CN111284000A - 基于生物3d打印的载药心脏瓣膜及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及基于生物3D打印的载药心脏瓣膜及其制造方法。本发明提供的载药心脏瓣膜的制造方法，包括：基于医学影像数据得到心脏瓣膜的三维结构模型；规划3D打印走丝路径完成模型切片；3D打印制造心脏瓣膜，本发明解决了机械心脏瓣膜置换后易引起血栓需持续服用抗凝药的技术问题，所制备的载药心脏瓣膜性能接近于人体内真实的心脏瓣膜，其内部加载有药物，可实现较长时间的缓释与控释。
Description
技术领域
本发明涉及载药心脏瓣膜，尤其涉及一种基于生物3D打印的载药心脏瓣膜及其制造方法。
背景技术
心血管疾病是导致全球大量疾病和死亡的主要健康问题。瓣膜性心脏病是最常见的心血管疾病之一，预计到2050年将增加三倍。但是心脏瓣膜不能再生，并且必须人工恢复功能失调的心脏瓣膜。虽然如果损伤或疾病不明显，有时可以通过外科手术修复瓣膜，机械人工瓣膜目前是是瓣膜置换的最普遍选择。然而，金属的机械人工瓣膜因具有热解碳涂层，易形成血栓，置换后需终生服用抗凝药。
生物3D打印是一种增材制造的过程，该过程可以通过逐层沉积材料并将它们结合在一起，创建具有适当分辨率和机械性能的3D结构。该过程除了将生物相容性好的高分子作为材料外，还可用于将细胞外基质(ECM)组分，蛋白质，生长因子，其他生化因子和活细胞添加到层中。生物打印技术在人工心脏瓣膜上的应用可以实现复杂形状的制造，并且可以在指定的位置精确定位所需的材料。
发明内容
本发明实施例提供一种基于生物3D打印的载药心脏瓣膜，能解决机械心脏瓣膜置换后易引起血栓需持续服用抗凝药的技术问题。本发明实施例所制备的载药心脏瓣膜性能接近于人体内真实的心脏瓣膜，通过进一步在其内部加载药物，可实现较长时间的缓释与控释。
本发明技术方案如下：
一种基于生物3D打印的载药心脏瓣膜的制造方法，包括：
1)基于医学影像数据得到心脏瓣膜的三维结构模型；
2)规划3D打印走丝路径完成模型切片；
3)3D打印；所述3D打印的方法可选自以下任一种：
a.选取生物相容性满足要求的生物材料，利用生物3D打印技术打印制造心脏瓣膜，然后使药物吸附在所述心脏瓣膜的多孔结构中，获得载药心脏瓣膜；或者，
b.将待加载的药物干粉与生物相容性满足要求的生物材料混匀，利用生物3D打印技术打印制造载药心脏瓣膜；或者，
c.采用包有药物的双网络水凝胶进行挤出式3D打印并交联以增强结构，获得载药心脏瓣膜。
在本发明一些实施例中，步骤2)所述走丝路径主要采取交错式覆盖以增大载药量及防渗漏的方案，采取与丝间距相同的丝宽，并用第二层的丝宽部分遮盖第一层丝间距部分。其中，优选第二层的丝宽部分遮盖第一层丝间距的80-100％，优选100％。这样可以更好地防止人工瓣膜在垂直面方向的渗漏。
在本发明一些实施例中，步骤2)是通过使用Biomaker软件规划打印路径，在路径规划中实现心脏瓣膜的封闭性等。
在本发明一些实施例中，步骤3)所述3D打印采用低温沉积制造打印。采用低温沉积制造是一种可以制备分级孔隙结构的3D打印技术。不同于当前普通的3D打印技术，低温沉积制造以生物材料(PLGA、PLLA、聚氨酯、胶原、TCP等)溶液在零下20-30℃的低温环境中逐层打印，形成300μm-500μm可控尺寸的介孔；而在挤出沉积过程中溶液发生热致相分离反应，经后续的冷冻干燥(-50℃，10Pa)处理，形成10μm左右的微孔。
在本发明一些实施例中，步骤3)低温沉积制造的具体条件如下：
扫描速度：22mm/s；
喷射速度：13000/4000mm/s；
定位精度：0.05mm；
层厚：0.15mm；
成型腔温度：-30℃--20℃；
喷头温度：20-30℃。
在本发明一些实施例中，所采用的3D打印的生物材料为聚氨酯(PU)。
聚氨酯(PU)由于其良好的生物相容性、易成形性，成为替代聚四氟乙烯和涤纶的首选材料。有报道称，聚氨酯和聚四氟乙烯在人体内长期植入后引起的并发症和通畅率基本没有差别。自上世纪50年代聚氨酯材料首次应用于生物医学以来，聚氨酯在医学领域有着日益广阔的应用前景，包括人工血管、骨折修复、人工心脏移植手术的成功应用，都极大提升了聚氨酯材料的医用价值。医用聚氨酯材料是通过聚醚或聚酯二元醇与异氰酸酯得到预聚物，再用二元胺或二元醇进一步扩链制得。医用聚氨酯材料是一种线性嵌段共聚物，由聚醚或者聚酯作为软段，脲基或者氨基甲酸酯作为硬段组成。硬段之间的强静电作用促进硬段聚集形成微区，产生微相分离。经过数十年的研究与临床应用，一些脂肪族聚酯类生物降解材料比如聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯等的均聚物或共聚物，已经证明是性能理想的生物吸收材料。它们的降解产物是人体在新陈代谢过程中本身固有的，其生物无毒性得到了证实。作为FDA批准的可植入性材料，现在应用在弹性绷带、敷料、人工心脏及辅助装置和人工血管。
在本发明一些实施例中，通过低温沉积制造聚氨酯，并冷冻干燥三维结构得到有多级孔隙结构的心脏瓣膜结构。
在本发明一些实施例中，所述心脏瓣膜的丝直径为0.2-0.4mm、丝间距为0.8-1.2mm。
在本发明一些实施例中，所述心脏瓣膜的丝直径为0.4mm、丝间距为1.2mm。
在本发明一些实施例中，所述心脏瓣膜的丝直径0.4mm、丝间距1.0mm。
在本发明一些实施例中，所述心脏瓣膜的丝直径0.2mm，丝间距0.8mm。
在本发明一些实施例中，通过真空负压的方式使药物吸附在心脏瓣膜的多孔结构中。通常，这些药物可选自华法林，实现抗凝血功能，其理论载药量为40mg左右。
具体地，可将心脏瓣膜浸没在药物溶液中，在真空负压条件下保持一定时间，直至药物充分吸附在心脏瓣膜上，然后离心将瓣膜孔隙中的药物甩出，进一步风干瓣膜。采用真空负压方式加载药物的优点是该过程为物理吸附，加载方式简单，可以保证药物稳定性以及药物活性。
在本发明一些实施例中，待加载的药物干粉在生物相容性满足要求的生物材料中的浓度为20mg/ml。
本发明中所述双网络水凝胶可采用现有技术常规方法制备。
考虑到对药物长期缓释的需求，研究发现，将药物溶液与水凝胶体系混溶可以降低药物的缓释速度。
在本发明一些实施例中，所述双网络水凝胶为甲基丙烯酸酐(MA)与邻苯二酚基团前处理化学修饰的透明质酸；其中，优选甲基丙烯酸酐与透明质酸的浓度比为1:1(例如浓度均为1％)；更优选所述双网络水凝胶的最大的弹性模量略大于0.4Mpa。
在本发明一些实施例中，对于双网络水凝胶人工心脏瓣膜的构建基于光交联-离子交联体系的合成。
具体地，以透明质酸(HA)为骨架材料，光交联网络水凝胶(HA-MA)的合成主要利用自由基反应引发的共价交联，体系中加入光引发剂Irgacure 2959，再利用紫外光照射，引发共价键的形成；离子交联网络水凝胶(HA-Cat-Fe3+)的合成主要利用的是铁离子与邻苯二酚基团的配位作用，其在不同pH条件下形成不同交联程度的水凝胶。HA-MA-Cat光交联-离子交联双交联网络水凝胶的合成关键是通过对HA-MA进行邻苯二酚的二次修饰，修饰成功之后得到双功能化的透明质酸，使用挤出式3D打印进行水凝胶打印，之后即可利用光固化自由基反应、离子静电作用进行交联，得到双交联网络水凝胶构建的人工心脏瓣膜。
在本发明一些实施例中，所用3D打印设备为上普博源公司的SUNP Biomaker桌面级3D打印机。
国际标准化比值(international normalized ratio，INR)是患者凝血酶原时间与正常对照凝血酶原时间之比的ISI次方(ISI：国际敏感度指数，试剂出厂时由厂家标定)，是可以校正凝血活酶试剂差异对凝血酶原时间测值进行标准化报告的方法。
世界卫生组织规定应用口服抗凝药治疗深静脉栓时，INR的允许范围为2.0～3.0。
对于口服华法林来说，成人：第1日5～20mg，第二日起改为维持量，每日2.5～7.5mg。视患者INR值进行调整。
根据海藻酸钠-cacal2体系对蛋白释放的参数，第一天释放70％，则最大载药量为30mg，瓣膜体积为1059.75立方毫米，大概使用1ml左右的打印材料，最大浓度为30mg/ml，但是过大的剂量可能导致凝血功能障碍，所以本发明一些实施例中，所述包有药物的双网络水凝胶中药物的浓度分别为15mg/ml，10mg/ml，5mg/ml。
在本发明一些实施例中，在将上述包有药物的双网络水凝胶3D打印后采用离子交联加光交联的双交联方式进行交联以增强其结构。
在本发明一些实施例中，还包括对打印所得心脏瓣膜结构的性能进行测试；根据人体内真实的参数对制备过程中的工艺参数进行优化；对生物3D打印的心脏瓣膜进行活体生物测试。
本发明还包括上述方法制备的载药心脏瓣膜。该载药心脏瓣膜具有代替缺损心脏瓣膜结构，且具有缓释抗凝药物的功能。
有益效果
传统的3D打印心脏瓣膜只采用熔融挤出3D打印进行制造，生物相容性不够良好，且载药方式为直接喷涂，无法良好长时间实现药物的控释。本发明优化了打印工艺，采用的生物3D打印方式可以形成多级孔隙，其性能接近于人体内真实的心脏瓣膜，其内部加载有药物，载药量更大，生物相容性更好，能够实现较长时间的缓释控释。
附图说明
图1为本发明实施例打印走丝路径切片示意图；
图2为本发明实施例由PU打印而成的人工心脏瓣膜SEM扫描图。
图3为本发明实施例2制备的心脏瓣膜弹性测试结果。
图4为本发明实验例海藻酸钠体系不同直径打印结果。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
以下所用3D打印设备为上普博源公司的SUNP ALPHA-BP11低温组织工程支架3D打印机。
在以下实施例及对比例中，基于医学影像数据得到心脏瓣膜的三维结构模型的方法具体包括收集、整理病人缺损心脏瓣膜组织结构的临床医学影像数据；对影像数据进行分析，采用Mimics软件得到STL文件。
实施例1
1)基于医学影像数据得到心脏瓣膜的三维结构模型；
2)规划3D打印走丝路径完成模型切片；
使用Biomaker软件规划3D打印路径，在路径规划中实现心脏瓣膜的封闭性。具体地，走丝路径主要采取交错式覆盖以增大载药量及防渗漏的方案，采取与丝间距相同的丝宽，并用第二层的丝宽100％遮盖第一层丝间距部分。
3)3D打印；
选取聚氨酯(PU)为材料，采用低温沉积制造打印技术制造心脏瓣膜，对其进行冷冻干燥，得到有多级孔隙结构的心脏瓣膜结构；进一步真空负压加载药物。
所述低温沉积制造打印技术的具体条件如下：
扫描速度：22mm/s
喷射速度：13000/4000mm/s
定位精度：0.05mm
层厚：0.15mm
成型腔温度：-30℃--20℃
喷头温度：20-30℃。
所述冷冻干燥的条件为：-50℃，10Pa。
所述真空负压加载药物的方法具体包括：在直径为6cm的培养皿中内分别加入20ml华法林溶液，浓度为3mg/ml(药物浓度略大于理论浓度防止药物加载量过小)。将按以上方法制备的五种不同尺寸的瓣膜(每种尺寸的瓣膜各准备3个)浸没在药物溶液中，放在密封盒中抽真空负压加载药物24小时，将瓣膜取出，600r/min离心，以使瓣膜孔隙中的药物甩出，风干瓣膜。
本实施例3D打印走丝路径切片示意图如图1所示。
本实施例3D打印而成的人工心脏瓣膜SEM扫描图如图2所示。图2可见，上下两层结构的内的单丝均匀有序排列，且上下两层单丝互相交错，从而可以保证心脏瓣膜的密封性。
实施例2
按与实施例1基本上相同的方法，3D打印三组心脏瓣膜，分别为：丝直径0.4mm、丝间距1.2mm(“PU-0.4-1.2”)；丝直径0.4mm、丝间距1.0mm(“PU-0.4-1.0”)；和丝直径0.2mm，丝间距0.8mm(“PU-0.2-0.8”)。
弹性测试结果见图3。结果表明，与自然主动脉瓣尖相比，本实施例3D打印的心脏瓣膜支架的强度要高得多。文献(Maxson E L,Young M D,Noble C,et al.In vivoremodeling of a 3D-Bioprinted tissue engineered heart valve scaffold[J].Bioprinting,2019,16:e00059.)报道，现有人工瓣尖在周向和径向上的平均拉升断裂强度分别为2.6和0.4MPa，但本实施例使用低温沉积打印的瓣膜拉伸强度可达到3.016Mpa。
实施例3
与实施例1相比，区别仅在于采用混合打印的方式加载药物。具体地，首先采用与实施例1步骤1)、2)基本相同的方法得到心脏瓣膜的三维结构模型和规划3D打印走丝路径完成模型切片；然后在步骤3)低温沉积制造时，将待加载药物华法林冻干后取出，用二氯甲烷进行洗涤并离心，直至离心管中固体粉末的重量保持不变，风干即可得到纯药物干粉；将该药物干粉与聚氨酯溶液(浓度12.5％)行均匀的混合(药物干粉的添加量20mg/ml)，用低温沉积打印设备于零下20℃环境打印成型成支架(心脏瓣膜)。步骤3)低温沉积制造的其他条件基本上与实施例1相同。
结果发现，与实施例1相比，本实施例的药物缓释时间更长，延长时间为5-7天。表明采用这本实施例这种药物加载方式可以进一步提高药物缓释时间。
实施例4
1)基于医学影像数据得到心脏瓣膜的三维结构模型；
2)规划3D打印走丝路径完成模型切片；
使用Biomaker软件规划3D打印路径，在路径规划中实现心脏瓣膜的封闭性等。具体地，走丝路径主要采取交错式覆盖以增大载药量及防渗漏的方案，采取与丝间距相同的丝宽，并用第二层的丝宽100％遮盖第一层丝间距部分。
3)使用双网络水凝胶为打印材料，将药物华法林包封在待打印材料中，药物浓度分别为15mg/ml，10mg/ml，5mg/ml；该药物浓度是由瓣膜体积及需要释药量计算而得。
本实施例中，所述双网络水凝胶为甲基丙烯酸酐(MA)与邻苯二酚基团前处理化学修饰的透明质酸，甲基丙烯酸酐与透明质酸的浓度均为1％，且所述双网络水凝胶最大的弹性模量略大于0.4Mpa。
采用上述包有药物的双网络水凝胶进行挤出式3D打印并交联以增强结构，获得载药心脏瓣膜。
对比例1
与实施例1的区别仅在于：3D打印工艺不同，本对比例所用3D打印工艺为热熔挤出方式。结果发现，所制得的瓣膜内部没有微孔，不利于药物的释放。
对比例2
与实施例1的区别仅在于：将聚氨酯替换为制备植入物常用的的聚乳酸羟基乙酸。结果发现，所制得的瓣膜弹性较差，易发生脆性断裂而失效的问题。
实验例
采用海藻酸钠与氯化钙水凝胶以及海藻酸钠明胶混合体系进行预实验。
配备2％低粘度海藻酸+10％的明胶，2％低粘度海藻酸+5％的明胶，5％低粘度海藻酸以及2％中粘度海藻酸，分别用不同大小针头进行挤压并与氯化钙溶液进行交联(在挤压后即滴加8％氯化钙完成交联)，不同直径打印结果见图4。
将打印出来的单丝置于PBS缓释液中，并置于37℃培养箱中静置，其中纯海藻酸体系的结构保存时间最长，明胶海藻酸体系在该培养环境中会发生结构的解离的现象，故采用海藻酸钠氯化钙交联体系作为双网络水凝胶的对照组，明胶海藻酸钠体系的解离也进而说明使用双网络水凝胶(甲基丙烯酸酐(MA)与邻苯二酚基团前处理化学修饰的透明质酸)构建具有强度更高的仿生心脏瓣膜是必要的。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种基于生物3D打印的载药心脏瓣膜的制造方法，包括：
1)基于医学影像数据得到心脏瓣膜的三维结构模型；
2)规划3D打印走丝路径完成模型切片；
3)3D打印；所述3D打印的方法可选自以下任一种：
a.选取生物相容性满足要求的生物材料，利用生物3D打印技术打印制造心脏瓣膜，然后使药物吸附在所述心脏瓣膜的多孔结构中，获得载药心脏瓣膜；或者，
b.将待加载的药物干粉与生物相容性满足要求的生物材料混匀，利用生物3D打印技术打印制造载药心脏瓣膜；或者，
c.采用包有药物的双网络水凝胶进行挤出式3D打印并交联以增强结构，获得载药心脏瓣膜。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，步骤2)所述走丝路径主要采取交错式覆盖以增大载药量及防渗漏，采取与丝间距相同的丝宽，并用第二层的丝宽部分遮盖第一层丝间距部分。
3.根据权利要求2所述的制造方法，其特征在于，步骤2)所述走丝路径中第二层的丝宽部分遮盖第一层丝间距的80-100％，优选100％。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制造方法，其特征在于，步骤3)所述3D打印采用低温沉积制造打印；
优选地，所述低温沉积制造以生物材料溶液在零下20-30℃的低温环境中逐层打印，形成300μm-500μm可控尺寸的介孔；在挤出沉积过程中溶液发生热致相分离反应，经后续的冷冻干燥处理，形成10μm左右的微孔。
5.根据权利要求4所述的制造方法，其特征在于，步骤3)所述低温沉积制造的具体条件如下：
扫描速度：22mm/s；
喷射速度：13000/4000mm/s；，
定位精度：0.05mm；
层厚：0.15mm；
成型腔温度：-30℃--20℃；
喷头温度：20-30℃。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制造方法，其特征在于，所述生物材料为PLGA、PLLA、聚氨酯、胶原或TCP，优选为聚氨酯。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制造方法，其特征在于，所述心脏瓣膜的丝直径为0.2-0.4mm、丝间距为0.8-1.2mm。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制造方法，其特征在于，通过真空负压的方式使药物吸附在心脏瓣膜的多孔结构中。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制造方法，其特征在于，所述双网络水凝胶为甲基丙烯酸酐与邻苯二酚基团前处理化学修饰的透明质酸；优选甲基丙烯酸酐与透明质酸的浓度比为1:1；更优选所述双网络水凝胶的最大的弹性模量略大于0.4Mpa。
10.权利要求1-9任一项所述方法制备的载药心脏瓣膜。
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| CN116617468A (zh) * | 2023-05-10 | 2023-08-22 | 万瑞飞鸿(北京)医疗器材有限公司 | 一种心脏支架及其制备方法和应用 |
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