JPH06292716A

JPH06292716A - 医用材料

Info

Publication number: JPH06292716A
Application number: JP5107726A
Authority: JP
Inventors: Toru Natsume; 徹夏目; Toshikazu Makihara; 俊和牧原; Minoru Hata; 實羽多; Hiroaki Takazawa; 弘明高澤; Takashige Oka; 高茂岡; Masayuki Takeda; 正之武田
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1993-04-09
Filing date: 1993-04-09
Publication date: 1994-10-21

Abstract

(57)【要約】【目的】人工器官、人工臓器などに利用され、生体親
和性などに優れ且つ移植後生体に吸収され得る医用材料
を提供することを目的とする。【構成】本発明の医用材料は、生体内分解吸収性材料
の表面にコラーゲンの被覆層が形成されていることから
なる。本発明によれば、生体内に移植した際に、宿主細
胞がコラーゲン被覆層に侵入し、増殖して自己修復が行
われる。その間、生体内分解吸収性材料は機械的強度を
維持し、自己修復を支持する。そして、移植の目的が達
成された後には、コラーゲン及び生体内分解吸収性材料
は吸収されてしまい、生体内に異物として残存すること
がない。従って、極めて安全性が高く且つ利用範囲の広
い医用材料が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医用材料に関する。より
詳細には、生体内分解吸収性材料とコラーゲンとからな
り、人工器官、人工臓器などに利用される医用材料に関
する。

【０００２】

【従来の技術】生体組織などに異常が生じたり、機能不
全となった場合に、人工物をもってそれを代替すること
は古くから考えられており、従来から、血管、気管、食
道、弁、各種臓器などに合成高分子材料（例えば、シリ
コーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、
ナイロン等）、生体由来材料などを用いることが検討さ
れている。このような医用材料においては、生体親和性
のあること、血液などの体液や組織に対する適合性があ
ること、毒性や抗原性のないこと、移植部位によっては
所定の機械的強度のあることなどの種々の条件が要求さ
れる。一般に、移植後、所期の目的を達成したのちに
は、生体に吸収されるか又は生体と同化するものが好ま
しいとされており、この点で合成高分子材料は生体内に
異物として残存し、肉芽形成、炎症などの障害を生じ易
い問題があり、また組織適合性に欠けるので移植した組
織から脱落し易い欠点もある。また、生体由来材料にお
いては、移植に伴う障害や免疫反応による障害が生ずる
問題がある。例えば、尿路再建術、特に膀胱拡大術や膀
胱全摘出術に伴う代用膀胱造設には一般的に腸管が用い
られる。しかし、腸管を用いた術式は術後の腸閉塞や移
植した腸管が尿を再吸収してしまうことによる高塩素性
酸血症などの合併症に常に悩まされる問題がある。ま
た、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエ
チレンなどの合成高分子材料を用いる試みも多数された
が、これらは尿路における異物となるため全く成功する
ことがなかった。

【０００３】このように、従来から用いられている医用
材料には解決すべき多くの問題があり、満足できる材料
は極めて少ないが、生体由来材料であるコラーゲンは生
体親和性及び組織適合性に優れ、抗原性が低く、更に生
体内で安全に吸収されることから、医用材料の素材とし
ては理想的であると考えられており、これを用いた医用
材料が活発に研究されている。コラーゲンは上記の特性
のほか、細胞培養の培地として利用されているように宿
主細胞の伸展・増殖を促進させる作用を有し、さらにコ
ラーゲンは止血作用をも有しており、この点からも好ま
しい素材と考えられている。このように、コラーゲンは
医用材料の素材として優れた特性を有し、特にコラーゲ
ンを多孔質状としたコラーゲンスポンジはコラーゲン層
内に細胞が侵入し、活発に増殖して組織の再生を図るこ
とができるので有用な材料であり、既に創傷治癒などに
利用できることが明らかにされている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、コラーゲンス
ポンジは機械的強度が低く、利用できる範囲が制限され
る。一般的にコラーゲン単独では、細胞侵入性や増殖性
が高く且つある程度の機械的強度を有する材料に成形す
ることが困難である。そのため、従来は、合成高分子材
料（例えば、シリコーン等）とのコンポジットとして使
用されていたが、このような材料を生体内に移植する
と、合成高分子材料が異物として生体内に残存し、組織
反応を起しつづけるなどの好ましくない障害をもたらす
ことが多い。そこで、最終的には合成高分子材料を抜去
することが望ましいが、そのために再手術又は内視鏡術
で抜去する必要があり、なによりも移植部位によっては
抜去することができない場合がある。このように問題か
ら、コラーゲンは医用材料の素材として優れた特性を有
するにもかかわらず、利用されているケースは少なかっ
た。本発明は、上記従来技術の問題を解消するためにな
されたもので、本発明の目的は、コラーゲンの特性を有
効に発揮し得ると共に移植後生体に吸収され得る医用材
料を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、医用材料としての諸条件を満足し且
つ移植後に生体内に残存しない医用材料を鋭意研究した
結果、生体内分解吸収性材料とコラーゲンとを組み合わ
せることにより、医用材料として極めて優れた性状を有
する材料を得ることができることを見出して本発明を完
成した。すなわち、本発明の医用材料は、生体内分解吸
収性材料の表面にコラーゲンの被覆層（以下、コラーゲ
ン被覆層という）が形成されていることからなる。な
お、コラーゲン被覆層は多孔質状に形成されているもの
が好ましく、またコラーゲンとしては抗原性が低減され
たアルカリ可溶化コラーゲン又は酵素可溶化コラーゲン
が好ましい。

【０００６】上記の構成からなる本発明において、ここ
で用いられる生体内分解吸収性材料としては、生体内で
加水分解、酵素分解などにより分解し吸収され、ある程
度の機械的強度を有するものであれば種々の材料を用い
ることができるが、好適にはポリグリコール酸、グリコ
ール酸と乳酸との共重合体、ポリグリコール酸とポリ乳
酸との混合物などが例示される。これらの材料の形態と
しては、例えば、フィルム、シート、メッシュシート、
織物、不織布などが例示され、これらの材料の調製方法
は、特開昭５７−９８５５６号公報、特公平５−１８５
７９号公報などに詳述されている。これらの形態におい
て、コラーゲン被覆層の形成の容易性、生体内での分解
性、伸縮性などから、不織布、織物及びメッシュシート
（孔径２００〜３００μｍ程度が好ましい）が好適に使
用される。なお、生体分解吸収性材料は、生体組織やコ
ラーゲン溶液との親和性を高めるため、親水化処理を行
うのが好ましく、親水化処理としてはプラズマ照射など
が例示される。

【０００７】上記の生体内分解吸収性材料上にはコラー
ゲン被覆層が形成される。コラーゲン被覆層は、生体内
分解吸収性材料の一面のみに形成してもよく、また両面
に形成してもよい。コラーゲン被覆層の原料となるコラ
ーゲンとしては、従来から用いられている各種コラーゲ
ンを用いることができ、例えば、中性塩可溶性コラーゲ
ン、酸可溶性コラーゲン、アルカリ可溶化コラーゲン、
酵素可溶化コラーゲンなどが例示される。これらのう
ち、アルカリ可溶化コラーゲン及び酵素可溶化コラーゲ
ンは、不溶性コラーゲンを、それぞれアルカリ処理又は
酵素（例えば、ペプシン、トリプシン、キモトリプシ
ン、パパイン、プロナーゼ等）処理したもので、これら
の処理によりコラーゲン分子中の抗原性の強いテロペプ
チド部分が除去されており、抗原性が低減されているの
で、好適に使用される。上記のコラーゲンの由来は特に
限定されず、一般に哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウ
サギ、ヒツジ、ネズミ等）の皮膚、骨、軟骨、腱、臓器
などから得られるコラーゲンが用いられる。また、魚
類、鳥類などから得られるコラーゲン様蛋白も用いるこ
とができる。

【０００８】生体内分解吸収性材料上へのコラーゲン被
覆層の形成は、コラーゲン溶液の塗布、流し込みなどの
慣用の方法にて、生体内分解吸収性材料上へコラーゲン
溶液層を形成し、次いで凍結乾燥などの手段によりコラ
ーゲン溶液層を固層化させることにより行うことができ
る。コラーゲン溶液層の厚さは、最終的に固層化したコ
ラーゲン被覆層の厚さが２ｍｍ〜２０ｍｍ程度、好まし
くは５ｍｍ〜１０ｍｍ程度となるように調整される。コ
ラーゲン被覆層の厚さが２ｍｍ未満であると、生体内で
のコラーゲンの吸収が速く、十分な効果が得られず、ま
た２０ｍｍを超えても効果的には格別の問題はないが、
作業性などの点で問題を生ずるおそれがある。コラーゲ
ン被覆層は、生体内に移植したときに細胞の侵入・伸展
・増殖が容易になるように、多孔質状に形成するのが好
ましい。ここで使用されるコラーゲン溶液の濃度は、所
望するコラーゲン被覆層の厚さ、密度などにより適宜調
整することができるが、通常、０．１〜５％（ｗ／ｖ、
以下同様）程度、好ましくは０．５〜２％程度とされ
る。なお、この際、コラーゲン被覆層を多孔質状（スポ
ンジ状）とする場合には、コラーゲン溶液は撹拌して起
泡させたものが用いられる。また、上記の凍結乾燥は常
法に準じて行うことができる。この際、コラーゲン被覆
層の強度を高めるため、凍結乾燥に先立ち、コラーゲン
を線維化しておくのが好ましく、この線維化は、コラー
ゲン溶液のｐＨの変化（例えば、酸性溶液の中和等）、
温度上昇などにより行うことができる。かくして、生体
内分解吸収性材料の表面にコラーゲンの被覆層が形成さ
れた本発明の医用材料が得られる。

【０００９】上記で得られた本発明の医用材料は、生体
に移植した際のコラーゲンの吸収が早すぎないように、
必要に応じてコラーゲンを架橋処理するのが好ましい。
コラーゲンの架橋処理は、グルタールアルデヒドなどの
架橋剤を用いた架橋法でも行うことができるが、架橋剤
の毒性などの問題がある。一方、コラーゲンの架橋処理
はγ線照射や紫外線照射によっても行うことができる
が、前者は放射線照射施設を必要とし、後者では軽度の
架橋度しか得られない問題がある。所望する架橋度を得
るには、減圧下で加熱処理を行う加熱架橋法が好まし
い。加熱処理法としては、減圧下（通常、０．１Ｔｏｒ
ｒ以下）、加熱（例えば、９０〜１７０℃程度、好まし
くは１００〜１６０℃程度）し、脱水して架橋させる方
法が用いられる。加熱時間は、加熱温度、減圧度、所望
する架橋度などにより適宜調整されるが、通常、１０〜
１００時間程度とされる。なお、コラーゲンの加熱架橋
は、主として、コラーゲン分子中の糖鎖や酸化により生
じたアルデヒド基と、コラーゲン分子中のリジンやヒド
ロキシリジンなどとのシッフ塩基形成、アルドール縮合
等により進行すると考えられている。かかる点を勘案す
ると、ブタ由来のコラーゲンは糖鎖含有量が多く、架橋
構造を形成し易いので特に好適に用いられる。

【００１０】本発明の医用材料は、従来から検討されて
いる各種の人工器官、人工臓器などに応用することがで
き、特に生体内で分解吸収されるので、生体内に埋設さ
れる人工器官、人工臓器などに好適に用いられる。これ
らの器官、臓器としては、例えば、膀胱、消化管、腹
膜、胸壁、縦隔、気管などの軟組織が挙げられ、また縫
合面の補強などにも利用することができる。

【００１１】

【実施例】以下、実施例及び試験例に基づいて本発明を
より詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定され
るものではない。実施例１下記の方法で、本発明の医用材料を調製した。特公平５−１８５７９号公報に記載の方法に従っ
て、ポリグリコール酸（以下、ＰＧＡという）不織布を
調製した。即ち、溶融紡糸法で得た、１２フィラメント
３５デニールのＰＧＡ糸を１０６℃で３時間熱処理し、
筒編機にて編成しチューブ状の平編み生地を得た。これ
を４重に重ねニードルパンチングし、編み目がほとんど
わからない状態の不織布化した。これを１００℃で５分
間熱プレスし毛羽立ちやほつれをなくした。上記のＰＧＡ不織布を１０ｃｍ四方に裁断し、両面
をプラズマ照射装置で各５分間処理し親水化した。豚皮由来酵素可溶化コラーゲン１％溶液（ｐＨ３．
０）５０ｍｌを、撹拌装置にて３０００ｒｐｍで５分間
撹拌し発泡化し、上記のＰＧＡ不織布の片面に塗布した
後、アンモニア雰囲気下で３０分中和処理しコラーゲン
をゲル化した。中和処理後、蒸留水中でよく洗浄しアンモニアを除
き、ただちに凍結乾燥を行い、多孔質状のコラーゲン層
で被覆されたＰＧＡ不織布を得た。凍結乾燥後、さらに
１０５℃で１２時間、真空下で熱処理を行い、本発明の
医用材料（以下、コラーゲン−ＰＧＡ複合材料という）
を得た。

【００１２】試験例１本発明の医用材料の有用性を試験するため、体重約２ｋ
ｇの雄日本白家兎１４羽で、膀胱半分を切除し、欠損部
補填術（膀胱再建術）を施行した。なお、膀胱再建術で
試験したのは、膀胱は再建が困難な臓器であり、膀胱の
再建が可能であれば、医用材料としてほとんど全ての軟
組織への応用が可能であることが知られていることに基
づく。試験方法をより詳細に説明すると、膀胱頂部を部
分切除した後、実施例１で調製したコラーゲン−ＰＧＡ
複合材料（３ｃｍｘ３ｃｍ）を、コラーゲン被覆層が膀
胱内面となるように、５−０クロミックカットガットを
用いて連続縫合で膀胱壁とwater-tightに縫合した。尿
道内に６Ｆｒ．ポリエチレンカテーテルを残置し、感染
予防のため術中抗生物質（硫酸アミカシン２０ｍｇ）を
腹腔内及び膀胱内に散布した。再建術後、２〜１２週で
屠殺し、肉眼的及び病理組織学的に検討した。その結果
を表１に示す。

【００１３】

【表１】

【００１４】表１に示されるように、観察経過中に死亡
した例はなく、ＰＧＡ−コラーゲン複合材料の脱落も認
められなかった。２週間後には結合織の被覆が認めら
れ、７週間後にはＰＧＡ−コラーゲン複合材料の吸収が
はじまり、１２週間後には完全に吸収され、その間に新
生膀胱が拘縮することなく再生した。病理組織学的検討
から、新生膀胱の内腔は粘膜で被覆されており、また筋
層の再生も認められ良好な状態であった。一部の試験動
物で膀胱結石の形成が認められたが、過去に報告されて
いる研究に比べて少ない発生率であった。以上のことよ
り、本発明の医用材料が、膀胱拡大術や尿道下裂術後尿
道瘻の修復などに臨床応用できることが示された。

【００１５】

【発明の効果】本発明の医用材料は、生体内分解吸収性
材料とコラーゲン被覆層との層構造を有し、生体内に移
植した際に、宿主細胞がコラーゲン被覆層に侵入し、増
殖して自己修復が行われる。その間、生体内分解吸収性
材料は機械的強度を維持し、自己修復を支持する。そし
て、移植の目的が達成された後には、コラーゲン及び生
体内分解吸収性材料は吸収されてしまい、生体内に異物
として残存することがないので、従来の合成高分子材料
のように肉芽形成、炎症などの障害を生ずることがな
い。従って、本発明によれば、極めて安全性が高く且つ
利用範囲の広い医用材料を得ることができるという効果
を奏する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者羽多實茨城県つくば市緑ケ原３丁目３番日本ハム株式会社中央研究所内 (72)発明者高澤弘明京都府綾部市延町鳥居15−16 (72)発明者岡高茂京都府船井郡丹波町周知藤の森33 (72)発明者武田正之新潟県新潟市関屋恵町12番15号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】生体内分解吸収性材料の表面にコラ
ーゲンの被覆層が形成されていることを特徴とする医用
材料。
【請求項２】生体内分解吸収性材料が、ポリグリ
コール酸、グリコール酸と乳酸との共重合体又はポリグ
リコール酸とポリ乳酸の混合物である請求項１記載の医
用材料。
【請求項３】コラーゲンの被覆層が、多孔質状で
ある請求項１又は２記載の医用材料。
【請求項４】コラーゲンが、アルカリ可溶化コラ
ーゲン又は酵素可溶化コラーゲンである請求項１から３
のいずれかに記載の医用材料。