CN101959540B - 所述聚合物用作体内粘合剂或密封剂的可医用的二异氰酸酯封端的大分子单体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种可医用的制剂，所述制剂包含二异氰酸酯封端的大分子单体或其混合物以及氧化纤维素。

Description

所述聚合物用作体内粘合剂或密封剂的可医用的二异氰酸酯封端的大分子单体制剂
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求于2008年2月29日提交的美国专利申请No.12/040,211的权益的优先权。藉此将上述相关美国专利申请的全部公开内容以引用方式并入本文以用于所有目的。
相关申请
本专利申请涉及如下申请：2007年7月2日提交的美国专利申请No.11/772401，2006年1月17日提交的美国专利申请No.11/333057，以及2006年6月28日提交的美国专利申请No.11/476512，其中美国专利申请No.11/476512为2005年1月10日提交的美国专利申请No.11/032332的部分继续申请。
技术领域
本文描述的是新型聚异氰酸酯大分子单体或其混合物，及其形成用于心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通腹外科手术的体内粘合剂或密封剂的用途。更具体地讲，所述大分子单体或其混合物或其制剂在人体中聚合，形成一种弹性凝胶，这种弹性凝胶是生物相容的，并可降解成无毒、生物相容的产物。此外，降解产物还为水溶性的，从而允许降解产物作为废产物从人体中消除。
背景技术
通常，对组织粘合剂的关键要求是：
(1)在使用时，粘合剂必须与未损伤组织的机械性能相似；
(2)粘合剂应提供足够的粘性以用于“初期”固定，同时在强力固化前可进行操作和重新定位；
(3)粘合剂固化中涉及的任何放热过程均不应损伤周围组织；
(4)粘合剂不得引起周围健康组织的任何毒性反应，并在可能时应有利于新组织再生；
(5)粘合剂不应释放有害的降解产物；
(6)粘合剂应可以降解，并且在其降解时应由新组织代替，同时结疤极少；以及
(7)任何生物降解产物都不应在体内蓄积，而应通过排泄或参与自然生化循环而自然消除。
[“Polymeric Biomaterials”，2nd Ed.，Marcel Dekker Inc.，(2002)pp.716](聚合物生物材料，第二版，Marcel Dekker Inc.，2002年，第716页)
在本领域中人们熟知的是二异氰酸酯单体可用于形成聚合物粘合剂。然而，许多市售的二异氰酸酯单体为具有毒性和致敏风险的小分子二异氰酸酯单体，并且它们聚合而成的产物会产生有毒的降解产物，例如芳胺。因此，市售的小分子二异氰酸酯单体不适合在人体内用作粘合剂或密封剂。
美国专利4,829,099描述了可代谢的聚异氰酸酯单体。更具体地讲，该参考文献以化学式“I，优选”描述了一种芳族苯甲酰异氰酸酯封端的单体，这种单体具有乙醇酸残基和聚乙二醇残基。该参考文献指出，所得的聚合物将最终降解成可代谢的产物，包括对氨基苯甲酸、聚乙二醇和乙醇酸。虽然所得的聚合物理论上会降解成前述化合物，但是据信只有乙醇酸残基才会在体内水解，产生水溶性片段和水不溶性片段的混合物。水溶性片段将通过从身体排泄而自然消除。然而，水不溶性片段不会自然消除，从而会导致水不溶性片段在体内发生不期望的蓄积。
美国专利6,210,441描述了由市售小分子二异氰酸酯制备的聚酯-氨基甲酸酯-脲嵌段共聚物，所述小分子二异氰酸酯即甲苯二异氰酸酯(TDI)、二苯基甲烷-4，4’-二异氰酸酯(MDI)和六亚甲基二异氰酸酯(HMDI)。然而，由于这些共聚物已经聚合(即已经固化)，并且不能提供足够的机会进行操作和重新定位，因此这些共聚物不适合用作外科手术粘合剂或密封剂。此外，据信这些共聚物不具有与未损伤组织相似的机械性能。
因此，为了给操作和重新定位提供机会，希望具有一种能够在体内聚合以形成体内粘合剂或密封剂的基于单体的体内粘合剂或密封剂制剂。具体地讲，希望粘合剂或密封剂制剂在固化或凝固之前填充体内腔体和空隙，穿入并适形于组织的间隙和孔隙。
此外，希望具有一种在体内聚合的基于单体的体内粘合剂或密封剂制剂，其中所述单体、其制剂及所产生的聚合物为生物相容的。所产生的聚合物还应为可生物降解的。
最后，希望所产生的聚合物的降解产物既是生物相容的也是水溶性的，使得降解产物作为废产物从人体完全消除。
发明内容
本文描述了新型大分子单体或其混合物，其具有苯甲酰异氰酸酯末端部分，包含至少一个硬链段脲基和至少两个软链段水溶性聚合物的残基，所述聚合物分子量在80至10,000的范围内，所述至少两个残基靠近苯甲酰异氰酸酯部分的羰基，从而在大分子单体中形成至少两个酯键。
定义
除非另外定义，否则本文所用的所有科技术语均具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同含义。本文提到的所有专利和专利公开均以引用方式并入本文。
如本文所用，“生物相容的”是指在植入后不会明显干扰伤口愈合和/或组织再生并且不会引起任何明显的代谢紊乱的材料。
如本文所用，“可生物降解的”和“可生物吸收的”是指这样的材料，其可自发地降解和/或被哺乳动物机体降解成组分，这些组分以不会明显干扰伤口愈合和/或组织再生且不会引起任何明显的代谢紊乱的方式消耗或消除。
如本文所用，“水溶性聚合物”是指在环境条件(如体温)下在水中溶解形成透明溶液的聚合物。
如本文所用，“聚异氰酸酯”是指具有两个或更多个异氰酸酯基团的化合物。
如本文所用，“氨基甲酸酯键”是指衍生自氨基甲酸酯部分并具有含羰基官能团的残基，其中羰基碳同时连接到醚氧和胺氮上：
Figure BPA00001211626500031
[“Organic Chemistry”，J.McMurry，2nd ed.，Brooks/Cole PublishingCompany，(1988)，pp 1129](有机化学，McMurry，第2版，Brooks/ColePublishing Company，1998年，第1129页)。
如本文所用，“脲键”是指衍生自具有含羰基官能团的部分的残基，其中羰基碳连接到相同的胺氮单元上：
[“Nomenclature of Organic Chemistry”，Pergamon Press，Oxford，(1979)](有机化学命名法，Pergamon Press，Oxford，1979年)。
如本文所用，“硬链段”是指赋予聚合物强度和刚性的重复单元部分。
如本文所用，“软链段”是指通常经改性以控制聚合物的弹性、柔韧性以及类似性质的重复单元部分。
附图说明
图1示出了具有“硬”链段和“软”链段的聚氨酯结构。
图2示出了如式Ia的线性大分子单体的例子。
图3示出了如式Ib的支化大分子单体的例子。
图4描述了通过本发明的制剂实现的改善的破裂强度。
具体实施方式
如上所述，能够在体内聚合形成体内粘合剂或密封剂的基于单体的体内粘合剂或密封剂制剂应湿润其施用到的组织，在固化或凝固之前穿入并适形于组织的间隙和孔隙。此外，单体、其制剂及所得的聚合物应为生物相容的。
由于所述单体、其制剂及所得的聚合物均不会在人体内代谢成毒性产物，因此本文所述的单体及其制剂适于体内应用。
此外，单体及其制剂在与水或体液接触时聚合成生物相容的聚合物。然后，生物相容的聚合物在体内降解成生物相容的和水溶性的降解产物，降解产物随后作为废产物从人体内消除。
所述单体及其制剂具有多种医疗应用，并可用于许多类型的外科手术，包括但不限于心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通腹外科手术。
例如，所述单体及其制剂可在矫形手术中用作体内外科手术粘合剂，这些手术如前十字韧带修复、半月板撕裂修复(或作为水凝胶替代半月板)、后囊膜重建、肩袖修复；以及用作骨粘合剂。另外，其也可作为粘合剂用于肺减容、补片固定、皮下组织修复和主动脉剥离。其尤其可作为胃粘合剂用于胃减容，作为网片固定粘合剂用于疝气修补、引流固定、阀连接、防粘连膜粘附、组织与组织(例如，合成组织支架或生物组织支架与组织、生物工程组织与组织)粘附、组织与装置(例如，网片、夹具、薄膜)粘附、以及装置与装置粘附。
第二，所述单体及其制剂可在以下手术中用于皮下组织修复以及用于防止血清肿，如乳房切除术、乳房重建与隆乳、重建性或美容性腹部去脂和吸脂、整容、剖腹产、肥胖患者子宫切除、股部矫形、切口疝修补、脂肪瘤切除、外伤性损伤、瘘治疗、移植物固定、和神经修复。
第三，所述单体及其制剂可作为密封剂用于粘附和密封硬脑膜补片产品、胆管、肝床胆汁泄漏、膀胱泄漏、骨移植物、烧伤移植敷料和液体封闭敷料。可将其作为密封剂涂覆于组织、装置和组织-装置界面上，也可用作硬脑膜-颅密封剂、硬脑膜-脊柱密封剂、心脏/外周血管密封剂、GI密封剂(例如，食道、肠、大器官、胰、胃和胃溃疡)、肺密封剂、软器官密封剂(例如肝、脾、胰)、骨蜡替代品、肿瘤密封剂、钉/胶组合、密封剂/止血剂组合、尿道密封剂。其可用于多种手术，包括但不限于胃旁路术、实质器官切除术、气管造口术、溃疡性结肠憩室病、根治性前列腺切除术、窦重建、胸骨切开术、胆总管十二指肠吻合术和胆囊(肝)床密封、及胆囊切除术。
第四，所述单体及其制剂可作为填料或尿道周围植入物用于多种手术，包括但不限于在重建和整容手术中去除死腔(例如，整形/美容/重建、面部/脸部缺陷或填隙)、尿失禁及其他妇科手术、肛裂/肛瘘、心肌导管注射以治疗充血性心力衰竭、核扩大、胰腺/肝囊肿/瘘闭塞、和小儿食管瘘。
第五，所述单体及其制剂可作为基质用于组织工程(例如组织支架、细胞的递送基质、近距离放疗(放射治疗)剂的递送基质、生长因子的递送基质、原位形成空细胞支架的注射基质、干细胞、细胞裂解液或其他生物制品、生物活性剂、药品和类药剂营养品递送支架的注射基质、化疗的定位基质、以及造影剂的定位基质。
第六，所述单体及其制剂可作为防粘连膜用于许多手术，如心脏、开胸、普通外科、产科和妇科手术、整形外科和脊柱(例如人工椎间盘)。
第七，所述单体及其制剂可作为闭塞材料用于栓塞术(例如GI瘘、脑/血管闭塞性脑动脉瘤、输卵管闭塞和曲张静脉闭塞)。
大分子单体
在聚氨酯化学中，硬链段是一个用来描述来自起始聚异氰酸酯的固化聚氨酯链的贡献的术语，软链段是一个用来描述来自多元醇、多胺等的固化聚氨酯链的贡献的术语。软链段如此命名是因为此重复单元部分通常被改性以控制聚合物的弹性、柔韧性和类似性质。硬链段通常是赋予聚合物拉伸强度和刚性的重复单元部分。任一种链段对聚合物重复单元的重量％贡献增大或降低都会影响膜的最终特性，例如弹性、强度等。一个对聚氨酯的强度进行改性的非限制性例子是所含的聚异氰酸酯与多元醇中聚异氰酸酯摩尔过量的制剂。当固化时，如图1所示，聚氨酯将含有重复脲基的硬链段。
本文所述的单体是以苯甲酰异氰酸酯基团封端并具有结构式I的生物相容的聚异氰酸酯大分子单体：
Figure BPA00001211626500061
其中当“a”值为1或更大，优选为1至5时，R1为包含连接到R2上的氨基甲酸酯键的有机残基。f值表示大分子单体中端基的数量。当f为2时，式Ia(图2)代表线性大分子单体，当f为3或更大时，式Ib(图3)代表支化的大分子单体。
当“a”为1或更大时，R1的例子如下所示：
其中d为异氰酸酯大分子单体中重复的“硬”链段的平均数，并且0≤d≤5；R1的氧乙烯部分可以是直链的或支链的，c可以在1至100的范围内，优选地在1至10的范围内。脲基的数量由d表示。d的增大与脲基的数量增多相关，这会使得聚氨酯的强度和刚性增大。在(I)中大分子单体的端基数大于2的情况下，d有可能为分数。在等式1中示出了确定d的公式：
d = ( d ' + d ' ' + d ' ' ' . . . + d n ) Σ f n
R1’为R1的镜像。下式(II)示出了其中d不为整数的非限制性例子。
Figure BPA00001211626500081
在此结构(II)中，d＝d’+d”+d”’＝1+0+0＝1，f＝3，每f个基团的d平均值为0.3333。
式I中R2的一般结构如下：
其中式I中的R2具有可在体内生物降解的可水解酯键；
R3可以是水溶性聚合物的残基，包括但不限于聚亚烷基二醇(如聚乙二醇)、聚氧化烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基甲基醚)、聚羟甲基甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸聚合物和共聚物、聚
Figure BPA00001211626500083
唑啉、聚磷嗪、聚丙烯酰胺、多肽或上述任何物质的水溶性衍生物的残基，该残基能够与R4一起形成酯键，以及当“a”为1或更大时与R1一起形成氨基甲酸酯键。此外，R3可以为直链或支链的。当R3为聚乙二醇残基
Figure BPA00001211626500091
且“a”为1或更大时，n应足够大以使得降解产物IV(如下所示)为水溶性的。例如，n可以在2至250的范围内，优选地在5至100的范围内，更优选地在5至25的范围内。R3的分子量可以在80至10,000的范围内，优选地在200至6000的范围内，更优选地在200至4000的范围内。水溶性聚合物的这些残基应在R3位偶合进大分子单体中，并且如下文更详细地讨论，它们对降解产物的溶解性至关重要。
R4可以为能够具有“X”个羧酸酯端基的有机残基，其中2＜X＜6。例如，R4可以衍生自：直链二酸，例如二甘醇酸、丙二酸、戊二酸、琥珀酸、己二酸；或羧酸封端的聚亚烷基二醇，例如二羧酸聚亚烷基二醇酯。
如果R4为脂族二羧酸酯：
Figure BPA00001211626500092
那么m可以在1至10的范围内。m的选择基于以下两个因素：降解产物的生物相容性和溶解性。如果m为0，则大分子单体的二元酸水解降解产物酸性过强，因而不利于组合物的生物相容性。如果m太大，则二元酸降解产物将不再为水溶性的。
或者，R4可以衍生自支链酸，例如丙三酸、柠檬酸或酒石酸或其戊二酸酐衍生物。或者，R4可以衍生自任何前述酸、羧酸封端的聚亚烷基二醇或戊二酸酐衍生物，从而得到具有羧酸酯端基的化合物。R4的附加例子如下所示：
Figure BPA00001211626500093
或
Figure BPA00001211626500101
或者，R2可由任何含羰基部分经与R3形成酯键的合成路线(包括但不限于酯交换、酰卤-醇缩合、酸-醇缩合)形成。
R2的例子包括但不限于由聚乙二醇和带有多个羧基的化合物发生缩聚反应制成的PEG-酯的残基，其中含羧基的化合物包括但不限于二甘醇酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、酒石酸和羧酸封端的聚亚烷基二醇。
R2残基的PEG-酯形式的例子包括但不限于：
Figure BPA00001211626500102
其中对于分子量为900的PEG而言n为20，二元酸为二甘醇酸
其中对于分子量为900的PEG而言n为20，二元酸为琥珀酸
Figure BPA00001211626500111
其中对于分子量为900的PEG而言n为20，二元酸为戊二酸
Figure BPA00001211626500112
其中对于分子量为900的PEG而言n为20，二元酸为己二酸
Figure BPA00001211626500113
其他例子包括如下所示的支链R2残基：
Figure BPA00001211626500114
Figure BPA00001211626500121
Figure BPA00001211626500131
大分子单体的R2残基部分的分子量可以在约80至20,000g/mol的范围内。线性大分子单体的例子如式Ia(图2)所示。支化大分子单体的例子如式Ib(图3)所示。
以高收率制备可从其衍生R2的聚酯多元醇需要使用过渡金属催化剂，例如锡(II)。锡盐是众所周知的酯化反应催化剂。它们是水解稳定的，能耐受在酯化反应期间产生的水分而不会丧失任何活性。它们比酸催化剂例如对甲苯磺酸或矿物酸更理想，因为这些物质可促进醚裂解以及氧化反应，尤其是在较高的温度下。多元醇与多元酸酯化反应期间的典型温度在160至220℃的范围内。希望得到含有尽可能少的氧化反应副产物的聚酯多元醇，因为氧化反应副产物会影响大分子单体的性能。锡催化剂还会明显缩短反应时间。达到所需的聚合物分子量和酸含量的典型时间在12至18小时的范围内。在不使用催化剂的情况下要得到相似的产物需要60小时以上。然而，锡金属是有毒的，一旦完成酯化反应后必须将其从多元醇中除去。
在反应完成后除去锡催化剂会面临一个特有的问题，因为除去催化剂的常规方法不能有效地用于聚酯多元醇。常用方法是使用少量过氧化氢将锡氧化成可被滤除的不溶性氧化锡。由于用过氧化物处理任何含有聚乙二醇的物质会加速羰基和过氧化物基团的形成，这些都是不期望的杂质，因此这种方法是不可取的。用水洗涤该物质也不能奏效，因为该物质本身就是亲水的并且锡也不易发生水合。加入矿物酸来中和锡也是不可取的，因为这将使聚合物中的酯键水解。因此需要找到一种选择性除去锡的温和的吸附剂。
可使用柠檬酸来螯合锡催化剂，再以二氧化硅处理以吸附此柠檬酸锡络合物。优选地使用柠檬酸和二氧化硅的混合物。更优选地，将IneosSilicas以商标Sorbsil R
Figure BPA00001211626500141
销售的经柠檬酸处理的二氧化硅水凝胶用于食用油行业来除去痕量金属和其他极性杂质。将该物质描述为用柠檬酸处理的二氧化硅水凝胶。柠檬酸是已知的螯合剂，当共价结合到二氧化硅时，其能提高对不易水合的金属(例如锡化合物)的螯合效力。另外，聚酯多元醇对锡催化剂具有高亲和力，因为在聚合物中锡的浓度高达700ppm时仍为透明的且无沉淀，这不是典型的。可按油重量的0.01-1.00％的量使用，以有效除去油中不期望的杂质。这种二氧化硅/柠檬酸混合物适于除去二价和四价锡，二者均为酯化反应中常用的催化剂。通过用二氧化硅/柠檬酸处理锡催化的粗聚酯多元醇，可将锡吸附并滤去，留下不含金属的多元醇。由于二氧化硅/柠檬酸/锡络合物部分溶于聚酯多元醇，因此，有必要使用有机溶剂(如甲苯)进行助滤。由于二氧化硅/柠檬酸混合物为亲水的，因此有必要加入使聚酯多元醇增溶而使二氧化硅-柠檬酸水凝胶沉淀的疏水溶剂。疏水溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷和氯仿。加入这类溶剂使络合物沉淀，可有助于过滤。可在处理期间加入其他物质，如炭粉和硅藻土，以改善颜色和减少过滤次数。用此方法除锡将得到不含锡的聚酯多元醇，且酸含量无明显增加，酸含量增加是水解的一个标志。在以此方式处理的典型聚合物中，锡含量少于5ppm(处理前含量为600ppm)，大约99.5％的酸基转化成酯基(处理前大约99.8％的转化率)，通过质子NMR分析，无明显迹象表明存在羰基。
例如，用1-10重量％的硅酸盐、0.05-1.00重量％的炭和0-1重量％的硅藻土处理粗聚酯多元醇。将浆液在60-85℃和惰性氛围下搅拌30至90分钟。用合适的有机溶剂将聚合物稀释到40-60重量％，然后过滤。蒸发溶剂，得到所需的低锡含量的聚酯多元醇。
支化大分子单体的一种可供选择的类型如下式III所示。这些大分子单体通过过量的由式I表示的直链异氰酸酯封端的大分子单体与多官能活性氢封端的化合物(例如羟基封端的化合物，如R6中所示)偶合进行制备：
Figure BPA00001211626500151
其中中间体多元醇具有g+1个羟基端基。
大分子单体的分子量和支化度是决定生物力学性质如弹性、粘合及内聚强度、粘度、吸收和吸水(溶胀)的重要因素。
表1：组合物预期用途的理想性质范围
Figure BPA00001211626500161
2粘合强度量化粘合剂/密封剂材料粘附到生物组织上的能力。粘合强度通过流体破裂压力试验ASTM 2392-04测定，破裂压力试验通过以下方法进行，在基底(心包膜、硬脑膜或胶原)中切出一个0.5cm的线性切口，然后将基底放到测试夹具中。将密封剂施用到切口中，并使其固化。用充满流体的注射器泵对基底的横侧施加增加的压力。记录密封剂破裂时的最大压力。
1，3内聚强度是指粘合剂/密封剂材料经受张力的内在能力。内聚强度和弹性通过伸长和模量测定：通过浇注成膜制备固化密封剂的拉伸样本。以1英寸/分钟的速率拉伸测试样品，直到破裂。记录最大负荷和破裂时的伸长。
本文所述的大分子单体的分子量可在约500至20,000g/mol的范围内，优选地在约500至约4000g/mol的范围内。
含大分子单体的制剂：
可医用的制剂可包含聚异氰酸酯大分子单体、溶剂、催化剂、表面活性剂、稳定剂或抗氧化剂以及着色剂。
通常，溶剂为亲水溶剂，包括但不限于二甲亚砜(DMSO)、丙酮、二甲氧基PEG、甘油、吐温80、异山梨醇二甲基醚、碳酸丙二酯和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。也可考虑使用亲水性较弱的溶剂，例如：乳酸乙酯、甘油三乙酸酯、苄醇、苯甲酸苄酯，各种酯溶剂，例如：柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三正丁酯、乙酰柠檬酸三正丁酯、乙酸乙酯等。例如，按溶剂和大分子单体的总重量计，可以最多约50重量％的量使用溶剂。
溶剂在大分子单体制剂中发挥着多种作用：(1)控制粘度，(2)控制气泡/泡沫形成和气泡逸出，(3)增强组织穿透力，以及(4)提供改善的组织湿润。制剂的粘度在10至100,000厘泊的范围内，优选地在500至50,000厘泊的范围内。
另外，希望在含有大分子单体的制剂中掺入约10重量％至20重量％的吸收性干燥剂，例如氧化再生纤维素，以便改善经聚异氰酸酯大分子单体聚合形成的所得聚合物的粘合强度。为了减小吸收性干燥剂对含有大分子单体的制剂的易施用性产生的影响，建议干燥剂颗粒/纤维的大小尽量小，保持在约0.1至1.3mm的范围内。氧化再生纤维素包括但不限于Interceed吸收性防粘连膜、Surgicel
Figure BPA00001211626500172
吸收性止血剂；SurgicelNu-Knit
Figure BPA00001211626500173
吸收性止血剂；以及Surgicel
Figure BPA00001211626500174
细纤维吸收性止血剂；它们均得自Johnson & Johnson Wound Management Worldwide或GynecareWorldwide，两者均为Ethicon，Inc.(Somerville，New Jersey)的分支机构。具体地讲，据信吸收性干燥剂有助于所得的聚合物改善其粘合强度。
也可向制剂中加入表面活性剂以控制起泡：非离子表面活性剂，如吐温、Brij和硅氧烷；离子表面活性剂，如卵磷脂(磷脂酰胆碱)、十二烷基硫酸钠以及在本领域中已知的其他表面活性剂。
也可向制剂中加入催化剂以增加反应速度，如三亚乙基二胺(DABCO)、吡啶、2-吡啶基乙酸乙酯和辛酸亚锡。
可用于大分子单体制剂中的着色剂包括但不限于亚甲基蓝、FD&C蓝色1号或2号以及在可吸收医疗装置(如缝线)中使用的常规着色剂。
在大分子单体制剂中可存在抗氧化剂如丁基化羟基甲苯(BHT)，以改善产品的架藏稳定性。
粘合剂系统
粘合剂系统的一个例子包括但不限于其中大分子单体和溶剂在准备使用前单独储存的系统。例如，可将大分子单体储存在双筒注射器的一个筒中，而将溶剂储存在另一个筒中。或者，可在使用前通过任何常规方法混合大分子单体和溶剂。
生物相容的弹性凝胶
大分子单体在体内聚合后所得的聚合物为一种可生物降解的弹性凝胶，并且其降解产物应兼具生物相容性和水溶性，使得降解产物作为废产物从人体完全消除。
具体地讲，大分子单体或其制剂在与水或体液接触时通过以下反应方案聚合成生物相容的弹性凝胶：
Figure BPA00001211626500181
其中X表示两个末端官能团之间的结构组分，并且X取决于所用的大分子单体的类型。以上反应易于在身体条件下进行，使二氨基甲酸酯自发地降解成二胺和二氧化碳。
在随后的反应中，新生成的二胺与异氰酸酯基团经以下反应方案反应形成弹性凝胶：
Figure BPA00001211626500182
降解产物
由本文所述的大分子单体形成的弹性凝胶为可生物降解的，并在体内通过水解而降解成生物相容的和水溶性的降解产物，包括芳族降解产物。为了保证所有芳族降解产物的水溶性，将弹性凝胶设计成以芳族降解产物上的末端基团为水溶性聚合物残基的方式断裂。例如，在大分子单体粘合剂或密封剂制剂在体内聚合后，产生的弹性凝胶具有以下如式IV所示的重复单元。
Figure BPA00001211626500183
所形成的生物相容的弹性凝胶(IV)包含多种可水解的键合，包括但不限于脂族和芳族酯键、氨基甲酸酯键和脲键。弹性凝胶中的脂族酯键比其他类型的键合在体内更倾向于降解，从而留下初始芳族降解产物V。
Figure BPA00001211626500191
虽然在芳族降解产物V片段中存在易于水解降解的其他键合(例如氨基甲酸酯和芳族酯)，但实际上这些键合在芳族降解产物从体内排出之前不会在体内发生任何显著程度的降解。例如，弹性凝胶中R3与R4之间的可快速水解的脂族酯键在0-6个月内降解；芳族降解产物中的芳族酯键水解更慢，在4-24个月内降解；芳族降解产物中的氨基甲酸酯键则在4-24个月内降解；而芳族降解产物中的脲键水解极慢，在24个月至无限长的时间内降解。从植入大分子单体粘合剂或密封剂制剂到芳族降解产物V从体内排出的时间范围内，芳族降解产物V中的芳族酯、氨基甲酸酯和脲键不会发生任何显著程度的降解。
该组合物具有多种医学用途。例如，作为体内外科手术粘合剂，该粘合剂可以使组织与组织、组织与医疗装置和医疗装置与医疗装置粘合。可将组合物作为密封剂涂覆到组织上，或者涂覆到医疗装置上，或者涂覆到医疗装置与组织的界面上以防止渗漏。组合物可用于原位形成可具有多种应用(如用于防止手术粘连)的膜。组合物可用于原位形成可具有多种应用的泡沫，这些应用例如填料(如死腔去除、重建和整容手术)、填充剂、组织工程(如支架)材料和在泡沫和海绵可用时的其他材料。可调配组合物，以使得其为可注射的并用于原位形成局部的并粘合到组织上的凝胶，停留在它们注入的位置。这些组合物可具有多种应用，例如作为细胞和其他生物制品、生物活性剂和药物或类药剂营养品的递送基质，作为栓塞剂，以及作为定位造影剂的手段。组合物也可用于将医疗装置(如网片、夹具和薄膜)粘附到组织上该组合物可在体内用于许多类型的外科手术，包括但不限于心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通腹外科手术。
作为外科手术密封剂/粘合剂，其可用作初步伤口闭合装置(如缝钉、缝线)的辅助物，以密封气体、液体或固体的潜在渗漏。更具体地讲，外科手术粘合剂/密封剂可作为外科手术的一部分以多种形式施用到组织上，例如以液体、粉末、薄膜、海绵或泡沫、浸渍的织物、浸渍的海绵或泡沫或喷雾的形式施用。
可将大分子单体或其制剂作为填料用作面部、缺陷或空隙填料。例如，可将制剂应用于体内空隙的间隙中并在其中聚合，使得聚合物填充体内空腔和空隙，从而穿透并适形于组织的间隙和孔隙。所述制剂可在许多具有形成死腔潜在风险的手术后使用，这些手术包括但不限于根治性乳房切除术(即，为治疗癌症进行的乳房和区域淋巴结切除)、乳房重建和隆乳术、重建性或美容性腹部去脂和吸脂、整容、肥胖患者剖腹产与子宫切除、股部矫形、切口疝修补、脂肪瘤切除和外伤性损伤(即闭合性创伤)。
虽然下面的实例说明了本发明的某些实施例，但它们不应被理解为限制本发明的范围，而应理解为有助于完善对本发明的描述。
实例1
A部分：异氰酸酯单体Id(图1)的制备
向配有氮气入口、温度探针和迪安-斯脱克分水器的洁净干燥的250mL三颈烧瓶中装入8.72g(0.0947mol)甘油(USP级)。将内容物在氮气下搅拌，并加热至120℃。达到温度后，施用真空2小时。释放真空，加入32.46g(0.2845mol)戊二酸酐。将溶液在120℃和氮气下搅拌2小时，直到IR显示不存在酸酐。冷却溶液，加入167.09g(0.2784mol)PEG600(NF级)和0.20g(0.0009mol)草酸亚锡(II)。在氮气喷吹下将烧瓶加热至180℃并保持2小时。继续施加真空17小时，之后酸转化成酯基的转化率达到99.98％(基于酸含量)。将多元醇冷却至80℃，随后加入6.13g二氧化硅-柠檬酸和2.38g硅藻土。将浆料在80℃和氮气层下搅拌1小时。在甲苯中将浆料稀释至50％w/v，继续搅拌15分钟后，通过2微米的纤维素纸过滤。蒸发溶剂，得到浅黄色粘滞液体。收率为91％，酯转化率为99.73％，锡含量低于5ppm。
B部分：大分子单体Ic(图2)的制备
向配有机械搅拌器、氮气入口、温度探针和迪安-斯脱克分水器的洁净干燥的1L四颈烧瓶中装入149.79g(0.3744mol)PEG 400(NF级)。将内容物在氮气下搅拌，并加热至120℃。达到温度后，施用真空1.5小时。释放真空，并加入85.56g(0.7499mol)戊二酸酐。将溶液在120℃和氮气下搅拌2.5小时，直到IR显示不存在酸酐。冷却溶液，加入436.06g(0.7268mol)PEG 600(NF级)和0.67g(0.0032mol)草酸亚锡(II)。在氮气喷吹下将烧瓶加热至180℃并保持2小时。继续施加真空16小时，之后酸转化成酯基的转化率达到99.96％(基于酸含量)。将多元醇冷却至80℃，随后加入6.97g二氧化硅-柠檬酸、7.11g硅藻土和3.39g活性炭。将浆料在80℃和氮气层下搅拌1小时。在甲苯中将浆料稀释至50％w/v，继续搅拌15分钟后，通过2微米的纤维素纸过滤。蒸发溶剂，得到浅黄色粘滞液体。收率为95％，酯转化率为99.88％，锡含量低于5ppm。
C部分：大分子单体Ic和Id(1∶1比率)混合物的制备
向配有机械搅拌器、洁净、经烘箱干燥的250mL双颈烧瓶中装入28.18g(0.0154mol)实例1B所述的聚酯多元醇和33.90g(0.0152mol)实例1A所述的聚酯多元醇。将多元醇混合物在真空下于120℃的油浴上干燥并搅拌8小时。冷却干燥后的多元醇，并在氮气氛围下加入59.38g(0.0.1224mol)得自实例2的预聚物B1。将该混合物在70℃和氮气下搅拌20小时。冷却预聚物并在丙酮中稀释至75％的固含量，得到粘稠的琥珀色液体，其粘度为约12,000厘沲(25℃)。
实例2
通过在未反应的大分子单体混合物中搅拌吸收性干燥剂，将15重量％的SURGICEL*细纤维吸收性止血剂与部分C中所述的大分子单体混合物混合。将该制剂施用到含有和不含游离水的水合胶原基底上(加入10μL生理盐水)。平均破裂压力分别为185mmHg和226mmHg。相比之下，仅将部分C所述的大分子单体混合物施用到含有和不含游离水的水合胶原基底上(加入10μL生理盐水)，其平均破裂压力分别为37mmHg和279mmHg。据信当外科手术部位过量的游离水限制了粘合剂的效力时，吸收性干燥剂可起到改善聚合物与基底的粘合力的作用。

Claims (6)

1.一种可医用的制剂，包含：(i)由下式表示的聚异氰酸酯大分子单体或大分子单体的混合物，以及(ii)氧化纤维素，
Figure FSB00001115827700011
其中f为2或更大；“a”为1至5，以及R1为
Figure FSB00001115827700012
其中，R1的氧化乙烯部分可以是直链的或支链的，d为0至5范围内的实数，和c可以在1至100的范围内，R2为
其中当“a”为1或更大时，R3为能与R4形成酯键并与R1形成氨基甲酸酯键的水溶性聚合物的直链或支链残基；并且R4为能够具有“x”个羧酸酯端基的直链或支链有机残基，其中2≤x≤6。
2.根据权利要求1所述的可医用的制剂，其中f为2，并且所述大分子单体由下式表示：
Figure FSB00001115827700014
3.根据权利要求2所述的可医用的制剂，其中R1’由下式表示：
Figure FSB00001115827700021
4.根据权利要求1所述的可医用的制剂，其中R2选自：
Figure FSB00001115827700022
Figure FSB00001115827700041
以及
Figure FSB00001115827700043
其中n为2至250，m为1至10。
5.根据权利要求1所述的可医用的制剂，其中R3为选自下列的化合物的残基：聚亚烷基二醇、聚氧化烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基甲基醚)、聚羟甲基甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸聚合物和共聚物、聚唑啉、聚磷嗪、聚丙烯酰胺、多肽、以及它们的水溶性衍生物；并且R4为选自下列的化合物的残基：二甘醇酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、酒石酸、柠檬酸、丙三酸、三戊二酸甘油酯、四戊二酸季戊四醇酯、和赤藓醇。
6.根据权利要求1所述的可医用的制剂，其中所述氧化纤维素为氧化再生纤维素。
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