JP3404557B2 - 架橋ヒアルロン酸及びこれらの複合材料 - Google Patents
架橋ヒアルロン酸及びこれらの複合材料Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医療用素材として適用
される架橋されたヒアルロン酸、および架橋ヒアルロン
酸を含有する複合材料とその製造方法に関する。
される架橋されたヒアルロン酸、および架橋ヒアルロン
酸を含有する複合材料とその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術およびその問題点】ヒアルロン酸は、生体
の疎水性結合組織のグルコサミノグリカン（ムコ多糖）
の１つとして極めて重要な素材である。このヒアルロン
酸は、現在眼科用粘弾性材料および関節炎治療薬として
臨床応用されているが、さらにその高含水性や潤滑性か
ら外科手術の際の癒着防止材料としての利用も試みられ
ている。しかしながら、ヒアルロン酸は水溶性高分子で
あるため、一定の形態を保てない。また、生体材料とし
て用いるには分解吸収速度が速すぎる。そのため、その
ままの形態で用いることは困難であり、架橋の導入が必
要となる。
の疎水性結合組織のグルコサミノグリカン（ムコ多糖）
の１つとして極めて重要な素材である。このヒアルロン
酸は、現在眼科用粘弾性材料および関節炎治療薬として
臨床応用されているが、さらにその高含水性や潤滑性か
ら外科手術の際の癒着防止材料としての利用も試みられ
ている。しかしながら、ヒアルロン酸は水溶性高分子で
あるため、一定の形態を保てない。また、生体材料とし
て用いるには分解吸収速度が速すぎる。そのため、その
ままの形態で用いることは困難であり、架橋の導入が必
要となる。
【０００３】従来より、ヒアルロン酸の架橋に関して
は、いくつかの報告がなされている。例えば、ＵＳＰ
４，６０５，６９１（１９８６）で、E.A.Balzs らはジ
ビニルスルホン（ＤＶＳ）を用いた架橋方法を示してい
る。また、PCT WO86/00079(1986)でMalson T. は、ブタ
ンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）を用いて
架橋を行っている。さらに、N. Yuiらは、J. Controlle
d Release, 25, 133-143 (1993) などで、ポリグリシジ
ルエーテルで架橋反応が行えることを示している。しか
しながら、いずれの方法も高濃度のアルカリ溶液中にて
反応を行っており、反応終了後のアルカリの除去が問題
となる。さらに、ＤＶＳはそれ自体の毒性が高く、医療
用素材として用いるには好ましくない。また、いずれも
高含水率で強度が低く、そのため分解の速いゲルしか得
られていない。従って、癒着防止材料などとして実際に
利用可能な架橋ヒアルロン酸材料は得られていないのが
現状である。
は、いくつかの報告がなされている。例えば、ＵＳＰ
４，６０５，６９１（１９８６）で、E.A.Balzs らはジ
ビニルスルホン（ＤＶＳ）を用いた架橋方法を示してい
る。また、PCT WO86/00079(1986)でMalson T. は、ブタ
ンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）を用いて
架橋を行っている。さらに、N. Yuiらは、J. Controlle
d Release, 25, 133-143 (1993) などで、ポリグリシジ
ルエーテルで架橋反応が行えることを示している。しか
しながら、いずれの方法も高濃度のアルカリ溶液中にて
反応を行っており、反応終了後のアルカリの除去が問題
となる。さらに、ＤＶＳはそれ自体の毒性が高く、医療
用素材として用いるには好ましくない。また、いずれも
高含水率で強度が低く、そのため分解の速いゲルしか得
られていない。従って、癒着防止材料などとして実際に
利用可能な架橋ヒアルロン酸材料は得られていないのが
現状である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記の従来法において
は、架橋ヒアルロン酸材料を得ることは可能であって
も、生体材料として用いるためには、その毒性やゲル強
度についての課題は解決しておらず、その点の改善が特
に望まれるところであった。
は、架橋ヒアルロン酸材料を得ることは可能であって
も、生体材料として用いるためには、その毒性やゲル強
度についての課題は解決しておらず、その点の改善が特
に望まれるところであった。
【０００５】本発明は、かかる毒性の課題はもとより、
強度が高く、加えて多様な分解吸収速度を有する新規な
架橋ヒアルロン酸材料およびその製造方法、並びにこれ
らの複合材料を提供することを目的とする。
強度が高く、加えて多様な分解吸収速度を有する新規な
架橋ヒアルロン酸材料およびその製造方法、並びにこれ
らの複合材料を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、架橋反応条件
を選択することにより、様々な特性をもつことを特徴と
する架橋ヒアルロン酸材料を提供するものである。
を選択することにより、様々な特性をもつことを特徴と
する架橋ヒアルロン酸材料を提供するものである。
【０００７】本発明において、ヒアルロン酸の架橋反応
に用いる架橋試薬はカルボジイミドであり、その中でも
最も好ましい１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）は、従来タン
パク質の架橋の際、カルボキシル基とアミノ基の間のペ
プチド結合を形成させる架橋試薬として用いられてき
た。ところが、ヒアルロン酸にはカルボキシル基はある
もののアミノ基は存在しない。しかしながら、本発明に
おいては、ヒアルロン酸のカルボキシル基どうしによる
酸無水物の形成、あるいはカルボキシル基と水酸基間の
エステル結合形成による架橋ヒアルロン酸の作製が、Ｅ
ＤＣを用いて可能であることを明らかにした。ＥＤＣ
は、従来用いられてきた架橋試薬に比べて毒性がはるか
に低く、反応終了後は毒性の低い尿素誘導体に変換さ
れ、架橋材料中には残留しない。また、残留した活性の
あるＥＤＣも酸性下、特にｐＨ２〜４の水と接触させる
ことにより、毒性の低い尿素誘導体に変換させることが
できる。さらに、ＥＤＣも尿素誘導体ともに水溶性であ
ることから、水洗により容易に除去できる。その洗浄度
は、材料中の窒素量を定量することにより確認できる。
このことから、ＥＤＣを生体材料に利用するとき、安全
であるという大きな特徴をもつ。
に用いる架橋試薬はカルボジイミドであり、その中でも
最も好ましい１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）は、従来タン
パク質の架橋の際、カルボキシル基とアミノ基の間のペ
プチド結合を形成させる架橋試薬として用いられてき
た。ところが、ヒアルロン酸にはカルボキシル基はある
もののアミノ基は存在しない。しかしながら、本発明に
おいては、ヒアルロン酸のカルボキシル基どうしによる
酸無水物の形成、あるいはカルボキシル基と水酸基間の
エステル結合形成による架橋ヒアルロン酸の作製が、Ｅ
ＤＣを用いて可能であることを明らかにした。ＥＤＣ
は、従来用いられてきた架橋試薬に比べて毒性がはるか
に低く、反応終了後は毒性の低い尿素誘導体に変換さ
れ、架橋材料中には残留しない。また、残留した活性の
あるＥＤＣも酸性下、特にｐＨ２〜４の水と接触させる
ことにより、毒性の低い尿素誘導体に変換させることが
できる。さらに、ＥＤＣも尿素誘導体ともに水溶性であ
ることから、水洗により容易に除去できる。その洗浄度
は、材料中の窒素量を定量することにより確認できる。
このことから、ＥＤＣを生体材料に利用するとき、安全
であるという大きな特徴をもつ。
【０００８】ヒアルロン酸水溶液にＥＤＣなどの水溶性
カルボジイミドを加えて架橋反応を行うとき、その水溶
液のｐＨを４〜８、好ましくはｐＨ４．５〜６にするこ
とにより、架橋ヒアルロン酸材料が得られる。また、加
えるＥＤＣなどの水溶性カルボジイミドの量あるいは乾
燥時間を変化させることにより、５０〜９５％と広い範
囲の含水率をもつ架橋ヒアルロン酸材料が得られる。
カルボジイミドを加えて架橋反応を行うとき、その水溶
液のｐＨを４〜８、好ましくはｐＨ４．５〜６にするこ
とにより、架橋ヒアルロン酸材料が得られる。また、加
えるＥＤＣなどの水溶性カルボジイミドの量あるいは乾
燥時間を変化させることにより、５０〜９５％と広い範
囲の含水率をもつ架橋ヒアルロン酸材料が得られる。
【０００９】水溶性高分子であるヒアルロン酸の架橋反
応は、従来まで上述のように、ヒアルロン酸に直接架橋
試薬を混合することにより行っていたが、カルボジイミ
ド、特に水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）、最も好まし
くはＥＤＣを含有する水と有機溶媒、最も好ましくはエ
チルアルコールと水との混合溶媒中で架橋反応を行うこ
とにより、未架橋のヒアルロン酸のフィルム、ゲルなど
を出発材料として架橋反応を行えることを明らかにし
た。この有機溶媒としては、アセトンなどのケトン類、
メタノール、エタノールなどのアルコール類などのヒア
ルロン酸がほとんどあるいは全く溶解しない水溶性有機
溶媒が挙げられる。この際の水と有機溶媒の混合比率
は、通常、水：有機溶媒＝０〜５０重量％：１００〜５
０重量％、好ましくは２５〜２０重量％：７５〜８０重
量％である。また、反応温度は４〜４５℃、好ましくは
２０〜３０℃であり、反応時間は１５〜３０時間であ
る。未架橋のヒアルロン酸フィルムを用いる場合には、
該フィルムを例えば溶媒に浸漬することにより行うこと
ができる。この反応を行う際に、ＥＤＣとともに、ジア
ミノ基を有するアミノ酸、すなわちリジンまたはアルギ
ニン、またはそれらのメチルあるいはエチルエステルを
加えることにより、ヒアルロン酸のカルボキシル基との
間にペプチド結合による架橋が形成される。この場合、
架橋剤としてのリジンまたはアルギニン、またはそれら
のメチルあるいはエチルエステルが架橋ヒアルロン酸材
料に結合して存在することになるが、これらは生体由来
の物質であり、生体にとって無害である。この反応を行
う際に、水と有機溶媒との混合比率、ＥＤＣや架橋剤と
してのリジンまたはアルギニンまたはそれらのメチルあ
るいはエチルエステルの濃度、反応温度、反応時間を変
化させることにより、従来方法では得られなかったよう
な低含水率の架橋ヒアルロン酸材料が本発明によって得
られるようになった。
応は、従来まで上述のように、ヒアルロン酸に直接架橋
試薬を混合することにより行っていたが、カルボジイミ
ド、特に水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）、最も好まし
くはＥＤＣを含有する水と有機溶媒、最も好ましくはエ
チルアルコールと水との混合溶媒中で架橋反応を行うこ
とにより、未架橋のヒアルロン酸のフィルム、ゲルなど
を出発材料として架橋反応を行えることを明らかにし
た。この有機溶媒としては、アセトンなどのケトン類、
メタノール、エタノールなどのアルコール類などのヒア
ルロン酸がほとんどあるいは全く溶解しない水溶性有機
溶媒が挙げられる。この際の水と有機溶媒の混合比率
は、通常、水：有機溶媒＝０〜５０重量％：１００〜５
０重量％、好ましくは２５〜２０重量％：７５〜８０重
量％である。また、反応温度は４〜４５℃、好ましくは
２０〜３０℃であり、反応時間は１５〜３０時間であ
る。未架橋のヒアルロン酸フィルムを用いる場合には、
該フィルムを例えば溶媒に浸漬することにより行うこと
ができる。この反応を行う際に、ＥＤＣとともに、ジア
ミノ基を有するアミノ酸、すなわちリジンまたはアルギ
ニン、またはそれらのメチルあるいはエチルエステルを
加えることにより、ヒアルロン酸のカルボキシル基との
間にペプチド結合による架橋が形成される。この場合、
架橋剤としてのリジンまたはアルギニン、またはそれら
のメチルあるいはエチルエステルが架橋ヒアルロン酸材
料に結合して存在することになるが、これらは生体由来
の物質であり、生体にとって無害である。この反応を行
う際に、水と有機溶媒との混合比率、ＥＤＣや架橋剤と
してのリジンまたはアルギニンまたはそれらのメチルあ
るいはエチルエステルの濃度、反応温度、反応時間を変
化させることにより、従来方法では得られなかったよう
な低含水率の架橋ヒアルロン酸材料が本発明によって得
られるようになった。
【００１０】架橋反応におけるヒアルロン酸水溶液のｐ
Ｈを４〜８、好ましくは４．５〜６に調整する。このヒ
アルロン酸水溶液に、種々の濃度のジもしくはポリ官能
性エポキシ化合物を加え、乾燥させることによっても架
橋ヒアルロン酸材料の得られることを本発明は明らかに
した。エポキシ化合物の使用量は、特に限定されるもの
ではないが、通常ヒアルロン酸１ｇに対し、５μｍｏｌ
〜５ｍｍｏｌ程度の量を用いる。水溶液の乾燥工程は：
温度４〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃；湿度３０〜
６０％、好ましくは３５〜５０％の条件下で、１〜７２
時間乾燥させる。乾燥は、攪拌が困難になるまで行う。
従来は、アルカリ性下でジもしくはポリ官能性エポキシ
化合物を加えることにより架橋ゲルを作製していたが、
本発明の方法では反応時間を長くすることにより弱酸性
から中性領域、即ち、ｐＨを４〜８、好ましくは４．５
〜６において、架橋反応がより高度に進行することを明
らかにした。また、ヒアルロン酸水溶液のｐＨ、乾燥時
間、また、加えるジもしくはポリ官能性エポキシ化合物
の濃度を変化させることにより、含水率が５０〜９５％
の低くかつ広い範囲の架橋ヒアルロン酸材料が得られ
る。これは、従来法では９６〜９９％という狭くかつ高
い範囲の架橋ヒアルロン酸材料しか得られなかったのと
比較して、大きな特徴である。
Ｈを４〜８、好ましくは４．５〜６に調整する。このヒ
アルロン酸水溶液に、種々の濃度のジもしくはポリ官能
性エポキシ化合物を加え、乾燥させることによっても架
橋ヒアルロン酸材料の得られることを本発明は明らかに
した。エポキシ化合物の使用量は、特に限定されるもの
ではないが、通常ヒアルロン酸１ｇに対し、５μｍｏｌ
〜５ｍｍｏｌ程度の量を用いる。水溶液の乾燥工程は：
温度４〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃；湿度３０〜
６０％、好ましくは３５〜５０％の条件下で、１〜７２
時間乾燥させる。乾燥は、攪拌が困難になるまで行う。
従来は、アルカリ性下でジもしくはポリ官能性エポキシ
化合物を加えることにより架橋ゲルを作製していたが、
本発明の方法では反応時間を長くすることにより弱酸性
から中性領域、即ち、ｐＨを４〜８、好ましくは４．５
〜６において、架橋反応がより高度に進行することを明
らかにした。また、ヒアルロン酸水溶液のｐＨ、乾燥時
間、また、加えるジもしくはポリ官能性エポキシ化合物
の濃度を変化させることにより、含水率が５０〜９５％
の低くかつ広い範囲の架橋ヒアルロン酸材料が得られ
る。これは、従来法では９６〜９９％という狭くかつ高
い範囲の架橋ヒアルロン酸材料しか得られなかったのと
比較して、大きな特徴である。
【００１１】本発明はさらに、架橋ヒアルロン酸と生体
内分解吸収性補強材料を複合化することを特徴とする架
橋ヒアルロン酸複合材料を提供する。この補強材料とな
る生体内分解吸収性材料としては、ポリグリコール酸
（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン
（ＰＣＬ）、ｐ−ポリジオキサン、キチン、キトサンな
どの単一重合体、あるいはこれらの共重合体が挙げられ
る。これらは、単独で、または２種以上を組み合わせて
用いてもよい。これらの補強材料は、編物、織物あるい
は不織布の形態で架橋ヒアルロン酸中に埋入するか、ま
たはこれらの形態の補強材料を架橋ヒアルロン酸と貼り
合わせることにより複合化し、架橋ヒアルロン酸複合材
料を得ることができる。架橋ヒアルロン酸と生体内分解
吸収性補強材料の配合比率は、架橋ヒアルロン酸１重量
部に対して生体内分解吸収性補強材料０．１〜１０重量
部である。
内分解吸収性補強材料を複合化することを特徴とする架
橋ヒアルロン酸複合材料を提供する。この補強材料とな
る生体内分解吸収性材料としては、ポリグリコール酸
（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン
（ＰＣＬ）、ｐ−ポリジオキサン、キチン、キトサンな
どの単一重合体、あるいはこれらの共重合体が挙げられ
る。これらは、単独で、または２種以上を組み合わせて
用いてもよい。これらの補強材料は、編物、織物あるい
は不織布の形態で架橋ヒアルロン酸中に埋入するか、ま
たはこれらの形態の補強材料を架橋ヒアルロン酸と貼り
合わせることにより複合化し、架橋ヒアルロン酸複合材
料を得ることができる。架橋ヒアルロン酸と生体内分解
吸収性補強材料の配合比率は、架橋ヒアルロン酸１重量
部に対して生体内分解吸収性補強材料０．１〜１０重量
部である。
【００１２】本発明の架橋ヒアルロン酸に、生理活性物
質を含有させることもできる。ここで、「生理活性物
質」としては、高分子量生理活性物質および医薬品が挙
げられる。生理活性物質を含有させる方法としては、ヒ
アルロン酸の架橋反応を行う際に、生理活性物質を共存
させることにより、架橋ヒアルロン酸内部に閉じ込め
る、または架橋ヒアルロン酸に生理活性物質を含浸させ
ることにより、複合化架橋ヒアルロン酸材料を得ること
ができる。架橋ヒアルロン酸材料に複合させることので
きる高分子量生理活性物質として、ヘパリン、細胞増殖
因子、また医薬品として種々の抗生物質や抗菌剤を例示
することができる。これらの物質を複合化させることに
より抗血栓性の付与、癒着防止能の増加、創傷治癒の促
進、感染症の予防などの機能が付与される。架橋ヒアル
ロン酸と生理活性物質の配合比率は、架橋ヒアルロン酸
１０〜１００重量部に対して生理活性物質０．０５〜５
重量部である。
質を含有させることもできる。ここで、「生理活性物
質」としては、高分子量生理活性物質および医薬品が挙
げられる。生理活性物質を含有させる方法としては、ヒ
アルロン酸の架橋反応を行う際に、生理活性物質を共存
させることにより、架橋ヒアルロン酸内部に閉じ込め
る、または架橋ヒアルロン酸に生理活性物質を含浸させ
ることにより、複合化架橋ヒアルロン酸材料を得ること
ができる。架橋ヒアルロン酸材料に複合させることので
きる高分子量生理活性物質として、ヘパリン、細胞増殖
因子、また医薬品として種々の抗生物質や抗菌剤を例示
することができる。これらの物質を複合化させることに
より抗血栓性の付与、癒着防止能の増加、創傷治癒の促
進、感染症の予防などの機能が付与される。架橋ヒアル
ロン酸と生理活性物質の配合比率は、架橋ヒアルロン酸
１０〜１００重量部に対して生理活性物質０．０５〜５
重量部である。
【００１３】本発明の製造方法で用いるヒアルロン酸の
分子量は、特に限定されるものではないが、通常１０6
〜２×１０6 程度である。ヒアルロン酸は、遊離の酸の
形態で用いてもよく、また、ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属塩、またはカルシウム、マグネシウムな
どのアルカリ土類金属塩であってもよい。
分子量は、特に限定されるものではないが、通常１０6
〜２×１０6 程度である。ヒアルロン酸は、遊離の酸の
形態で用いてもよく、また、ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属塩、またはカルシウム、マグネシウムな
どのアルカリ土類金属塩であってもよい。
【００１４】本発明で用いるカルボジイミドは、通常用
いられるカルボジイミドを用いることができる。ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような有機溶媒
にしか溶解しないものでも利用できるが、架橋反応時及
び反応後の除去処理の点から水溶性カルボジイミド（Ｗ
ＳＣ）を用いることが望ましい。このようなＷＳＣとし
て、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１−シクロヘキシル
−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド−メト
−ｐ−トルエン硫酸塩（ＣＭＣ）などを例示することが
できる。ＷＳＣは、水溶液中でも含水有機溶媒中でも使
用でき、一方ＤＣＣは、含水アルコール中で使用するの
が好ましい。ＷＳＣによるヒアルロン酸の架橋反応時に
共存させることのできる架橋物質として、ジアミノ基を
もつアミノ酸およびそのメチルまたはエチルエステルが
挙げられ、具体的にはＬ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ
−リジンメチルエステル、Ｌ−アルギニンメチルエステ
ル、Ｌ−リジンエチルエステル、Ｌ−アルギニンエチル
エステルなどである。
いられるカルボジイミドを用いることができる。ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような有機溶媒
にしか溶解しないものでも利用できるが、架橋反応時及
び反応後の除去処理の点から水溶性カルボジイミド（Ｗ
ＳＣ）を用いることが望ましい。このようなＷＳＣとし
て、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１−シクロヘキシル
−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド−メト
−ｐ−トルエン硫酸塩（ＣＭＣ）などを例示することが
できる。ＷＳＣは、水溶液中でも含水有機溶媒中でも使
用でき、一方ＤＣＣは、含水アルコール中で使用するの
が好ましい。ＷＳＣによるヒアルロン酸の架橋反応時に
共存させることのできる架橋物質として、ジアミノ基を
もつアミノ酸およびそのメチルまたはエチルエステルが
挙げられ、具体的にはＬ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ
−リジンメチルエステル、Ｌ−アルギニンメチルエステ
ル、Ｌ−リジンエチルエステル、Ｌ−アルギニンエチル
エステルなどである。
【００１５】ジまたはポリエポキシ化合物としては、水
溶性の点からジエチレングリコールジグリシジルエーテ
ル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテルが挙
げられる。
溶性の点からジエチレングリコールジグリシジルエーテ
ル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテルが挙
げられる。
【００１６】本発明において、ｐＨの調節は塩酸、硫酸
などの酸及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
塩基を用いて行ってもよく、適当な緩衝液中で反応を行
ってもよい。
などの酸及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
塩基を用いて行ってもよく、適当な緩衝液中で反応を行
ってもよい。
【００１７】
【実施例】以下本発明を、実施例を用いてより詳細に説
明するが、本発明がこれら実施例に限定されないことは
いうまでもない。
明するが、本発明がこれら実施例に限定されないことは
いうまでもない。
【００１８】
【実施例１】分子量１．６×１０6 のヒアルロン酸ナト
リウム塩粉末を、１重量％濃度となるように蒸留水中に
溶解させ、該溶液をガラス板上に流延して風乾し、未架
橋のヒアルロン酸フィルムを得た。
リウム塩粉末を、１重量％濃度となるように蒸留水中に
溶解させ、該溶液をガラス板上に流延して風乾し、未架
橋のヒアルロン酸フィルムを得た。
【００１９】一方、これとは別に、エタノール濃度が各
々７０、８０、９０重量％であるエタノール−水混合溶
液を作製し、この中にＥＤＣをその濃度が１００ｍＭと
なるよう溶解させ、架橋浴を調製した。
々７０、８０、９０重量％であるエタノール−水混合溶
液を作製し、この中にＥＤＣをその濃度が１００ｍＭと
なるよう溶解させ、架橋浴を調製した。
【００２０】かかる架橋浴に、前記の未架橋ヒアルロン
酸フィルムを浸漬し、２５℃で２４時間反応させ、次い
でそれを蒸留水で十分洗浄して架橋されたヒアルロン酸
フィルムを得た。
酸フィルムを浸漬し、２５℃で２４時間反応させ、次い
でそれを蒸留水で十分洗浄して架橋されたヒアルロン酸
フィルムを得た。
【００２１】これらの３種類の架橋ヒアルロン酸フィル
ムの架橋度をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；ｐＨ７．
４）に３７℃にて１晩浸漬し、その膨潤度から推定し
た。ここでいう膨潤度は湿重量／乾重量であり、その値
が小さいほど、架橋度が高く、また、逆に大きいほど架
橋度の低いことを意味する。また、架橋度が高いほどそ
の分解が遅く、初期強度も強度保持性も高く、物質透過
性は低い。
ムの架橋度をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；ｐＨ７．
４）に３７℃にて１晩浸漬し、その膨潤度から推定し
た。ここでいう膨潤度は湿重量／乾重量であり、その値
が小さいほど、架橋度が高く、また、逆に大きいほど架
橋度の低いことを意味する。また、架橋度が高いほどそ
の分解が遅く、初期強度も強度保持性も高く、物質透過
性は低い。
【００２２】エタノール濃度９０％水溶液中で架橋した
ヒアルロン酸架橋体はＰＢＳ水溶液中に溶解したが、そ
れ以外のものは溶解せず、エタノール濃度が８０％では
２．４２、７０％では１１．９の膨潤度を示した。
ヒアルロン酸架橋体はＰＢＳ水溶液中に溶解したが、そ
れ以外のものは溶解せず、エタノール濃度が８０％では
２．４２、７０％では１１．９の膨潤度を示した。
【００２３】
【実施例２】実施例１で調製したエタノール濃度が７
０、８０、９０重量％であるエタノール−水混合溶液
に、ＥＤＣをその濃度が１００ｍＭとなるよう溶解さ
せ、さらにＬ−リジンメチルエステルをその濃度が２５
ｍＭになるように添加して架橋浴を調製した。
０、８０、９０重量％であるエタノール−水混合溶液
に、ＥＤＣをその濃度が１００ｍＭとなるよう溶解さ
せ、さらにＬ−リジンメチルエステルをその濃度が２５
ｍＭになるように添加して架橋浴を調製した。
【００２４】かかる架橋浴に実施例１で用いた未架橋ヒ
アルロン酸フィルムを浸漬し、２５℃で２４時間反応さ
せ、次いでこれをＰＢＳ（ｐＨ７．４）で十分洗浄して
架橋ヒアルロン酸フィルムを得た。
アルロン酸フィルムを浸漬し、２５℃で２４時間反応さ
せ、次いでこれをＰＢＳ（ｐＨ７．４）で十分洗浄して
架橋ヒアルロン酸フィルムを得た。
【００２５】このようにして得られた３種類の架橋ヒア
ルロン酸フィルムをＰＢＳ（ｐＨ７．４）に３７℃にて
１晩浸漬し、その膨潤度を測定したところ、エタノール
濃度が９０％のものは１１０．２８；８０％のものは
２．３１；７０％のものは２．９８と実施例１に比べて
低い膨潤度を示した。
ルロン酸フィルムをＰＢＳ（ｐＨ７．４）に３７℃にて
１晩浸漬し、その膨潤度を測定したところ、エタノール
濃度が９０％のものは１１０．２８；８０％のものは
２．３１；７０％のものは２．９８と実施例１に比べて
低い膨潤度を示した。
【００２６】
【実施例３】濃度が１重量％である３０ｇのヒアルロン
酸ナトリウム塩水溶液のｐＨを４．７５に調整し、これ
にＥＤＣを１．２３mol 加えた試料を２つ準備し、その
一方にはＬ−リジンを、また他方にはＬ−リジンメチル
エステルを各々０．２ｍＭ濃度になるように添加し、反
応液を十分に撹拌してゲルを得た。
酸ナトリウム塩水溶液のｐＨを４．７５に調整し、これ
にＥＤＣを１．２３mol 加えた試料を２つ準備し、その
一方にはＬ−リジンを、また他方にはＬ−リジンメチル
エステルを各々０．２ｍＭ濃度になるように添加し、反
応液を十分に撹拌してゲルを得た。
【００２７】これをガラス板上に置き、風乾して架橋フ
ィルムを得、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）によって洗浄した
後、その膨潤度を測定した。その結果、Ｌ−リジンを添
加した架橋体の膨潤度は２６．３、Ｌ−リジンメチルエ
ステルを添加した架橋体の膨潤度は９８．０であった。
なお、Ｌ−リジンメチルエステルを用いた場合は、反応
開始後１２時間でゲルが生成し、これを乾燥してフィル
ムを得た。
ィルムを得、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）によって洗浄した
後、その膨潤度を測定した。その結果、Ｌ−リジンを添
加した架橋体の膨潤度は２６．３、Ｌ−リジンメチルエ
ステルを添加した架橋体の膨潤度は９８．０であった。
なお、Ｌ−リジンメチルエステルを用いた場合は、反応
開始後１２時間でゲルが生成し、これを乾燥してフィル
ムを得た。
【００２８】
【実施例４】ｐＨ９．０の１重量％ヒアルロン酸水溶液
１ｇ当たりのエポキシ濃度が０．０６２５mmol、０．１
２５mmolになるように、１重量％ヒアルロン酸水溶液８
０ｇ（含有ヒアルロン酸：０．８ｇ）にデナコールＥＸ
−８１０（ナガセ化成株式会社製：商品名）を各々加
え、良く撹拌した後、ガラス板上に流延し、風乾して架
橋フィルムを得た。該架橋フィルムを蒸留水で十分洗浄
し、その膨潤度を測定した。その結果、膨潤度はエポキ
シ濃度が０．０６２５mmolのものは５．２４、０．１２
５mmolのものは４．０４であった。
１ｇ当たりのエポキシ濃度が０．０６２５mmol、０．１
２５mmolになるように、１重量％ヒアルロン酸水溶液８
０ｇ（含有ヒアルロン酸：０．８ｇ）にデナコールＥＸ
−８１０（ナガセ化成株式会社製：商品名）を各々加
え、良く撹拌した後、ガラス板上に流延し、風乾して架
橋フィルムを得た。該架橋フィルムを蒸留水で十分洗浄
し、その膨潤度を測定した。その結果、膨潤度はエポキ
シ濃度が０．０６２５mmolのものは５．２４、０．１２
５mmolのものは４．０４であった。
【００２９】
【実施例５】１重量％のヒアルロン酸水溶液のｐＨを、
０．１規定の塩酸を加えることによって４．７５に調整
した。これにヒアルロン酸ナトリウム塩１ｇ当たりエポ
キシ濃度が０．０２mmol、０．０４mmol、０．０６mmo
l、０．０８mmolになるように１重量％ヒアルロン酸水
溶液８０ｇ（含有ヒアルロン酸：０．８ｇ）にデナコー
ルＥＸ−８１０を加えた。この水溶液を撹拌した後、ガ
ラス板上に流延し、風乾して架橋フィルムを得た。該架
橋フィルムを蒸留水で十分洗浄し、その膨潤度を測定し
た。
０．１規定の塩酸を加えることによって４．７５に調整
した。これにヒアルロン酸ナトリウム塩１ｇ当たりエポ
キシ濃度が０．０２mmol、０．０４mmol、０．０６mmo
l、０．０８mmolになるように１重量％ヒアルロン酸水
溶液８０ｇ（含有ヒアルロン酸：０．８ｇ）にデナコー
ルＥＸ−８１０を加えた。この水溶液を撹拌した後、ガ
ラス板上に流延し、風乾して架橋フィルムを得た。該架
橋フィルムを蒸留水で十分洗浄し、その膨潤度を測定し
た。
【００３０】その結果、膨潤度はエポキシ濃度が０．０
２mmolでは１１．８；０．０４mmolでは４．４３；０．
０６mmolでは３．２９；および０．０８mmolでは３．１
４であった。
２mmolでは１１．８；０．０４mmolでは４．４３；０．
０６mmolでは３．２９；および０．０８mmolでは３．１
４であった。
【００３１】
【実施例６】濃度が１重量％である２００ｇのヒアルロ
ン酸ナトリウム塩水溶液のｐＨを４．７５に調整し、こ
れにＥＤＣを１．２３mmol、Ｌ−リジンメチルエステル
を０．３９５mmol添加し、撹拌してゲルを得た。このゲ
ルの約６０ｇをタテ１０ｃｍ、ヨコ２０ｃｍ、高さ１．
５ｃｍのプラスチック容器に入れた後、その上より生体
内分解性補強材であるポリグリコール酸（ＰＧＡ）で編
成したタテ×ヨコが１０×２０ｃｍの編生地（メリヤス
平編生地）を置き、上部より残りのゲルを流し込み、４
℃にて２４時間架橋反応を行った。反応終了後、約３７
℃のｐＨ２．５の塩酸水溶液中に１時間浸漬し、さらに
蒸留水にて洗浄した後風乾した。風乾後架橋ヒアルロン
酸層の間にＰＧＡ糸による編生地がサンドイッチ状に挟
持された架橋ヒアルロン酸ポリグリコール酸複合化フィ
ルムを得た。
ン酸ナトリウム塩水溶液のｐＨを４．７５に調整し、こ
れにＥＤＣを１．２３mmol、Ｌ−リジンメチルエステル
を０．３９５mmol添加し、撹拌してゲルを得た。このゲ
ルの約６０ｇをタテ１０ｃｍ、ヨコ２０ｃｍ、高さ１．
５ｃｍのプラスチック容器に入れた後、その上より生体
内分解性補強材であるポリグリコール酸（ＰＧＡ）で編
成したタテ×ヨコが１０×２０ｃｍの編生地（メリヤス
平編生地）を置き、上部より残りのゲルを流し込み、４
℃にて２４時間架橋反応を行った。反応終了後、約３７
℃のｐＨ２．５の塩酸水溶液中に１時間浸漬し、さらに
蒸留水にて洗浄した後風乾した。風乾後架橋ヒアルロン
酸層の間にＰＧＡ糸による編生地がサンドイッチ状に挟
持された架橋ヒアルロン酸ポリグリコール酸複合化フィ
ルムを得た。
【００３２】
【実施例７】実施例４と同様の方法で架橋ヒアルロン酸
フィルムを得た。５０μｇの塩基性繊維芽細胞増殖因子
（ｂＦＧＦ）を含むＰＢＳ水溶液（ｐＨ６．０）をフィ
ルム１０ｍｇへ含浸させ、ｂＦＧＦを包含した架橋ヒア
ルロン酸ハイドロゲルフィルムを得た。このハイドロゲ
ルフィルムをマウスの背部皮下に埋入した。コントロー
ルとして５０μｇのｂＦＧＦを含む水溶液を皮下投与、
並びにｂＦＧＦを包含していない架橋ヒアルロン酸ハイ
ドロゲルフィルムの皮下埋入を行った。１週間後、ゲル
埋入または水溶液投与部位を調べたところ、ｂＦＧＦ含
有ハイドロゲルの場合にのみ埋入部位での血管新生が見
られた。これは、ｂＦＧＦをハイドロゲルに包含して除
放化することにより、ｂＦＧＦの生理活性が有効に発現
されたためであると考えられる。
フィルムを得た。５０μｇの塩基性繊維芽細胞増殖因子
（ｂＦＧＦ）を含むＰＢＳ水溶液（ｐＨ６．０）をフィ
ルム１０ｍｇへ含浸させ、ｂＦＧＦを包含した架橋ヒア
ルロン酸ハイドロゲルフィルムを得た。このハイドロゲ
ルフィルムをマウスの背部皮下に埋入した。コントロー
ルとして５０μｇのｂＦＧＦを含む水溶液を皮下投与、
並びにｂＦＧＦを包含していない架橋ヒアルロン酸ハイ
ドロゲルフィルムの皮下埋入を行った。１週間後、ゲル
埋入または水溶液投与部位を調べたところ、ｂＦＧＦ含
有ハイドロゲルの場合にのみ埋入部位での血管新生が見
られた。これは、ｂＦＧＦをハイドロゲルに包含して除
放化することにより、ｂＦＧＦの生理活性が有効に発現
されたためであると考えられる。
【００３３】
【実施例８】上記の実施例２に準じ、エタノール８０％
−水２０％の混合水溶液中に、ＥＤＣの濃度が１０mmo
l、Ｌ−リジンメチルエステルの濃度が３mmolとなるよ
うに混合し、未架橋ヒアルロン酸フィルムを、２５℃に
て２４時間浸漬させることにより架橋ヒアルロン酸フィ
ルムを作製した。このフィルムをＰＢＳ水溶液（ｐＨ
７．４）中に３７℃にて浸漬させたところ、８日間で加
水分解された。
−水２０％の混合水溶液中に、ＥＤＣの濃度が１０mmo
l、Ｌ−リジンメチルエステルの濃度が３mmolとなるよ
うに混合し、未架橋ヒアルロン酸フィルムを、２５℃に
て２４時間浸漬させることにより架橋ヒアルロン酸フィ
ルムを作製した。このフィルムをＰＢＳ水溶液（ｐＨ
７．４）中に３７℃にて浸漬させたところ、８日間で加
水分解された。
【００３４】
【実施例９】上記の実施例８に示した架橋ヒアルロン酸
フィルムを、エチレンオキサイドガスにて滅菌した後
に、１０週齢のウィスター系の雄のラットの背部皮下に
埋入した。埋入した架橋ヒアルロン酸材料の重量残存率
は、５日後で８７．４％、９日後で５８．２％、１４日
後で７．２％であった。また、炎症反応は観察されなか
った。
フィルムを、エチレンオキサイドガスにて滅菌した後
に、１０週齢のウィスター系の雄のラットの背部皮下に
埋入した。埋入した架橋ヒアルロン酸材料の重量残存率
は、５日後で８７．４％、９日後で５８．２％、１４日
後で７．２％であった。また、炎症反応は観察されなか
った。
【００３５】
【実施例１０】上記実施例４及び５に準じ、１重量％の
ヒアルロン酸水溶液のｐＨを４．７あるいは８に調整
し、ヒアルロン酸１ｇあたりエポキシ基濃度が１０およ
び１００μｍｏｌとなるようにデナコールＥＸ−８１０
を加え、十分攪拌した後に乾燥させることにより架橋ヒ
アルロン酸フィルムを得た。このフィルムをＰＢＳ中に
３７℃にて浸漬させ、一定期間後に取り出して重量残存
率を測定した。ｐＨ８のヒアルロン酸水溶液より得られ
た架橋フィルムは、１０μｍｏｌ／ｇの濃度で架橋した
場合５日後で完全に溶解し、そのとき１００μｍｏｌ／
ｇの濃度で架橋した場合では、その残存重量率は２０％
であった。１０日後で１００μｍｏｌ／ｇの濃度で架橋
したフィルムの残存重量率は５％であった。一方、ｐＨ
４．７のヒアルロン酸水溶液より得られた架橋フィルム
は、１０μｍｏｌ／ｇの濃度で架橋した場合、５日後で
完全に溶解し、１００μｍｏｌ／ｇの濃度で架橋したフ
ィルムの残存重量率は９０％であった。１０日後で１０
０μｍｏｌ／ｇの濃度で架橋したフィルムの残存重量率
は６０％であった。
ヒアルロン酸水溶液のｐＨを４．７あるいは８に調整
し、ヒアルロン酸１ｇあたりエポキシ基濃度が１０およ
び１００μｍｏｌとなるようにデナコールＥＸ−８１０
を加え、十分攪拌した後に乾燥させることにより架橋ヒ
アルロン酸フィルムを得た。このフィルムをＰＢＳ中に
３７℃にて浸漬させ、一定期間後に取り出して重量残存
率を測定した。ｐＨ８のヒアルロン酸水溶液より得られ
た架橋フィルムは、１０μｍｏｌ／ｇの濃度で架橋した
場合５日後で完全に溶解し、そのとき１００μｍｏｌ／
ｇの濃度で架橋した場合では、その残存重量率は２０％
であった。１０日後で１００μｍｏｌ／ｇの濃度で架橋
したフィルムの残存重量率は５％であった。一方、ｐＨ
４．７のヒアルロン酸水溶液より得られた架橋フィルム
は、１０μｍｏｌ／ｇの濃度で架橋した場合、５日後で
完全に溶解し、１００μｍｏｌ／ｇの濃度で架橋したフ
ィルムの残存重量率は９０％であった。１０日後で１０
０μｍｏｌ／ｇの濃度で架橋したフィルムの残存重量率
は６０％であった。
【００３６】
【実施例１１】上記実施例１０に準じ、１重量％のヒア
ルロン酸水溶液のｐＨを５に調整し、エポキシ基濃度が
ヒアルロン酸１ｇあたり１０および１００μｍｏｌのデ
ナコールＥＸ−８１０を加え、十分混合した後に乾燥さ
せることにより架橋ヒアルロン酸フィルムを得た。これ
をエチレンオキサイドガスにて滅菌した後に、１０週齢
のウィスター系の雄のラットの背部皮下に埋入した。１
０μｍｏｌ／ｇの濃度で架橋したフィルムの残存重量率
は２日後で８６．６％、１００μｍｏｌ／ｇの濃度で架
橋したフィルムの残存重量率は２日後で８９．２％であ
った。１０μｍｏｌ／ｇの濃度で架橋したフィルムの残
存重量率は５日後で４４．６％、１００μｍｏｌ／ｇの
濃度で架橋したフィルムの残存重量率は５日後で７４．
１％であった。また、１０μｍｏｌ／ｇの濃度で架橋し
た場合７日後で完全に分解吸収され、１００μｍｏｌ／
ｇの濃度で架橋したフィルムの残存重量率は７日後で７
０．８％であった。いずれも強い炎症反応は観察されな
かった。
ルロン酸水溶液のｐＨを５に調整し、エポキシ基濃度が
ヒアルロン酸１ｇあたり１０および１００μｍｏｌのデ
ナコールＥＸ−８１０を加え、十分混合した後に乾燥さ
せることにより架橋ヒアルロン酸フィルムを得た。これ
をエチレンオキサイドガスにて滅菌した後に、１０週齢
のウィスター系の雄のラットの背部皮下に埋入した。１
０μｍｏｌ／ｇの濃度で架橋したフィルムの残存重量率
は２日後で８６．６％、１００μｍｏｌ／ｇの濃度で架
橋したフィルムの残存重量率は２日後で８９．２％であ
った。１０μｍｏｌ／ｇの濃度で架橋したフィルムの残
存重量率は５日後で４４．６％、１００μｍｏｌ／ｇの
濃度で架橋したフィルムの残存重量率は５日後で７４．
１％であった。また、１０μｍｏｌ／ｇの濃度で架橋し
た場合７日後で完全に分解吸収され、１００μｍｏｌ／
ｇの濃度で架橋したフィルムの残存重量率は７日後で７
０．８％であった。いずれも強い炎症反応は観察されな
かった。
【００３７】
【発明の効果】本発明によれば、架橋剤の種類、濃度、
処理温度、時間等その条件の選択によって従来よりも有
意に強度の大きい、且つ、任意の架橋度のヒアルロン酸
を得ることができ、これにより、その用途に対応した分
解速度、初期強度、強度保持性、物質透過性等を有する
ヒアルロン酸架橋物が得られる。また、特に、毒性の面
においては、水溶性カルボジイミド自体水溶性で、且
つ、酸処理によって毒性のない尿素誘導体になること、
アミノ酸、ジエポキシ化合物自体にも問題となる毒性を
有しないことから、特に、これをフィルム状物としたと
きは癒着防止膜、やけど等の被覆材として有用である。
さらに、これをゲル状物としたときは人工晶子体、関節
の潤滑材等の医療用途に好適に用いることができる。
処理温度、時間等その条件の選択によって従来よりも有
意に強度の大きい、且つ、任意の架橋度のヒアルロン酸
を得ることができ、これにより、その用途に対応した分
解速度、初期強度、強度保持性、物質透過性等を有する
ヒアルロン酸架橋物が得られる。また、特に、毒性の面
においては、水溶性カルボジイミド自体水溶性で、且
つ、酸処理によって毒性のない尿素誘導体になること、
アミノ酸、ジエポキシ化合物自体にも問題となる毒性を
有しないことから、特に、これをフィルム状物としたと
きは癒着防止膜、やけど等の被覆材として有用である。
さらに、これをゲル状物としたときは人工晶子体、関節
の潤滑材等の医療用途に好適に用いることができる。
【００３８】さらに、ヒアルロン酸架橋物と生体分解吸
収性補強材料または生理活性物質を複合化すれば、かか
るヒアルロン酸架橋物の機能をさらに改善することがで
きる。
収性補強材料または生理活性物質を複合化すれば、かか
るヒアルロン酸架橋物の機能をさらに改善することがで
きる。
【００３９】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 富畑 賢司
京都府綾部市井倉新町石風呂１番地 グ
ンゼ株式会社京都研究所内
(56)参考文献 特開 平７−97401（ＪＰ，Ａ)
特表 昭63−503551（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C08B 37/08
A61K 9/00
A61K 47/36
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】ヒアルロン酸水溶液にカルボジイミドを混
合し、その水溶液を乾燥させて架橋を導入することによ
る架橋ヒアルロン酸材料の製造方法。 - 【請求項２】ヒアルロン酸水溶液にカルボジイミドとと
もに、ジアミノ基をもつアミノ酸またはそのメチルエス
テルあるいはエチルエステルを加え、水溶液を乾燥させ
る架橋ヒアルロン酸材料の製造方法。 - 【請求項３】ヒアルロン酸水溶液のｐＨが４〜８である
請求項１または２に記載の架橋ヒアルロン酸材料の製造
方法。 - 【請求項４】未架橋の水溶性ヒアルロン酸材料を、カル
ボジイミドを含有する有機溶媒に加える架橋ヒアルロン
酸材料の製造方法。 - 【請求項５】未架橋の水溶性ヒアルロン酸材料および塩
基性アミノ酸、塩基性アミノ酸メチルエステルまたは塩
基性アミノ酸エチルエステルを、カルボジイミドを含有
する有機溶媒に加える架橋ヒアルロン酸材料の製造方
法。 - 【請求項６】有機溶媒が、ヒアルロン酸が殆んどあるい
は全く溶解しない水溶性有機溶媒であり、これが６０〜
１００％と水４０〜０％からなる請求項４または５に記
載の架橋ヒアルロン酸材料の製造方法。 - 【請求項７】反応温度が、４〜４５℃である請求項４〜
６のいずれかに記載の架橋ヒアルロン酸材料の製造方
法。 - 【請求項８】請求項１〜７のいずれかの方法を行った
後、架橋ヒアルロン酸材料を酸性水溶液に浸漬させるこ
とにより、残存するカルボジイミドを尿素誘導体に変換
する架橋ヒアルロン酸材料の製造方法。 - 【請求項９】請求項１〜７のいずれかの方法を行った
後、架橋ヒアルロン酸材料を酸性水溶液に浸漬させるこ
とにより、残存するカルボジイミドを尿素誘導体に変換
し、次いで架橋ヒアルロン酸材料を水洗する架橋ヒアル
ロン酸材料の製造方法。 - 【請求項１０】カルボジイミドが水溶性カルボジイミド
である請求項１〜９のいずれかに記載の架橋ヒアルロン
酸材料の製造方法。 - 【請求項１１】請求項１〜１０のいずれかに記載の方法
により得られた架橋ヒアルロン酸材料と生体分解吸収性
補強材料を複合化してなる架橋ヒアルロン酸複合材料。 - 【請求項１２】請求項１〜１０のいずれかに記載の方法
により得られた架橋ヒアルロン酸材料に、生理活性物質
を含有させてなる生理活性物質の徐放化剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24507293A JP3404557B2 (ja) | 1993-09-30 | 1993-09-30 | 架橋ヒアルロン酸及びこれらの複合材料 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24507293A JP3404557B2 (ja) | 1993-09-30 | 1993-09-30 | 架橋ヒアルロン酸及びこれらの複合材料 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07102002A JPH07102002A (ja) | 1995-04-18 |
| JP3404557B2 true JP3404557B2 (ja) | 2003-05-12 |
Family
ID=17128183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24507293A Expired - Fee Related JP3404557B2 (ja) | 1993-09-30 | 1993-09-30 | 架橋ヒアルロン酸及びこれらの複合材料 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3404557B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5616568A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
| HU226962B1 (en) | 1995-08-29 | 2010-03-29 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomaterials for preventing post-surgical adhesions comprised of hyaluronic acid derivatives |
| WO1999010385A1 (fr) * | 1997-08-22 | 1999-03-04 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Gel d'acide hyaluronique, son procede de production et substance therapeutique le contenant |
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| DE60133744T2 (de) * | 2000-07-28 | 2009-05-14 | Anika Therapeutics, Inc., Woburn | Bioabsorbierbare kompositmaterialien aus derivatisierter hyaluronsäure |
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| US6982298B2 (en) | 2003-01-10 | 2006-01-03 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
| US7465766B2 (en) | 2004-01-08 | 2008-12-16 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
| US8137688B2 (en) | 2003-01-10 | 2012-03-20 | The Cleveland Clinic Foundation | Hydroxyphenyl cross-linked macromolecular network and applications thereof |
| JP2004323454A (ja) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Chisso Corp | 薬剤 |
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