CN105536055A - 一种形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架及其应用。该形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架是由一种具有形状记忆效应的可降解线性弹性聚酯PCT通过静电纺丝工艺引入生物活性组分(层粘连蛋白、肝素、CD34+、VEGF等)制成；所述线性弹性聚酯PCT的分子量为5～40万，共聚酯中含侧环醚取代的功能性己内酯单体的百分含量为5～50％。本发明公开的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架是一种具有人体生物力学弹性的高活性的纳米纤维支架，能为细胞的生长提供理想的生物力学环境及生物活性微环境的三维可降解组织工程支架，有望广泛的应用在具有弹性的人体组织的再生与修复中，如血管，心肌，神经，皮肤，肌腱，心脏等。

Description

一种形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架及其应用
技术领域
本发明属于可生物吸收形状记忆型生物材料的制备领域，具体涉及一种形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架及其应用。
背景技术
组织工程的广泛研究让人们逐渐认识到支架材料的力学性能对细胞的生长具有重要的影响，已有的研究表明一定的力学刺激能促进细胞的生长，支架材料与人体生物力学相对应的力学顺应性决定着组织再生与修复的成败，材料与人体组织相适宜的力学顺应性，能促进组织的再生并且能在组织再生的过程中逐渐的将应力传递到重塑的天然组织中去，不相匹配的力学性能会导致移植的失败。在组织工程小口径血管的研究中，人们发现支架材料不仅需要有足够的强度以抵抗动脉壁的回弹力，而且不具有类似自体动脉壁的粘弹性特点的血管构架，容易导致组织工程血管血流剪切力增高而形成吻合口血栓，导致修复的失败；在骨组织的修复过程中，研究发现植入材料的机械性能，比如弹性模量(E或杨氏模量)及强度等要和周围的组织相匹配，在治疗过程中才能达到最佳的负载传递和应力支撑的作用，否则容易出现应力遮挡等不良情况；心脏的搏动和心肌的取向特性要求干细胞心肌补片用材料必须具有弹性特征。越来越多的研究表明材料的弹性能调节细胞的行为，弹性特征在细胞增殖过程中是一个重要的执行标准，如，在对管状的聚(甘油癸二酸酯)(PGS)在血管组织工程的应用的再生研究中发现，在培养平滑肌细胞和内皮细胞时，材料的弹性特征能促进弹性蛋白的生成，而弹性蛋白的分泌在血管组织再生过程中具有重要的意义。
形状记忆聚合物(SMP)是一类新型功能高分子材料，SMP在多个领域均有一定的应用前景，就生物医学领域而言，其在矫形固定材料、药物缓释体系、智能缝合、医疗器械和组织工程等领域有广阔的应用前景。在人工血管替代方面，将SMP应用于血管组织修复时，可以实现支架的微创植入(通过合理的预设其临时形状和永久形状，使其易于植入患者体内，之后在体温作用或者外界热源的作用下回复至其永久形状)，并能持续提供生物力学刺激，解决力学遮挡的难题。因此，形状记忆高分子材料成为血管替代物研究领域的新材料之一。
在组织修复的过程中，支架材料在物理性能上仅仅有弹性，力学刺激作用及形状记忆效应还不足以实现支架材料在组织工程和再生医学上的应用。本研究组在发明了一种可调控弹性和形状记忆效应的线性可降解聚酯弹性体的制备方法，该类线性共聚酯具有形状转变温度在体温范围内，具有类似自体动脉壁的粘弹性的特点，确立其作为一种具有形状记忆效应的高弹性线性聚酯在组织工程及再生医学上有广泛的应用前景的同时，通过静电纺丝技术在该类弹性聚酯支架中引入各种活性组分，满足各类组织再生的生物活性要求。(在此声明此专利是在前一个专利的基础上，进一步实施的专利)
静电纺丝可以制备具有极高比表面积和高孔隙率的纳米纤维细胞支架，这类纳米纤维支架与传统的其他形式的组织工程支架相比，具有高度仿生天然细胞外基质(ECM)的结构和可为细胞提供理想的生存微环境的优点。同时，利用静电纺丝的同轴纺丝工艺和微球混纺工艺，能方便的将生物活性分子引入到纳米纤维支架中，实现生物活性分子的控制释放，提高纤维支架的生物活性。
静电纺丝的产品在应用于组织工程的时候涉及很多因素，包括材料、纤维取向、孔隙率、表面修饰等等。当生物材料进入人体时，其表面最先与机体环境接触，所以表面性能决定了机体对植入物的最初反应。支架表面可以掺入大量的生物活性分子进行修饰而提高材料的生物相容性和特意响应。
现在已有许多物理的、化学的改性方法用于提高医用聚己内酯的生物相容性,包括采用亲水性聚合物改进聚己内酯的表面或本体结构,聚己内酯表面接枝生物分子促进表面内皮细胞化、表面肝素或类肝素化,采用含氟表面改性大分子共混改进表面性能等等，但是这些方法暂时由于聚己内酯材料的亲水性不足，导致生物活性化的效率不高，聚己内酯材料在组织修复过程中仍存在生物活性不足的问题。
生长因子是具有刺激细胞生长活性的细胞因子。通过与特异的、高亲和的细胞膜受体结合，调节细胞生长与其他细胞功能等多效应的多肽类物质。生长因子对表皮细胞、成纤细胞和血管内皮细胞起作用。生长因子是ECM的组成物之一，并通过ECM释放至相邻细胞，如血管化因子通过ECM以适宜的浓度和速度释放。常见的血管再生相关的细胞因子有：血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、肝细胞生长因子(HGF)以及间接促血管再生因子(PDGF、TGF-β、IGF等)。已有的研究表明，血管内皮生长因子(VEGF)的引入有利于内皮祖细胞向内皮细胞分化从而促进血管支架的快速内皮化，从而获得具有较好的生物活性和抗凝血性的支架材料。
Radisic等将生长VEGF生长因子通过EDC/sulfo-NHS化学偶联的方法固定在胶原支架上，通过比较修饰前后内皮细胞在不同支架上生长的情况，证实了引入VEGF后提高了支架的血管化，内皮细胞在经过VEGF修饰的支架表面的活性高于纯胶原支架。但此种方法复杂繁琐，造价昂贵，而且过程容易造成VEGF失活。
肝素是人体血管内皮上的粘多糖，具有良好的抗凝血性能和优异的结合多种生长因子的优异功能，通过对弹性聚酯组织血管支架的肝素化改性，一方面肝素良好的凝血性能改进支架材料的血液相容性，另一方面肝素与生长因子之间良好的相互作用，具有控制释放生长因子的功能，能提高材料的生物活性和生物相容性。
壳聚糖具有良好的生物相容性，且在动物体内可生物降解，因此是一种理想的药物缓释材料。壳聚糖衍生物具有抗血栓性，可用于制备抗血栓的人工血管。壳聚糖游离的氨基对各种蛋白质的具有高亲和力，在搭载生长因子等生物活性因子过程中反应条件温和，不易造成其失活，且壳聚糖微球具有较高的载药量和包封率以及显著的缓释作用，因此在制备载药组织工程血管支架方面具有较高的应用价值。
发明内容
针对现有的组织工程支架材料在作为软组织工程支架材料存在的生物力学性能不匹配及生物相容性和抗凝血性不足的问题，本发明的首要目的在于提供一种形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架，该形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架通过将具有自主产权的形状记忆行为及弹性可调控的线聚酯Poly(CL-co-TOSUO)(简称:线性弹性聚酯PCT)溶于纺丝溶剂，利用静电纺丝的工艺，或将线性弹性聚酯PCT与其它具有生物活性的分子(如：L-精氨酸、白蛋白、肝素、磷酰胆碱、短肽、CD34+、VEGF、壳聚糖、羟基磷灰石等)进行静电纺丝，制备得到。
本发明提供的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架一方面具有与生理力学相匹配特点，为支架材料提供适宜细胞生长的力学刺激、支撑及实现应力传递成为可能，另一方面通过在弹性支架上引入生物活性物质(如：L-精氨酸、白蛋白、肝素、磷酰胆碱、短肽、CD34+、VEGF、壳聚糖、羟基磷灰石等)，有针对性的为不同组织的再生提供生物活性物质，使构建的纳米纤维支架具有足够的组织再生的生物活性成为可能。
本发明提供的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架是一种具有模仿天然细胞外基质材料性能的，能为细胞的生长提供理想的生物力学环境及生物活性微环境的三维可降解组织工程支架，有望广泛的应用在具有弹性的人体组织的再生与修复中，如血管组织工程，心肌补片，神经组织工程，皮肤组织工程，肌腱再生等。
本发明提供的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架是由一种完全可降解的生物材料poly(CL-co-TOSUO)(线性弹性聚酯PCT)组成，其中线性弹性聚酯PCT的分子量为5万～40万，TOSUO的百分含量为10～20％。该生物材料具有与人体自然组织相匹配的粘弹性特征，且具有体温附近的形状转变温度，易于加工且降解周期较短，在生物医用领域存在较好的应用前景。
本发明提供的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架能通过同轴及微球混纺的静电纺丝工艺制备，其制备方法简单，能批量制得不同内径、壁厚、长度和孔隙率的产品，并通过电纺工艺将生物活性物质(如：L-精氨酸、白蛋白、肝素、磷酰胆碱、短肽、CD34+、VEGF、壳聚糖、羟基磷灰石等)引入纺丝支架中，实现生物活性物质的控制释放，提高纤维支架的生物活性，用于组织修复与再生。
本发明的另一目的在于提供上述形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架的应用。上述形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架有望广泛的应用在具有弹性的人体组织的再生与修复中，如血管组织工程、心肌补片、神经组织工程、皮肤组织工程、肌腱再生等，作为血管组织工程支架、心肌补片、神经组织工程支架、皮肤组织工程支架、肌腱再生支架等。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架，该形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架是由一种完全可降解的生物材料线性弹性聚酯PCTpoly(CL-co-TOSUO)制成，所述线性弹性聚酯PCTPoly(CL-co-TOSUO)由含侧环醚取代的功能性己内酯单体(TOSUO)与己内酯(ε-CL)共聚得到，其中线性弹性聚酯PCT的数均分子量为5～40万，TOSUO的百分含量为5～50％。
本发明所述的线性弹性聚酯PCT中ε-CL与TOSUO的摩尔比为95:5～50:50，结构式如式(1)所示：
式中x:y＝5:95～50:50，m＞500；
所述线性弹性聚酯PCT通过以下步骤制得：将含侧环醚结构单元的己内酯单体与己内酯混合，然后加入催化剂和共引发剂，于68～130℃下共聚反应12～72h，得到所述线性弹性聚酯PCT；
上述线性弹性聚酯PCT的制备步骤中，所述的含侧环醚结构单元的己内酯单体为4-(乙二醇缩酮)-ε-己内酯；
上述线性弹性聚酯PCT的制备步骤中，所述的催化剂为异辛酸亚锡、三氟甲烷磺酸锡或叔丁醇铝；所用催化剂的摩尔量为所述含侧环醚结构单元的己内酯单体和己内酯摩尔总量的1/1000～1/10000，优选为1/2000～1/8000；
上述线性弹性聚酯PCT的制备步骤中，所述的共引发剂为含羟基的醇，例如十六醇、聚乙二醇或聚乙烯醇；所用共引发剂的摩尔量为所述含侧环醚结构单元的己内酯单体和己内酯摩尔总量的1/100～1/8000，优选为1/200～1/5000；
上述线性弹性聚酯PCT的制备步骤中，所述共聚反应优选在真空条件下进行；所述共聚反应得到的产物使用二氯甲烷/乙醇体系进行沉降纯化。
本研究组发明了一种可调控弹性和形状记忆效应的线性弹性聚酯PCT，该线性弹性聚酯PCT具有形状转变温度在体温范围内，具有类似自体动脉壁的粘弹性的特点，确立其作为一种具有形状记忆效应的高弹性线性聚酯在组织工程及再生医学上有广泛的应用前景的同时，通过静电纺丝技术在该类弹性聚酯支架中引入各种活性组分，满足各类组织再生的生物活性要求。该线性弹性聚酯PCT具有可调控的结晶区熔融温度(直接影响到形状变形温度区间可调)，降解速度可调，力学性能得到改善的可生物吸收形状记忆弹性聚己内酯。该线性弹性聚酯PCT制备出的形状记忆聚合物无需化学与物理交联，可通过分子链的缠结实现形状恢复，并且其力学性能、降解速度、形状恢复温度等都可以通过调节CL和TOSUO的分子量以及两者之间的共聚比来调节，是一种理想的软组织工程支架材料。
所述形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架的直径为200～2000nm，形状转变温度为16～60℃，其形状转变温度受材料的共聚组分及分子量影响。
所述形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架的形状固定率Rf为40％～98％，形状回复率Rr为40％～90％。
所述形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架可以通过传统的静电纺丝的方法制备得到，具体方法如下：将线性弹性聚酯PCT溶解在有机溶剂中，得到纺丝原液，然后进行静电纺丝，收集纤维膜，真空干燥，即得所述形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架，支架材料的弹性及形状转变温度、形状固定率和形状回复率一方面受PCT材料组分及分子量影响，另一方面受支架材料的孔隙率及纳米纤维支架的直径的影响；所述静电纺丝的工艺参数为：纺丝原液注射速率为0.1～10mL/h，电压为1～100kV，接收距离为0.02～2m，环境温度为4～60℃，环境相对湿度为20～80％。
所述形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架可以方便的通过同轴纺丝或者与负载有生物活性物质的纳米微球混纺，实现弹性支架材料的生物活性化，满足不同组织的再生需求。
利用同轴纺丝的工艺，可以将生物活性分子引入支架材料的表面，提高支架材料的生物活性，以肝素改性同轴纺丝弹性支架为例，其主要通过以下步骤制备得到：将线性弹性聚酯PCT溶解在有机溶剂中得到纺丝原液，将肝素、I型胶原和线性弹性聚酯PCT按一定比例溶解在有机溶剂中配制成混纺液；然后将纺丝原液作为芯层、混纺液作为壳层进行同轴静电纺丝，将制得的同轴纺丝膜真空干燥，得到肝素化改性的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(即肝素改性同轴纺丝弹性支架)；所述同轴静电纺丝的工艺参数为：壳层推进速度为0.5～2mL/h，芯层推进速度为0.5～2mL/h，电压为10～30kV，接收距离为5～30cm，环境温度为4～50℃，环境相对湿度为20～80％。
上述肝素改性同轴纺丝弹性支架制备步骤中，还可以是在超声的作用下配制混纺液，超声促进纺丝材料的溶解，有加速溶解的作用。
所述的肝素化改性的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架，可利用肝素的吸附作用吸附生长因子，满足支架材料的生物活性要求，具体步骤如下：将所获得的肝素化改性的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架浸入含有生长因子(如血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、肝细胞生长因子(HGF)以及间接促血管再生因子(PDGF、TGF-β、IGF等)等的溶液中，冻干，利用肝素的吸附作用可以获得一系列含生物活性生长因子的肝素化弹性聚酯静电纺丝支架，满足不同软组织工程支架材料的活性要求。
为了实现生物活性物质的控制释放，所述形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架还可以通过与负载有生物活性物质的纳米微球混纺来实现，以壳聚糖负载生长因子纳米微球混纺工艺为例，具体步骤如下：将线性弹性聚酯PCT溶解在有机溶剂中得到纺丝原液，然后加入负载有生物活性物质的壳聚糖微球，搅拌分散，得到PCT/壳聚糖纺丝液，再将PCT/壳聚糖纺丝液静电纺丝，收集纤维膜，真空干燥，得到壳聚糖微球载药静电纺丝支架；所述静电纺丝的工艺参数为：PCT/壳聚糖纺丝液注射速率为0.1～10mL/h，电压为1～100kV，接收距离为0.02～2m，环境温度为4～60℃，环境相对湿度为20～80％。
所述负载有生物活性物质的壳聚糖微球通过以下步骤制备得到：将壳聚糖溶解于冰醋酸溶液中，制备壳聚糖微球；然后将壳聚糖微球悬浮于醋酸缓冲液中，加入VEGF，搅拌，离心沉淀，将沉淀物洗涤纯化、冷冻干燥，得到负载有生物活性物质的壳聚糖微球。
上述静电纺丝工艺中所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、甲酸、乙醇、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二甲基亚砜、三氟乙酸、六氟异丙醇和三氟乙醇中的一种或几种。
上述静电纺丝工艺中所述的真空干燥的温度为18～60℃，时间为12～24h。
上述静电纺丝工艺中所述线性弹性聚酯PCT在纺丝原液或混纺液中的质量浓度为6～20％，优选为6～18％。
除了肝素和壳聚糖，任何其他种类的生物活性物质，如L-精氨酸、白蛋白、肝素、磷酰胆碱、短肽、CD34+、VEGF、层粘连蛋白、羟基磷灰石等，都可通过同轴纺丝及微球混纺的方式将生物活性物质引入形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架中，支架材料的生物活性物质可以随不同组织再生的要求引入不同组分的生物活性物质，如骨组织的再生中引入羟基磷灰石，心肌再生引入层粘连蛋白，血管再生引入肝素及生长因子等，所得支架材料的形状固定率及形状回复率随活性组分的引入有所不同，其形状转变温度则主要由弹性聚酯PCT的组分及分子量来决定。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
(1)本发明将仿生技术和SMP结合起来，使用具有形状记忆效应的线性弹性聚酯Poly(CL-co-TOSUO)通过静电纺丝技术，制备出形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架，支架材料中存在的环醚侧基改善了PCL类材料的亲水性，使其与生物活性物质的相容性增强，可以方便的通过纺丝工艺将生物活性物质负载到支架材料中，所得到的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架是一种具有仿天然细胞外基质的形状记忆多孔薄膜，能为细胞提供生长、增殖以及分化的理想微环境。
(2)本发明的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架应用于血管替代时，可以实现支架的微创植入(通过合理的预设其临时形状和永久形状，使其易于植入患者体内，之后在体温作用或者外界热源的作用下回复至其永久形状)、生物降解、促内皮化和抗凝血，并能持续的提供力学刺激，解决应力遮挡的难题。
(3)本发明将线性弹性聚酯PCT溶于有机溶剂中作为内轴纺丝液，将肝素、胶原和线性弹性聚酯PCT混合溶于有机溶剂中并在超声的作用下获得均匀的外轴纺丝液，通过控制加入的肝素含量的不同获得肝素化程度不同的血管支架材料。本发明得到的肝素化改性的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架应用同轴纺丝的方法，相比与其他材料与肝素混纺的工艺，本发明的线性弹性聚酯PCT具有较好的亲水性，因此与肝素等生物活性物质的相容性较好，能方便的获得肝素均匀地分布在支架表面的同轴纺丝支架，并能最大限度地保持了肝素的活性，改善纳米纤维支架的生物活性及抗凝血性。
(4)本发明利用肝素带负电荷，生长因子带正电荷的特性，将肝素纺于纤维表层用于吸附生长因子，制备工艺方便的保持了生长因子的活性，方法简单有效，利于工业上大批量的生产。本发明的本发明形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架，通过纺丝工艺控制引入的肝素的含量，可制备出负载有不同含量生长因子的活性支架材料，通过研究了肝素含量对材料力学性能，血液相容性和生物活性的影响，肝素化后的材料对VEGF的吸附和控释作用，以及生长因子对内皮祖细胞的诱导分化作用，有望制备出既能满足人体血管生物力学要求，又能满足的组织工程血管支架的生物活性及抗凝血性要求的支架材料。
(5)本发明能通过一步法快速、大量、有效地制备具有纳米纤维结构的PCT形状记忆组织工程支架，支架的力学性能、降解速度、形状恢复温度等都可以通过调节CL和TOSUO的分子量以及两者之间的共聚比来调节，使仿生构建既柔韧又完全与人体生物力学性能相匹配的组织工程支架成为可能。
(6)本发明利用静电纺丝工艺能将生物活性组分(层粘连蛋白、肝素、CD34+、VEGF)引入该形状记忆性纺丝支架中，赋予制品具有募集生长因子及种子细胞，诱导种子细胞向再生组织细胞分化及进一步分裂增殖的功能，使所得的组织工程支架具有组织诱导再生的功能。
(7)本发明应用具有形状记忆效应的高弹性聚酯材料，利用同轴纺丝和微球纺丝的静电纺丝工艺在保证组织工程血管支架的力学顺应性和形状记忆性能的基础上，引入生物活性物质，该方法通过调节生物活性物质的含量获得一系列生长因子吸附量不同的静电纺丝支架，不仅能解决现有血管支架力学顺应性不足造成的的血栓问题，还能由于支架材料生物活性和抗凝血性能的提高，实现血管的快速内皮化，解决小口径血管的远期通畅率低、易形成栓塞的问题。进一步由于本发明的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架具有形状记忆效应，将该支架用于血管替代时，可以实现支架的微创植入(通过合理的预设其临时形状和永久形状，使其易于植入患者体内，之后在体温作用或者外界热源的作用下回复至其永久形状)、生物降解、促内皮化和抗凝血，并能持续的提供力学刺激，解决应力遮挡的难题。
附图说明
图1为实施例1制得的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(PCT8-2)的扫描电镜图片；说明材料具有类似细胞外基质的仿生拓扑结构。
图2为实施例2制得的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(PCT9-1)的扫描电镜照片
图3为实施例3制得的肝素化改性的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(PCT8-2)的透射电镜图片；说明支架材料获得了具有核壳结构的同轴静电纺丝支架，壳层的生物活性组分能提供支架生长的生物活性，核层的弹性支架材料为组织再生提供具有黏弹特性的力学支撑。
图4为实施例3制得的肝素化改性的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(PCT8-2)的应力-应变曲线，说明肝素化改性的活性弹性支架材料具有与人体生物力学性能相类似的粘弹性，支架材料在引入生物活性分子的同时仍足以提供适宜的力学支撑、力学刺激及力学传导作用。
图5为实施例1制得的弹性聚酯支架(即形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架)和实施例3制得的肝素同轴纺丝支架吸附生长因子VEGF后，生长因子累计吸附量及其累计释放曲线，表明在引入肝素后，支架材料的生物活性得到大幅提高。
图6为实施例4制得的负载有生物活性物质的壳聚糖微球的扫描电镜图(左)和串珠状壳聚糖微球载药静电纺丝支架的扫描电镜图片(右)。
图7为实施例4制得的壳聚糖微球载药静电纺丝支架及实施例3制得的吸附生长因子的组织工程血管支架(即吸附了生长因子的肝素同轴纺丝支架)的生物活性因子累计释放曲线，说明肝素吸附及壳聚糖微球的负载能实现生物活性分子的有效释放，肝素吸附存在一定量的生物活性物质的突释，壳聚糖微球负载能达到控制释放的效果。
图8实施例3制得的肝素化改性的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(PCT8-2)的细胞生长扫描电镜图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明实施例中所用的线性弹性聚酯PCT9-1通过以下步骤制得：取ε-己内酯9.0g、4-(乙二醇缩酮)-ε-己内酯1.0g、十六醇12mg，将上述原料混合均匀后在惰性气氛保护下，加入异辛酸亚锡2mg，然后在真空条件下(低于50Pa)于115℃反应24小时。反应进行完后，利用二氯甲烷/乙醇体系(体积比1:1)进行沉降纯化，得到线性弹性聚酯PCT9-1，通过GPC测得其数均分子量为10.4万，重均分子量为19.3万，由二氯甲烷所铸成的薄膜的杨氏模量为146.2MPa，断裂伸长率为676.8％，拉伸强度为9.79MPa。
线性弹性聚酯PCT8-2通过以下步骤制得：取ε-己内酯8.0g、4-(乙二醇缩酮)-ε-己内酯2.0g、十六醇12mg，将上述原料混合均匀后在惰性气氛保护下，加入异辛酸亚锡2mg，然后在真空条件下(低于50Pa)于115℃反应24小时。反应进行完后，利用二氯甲烷/乙醇体系(体积比1:2)进行沉降纯化，得到线性弹性聚酯PCT8-2，通过GPC测得其数均分子量为13.9万，重均分子量为26.9万，由二氯甲烷所铸成的薄膜的杨氏模量为18.3MPa，断裂伸长率为1663.3％，拉伸强度为11.5MPa。
上述制备步骤中所述4-(乙二醇缩酮)-ε-己内酯通过Baeyer-villager氧化还原反应合成，具体步骤如下：
称取21.31g(0.105mol)间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)溶于250mL二氯甲烷中，搅拌至完全溶解后，加入无水MgSO4干燥，备用。称取15.58g(0.1mol)环己二酮单乙二醇醚C8H12O3溶于二氯甲烷中搅拌使其完全溶解后加入少量无水MgSO4干燥过滤。在冰浴的条件下将间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液逐渐滴加到环己二酮单乙二醇醚的二氯甲烷溶液中，滴加完毕后在40℃下回流反应16h以上。反应结束后，将反应产物冷却至0℃过滤除去白色沉淀，取滤液，将5g(约0.05mol)NaHSO3的水溶液加入其中，激烈搅拌反应3h，还原过量的间氯过氧苯甲酸。随后在反应液中滴加饱和碳酸氢钠(NaHCO3)的水溶液，直致产物没有气泡产生，除去过量的NaHSO3及反应产生的间氯苯甲酸。分液除去水相，加入无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤取滤液，并旋转蒸发除去溶剂得微黄的初产物。将初产物使用无水乙醚重结晶2～4次至产物为白色晶体后，采用气相层析质谱分析仪GS-MC分析所得单体的纯度在99.9％以上，真空干燥密封保存备用。
实施例1
(1)用电子天平称取2g的线性弹性聚酯PCT8-2溶于18g的二氯甲烷:六氟异丙醇＝50:50的混合溶剂中，搅拌至完全溶解，得到线性弹性聚酯PCT8-2最终浓度为10％(w/w)的PCT8-2纺丝液。
(2)选用5mL的注射器，1.2mm内径的针头，抽取步骤(1)制得的浓度为10％(w/w)的PCT8-2纺丝液，固定在静电纺丝装置上进行静电纺丝，工艺参数为：纺丝液注射速率为2mL/h，电压为15kV，接收距离为20cm，环境温度为22℃，环境相对湿度为40％。采用铝箔为接收装置，纺丝2小时，将收集到的纤维膜在室温下放入真空烘箱干燥24h，得到形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(PCT8-2)。
该形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(PCT8-2)的扫描电镜照片如图1所示，说明支架材料具有模拟细胞外基质形态的拓扑结构，支架材料的平均直径为1000nm。利用差示扫描量热法分析得到该形状记忆型弹性聚酯纳米纤维静电纺丝支架(PCT8-2)的熔点温度为27.2℃，利用动态热力学循环测试分析得到该形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(PCT8-2)的形状固定率为90.23％，形状恢复率为90.72％。
实施例2
(1)用电子天平称取2g的线性弹性聚酯PCT9-1溶于16g的DMF：三氟乙酸＝50:50的混合溶剂中，搅拌至完全溶解，得到线性弹性聚酯PCT9-1最终浓度为8％(w/w)的PCT9-1纺丝液。
(2)选用5mL的注射器，1.2mm内径的针头，抽取步骤(1)制得的浓度为8％(w/w)的PCT9-1纺丝液，固定在静电纺丝装置上进行静电纺丝，工艺参数为：纺丝液注射速率为2mL/h，电压为15kV，接收距离为20cm，环境温度为22℃，环境相对湿度为40％。采用铝箔为接收装置，纺丝2小时，将收集到的纤维膜在室温下放入真空烘箱干燥24h，得到形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(PCT9-1)。
该形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(PCT9-1)的扫描电镜照片如图2所示，支架材料的平均直径为1000nm。利用差示扫描量热法分析得到该形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(PCT9-1)的熔点为37.2℃，利用动态热力学循环测试分析得到该形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(PCT9-1)的形状固定率为93.23％，形状恢复率为80.72％。
实施例3：肝素同轴纺丝支架负载生长因子
(1)用电子天平称取2g的线性弹性聚酯PCT8-2溶于16g的二甲基亚砜：三氟乙酸＝50:50的混合溶剂中，搅拌至完全溶解，得到线性弹性聚酯PCT8-2最终浓度为8％(w/w)的PCT纺丝原液A，作为同轴纺丝的核层。
(2)将肝素400mg、I型胶原600mg和线性弹性聚酯PCT8-21000mg，溶于16g的六氟异丙醇中，得到线性弹性聚酯PCT8-2最终浓度为8％(w/w)的肝素/胶原/弹性聚酯的纺丝原液B，作为同轴纺丝的壳层。
(3)利用同轴纺丝针头，将两种纺丝液通过不同的注射泵固定在静电纺丝装置上进行静电纺丝，工艺参数为：壳层推进速度为1mL/h，芯层推进速度为0.5mL/h，纺丝电压为25kV，针头到铝箔接收器的距离为15cm，温度为20℃，湿度为50％的条件下纺丝4小时得到肝素化改性的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(PCT8-2)，膜厚度约为70μm。
所得肝素化改性的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(PCT8-2)中纺丝液A作为芯层起到保持力学性能的作用，纺丝液B所为壳层起到改善纺丝膜生物相容性的作用。该肝素化改性的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(PCT8-2)(Heperin/collagen/PCT8-2)的透射电镜照片如图3和图8所示(图3和图8放大倍数不同)，纤维的直径约为945nm，其中核层约为642nm。说明材料具有良好的同轴结构，一方面保证了支架材料的力学支撑作用，另一方面在支架材料表面引入了促进细胞生长的生物活性物质。利用差示扫描量热法分析得到该肝素化改性的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(PCT8-2)的熔点为27.2℃，利用动态热力学循环测试分析得到该肝素化改性的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(PCT8-2)的形状固定率为84.8％，形状恢复率为70.7％。肝素化改性的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(PCT8-2)(未浸没生长因子)的应力-应变拉伸曲线(n＝3)如图4所示，说明同轴纺丝引入生物活性物质后，支架材料的仍具有较好的弹性。
(4)将200μg(500ng)VEGF溶于1mL的超纯水中制成浓度为0.02％w/v的VEGF溶液，将消毒后的直径为1cm的肝素化改性的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架(PCT8-2)浸没入VEGF溶液，冻干，获得吸附生长因子的组织工程血管支架(引入了生长因子)。该吸附生长因子的组织工程血管支架的生长因子释放曲线如图5所示，说明支架材料在引入活性组分后，能实现生物活性分子的有效释放。
实施例4：壳聚糖微球负载生长因子共混弹性聚酯静电纺丝支架的制备
(1)取壳聚糖0.25g溶解于100mL2wt％冰醋酸溶液中，磁力搅拌，加1.0mL吐温-80，磁力搅拌和超声处理，滴加20wt％Na2SO4溶液上述溶液混浊。通过紫外分光光度计于500nm处测定其浊度来判定微球的形成。微球形成后继续搅拌及超声处理1h，离心分离(10000～12000r/min，离心15min)，将所得沉淀物重新悬浮于水中洗涤纯化即得壳聚糖微球，冷冻干燥，备用。
(2)取10mg步骤(1)中冷冻干燥的壳聚糖微球悬浮于25mL醋酸缓冲液中(pH＝6.2)，加入5×105U/mL的VEGF1.0mL，4e下磁力搅拌，10000～12000r/min离心沉淀，将沉淀物重新洗涤纯化、冷冻干燥，得到负载有生物活性物质的壳聚糖微球。
(3)用电子天平称取2g的线性弹性聚酯PCT8-2溶于16g的六氟异丙醇中，搅拌至完全溶解，得到PCT8-2最终浓度为8％(w/w)的PCT纺丝液；在PCT纺丝液里加入10mg步骤(2)制得的负载有生物活性物质的壳聚糖微球，搅拌分散1小时，得到PCT8-2/壳聚糖纺丝液。
(4)选用5mL的注射器，2mm内径的针头，抽取步骤(3)制得的PCT8-2/壳聚糖纺丝液，固定在静电纺丝装置上进行静电纺丝，工艺参数为：纺丝液注射速率为2mL/h，电压为15kV，接收距离为20cm，环境温度为22℃，环境相对湿度为40％。采用铝箔为接收装置，纺丝2小时，将收集到的纤维膜在室温下放入真空烘箱干燥24h，得到串珠状壳聚糖微球载药静电纺丝支架(即壳聚糖微球负载生长因子共混弹性聚酯静电纺丝支架)。该壳聚糖微球载药静电纺丝支架的平均直径约为400nm，电镜照片如图6所示。利用差示扫描量热法分析得到壳聚糖微球载药静电纺丝支架(Chitosan/PCT8-2)的熔点为37.2℃，利用动态热力学循环测试分析得到该壳聚糖微球载药静电纺丝支架(Chitosan/PCT8-2)的形状固定率为73.23％，形状恢复率为52.7％。
图6为壳聚糖微球负载生长因子共混弹性聚酯静电纺丝支架(即本实施例制得的串珠状壳聚糖微球载药静电纺丝支架)扫描电镜图片，材料的孔隙率随微球含量的增加而增大。
图7为实施例4制得的壳聚糖微球载药静电纺丝支架及实施例3制得的吸附生长因子的组织工程血管支架的生物活性因子累计释放曲线，说明肝素吸附及壳聚糖微球的负载能实现生物活性分子的有效释放，肝素吸附存在一定量的生物活性物质的突释，壳聚糖微球负载能达到控制释放的效果。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架，其特征在于，该形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架是由一种完全可降解的生物材料线性弹性聚酯PCT制成；所述线性弹性聚酯PCT由含侧环醚取代的功能性己内酯单体与己内酯共聚得到，所述线性弹性聚酯PCT的分子量为5～40万，其中含侧环醚取代的功能性己内酯单体的百分含量为5～50％。
2.根据权利要求1所述的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架，其特征在于，所述形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架的直径为200～2000nm，形状转变温度为16～60℃。
3.根据权利要求1所述的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架，其特征在于，所述形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架的形状固定率Rf为40％～98％，形状回复率Rr为40％～90％。
4.根据权利要求1所述的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架，其特征在于，所述形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架通过以下步骤制备得到：将线性弹性聚酯PCT溶解在有机溶剂中，得到纺丝原液，然后进行静电纺丝，收集纤维膜，真空干燥，即得所述形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架；所述静电纺丝的工艺参数为：纺丝原液注射速率为0.1～10mL/h，电压为1～100kV，接收距离为0.02～2m，环境温度为4～60℃，环境相对湿度为20～80％。
5.根据权利要求1所述的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架，其特征在于，所述形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架为壳聚糖微球载药静电纺丝支架，其通过以下步骤制备得到：将线性弹性聚酯PCT溶解在有机溶剂中得到纺丝原液，然后加入负载有生物活性物质的壳聚糖微球，搅拌分散，得到PCT/壳聚糖纺丝液，再将PCT/壳聚糖纺丝液静电纺丝，收集纤维膜，真空干燥，得到壳聚糖微球载药静电纺丝支架；所述静电纺丝的工艺参数为：PCT/壳聚糖纺丝液注射速率为0.1～10mL/h，电压为1～100kV，接收距离为0.02～2m，环境温度为4～60℃，环境相对湿度为20～80％。
6.根据权利要求1所述的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架，其特征在于，所述形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架为肝素化改性的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架，其通过以下步骤制备得到：将线性弹性聚酯PCT溶解在有机溶剂中得到纺丝原液，将I型胶原、肝素和线性弹性聚酯PCT按一定比例溶解在有机溶剂中配制成混纺液；然后将纺丝原液作为芯层、混纺液作为壳层进行同轴静电纺丝，将制得的同轴纺丝膜真空干燥，得到肝素化改性的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架；所述同轴静电纺丝的工艺参数为：壳层推进速度为0.5～2mL/h，芯层推进速度为0.5～2mL/h，电压为10～30kV，接收距离为5～30cm，环境温度为4～50℃，环境相对湿度为20％～80％。
7.根据权利要求1所述的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架，其特征在于，所述形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架为吸附生长因子的组织工程血管支架，其通过以下步骤制备得到：将线性弹性聚酯PCT溶解在有机溶剂中得到纺丝原液后，将肝素、I型胶原及线性弹性聚酯PCT按一定比例溶解在有机溶剂中配制成混纺液，然后将纺丝原液作为芯层、混纺液作为壳层进行同轴静电纺丝制得同轴纺丝膜，再将同轴纺丝膜浸入VEGF溶液，冻干，制得吸附生长因子的组织工程血管支架；所述同轴静电纺丝的工艺参数为：壳层推进速度为0.5～2mL/h，芯层推进速度为0.5～2mL/h，电压为10～30kV，接收距离为5～30cm，环境温度为4～50℃，环境相对湿度为20％～80％。
8.根据权利要求4～7任一项所述的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架，其特征在于，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲酸、乙醇、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二甲基亚砜、三氟乙酸、六氟异丙醇和三氟乙醇中的一种或几种。
9.根据权利要求4～7任一项所述的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架，其特征在于，所述的真空干燥的温度为18～60℃，时间为12～24h；所述线性弹性聚酯PCT在纺丝原液或混纺液中的质量浓度为6～20％。
10.权利要求1所述的形状记忆型高弹性活性纳米纤维支架作为血管组织工程支架，心肌补片，神经组织工程支架，皮肤组织工程支架，肌腱再生支架的应用。
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