｅ／（ｔ＋２７３．１５）］／１００
＜Ｔｅｔｅｎｓの式から求める飽和蒸気圧ｅ＞
ｅ＝６．１１×１０^{｛７．５ｔ／（２３７．３＋ｔ）｝}
なお、ｔは温度（℃）である。

本発明の外科用止血材基材と保護シートとの積層体（Ｉ）の患部への適用方法としては、外科用止血材基材と保護シートとの積層体（Ｉ）において両端の面がＹ層｛（Ｙ−・・・−Ｙ）｝である場合は、保護シートに相当するＹ層を剥離して、少なくとも１方の面をＸ層｛（Ｘ−・・・−Ｘ）又は（Ｘ−・・・−Ｙ）｝とし、Ｘ層の少なくとも一部に後述する医療用接着剤（Ｂ）を塗布して外科用止血材として止血部に貼付し、該Ｘ層から一番近いＹ層との界面でＹ層を剥離することにより適用してもよく、止血部に医療用接着剤（Ｂ）を塗布した後、外科用止血材基材積層体のＸ層の面を貼付し、該Ｘ層から一番近いＹ層との界面でＹ層を剥離することにより適用してもよい。

［保護シートと外科用止血材との積層体（ＩＩ）］
本発明の保護シートと外科用止血材との積層体（ＩＩ）は、外科用止血材基材と保護シートとの積層体（Ｉ）が有する外科用止血材基材の面の少なくとも一部に医療用接着剤（Ｂ）を付着させた保護シートと外科用止血材との積層体であって、外科用止血材が外科用止血材基材及び医療用接着剤（Ｂ）から構成される積層体である。
本発明において、医療用接着剤（Ｂ）は、器官（呼吸器及び消化器等）、内臓（心臓等）、粘膜及び血管（動脈等）における外科手術で、縫合、吻合等の外科的処置を実施しても出血が収まらない場合に、止血を目的として用いられる接着剤であり、ウレタン接着剤組成物（Ｂ１）及び／又はシアノアクリレート接着剤（Ｂ２）が含まれる。

ウレタン接着剤組成物（Ｂ１）としては、外科用止血材基材及び患部への接着性の観点から、上記ウレタンプレポリマー（Ｕ）を含有する組成物が好ましい。
ウレタン接着剤組成物（Ｂ１）において、ウレタンプレポリマー（Ｕ）として好ましい範囲は、上記ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）と同様である。

シアノアクリレート接着剤（Ｂ２）としては、公知のシアノアクリレート接着剤組成物が使用でき、特に限定されないが、例えば、特開２００７−６１６５８号公報及び特開平６−１４５６０６号公報等に記載されているシアノアクリレート接着剤組成物等が挙げられる。

医療用接着剤（Ｂ）の２５℃における粘度は、１，０００〜５，０００，０００ｍＰａ・ｓが好ましく、さらに好ましくは３，０００〜１，０００，０００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは５，０００〜５００，０００ｍＰａ・ｓである。この範囲であることで、ウレタンフィルムに容易に塗布することができ、被接着物である患部に薄く適当な厚みに塗布することができる。

医療用接着剤（Ｂ）の厚みは、気泡の発生量の観点から１〜５，０００μｍが好ましく、さらに好ましくは５〜４，０００μｍ、特に好ましくは１０〜３，０００μｍである。

保護シートと外科用止血材との積層体（ＩＩ）は、外科用止血材基材と保護シートとの積層体（Ｉ）において両端の面がＹ層｛（Ｙ−・・・−Ｙ）｝である場合は、保護シートに相当するＹ層を剥離して、少なくとも１方の面をＸ層｛（Ｘ−・・・−Ｘ）又は（Ｘ−・・・−Ｙ）｝とし、Ｘ層において患部に貼付する面の少なくとも一部に医療用接着剤（Ｂ）を付着させることにより製造することができる。
積層体（ＩＩ）を患部に適用する方法としては、医療用接着剤（Ｂ）が付着する面を患部に貼付した後、少なくとも一部に医療用接着剤（Ｂ）が付着するＸ層から一番近いＹ層との界面で剥離して適用してもよく、患部に貼付する前に該Ｘ層から一番近いＹ層との界面で剥離した後、医療用接着剤（Ｂ）が付着する面を患部に貼付して適用してもよい。

以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。なお、実施例及び比較例中において、部は特にことわりのない限り、重量部を示す。

＜製造例１＞
オートクレーブにエチレングリコール１５．５部、水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間真空脱水した。
ついで、１００〜１３０℃でＥＯ７８４．５部とＰＯ２００部との混合物を約１０時間で圧入した後、揮発分０．１体積％以下になるまで１３０℃で３時間反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテル１，０００部をオートクレーブに入れ、窒素置換（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）を行い、３０部のイオン交換水を加え、その後、合成ケイ酸マグネシウム（ナトリウム含有量０．２重量％）を１０部加え、再度窒素置換した後、９０℃にて４５分間、攪拌速度３００ｒｐｍで攪拌した。次いで、ガラスフィルタ−（ＧＦ−７５：東洋濾紙製）を用い、窒素下で濾過を行い、ＥＯ／ＰＯランダム共付加体（ｆ１）を得た。この（ｆ１）の数平均分子量は４，０００、オキシエチレン単位の含有量は８０重量％であった。

＜製造例２＞
オートクレーブにプロレングリコール３６２部、水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間真空脱水した。
ついで、１００〜１３０℃でＰＯ６３２部を約１０時間で圧入した後、揮発分０．１体積％以下になるまで１３０℃で反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例１と同様の方法で、合成ケイ酸マグネシウムを用いて処理し、ＰＯ付加体（ｆ２）を得た。この（ｆ２）の数平均分子量は２１０、オキシエチレン単位の含有量は０重量％であった。

＜製造例３＞
オートクレーブにプロレングリコール１４１．８部、水酸化カリウム３．８部を仕込み、窒素置換後（気相部の酸素濃度４５０ｐｐｍ）１２０℃にて６０分間真空脱水した。
ついで、１００〜１３０℃でＥＯ７８１部とＰＯ１９３部との混合物を約１０時間で圧入した後、揮発分０．１体積％以下になるまで１３０℃で反応を続け、液状粗ポリエーテルを得た。
この液状粗ポリエーテルを前記の製造例１と同様の方法で、合成ケイ酸マグネシウムを用いて処理し、ＰＯ付加体（ｆ３）を得た。この（ｆ３）の数平均分子量は６００、オキシエチレン単位の含有量は７０重量％であった。

＜製造例４＞
ポリオール成分（Ｆ）として製造例１で得たＥＯ／ＰＯランダム共付加体（ｆ１）９０部と製造例２で得たＰＯ付加体（ｆ２）１０部の混合物を用いて、窒素雰囲気下、１００℃にて２時間減圧下脱水した後、５０℃に冷却し、フェノール性水酸基含有ラジカル捕捉剤（ＰＲＳ）として０．５部のテトラキス−［メチレン−３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］メタン（イルガノックス１０１０、ＢＡＳＦ社製）を添加し、３０分間均一に攪拌した。さらに４０℃に冷却した後、ポリイソシアネート成分（Ｅ）として含フッ素ポリイソシアネート化合物（Ｅ１）であるビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン｛ＯＣＮ−ＣＨ_２−（ＣＦ_２）_４−ＣＨ_２−ＮＣＯ｝４５．６部（ＮＣＯ基／ＯＨ基比＝２／１）を加え、均一に撹拌した後、８０℃に昇温し、８０℃で６時間反応させて、ウレタンプレポリマー（Ｕ１）を含有するウレタン樹脂形成性組成物（Ａ１）を得た。この（Ｕ１）のイソシアネート基含有量は４．０重量％であった。なお、（Ｆ）中のオキシエチレン単位の含有量は７２重量％、（Ｕ１）中のオキシエチレン単位含有量は４９重量％、（Ｅ）中のフッ素含有量は４９重量％、（Ｕ１）中のフッ素含有量は１５重量％である。

＜製造例５＞
ポリオール成分（Ｆ）として、製造例１で得たＥＯ／ＰＯランダム共付加体（ｆ１）７０部と製造例２で得たＰＯ付加体（ｆ２）３０部の混合物、含フッ素イソシアネート成分（Ｅ）としてビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン１００部（ＮＣＯ基／ＯＨ基比＝２／１）を使用すること以外は製造例４と同様にしてウレタンプレポリマー（Ｕ２）を含有するウレタン樹脂形成性組成物（Ａ２）を得た。この（Ｕ２）のイソシアネート基含有量は６．７重量％であった。なお、ポリオール成分（Ｆ）中のオキシエチレン単位の含有量は５６重量％、（Ｕ２）中のオキシエチレン単位含有量は２８重量％、（Ｅ）中のフッ素含有量は４９重量％、（Ｕ２）中のフッ素含有量は２５重量％である。

＜製造例６＞
ポリオール成分（Ｆ）として製造例３で得たＥＯ／ＰＯランダム共付加体（ｆ３）９０部、含フッ素イソシアネート成分（Ｅ）としてビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン１２３部（ＮＣＯ基／ＯＨ基比＝２／１）を使用すること以外は製造例４と同様にしてウレタンプレポリマー（Ｕ３）を含有するウレタン樹脂形成性組成物（Ａ３）を得た。この（Ｕ３）のイソシアネート基含有量は７．４重量％であった。なお、（Ｆ）中のオキシエチレン単位含有量は７０重量％、（Ｕ３）中のオキシエチレン単位含有量は２９重量％、（Ｅ）中のフッ素含有量は４９重量％、（Ｕ３）中のフッ素含有量は２８重量％である。

＜製造例７＞
ポリオール成分（Ｆ）として、製造例１で得たＥＯ／ＰＯランダム共付加体（ｆ１）９５部と製造例２で得たＰＯ付加体（ｆ２）５部の混合物、含フッ素イソシアネート成分（Ｅ）としてビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン２９．７部（ＮＣＯ基／ＯＨ基比＝２／１）を使用すること以外は製造例４と同様にしてウレタンプレポリマー（Ｕ４）を含有するウレタン樹脂形成性組成物（Ａ４）を得た。この（Ｕ４）のイソシアネート基含有量は３．０重量％であった。なお、（Ｆ）中のオキシエチレン単位含有量は７６重量％、（Ｕ）中のオキシエチレン単位含有量は５９重量％、（Ｅ）中のフッ素含有量は４９重量％、（Ｕ４）中のフッ素含有量は１１重量％である。

＜製造例８＞
含フッ素ポリイソシアネート成分（Ｅ）としてビス（イソシアナトメチル）パーフルオロブタン６５．６部（ＮＣＯ基／ＯＨ基比＝３／１）を使用すること以外は製造例４と同様にしてウレタンプレポリマー（Ｕ５）を含有するウレタン樹脂形成性組成物（Ａ５）を得た。この（Ｕ５）のイソシアネート基含有量は５．３重量％であった。なお、（Ｆ）中のオキシエチレン単位含有量は７２重量％、（Ｕ）中のオキシエチレン単位含有量は４３重量％、（Ｅ）中のフッ素含有量は４９重量％、（Ｕ５）中のフッ素含有量は１９重量％である。

＜製造例９＞
ポリオール成分（Ｆ）として、製造例１で得たＥＯ／ＰＯランダム共付加体（ｆ１）９０部と製造例２で得たＰＯ付加体（ｆ２）１０部の混合物、ポリイソシアネート成分（Ｅ）として２，４−トリレンジイソシアネート（ＴＤＩ）２５．４部（ＮＣＯ基／ＯＨ基比＝２／１）を使用すること以外は製造例４と同様にしてウレタンプレポリマー（Ｕ６）を含有するウレタン樹脂形成性組成物（Ａ６）を得た。この（Ｕ６）のイソシアネート基含有量は４．８重量％であった。なお、（Ｆ）中のオキシエチレン単位含有量は７２重量％、（Ｕ６）中のオキシエチレン単位含有量は５７重量％、（Ｅ）中のフッ素含有量は０重量％、（Ｕ６）中のフッ素含有量は０重量％である。

製造例４〜９の仕込み量、生成したウレタン樹脂形成性組成物中の各含有量を下記表１にまとめて記載する。

＜実施例１＞
製造例４で得たウレタン樹脂形成性組成物（Ａ１）１．０ｇをポリプロピレン（以下ＰＰと略記する）の保護シート（Ｙ１）（東レ（株）製、「トレファンフィルム」、ＳＰ値７．９）に１００μｍの厚みで延ばし、絶対湿度１．２ｇ／ｍ^３環境下（２５℃、５％ＲＨ）で２４時間静置し、湿気硬化させ、（Ａ１）の硬化物からなる外科用止血材基材（Ｘ１）とＰＰからなる保護シート（Ｙ１）との積層体（１）を得た。外科用止血材基材（Ｘ１）の厚みは１００μｍであった。外科用止血材基材（Ｘ１）のＳＰ値は９．５、保護シート（Ｙ１）のＳＰ値は７．９、（Ｘ１）のＳＰ値と（Ｙ１）のＳＰ値との差の絶対値は１．６であった。

＜実施例２＞
製造例５で得たウレタン樹脂形成性組成物（Ａ２）１．０ｇをＰＰの保護シート（Ｙ１）に１５０μｍの厚みで延ばし、絶対湿度１．２ｇ／ｍ^３環境下（２５℃、５％ＲＨ）で２４時間静置し、湿気硬化させ、（Ａ２）の硬化物からなる外科用止血材基材（Ｘ２）とＰＰからなる保護シート（Ｙ１）との積層体（２）を得た。外科用止血材基材（Ｘ２）の厚みは１５０μｍであった。外科用止血材基材（Ｘ２）のＳＰ値は９．７、保護シート（Ｙ１）のＳＰ値は７．９、（Ｘ２）のＳＰ値と（Ｙ１）のＳＰ値との差の絶対値が１．８であった。

＜実施例３＞
製造例６で得たウレタン樹脂形成性組成物（Ａ３）１．０ｇをＰＰの保護シート（Ｙ１）に５０μｍの厚みで延ばし、絶対湿度１．２ｇ／ｍ^３環境下（２５℃、５％ＲＨ）で２４時間静置し、湿気硬化させ、（Ａ３）の硬化物からなる外科用止血材基材（Ｘ３）とＰＰからなる保護シート（Ｙ１）との積層体（３）を得た。外科用止血材基材（Ｘ３）の厚みは５０μｍであった。外科用止血材基材（Ｘ３）のＳＰ値は９．７、保護シート（Ｙ１）のＳＰ値は７．９、（Ｘ３）のＳＰ値と（Ｙ１）のＳＰ値との差の絶対値が１．８であった。

＜実施例４＞
製造例７で得たウレタン樹脂形成性組成物（Ａ４）１．０ｇをＰＰの保護シート（Ｙ１）に１００μｍの厚みで延ばし、絶対湿度１．２ｇ／ｍ^３環境下（２５℃、５％ＲＨ）で２４時間静置し、湿気硬化させ、（Ａ４）の硬化物からなる外科用止血材基材（Ｘ４）とＰＰからなる保護シート（Ｙ１）との積層体（４）を得た。外科用止血材基材（Ｘ４）の厚みは１００μｍであった。外科用止血材基材（Ｘ４）のＳＰ値は９．４、保護シート（Ｙ１）のＳＰ値は７．９、（Ｘ４）のＳＰ値と（Ｙ１）のＳＰ値との差の絶対値が１．５であった。

＜実施例５＞
製造例８で得たウレタン樹脂形成性組成物（Ａ５）１．０ｇをＰＰの保護シート（Ｙ１）に１００μｍの厚みで延ばし、絶対湿度１．２ｇ／ｍ^３環境下（２５℃、５％ＲＨ）で２４時間静置し、湿気硬化させ（Ａ５）の硬化物からなる外科用止血材基材（Ｘ５）とＰＰからなる保護シート（Ｙ１）との積層体（５）を得た。外科用止血材基材（Ｘ５）の厚みは１００μｍであった。外科用止血材基材（Ｘ５）のＳＰ値は９．６、保護シート（Ｙ１）のＳＰ値は７．９、（Ｘ５）のＳＰ値と（Ｙ１）のＳＰ値との差の絶対値が１．７であった。

＜実施例６＞
製造例４で得たウレタン樹脂形成性組成物（Ａ１）１．０ｇをポリエチレン（以下においてＰＥと略記）の保護シート（Ｙ２）（積水成型（株）製、「低密度ＰＥ」、ＳＰ値８．１）に１００μｍの厚みで延ばし、絶対湿度１．２ｇ／ｍ^３環境下（２５℃、５％ＲＨ）で２４時間静置し、湿気硬化させ（Ａ１）の硬化物からなる外科用止血材基材（Ｘ１）とＰＥからなる保護シート（Ｙ２）との積層体（６）を得た。外科用止血材基材（Ｘ１）の厚みは１００μｍであった。外科用止血材基材（Ｘ１）のＳＰ値は９．５、保護シート（Ｙ２）のＳＰ値は８．１、（Ｘ１）のＳＰ値と（Ｙ２）のＳＰ値との差の絶対値が１．４であった。

＜実施例７＞
製造例４で得たウレタン樹脂形成性組成物（Ａ１）１．０ｇをブチルゴムの保護シート（Ｙ３）（クレハエラストマー（株）製、「ＶＢ２６０Ｎ」、ＳＰ値７．７）に１００μｍの厚みで延ばし、絶対湿度１．２ｇ／ｍ^３環境下（２５℃、５％ＲＨ）で２４時間静置し、湿気硬化させ（Ａ１）の硬化物からなる外科用止血材基材（Ｘ１）とブチルゴムからなる保護シート（Ｙ３）との積層体（７）を得た。外科用止血材基材（Ｘ１）の厚みは１００μｍであった。外科用止血材基材（Ｘ１）のＳＰ値は９．５、保護シート（Ｙ３）のＳＰ値は７．７、（Ｘ１）のＳＰ値と（Ｙ３）のＳＰ値との差の絶対値が１．８であった。

＜実施例８＞
製造例４で得たウレタン樹脂形成性組成物（Ａ１）１．０ｇをシリコーンゴムの保護シート（Ｙ４）（三菱樹脂（株）製、「珪樹 ＣＥ３−３００−５Ｃ」、ＳＰ値７．０）に１００μｍの厚みで延ばし、絶対湿度１．２ｇ／ｍ^３環境下（２５℃、５％ＲＨ）で２４時間静置し、湿気硬化させ（Ａ１）の硬化物からなる外科用止血材基材（Ｘ１）とシリコーンゴムからなる保護シート（Ｙ４）との積層体（７）を得た。外科用止血材基材（Ｘ１）の厚みは１００μｍであった。外科用止血材基材（Ｘ１）のＳＰ値は９．５、保護シート（Ｙ４）のＳＰ値は７．０、（Ｘ１）のＳＰ値と（Ｙ４）のＳＰ値との差の絶対値が２．５であった。

＜実施例９＞
製造例４で得たウレタン樹脂形成性組成物（Ａ１）１．０ｇをＰＰの保護シート（Ｙ１）（東レ（株）製、「トレファンフィルム」、ＳＰ値７．９）に２０μｍの厚みで延ばし、絶対湿度２０．４ｇ／ｍ^３環境下（２８℃、７５％ＲＨ）で２４時間静置し、湿気硬化させ、（Ａ１）の硬化物からなる外科用止血材基材（Ｘ６）とＰＰからなる保護シート（Ｙ１）との積層体（１）を得た。外科用止血材基材（Ｘ６）の厚みは２２μｍであった。外科用止血材基材（Ｘ６）のＳＰ値は９．５、保護シート（Ｙ１）のＳＰ値は７．９、（Ｘ６）のＳＰ値と（Ｙ１）のＳＰ値との差の絶対値は１．６であった。

＜実施例１０＞
製造例４で得たウレタン樹脂形成性組成物（Ａ１）１．０ｇをＰＰの保護シート（Ｙ１）（東レ（株）製、「トレファンフィルム」、ＳＰ値７．９）に１０００μｍの厚みで延ばし、絶対湿度９３．２ｇ／ｍ^３環境下（６５℃、５８％ＲＨ）で２４時間静置し、湿気硬化させ、（Ａ１）の硬化物からなる外科用止血材基材（Ｘ７）とＰＰからなる保護シート（Ｙ１）との積層体（１）を得た。外科用止血材基材（Ｘ７）の厚みは１２００μｍであった。外科用止血材基材（Ｘ７）のＳＰ値は９．５、保護シート（Ｙ１）のＳＰ値は７．９、（Ｘ７）のＳＰ値と（Ｙ１）のＳＰ値との差の絶対値は１．６であった。

＜実施例１１＞
製造例４で得たウレタン樹脂形成性組成物（Ａ１）１．０ｇをＰＰの保護シート（Ｙ１）（東レ（株）製、「トレファンフィルム」、ＳＰ値７．９）に２８００μｍの厚みで延ばし、絶対湿度０．６ｇ／ｍ^３環境下（５℃、９％ＲＨ）で７２時間静置し、湿気硬化させ、（Ａ１）の硬化物からなる外科用止血材基材（Ｘ８）とＰＰからなる保護シート（Ｙ１）との積層体（１）を得た。外科用止血材基材（Ｘ８）の厚みは２９００μｍであった。外科用止血材基材（Ｘ８）のＳＰ値は９．５、保護シート（Ｙ１）のＳＰ値は７．９、（Ｘ８）のＳＰ値と（Ｙ１）のＳＰ値との差の絶対値は１．６であった。

＜比較例１＞
製造例９で得たウレタン樹脂形成性組成物（Ａ６）１．０ｇをシリコーンゴムの保護シート（Ｙ４）に１００μｍの厚みで延ばし、絶対湿度１．２ｇ／ｍ^３環境下（２５℃、５％ＲＨ）で２４時間静置し、湿気硬化させ（Ａ６）の硬化物からなる外科用止血材基材（Ｘ９）とシリコーンゴムからなる保護シート（Ｙ４）との積層体（１’）を得た。外科用止血材基材（Ｘ９）の厚みは１００μｍであった。外科用止血材基材（Ｘ９）のＳＰ値は１０．１、保護シート（Ｙ４）のＳＰ値は７．０、（Ｘ９）のＳＰ値と（Ｙ４）のＳＰ値との差の絶対値が３．１であった。

＜比較例２＞
製造例４で得たウレタン樹脂形成性組成物（Ａ１）１．０ｇをポリテトラフルオロエチレン（以下においてＰＴＦＥと略記）の保護シート（Ｙ５）（ニチアス製、「ナフロン」、ＳＰ値６．２）に１００μｍの厚みで延ばしたが、湿気硬化途中で油滴状に所々玉になって固まり、（Ａ１）をシート状に成形することができず、積層体を作製することができなかった。

＜比較例３＞
製造例４で得たウレタン樹脂形成性組成物（Ａ１）１．０ｇをポリエチレンテレフタレート（以下においてＰＥＴと略記）の保護シート（Ｙ６）（東レ（株）製、「ルミラー」、ＳＰ値１０．７）に１００μｍの厚みで延ばし、絶対湿度１．２ｇ／ｍ^３環境下（２５℃、５％ＲＨ）で２４時間静置し、湿気硬化させ、（Ａ１）の硬化物からなる外科用止血材基材（Ｘ１）とＰＥＴからなる保護シート（Ｙ６）との積層体（３’）を得た。外科用止血材基材（Ｘ１）の厚みは、１００μｍであった。外科用止血材基材（Ｘ１）のＳＰ値は９．５、保護シート（Ｙ６）のＳＰ値は１０．７、（Ｘ１）のＳＰ値と（Ｙ６）のＳＰ値との差の絶対値が１．２であった。

＜評価＞
実施例１〜１１及び比較例１〜３で得られた積層体について、以下の評価を行った。結果を表２に示す。

（外観）
湿気硬化した硬化物について、被膜の外観を以下の評価方法で目視にて評価した。
＜外観評価方法＞
被膜中１ｃｍ^２あたりの直径１ｍｍ以上の気泡の数を、目視で計測。
起泡が多いと（上記評価で５０個以上）、止血剤からの出血のリスクが生じるため好ましくない。

（接着性試験及び剥離性試験）
実施例１〜１１及び比較例１〜３で作製した積層体を横１ｃｍ×縦７ｃｍに切断する。外科用止血基材Ｘ層から保護シートＹ層を縦方向に３．５ｃｍ剥離し、試験片とした。剥離したＸ層の端１ｃｍ及びＹ層１ｃｍを、それぞれ引張試験機（オートグラフＡＧＳ−５００Ｄ（株）島津製作所社製）に固定して、３００ｍｍ／分の引張速度で引張り、以下の接着性及び剥離性の評価を行った。
＜接着性の評価＞
接着強度の最大値測定し、接着性を評価した。
接着強度が０．５ｋｇｆ／ｃｍ^２以上であれば、科用止血基材Ｘ層が、ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）硬化後も、保護シートＹ層と十分な接着力で接着できていることを示す。

＜剥離性の評価＞
外科用止血材基材Ｘ層と保護シートＹ層との剥離性を、接着性試験後（即ち、外科用止血材基材Ｘ層と保護シートＹ層とが完全に剥離した後）、外科用止血基材（Ｘ）の破断の有無確認することで、以下の評価基準で評価した。
外科用止血基材（Ｘ）の破断なし・・・○
外科用止血基材（Ｘ）の破断あり・・・×

（止血性試験）
＜縫合モデル血管の作製＞
ブタ血管とＰＴＦＥ製の人工血管を３−０縫合糸（品名：プロリーン、ジョンソン・アンド・ジョンソン株式会社製）で外周を縫合することにより図１に示す縫合モデル血管を作製した。
＜止血判定＞
この縫合モデル血管の両端を圧負荷試験装置（有限会社安久工機製）ラインに接続し（圧負荷試験装置の装置接続概略は図２を参照）、ヘパリン化されたウマの血液を充液させた。圧負荷試験装置ラインの下流側を遮断し、周期１秒で１２０／６０ｍｍＨｇ（１６，０００Ｐａ／８，０００Ｐａ）の脈圧をかけ、縫合部から出血があることを確認した。一度縫合モデル血管内の血液を除き、縫合部及びその周辺に付着した血液を拭き取った。
１ｃｍ×５ｃｍに裁断した実施例１〜１１及び比較例１〜３の積層体のＸ層側に、医療用接着剤（Ｂ）として製造例４で作製したウレタン樹脂組成物（Ａ１）を、５０μｍの厚みで伸ばした。その後、医療用接着剤（Ｂ）が存在する面を縫合部に貼付し、０．９重量％生理食塩水をかけ、指で外科用止血材全体を上から３分間押さえて硬化させた。
再度、ヘパリン化されたウマの血液を縫合モデル血管に充液させ、圧負荷試験装置ラインの下流側を遮断し、周期１秒で１２０／６０ｍｍＨｇ（１６，０００Ｐａ／８，０００Ｐａ）の脈圧をかけた。脈圧をかけてから、５分間観察し、その間、出血がないものを「止血」、出血があるものは「出血」とした。

表１の結果から、外科用止血材基材のＳＰ値と保護シートのＳＰ値との差の絶対値が１．３〜３．０であることで、外科用止血材基材と保護シートとの接着性及び剥離性を両立することができることがわかる。

本発明の外科用止血材基材と保護シートとの積層体及び保護シートと外科用止血材との積層体は、運搬等で外科用止血材基材同士が接着してしまったり、保護シートを剥離する際に外科用止血材基材が破れることがない。
また、保護シートを剥離して得られる外科用止血材基材及び外科用止血材は、器官（呼吸器及び消化器等）、内臓（心臓等）、粘膜及び血管（動脈等）における外科手術に用いるものであり、血液や体液の漏洩が生じ易い心臓、動脈等の血管、呼吸器及び消化器等の箇所において顕著に止血効果を発揮することができる。さらに、ヘパリン等の血液抗凝固剤の投与の有無に関係なく塗布でき、短時間に止血することができることから、血液抗凝固剤を投与して行う心臓や大動脈の外科手術にも使用することができる。

１ ブタ血管
２ 縫合部
３ 人工血管
４ ホースバンド
５ チューブコネクタ
６ コンプレッサー
７ 低圧レギュレーター
８ 高圧レギュレーター
９ タンク
１０ タイマー
１１ 電磁弁
１２ 絞り弁
１３ コンプライアンスタンク
１４ ウマ血液
１５ 図１の縫合血管モデル
１６ マノメーター

Claims (7)

1. 樹脂組成物（Ｘ）からなる外科用止血材基材（Ｘ層）と樹脂組成物（Ｙ）からなる保護シート（Ｙ層）とを積層した構造を有する外科用止血材基材と保護シートとの積層体であって、樹脂組成物（Ｘ）が下記ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）の硬化物であり、樹脂組成物（Ｘ）の溶解度パラメータと樹脂組成物（Ｙ）の溶解度パラメータとの差の絶対値が１．３〜３．０である外科用止血材基材と保護シートとの積層体（Ｉ）。
   ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）：ポリイソシアネート成分（Ｅ）と、親水性ポリオール（Ｆ１）を必須成分とするポリオール成分（Ｆ）との反応物である末端イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（Ｕ）を含有する組成物
2. ポリイソシアネート成分（Ｅ）が含フッ素ポリイソシアネート化合物（Ｅ１）を含有し、ウレタンプレポリマー（Ｕ）中のフッ素の含有量が（Ｕ）の重量を基準として１〜３０重量％である請求項１に記載の外科用止血材基材と保護シートとの積層体。
3. ポリオール成分（Ｆ）中のオキシエチレン単位の含有量が（Ｆ）の重量を基準として３０〜７９重量％である請求項１又は２に記載の外科用止血材基材と保護シートとの積層体。
4. ウレタンプレポリマー（Ｕ）中のオキシエチレン単位の含有量が（Ｕ）の重量を基準として２５〜６５重量％である請求項１〜３のいずれか１項に記載の外科用止血材基材と保護シートとの積層体。
5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の外科用止血材基材と保護シートとの積層体（Ｉ）が有する外科用止血材基材の面の少なくとも一部に、医療用接着剤（Ｂ）を付着させた保護シートと外科用止血材との積層体であって、外科用止血材が外科用止血材基材及び医療用接着剤（Ｂ）から構成される保護シートと外科用止血材との積層体（ＩＩ）。
6. 樹脂組成物（Ｘ）からなる外科用止血材基材層（Ｘ層）と樹脂組成物（Ｙ）からなる保護シート層（Ｙ層）とを積層した構造を有する外科用止血材基材と保護シートとの積層体の製造方法であって、樹脂組成物（Ｘ）が下記ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）の硬化物であり、樹脂組成物（Ｘ）の溶解度パラメータと樹脂組成物（Ｙ）の溶解度パラメータとの差の絶対値が１．３〜３．０であり、ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）を樹脂組成物（Ｙ）からなるＹ層上に塗布して硬化させる外科用止血材基材と保護シートとの積層体（Ｉ）の製造方法。
   ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）：ポリイソシアネート成分（Ｅ）と、親水性ポリオール（Ｆ１）を必須成分とするポリオール成分（Ｆ）との反応物である末端イソシアネート基を有するウレタンプレポリマー（Ｕ）を含有する組成物
7. ウレタン樹脂形成性組成物（Ａ）を絶対湿度が０．２〜１００ｇ／ｍ^３の条件下で硬化させる請求項６に記載の外科用止血材基材と保護シートとの積層体の製造方法。
   

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