JP2508105B2 - 生体内分解吸収性の抗血栓性医用材料及びその製造方法 - Google Patents
生体内分解吸収性の抗血栓性医用材料及びその製造方法Info
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- JP2508105B2 JP2508105B2 JP62172229A JP17222987A JP2508105B2 JP 2508105 B2 JP2508105 B2 JP 2508105B2 JP 62172229 A JP62172229 A JP 62172229A JP 17222987 A JP17222987 A JP 17222987A JP 2508105 B2 JP2508105 B2 JP 2508105B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、生体内分解吸収性の抗血栓性医用材料及び
その製造方法に関する。
その製造方法に関する。
［従来の技術］ 血液は異物に接触すると凝固する。人工血管や人工心
臓、カテーテル等も当然、生体にとって異物であるの
で、血液がそれらに触れると凝固する。従って、血液と
接触する人工血管等は何らかの方法により抗血栓性を附
与しなければならない。抗血栓性を附与したものとして
は、ウルキナーゼの固化によるカテーテル、あるいはヘ
パリン徐放化や固定化の人工血管等が知られている。し
かし、これらは非吸収性の材料である。
臓、カテーテル等も当然、生体にとって異物であるの
で、血液がそれらに触れると凝固する。従って、血液と
接触する人工血管等は何らかの方法により抗血栓性を附
与しなければならない。抗血栓性を附与したものとして
は、ウルキナーゼの固化によるカテーテル、あるいはヘ
パリン徐放化や固定化の人工血管等が知られている。し
かし、これらは非吸収性の材料である。
現在、人工血管の素材としてフッ素樹脂製のものが、
臨床で広く使用されているが、これらは8mm以上のもの
であり、それ以下のもの、特に１〜6mm程度の人工血管
は開発されていない。１〜6mm程度の人工血管であれ
ば、分解吸収性の材料を用いることによって、生体組織
が新生し血管が形成された後は、すみやかに分解吸収さ
れてしまい、天然血管に置き変わることができるという
利点がある。
臨床で広く使用されているが、これらは8mm以上のもの
であり、それ以下のもの、特に１〜6mm程度の人工血管
は開発されていない。１〜6mm程度の人工血管であれ
ば、分解吸収性の材料を用いることによって、生体組織
が新生し血管が形成された後は、すみやかに分解吸収さ
れてしまい、天然血管に置き変わることができるという
利点がある。
一方、生体内分解吸収性の材料を吸収性の血管に応用
した例がある。例えばBowaldら（Acta. Chir. Scan
d.,146,97,1980）は吸収性縫合系であるバイクリル（グ
リコール酸−乳酸共重合体，商品名）をメッシュ状に編
み、長さ4cm、直径10mmの吸収性人工血管を作製し、動
脈の再建に応用した。そして、ブタの大動脈に用いたと
ころ、２年後には元の血管と殆ど同じ血管が再建された
と報告している。
した例がある。例えばBowaldら（Acta. Chir. Scan
d.,146,97,1980）は吸収性縫合系であるバイクリル（グ
リコール酸−乳酸共重合体，商品名）をメッシュ状に編
み、長さ4cm、直径10mmの吸収性人工血管を作製し、動
脈の再建に応用した。そして、ブタの大動脈に用いたと
ころ、２年後には元の血管と殆ど同じ血管が再建された
と報告している。
このように、欠損血管でさえも、吸収性材料を人工血
管として応用することにより、新生組織が成長し正常血
管組織とほぼ同じものが再建できることが示されている
ことから、今後さらに研究が進展するならば、臨床応用
の可能性が期待される。
管として応用することにより、新生組織が成長し正常血
管組織とほぼ同じものが再建できることが示されている
ことから、今後さらに研究が進展するならば、臨床応用
の可能性が期待される。
［発明が解決しようとする問題点］ ところで、１〜6mm程度の吸収性人工血管は前述の如
く、良好な分解吸収性を有するものであるが、自家組織
が新生するまでに血栓ができ閉塞してしまうので、何ら
かの手段により自家組織が新生するまでの間、抗血栓性
を附与しなければ、臨床に用いることはできない。
く、良好な分解吸収性を有するものであるが、自家組織
が新生するまでに血栓ができ閉塞してしまうので、何ら
かの手段により自家組織が新生するまでの間、抗血栓性
を附与しなければ、臨床に用いることはできない。
［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、従来の人工血管などの欠点、特に１〜
6mm程度の吸収性人工血管の抗血栓性における問題を解
決するべく鋭意研究を重ねた結果、生体内分解吸収性材
料に合成抗トロンビン剤であるMCI−9038を分子分散状
態で混入させることにより、長期間MCI−9038を一定量
放出し、血栓の生成を抑えることができることを見出
し、本発明を完成するに至った。
6mm程度の吸収性人工血管の抗血栓性における問題を解
決するべく鋭意研究を重ねた結果、生体内分解吸収性材
料に合成抗トロンビン剤であるMCI−9038を分子分散状
態で混入させることにより、長期間MCI−9038を一定量
放出し、血栓の生成を抑えることができることを見出
し、本発明を完成するに至った。
本発明の抗血栓性医用材料は、生体内分解吸収性高分
子と、下記構造式（Ｉ）で示される合成抗トロンビン剤
よりなる抗血栓薬剤との組合せによりなる抗血栓性医用
材料である。
子と、下記構造式（Ｉ）で示される合成抗トロンビン剤
よりなる抗血栓薬剤との組合せによりなる抗血栓性医用
材料である。
本発明の抗血栓性医用材料の製造方法は、生体内分解
に吸収性材料と、下記構造式（Ｉ）で示される合成抗ト
ロンビン剤よりなる抗血栓薬剤とを有機溶媒を用いるこ
とにより、両者を混合した後、成形することを特徴とす
る。
に吸収性材料と、下記構造式（Ｉ）で示される合成抗ト
ロンビン剤よりなる抗血栓薬剤とを有機溶媒を用いるこ
とにより、両者を混合した後、成形することを特徴とす
る。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、生体内分解吸収性高分子としては、
ポログリコール酸、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクト
ン、あるいはそれらの共重合体を用いることができる。
また、抗血栓性薬剤としては合成抗トルビン剤MCI−903
8を用いる。
ポログリコール酸、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクト
ン、あるいはそれらの共重合体を用いることができる。
また、抗血栓性薬剤としては合成抗トルビン剤MCI−903
8を用いる。
MCI−9098（以下、「MD−805」ということがある。）
は、（2R,4R）−４−メチル−１−［N2−（（RS）−３
−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−８−キノリンスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン
酸又はその水和物であって、下記構造式（Ｉ）で示され
るものである。
は、（2R,4R）−４−メチル−１−［N2−（（RS）−３
−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−８−キノリンスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン
酸又はその水和物であって、下記構造式（Ｉ）で示され
るものである。
分子式:C23H36N6O5S・H2O 分子量:526.65 かかる、生体内分解吸収性の抗血栓性医用材料は、ポ
リ乳酸や乳酸−カプロラクトン共重合体等の生体内分解
吸収性高分子材料を適当な有機溶媒、例えば、塩化メチ
レン、クロロホルム、ジオキサン、トルエン、ベンゼ
ン、ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解させた後、MD
805を適当量分散あるいは溶解し、キャスト法あるいは
コーティング法によってフィルム、チューブ、メッシュ
等へのコーティングなどにより成形することにより製造
することができる。
リ乳酸や乳酸−カプロラクトン共重合体等の生体内分解
吸収性高分子材料を適当な有機溶媒、例えば、塩化メチ
レン、クロロホルム、ジオキサン、トルエン、ベンゼ
ン、ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解させた後、MD
805を適当量分散あるいは溶解し、キャスト法あるいは
コーティング法によってフィルム、チューブ、メッシュ
等へのコーティングなどにより成形することにより製造
することができる。
ところで、本発明に用いる生体内分解吸収性の材料と
しては、既に臨床で広く使用されている合成の吸収製縫
糸の素材であるポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ−ε
−カプロラクトン、あるいはそれらの共重合体である。
これらは、目的とする材料の機械的性質と生体内分解吸
収速度に応じて、それらの素材あるいは共重合体組成を
選択することができる。
しては、既に臨床で広く使用されている合成の吸収製縫
糸の素材であるポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ−ε
−カプロラクトン、あるいはそれらの共重合体である。
これらは、目的とする材料の機械的性質と生体内分解吸
収速度に応じて、それらの素材あるいは共重合体組成を
選択することができる。
ポリグリコール酸及びポリ乳酸は、ガラス転移温度が
体温より高いため、フィルム、チューブあるいはコーテ
ィングによっても材料が硬くなる。従って、例えば、乳
酸とカプロラクトンとの共重合体を合成することによ
り、柔軟性に富んだ素材を得ることができる。
体温より高いため、フィルム、チューブあるいはコーテ
ィングによっても材料が硬くなる。従って、例えば、乳
酸とカプロラクトンとの共重合体を合成することによ
り、柔軟性に富んだ素材を得ることができる。
次式に乳酸−カプロラクトン共重合体の合成反応式を
示す。
示す。
本発明において用いられる有機溶媒としては、脂肪族
ポリエステルの溶媒、例えば、前述の塩化メチレン、ク
ロロホルムや、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、
アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン等がある。これらのなかで、ジメチルホ
ルムアミドは、ポリ乳酸系ポリマーの溶媒であると同時
にMD−805の溶媒でもあるので、両者を混合する場合、
分子オーダで均一によく混合することができるので最も
適している。
ポリエステルの溶媒、例えば、前述の塩化メチレン、ク
ロロホルムや、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、
アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン等がある。これらのなかで、ジメチルホ
ルムアミドは、ポリ乳酸系ポリマーの溶媒であると同時
にMD−805の溶媒でもあるので、両者を混合する場合、
分子オーダで均一によく混合することができるので最も
適している。
第１図に乳酸−ε−カプロラクトン共重合体中のカプ
ロラクトンのモル分率による弾性率の変化を示す。ま
た、第２図に共重合体中のカプロラクトンモル分率によ
るガラス転移温度の変化を示す。このように、乳酸とカ
プロラクトンとを共重合することにより、任意の弾性率
とガラス転移温度をもつ材料を合成することができる。
ロラクトンのモル分率による弾性率の変化を示す。ま
た、第２図に共重合体中のカプロラクトンモル分率によ
るガラス転移温度の変化を示す。このように、乳酸とカ
プロラクトンとを共重合することにより、任意の弾性率
とガラス転移温度をもつ材料を合成することができる。
本発明の方法では、共通溶媒を用いることにより、溶
液中で両者を混合した後、フィルムやチューブ繊維など
に成形するが、その他、生体内分解吸収性繊維で作製し
たメッシュや人工血管などにコーティングして成形する
こともできる。
液中で両者を混合した後、フィルムやチューブ繊維など
に成形するが、その他、生体内分解吸収性繊維で作製し
たメッシュや人工血管などにコーティングして成形する
こともできる。
本発明の生体内分解吸収性抗血栓医用材料は、生体内
分解吸収性と抗血栓性を有しているので、インプラント
用の人工血管、カテーテル、人工心臓などの人工臓器に
使用できるのみでなく、体外循環用の血液に接触するよ
うな部位にも使用できる。
分解吸収性と抗血栓性を有しているので、インプラント
用の人工血管、カテーテル、人工心臓などの人工臓器に
使用できるのみでなく、体外循環用の血液に接触するよ
うな部位にも使用できる。
［作用］ 本発明の抗血栓性医用材料は、抗血栓性に優れるのみ
でなく、生体内分解吸収性をもつので、自家組織の新生
を妨げることなく、損傷部位の修復後はすみやかに消失
することにある。
でなく、生体内分解吸収性をもつので、自家組織の新生
を妨げることなく、損傷部位の修復後はすみやかに消失
することにある。
かかる、優れた抗血栓性と生体内分解に吸収性が得ら
れる理由は、生体適合性に優れた脂肪族ポリエステルで
あるポリ乳酸系の合成材料を用いることにより、MD805
が均一に混合され、長期間にわたり一定量のMD805が徐
放されるところである。
れる理由は、生体適合性に優れた脂肪族ポリエステルで
あるポリ乳酸系の合成材料を用いることにより、MD805
が均一に混合され、長期間にわたり一定量のMD805が徐
放されるところである。
［実施例］ 次に、実施例を挙げて本発明の生体内分解吸収性抗血
栓医用材料について説明するが、本発明はかかる実施例
のみに限定されるものではない。
栓医用材料について説明するが、本発明はかかる実施例
のみに限定されるものではない。
実施例１ 市販のD,L−乳酸90％水溶液からラクチドを合成し
た。また市販のε−カプロラクトンを減圧蒸留により精
製した。これらを種々の組成で共重合を行ない共重合体
を合成した。得られた種々の組成の共重合体をジメチル
ホルムアミドに溶解させ、任意の割合のMD−805を混合
した後、約0.2mmのフィルムを作製した。このフィルム
からのMD−805の溶出をin vitroにて行なった。その結
果を第３図に示す。ここで用いた共重合体の組成はD,L
−乳酸80:ε−カプロラクトン20であり、また分子量は
7.8×104である。約20回以上にわたって、一定量のMD−
805が放出され、その量はMD−805の仕込量に比例してい
るのがわかる。
た。また市販のε−カプロラクトンを減圧蒸留により精
製した。これらを種々の組成で共重合を行ない共重合体
を合成した。得られた種々の組成の共重合体をジメチル
ホルムアミドに溶解させ、任意の割合のMD−805を混合
した後、約0.2mmのフィルムを作製した。このフィルム
からのMD−805の溶出をin vitroにて行なった。その結
果を第３図に示す。ここで用いた共重合体の組成はD,L
−乳酸80:ε−カプロラクトン20であり、また分子量は
7.8×104である。約20回以上にわたって、一定量のMD−
805が放出され、その量はMD−805の仕込量に比例してい
るのがわかる。
第４図に、種々の共重合体組成からの14日後における
MD−805の放出量の変化を示す。乳酸−カプロラクトン
共重合体の50対50組成のものが最も放出量が多い。これ
は、第１図の弾性率の共重合体組成比依存性と関係して
おり、逆の結果である。
MD−805の放出量の変化を示す。乳酸−カプロラクトン
共重合体の50対50組成のものが最も放出量が多い。これ
は、第１図の弾性率の共重合体組成比依存性と関係して
おり、逆の結果である。
第５図にMD−805の放出における共重合体の分子量の
依存性を示す。分子量が大きくなるにつれて、その放出
量は低下しているが、長期間の徐放が可能であることが
わかる。
依存性を示す。分子量が大きくなるにつれて、その放出
量は低下しているが、長期間の徐放が可能であることが
わかる。
第６図にLee−White法による抗血栓性テストの結果を
示す。ガラスチューブでは約10分後に人鮮血が凝固する
が、共重合体に約0.5重量％以上のMD−805を混合した場
合は血液が凝固しなかった。
示す。ガラスチューブでは約10分後に人鮮血が凝固する
が、共重合体に約0.5重量％以上のMD−805を混合した場
合は血液が凝固しなかった。
［発明の効果］ 以上詳述した通り、本発明の抗血栓医用材料は、長期
にわたって血栓の生成を有効に抑制することができる。
にわたって血栓の生成を有効に抑制することができる。
しかして、このような優れた本発明の抗血栓医用材料
は、本発明の方法により工業的に有利に製造される。
は、本発明の方法により工業的に有利に製造される。
第１図は乳酸−カプロラクトン共重合体のカプロラクト
ンモル分率と弾性率との関係を示すグラフ、第２図は同
モル分率とガラス転移温度との関係を示すグラフ、第３
図、第４図、第５図及び第６図は実施例１で得られた結
果を示し、各々、第３図はMD−805の放出量の経時変
化、第４図はMD−805含有乳酸−カプロラクトン共重合
体の組成比とMD−805の放出量との関係、第５図は同MD
−805の放出曲線、第６図（ａ）、（ｂ）はLee−White
法による人血液凝固テストの結果を示すグラフである。
ンモル分率と弾性率との関係を示すグラフ、第２図は同
モル分率とガラス転移温度との関係を示すグラフ、第３
図、第４図、第５図及び第６図は実施例１で得られた結
果を示し、各々、第３図はMD−805の放出量の経時変
化、第４図はMD−805含有乳酸−カプロラクトン共重合
体の組成比とMD−805の放出量との関係、第５図は同MD
−805の放出曲線、第６図（ａ）、（ｂ）はLee−White
法による人血液凝固テストの結果を示すグラフである。
Claims (3)
- 【請求項１】生体内分解吸収性高分子材料と抗血栓性薬
剤とを含む抗血栓性医用材料であって、該抗血栓性薬剤
が下記構造式（Ｉ）で示される合成抗トロンビン剤であ
ることを特徴とする生体内分解吸収性の抗血栓性医用材
料。 - 【請求項２】生体内分解吸収性高分子材料がポリグリコ
ール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、グリコール酸
−乳酸共重合体、グリコール酸−カプロラクトン共重合
体及び乳酸−カプロラクトン共重体であることを特徴と
する特許請求の範囲第１項に記載の抗血栓性医用材料。 - 【請求項３】生体内分解吸収性高分子材料と抗血栓性薬
剤とを有機溶媒を用いて混合した後、成形する抗血栓性
医用材料の製造方法であって、該抗血栓性薬剤が下記構
造式（Ｉ）で示される合成抗トロンビン剤であることを
特徴とする生体内分解吸収性の抗血栓性医用材料の製造
方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62172229A JP2508105B2 (ja) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | 生体内分解吸収性の抗血栓性医用材料及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62172229A JP2508105B2 (ja) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | 生体内分解吸収性の抗血栓性医用材料及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6415059A JPS6415059A (en) | 1989-01-19 |
| JP2508105B2 true JP2508105B2 (ja) | 1996-06-19 |
Family
ID=15937994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62172229A Expired - Fee Related JP2508105B2 (ja) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | 生体内分解吸収性の抗血栓性医用材料及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2508105B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2566786B2 (ja) * | 1987-08-26 | 1996-12-25 | 株式会社ジェイ・エム・エス | 乳酸とεーカプロラクトンとの共重合体からなる医療用成形物の製造方法 |
| WO1997038648A1 (en) * | 1996-04-16 | 1997-10-23 | Implemed, Inc. | Iontophoretic material |
| WO2000015271A1 (en) * | 1998-09-14 | 2000-03-23 | Kawasumi Laboratories, Inc. | Intravascular stent |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5439983A (en) * | 1977-09-05 | 1979-03-28 | Hiroyuki Sumi | Antithrombotic material |
| JPS6182759A (ja) * | 1984-09-29 | 1986-04-26 | 三浦 喜温 | 抗血栓性材料 |
-
1987
- 1987-07-10 JP JP62172229A patent/JP2508105B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6415059A (en) | 1989-01-19 |
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