CN116617468B - 一种心脏支架及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及支架领域，具体而言，涉及一种心脏支架及其制备方法和应用。所述的心脏支架的制备方法，包括以下步骤：向聚乳酸溶液和胶原蛋白溶液的混合体系中加入交联剂后进行交联反应，得到打印浆料；将所述打印浆料打印成型为所述心脏支架；其中，所述聚乳酸溶液中的聚乳酸的分子量为30万～100万。该方法制备得到的心脏支架具有较优的机械性能和降解性能，具有较高的支撑力、生物安全性和生物相容性，具有稳定的降解率。

Description

一种心脏支架及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及支架领域，具体而言，涉及一种心脏支架及其制备方法和应用。
背景技术
冠状动脉疾病的主要表现形式为血管内腔壁上出现粥样斑块，并且时间越长，斑块，会变得越多，从而造成血管内腔的狭窄以及阻塞。为了治疗这种疾病，心脏支架这种医疗器械应运而生，它具有疏通动脉血管的作用，常被用于冠心病的治疗。
目前，心脏支架主要分为金属支架、药物涂层支架和生物完全可降解支架三类。其中，传统的金属支架在治疗后期产生晚期炎症，如支架内再狭窄等，再狭窄主要是由于支架植入、迁移过程中导致血管内皮损伤，刺激平滑肌细胞及细胞外基质增殖，促使新生内膜过度增生。生物可降解支架能够在支架作用完成后在体内自行溶解，并被机体吸收，从而避免了支架长期存于体内导致的不良后果。因此，生物可降解支架是当前心脏支架领域的重要研究方向。正在研发的生物可降解支架有生物可降解聚合物支架和可降解金属及其合金支架两大类。生物可降解聚合物支架的本体材料主要由聚酯类组成，包括聚己内酯(PCL)、聚左旋乳酸(PLLA)、聚消旋乳酸(PDLLA)等；可降解金属支架主要由镁、铁、锌及其合金组成。在各类材料中，聚乳酸具有优异的生物相容性和良好的降解性能与机械性能，因而得到了广泛应用。但不同分子量及不同结构的聚乳酸之间具有较大的性能差异，选择或制备适用于心脏支架的聚乳酸仍是当前的研究重点。
目前制备聚乳酸的方法常用的有通过将高分子量左旋聚乳酸、低分子量左旋聚乳酸和高分子量外消旋聚乳酸三种聚乳酸进行复合，在保持高分子量左旋聚乳酸机械强度的同时缩短了降解时间，制得的支架具有良好的机械强度、生物相容性和生物降解性。然而，由于该方法使用的原料均为聚乳酸，其代谢过程产生的酸性物质容易引起机体的炎症反应；聚乳酸较强的疏水性会影响支架的血液相容性，增加了血栓产生的风险；此外，该方法制得的支架仍存在强度不足、支撑力较低的问题，容易在血管收缩扩张过程中发生回缩现象，整体生物安全性不足。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的一个方面，涉及一种心脏支架的制备方法，包括以下步骤：
向聚乳酸溶液和胶原蛋白溶液的混合体系中加入交联剂后进行交联反应，得到打印浆料；将所述打印浆料打印成型为所述心脏支架；
其中，所述聚乳酸溶液中的聚乳酸的分子量为30万～100万。
该方法制备得到的心脏支架具有较优的机械性能和降解性能，具有较高的支撑力、生物安全性和生物相容性，具有稳定的降解率。
本发明的另一个方面，还涉及所述的心脏支架的制备方法制备得到的心脏支架。
该心脏支架具有较优的机械性能和降解性能，具有稳定的降解率，在体内能够完全被降解；具有较高的支撑力、生物安全性和生物相容性，体内代谢过程不易引发炎症反应。
本发明的另一个方面，还涉及所述的心脏支架在制备治疗或预防冠状动脉疾病的药物或医疗器械中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供的心脏支架的制备方法，将一定分子量的聚乳酸和胶原蛋白进行交联，得到的打印浆料打印成型得到心脏支架，该方法制备得到的心脏支架具有较优的机械性能和降解性能，具有较高的支撑力、生物安全性和生物相容性，具有稳定的降解率。
(2)本发明提供的心脏支架，具有较优的机械性能和降解性能，具有稳定的降解率，在体内能够完全被降解；具有较高的支撑力、生物安全性和生物相容性，体内代谢过程不易引发炎症反应；径向强度为196～254kPa，孔隙率为23.0％～44.7％，降解时间为12～24个月。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明的一个方面，涉及一种心脏支架的制备方法，包括以下步骤：
向聚乳酸溶液和胶原蛋白溶液的混合体系中加入交联剂后进行交联反应，得到打印浆料；将所述打印浆料打印成型为所述心脏支架；
其中，所述聚乳酸溶液中的聚乳酸的分子量为30万～100万(例如30万、35万、40万、45万、50万、55万、60万、65万、70万、75万、80万、85万、90万、95万或100万)。
所述的心脏支架的制备方法，将一定分子量的聚乳酸和胶原蛋白进行交联，得到的打印浆料打印成型得到心脏支架，该方法制备得到的心脏支架具有较优的机械性能和降解性能，具有较高的支撑力、生物安全性和生物相容性，具有稳定的降解率。
本发明通过将聚乳酸在胶原蛋白溶液中经过进一步交联反应后，避免了聚乳酸在其自身的降解过程中存在酸性自催化效应，使其降解速度过快而且不好控制而且降解周期不确定。而且也避免了在聚乳酸作为受体置于人体时会由于降解过程中酸性物质积累造成严重局部积水。聚乳酸在胶原蛋白溶液中经过进一步交联反应可以改善聚乳酸(PLA)的不足，主要使其亲水性能、细胞相容性能、降解性能以及机械强度等方面性能得到了很好的改善。聚乳酸、胶原蛋白二者协同作用，从而使得心脏支架具有较高的强度、适宜的降解速率和较高的生物安全性。
后形成的复合材料，单纯的聚乳酸表面疏水性强，降低了其生物相容性，本发明通过聚乳酸和胶原蛋白交联提升了聚乳酸的亲水性，增强了生物相容性；聚乳酸在体内的降解周期难以控制，酸性降解物的过度积累使局部酸度过大而使植入部分出现非感染性炎症，局部严重积水，而本发明对聚乳酸的整体改性提高了韧性和稳定的降解率。
优选地，所述聚乳酸溶液中的聚乳酸的制备方法，包括以下步骤：
向脱水后的左旋乳酸单体中加入辛酸亚锡后进行蒸馏、冷凝、水洗和重结晶，得到左旋丙交酯；
将所述左旋丙交酯和乙酰丙酮锌的混合体系在保护气氛中进行开环聚合反应；将所述开环聚合反应的产物进行离心，将所述离心得到的上层清液与甲醇混匀后进行过滤、洗涤和干燥。
优选地，所述左旋乳酸单体和所述辛酸亚锡的质量比为1：1～10(例如1：1、1：3、1：5、1：7、1：9或1：10)。
优选地，所述左旋丙交酯和所述乙酰丙酮锌的质量比为1：0.5～1.5(例如1：0.5、1：0.7、1：0.9、1：1.1、1：1.3或1：1.5)。
优选地，所述蒸馏的温度为180～220℃(例如180℃、185℃、190℃、195℃、200℃、205℃、210℃、215℃或220℃)。
优选地，所述蒸馏的压力为0.1～1.0kPa(例如0.1kPa、0.2kPa、0.3kPa、0.4kPa、0.5kPa、0.6kPa、0.7kPa、0.8kPa、0.9kPa或1.0kPa)。
优选地，所述开环聚合反应的温度为100～160℃(例如100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃、155℃或160℃)。
优选地，所述开环聚合反应的时间为8～48h(例如8h、12h、16h、20h、24h、28h、32h、36h、40h、44h或48h)。
本发明通过配位型开环聚合法制备了具有适宜分子量的聚乳酸，得到的聚乳酸的分子量分布相对比较匀称且选择性比较好，避免了聚乳酸分子量过高导致的降解速率太慢和聚乳酸分子量过低导致的强度不高的问题，使制得的聚乳酸同时具有较优的机械性能和降解性能。
本发明通过胶原蛋白与聚乳酸均匀混合，从而有效提高聚乳酸的强度和亲水性，使制得的心脏支架具有较高的支撑力和生物安全性，以满足实际应用的需求。
本发明通过将胶原蛋白与聚乳酸共混，不仅能够利用胶原蛋白优异的亲水性能对聚乳酸进行亲水改性，提高支架的血液相容性，降低血栓的产生，使制得的心脏支架具有较高的生物相容性。
优选地，所述聚乳酸溶液中的聚乳酸的浓度为0.01～0.2mg/ml(例如0.01mg/ml、0.05mg/ml、0.1mg/ml、0.15mg/ml或0.2mg/ml)。
优选地，所述胶原蛋白溶液中胶原蛋白的浓度为0.3～1.0mg/ml(例如0.3mg/ml、0.5mg/ml、0.7mg/ml、0.9mg/ml或1.0mg/ml)。
优选地，所述聚乳酸溶液中的聚乳酸和所述胶原蛋白的质量比为0.02～0.2：1(例如0.02：1、0.04：1、0.06：1、0.08：1、0.1：1、0.12：1、0.14：1、0.16：1、0.18：1或0.2：1)。
优选地，所述左旋乳酸单体的脱水温度为170～220℃(例如170℃、180℃、190℃、200℃、210℃或220℃)。
优选地，所述左旋乳酸单体的脱水时间为5～10h(例如5h、6h、7h、8h、9h或10h)。
优选地，所述左旋乳酸单体的脱水压力为5kPa。
优选地，所述胶原蛋白的制备方法，包括以下步骤：
将新鲜动物组织经体积浓度为8％～12％(例如8％、9％、10％、11％或12％)的冰乙酸浸泡180～270h(例如180h、190h、200h、210h、220h、230h、240h、250h、260h或270h)后剔去角质层和脂肪层，在0.3～0.7M(例如0.3M、0.4M、0.5M、0.6M或0.7M)冰乙酸溶液中加入0.3wt％～3wt％(例如0.3wt％、0.5wt％、0.7wt％、0.9wt％、1.3wt％、1.6wt％、1.9wt％、2.2wt％、2.5wt％、2.8wt％或3wt％)的胃蛋白酶进行酶解消化96～120h(例如96h、100h、104h、108h、112h、116h或120h)，得到胶原酶解液；
所述胶原酶解液经灭活、复溶、盐析、纯化处理后，得到所述胶原蛋白溶液。
优选地，所述打印浆料中所述胶原蛋白的浓度为10～40mg/ml(例如10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml或40mg/ml)。
优选地，所述交联反应的温度为15～30℃(例如15℃、20℃、25℃或30℃)。
优选地，所述交联反应的时间为8～24h(例如8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h或24h)。
优选地，所述交联剂包括：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)和/或N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)。
优选地，所述EDC的浓度为10～80mM(例如10mM、20mM、30mM、40mM、50mM、60mM、70mM或80mM)。
优选地，所述NHS的浓度为2～50mM(例如2mM、5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM)。
优选地，所述的心脏支架的制备方法还包括：将所述心脏支架进行冷冻干燥和药物涂覆。
本发明通过冷冻干燥法使得心脏支架具有多孔结构，能够有效提高其载药能力，使药物在机体中缓慢释放，从而进一步提高支架的生物安全性。
优选地，所述药物涂覆的药物类型包括：雷帕霉素、紫杉醇、肝素或阿司匹林中的至少一种。
优选地，所述药物涂覆的药物浓度为0.08～0.12g/mL(例如0.08g/mL、0.09g/mL、0.1g/mL、0.11g/mL或0.12g/mL)。
本发明的另一个方面，还涉及所述的心脏支架的制备方法制备得到的心脏支架。
所述的心脏支架，具有较优的机械性能和降解性能，具有稳定的降解率，在体内能够完全被降解，且降解产物均为对人体无害的可吸收物质；具有较高的支撑力、生物安全性和生物相容性，体内代谢过程不易引发炎症反应；径向强度为196～254kPa，孔隙率为23.0％～44.7％，降解时间为12～24个月。
本发明的另一个方面，还涉及所述的心脏支架在制备治疗或预防冠状动脉疾病的药物或医疗器械中的应用。
下面将结合具体的实施例和对比例对本发明的实施方案进行详细描述。
实施例1
1、聚乳酸的制备，包括以下步骤：
(1)将左旋乳酸单体在195℃、5kPa的条件下加热减压脱水8h，再加入6wt％的辛酸亚锡作为催化剂，在200℃、0.5kPa的条件下进行丙交酯的蒸馏，冷凝后得到粗丙交酯；
(2)对粗丙交酯依次进行水洗和重结晶，得到纯化的左旋丙交酯；
(3)向所述纯化的左旋丙交酯中加入1.0wt％的乙酰丙酮锌作为催化剂，在氮气气氛中加热至130℃，并保持28h，进行开环聚合反应；对所述开环聚合反应得到的产物进行离心，并将上层清液倒入甲醇溶液中，待产物充分析出后，经过滤、洗涤、干燥，得到聚乳酸。
2、胶原蛋白溶液的制备，包括以下步骤：
(1)将新鲜动物组织经10％的冰乙酸浸泡225h后剔去角质层和脂肪层后，在0.5M冰乙酸溶液中加入1.65wt％的胃蛋白酶进行酶解消化108h，得到的胶原酶解液。
(2)所述胶原酶解液经灭活、复溶、盐析、纯化处理后，得到胶原蛋白溶液。
3、心脏支架的制备，包括以下步骤：
(1)将制备的聚乳酸溶于1,4-二氧六环中，充分搅拌后备用；
(2)将聚乳酸溶液加入到胶原蛋白溶液中，充分搅拌混合后，加入交联剂室温下进行交联反应，制成打印浆料；聚乳酸溶液中的聚乳酸和胶原蛋白溶液中胶原蛋白的质量比为0.11：1；交联反应的温度为23℃；交联反应的时间为16h；
(3)采用3D打印技术将所述打印浆料成型为心脏支架，并对所述心脏支架进行冷冻干燥；将冷冻干燥后所述心脏支架浸入预定浓度的药物溶液中，充分浸渍后取出干燥。
实施例2
1、聚乳酸的制备，包括以下步骤：
(1)将左旋乳酸单体在170℃、5kPa的条件下加热减压脱水5-10h，再加入1wt％的辛酸亚锡作为催化剂，在180℃、0.5kPa的条件下进行丙交酯的蒸馏，冷凝后得到粗丙交酯；
(2)对粗丙交酯依次进行水洗和重结晶，得到纯化的左旋丙交酯；
(3)向所述纯化的左旋丙交酯中加入0.5wt％的乙酰丙酮锌作为催化剂，在氮气气氛中加热至100℃，并保持8h，进行开环聚合反应；对所述开环聚合反应得到的产物进行离心，并将上层清液倒入甲醇溶液中，待产物充分析出后，经过滤、洗涤、干燥，得到聚乳酸。
2、胶原蛋白溶液的制备，包括以下步骤：
(1)将新鲜动物组织经10％的冰乙酸浸泡180h后剔去角质层和脂肪层后，在0.5M冰乙酸溶液中加入0.3wt％的胃蛋白酶进行酶解消化96h，得到的胶原酶解液。
(2)所述胶原酶解液经灭活、复溶、盐析、纯化处理后，得到胶原蛋白溶液。
3、心脏支架的制备，包括以下步骤：
(1)将制备的聚乳酸溶于1,4-二氧六环中，充分搅拌后备用；
(2)将聚乳酸溶液加入到胶原蛋白溶液中，充分搅拌混合后，加入交联剂室温下进行交联反应，制成打印浆料；聚乳酸溶液中的聚乳酸和胶原蛋白溶液中胶原蛋白的质量比为0.02：1；交联反应的温度为15℃；交联反应的时间为8h；
(3)采用3D打印技术将所述打印浆料成型为心脏支架，并对所述心脏支架进行冷冻干燥；将冷冻干燥后所述心脏支架浸入预定浓度的药物溶液中，充分浸渍后取出干燥。
实施例3
1、聚乳酸的制备，包括以下步骤：
(1)将左旋乳酸单体在220℃、5kPa的条件下加热减压脱水10h，再加入10wt％的辛酸亚锡作为催化剂，在220℃、0.5kPa的条件下进行丙交酯的蒸馏，冷凝后得到粗丙交酯；
(2)对粗丙交酯依次进行水洗和重结晶，得到纯化的左旋丙交酯；
(3)向所述纯化的左旋丙交酯中加入1.5wt％的乙酰丙酮锌作为催化剂，在氮气气氛中加热至160℃，并保持48h，进行开环聚合反应；对所述开环聚合反应得到的产物进行离心，并将上层清液倒入甲醇溶液中，待产物充分析出后，经过滤、洗涤、干燥，得到聚乳酸。
2、胶原蛋白溶液的制备，包括以下步骤：
(1)将新鲜动物组织经10％的冰乙酸浸泡270h后剔去角质层和脂肪层后，在0.5M冰乙酸溶液中加入3wt％的胃蛋白酶进行酶解消化120h，得到的胶原酶解液。
(2)所述胶原酶解液经灭活、复溶、盐析、纯化处理后，得到胶原蛋白溶液。
3、心脏支架的制备，包括以下步骤：
(1)将制备的聚乳酸溶于1,4-二氧六环中，充分搅拌后备用；
(2)将聚乳酸溶液加入到胶原蛋白溶液中，充分搅拌混合后，加入交联剂室温下进行交联反应，制成打印浆料；聚乳酸溶液中的聚乳酸和胶原蛋白溶液中胶原蛋白的质量比为0.2：1；交联反应的温度为30℃；交联反应的时间为24h；
(3)采用3D打印技术将所述打印浆料成型为心脏支架，并对所述心脏支架进行冷冻干燥；将冷冻干燥后所述心脏支架浸入预定浓度的药物溶液中，充分浸渍后取出干燥。
实施例4
1、聚乳酸的制备，包括以下步骤：
(1)将左旋乳酸单体在180℃、5kPa的条件下加热减压脱水6h，再加入3wt％的辛酸亚锡作为催化剂，在190℃、0.5kPa的条件下进行丙交酯的蒸馏，冷凝后得到粗丙交酯；
(2)对粗丙交酯依次进行水洗和重结晶，得到纯化的左旋丙交酯；
(3)向所述纯化的左旋丙交酯中加入0.8wt％的乙酰丙酮锌作为催化剂，在氮气气氛中加热至120℃，并保持14h，进行开环聚合反应；对所述开环聚合反应得到的产物进行离心，并将上层清液倒入甲醇溶液中，待产物充分析出后，经过滤、洗涤、干燥，得到聚乳酸。
2、胶原蛋白溶液的制备，包括以下步骤：
(1)将新鲜动物组织经10％的冰乙酸浸泡200h后剔去角质层和脂肪层后，在0.5M冰乙酸溶液中加入0.8wt％的胃蛋白酶进行酶解消化105h，得到的胶原酶解液。
(2)所述胶原酶解液经灭活、复溶、盐析、纯化处理后，得到胶原蛋白溶液。
3、心脏支架的制备，包括以下步骤：
(1)将制备的聚乳酸溶于1,4-二氧六环中，充分搅拌后备用；
(2)将聚乳酸溶液加入到胶原蛋白溶液中，充分搅拌混合后，加入交联剂室温下进行交联反应，制成打印浆料；聚乳酸溶液中的聚乳酸和胶原蛋白溶液中胶原蛋白的质量比为0.07：1；交联反应的温度为19℃；交联反应的时间为13h；
(3)采用3D打印技术将所述打印浆料成型为心脏支架，并对所述心脏支架进行冷冻干燥；将冷冻干燥后所述心脏支架浸入预定浓度的药物溶液中，充分浸渍后取出干燥。
实施例5
1、聚乳酸的制备，包括以下步骤：
(1)将左旋乳酸单体在210℃、5kPa的条件下加热减压脱水8h，再加入9wt％的辛酸亚锡作为催化剂，在210℃、0.5kPa的条件下进行丙交酯的蒸馏，冷凝后得到粗丙交酯；
(2)对粗丙交酯依次进行水洗和重结晶，得到纯化的左旋丙交酯；
(3)向所述纯化的左旋丙交酯中加入1.2wt％的乙酰丙酮锌作为催化剂，在氮气气氛中加热至140℃，并保持40h，进行开环聚合反应；对所述开环聚合反应得到的产物进行离心，并将上层清液倒入甲醇溶液中，待产物充分析出后，经过滤、洗涤、干燥，得到聚乳酸。
2、胶原蛋白溶液的制备，包括以下步骤：
(1)将新鲜动物组织经10％的冰乙酸浸泡250h后剔去角质层和脂肪层后，在0.5M冰乙酸溶液中加入2.8wt％的胃蛋白酶进行酶解消化115h，得到的胶原酶解液。
(2)所述胶原酶解液经灭活、复溶、盐析、纯化处理后，得到胶原蛋白溶液。
3、心脏支架的制备，包括以下步骤：
(1)将制备的聚乳酸溶于1,4-二氧六环中，充分搅拌后备用；
(2)将聚乳酸溶液加入到胶原蛋白溶液中，充分搅拌混合后，加入交联剂室温下进行交联反应，制成打印浆料；聚乳酸溶液中的聚乳酸和胶原蛋白溶液中胶原蛋白的质量比为0.15：1；交联反应的温度为25℃；交联反应的时间为20h；
(3)采用3D打印技术将所述打印浆料成型为心脏支架，并对所述心脏支架进行冷冻干燥；将冷冻干燥后所述心脏支架浸入预定浓度的药物溶液中，充分浸渍后取出干燥。
对比例1
1、聚乳酸的制备同实施例1；
2、胶原蛋白溶液的制备同实施例1；
3、心脏支架的制备，包括以下步骤：
(1)同实施例1；
(2)未添加交联剂，其余同实施例1；
(3)同实施例1。
对比例2
本对比例使用的聚乳酸的分子量为150万，胶原蛋白溶液的制备和心脏支架的制备同实施例1。
对比例3
本对比例的交联反应的温度为45℃，其余同实施例1。
实验例
对各实施例和对比例的心脏支架的性能进行测试，结果见表1。
表1
由表1可以看出，实施例1～5制得的高生物安全性心脏支架具有较高的径向强度和孔隙率，并能够在24个月内完全降解，从而在早期对血管起到有效的支撑作用，并利用优异的载药能力保障支架植入处的安全，并在血管恢复能力后完全降解，有效降低后期发生支架内血栓和支架再狭窄的风险，具有较高的生物安全性，能够满足实际应用的需求。
实施例1～5及对比例2
比较实施例1～5与对比例2可以看出，随着聚乳酸分子量的增加，制得的心脏支架的径向强度提高，但孔隙率降低、降解速率减慢。与实施例比较对比例2虽然有较高的径向强度，但是孔隙率低，降解时间长，不仅载药量小，在支架份使用后期容易引发支架内血栓和支架再狭窄等问题，生物相容性低。因此，为使心脏支架具有综合较优的性能，本发明优选聚乳酸的分子量为30～100万，此时制得的心脏支架能够同时具有相对较高的径向强度、孔隙率和适宜的降解速率，具有较高的生物安全性。
实施例1及对比例1
比较实施例1和对比例1可以看出，在聚乳酸制备工艺及聚乳酸分子量相同的情况下，未添加交联剂的对比例1，其径向强度低，孔隙率低且降解速率过快降解周期不确定。与实施例1比较径向强度低，孔隙率低，降解时间不确定，因此，为使心脏支架具有综合较优的性能，本发明制备的心脏支架加入交联剂，此时制得的心脏支架能够同时具有相对较高的径向强度、孔隙率和适宜的降解速率，具有较高的生物安全性。
实施例1及对比例3
比较实施例1和对比例3可以看出，实施例较对比例3的交联反应温度高，其径向强度过高，孔隙率较低，降解时间较长。与实施例比较对比例3虽然有较高的径向强度，但是孔隙率低、降解周期长，在支架使用后期容易引发支架内血栓和支架再狭窄等问题，生物相容性低。因此，为使心脏支架具有综合较优的性能，本发明交联反应温度优选15-30℃，此时制得的心脏支架能够同时具有相对较高的径向强度、孔隙率和适宜的降解速率，具有较高的生物安全性。
综上所述，本发明通过配位型开环聚合法制备了具有适宜分子量的聚乳酸，并将聚乳酸溶液和胶原蛋白溶液的混合体系中加入交联剂后进行交联反应，得到打印浆料；将所述打印浆料打印成型为心脏支架。通过上述方式，本发明能够调节聚乳酸的分子量，使其同时具有较优的机械性能和降解性能；本发明制得的心脏支架具有较高的径向强度、适宜的孔隙率和降解时间，能够满足实际应用的需求。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。

Claims (15)

1.一种心脏支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
向聚乳酸溶液和胶原蛋白溶液的混合体系中加入交联剂后进行交联反应，得到打印浆料；将所述打印浆料打印成型为所述心脏支架；
其中，所述聚乳酸溶液中的聚乳酸的分子量为30万～100万；
所述交联反应的温度为15～30℃；
所述交联反应的时间为8～24h；
所述交联剂包括：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和/或N-羟基琥珀酰亚胺。
2.根据权利要求1所述的心脏支架的制备方法，其特征在于，所述聚乳酸溶液中的聚乳酸的制备方法，包括以下步骤：
向脱水后的左旋乳酸单体中加入辛酸亚锡后进行蒸馏、冷凝、水洗和重结晶，得到左旋丙交酯；
将所述左旋丙交酯和乙酰丙酮锌的混合体系在保护气氛中进行开环聚合反应；将所述开环聚合反应的产物进行离心，将所述离心得到的上层清液与甲醇混匀后进行过滤、洗涤和干燥。
3.根据权利要求2所述的心脏支架的制备方法，其特征在于，所述左旋乳酸单体和所述辛酸亚锡的质量比为1：1～10。
4.根据权利要求2所述的心脏支架的制备方法，其特征在于，所述左旋丙交酯和所述乙酰丙酮锌的质量比为1：0.5～1.5。
5.根据权利要求2所述的心脏支架的制备方法，其特征在于，所述蒸馏的温度为180～220℃；
所述蒸馏的压力为0.1～1.0kPa。
6.根据权利要求2所述的心脏支架的制备方法，其特征在于，所述开环聚合反应的温度为100～160℃；
所述开环聚合反应的时间为8～48h。
7.根据权利要求1所述的心脏支架的制备方法，其特征在于，所述聚乳酸溶液中的聚乳酸的浓度为0.01～0.2mg/mL。
8.根据权利要求1所述的心脏支架的制备方法，其特征在于，所述胶原蛋白溶液中胶原蛋白的浓度为0.3～1.0mg/mL。
9.根据权利要求1所述的心脏支架的制备方法，其特征在于，所述聚乳酸溶液中的聚乳酸和所述胶原蛋白溶液中胶原蛋白的质量比为0.02～0.2：1。
10.根据权利要求1所述的心脏支架的制备方法，其特征在于，所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺的浓度为10～80mM；
所述N-羟基琥珀酰亚胺的浓度为2～50mM。
11.根据权利要求1～10任一项所述的心脏支架的制备方法，其特征在于，还包括：将所述心脏支架进行冷冻干燥和药物涂覆。
12.根据权利要求11所述的心脏支架的制备方法，其特征在于，所述药物涂覆的药物类型包括：雷帕霉素、紫杉醇、肝素或阿司匹林中的至少一种。
13.根据权利要求11所述的心脏支架的制备方法，其特征在于，所述药物涂覆的药物浓度为0.08～0.12g/mL。
14.如权利要求1～13任一项所述的心脏支架的制备方法制备得到的心脏支架。
15.如权利要求14所述的心脏支架在制备治疗或预防冠状动脉疾病的药物或医疗器械中的应用。
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