JPH029814A - 経皮性薬剤放出のためのヒートシール可能な膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は経皮的に投与される薬物または活性物質の制御
された放出に関する。より詳細には、本発明は少なくと
も１種の薬剤または薬物の放出を制御するための膜であ
って、ヒートシールすることにより配合構造部材止して
二次加工または取り込むことができる膜に関する。

〔発明の背景〕

速度制御膜は、経皮性薬剤供給デバイスの部材として使
用されてきた。数多くの薬剤および薬物に対するシリコ
ーンエラストマーの透過可能性（−Ｂ因し、かかるエラ
ストマーが前記応用分野でしばしば利用されてきた。し
かしながら、前記のようなデバイスが構築される他の材
料にシリコーンエラストマー硬化膜材を経済的に付着す
ることが困難であるため、かかる応用分野におけるシリ
コーンゴムの使用は、商業的に限定されている。これら
の膜は、患者の皮膚に膜を通して前記薬物が放出される
速度を制御する目的で設計される。薬物を含有するレザ
バーは、膜と不透性の裏打ち材との間にしばしば置かれ
、患者の皮膚に組成物の経皮性薬剤供給デバイスを付着
するために前記膜−面または一部に感圧性接着剤が施さ
れる。

薬剤または薬物の種類および目的の放出速度に応じ、従
来、薬物を透過する前記デバイスの速度制御部は、エチ
レンービニルアセテートコホリマーもしくは架橋シリコ
ーンゴムのような非孔質材層または孔質フィルムであっ
た。マトリ・ンクスを通して薬物を透過するものがある
としても、それは薬剤含有レザバー、膜および感圧接着
剤から調製され、後者は、薬剤含有レザバーと皮膚との
間に配置されている。感圧接着剤の露出面は、一般に剥
離性の裏地により被覆されており、そのデバイスを使用
する場合にその裏地は取り外されて廃棄される。

本発明の目的は、それらを通した各種薬物の移行を可能
にし、各種の支持体または裏打ち材上にヒートシールす
ることが可能な膜材を提供するにある。接着剤は、薬剤
供給速度を変化させあるいは健康に危害を加えるか、ま
たは投与される薬物との非混和性による課題を提供する
ので、シリコーン膜とデバイスの他の部材（例えば、裏
打ち材）との間に接着剤を使用する必要性をなくするこ
とにより、従来技術が遭遇していた数多くの課題は解決
される。また、薬剤供給デバイスの製造に際し、工業化
に適する調製方法を使用することが可゛能になる点でも
非常に優れている。

本発明者らは、多様なセグメント化されたブロックコポ
リマーのある種の部材から形成される膜が、１）親水性
タイプの薬物を含む各種薬剤混合物に対するそれらの高
い透過性、２）薬剤成分による膨潤性および／または分
解性に対するそれらの抵抗性、３）それらの生体適合性
、ならびに４）接着剤を用いることなく加熱および加圧
の使用により配合デバイスにそれらを二次加工し得るな
どの特徴を有することを発見した。

本発明に用いるポリマーは、有機ジイソシアネートまた
は有機ジイソシアネートとジオールの反応から誘導され
るハードセグメントならびに疎水性部として、少なくと
も１種のポリジオルガノシロキサンユニット、好ましく
はポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）ユニットおよび
、場合により親水性部として１以上のオキシエチレンユ
ニットを含むソフトセグメント（またはオリゴマー）を
含んでなる。これらのコポリマーから形成されるフィル
ムは、目的の薬剤が投与される患者皮膚への薬剤および
薬物の放出を制御するために特に有用である。

〔課題を解決するための手段］ 要約すると、本発明は、（ａ）不透性の裏打ち部材、（
ｂ）薬剤透過性膜（放出速度を制御し得る膜）および（
Ｃ）薬物活性成分を含有するレザバーの組み合わせに関
連する経皮性薬剤供給系において、前記膜が、独立した
接着剤を使用することなく前記裏打ち部材に熱圧シール
され、そしてポリジオルガノシロキサン（イソシアネー
ト基と反応性のある末端基、例えば、　ＲＮＨｚ　、　
　ＯＨまたは−５）ｌを伴う）とジイソシアネートとの
反応生成物であって、この反応生成物中、前者が「ソフ
ト」セグメントを形成し後者が「ハード」セグメントを
形成している、実質的に線状ブロックコポリマーから成
り、かつ前記コポリマーが５０℃〜２００’Ｃにハード
セグメントのガラス転移温度を有し、前記ソフトセグメ
ントが前記コポリマー重量当り６０〜９０重量％を占め
、そして前記コポリマーの平均゛分子量が５０，０００
〜５００，０００にあることを特徴する改良された前記
供給系を提供する。

本発明は、少なくとも１種の薬剤または薬物のレザバー
から患者の皮膚または粘膜への放出を制御するための膜
材であって、 １）前記速度制御膜が、約５０°〜２００℃にガラス転
移温度を有する固体ポリマーのヒートシール可能な層か
ら成り、かつこの層が前記薬剤または薬物に対して不活
性および透過可能であり、２）前記膜が、他に接着剤の
使用をすることなく裏打ち材にヒートシールされ、そし
て３）前記膜が、有機ジイソシアネートおよび、必要に
より、アルキレンジオールから誘導されるポリウレタン
またはポリウレアユニットから実質的に構成される１０
〜４０重量％を占める「ハード」セグメントならびに少
なくとも１種のポリジオルリアルキレンオキサイドユニ
ットから実質的に構成される０〜７０量量％の親水性部
を含んでなる６０〜９０重量％を占める「ソフト」セグ
メントを包含する実質的に線状ブロックコポリマーの厚
さ０．０１〜１ｆｆｆｆ１１の層からなる（なお、前記
重量％は前記コポリマーの重量を基準とする）、ことを
特徴とする前記膜材を提供する。

本発明は、また、前述した実質的に線状ブロックコポリ
マーを含んでなる前記ポリマー材から形成される膜と裏
打ち材との間に薬剤または薬物を配置する場合、前記薬
剤を透過可能にしそして０．０１〜１胴の厚さを有する
ようなポリマー材の層を、裏打ち材（金属ホイルまたは
薬剤不透性ポリマーなどのいずれであってもよい）にヒ
ートシールすることにより、配合薬剤供給デバイスの改
良された調製方法をも提供する。

薬剤供給デバイスの薬剤含有レザバーから薬物成分を放
出するための薬剤透過性膜（速度制御が可能）は、薬剤
透過可能であり、ヒートシール可能であり、ジオルガノ
シロキサン／ポリウレタンのセグメント化またはブロッ
クコポリマーの熱可塑性層である。このコポリマーは、
場合により、゛素成分の親水性を高める必要があるとき
には、ポリアルキレンオキサイドからなるブロックを含
んでいてもよい。本明細書で使用する場合の「ポリウレ
タン」の語は、単にポリウレタン類だけでなく、ポリウ
レア類およびポリウレタン−ウレア類をも指称すことを
意図しており、これらのすべては、通常当該技術分野で
ポリウレタン類として総称されている。

本発明の薬剤透過性膜を構成するブロックコポリマー分
子は、少なくとも１種の「ハード」ポリマーセグメント
および少なくとも１種の「ソフト」ポリマーセグメント
を含む。当該技術分野では、ブロックコポリマーのセグ
メントに用いる「ハード」および「ソフト」の語は、２
つのセグメントの相対的なガラス転移温度（Ｔｇ）に使
用される。

ハードセグメントは、ソフトセグメントより高いＴｇを
有する。

本発明に使用されるコポリマーのハードセグメントは、
有機ジイソシアネートと、場合により、連鎖延長剤とし
ばしば称される低分子ジオールまたはジアミンから誘導
されるポリウレアまたはポリウレタンである。入手可能
な脂肪族、芳香族または脂環式ジイソシアネートのすべ
てが、これらのコポリマーのポリウレアまたはポリウレ
タン部を調製するために使用することができる。限定さ
れるものでないが、好ましいジイソシアネートとしては
、ｐ−トリレンジイソシアネート（ＴＤＩ）、４．４′
−ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、４．
４’　−ジシクロヘキシルメチルジイソシアネート（Ｈ
Ｉ２ＭＤＩ）およびイソホロンジイソシアネート　（Ｉ
ＰＤＩ）が挙げられる。

ポリウレタンの連鎖延長部は、炭素原子２から約１０未
満を含有する入手可能な脂肪族ジオールまたはジアミン
のいずれであってもよい。炭素原子２〜４を含有するジ
オールが好ましい。

ハードセグメントは、コポリマーの１０〜４０重量％、
好ましくは１５〜３５重量％を占め、ハードセグメント
　（ジイソシアネートおよび脂肪族ジオールユニット）
対ソフトセグメント　（ポリジオルガノシロキサンおよ
びポリアルキレンオキサイドユニット）のモル比が、３
／１〜７／１、好ましくは約５／１である。本発明に用
いるコポリマーのソフトセグメントは、親水性および疎
水性部を含んでいてもよい。このコポリマー分子の疎水
性部は、１５〜約１００のジオルガノシロキサンユニッ
トのしくは４０〜８０重量％を占める。機能的に置換さ
れたポリジメチルシロキサンまたは他のポリジオルガノ
シロキサンの製造方法ならびにジイソシアネートと他の
有機モノマーを用いるこれらのポリマーの共重合方法は
、当該技術分野で既知であり、本発明の一部を構成しな
い（例えば、Ｇｏｒｎｏｗｉｃｚら、米国特許第４．６
３Ｌ６２９号明細書を参照のこと）。

ソフトセグメントの親水性部は、コポリマ一分子当たり
５〜７５オキシエチレンユニツトの少なくとも１のシー
ケンスから実質的に構成され、これらの部は、コポリマ
ーの直鎖部の一部としてまたはジオルガノシロキサンユ
ニットに結合するペンダント基として存在してもよい。

オキシエチレンユニットは、コポリマー００〜７０重量
％を占める。

コポリマーの分子量は、本発明による薬物放出に対する
速度制御部材として機能するコポリマーの能力を限定し
ないと考えられる。提供されたコポリマーに対する最適
の分子量範囲は、コポリマーの目的の物理特性、例えば
、引張り強さ、伸び率、および引裂き強さならびに特に
、コポリマーのハードセグメントのガラス転移温度によ
り決定される。重量平均分子量は、３０．０００〜約５
００．０００が好ましい。速度制御部材が本発明のヒー
トシール可能なコポリマーから製造される場合には、そ
のコポリマーの重量平均分子量は、工業的製造の観点か
ら適切な温度でヒートシールすることを促進する５０　
、０００〜約２００，０００の範囲が好ましい。

ジメチルシロキサン／ポリウレタンウレア−オキシエチ
レン　コポリマーの製造方法は、複数の特許および他の
文献に記載されている〔例えば、Ｔｙａｇｉ　　ら、”
Ｓｅｇｍｅｎｔｅｄ　Ｏｒｇａｎｏｓｉｌｏｘａｎｅ　
Ｃｏｐｏｌｙ−ｍｅｒｓ”、シｕｌμ■−、Ｖｏ１．２
５．１８０７〜１８１６ページ、参照のこと〕。

好ましい方法によれば、１分子当たり１５〜約１００の
繰り返しユニットを含む液状のアミノ官能基を有する（
末端がブロックされた）ポリジオルガノシロキサン〔ア
ミノ基で末端がブロックされたユニットは、例えば、次
式 ％式％ で表わされ、両末端値に存在する〕を、有機ジイソシア
ネートおよびポリアルキレンオキサイドと適当な触媒の
存在下でその混合物を加熱することにより反応される。

次に、ハードセグメント部を形成する脂肪族ジオールま
たは他の直鎖延長剤を前記反応混合物に添加し、さらに
２〜１６時間加熱し続けた。反応は、好ましくは、すべ
ての反応試薬および得られるコポリマーを溶解し得る有
機液体、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）またはトルエンとテトラヒドロフランもしくはＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のようなより極性
の高い溶媒との混合物を反応媒体として使用し、窒素の
ような不活性雰囲気下で実施される。好ましいポリジオ
ルガノシロキサンとしては、高い薬剤透過性、生体適合
性、価格および入手容易性からポリジメチルシロキサン
が挙げられる。

前記式中でＲおよびＲ″で表わされる置換基は、−価の
炭化水素基であり、Ｒ′はアルキレン基を表す。それぞ
れの基Ｒ，Ｒ’およびＲ″は、同一または相違していて
も前述のコポリマー膜またはフィルムは、薬剤組成物中
の薬物成分がレザバーから患者の皮膚に放出される速度
を制御する。

コポリマーを通過する個別の薬剤の放出速度に応じて、
当業者は、特定の薬剤に対して薬剤供給デバイスを製造
するためのコポリマーの親水性／疎水性を変化させるこ
とにより、個別の適用例に適合するように設計された前
記デバイスを二次加工することができる。

本発明に用いられるブロックコポリマーは、熱可塑性で
あり、二次加工性熱可塑性有機ポリマーに対する既知の
技術のいずれかを使用してフィルム状に加工することが
できる。限定されるものでないが、これらの技術として
は、バルクコポリマーのプレス、吹込成形、圧延および
押出ならびにコポリマーを溶解して溶液状にし、次いで
適当な支持体に適用して厚さ０．０１＋ｎ＋＋＋に塗布
成形する方法が挙げられる。目的の放出速度および薬剤
供給デバイスの設計に応じ、フィルムまたは層は、０．
０１閣から１　ｍｍ未満までの厚さであってもよい。コ
ポリマーは、自立フィルム状であるか、あるいは間に挟
まれた薬剤を有する薬剤供給デバイス用の裏打ち材を形
成し得る支持体上に直接圧延しそして／または吹込成形
することができる。

本発明の膜は、膜と裏打ち材（例えば、プラスチックま
たは金属ホイルであってもよい）との間に挟まれる薬剤
含有レザバー上にその膜をヒートシールすることにより
薬剤供給デバイス中に取り込むことができる。この膜は
、その周囲がレザバーの周界を越えて広がるように配置
される。必要により、膜は、例えば段プレスまたは回転
ダイを使用する熱および圧を施すことにより裏打ち材上
にヒートシールすることができる。次に、感圧接着剤層
が前記膜の露出面全体か、または少なくともその周囲に
施される。

本発明に使用される具体的な薬剤は、限定されるもので
なく、そして本明細書で使用される「薬剤」の語は、そ
れが適用される生体にとって何等かの有益な作用を生じ
得る物質のように最も広義に解釈されるものである。本
明細書で使用されるところでは、その酸または塩基状態
にある薬剤は、鉱油中での薬剤溶解度が約１００■／ｇ
未満であるとき、疎油性であると解される。水性薬剤レ
ザバー中での薬剤イオン化率が、少なくとも約９５％で
あるとき、「高極性」であると解される。このことは、
薬剤のｐＫａ値が前記レザバーのｐｉｔから少なくとも
絶対値１．３まで変化するとき生ずる。

薬剤のｐＫａ値は、薬剤の５０％がイオン化されていな
い塩基または酸の状態である場合の水性液のｐＨである
。皮膚の生理的なｐＨは、約５．５〜７．２の範囲内に
存在するので、本発明による酸性薬剤についてのｐＫａ
値は約４．２より低く、塩基性薬剤についてのｐＫａ値
は８．５より高い。限定されるものでないが、これらの
概念に合致する代表的な薬剤としては、例えば、インド
メタシン、アセタゾールアミド、メタゾールアミドおよ
びアセチルサリチル酸のナトリウム塩もしくは他の塩の
ごとき酸性薬剤ならびに、例えば、塩酸ナルトレキソン
（ｎａ　１　ｔｒｅｘｏｎｅ）、塩酸ナロキソン、塩酸
ナルブフィン、塩酸フェニレフリン、マレイン酸クロル
フェニラミン、塩酸フェニルプロパツールアミン、塩酸
クロニジン、臭化水素酸デキストロメトルファン、硫酸
アトロピン、クエン酸フエンタニール、硫酸アポモルフ
イン、塩酸プロプラノロール、塩酸リドカイン、塩酸テ
トラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸テ
トラヒドロ、塩酸ジプカイン、硫酸テルブタリンおよび
マレイン酸プロモフエニラミンのごとき塩基性薬剤の酸
性塩が挙げられる。一般に、前記コポリマーのソフトブ
ロック中に、親水性成分として極性薬剤を取り込むこと
が必要であるが、一方、かかる成分に含まれない親油性
（疎水性）の薬剤も、コポリマーを通して一般に移行し
得る。

以下の実施例で、本発明に用いるコポリマーの好ましい
態様を記述する。この例は、本発明の範囲を限定するも
のと解してはならない。別に特定しない限り、例におけ
るすべての部およびパーセンテージは重量によるもので
ある。

Ｍ［［ ウレタン−ウレアコポリマーは、米国特許筒４．６３Ｌ
６２９号明細書に記載されている方法を使用して製造し
た。ジイソシアネート対低分子アルキレンジオール（連
鎖延長剤）対アミノアルキル末端ブロック（ＰＤＭＳ）
　（場合により、ポリアルキレンオキサイドが加えられ
る）を、３／２／１に維持した。

ＰＤＭＳ　−ＰＴＭＯウレ　ン　コポ１７−６　の空気
撹拌器、還流冷却器および滴下漏斗を備えならびに窒素
雰囲気下にある３１の三つロフラスコに（Ｈ１□ＭＤＩ
）　（１０６ｇ、０．７９５当量）およびトルエン（３
７５ｇ）を入れた。トルエン（７００ｇ）中のメチルア
ミン−１ｓｏ−ブチル末端ブロックＰＤＭＳ（２４０，
５ｇ　、　０．１４当りを、３０分かけてゆっくりと添
加した。トルエン（１３３，８ｇ　）中のＰＴＭＯ（１
３３，８ｇ、０．１２５当量）溶液およびジブチルチン
ジラウレート（ＤＢＴＤＬ）　（１０％溶液）０．３蔵
を添加し、次いで温度を１００℃に高めた。１時間後、
１．４−ブタンジオール（ＢＤ）　（２３，８５ｇ、０
．５３当量）を添加した。トルエン（１００ｇ　）を使
用して滴下漏斗をすすいだ。反応は、すべてのイソシア
ネートが反応してしまうまで一夜、１００でで加熱した
。反応溶液をベーキング皿に流し込んだ。このものを室
温まで冷却した後、軟質ゴムが形成した。このゴムを小
片に切断し、溶媒をフード中で蒸発させた。

残存する溶媒を真空乾燥器中で除去してコポリマー６を
得た。

ＰＤＭＳ　−ＰＥＯウレ　ン　コポリマー７　の空気撹
拌器、還流冷却器および滴下漏斗を備えならびに窒素雰
囲気下にある３！の三つロフラスコに（Ｌ　ｚＭＤＩ）
　（１０６ｇ、０．７９５当りおよびトルエン（３００
ｇ　）を充填した。トルエン（６００ｇ　）中に溶解し
たメチルアミン−１ｓｏ−ブチル末端ブロックＰＤＭＳ
　（３０ｄｐ）　　（２１８，２ｇ、０．１８５当量）
を、３０分かけてゆっくりと添加した。トルエン（６３
，８ｇ）中のドライカーポワックス１４５０　（６３，
８ｇ、０．０８当量）およびＤＢＴＤＬ（１０％トルエ
ン溶液０．３ｄ）を添加し、反応混合物を１時間、１０
０’Ｃで加熱した。

１．４−ブタンジオール（２３，８５ｇ、０．５３当量
）を添加し、反応混合物を一夜、９５℃で加熱した。

この熱い溶液をベーキング皿に流し込んだ。冷却した後
、生成物（膨潤エラストマー）を小片に切断し、次いで
殆んどの溶媒をフード中で蒸発させた。残存する溶媒を
１００℃の真空乾燥器により除去してコポリマー７を得
た。

ＭＤＩウレ　ン　コボ１７−４　の　゛１空気撹拌器、
還流冷却器および滴下漏斗を備え、窒素雰囲気下にある
５１のフラスコに（ＭＤＩ）　（２５０ｇ、２．０当量
）およびトルエンを充填した。トルエン（８１６ｇ）中
のメチルアミノ−１ｓｏ−ブチル末端ブロックＰＤＭＳ
（３８９，５ｇ　）およびＤＢＴＤＬ（１０％溶液０．
３ｄ）をゆっくり添加した。発熱反応のため温度が２５
℃から３３℃に上昇した。この温度を９６℃に上昇し、
次いでＢＤ（６０ｇ、１．３３当Ｎ）を添加した。温度
は、９６℃゛から１１２℃に上昇した。反応液が曇りを
生じたとき、ＤＭＦ　８００ｄを添加して透明溶液にし
た。すべてのイソシアネートが反応してしまった後、真
空乾燥器により溶媒を除去した。

第１〜■表に記載される他のポリマーも、表に示す成分
の割合により、類似の方法を使用して製造した。

２　ヒートシールラ コポリマー約５ｇを、圧延テフロン剥離シートを備える
０、２５４ｍｍチェースに入れた。これらを１６５℃の
蒸気加熱金型中に置いた。最初に、コポリマーを流動時
間になるまで１から３５ＭＰａまでゆっくり加圧した。

次に、速やかに約２分間１００〜１４０ＭＰａに圧を高
めた。試料を５０℃未満に冷却した。この−成膜は、通
常、しわを有している。

この膜を、新たなテフロン剥離シートを用いて再成形し
、約０．２５＋ｎｍの厚さの平滑で均質な膜を得た。

膜の小片に対する定性的ヒートシール試験は、ヒートシ
ーラー、温度変動の可能なりラムコモデル（ＣＩａｍｃ
ｏ　Ｍｏｄｅｌ）２５０Ｂを使用して実施した。コポリ
マー１は、１７７℃で数種の熱可塑性材料を用いて評価
した。極性材料、例えば、ナイロン６６（２６０℃でシ
ールした）、アクリル樹脂アルクリン（Ａｌｃｒｙｎ’
　）ＡＬＸ　６３８７（デュポン製の熱可塑性エラスト
マー）に対して優れた付着特性が得られた。

熱可塑性エラストマーサントプレン（Ｓａｎｔｏｐｒｅ
ｎｅ９　）１０１−７３Ａでは、良好な付着性が得られ
た。非極性のポリスチレン、ポリプロピレンおよびソデ
ュウムカルボキシレートポリエチレンアイオノマーまた
はサントプレン（Ｓａｎｔｏｐｒｅｎｅ＠　）中和物で
は、劣るかまたは全く付着しなかった。

定量的な試験は、２．５４ｃｍ幅のストリップを用いて
実施した。ヒートシール面積は１　、６１　ｃｆｆｌで
あった。

シール（または剪断）強さは、シールを破壊するために
必要な力の４倍に等しい。結果を第■表に示す。数種の
ヒートシールした試料を、７日間水中に浸漬した。前記
シールした試料は、それらの強度を実質的にそのまま維
持した（第■表を参照のこと）。

■ニー虚２ユ跋豆 グンナム・チェーン（Ｇｈａｎｎａｍ−Ｃｈｉｅｎ）膜
透過系を使用し、トージョーの改良法（Ｋ、Ｔｏｊｏ、
　Ｙ、Ｓｕｎ＋Ｍ、ＧｈａｎｎａｍおよびＹ、Ｗ、Ｃｈ
ｉｅｎ、　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆ　ａ
　Ｍｅｍｂｒａｎｅ　Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔ
ｅｍ　ｆｏｒ　ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＤｒｕｇ　Ｄｅｌ
ｉｖｅｒｙ　５ｔｕｄｉｅｓ　ＡＩＣＨＥ　Ｊｏｕｒｎ
ａｌ、３１Ｃ５）。

７４１〜４６（１９８５）　）。に準じて、本発明のシ
リコーンウレタン膜を通過するプロゲステロンおよびハ
イドロコーチシンの生体外透過性を評価した。

プロゲステロンおよびハイドロコーチシンは、それぞれ
ステロイド骨核の親油性および親水性プローブとして選
ばれた。前記透過系は、液体が棒状のマグネットのマツ
チングセット（ｍａｔｃｈｉｎｇｓｅｔ）により撹拌さ
れる供与区画および受容区画から構成された。蒸留水中
のポリエチレングリコール４００　（ＰＥＧ４００）の
４０（ｖ／ｖ）％溶液を使用した飽和薬剤溶液２００ｄ
を供与区画に配置し、薬剤を含まない溶媒２００ｍ１を
受容区画に配置した。表面積１３．８５ｃｆｆｌで厚さ
が０．２５〜０．６３ｃｍを有する膜を、側区画（セル
）間に取り付けた。溶液の温度を３７℃に維持しながら
７００ｒｐｍで撹拌した。透過検査は、２４時間中実施
し、受容区画溶液のアリコートを１．２，３，４，５，
６，７，８．１６および２４時間目に採取し、次いでＵ
Ｖ分光光度計を使用して薬物含量を定量した。定常状態
の透過速度（流束）を、時間に対する累積薬剤放出量と
の関係から線型回帰解析（Ｌｉｎｅａｒ　Ｒｅｇｒｅｓ
ｓｉｏｎ　Ａｎａｌｙｓｉｓ）により決定した。定常状
態の流束（ｆｌｕｘ）は、線の勾配に対応する。

一般には、親油性ステロイドであるプロゲステロンは、
より親水性の高いステロイドであるハイドロコーチシン
に比し、シリコーンウレタンコポリマー膜通過について
非常に標準化した（ｎｏｒｍａｌｉ−ｚｅｄ）流束を有
する（第７表）。各薬剤の透過速度は、適当なシリコー
ン−ウレタンコポリマーまたはコポリマーブレンドの選
択により適度な範囲内に調整することができる（第７表
）。

４　　′六− １、組繊細胞培養：毒性試験 この組繊細胞培養は、二倍体ヒト細胞の単層と材料また
はその抽出物の接触によ′る細胞変性効果（ＣＰＥ）を
測定するように計画された。

コポリマー１の直接接触またはその細胞培養液抽出物と
の接触では、全＜　ＣＰＥを生じなかった。

しかしながら、最初のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ
）抽出物２つのうち１つは、ＣＰＥを起こした。引き続
き試験された２つの抽出物は、陰性であった。従って、
この試料はこれらの組繊細胞培養試験に合格した。

前記試験材料を、ヒト胎児細胞のコンフルエント単層と
直接接触するように、その材料を２４時間置くことによ
り細胞毒性について評価した。試験材料の細胞変性効果
は、ポジティブおよびネガティブ対照と顕微鏡下で比較
された。

さらに、試験材料は、ｌｄの抽出媒体に対して試料表面
積３ｃ［の比率で抽出された。このＤＭＳＯ調製物は１
２１℃で１時間オートクレーブした後、２％に希釈した
。この調製物を３８℃で２４時間インキュベーションし
た。この抽出物は、摂取可能なウェルから培地を吸引し
た後、それを試験材料に由来する抽出調製物１．５　ｍ
ｌで置換して試験した。

２４時間インキュベーションした後、細胞変性効果をポ
ジティブおよびネガティブ対照の両方に対して顕微鏡下
で評価した。

ＤＩ ２３．８５ １Ｂ、２１ ３２．６１”″ ３５゜７４＊ ２４．４４ ２１．０３ ２５．７４ ２６．８３ ３１．９５ ３２．２５ ２９．１２ 第−土一表 ５．３６ ４．１０ ７．８３ ８．５８ ５．５０ ４．７３ ５．７９ ６．０４ ７．１９ ７．２５ ６．５４ ７０．７９ ７７．６９ ３１．８５ ５５．６Ｂ ５０．３２ ４７．７０ ５２．９８ ４０．３１ ２９．２１ ５０．４２ ２１．８１ ０．００ ０．００ ２７．７２ ０．００ １９．７４ ２６．５４ ０．００ ０．００ ３１．６５ １０．０８ ４２．５３ ０．００ ０．００ ０．００ ０．００ ０．００ ０．００ １５．４９ ２６．８１ ０．００ ０．００ ０．００ １１．４ ６．９ ２６．３ １７．５ ５．９ ７．９ ９．９ ６．９ ４０．５ ２１．６ 第−ｌ−表 お、２ １６．６ ６８．２ １１０．２ ２７．１ ２２．８ ２６．２ ２９．８ ６３．０ ８２．２ ２２９．０００ ２６７．０００ １９１．０００ Ｂ５．７００ １５３．０００ １？６，０００ ２３０、００Ｏ Ｌ７８．０ＯＯ １３６，０００ ８９，８００ した。

ジュロメータ−は、ＡＳＴＮ　Ｄ　２２４０−８６ニよ
り試験した。

４、　ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）は、ポリ
スチレン検量標準を使用して２ｍ１／分でＴＨＦを流し
た。

ａ、未試験 ３゜ １、　引張り強さおよび伸び率は、八ＳＴＭ　Ｄ　４１
２−８０により試験した。

２、　引裂き強さは、ＡＳＴＭ　Ｄ　６２４−８１によ
り測定第−■−表 第−Ｍ−表 ツボ１マーのヒー シールの ０．２４（１１６℃９ ０．０９（８５χビ 未試験（ＮＴ） 水浸漬前の剪断強さのパーセンテージ ０．１３（７８χ）＊ を゛・する゛　たン゛　の゛・ コポリマー 番号 ２５／７５“ ５０１５０” ７５／２５” 標ｙヒ（Ｎｏｒｎｓａｌｉｚｅｄ）鱈１μ汁生　（ｇ）
（ｃｍ）／　（ｃ＃　（ｈｒ）プロゲステロン　　　　
　　　ハイドロコーチシン０．１１１　　　　　　　　
　　　　　０．００５０．０２５　　　　　　　　　　
　　　０．００６０．０２３　　　　　　　　　　　　
　　　ＮＴ’０．５０５　　　　　　　　　　　　　　
　ＮＴＯ，０５４０，００４ ０，０４２０，００４ ０，０８４０，００５ ＊ 未試験（ＮＴ） コポリマー１および９のブレンド物であって、最初の数
はコポリマー１の重量％を示し、第２の数はコポリマー
９の重量％を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、経皮性薬剤供給系において、 （ａ）不透性の裏打ち部材、 （ｂ）放出速度を制御する膜、および （ｃ）患者の皮膚に前記系を付着する手段、の組み合わ
   せからなり、 前記膜が独立した接着剤を使用することなく前記裏打ち
   部材に熱圧シールされるものであり、ポリジオルガノシ
   ロキサンとジイソシアネートの反応生成物であって、こ
   の反応生成物中前者がソフトセグメントを形成し後者が
   ハードセグメントを形成している実質的に線状ブロック
   コポリマーを含んでなり、かつこのコポリマーが７５℃
   〜２００℃の間にガラス転移温度を有しそして前記ソフ
   トセグメントが前記コポリマー重量当たり６０〜９０重
   量％を占めることを特徴とする改良された前記供給系。 ２、前記ソフトセグメント（ブロック）が、前記コポリ
   マー重量当たり０〜７０重量％のポリアルキレンオキサ
   イドユニットをさらに含む請求項１記載のデバイス。 ３、経皮性薬剤供給系における薬剤透過速度を制御する
   成分として使用するため膜において、ポリジオルガノシ
   ロキサンとジイソシアネートの反応生成物であって、こ
   の反応生成物中前者がソフトセグメントを形成し後者が
   ハードセグメントを形成している実質的に線状の熱可塑
   性ブロックコポリマーから成り、かつこのコポリマーが
   ５０゜〜２００℃にガラス転移温度を有し、そして前記
   ソフトセグメントが前記コポリマー重量当たり約６０〜
   ９０重量％を占め、平均分子量が約３０，０００〜５０
   ０，０００である前記コポリマーから成り、膜厚が約０
   ．０１〜１ｍｍであることを特徴とする改良された前記
   膜。 ４、（Ａ）不透性の裏打ち部材を供給する工程、 （Ｂ）前記裏打ち部材の中央部に薬剤含有レザバーを配
   置する工程、ならびに （Ｃ）膜厚が０．０１〜１ｍｍで経皮性薬剤が透過可能
   であり、そして有機ジイソシアネートとアルキレンジオ
   ールから誘導されるポリウレタンユニットから実質的に
   成る「ハード」セグメントが３〜４０重量％を占め、か
   つ少なくとも１種のポリジオルガノシロキサンユニット
   から成る「ソフト」セグメントが６０〜９７重量％を占
   める実質的に線状ブロックコポリマーであって、５０゜
   〜２００℃にガラス転移温度を有する前記コポリマーを
   含む薬剤透過速度を制御する膜の周囲が前記薬剤含有レ
   ザバーの周界を越えて広がるように前記膜を前記レザバ
   ー上に配置する工程、を含んでなる経皮性薬剤供給デバ
   イスの調製方法。