ES2896968T3 - Dispositivos intravaginales para el suministro controlado de lubricantes - Google Patents

Dispositivos intravaginales para el suministro controlado de lubricantes Download PDF

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Patrick F Kiser
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Margaret N Kiser
Theodore Henry Albright
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Abstract

Un dispositivo intravaginal que comprende: un primer segmento que comprende: una superficie externa y un lumen que contiene un lubricante acuoso, en el que el primer segmento se configura para suministrar los contenidos del lumen a la superficie externa mediante difusión, y el primer segmento comprende un elastómero hidrófilo semipermeable que es hinchable en agua y se selecciona del grupo que consiste en poliuretano hidrófilo, copolímero de silicona poliuretano hidrófilo, y poliamida de poliéter hidrófilo, en el que no están presentes canales macroscópicos en el primer segmento.

Description

DESCRIPCIÓN
Dispositivos intravaginales para el suministro controlado de lubricantes
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/413,238 presentada el 12 de noviembre de 2010, la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/516,582 presentada el 5 de abril de 2011, y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/542,552 presentada el 3 de octubre de 2011.
Campo de tecnología
La presente tecnología se refiere a dispositivos intravaginales y a estos dispositivos para suministro intravaginal de lubricantes acuosos, que incluyen lubricantes hipoosmóticos, isoosmóticos e hiperosmóticos, agua y geles.
Antecedentes
La sequedad vaginal es un problema común para muchas mujeres. Aunque tradicionalmente se considera una condición que afecta a las mujeres posmenopáusicas, puede ocurrir durante los años premenopáusicos y perimenopáusicos, así como a lo largo de su vida. Las terapias actuales para aumentar la humedad vaginal incluyen cremas o jaleas lubricantes, cremas tópicas de estrógeno y HRT (terapia de reemplazo hormonal). Las jaleas lubricantes a menudo son sucias de utilizar y brindan un alivio temporal y de corta duración. Las cremas tópicas de estrógeno, si se utilizan con regularidad, pueden absorberse en la circulación sistémica. Esto puede causar estimulación endometrial y puede provocar hiperplasia y carcinoma endometrial. La HRT se utiliza ampliamente y es eficaz para aliviar los síntomas de, por ejemplo, atrofia vaginal y, por tanto, sequedad vaginal. Sin embargo, estudios recientes indican que la HRT puede aumentar el riesgo de ataques cardíacos, apoplejía, coágulos de sangre y cáncer de mama en algunas mujeres.
El documento US5439685 divulga una composición farmacéutica para la prevención de enfermedades de transmisión sexual, destinada a entrar en contacto con una mucosa. La composición contiene al menos un constituyente activo contra los virus y bacterias responsables de dichas enfermedades de transmisión sexual y un producto que inhibe la penetración del constituyente activo a través de una mucosa, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable adaptado para la administración tópica de esta composición. Ventajosamente, el producto que inhibe la penetración es un formador de película capaz de formar una película con la que se asocia/n el componente o componentes activos.
El documento US2007/043332 se refiere a un dispositivo de suministro de fármacos intravaginal que comprende al menos un depósito, el o cada depósito contiene al menos un agente farmacológicamente activo disperso en un sistema portador; y una funda que rodea de forma discontinua al menos un depósito, de tal manera que, en uso, al menos parte de ese depósito está directamente expuesto en el entorno vaginal. Preferiblemente, la funda define uno o más orificios o aberturas, el o cada uno de los orificios o aberturas que se extienden a través de la funda hasta el al menos un depósito, de tal manera que al menos parte de ese depósito está expuesto, en uso, al entorno vaginal.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 comparativa muestra una realización ilustrativa de un dispositivo intravaginal (IVD) que es un anillo intravaginal (IVR) que tiene un solo segmento e incluye múltiples ranuras. El IVR se construye de tubos elastoméricos hidrófobos, que contiene un lubricante vaginal en el lumen. Los extremos de los tubos se unen mediante un tapón, que encaja dentro de cada extremo de los tubos.
La FIG. 2 A-F muestra seis realizaciones ilustrativas de los IVR de la presente tecnología. La FIG. 2A muestra un IVR construido a partir de un elastómero 10 semipermeable para permitir la difusión de lubricante desde el lumen 30, a través del elastómero hidrófilo, hasta la superficie externa del anillo. El IVR está formado por un solo segmento de tubos elastoméricos hidrófilos unidos por una soldadura 40 de plástico. La FIG. 2B muestra un IVR de doble segmento. Un segmento de este IVR se construye a partir de un elastómero 10 semipermeable que tiene un lumen 30 lleno de lubricante. Un segundo segmento 80 se construye a partir de un elastómero hidrófobo con poros u orificios 60 que se extienden desde la superficie del segmento hasta el lumen 70, que también se llena con un lubricante (por ejemplo, un gel). Los dos segmentos se unen en los extremos y los lúmenes se separan por tapones 50 de polímero. La FIG.
2C muestra un IVR similar al mostrado en la FIG. 2A, pero que incluye una vaina que puede contener lubricante adicional (igual o diferente al del lumen 30) u otros aditivos para regular el entorno vaginal, por ejemplo, probióticos. Las FIG. 2D, 2E y 2F ilustran variaciones soportadas de los distintos IVR. En cada uno de los IVR de las FIG. 2D, 2E y 2F, los resortes de soporte se incorporan en las paredes de, respectivamente, el IVR de un solo segmento de la FIG.
2A, el IVR de doble segmento de la FIG. 2B y el IVR que contiene vaina de la FIG. 2C.
La FIG. 3 muestra una realización ilustrativa de la presente tecnología que es un IVR de doble segmento en el que cada segmento incluye un lumen. Un segmento se construye de elastómero hidrófilo semipermeable y contiene un lubricante, por ejemplo, agua. El segundo segmento también se construye con un elastómero hidrófilo e incluye múltiples ranuras que se extienden desde el lumen hasta la superficie del segmento, lo que permite que se libere un lubricante diferente, por ejemplo, un gel. Los extremos de cada segmento se unen por tapones, que separan los contenidos de los dos lúmenes.
La FIG. 4 comparativa muestra una realización ilustrativa que es un IVR de matriz. El IVR se construye con una única varilla sólida de elastómero hidrófilo hinchable, por ejemplo, mediante moldeo por inyección. La IVR de matriz se puede “cargar” con lubricante simplemente al sumergirlo en el lubricante deseado durante un período de tiempo adecuado.
La FIG. 5 muestra una realización ilustrativa de la presente tecnología que es un IVR de doble segmento. Un segmento se construye con una longitud sólida de elastómero hidrófilo hinchable. El otro segmento también está elaborado de un elastómero hidrófilo, pero incluye un lumen y está soportado internamente por un resorte para proporcionar una rigidez mecánica adicional similar al segmento de la matriz.
La FIG. 6 comparativa muestra una realización ilustrativa que es un IVR de matriz con una vaina adherida. La porción de anillo del iVr se construye de un elastómero hidrófilo hinchable. La vaina puede contener lubricante adicional u otros aditivos tales como probióticos.
La FIG. 7 comparativa muestra una realización ilustrativa que es un IVR de matriz con un lubricante que contiene un óvulo adherido. El óvulo contiene glicerol encapsulado en gelatina.
La FIG. 8 muestra una realización ilustrativa de la presente tecnología que es un IVR de doble segmento con una vaina adherida. El segmento que contiene la vaina se construye a partir de un elastómero hidrófilo sólido. La vaina puede contener lubricante adicional u otros aditivos tales como, por ejemplo, probióticos. El otro segmento también está elaborado de un elastómero hidrófilo pero incluye un lumen y está soportado internamente por un resorte para proporcionar una rigidez mecánica adicional similar al segmento de la matriz.
Descripción detallada
Una primera realización de la invención se refiere a un dispositivo intravaginal que comprende:
un primer segmento que comprende:
una superficie externa y
un lumen que contiene un lubricante acuoso, en el que
el primer segmento se configura para suministrar los contenidos del lumen a la superficie externa mediante difusión, y el primer segmento comprende un elastómero hidrófilo semipermeable que es hinchable en agua y se selecciona del grupo que consiste en poliuretano hidrófilo, copolímero de silicona poliuretano hidrófilo, y poliamida de poliéter hidrófilo, en el que no se presentan canales macroscópicos en el primer segmento.
Una segunda realización de la invención se refiere al dispositivo intravaginal anterior para uso en el alivio de resequedad vaginal por vaginitis, inflamación de la vagina, y del tracto urinario externo, debido al adelgazamiento y encogimiento de los tejidos, trastorno de excitación sexual, menopausia, sequedad vaginal inducida por fármaco, dispareunia, trastorno de dolor sexual, embarazo, desequilibrio hormonal, ansiedad o diabetes.
La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos.
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
En la siguiente descripción detallada, se hace referencia a los dibujos acompañantes, que forman parte de la misma. Las realizaciones ilustrativas descritas en la descripción detallada y los dibujos no pretenden ser limitantes. Se pueden utilizar otras realizaciones y se pueden realizar otros cambios.
La presente tecnología proporciona dispositivos y su uso para el suministro intravaginal de lubricantes acuosos. Los lubricantes de la presente tecnología incluyen solo aquellos lubricantes que son adecuados para uso en tejidos vaginales. Por “lubricante acuoso” se entiende agua o cualquier solución, emulsión, suspensión, gel o espuma a base de agua que pueda proporcionar lubricación y humedad a los tejidos vaginales. En particular, el uso de dispositivos intravaginales de la presente tecnología alivia directamente los síntomas de atrofia, sequedad, irritación, dolor y malestar vaginal. Los lubricantes acuosos liberados por los presentes dispositivos pueden calmar y revitalizar o restaurar los tejidos secos dentro de la mucosa vaginal. Los lubricantes también se pueden formular para mantener el pH y la fisiología apropiados y promover un entorno vaginal normal. Por tanto, los presentes dispositivos no son irritantes, son seguros, fáciles de utilizar y, normalmente, no contienen hormonas. Se pueden diseñar para uso durante varias horas, un solo día o de forma continua hasta por 30 días.
De acuerdo con un aspecto, la presente tecnología proporciona dispositivos intravaginales que incluyen un primer segmento que incluye una superficie externa y un lumen que contiene un lubricante acuoso, por ejemplo, un agente de humectación o humectante. El primer segmento se configura para suministrar los contenidos del lumen a la superficie externa mediante difusión, por ejemplo, en una forma controlada o sostenida. El primer segmento incluye un elastómero hidrófilo semipermeable que es hinchable en agua y se selecciona del grupo que consiste en poliuretano hidrófilo, copolímero de silicona poliuretano hidrófilo, y poliamida de poliéter hidrófilo, en el que no están presentes canales macroscópicos en el primer segmento. Los dispositivos pueden ser un anillo intravaginal, un dispositivo en forma de tampón o cualquier otro tamaño y forma adecuados para residir en la vagina de un sujeto. Por tanto, cuando el dispositivo se coloca en la vagina del sujeto, el lubricante suministrado a la superficie externa del dispositivo estará disponible para la lubricación de los tejidos vaginales. El elastómero no es gelatina y no se disuelve en el entorno vaginal.
Como se indicó anteriormente, el primer segmento del dispositivo intravaginal incluye un elastómero hidrófilo semipermeable. Debido a que dichos polímeros son semipermeables, permiten que el lubricante acuoso se difunda lentamente desde el lumen hasta la superficie externa del dispositivo. No están presentes canales macroscópicos tales como ranuras u orificios en el primer segmento. Estos no son necesarios para suministrar el lubricante acuoso en los dispositivos debido al uso de dichos polímeros para formar el lumen y la superficie externa del dispositivo. Los elastómeros hidrófilos son hinchables en agua; por ejemplo, se pueden hinchar en agua hasta 500% de su peso seco. En algunas realizaciones, el elastómero hidrófilo del dispositivo se hincha desde aproximadamente 20% en peso hasta aproximadamente 500% en peso sobre su peso seco. En otras realizaciones el elastómero hidrófilo se hinca desde aproximadamente 5% en peso, aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 20% en peso, aproximadamente 30% en peso, aproximadamente 40% en peso, o aproximadamente 50% en peso hasta aproximadamente 100% en peso, aproximadamente 150% en peso, aproximadamente 200% en peso, aproximadamente 300% en peso, aproximadamente 400% en peso o aproximadamente 500% en peso sobre su peso seco o sobre un rango que incluye cualquiera de dos dichos valores.
Los elastómeros hidrófilos semipermeables para uso en los presentes dispositivos se seleccionan del grupo que consiste en poliuretano hidrófilo, copolímero de silicona poliuretano hidrófilo y poliéter poliamida hidrófila. Los poliuretanos hidrófilos son una clase de elastómeros termoplásticos o termoendurecibles que pueden contener una mezcla de bloques blandos en el uretano que son tanto hidrófilos como hidrófobos. (Véase, por ejemplo, Y. Gnanou, G. Hild, P. Rempp, “Hydrophilic polyurethane networks based on poly(ethylene oxide): synthesis, characterization, and properties. Potential applications as biomaterials,” Macromolecules, 1984, 17 (4), pp 945-952.) Por ejemplo, el bloque blando hidrófilo puede estar elaborado de óxido de polietileno y el bloque blando hidrófobo puede ser óxido de politetrametileno. Estos bloques blandos se pueden mezclar en ciertas relaciones conocidas en la técnica para permitir que el poliuretano absorba agua y, por lo tanto, permitir que el agua y las moléculas pasen a través del poliuretano. Aunque el poliuretano está impregnado de agua, el poliuretano conserva sus propiedades elastoméricas y aún puede funcionar como un cómodo dispositivo biomédico. Si el poliuretano se elabora solo de un bloque blando hidrófobo, tal como el óxido de politetrametileno, el polímero resultante es casi impermeable al agua y no sería útil en el suministro de agua lentamente a la cavidad vaginal. En algunas realizaciones, los diisocianatos alifáticos forman los enlaces uretano entre los copolímeros de bloque porque los diisocianatos alifáticos no se degradan en diaminas aromáticas tóxicas.
Los poliuretanos hidrófilos incluyen poliuretanos que tienen grupos ionoméricos en la estructura principal del poliuretano tales como, pero no limitados a, ácidos carboxílicos. (Véase, por ejemplo, CW Johnston, “Hydrophilic carboxy polyurethanes,” Patente de Estados Unidos No. 4,743,673). Otros grupos funcionales ionoméricos y solubles en agua tales como urea permitirán que el agua se embeba en el elastómero y permitirán que se hinche el elastómero. (Véase, por ejemplo, FE Gould, “Hydrophilic polyurethanes of improved strength” Patente de Estados Unidos No.
5,120,816.) Ejemplos ilustrativos de poliuretanos hidrófilos son TECOPHILIC (un copolímero de uretano hidrófilo que contiene bloques blandos de óxido de polietileno y óxido de politetrametileno disponible de Lubrizol Advanced Materials, Inc., Cleveland, OH), HYDROTHANE (un poliéter poliuretano alifático, disponible de AdvanSource Biomaterials Corp., Wilmington, MA), un copolímero de bloque de estireno etileno butileno estireno hidrófilo o copolímero de bloque de estireno butadieno estireno hidrófilo DRYFLEX (Elasto, Suecia), y poliéter uretanos tales como HYDROMED 640 (AdvanSource Biomaterials Corp., Wilmington, MA). Dichos poliuretanos hidrófilos pueden incluir además grupos alquilo, grupos polietilenglicol, grupos fluoroalquilo, grupos cargados (por ejemplo, ácidos carboxílicos, aminas y similares) u otros grupos químicos adheridos a los isocianatos reactivos adheridos a los extremos de las cadenas de polímero durante la síntesis (Patente de Estados Unidos 5,589,563).
Los copolímeros de silicona poliuretano hidrófilos son polímeros que son una mezcla de segmentos de poliéter y segmentos de caucho de polidimetilsiloxano (PDMS) copolimerizados en copolímeros de bloques lineales que se pueden procesar por fusión. En esta clase de polímeros, será necesario agregar un grupo hidrófilo como el óxido de polietileno o segmentos que contengan grupos ionoméricos para que la naturaleza normalmente hidrofóbica del PDMS se pueda contrarrestar para que el polímero pueda embeber agua y administrarla a través de la membrana del dispositivo (Patente de Estados Unidos 5,756,632). Las realizaciones preferidas utilizan diisocianatos alifáticos para formar los copolímeros de bloques.
Las poliamidas de poliéter hidrófilas incluyen PEBAX (Arkema, Inc., Francia) y copolímeros de amida de bloque de poliéter. Los copolímeros de amida de bloque de poliéter, es decir, copolímeros de poliamidapoliéter (PAEPC), se describen en la Patente de Estados Unidos No. 4,361,680 (1982) otorgada a Borg et al; Patente de Estados Unidos No. 4,332,920 (1982) otorgada a Foy et al; y Patente de Estados Unidos No. 4,331,786 (1982) otorgada a Foy et al. Estos polímeros se pueden modificar con suficientes grupos hidrófilos como el óxido de polietileno para aumentar su hidrofilicidad y permitirles absorber agua para que se pueda suministrar a través de la membrana o pared del dispositivo.
Aquellos expertos en la técnica entenderán que los IVD de la presente tecnología se pueden fabricar utilizando opacificantes, colores, fragancias y similares para adaptar la apariencia y el olor de los IVD según se desee.
El lubricante suministrado por el primer segmento de los dispositivos intravaginales de la invención es acuoso. El lubricante acuoso puede ser agua, agua o solución hipoosmolar, una solución acuosa, agua o solución hiperosmótica, agua o solución isoosmótica, y solución acuosa, o un gel. Por ejemplo, el lubricante acuoso puede tener al menos 90% en peso de agua o al menos 95% en peso, al menos 96 % en peso, al menos 97 % en peso, al menos 98 % en peso o al menos 99 % en peso de agua, o esencialmente 100% en peso de agua. En algunas realizaciones, el lubricante acuoso es isoosmolar o hipoosmolar y puede incluir iones tales como potasio, sodio, cloruro y fosfato, por ejemplo, a aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 0.25% en peso, aproximadamente 0.5% en peso o aproximadamente 0.75% en peso. El lubricante acuoso se puede tamponar, opcionalmente a un pH ácido para promover la acidez natural de la vagina. Por lo tanto, los presentes lubricantes acuosos pueden tener un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 8, desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 6 o desde aproximadamente 3.5 hasta aproximadamente 4.5 o aproximadamente 4. Por ejemplo, el lubricante acuoso puede incluir simulante de fluidos vaginales, aproximadamente 5 a aproximadamente de ácido láctico 50 mM, un tampón de ácido acético a un pH de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 4.5 o a aproximadamente 5.0, y opcionalmente aproximadamente 5 a aproximadamente glucosa 50 mM. En algunas realizaciones, el lubricante acuoso puede incluir simulante de fluidos vaginales, aproximadamente 20 a aproximadamente ácido láctico 30 mM (o aproximadamente 25 mM), un tampón de ácido acético 10 mM a aproximadamente 30 mM (o aproximadamente 18 mM) a un pH de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 4.5 o a aproximadamente 5.0 y opcionalmente glucosa de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 mM (o aproximadamente 25 mM). El lubricante acuoso puede estar libre de esteroides o puede estar libre de cualquier ingrediente farmacéutico activo (es decir, aquellos ingredientes que tienen un efecto terapéutico en oposición a un efecto biológico no terapéutico).
Por tanto, los presentes lubricantes acuosos pueden incluir agua y una amplia variedad de aditivos tales como, pero no limitados a, una o más sales, solventes no acuosos (por ejemplo, propilenglicol, glicerol), ácidos tales como ácidos carboxílicos C1-8 (es decir, ácidos carboxílicos que tienen 1-8 carbonos tales como, por ejemplo, ácido láctico, ácido acético), glucosa, antioxidantes (por ejemplo, BHT, ácido ascórbico), conservantes (por ejemplo, sorbital, ácido sórbico, parabenos, EDTA, benzoato de sodio, tocoferol), tensioactivos (por ejemplo, polisorbato 20 o 60, sales de sorbato), fragancias, agentes aromatizantes y edulcorantes (por ejemplo, sacarina, aspartamato). Además, los lubricantes pueden incluir piridina, escualeno, urea, alcoholes complejos, aldehídos, cetonas, ácido esteárico, estearato, palmitato de isopropilo, vaselina, jugo de hoja de aloe barbadensis (Aloe Vera), extracto de cucumus sativus, aceite de semilla de helianthus annulus, esterol de soja, acetato de vitamina E, palmitato de vitamina A, provitamina B5, copolímero de acrilato de sodio/taurato de acriloildimetilo, dimeticona, estearato de glicerilo, alcohol de ceilato, lecitina, agua mineral, PCA de sodio, lactato de potasio, colágeno, aminoácidos, trietanolamina, DMDM, hidantoína, yodopropinilo, EDTA de disodio, dióxido de titanio. Los aditivos se pueden agregar a una concentración tal que el lubricante acuoso sea hipoosmótico, hiperosmótico o isoosmolar en comparación con los fluidos vaginales o sangre o tejido. Por lubricante hipoosmótico se entiende que la osmolalidad del lubricante es menor que la del fluido vaginal, sangre o fluido de tejidos. Por el contrario, un lubricante hiperosmótico tiene una osmolalidad mayor que la del fluido vaginal, sangre o fluido de tejido, mientras que un lubricante isoosmótico coincide aproximadamente con la osmolalidad del fluido vaginal, la sangre o fluido de tejido.
Los lubricantes hiperosmóticos pueden ser acuosos o no acuosos. Dichos lubricantes no acuosos pueden ser solubles en agua (es decir, al menos 1 mg/mL a 25 °C). Los lubricantes hiperosmóticos se pueden preparar a partir de concentraciones apropiadas de varios agentes que incluyen, pero no se limitan a, glicerol, polietilenglicol, propilenglicol, carragenano (es decir, polisacáridos sulfatados), otras sustancias lubricantes o hidratantes, sales y agentes acuosos hiperosmóticos, y similares. Los lubricantes hiperosmóticos pueden incluir, 100% glicerol o mezclas de agua y glicerol tal como al menos 4% en peso, aproximadamente 4% en peso, aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 20% en peso, aproximadamente 30% en peso, aproximadamente 40% en peso, aproximadamente 50% en peso, aproximadamente 60% en peso, aproximadamente 70% en peso, aproximadamente 80% en peso, aproximadamente 90% en peso, aproximadamente 91% en peso, aproximadamente 92% en peso, aproximadamente 93% en peso, aproximadamente 94% en peso, aproximadamente 95% en peso, aproximadamente 96% en peso, aproximadamente 97% en peso, aproximadamente 98% en peso, aproximadamente 99% en peso de glicerol, o rangos entre y que incluyen cualquiera de dos de dichos valores. Los lubricantes hiperosmóticos también pueden incluir, por ejemplo, 100% de propilenglicol o mezclas de agua y propilenglicol tal como aproximadamente 3% en peso, aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 20% en peso, aproximadamente 30% en peso, aproximadamente 40% en peso, aproximadamente 50% en peso, aproximadamente 60% en peso, aproximadamente 70% en peso, aproximadamente 80% en peso, aproximadamente 90% en peso, aproximadamente 91% en peso, aproximadamente 92% en peso, aproximadamente 93% en peso, aproximadamente 94% en peso, aproximadamente 95% en peso, aproximadamente 96% en peso, aproximadamente 97% en peso, aproximadamente 98% en peso, aproximadamente 99% en peso propilenglicol, o rangos entre y que incluyen cualquiera de dos de dichos valores. En los dispositivos intravaginales de acuerdo con la presente invención, el lubricante acuoso en el lumen del primer segmento puede ser una solución hiperosmótica que comprende glicerol
Sin desear estar limitado a ninguna teoría, se considera que el lubricante de un IVD colocado en la vagina y lleno de glicerol u otro agente hiperosmótico apropiado se difunde por su gradiente de concentración desde el IVD y hacia el espacio vaginal. Debido a que hay potencialmente dos o más especies de difusión (por ejemplo, El agente osmótico en el dispositivo y el líquido fisiológico fuera del dispositivo), se puede producir una codifusión de ambos agentes que conducen a un comportamiento que varía con el tiempo. El dispositivo hiperosmótico también atrae agua de la vagina debido a la baja concentración de agua en el dispositivo y, por lo tanto, está presente un gradiente de concentración de agua en el sistema. El elastómero hidrófilo del IVD se hincha con agua y libera glicerol, sin dejar de atraer agua al dispositivo. Una vez que el glicerol está presente en el lumen vaginal en una concentración que es hiperosmótica a la sangre, el agua se difunde desde el torrente sanguíneo e hidrata la cavidad vaginal junto con el efecto humectante del glicerol. Un beneficio adicional puede ser que el agua absorbida por el polímero que inicialmente fue atraída por el glicerol (u otro agente hiperosmótico) puede actuar posteriormente como una fuente de hidratación que se podría liberar en respuesta a las necesidades de humedad de la mucosa vaginal en un momento más tarde, cuando todo el agente hipoosmótico se haya difundido desde el IVD.
Cuando el lubricante es un gel acuoso, puede incluir, por ejemplo, agua y uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste en conservantes o desinfectantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, ácido bórico, lactato de calcio, glicerina, ácido acético glacial, acetato de hibitano, metil paraben, alcohol feniletílico, sorbato de potasio, propilenglicol, propil parabeno, benzoato de sodio, etil parabeno de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, sorbital, tocoferol), agentes espesantes/gelificantes (por ejemplo, agarosa, silicato de aluminio y magnesio, carbómero, carbopol, carragenanos, sulfato de dermatán, etilcelulosa, dióxido de silicio, goma guar, hidroxietilcelulosa, metacrilato de hidroxietilo, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrao, poliacrilamida, policarbofilo, polietilenglicol, óxido de polietileno, pluronic/poloxámero, alcohol polivinílico, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, hialuronato de sodio, sacarosa, goma xantano), agentes modificadores del pH (por ejemplo, ácido adípico, alquilfumarato, sulfato de aluminio, acetato de calcio, carbonato de calcio, lactato de calcio, ácido cítrico, ácido acético glacial, ácido glutámico, glicina, ácido clorhídrico, ácido láctico, metionina, ácido nítrico, ácido fosfórico, bitartarato de potasio, citrato de dihidrógeno de sodio, citrato de sodio, fosfato dibásico de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, lactato de sodio, fosfato monobásico de sodio, cloruro estannoso, ácido succínico, ácido tartárico), tensioactivos/agentes solubilizantes (por ejemplo, alcohol bencílico, beta ciclodextrina, polioxietilen 20 cetil éter, cremofor, hexahidrato de piperazina, pluronic/poloxámero, polioxietilen lauril éter, lecitina, estearato de polioxietileno, polisorbatos, alcohol polivinílico, silicona, sulfato cetearilo de sodio, lauril sulfato de sodio, sales de sorbato, ésteres de sorbitán, ácido esteárico), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido cítrico, EDTA, ácido fosfórico, ascorbato de sodio, metabisulfito de sodio, ácido tartárico, hidroquinona de butilO terciario), emoliente/emulsionante (por ejemplo, goma arábiga, alantoína, silicato de aluminio y magnesio, bentonita, cera de abejas blanqueada, carbómero, polioxietileno 20 cetil éter, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, palmitato de cetilo, colesterol, coleto, dióxido de silicio coloidal, cremofor, estearato de diglicol, glicerina, monoestearato de glicerilo, estearato de glicerilo, goma guar, lanolina hidratada, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, lactosa, lanolina, lecitina, metilcelulosa, aceite mineral, aceite de palma, polioxietilen lauril éter, estearatos de polioxietileno, polietilenglicol, pluronic/poloxámero, polisorbatos, monoestearato de propilenglicol, octil dodecanol, carboximetilcelulosa de sodio, lauril sulfato de sodio, fosfato monobásico de sodio, ésteres de sorbitán, cera de esperma de ballena, ácido esteárico, alcohol estearílico, trietanolamina, vaselina), agente edulcorante (por ejemplo, aspartamo, dextrosa, maltosa, manitol, sacarina, xilitol), perfumes (por ejemplo, palmitato de isopropilo) glucosa, humectantes (por ejemplo, aloe vera), agentes aromatizantes. El gel lubricante acuoso también puede ser una emulsión de agua. El gel también puede estar en forma seca que se monta sobre el anillo y se hidrata en la vagina mediante el lubricante en solución acuosa. En este caso, el gel seco puede contener un probiótico. Los probióticos son microorganismos vivos que se considera que son saludables para el organismo huésped. De acuerdo la definición adoptada actualmente por la FAO/OMS, los probióticos son: “Microorganismos vivos, que cuando se administran en cantidades adecuadas confieren un beneficio para la salud del huésped, por ejemplo, bacterias del ácido láctico (BAL) o Lactobacillus".
La cantidad de lubricante acuoso que pueden liberar los presentes dispositivos puede variar. Por ejemplo, los presentes dispositivos intravaginales pueden suministrar de 0.001 mg a aproximadamente 1000 mg o incluso hasta 2000 mg de lubricante a la superficie externa del dispositivo por día. En algunas realizaciones la cantidad de lubricante suministrado puede ser al menos aproximadamente 0.01 mg, aproximadamente 0.1 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 2000 mg por día o un rango entre o que incluye cualquiera de dos de los valores anteriores. Otro aspecto de la presente tecnología proporciona que la tasa del lubricante suministrado dependerá de la cantidad de sequedad o agua contenido de agua del epitelio vaginal. Si la vagina está húmeda, se liberará menos lubricante y, si está seca, se liberará más. Esto significa que la cantidad de lubricante que se libera cambiará con el tiempo después de la liberación inicial del dispositivo. Funcionalmente, esta es una tasa de liberación a demanda basada en el contenido de agua del epitelio vaginal.
Los dispositivos intravaginales de la presente tecnología pueden tener un primer segmento que incluye un tubo formado a partir del polímero y que tiene dos extremos. Los extremos del primer segmento se pueden unir entre sí para formar, por ejemplo, un anillo intravaginal. Los dispositivos intravaginales pueden incluir adicionalmente uno o más segmentos adicionales, cada uno de los cuales comprende un polímero, una superficie externa y opcionalmente un lumen. Los segmentos adicionales pueden contener diferentes lubricantes u otras sustancias para suministro a la vagina. Por ejemplo, un segmento puede contener un lubricante en gel acuoso y otro segmento puede contener un lubricante en solución acuosa. Cada segmento adicional puede estar separado de cualquier segmento adyacente por un segmento o tapón de polímero. En una realización ilustrativa, el segmento o tapón de polímero puede ser un poliuretano hidrófobo tal como TECOFLEX o acetato de etileno vinilo. En algunas realizaciones, el polímero del primer segmento es diferente del polímero de al menos un segmento adicional. Por ejemplo, al menos un segmento adicional puede ser un elastómero hidrófobo. En los presentes dispositivos que incluye más de un segmento, el dispositivo puede incluir un segmento sólido y un segmento con un lumen. En algunas realizaciones el segmento que incluye el lumen incluye un lubricante en gel acuoso. En algunas realizaciones, el dispositivo intravaginal se puede rellenar con lubricante acuoso.
Los dispositivos intravaginales de la presente tecnología se pueden diseñar para incluir una o más cámaras de liberación (“vainas”) para la liberación de lubricante(s) adicional(es) u otras sustancias, que incluyen pero no se limitan a fármacos, como se describe en USSN 61/375,671, presentada el 20/8/2010 y titulada “Devices and methods for intravaginal delivery of drugs ant other substances.” Por tanto, en algunas realizaciones, el dispositivo intravaginal incluye adicionalmente una o más vainas cargadas con un agente seleccionado del grupo que consiste en fármacos y probióticos tales como, por ejemplo, Lactobacillus, vitaminas, y minerales. Las vainas se pueden ubicar sobre el lado interno d del anillo o el lado externo del anillo (Véase, por ejemplo, las FIG. 2C, 2F, 6, 8). En algunas realizaciones, el dispositivo intravaginal es un anillo intravaginal que tiene un anillo de almohada sobre el lado interno del anillo. En otros, la vaina contiene un óvulo (véase, por ejemplo, la FIG. 7). El óvulo es un lumen que contiene una solución lubricante no acuosa rodeada por un recubrimiento de gelatina que se disuelve cuando se coloca en la vagina. Dichos óvulos están disponibles como LIQUIBEADS de la marca KY® (División de Productos para el Cuidado de la Salud de Johnson & Johnson de McNeil-PPC, Inc., Skillman, NJ).
Los dispositivos intravaginales de la presente tecnología incluyen una amplia variedad de diseños. Por ejemplo, el dispositivo puede ser un anillo intravaginal. Dichos anillos pueden tener un diámetro externo que varía desde aproximadamente 40 mm hasta aproximadamente 80 mm (por ejemplo, desde aproximadamente 50 mm hasta aproximadamente 70 mm, o aproximadamente 60 mm). El anillo puede tener adicionalmente un diámetro en sección transversal que varía desde aproximadamente 3 mm, desde aproximadamente 5 mm, o desde aproximadamente 7 mm hasta aproximadamente 10 mm o hasta aproximadamente 12 mm, y/o un diámetro interno de aproximadamente 1 mm, aproximadamente 2 mm, aproximadamente 3 mm, aproximadamente 4 mm, o aproximadamente 5 mm a aproximadamente 6 mm, a aproximadamente 8 mm, a aproximadamente 10 mm, o a aproximadamente 11 mm (por ejemplo, 8 mm). Las paredes del anillo pueden variar en grosor desde aproximadamente 0.3 mm hasta aproximadamente 3 mm (por ejemplo, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 o aproximadamente 2 mm). Los anillos pueden ser circulares, ovalados, en forma de lágrima, en forma de reloj de arena o de cualquier otra forma adecuada para uso en la vagina. El anillo o dispositivo puede tener pliegues en forma de acordeón que permitan una capacidad adicional en el lumen, pero suficiente integridad estructural para mantener su forma básica cuando se llena con lubricante acuoso. Los anillos y dispositivos intravaginales de la presente tecnología son flexibles y se pueden construir de tal manera que una fuerza de no más de 10 N sea suficiente para comprimir el anillo o dispositivo en un 10% o, en algunas realizaciones, en un 25%. En ciertas realizaciones, el anillo comprende además un resorte configurado para soportar el anillo o cualquier parte del mismo. El resorte puede estar embebido o insertado en el anillo y rodea al menos un lumen del anillo.
La causa más común de atrofia vaginal es la disminución de estrógenos, que ocurre naturalmente durante la perimenopausia y cada vez más en la posmenopausia. Sin embargo, esta condición a veces puede ser causada por otras circunstancias y puede ocurrir a lo largo de la vida de una mujer. Los síntomas pueden incluir dolor y picazón vaginales, así como relaciones sexuales dolorosas y sangrado después de las relaciones sexuales. El encogimiento de los tejidos puede ser lo suficientemente extrema como para imposibilitar las relaciones sexuales. La causa de la atrofia vaginal suele ser la disminución normal de estrógenos como resultado de la menopausia. Otras causas de disminución de los niveles de estrógeno son la disminución de la función ovárica debido a la radioterapia o quimioterapia, trastorno inmunológico, extirpación de los ovarios, después del embarazo, durante la lactancia, idiopática y debido a los efectos de varios medicamentos: (Tamoxifeno (Nolvadex), Danazol (Danocrine), medroxiprogesterona (Provera), leuprolida (Lupron), nafarelina (Synarel)).
De acuerdo con lo anterior, en otro aspecto, la presente tecnología proporciona el dispositivo intravaginal divulgado en el presente documento para uso en el alivio de resequedad vaginal por vaginitis, inflamación de la vagina, y del tracto urinario externo, debido al adelgazamiento y encogimiento de los tejidos, trastorno de excitación sexual, menopausia, resequedad vaginal inducida por fármaco, dispareunia, trastorno de dolor sexual, embarazo, desequilibrio hormonal, ansiedad o diabetes. El dispositivo puede suministrar cualquiera de los lubricantes acuosos descritos en el presente documento, que incluyen agua, solución acuosa, agua hipoosmolar, solución isoosmolar o hiperosmótica. El lubricante acuoso se puede suministrar al tejido vaginal en forma de líquido, vapor o una combinación de ambos. En algunas realizaciones del dispositivo para uso, el dispositivo suministra de 0.001 a 1000 mg o incluso hasta 2000 mg de lubricante a la superficie externa del dispositivo por día. Se pueden suministrar otras cantidades de lubricante como se describe en el presente documento. El lubricante se puede suministrar durante cualquier período de tiempo que varía desde 1 hora hasta 1 mes. Por lo tanto, el período en el que se suministra el lubricante puede variar desde 1, 2, 3, 4, 5, 10, 18 o 24 horas, o puede variar entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 o 31 días.
La presente tecnología en otro aspecto proporciona métodos para fabricar los dispositivos intravaginales como se describe en el presente documento. Cuando los dispositivos intravaginales son un anillo intravaginal, la moldura de extrusión se une mediante soldadura. Luego, el material se hincha o se carga con lubricante en su forma de anillo final.
En algunas realizaciones, los métodos incluyen agregar un material iónico o no iónico soluble en agua fisiológicamente aceptable a un lumen de un dispositivo intravaginal y exponer (por ejemplo, sumergir) el dispositivo intravaginal al agua. El material iónico puede incluir una sal de haluro alcalino (por ejemplo, NaCl, KCl) y/u otras sales que incluyen, pero no se limitan a, acetato de sodio, acetato de potasio, fosfato de sodio, hidrogenofosfato de sodio. El material no iónico puede incluir, pero no se limita a, glicerol, polietilenglicol o propilenglicol.
Los dispositivos hiperosmóticos serán capaces de atraer agua o lubricante acuoso al interior del lumen interno del anillo sin perforar el lumen. El tiempo que esto puede tardar es entre 1 y 24 horas dependiendo de la permeabilidad de la membrana y la cantidad y naturaleza del atrayente osmótico.
Ejemplos
Ejemplo comparativo 1: IVR tubular de segmento único construido con tubos elastoméricos hidrófobos con múltiples orificios que contienen lubricante en gel acuoso.
Se formó una longitud de los tubos TYGON hidrófobos de 6.5 mm de diámetro externo (Saint-Gobain Corp., París, Francia) con un grosor de pared de 1 mm en un anillo de diámetro de ~55-60 mm, al conectar los extremos de los tubos con un tapón hueco compuesto del mismo material de tubos. Las dimensiones del tapón hueco se eligieron para conectar los extremos de los tubos para formar una estructura de anillo completo. Se perforaron pequeños orificios en los tubos a lo largo de la corona circular externa del anillo con espacios de ~1 cm. Se cargó lubricante acuoso en el lumen mediante una aguja de jeringa. La aplicación de fuerza externa a este anillo (como la que puede surgir de la contracción y relajación de la musculatura vaginal), resultó en la expulsión del gel lubricante (JUICY LUBE) en forma de pequeñas perlas a lo largo de la corona circular externa del anillo a medida que el gel migró desde el lumen a través de los orificios hasta la superficie externa del IVR tubular. El mismo diseño se puede construir con tubos de silicona o EVA de grado médico.
Ejemplo comparativo 2: IVR tubular de segmento único construido con tubos elastoméricos hidrófobos con múltiples ranuras que contienen lubricante acuoso.
Se formó un anillo de dimensiones y construcción similares como se describe en el Ejemplo 1, sin embargo, se separaron las ranuras de los agujeros a lo largo de la corona circular interna del anillo, paralela al eje del anillo central. Se cargó gel lubricante (JUICY LUBE, ID LUBRICANTS, Westridge Laboratories, Inc., Santa Ana, CA) en el lumen mediante una aguja de jeringa. La aplicación de fuerza externa al anillo da como resultado la expulsión del gel lubricante del lumen a través de las ranuras hacia la superficie externa del anillo interno del IVR tubular. En este diseño, las ranuras están comprimidas y, por tanto, cerradas a menos que se aplique una fuerza (como la que puede surgir de la contracción y relajación de la musculatura vaginal) al IVR. Se entenderá que también se pueden colocar ranuras perpendiculares al eje del anillo sobre la corona circular interna del anillo o que se pueden colocar ranuras en la corona circular externa del anillo en cualquier orientación.
Ejemplo 3: IVR tubular de segmento único construido con tubos elastoméricos hidrófilos semipermeables que contiene agua.
Se creó un IVR tubular empleando tubos de TECOPHILIC HP-93A-100. TECOPHILIC HP-93A-100 está elaborado de un poliuretano elastomérico hidrófilo semipermeable que se hincha al 100% de su peso cuando se coloca en agua. Una longitud de estos tubos se sumergió en agua y los dos extremos de los tubos se conectaron entre sí utilizando un conector elaborado de tubos de polietileno que tiene un diámetro externo ligeramente mayor que el diámetro interior de los tubos de TECOPHILIC mientras aún están sumergidos en agua para formar un anillo. Cuando se sacó del agua, el anillo hinchado por agua contenía aproximadamente 5 ml de agua dentro del lumen. El anillo hinchado por agua tenía un diámetro externo de ~60 mm con un diámetro externo de los tubos de ~8 mm. Se estimó que el grosor de la pared de los tubos hinchados por agua era ~2 mm. Se eliminó el exceso de agua de la superficie del anillo. Un dibujo lineal del anillo se muestra en la FIG. 3. La superficie del anillo siguió estando húmeda como resultado de la penetración del agua desde el lumen a través del poliuretano hasta la superficie externa del anillo. Cuando el anillo de poliuretano lleno de agua se puso en contacto con la piel, se observó un efecto humectante e hidratante. Durante varios días, las burbujas de aire se hicieron visibles en el lumen como resultado de la igualación de la presión debido a la migración continua de agua desde el lumen, a través de los orificios microporosos de los tubos de poliuretano y la posterior evaporación de la superficie externa del anillo.
Ejemplo 4: IVR tubular de dos segmentos construido con un segmento elastomérico hidrófilo semipermeable que contiene agua y un segmento elastomérico hidrófobo con múltiples orificios que contienen un lubricante en gel.
Para crear el primer segmento, una primera longitud de tubos hidrófobos elaborados de TYGON, de aproximadamente 50 mm de largo con un diámetro externo de 7 mm se tapó en cada extremo utilizando un pequeño tapón de poliuretano fundido. Dichos tapones se emplearon para evitar/mezclar el contenido al conectar el primer segmento al segundo segmento. Se creó un segundo segmento al tomar una segunda longitud de los tubos elaborados de TECOPHILIC HP-93A-100, un elastómero de poliuretano hidrófilo semipermeable. Los extremos del primer segmento se conectaron a los extremos del segundo segmento utilizando conectores de tubos de polipropileno huecos de tamaño apropiado para formar un anillo. Se colocaron dos orificios de aproximadamente 1 mm de diámetro paralelos al eje del anillo en el primer segmento. El primer segmento se llenó con lubricante en gel utilizando una jeringa. El segundo segmento se llenó con agua, también con una jeringa. El IVR tubular de dos segmentos así construido liberó tanto una pequeña cantidad de lubricante vaginal como lubricante acuoso durante un período de tiempo.
Ejemplo 5: IVR tubular de dos segmentos construido con un segmento elastomérico hidrófilo semipermeable que contiene agua y un segmento elastomérico hidrófobo con múltiples orificios que contienen lubricante vaginal.
Como variación del Ejemplo 4, se perforaron dos orificios de aproximadamente 1 mm de diámetro perpendiculares, en lugar de paralelos, al eje del anillo. Se logró un efecto similar al del Ejemplo 4.
Ejemplo 6: Tubos hidrófobos plegables.
El IVR del Ejemplo 5 se puede modificar al emplear tubos hidrófobos, que tienen pequeños orificios y es plegable bajo presión vaginal. Dicha presión proporciona la fuerza necesaria para expulsar el lubricante vaginal del lumen a través de los orificios y hacia la superficie externa del IVR tubular.
Ejemplo comparativo 7: Tubos hidrófobos plegables con una banda de soporte.
El IVR del Ejemplo Comparativo 1 se puede modificar mediante la incorporación de una banda de material de resorte flexible (por ejemplo, nailon o acero para resortes) en el anillo, proporcionando soporte al anillo así como una fuerza de retracción útil para la retención del anillo en el canal vaginal.
Ejemplo 8: IVR que contienen membranas, con soporte estructural.
En un ejemplo, los tubos hinchables en agua se elaboran delgados, con un grosor de pared de, pero no limitado a, 0.1 mm a 3 mm para permitir el suministro de la solución lubricante acuosa. Es posible que esta estructura delgada no sea lo suficientemente fuerte como para proporcionar una fuerza de contrapeso para mantener el anillo en el canal vaginal. Por lo tanto, los tubos hinchables en agua se pueden reforzar utilizando una serie de estructuras de soporte que son bien conocidas en la técnica. En un aspecto, los tubos hinchables en agua se extruyen con un diámetro de sección transversal de, pero no limitado a, 2 mm a 10 mm, y se envuelve con una estructura de soporte de malla de fibra y luego se encamisa con otra capa de tubos hinchables en agua fundidos. En otra realización, los tubos hinchables en agua de un diámetro de sección transversal de, pero no limitado a, 2 mm a 10 mm se encamisa sobre un resorte o una estructura de soporte de malla metálica que está elaborada de materiales que incluyen, pero no se limitan a, titanio, KEVLAR, nailon, fibra de carbono, acero inoxidable u otros materiales o polímeros similares a resortes que se pueden encamisar en una herramienta de molde de encamisado. Los tubos hinchables en agua resultantes cuando se forma en anillo tendría una fuerza para comprimir el IVR en un 10% de su diámetro externo inicial de, pero no limitado a, aproximadamente 0.25 a 10 N. El tubo resultante se corta en la longitud correcta de, pero no limitado a aproximadamente 10 a 30 cm y se forma en un anillo soldando directamente los extremos de los tubos hinchables en agua juntos. En otro aspecto, se utiliza un conector para formar anillos a partir de la longitud de los tubos hinchables en agua. El conector es una parte que encamisa los tubos hinchables en agua o se inserta en los tubos hinchables en agua. El conector se suelda en los tubos hinchables en agua haciendo un dispositivo hermético al lubricante en solución acuosa intacto donde el lubricante en solución acuosa no tiene fugas a través de la conexión de los dos extremos de los tubos hinchables en agua. La soldadura se realiza mediante soldadura con solvente, soldadura térmica, soldadura por inducción, soldadura a tope u otras técnicas de soldadura termoplástica bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. El dispositivo está seco en este punto y se llena con el lubricante en solución acuosa.
En un ejemplo de llenado, el lubricante en solución acuosa se llena en el dispositivo a un volumen de, pero no limitado a, 1 a 12 mL, a través de una jeringa o aparato de llenado similar que ingresa al dispositivo a través de un puerto integrado en el conector que se vuelve a sellar después de retirar la jeringa. En otra realización, el puerto de llenado de lubricante de solución acuosa se monta en los tubos hinchables en agua.
Ejemplo 9 IVD con válvulas de retención.
En otro ejemplo, el dispositivo con una pared delgada colapsaría debido a la cantidad reducida de lubricante en solución acuosa en el núcleo del dispositivo después de ser colocado en la vagina. Este problema se alivia al agregar una estructura de soporte al elastómero hinchable en agua del dispositivo. En otro ejemplo, se forma en el dispositivo una válvula de retención que permite la entrada de gases al dispositivo, pero que no permite que salga agua apreciable del anillo a través de la válvula de retención. En un ejemplo, la válvula de retención se ensambla en el conector que conecta los dos extremos de los tubos hinchables en agua en forma de toro (es decir, un IVR). En otro ejemplo, la válvula de retención se monta en los tubos hinchables en agua. En aún otro ejemplo, una pieza de membrana permeable al gas, por ejemplo, GORE-TEX, se monta en el conector y permite que entre aire en el dispositivo después de que se libere la solución de lubricante acuosa. En otro ejemplo, la membrana permeable a los gases se monta sobre un orificio que se forma en los tubos hinchables en agua.
Ejemplo 10: Rigidificación de tubos hidrófilos.
En un ejemplo, los tubos hinchables en agua son delgados, con un grosor de pared de, pero no limitado a, 0.1 mm a 3 mm para permitir el suministro del lubricante en solución acuosa. Es posible que esta estructura delgada no sea lo suficientemente fuerte como para proporcionar una fuerza de contrapeso para mantener el dispositivo en el canal vaginal. Por lo tanto, los tubos hinchables en agua se pueden reforzar utilizando varias estructuras de soporte que son bien conocidas en la técnica. En un aspecto, los tubos hinchables en agua se extruyen con un diámetro de, pero no se limita a, 2 mm a 10 mm y se envuelve con una estructura de soporte de malla de fibra y luego se encamisa con otra capa de tubos hinchables en agua fundido. En otra realización, los tubos hinchables en agua se encamisan sobre un resorte o una estructura de soporte de malla metálica que está hecha de materiales, que incluyen, pero no se limitan a, titanio, KEVLAR, nailon, fibra de carbono, acero inoxidable u otros materiales o polímeros similares a resortes que se puede encamisar en un molde de encamisado. Los tubos hinchables en agua resultantes cuando se forma en anillo tendrían una fuerza para comprimir el IVR un 10% de su diámetro externo inicial de, pero no limitado a, 0.25 a 10 N. El tubo resultante se corta en la longitud correcta de, pero no limitada a aproximadamente 10 a 30 cm y se forma en un anillo soldando directamente los extremos de los tubos hinchables en agua juntos.
En una realización, el lumen del dispositivo de este ejemplo se llena con agua. En otra realización, una formulación formadora de gel se adhiere a o se inserta en el anillo. La formulación formadora de gel incluye polímeros tales como, pero sin limitación, hidroxietilcelulosa, carragenanos, sulfato de dermatán, hidroxipropilcelulosa, óxido de polietileno, metilcelulosa. La formulación formadora de gel también puede incluir lanolina, aloe vera, humectantes, conservantes, vitaminas y probióticos u otros agentes conocidos por aquellos expertos en la técnica. Un aspecto utiliza un conector que se adhiere en el extremo de los tubos hinchables en agua y se utiliza para formar un toro a partir de la longitud de los tubos hinchables en agua. El conector es una parte que encamisa los tubos hinchables en agua o se inserta en los tubos hinchables en agua. En otro aspecto, el conector se ha adherido a la capacidad de contener un gránulo comprimido de formulación formadora de gel. El conector se suelda en los tubos hinchables en agua haciendo un dispositivo intacto y hermético al lubricante en solución acuosa donde el lubricante en solución acuosa no tiene fugas a través de la conexión de los dos extremos de los tubos hinchables en agua. La soldadura se realiza mediante soldadura con solvente, soldadura térmica, soldadura por inducción, soldadura a tope u otras técnicas de soldadura termoplástica bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. El dispositivo está seco en este punto y se llena con el lubricante en solución acuosa.
Ejemplo 11: Dispositivo de IVR de depósito doble
Se construyó un IVR que contenía dos depósitos separados. Un depósito estaba elaborado de un polímero hidrófilo y el otro de un polímero hidrófobo con poros en el elastómero. Estos depósitos separados se pueden utilizar para contener y liberar diferentes líquidos/lubricantes. El primer segmento (polímero hidrófilo) suministró el lubricante en solución acuosa y el segundo segmento (polímero hidrófobo) suministró el lubricante en gel acuoso. El lubricante en gel acuoso se administra a través de los poros de la pared de los tubos.
En este ejemplo, el dispositivo se fabricó a partir de un segmento de tubos TECOFLEX EG-85A de 80 mm de longitud (5.5 mm de sección transversal x 1.5 mm de grosor de pared) y una longitud de 80 mm de segmento de tubos de poliuretano termoplástico alifático hidrófilo alifático (5.5 mm sección transversal x 0.7 mm de grosor de pared). Los extremos del segmento TECOFLEX se sellaron utilizando un troquel de unión de PlasticWeld Systems, Inc. (Newfane, NY) (HPS-EM; precalentado 10 segundos, calentado 11 segundos, enfriado 15 segundos, potencia 16%, distancia de recorrido de 3 mm). Después de sellar los extremos, se utilizó una broca de 0.5 mm para perforar agujeros a lo largo de un lado del tubo sellado, aproximadamente cada 3 mm comenzando y terminando a 20 mm de cada extremo para dar 20 agujeros. Estos orificios solo se perforaron en una pared del tubo, formando un canal desde el lumen interno hasta la superficie del tubo. En otras realizaciones, los orificios se pueden perforar alrededor de la varilla axialmente de tal manera que los orificios apunten en muchas direcciones. En otra realización, este diseño se puede configurar como un dispositivo similar a un tampón. Los extremos del segmento de poliuretano termoplástico alifático hidrófilo se sellaron utilizando un troquel de unión (HPS-EM). Al colocar la abrazadera a 9 mm de la abertura del troquel, un ciclo de precalentamiento de 6 segundos fue seguido por un ciclo de calentamiento de 7 segundos seguido de un ciclo de enfriamiento de 10 segundos. Los extremos de cada segmento se unieron utilizando un troquel dividido para soldador por inducción (HPS-20). Los extremos se colocaron en el troquel, se sujetaron y se sometieron a un ciclo de 25 segundos al 50% de potencia seguido de inmersión de 12 segundos y un ciclo de enfriamiento de 20 segundos, lo que resultó en la unión de los extremos y luego se repitió para formar el anillo. Durante la soldadura, los poros del segmento TECOFLEX se configuraron para colocar los orificios perforados a lo largo de la corona circular interna del IVR. Los IVR se recocieron a 65 °C durante 5 minutos y se enfriaron a 10 °C durante 20 minutos. Se insertó una aguja de 0.360 mm (calibre 27) a lo largo de la corona interna del IVR a través de la unión y en el lumen del lado TECOPHILIC. Se insertó otra aguja en el lumen del otro lado de la unión y se utilizó una jeringa de 3 mL para inyectar 0.5 gramos de agua en el IVR hasta que el líquido comenzó a salir por la otra aguja, llenando de esta manera el lado TECOPHILIC del dispositivo de IVR. Después de sumergir el IVR durante 1 día en 100 ml de agua, se utilizó una aguja de 0.360 mm (calibre 27) y una jeringa de 3 ml para inyectar el lumen del lado de TECOFLEX con 0.1 gramos de un 0.2% en peso de mezcla de azul de metileno/Jelly de la Marca KY® (División de Productos para el Cuidado de la Salud de Johnson & Johnson de McNeil-PPC, Inc., Skillman, NJ).
En otro aspecto, los dispositivos descritos anteriormente se pueden fabricar mediante un proceso de moldeo por inyección de múltiples etapas en el que los tubos hinchables en agua se forma en el dispositivo mediante métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Ejemplo 12: IVR de diferentes formas.
Las formas de cualquiera de los IVR de la presente tecnología se pueden modificar para promover una mayor comodidad y/o promover un mayor contacto con el canal vaginal. Por ejemplo, el IVR se puede deformar o cambiar de una forma toroide. De hecho, cualquiera de los ejemplos enumerados se adapta fácilmente a la forma cilíndrica, como la de un tampón (véanse los Ejemplos 40-41 a continuación). En un aspecto, el IVR tiene una forma similar a un “acordeón” o “fuelle” para aumentar el área de la superficie de los tubos que está en contacto con el epitelio vaginal. En otro aspecto, la forma del IVR es elíptica, lo que aumenta la comodidad del paciente. En otro aspecto, las vainas o núcleos están ubicados en la porción externa del IVR, en lugar de en la porción interna del IVR. El concepto de vainas o núcleos en el IVR es la adición de una o dos o más vainas o núcleos conectados o insertados en el IVR. Las vainas o núcleos suministran sustancias tales como carragenanos simultáneamente con el lubricante en solución acuosa. En otro aspecto, el anillo se dobla fuera del plano para curvarlo, lo que puede aumentar la comodidad de la paciente y aumentar el área de la superficie en contacto con el epitelio vaginal. En un aspecto adicional, el anillo tiene la forma de un “reloj de arena”, lo que también aumenta la comodidad del paciente. En un aspecto adicional, el IVR se prepara en forma de círculo, con “almohadillas” contiguas en cuatro lados de la porción interna del anillo que contiene una mayor cantidad de lubricante en solución acuosa. Las dimensiones del anillo son de aproximadamente 60 mm de diámetro total. La porción externa del anillo que contiene el lubricante en solución acuosa tiene un diámetro de 3 a 10 mm, y el diámetro es de aproximadamente 7 mm de tubos de polímero hinchado. Las almohadillas contiguas adheridas a los cuatro lados de los tubos internos están entre 10 y 25 mm hacia adentro desde el borde exterior de los tubos. Esto dejaría hasta 10 mm de espacio hueco en el centro del IVR “acolchado” para el lubricante fluido. Ejemplo 13: Método de inserción.
En aún otro aspecto, el dispositivo se inserta en la vagina utilizando un dispositivo o aplicador de anillo (WO/1999/038468 y Patente de Estados Unidos No. D442,688) o aplicadores de productos femeninos similares a los suministrados con tampones y lubricante o productos humectantes.
Ejemplo 14: Agentes acidificantes en el IVR.
Un ejemplo de IVR incluye agentes modificadores del pH (por ejemplo, ácido adípico, fumarato de alquilo, sulfato de aluminio, acetato de calcio, carbonato de calcio, lactato de calcio, ácido cítrico, ácido acético glacial, ácido glutámico, glicina, ácido clorhídrico, ácido láctico, metionina, ácido fosfórico, bitartarato de potasio, citrato de dihidrógeno de sodio, citrato de sodio, fosfato dibásico de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, lactato de sodio, fosfato monobásico de sodio, ácido succínico, ácido tartárico) en el lubricante acuoso para promover la acidez natural de la vagina.
Ejemplo 15: Liberación continua de lubricante acuoso.
Se administra un IVD de la presente tecnología, por ejemplo, un IVR, a una mujer que lo necesita o lo desea y se libera continuamente una cantidad suficiente del lubricante acuoso y opcionalmente no acuoso (incluyendo, por ejemplo, lubricante en gel) sobre 24 a 72 horas o hasta 5 a 7 días o hasta 30 días para aliviar la sequedad vaginal o las molestias vaginales. En otro aspecto, se libera una cantidad suficiente de lubricante acuoso (y lubricante en gel) de forma continua durante varios minutos a varias horas (hasta 24 horas) para proporcionar alivio de la sequedad vaginal o malestar vaginal. En otro aspecto, se libera una cantidad suficiente de lubricante acuoso y lubricante en gel continuamente durante varios días (3 a 7 días) para proporcionar alivio de la sequedad vaginal o malestar vaginal. En otro aspecto, el lubricante en solución acuosa y el lubricante en gel se liberan de tal manera que proporcionarían un alivio suficiente de la sequedad o molestias vaginales y se utilizarían según sea necesario o como una base necesaria desde varios minutos hasta varios días. El IVD permanece en su lugar desde varios minutos hasta varios días y se retira cuando la mujer determina que tiene suficiente alivio, o lo utiliza durante el tiempo que desee hasta varios días.
Ejemplo comparativo 16: IVR de matriz de polímero sólido construido con TECOPHILIC SP-80A-150
1. Extrusión de TECOPHILIC SP-80A-150
Se extruyó el polímero hidrófilo TECOPHILIC SP-80A-150 (Lubrizol Advanced Materials, Inc., Cleveland, OH) para formar varillas de polímero utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Brevemente, se utilizó una extrusora de un solo tornillo Brabender (CW Brabender Instruments, Inc., South Hackensack, NJ) para extrudir aproximadamente 200 g de TECOPHILIC SP-80A-150 (secado al 0.077% de agua) a través de un troquel de varilla de 4.5 mm para dar una varilla de 5.5 mm de sección transversal. Las temperaturas fueron T1 = 125 °C, T2 = 120 °C, T3 = 120 °C, T4 = 115 °C con una velocidad de tornillo de 25 rpm.
2. Procedimiento para preparar el dispositivo de IVR de TECOPHILIC SP-80A-150
Se construyó un IVR de matriz que es capaz de contener varios fluidos utilizando polímeros hinchables en agua que se pueden hidratar (hinchar) hasta pero no limitado a 150% de su masa seca, tal como con TECOPHILIC SP-80A-150. Las varillas de TECOPHILIC SP-80A-150 (5.5 mm de sección transversal) se cortaron a 110 mm y los extremos se unieron mediante soldadura por inducción utilizando un soldador de troquel dividido (HPS-20) con ajustes de 45% de potencia durante 25 segundos seguidos de 18 segundos de inmersión y 20 segundos de enfriamiento. Una vez que se completó la unión, se dejó enfriar durante 10 minutos en el interior de un vaso de precipitados pequeño para soportar la unión de enfriamiento. Después de almacenamiento durante la noche, los anillos se recocieron para hacer circular el dispositivo al: 1) asegurar los anillos alrededor del cuello cilíndrico de un matraz Erlenmeyer de 125 mL y calentar en un horno de convección a 80 °C durante 5 minutos, luego enfriar con aire a temperatura ambiente durante 10 minutos.
3. Procedimiento para preparar el dispositivo de IVR de matriz isoosmolar
Se preparó un IVR de matriz cargada con fluido isoosmolar como sigue. Se colocaron anillos intravaginales (IVR) de Te Co Ph ILIC SP-80A-150 en 100 mL de tampón acetato 100 mM, que contenía NaCl 30 mM (pH 5, 305 mOsm) durante 4 días para hinchar el polímero hasta equilibrio.
4. Procedimiento para preparar el dispositivo de IVR de matriz hipoosmolar
Se preparó un IVR de matriz cargada con un fluido hipoosmolar como sigue. Se colocaron los IVR de TECOPHILIC SP-80A-150 en 100 mL de agua destilada desionizada (DDI) durante 4 días para hinchar el polímero hasta equilibrio.
5. Procedimiento para preparar el dispositivo de IVR de matriz hiperosmolar
Se preparó un IVR de matriz cargada con un fluido hiperosmolar. Los IVR de TECOPHILIC SP-80A-150 se colocaron en 100 mL de una mezcla 70/30% v/v de tampón acetato 100 mM con NaCl 30 mM y glicerol 3.8 M (pH 5, 428 mOsm) durante 4 días para hinchar el polímero a equilibrio. Alternativamente, el glicerol se podría reemplazar con propilenglicol.
6. Procedimiento para preparar el dispositivo de IVR de matriz de VFS
Se preparó un IVR de matriz cargada con simulante de fluido vaginal (VFS) como sigue. Para preparar 1 L de VFS se combinó lo siguiente: 5 g de glucosa, 3.51 g de NaCl, 2.0 g de ácido láctico, 0.4 g de urea, 0.222 g de hidróxido de calcio, 0.16 g de glicerina, 0.02 g de albúmina de suero bovino, Se agregaron 1 g de ácido acético glacial y 1.4 g de hidróxido de potasio al agua DDI. Posteriormente, se agregaron 5 mL de HCl 1 M para llevar el pH a 4.21 y luego se agregó agua DDI hasta un volumen de 1 L. Se colocó un IVR de TECOPHILIC SP-80A-150 en 100 mL de v Fs durante 3 días para hinchar el polímero hasta equilibrio con 3.2 mL de VFS.
Ejemplo comparativo 17: IVR de matriz de poliuretano de silicona hidrófila
El propósito del siguiente prototipo era construir un IVR a partir de un material de silicona. En esta realización, se cortaron segmentos de varilla de poliuretano de silicona hidrófila (DSM Biomedical, Berkeley, CA) a 155 mm (sección transversal de 5.2 mm). Los extremos se unieron al soldar a tope los segmentos juntos (potencia máxima, tiempo de fusión de 8 segundos) para formar un anillo. Se eliminó el evaporado súbito resultante del anillo de polímero después de curar durante la noche.
Ejemplo comparativo 18: Dispositivo de matriz TECOPHILIC HP-93A-100 con soporte de vaina
Se construyó un IVD combinando un IVR de matriz de polímero hinchable con una sección elastomérica no hinchable para sujetar una vaina. Una vaina es una cámara polimérica que tiene al menos un orificio a través del cual se libera una formulación cuando entra en contacto con la cavidad vaginal. La cámara contiene una formulación de liberación sostenida, en la que la formulación incluye un polímero hinchable en agua y una sustancia administrable por vía intravaginal. Por “formulación de liberación sostenida” se entiende una formulación de la sustancia administrable por vía intravaginal que se libera en el transcurso de un período de una o más horas hasta varios días. Se cortó un segmento de 30 mm, que incluye el soporte para vainas, de un soporte para vainas TECOFLEXEG-85A moldeado por inyección. Se cortó una varilla TECOPHILIC HP-93A-100 (sección transversal de 4.6 mm) a 105 mm. El segmento de polímero TECOPHILIC se recoció para formar un anillo con alta circularidad a 70 °C durante 5 minutos dentro de un vaso de precipitados de 100 mL y luego se enfrió a temperatura ambiente (Tem. amb.) durante 15 minutos para proporcionar la curvatura inicial al segmento. Se formó un anillo al soldar a tope (potencia máxima, 8 segundos de fusión) los extremos de la varilla TECOPHILIC a los extremos del segmento de soporte de vainas TECOFLEX.
Ejemplo 19: Dispositivo de depósito TECOPHILIC HP-93A-100 con soporte de vaina
El presente dispositivo combina un IVR de depósito hinchable con una sección no hinchable para contener una vaina. Se cortó por la mitad un IVR de soporte para vainas TECOFLEX EG-85A moldeado por inyección para que cada mitad incluyera un soporte para vainas y tuviera 80 mm de longitud. Los tubos de TECOPHILIC HP-93A-100 (sección transversal de 4.8 mm y grosor de pared de 250 pm) se cortó a 76 mm. Se cortó un resorte de acero inoxidable (sección transversal de 4.01 mm, diámetro de alambre de 0.51 mm, 3 bobinas/cm) a 80 mm. Se superpusieron 5 mm de los tubos de TECOPHILIC sobre la varilla TECOFLEX y luego se envolvieron en una pieza de lámina de aluminio de 5 mm de ancho y 80 mm de largo para aumentar la sección transversal a 5.5 mm. La unión se colocó en una soldadora por inducción al 45% de potencia durante 25 segundos, seguido de una inmersión de 8 segundos y un enfriamiento de 10 segundos para unir los tubos a la varilla. El resorte se insertó en el tubo y se comprimió para que el otro extremo del tubo se pudiera superponer a la varilla y se repitió el procedimiento de arriba para formar un anillo. La eliminación de la lámina de aluminio dio como resultado un IVR completo.
Ejemplo 20: Vainas de Lactobacillus
En el presente ejemplo, las cápsulas se construyeron a partir de acrilonitrilo butadieno estireno (ABS) con el fin de contener y liberar gránulos hechos de materiales tales como Lactobacillus. Las vainas se insertaron en IVD de matriz (comparativa) y de depósito que tenían soportes para vaina (descritos anteriormente en el Ejemplo comparativo 18 y el Ejemplo 19). Los gránulos se fabricaron a partir de polvo contenido en cápsulas de Multi Acidophilus de Natural Factors (Coquitlam, BC, Canadá). Aproximadamente 170 mg del polvo se prensaron en un gránulo de 4.6 mm de altura X 6 mm de diámetro durante 1.5 minutos a 2268 kg (5000 libras) de presión utilizando una prensa de mesa manual (Carver Inc., Wabash, IN). Las vainas de ABS se fabricaron sobre un torno al utilizar reserva de varilla de ABS de 0.635 cm (1/4 pulgadas) con dimensiones internas de 5.8 mm de altura y un diámetro de 6.5 mm. Los gránulos se insertaron en estas vainas y se pegaron tapas o tapones de ABS con un orificio de 1.5 mm sobre las vainas utilizando cemento ABS, que selló el gránulo en el interior. Una vaina se inserta en un soporte de vaina de matriz comparativo y un soporte de depósito de vaina para los estudios de liberación
Ejemplo comparativo 21: IVR con soporte de vaina de matriz y 100% de gránulos de Lactobacillus
Se construyó un IVR que combina una sección hinchable en agua y una sección no hinchable que sostiene y que libera un gránulo de Lactobacillus. Se utilizó un soporte de vaina de matriz TECOPHILIC HP-93A-100 IVR (descrito anteriormente). Aproximadamente 170 mg del polvo interior de las cápsulas de Multi Acidophilus Natural Factors se comprimieron en un gránulo de 4.6 mm de altura X 6 mm de diámetro durante 1.5 minutos a 2268 kg (5000 libras) de presión utilizando una prensa de mesa manual. Se pegó un gránulo de Lactobacillus (6 mm de diámetro X 4.6 mm de altura, 0.1717 g) en un orificio circular en el elastómero elaborado mediante moldeo por inyección utilizando el adhesivo TECOFLEX 1-MP. Solo uno de los lados circulares expuestos del gránulo cilindrico se recubrió con pegamento. Se ha fabricado un dispositivo idéntico con una tira adhesiva removible que cubre el gránulo para evitar fugas o dispensación del contenido en los dispositivos antes de uso.
Ejemplo 22: Gránulo/vaina de HPC/Lactobacillus
Se construyó un IVR que puede liberar Lactobacillus desde una vaina. La vaina está elaborada de ABS y contiene y libera material que está en la forma de gránulo compuesto de una mezcla de HPC/Lactobacillus. En esta realización, los gránulos se elaboraron al combinar hidroxipropilcelulosa (HPC) de Klucel GF Pharm (Hercules Inc., Wilmington, DE) con el polvo obtenido de cápsulas de Multi Acidophilus Natural Factors (50/50% en peso). Aproximadamente 170 mg del polvo se presionaron en un gránulo de 4.6 mm de altura x 6 mm de diámetro durante 1.5 minutos a 2268 kg (5000 libras) de presión utilizando una prensa de mesa manual. Los gránulos se insertaron en vainas de ABS con dimensiones internas de 5.8 mm de altura y 6.5 mm de diámetro. Se pegaron tapas de ABS con un orificio de 1.5 mm sobre las vainas utilizando un cemento ABS para sellar el gránulo en el interior. Se insertó una vaina en un soporte de vaina de matriz comparativa (del Ejemplo 18) y un soporte de vaina de depósito (del Ejemplo 19) para estudios de liberación. Se ha fabricado un dispositivo idéntico con una tira adhesiva removible que cubre la vaina para evitar fugas o dispensación del contenido en la vaina antes de uso.
Ejemplo 23: Dispositivo de gránulo/vaina de HEC
En el presente ejemplo, las vainas se construyeron a partir de ABS con el fin de contener y liberar gránulos elaborados de materiales tales como lubricante de hidroxietilcelulosa (HEC). Los gránulos se elaboraron a partir de 1% en peso de isotiocianato de rodamina B-Dextrano y 99% en peso de hidroxietilcelulosa de Natrasol™ 250 HX (HEC). Aproximadamente 170 mg del polvo se comprimieron en un gránulo de 4.6 mm de altura x 6 mm de diámetro durante 1.5 minutos a 2268 kg (5000 libras) de presión utilizando una prensa de mesa manual (Carver Inc., Wabash, IN). Los gránulos también se elaboraron a partir de 100% en peso de hidroxietilcelulosa de Natrasol™ 250 HX utilizando un método idéntico. Los gránulos se insertaron en vainas de ABS con dimensiones internas de 5.8 mm de altura y 6.5 mm de diámetro. Se pegaron tapas de ABS con un orificio de 1.5 mm sobre las vainas utilizando un cemento ABS para sellar el gránulo en el interior. Se insertó una vaina en un soporte de vaina de matriz comparativa (del Ejemplo 18) y un soporte de vaina de depósito (del Ejemplo 19) para estudios de liberación. Se ha fabricado un dispositivo idéntico con una tira adhesiva removible que cubre el gránulo para evitar fugas o dispensación del contenido en el dispositivo antes de uso.
Ejemplo comparativo 24: LIQUIBEADS® de la marca K-Y® en un dispositivo de soporte de vaina de matriz
En el presente ejemplo, se montó un óvulo de glicerina tal como el óvulo LIQUIBEADS® de la marca KY® en un soporte de vaina de IVR de matriz. Se utilizó un soporte de vaina de matriz comparativa Tecophilic HP-93A-100 IVR (del Ejemplo 18). El soporte de vaina se estiró sobre una llave Allen de 10 mm y se recoció en un horno durante 5 minutos a 100 °C. A continuación, se estiró el soporte de vaina sobre un vial de centelleo de 5 mL y se colocó en el horno durante 5 minutos a 100°C. Después de enfriar a temperatura ambiente durante 20 minutos, se insertó un óvulo LIQUIBEADS® marca K-Y® en el soporte de vaina.
Ejemplo comparativo 25: Dispositivo de depósito TECOPHILIC HP-60D-35 lleno con glicerol
Se construyó un depósito de IVR lleno con glicerol como sigue. Los anillos intravaginales se construyeron utilizando tubos de poliuretano termoplástico alifático hidrófilo TECOPHILIC HP-60D-35 con una sección transversal de 4.8 mm y un grosor de pared de 1.10 mm. Los tubos se cortaron a una longitud de 170 mm y ambos extremos se sellaron utilizando un troquel formador de puntas. Dado que la sección transversal de los tubos era más pequeña que el diámetro interior de 5.5 mm de las abrazaderas del troquel de unión, se desactivó el aire que presuriza las abrazaderas. Las abrazaderas no presurizadas todavía se utilizaban para sostener y guiar los tubos en el troquel. Al colocar la abrazadera a 1 cm de la abertura del troquel, un ciclo de precalentamiento de 10 segundos fue seguido por un ciclo de calentamiento de 11 segundos, con los tubos cargados manualmente en la abertura del troquel después del ciclo de precalentamiento de 10 segundos. Siguió un ciclo de enfriamiento de 15 segundos que resultó en una punta de 2­ 3 mm. Después de sellar ambos extremos, se utilizó un soldador por inducción para unir los extremos para formar un anillo. Los extremos se colocaron en el troquel, se sujetaron y se sometieron a un ciclo de 27 segundos a 45% de potencia, que fue seguido por una inmersión de 18 segundos y un ciclo de enfriamiento de 15 segundos. Alternativamente, el glicerol se podría reemplazar con propilenglicol.
Ejemplo 26: Dispositivos de lumen de poliuretano alifático termoplástico hidrófilo (0.7 mm de grosor de pared)
Un depósito de IVR construido con poliuretano alifático termoplástico hidrófilo (DSM Biomedical, Berkeley, CA), similar a TECOPHILIC HP-60D-35 (5.5 mm de sección transversal x 0.7 mm de grosor de pared) se cortó a 169 mm y los extremos se sellaron utilizando un troquel de unión (HPS-EM; precalentado 6 segundos, calentado 7 segundos, enfriado 10 segundos, potencia 20%, distancia de recorrido de 9.0 mm). Después de sellar, los extremos se soldaron juntos utilizando un soldador de inducción (25 segundos de 55% de potencia, 15 segundos de inmersión, 15 segundos de enfriamiento). Después de curar durante la noche, se insertaron dos agujas de 0.360 mm (calibre 27) a través de la unión en el lumen. En otra realización, las agujas de la jeringa se insertaron a través de la pared interior del toro, que está bajo compresión. Se utilizó una jeringa llena con varios líquidos descritos en los Ejemplos 28, 29 y 31 a continuación para llenar el lumen con la mezcla a través de las agujas de una jeringa. En la presente invención, el lumen del primer segmento comprende un lubricante acuoso. En una realización, se utilizó adhesivo TECOFLEX 1-MP para sellar los orificios de la aguja de la jeringa después del llenado.
Ejemplo 27: Dispositivos de lumen de poliuretano alifático termoplástico hidrófilo (grosor de pared de 1.5 mm)
Se utilizó un depósito de IVR construido con poliuretano alifático termoplástico hidrófilo, similar a TECOPHILIC HP-60D-35 (5.5 mm de sección transversal x 1.5 mm de grosor de pared) se cortó a 169 mm y los extremos se sellaron utilizando un troquel de unión (HPS-EM; precalentado 10 segundos, calentado 11 segundos, enfriado 15 segundos, potencia 16%, distancia de recorrido de 4.0 mm). Después de sellar, los extremos se soldaron juntos utilizando un soldador de inducción (25 segundos de 55% de potencia, 15 segundos de inmersión, 15 segundos de enfriamiento). Después de curar durante la noche, se insertaron dos agujas de 0.360 mm (calibre 27) a través de la unión en el lumen. En otra realización, las agujas de la jeringa se insertaron a través de la pared interior del toro, que está bajo compresión. Se utilizó una jeringa llena con varios lubricantes como se describe en los Ejemplos 30 y 32 a continuación para llenar el lumen con la mezcla a través de las agujas de jeringa. En la presente invención, el lumen del primer segmento comprende un lubricante acuoso. En una realización, se utilizó adhesivo TECOFLEX 1-MP para sellar los orificios de la aguja de la jeringa después del llenado.
Ejemplo 28: Dispositivo de depósito de poliuretano alifático termoplástico hidrófilo con 70% en peso de glicerol/30% en peso de agua (grosor de pared de 0.7 mm)
Se construyó un depósito de IVR que contenía una mezcla de glicerol y agua como se describe. El dispositivo del Ejemplo 26 se llenó con una mezcla de agua/glicerol al 70/30% en peso utilizando el método de jeringa del Ejemplo 26. Alternativamente, el glicerol se podría reemplazar con propilenglicol.
Ejemplo comparativo 29: Dispositivo de depósito de poliuretano alifático termoplástico hidrófilo lleno con 100% (grosor de pared de 0.7 mm)
Se construyó un depósito de IVR que contenía glicerol como se describe. El dispositivo del Ejemplo 26 se llenó con 100% de glicerol utilizando el método de jeringa del Ejemplo 26.
Ejemplo comparativo 30: Dispositivo de depósito de poliuretano alifático termoplástico hidrófilo alifático lleno con 100% de glicerol (grosor de pared de 1.5 mm)
Se construyó un depósito de IVR que contenía glicerol como se describe. El dispositivo del Ejemplo 27 se llenó con 100% de glicerol utilizando el método de jeringa del Ejemplo 27.
Ejemplo 31: Dispositivo de depósito de poliuretano alifático termoplástico hidrófilo lleno de agua DDI (grosor de pared de 0.7 mm)
Se construyó un depósito de IVR que contenía agua DDI como se describe. El dispositivo del Ejemplo 26 se llenó con agua DDI utilizando el método de jeringa del Ejemplo 26.
Ejemplo 32: Dispositivo de depósito de poliuretano alifático termoplástico hidrófilo lleno de agua DDI (1.5 mm de grosor de pared)
Se construyó un depósito de IVR que contenía agua DDI como se describe. El dispositivo del Ejemplo 27 se llenó con agua DDI utilizando el método de jeringa del Ejemplo 27.
Ejemplo 33: Dispositivo de depósito de NaCl cargado a distancia
Se construyó un depósito de IVR lleno de agua y fabricado sin puncionar o perforar la pared del dispositivo. Los IVR se prepararon utilizando tubos elaborados con TECOPHILIC HP-93A-100 con una sección transversal de 4.8 mm y un grosor de pared de aproximadamente 250 pm cortado a una longitud de 120 mm. El mismo polímero en forma de varilla sólida de 4.6 mm de sección transversal se cortó en segmentos de 20 mm para utilizarlos como tapones para sellar el tubo. Se insertó un tapón de 10 mm en un extremo del tubo y luego se colocaron 0.3784 y 0.6873 gramos de NaCl en cada dispositivo, respectivamente. Después de la adición de NaCl, el otro extremo del tapón se insertó en el extremo abierto del tubo hasta que los dos extremos del tubo se unieron, formando un sistema cerrado. Se utilizó un soldador por inducción para unir los extremos del tubo y unirlos al tapón. El tapón se colocó en el troquel, se sujetó y se sometió a un ciclo de 25 segundos al 45% de potencia seguido de inmersión de 8 segundos y un ciclo de enfriamiento de 10 segundos. Después de curar durante la noche, los IVR se colocaron en 250 mL de agua DDI a 37 °C. Después de 5 días, los IVR habían aumentado de masa en aproximadamente 2.5 gramos y el interior se llenó con el líquido. Al muestrear el líquido restante fuera del IVR (lleno con 0.6873 g de NaCl) después de 7 días de inmersión, se encontró que la osmolalidad era de 62 mOsm, lo que hacía que este IVR fuera hipoosmótico al plasma sanguíneo. Ajustar la cantidad de NaCl agregada al interior o la cantidad de agua en la que se coloca el IVR para sumergir, la concentración final de equilibrio de NaCl se utiliza para crear un lumen interior hiperosmótico, isoosmótico o hipoosmótico del IVR relativo al cuerpo.
Ejemplo 34: Un depósito de agua/glicerol al 97/3% en peso (método de carga remota)
Un IVR lleno con una mezcla de glicerol y agua cargada en el IVR sin crear un agujero en la membrana al perforar con una jeringa. Los IVR se construyeron utilizando tubos elaborados de TECOPHILIC HP-93A-100, con una sección transversal de 4.8 mm y un grosor de pared de aproximadamente 250 pm cortados a una longitud de 120 mm. Para cargar los tubos con glicerol, se colocaron 0.8 gramos de glicerol en cada muestra de tubos junto con un resorte de compresión personalizado (120 mm de largo, 4.01 mm de sección transversal, 0.51 mm de alambre, 3 bobinas/cm). Se cortó una varilla sólida de TECOPHILIC HP-93A-100 de 4.6 mm de diámetro en sección transversal en segmentos de 20 mm para utilizarlos como tapones para sellar los extremos del tubo. Se forma un anillo o tubo cerrado al insertar un tapón de polímero de 10 mm en los dos extremos abiertos de los tubos y unir los extremos juntos. Se envolvió una pieza de lámina de aluminio de 1 cm de ancho x 80 mm de largo alrededor de la unión para aumentar la sección transversal a 5.5 mm para que encajara en el soldador. Se utilizó un soldador por inducción para unir los extremos del tubo y unirlos al tapón. El tapón se colocó en el troquel, se sujetó y se sometió a un ciclo de 25 segundos al 45% de potencia seguido de inmersión de 8 segundos y un ciclo de enfriamiento de 10 segundos. Después de curar durante la noche, los IVR se colocaron en 20 mL de agua DDI a 37 °C. Después de 2 días, los IVR habían aumentado en masa en 2 - 2.3 gramos y el interior (lumen) se llenó con líquido, que era una mezcla de 97% en peso de agua/3% en peso de glicerol. Aumentar/disminuir la cantidad de glicerol agregada al interior o aumentar/disminuir la cantidad de agua en la que se sumerge el dispositivo influirá en la relación final de glicerol a agua, así como en la osmolalidad de la solución final. El dispositivo también se puede colocar en una mezcla tal como agua y glicerol para sumergir. Esto cargará agua y glicerol en el dispositivo. Alternativamente, el dispositivo se coloca en agua para una inmersión inicial y luego también se coloca en glicerol u otra mezcla para introducir glicerol en el dispositivo.
También se pueden utilizar agentes apropiados para crear un gradiente osmótico para cargar los IVR con lubricante fluido acuoso utilizando agentes que incluyen, pero no se limitan a, glicerol, polietilenglicol, propilenglicol, carragenina (es decir, polisacáridos sulfatados), otros lubricantes o sustancias hidratantes, sales y agentes acuosos osmóticos, etc.
Ejemplo 35: Dispositivo de depósito de agua DDI
Se construyó un depósito de IVR lleno de agua DDI como sigue. Se construyeron dispositivos llenos de una solución hipoosmótica (por ejemplo, agua con poco o ningún aditivo) y se demostró un suministro controlado de agua. En la realización que se describe a continuación, la solución de fluido vaginal hiperosmótico en la cavidad vaginal atrae osmóticamente el agua o el vapor de agua del IVR de una manera que suministra el agua del IVR lentamente durante un período de tiempo (es decir, varios días (1 - 5 días) y potencialmente hasta 30 días). Los IVR se construyeron utilizando tubos elaborados de TECOPHILIC HP-93A-100 con una sección transversal de 4.8 mm y un grosor de pared de D250 |jm cortados a una longitud de 120 mm. El mismo polímero como una varilla sólida de 4.6 mm de sección transversal se cortó en segmentos de 20 mm de largo para utilizarlos como tapones para sellar el tubo. Insertando un extremo del tapón 10 mm en el tubo, se insertó un resorte de compresión (120 mm de largo, 4.01 mm de ancho de sección transversal, 0.51 mm de diámetro externo de alambre, 3 bobinas/cm) en el tubo y se insertó el otro extremo del tapón en el extremo abierto de los tubos para formar un tubo cerrado. (En otro ejemplo, se omitió el resorte/soporte del dispositivo). Se utilizó un soldador por inducción para unir los extremos del tubo y fusionarlos en el enchufe. El tapón con los tubos encima se colocó en el troquel, se sujetó y se sometió a un ciclo de 25 segundos al 45% de potencia seguido de inmersión de 8 segundos y un ciclo de enfriamiento de 10 segundos. Después de curar durante la noche, se insertó una aguja de 0.360 mm (calibre 27) a lo largo de la corona circular interna del IVR a través de la unión y en el lumen. Se insertó otra aguja en el lumen del otro lado de la unión. En otra realización, las agujas de la jeringa se insertaron a través de la pared interior del toro bajo compresión. Se utilizó una jeringa de 3 mL para inyectar aproximadamente 1.5 gramos de agua bidestilada (DDI) en el IVR hasta que el agua comenzó a salir por la otra aguja, llenando el IVR con líquido. Los IVR se colocaron en 100 mL de agua d D i con las agujas en su lugar, lo que permitió que el polímero alcanzara el equilibrio de hinchamiento.
Ejemplo comparativo 36: Multi-lumen: matriz/depósito
Se construyó un IVD de la siguiente manera utilizando dos tipos diferentes de depósitos de líquido/lubricante: un sólido y uno hueco, o matriz y depósito, respectivamente, cada uno sostiene un tipo diferente de líquido/lubricante. Los tubos de TECOPHILIC HP-93A-100 (diámetro de sección transversal de 4.8 mm y grosor de pared de 250 jm ) se cortaron a 40.5 mm. Se cortó varilla de polímero TECOPHILIC HP-93A-100 (sección transversal de 4.6 mm) a 91.5 mm. La sección de varilla se recoció a 70 °C durante 5 minutos dentro de un vaso de precipitados de 50 mL, luego se enfrió al aire a temperatura ambiente para dar un producto final circular. Se cortó un resorte de acero inoxidable (4.01 mm de sección transversal, 0.51 mm de diámetro de alambre, 3 bobinas/cm) a 38.45 mm. Una sección de 5 mm de los tubos de TECOPHILIC HP-93A-100 se superpusieron sobre la varilla TECOPHILIC HP-93A-100 y luego se envolvió en una pieza de lámina de aluminio de 3 mm de ancho x 80 mm de largo para aumentar la sección transversal a 5.5 mm. La unión resultante se soldó por inducción utilizando un soldador de troquel dividido (HPS-20; PlasticWeld Systems, Inc.) al 45% de potencia durante 25 segundos, seguido de inmersión de 8 segundos y un enfriamiento de 10 segundos para unir los tubos a la varilla. El resorte se insertó en el extremo abierto del tubo y se comprimió para permitir que el otro extremo del tubo se superpusiera al otro extremo de la varilla TECOPHILIC HP-93A-100 y luego se envolvió en una pieza de 3 mm de ancho x 80 mm de largo de lámina de aluminio para aumentar la sección transversal a 5.5 mm. La unión resultante se soldó por inducción utilizando un soldador de troquel dividido (HPS-20; PlasticWeld Systems, Inc.) al 45% de potencia durante 25 segundos, seguido de inmersión de 8 segundos y un enfriamiento de 10 segundos para unir los tubos a la varilla, formando un anillo completo. Se insertó una aguja de 0.360 mm (calibre 27) a través de cada unión en el lumen de la sección de los tubos y se utilizó una jeringa de 3 ml para llenar el lumen con glicerol a través de una aguja mientras se escapaba aire por la otra aguja. En una realización, luego se utilizó Adhesivo TECOFLEX 1-MP (Lubrizol Advanced Materials, Inc., Cleveland, OH) para sellar los orificios de las agujas después de llenado.
Ejemplo comparativo 37: Dispositivo de depósito TECOFLEXEG-85A con agujeros/poros
Se construyó un IVR de depósito a partir de un polímero hidrófobo con poros que permiten la liberación de lubricante/líquido cargado. Los tubos TECOFLEX EG-85A (5.5 mm de sección transversal x 1.5 mm de pared) se cortaron a 159 mm y los extremos se sellaron utilizando un troquel de unión (HPS-EM; precalentado 10 segundos, calentado 11 segundos, enfriado 15 segundos, potencia 16%, recorrido de 3 mm). Después de sellar los extremos, se utilizó una broca de 0.5 mm para perforar agujeros a lo largo de un lado del tubo sellado, aproximadamente cada 3 mm comenzando y terminando a 20 mm de cada extremo para dar 40 agujeros en el segmento de varilla. Los orificios solo se perforaron en una pared del tubo, formando un canal desde el lumen interno hasta la superficie del tubo. Después de perforar los orificios, los extremos se soldaron con un soldador por inducción (25 segundos de 37% de potencia, 12 segundos de inmersión, 15 segundos de enfriamiento) en una configuración que coloca los orificios perforados a lo largo de la corona circular interna del IVR. Se utilizó una aguja de 0.360 mm (calibre 27) y una jeringa de 3 mL para inyectar el lumen del lado de TECOFLEX EG-85A con 0.1 gramos de 0.2% en peso de una mezcla de azul de metileno /Jelly de marca KY®. Se ha fabricado un dispositivo idéntico con una tira adhesiva extraíble para evitar fugas de los contenidos del dispositivo antes de uso.
Ejemplo 38: Dispositivo de IVR de depósito doble con tapones que separan de las cámaras de polímero
Se construyó un IVR que contenía dos depósitos separados a partir de un elastómero hidrófilo con un polímero hidrófobo que separaba los dos depósitos. Estos depósitos separados se pueden utilizar para contener y liberar diferentes líquidos/lubricantes. En esta realización, el dispositivo se fabricó a partir de dos segmentos de tubos de poliuretano termoplástico alifático hidrófilo de 80 mm de longitud (5.5 mm de sección transversal x 0.7 mm de grosor de pared). Los extremos del segmento de poliuretano termoplástico alifático hidrófilo se sellaron utilizando un troquel de unión (HPS-EM). Al colocar la abrazadera a 9 mm de la abertura del troquel, un ciclo de precalentamiento de 6 segundos fue seguido por un ciclo de calentamiento de 7 segundos seguido de un ciclo de enfriamiento de 10 segundos. Se cortaron dos segmentos de 5 mm de largo (5.5 mm de sección transversal) de TECOFLEX EG-85A para actuar como separadores/conectores. Estos conectores tienen la propiedad de no permitir que el lubricante en solución acuosa del primer segmento al segundo segmento forme dos volúmenes independientes. Se utilizó un kit de soldadura a tope de poliuretano Fenner Drives (Mannheim, PA) con la máxima potencia para fundir los segmentos TECOFLEX EG-85A sobre los extremos de los segmentos de los tubos. Luego, estos extremos se fundieron juntos utilizando el mismo procedimiento para producir un IVR. Se insertó una aguja de 0.360 mm (calibre 27) a lo largo de la corona circular interna del IVR a través de la unión y en un lumen. Se insertó otra aguja en el lumen del otro lado de la unión y se utilizó una jeringa de 3 mL para inyectar 0.8 gramos de agua en el IVR hasta que el líquido comenzó a salir por la otra aguja. Se repitió el mismo procedimiento con la otra cámara excepto que se utilizaron 0.8 g de una mezcla de 70/30% de glicerol/agua en peso. En una realización, se utilizó adhesivo TECOFLEX 1-MP para sellar los orificios de la aguja de la jeringa después del llenado.
Ejemplo comparativo 39: Dispositivo de depósito en forma de tampón
El presente ejemplo demuestra un diseño alternativo para un dispositivo de lubricación. En esta realización, los tubos de TECOPHILIC HP-93A-100 (10.1 mm de sección transversal x 1.56 mm de grosor de pared) se cortaron a 60 mm. Aproximadamente 2 mm de cada extremo del tubo se sujetaron ligeramente entre dos placas de aluminio a 145 °C durante 20 segundos para sellar cada extremo del tubo. Se insertó una aguja de 0.360 mm (calibre 27) en cada extremo del tubo y se utilizó una jeringa para inyectar glicerol en el tubo a través de una de las agujas. En una realización, se sumergieron entonces 1-2 cm de cada extremo del tubo en aproximadamente 50 mg de adhesivo TECOFLEX 1-MP para sellar los orificios de las agujas. Quedaba una longitud “no pegada” de 3 cm.
Ejemplo 40: Dispositivo de tampón de depósito doble
El presente ejemplo demuestra un diseño alternativo para un dispositivo de lubricación con dos depósitos diferentes que suministran lubricantes diferentes. Se cortaron dos segmentos de 30 mm de tubos de TECOPHILIC HP-93A-100 (9.53 mm de sección transversal con 1.4 mm de grosor de pared). Se insertó un tapón TECOFLEX EG-85A (sección transversal de 7 mm, 5 mm de largo) en el extremo de cada tubo y se utilizó un kit de soldadura a tope de poliuretano Fenner Drives con la máxima potencia para fundir los tapones en el extremo de cada tubo, sellando el tubo. Después de sellar cada tubo, se unió un extremo al otro utilizando el mismo procedimiento para producir un dispositivo de depósito doble de aproximadamente 60 mm de largo. Se insertó una aguja de 0.360 mm (calibre 27) a través de la unión y en un lumen del dispositivo. Se insertó otra aguja en el extremo del dispositivo y se utilizó una jeringa de 3 mL para inyectar 0.8 gramos de agua en el IVR hasta que el líquido emergió de la otra aguja, llenando de esta manera una de las cámaras. Se repitió el mismo procedimiento con la otra cámara excepto que se utilizaron 0.8 g de una mezcla de 70/30% de glicerol/agua en peso. En una realización, se utilizó adhesivo TECOFLEX 1-MP para sellar los orificios de la aguja de la jeringa después del llenado. Se podría elaborar un dispositivo en forma de tampón con cualquier combinación de secciones/lúmenes sólidos o huecos similares a los dispositivos de IVR de múltiples lúmenes que se han preparado.
Ejemplo comparativo 41: Dispositivo de poliuretano hinchable en agua al 100% en peso
Se moldeó por extrusión poliuretano hinchable en agua HP-93A-100 sobre una extrusora Haake Minilab (Thermo Electron Corporation, Newington, NH) en una cuerda que tenía 5.5 mm en diámetro de sección transversal y unos 155 mm de largo. El dispositivo se soldó utilizando soldadura por inducción en forma de anillo y se recoció en un cono de vidrio durante 30 minutos a 70 °C. El dispositivo resultante se midió y se hinchó en 300 mL de simulante de fluido vaginal (cloruro de sodio 90.6 mM, lactato de sodio 25.6 mM y ácido acético 17.7 mM). Durante dos días, el dispositivo se hinchó a su masa de equilibrio que era aproximadamente dos veces su masa inicial. Cuando se coloca en el aire, el dispositivo proporcionaría humedad a las superficies con las que estaba en contacto y se sentiría húmedo al tacto, además de perder masa en forma de humedad a la atmósfera ambiental.
Ejemplo 42: Dispositivo de tampón de matriz y depósito
El presente ejemplo demuestra un diseño alternativo para un dispositivo de lubricación con una sección de depósito y una sección de troquel que suministra lubricantes. Se cortó un segmento de tubos de TECOPHILIC HP-93A-100 (diámetro de sección transversal de 4.8 mm y grosor de pared de 250 |jm) a 30 mm. Se cortó varilla de polímero TECOPHILIC HP-93A-100 (sección transversal de 4.6 mm) a 30 mm. La sección de varilla TECOPHILIC HP-93A-100 se insertó 10 mm en el extremo de la sección de tubos y luego se envolvió en una pieza de lámina de aluminio de 3 mm de ancho x 80 mm de largo para aumentar la sección transversal a 5.5 mm. La unión resultante se soldó por inducción utilizando un soldador de troquel dividido (HPS-20Y) al 45% de potencia durante 25 segundos, seguido de inmersión de 8 segundos y un enfriamiento de 10 segundos para unir los tubos a la varilla. Se insertó una sección de 5 mm de largo de varilla TECOPHILIC HP-93A-100 en el otro extremo abierto de la sección de tubos y luego se envolvió en una pieza de lámina de aluminio de 3 mm de ancho x 80 mm de largo para aumentar la sección transversal a 5.5 mm. La unión resultante se soldó por inducción utilizando un soldador de troquel dividido (HPS-20; PlasticWeld Systems, Inc., Newfane, NY) al 45% de potencia durante 25 segundos, seguido de inmersión de 8 segundos y un enfriamiento de 10 segundos para unir los tubos sobre la sección de varilla de 5 mm, sellando la sección de tubos. Se insertó una aguja de 0.360 mm (calibre 27) a través de la unión y en el lumen de la sección de tubos. Se insertó otra aguja en el extremo del dispositivo y se utilizó una jeringa de 3 mL para inyectar 0.2 gramos de agua en el IVR hasta que el líquido emergió de la otra aguja, llenando de esta manera el lumen. En una realización, se utilizó adhesivo TECOFLEX 1-MP para sellar los orificios de la aguja de la jeringa después del llenado. Después de que el adhesivo TECOFLEX 1-MP se hubo curado durante 10 minutos, el dispositivo se sumergió en 50 mL de agua para empapar/hinchar la sección de varilla/matriz del dispositivo. Después de empapar durante 24 horas, la sección de varilla/matriz se había hinchado con 0.45 g de agua.
Ejemplos biológicos
Ejemplo 43: Procedimientos para estudios de ovejas in vivo
Se realizaron estudios de eficacia in vivo utilizando un modelo animal de oveja utilizando IVR seleccionados diseñados para demostrar el suministro de fluido o lubricantes en un modelo animal. El propósito de estos estudios fue medir la cantidad de líquido que se encuentra en el lumen vaginal de la oveja liberada o en respuesta a varios diseños seleccionados de IVR. Los diseños descritos anteriormente utilizados en el modelo de oveja incluyen solución isoosmolar, hipoosmolar e hiperosmolar que contiene IVR tales como: 1) IVR de matriz de tampón de acetato isoosmolar (Ejemplo comparativo 16.3), 2) IVR de depósito de 97/3% en peso de agua/glicerol (Ejemplo 34), 3) IVR de matriz de 70/30% en peso de tampón acetato/glicerol (Ejemplo comparativo 16.5), 4) IVR de depósito de 100% de glicerol (Ejemplo comparativo 25), 5) IVR de depósito de 70/30% en peso de glicerol/agua (ejemplo 28), 6) IVR de depósito de agua DDI (Ejemplo 35), 7) IVR de matriz de agua (Ejemplo comparativo 16.4), 8) datos de sin tratamiento previo/de referencia (sin IVR, control sin tratamiento previo) y 9) IVR de poliuretano termoplástico alifático (PU) (IVR de control de placebo). Se obtuvieron datos de sin tratamiento previo/de referencia y datos de IVR de placebo utilizando N = 6 animales durante un máximo de 5 días consecutivos para cada animal. Cada diseño de IVR (N = 3) se pesó previamente y se colocó aproximadamente de 6 a 9 cm en el canal vaginal de la oveja (colocado de manera uniforme en el canal vaginal cerca del cuello uterino). Cada diseño de IVR permaneció en la vagina de la oveja hasta un período de 5 días.
Ejemplo 44: Procedimiento Weck-Cel® para determinar la cantidad de fluido vaginal
Para determinar la cantidad de fluido liberado o generado como resultado del diseño de IVR, para cada muestra, un hisopo Weck-Cel® con punta de lanza (Medtronic Inc., Fridley, MN) se adhirió a un aparato aplicador de gel elaborado a medida sobre la mucosa epitelial vaginal a aproximadamente 6 cm dentro de la vagina durante 2 minutos y se mantuvo paralelo al suelo para asegurar el contacto con la mucosa del epitelio vaginal. El hisopo Weck-Cel® con punta de lanza absorbe fácilmente hasta aproximadamente 400 j l de agua o fluido acuoso. Las mediciones con hisopo Weck-Cel® se realizaron a las 6 horas y hasta 1, 2, 3, 4 y 5 días. Los hisopos Weck-Cels® se pesaron antes e inmediatamente después de cada momento de muestreo para determinar la cantidad de líquido recolectado, como resultado del líquido liberado o generado en el canal vaginal. Los pesos de los hisopos Weck-Cel® recolectados se compararon con los datos de sin tratamiento previo/de referencia y de IVR de placebo de múltiples días para cada grupo de ovejas. Para la evaluación estadística, se utilizó la prueba t de Student de dos colas con varianza y tamaño de muestra desiguales para probar la significación estadística del cambio en el peso del hisopo Weck-Cel® (a = 0.05) en comparación con el cambio del hisopo Weck-Cel® de placebo en las mediciones del peso de los hisopos. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Los diseños de IVR hipoosmóticos muestran un aumento diario en la recolección de fluido de Weck-Cel® de aproximadamente 70% a 220% de las mediciones de placebo. Es importante destacar que para los dos diseños de IVR hiperosmóticos, los IVR de depósito de glicerol al 100% (Ejemplo comparativo 25) y los IVR de depósito de 70/30% en peso de glicerol/agua (Ejemplo 28), los resultados del hisopo Weck-Cel® muestran un aumento estadísticamente significativo (a = 0.05, prueba t de Student de dos colas) en los niveles diarios de fluidos vaginales sobre las mediciones de control de placebo durante el período de prueba de hasta 5 días. La solución hiperosmolar que contenía IVR (tanto IVR de depósito de 100% de glicerol como IVR de depósito de 70/30% en peso de glicerol/agua) mostró un aumento diario de aproximadamente 360 a 470% de los niveles de fluido de placebo recolectados utilizando el método Weck-Cel®.
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Ejemplo 45: Diferencia posterior al estudio en el peso (masa) de los IVR para determinar la liberación de fluido de los IVR en ovejas
Un segundo método para monitorizar el efecto del dispositivo de IVR implicó que pesa los IVR antes y después de colocarlos en el lumen vaginal de oveja durante 5 días. Una reducción (cambio negativo) en el peso indicó la liberación de fluido del IVR como se muestra en la Tabla 2. Después del punto de tiempo de medición final, los IVR se retiraron y se limpiaron con una solución de 70/30% en volumen de de agua/alcohol isopropílico para eliminar cualquier sustrato de superficie (es decir, mucosa residual) y se pesó para determinar el cambio de peso de fluido del IVR después de la exposición a la mucosa epitelial vaginal de oveja durante un máximo de 5 días. Los dispositivos hipoosmolares (depósito de 97/3% en peso de agua/glicerol, depósito de agua DDI, matriz de agua DDI (comparativo)) y el IVR isoosmolar comparativo (matriz de tampón de acetato) suministrados entre 100 a 900 miligramos (aproximadamente 100 a 900 |jl) de fluido durante el período de hasta 5 días probado, lo que indica un suministro efectivo de fluido. Se utilizó la prueba t de Student de dos colas con varianza y tamaño de muestra desiguales (a = 0.05) para comparar el cambio en la masa de IVR con el cambio en la masa de IVR del placebo. Como era de esperar, estos IVR hipoosmolares produjeron disminuciones estadísticamente significativas en las masas de IVR, que muestra el suministro de líquido a la vagina de la oveja.
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Ejemplo 46: Prueba mecánica de IVR: datos de fuerza a compresión
Se probaron las propiedades mecánicas del IVR de los IVR examinados en ovejas midiendo la cantidad de fuerza necesaria para comprimir el anillo una décima parte de su diámetro externo inicial utilizando un programa de relajación compresión cíclico sobre un Instron 3342 (Norwood, Massachusetts) con software Bluehill Lite (Norwood, Massachusetts). El anillo se colocó en una pequeña base ranurada y se mantuvo en posición vertical mediante una presión mínima de una sonda unida al transductor de presión superior. Los IVR se comprimieron al 10% de su diámetro externo a una velocidad de 1 mm/seg. Se midió la fuerza (N) a esa compresión. Los resultados de la prueba de fuerza antes y después de la inserción en ovejas se pueden ver en la Tabla 3. Todos los IVR exhibieron una fuerza en un rango de compresión del 10% entre 0.4 N y 2.6 N.
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Ejemplo 47: Medición de glicerol sobre hisopos Weck-Cel®
Se analizaron hisopos Weck-Cel® seleccionados (6 horas, 3 días, 5 días) de los estudios en ovejas que implican dos IVR que contienen glicerol (IVR de depósito de 70/30% en peso de glicerol/agua DDI de poliuretano termoplástico alifático hidrófilo y el IVR de depósito de TECOPHILIC HP-60D-35 al 100% en peso descrito previamente) para determinar el contenido de glicerol utilizando el método de HPLC del Ejemplo 53.1. Los hisopos se sumergieron en 20 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS, 25 mM y pH 7.4) durante 1 semana. La cantidad de glicerol presente en cada hisopo se puede observar en la Tabla 4. Los resultados muestran la presencia de glicerol, que se liberó desde los dispositivos en el tracto vaginal de la oveja durante el estudio de 5 días. La cantidad de glicerol presente en cada hisopo varió desde aproximadamente 40 hasta 10,000 |jg. El tipo de depósito de 100% en peso de glicerol no está de acuerdo con la invención.
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Ejemplo 48: Medición del contenido de glicerol en LOS IVR
Se midió el contenido del IVR de depósito de 70/30% en peso de glicerol/agua y del IVR del depósito de 100% en peso de glicerol (comparativo) al extraer los contenidos del IVR después del estudio en ovejas y el fluido interno se analizó en busca de glicerol utilizando el método de HPLC del Ejemplo 53.1. Se encontró que la cantidad de glicerol era 0.175% en peso y 0.144% en peso, respectivamente, lo que indica una liberación de 99% de glicerol de los IVR.
Ejemplo 49: Liberación in vitro de H2O o MeOH en medio de liberación de D2O
El propósito de estos estudios fue examinar las características de liberación de varias realizaciones en un volumen conocido de D2O y mostrar el movimiento del líquido a través de la membrana del dispositivo. Los IVR (matriz de poliuretano de silicona hidrófila (Ejemplo comparativo 17), matriz de TECOPHILIC SP-80A-150 (Ejemplo comparativo 16.2), depósito TECOPHILIC HP-93A-100 y depósito de poliuretano termoplástico alifático hidrófilo (Ejemplo 32) con 1.5 mm de grosor de pared) se sumergieron en agua DDI durante 3 días para llenar (se utilizaron agujas de 0.360 mm (calibre 27) para llenar el lumen de los dispositivos de depósito antes de inmersión) y luego se colocaron en 30 mL de D2O. Los IVR se sumergieron y se mantuvieron en la solución con arandelas de acero inoxidable de 7 gramos. Todas las muestras se mantuvieron a temperatura ambiente sin agitar. Las muestras se obtuvieron a las 1, 3, 6 y 24 horas. El estudio de liberación se detuvo después de 24 horas, porque las muestras alcanzaron un nivel de equilibrio de liberación. El volumen recolectado en cada momento fue de 600 jL . Después de la recolección de la muestra, 600 jL de D2O se agregó de nuevo al medio de liberación para devolver el volumen a 30 mL y el cálculo de la cantidad liberada se ajustó para esta dilución. Se agregó un volumen de 10 j l de acetona a cada muestra como un estándar interno. Las muestras se analizaron al medir el agua liberada por los IVR en el medio de liberación circundante utilizando técnicas de RMN de protones con un espectrómetro de RMN DMX de 400 MHz (Bruker Corporation, Billerica, MA). RMN 1H (D2O, 8/ppm): 2.06 (acetona) y 4.65 (agua). El pico de acetona se fijó en un valor constante como estándar interno. Utilizando este método de prueba acuoso, los resultados muestran que la liberación en equilibrio se logró entre 6 y 24 horas. Esto muestra que los protones se pueden difundir a través de estas membranas en un entorno acuoso. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 5.
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Es un desafío medir la liberación de agua utilizando D2O, debido al intercambio de protones de un oxígeno en el agua al siguiente. Por lo tanto, utilizamos el sustituto de agua de menor peso molecular (metanol) para demostrar la difusión a través de la membrana de una molécula de bajo peso molecular. Los IVR (matriz de poliéter uretano de silicona hidrófila (Ejemplo comparativo 17), matriz de TECOPHILIC SP-80A-150 (Ejemplo comparativo 16.2), depósito de poliuretano termoplástico alifático hidrófilo con un grosor de pared de 0.7 mm (Ejemplo 31) y depósito de poliuretano termoplástico alifático hidrófilo con un 1.5 mm de grosor de pared (Ejemplo 32)) se sumergieron en una mezcla de 70/30% en volumen de agua/metanol DDI durante 24 horas para llenar (se utilizaron agujas de 0.360 mm (calibre 27) para llenar el lumen de los dispositivos de depósito antes de la inmersión) y luego colocar en 30 mL de D2O. Los IVR se sumergieron y se mantuvieron en la solución con arandelas de acero inoxidable de 7 gramos para asegurarse de que los dispositivos estuvieran completamente sumergidos. Todas las muestras se mantuvieron a temperatura ambiente sin agitar. Las muestras se obtuvieron a las 1, 3 y 6 horas y a los 1,2, 3, 4 y 5 días. El volumen recolectado en cada momento fue de 600 pL. Después de la recolección de la muestra, se volvieron a agregar 600 pL de D2O al medio de liberación para devolver el volumen a 30 mL y esta dilución se compensó en el cálculo de liberación conocido por aquellos expertos en la técnica. Se agregó un volumen de 10 pL de acetona a cada muestra de RMN como estándar interno para la integración y determinación de la concentración del metanol liberado. Las muestras se analizaron al medir el metanol liberado del IVR en el medio de liberación circundante utilizando RMN de protón con un espectrómetro RMN DMX de 400 MHz (Bruker Corporation, Billerica, MA). RMN 1H (D2O, 8/ppm): 2.06 (acetona) y 3.15 (metanol). El pico de acetona se fijó en un valor constante como estándar interno. Los resultados muestran que al cambiar el grosor de la pared del dispositivo, se puede modular la liberación del modelo de bajo peso molecular para el agua. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 6.
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Ejemplo 50: Estudio de liberación de lubricante Jelly marca K-Y®
El propósito de este estudio fue examinar la liberación in vitro del lubricante Jelly de marca KY® de IVR que tienen lúmenes y poros. Se utilizó azul de metileno para cuantificar la cantidad de lubricante liberado. Se estudiaron los siguientes iVR: el IVR de depósito doble (Ejemplo 38), el IVR de depósito TECOFLEX con poros (Ejemplo comparativo 37) y el depósito TECOFLEX IVR con poros comprimidos hasta un diámetro externo de 45.2 mm (Ejemplo comparativo 37). Todos los IVR se llenaron con una mezcla al 0.22% en peso de azul de metileno en Jelly de marca K-Y® como se ha descrito y luego se colocaron en 50 mL de agua DDI a 37 °C y una velocidad de agitación de 80 rpm. Las muestras se obtuvieron a las 6 horas y 1, 2, 3, 4 y 5 días. El tamaño de la muestra fue de 1.5 mL y se sustituyeron inmediatamente 1.5 mL de agua DDI para mantener un volumen de medio de liberación constante. Las muestras se analizaron en un lector de placas Synergy 2 (BioTek, Inc., Winooski, VT) para determinar la absorbancia a una longitud de onda de 662 nm.
Los resultados del estudio de liberación in vitro de Jelly de marca K-Y® se pueden ver en la Tabla 7. La cantidad de Jelly de marca K-Y® liberada se encontró al multiplicar la cantidad en miligramos de azul de metileno liberado por 465, porque la mezcla cargada inicialmente de Jelly de marca K-Y® era 0.22% en peso de azul de metileno. Los resultados muestran la capacidad de liberar Jelly de marca K-Y® en un rango desde aproximadamente 7 hasta 315 mg diarios desde un depósito de IVR construido a partir de un polímero hidrófobo que contiene poros (comparativo). Para respaldar la reivindicación en esta realización, el IVR comprimido mostró una liberación diaria menor posiblemente debido al cierre de algunos de los poros por compresión del diámetro externo mientras que otros poros se abrieron por esa compresión según la reivindicación.
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Ejemplo 51: Prueba mecánica de IVR: datos de fuerza a compresión
Las propiedades mecánicas de IVR de los IVR utilizados en el estudio de liberación anterior se probaron al medir la cantidad de fuerza necesaria para comprimir el anillo una décima parte de su diámetro inicial utilizando un programa de compresión-relajación cíclico en un Instron 3342 (Norwood, Massachusetts) con software Bluehill Lite (Norwood, Massachusetts). El anillo se colocó en una pequeña base ranurada y se mantuvo en posición vertical mediante una presión mínima de una sonda adherida al transductor de presión superior. Los IVR se comprimieron al 10% de su diámetro externo a una velocidad de 1 mm/seg. Se midió la fuerza (N) a esa compresión. Los resultados de la prueba de fuerza antes y después del estudio de liberación se pueden ver en la Tabla 8. Todos los IVR exhibieron una fuerza en un rango de compresión del 10% entre 0.6 N y 1.1 N.
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Ejemplo 52: Estudios de liberación de vaina
1. Estudios de liberación de Lactobacillus
El propósito de estos estudios fue examinar la liberación in vitro de Lactobacillus en varias realizaciones, que incluyen gránulos dentro de vainas (Ejemplo 20), gránulos sin vainas (Ejemplo comparativo 21) y gránulos que contiene HPC/Lactobacillus (Ejemplo 22). Lactobacillus es un agente probiótico y en esta realización sería útil suministrar un agente probiótico por vía intravaginal. Un soporte de vaina de matriz y un soporte de vaina de depósito descritos anteriormente (Ejemplo comparativo 18 y Ejemplo 19 anteriores) se ajustaron con una vaina que contenía un gránulo de Lactobacillus al 100% (0.17 g) descrito anteriormente en el Ejemplo 20. Los IVR se colocaron en 25 mL de agua DDI a 37 °C y una velocidad de agitación de 80 rpm. Se tomaron muestras a las 6 horas y 1,2, 3, 4 y 5 días. El tamaño de la muestra obtenido fue de 5 mL y se reemplazaron inmediatamente 5 mL de agua DDI para mantener constante el volumen del medio de liberación. Las muestras se analizaron para liberación de Lactobacillus en una cubeta para determinar la absorbancia de UV a una longitud de onda de 220 nm.
En otra realización, se repitió el estudio anterior pero con gránulos elaborados de 50/50% en peso de HPC/Lactobacillus como se describió anteriormente en el Ejemplo 22 para examinar el efecto de HPC sobre la tasa de liberación. Se utilizó un volumen de 10 mL de agua DDI como medio de liberación y el tamaño de muestra obtenido fue de 4 mL. Las muestras se analizaron para liberación de Lactobacillus utilizando absorbancia UV a una longitud de onda de 220 nm.
Se equipó un soporte de vaina de matriz con un gránulo de Lactobacillus al 100% (Ejemplo comparativo 21), sin la cubierta de la vaina para examinar el efecto sobre la tasa de liberación. El gránulo se adhirió al soporte de vaina utilizando el pegamento adhesivo TECOFLEX 1-MP para cubrir un lado del gránulo. Después de curar el pegamento durante la noche, el IVR se colocó en 25 mL de agua DDI a 37 °C, con una velocidad de agitación de 80 rpm. Las muestras se obtuvieron a las 6 horas y 1, 2, 3, 4 y 5 días. El tamaño de la muestra fue de 5 mL y se reemplazaron inmediatamente 5 mL de agua DDI. Las muestras se analizaron para liberación de Lactobacillus en una cubeta para determinar la absorbancia de UV a una longitud de onda de 220 nm.
Los resultados de todos los estudios de liberación in vitro de Lactobacillus se muestran a continuación en la Tabla 9. Estos resultados muestran la capacidad de liberar/suministrar Lactobacillus de una variedad de diferentes combinaciones de gránulos/vainas con tasas de liberación diarias que varían entre aproximadamente 0 y 68 mg al día.
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2. Prueba mecánica de IVR: datos de fuerza a compresión
Las propiedades mecánicas de IVR de los IVR del estudio de liberación de Lactobacillus anterior se probaron al medir la cantidad de fuerza necesaria para comprimir el anillo una décima parte de su diámetro inicial utilizando un programa de relajación compresión cíclica sobre en un Instron 3342 con software Bluehill Lite. El anillo se colocó en una pequeña base ranurada y se mantuvo en posición vertical mediante una presión mínima desde una sonda adherida al transductor de presión superior. Los IVR se comprimieron al 10% de su diámetro externo a una tasa de 1 mm/seg. Se midió la fuerza (N) a esa compresión. Los resultados de la prueba de fuerza antes y después del estudio de liberación se pueden ver en la Tabla 10. Todos los IVR exhibieron una fuerza en un rango de compresión del 10% entre 0.2 N y 1.3 N.
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3. Estudio de liberación de HEC
El propósito de los siguientes estudios fue examinar la liberación de HEC en una combinación de vaina/gránulo. Se utilizó isotiocianato-dextrano de rodamina B para cuantificar la liberación de HEC. Un soporte para vainas de matriz y un soporte para vaina de depósito descritos en el Ejemplo comparativo 18 y el Ejemplo 19 anteriores se ajustaron con una vaina que contenía un gránulo de 99/1% en peso de HEC/Rodamina B isotiocianato-Dextrano (Ejemplo 23). Los IVR se colocaron en 3 mL de agua DDI a 37 °C y una velocidad de agitación de 80 rpm. Se tomaron muestras los días 1, 2, 3, 4 y 5. El tamaño de la muestra fue de 1.5 mL y se volvió a agregar 1.5 mL de agua DDI. Las muestras se analizaron en un espectrómetro de luminiscencia PerkinElmer LS 55 (PerkinElmer, Inc., Waltham, MA) (las longitudes de onda de excitación y emisión fueron 570 ± 5 nm y 590 ± 5 nm respectivamente). En una realización, una de las vainas tenía una pieza de cinta adhesiva transparente colocada sobre el orificio para simular una posible solución para evitar que el contenido se escapara durante el almacenamiento. Esta cinta se retiró antes del estudio de liberación.
La liberación de HEC en cada momento se puede ver en la Tabla 11. Los resultados muestran la capacidad para liberar HEC desde una vaina en cantidades diarias de hasta 1.65 mg.
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4. Prueba mecánica de IVR: datos de fuerza a compresión
Las propiedades mecánicas de los IVR de los ejemplos anteriores se probaron al medir la cantidad de fuerza necesaria para comprimir el anillo una décima parte de su diámetro inicial utilizando un programa de compresión-relajación cíclico sobre un Instron 3342 con software Bluehill Lite. El anillo se colocó en una pequeña base ranurada y se mantuvo en posición vertical mediante una presión mínima desde una sonda adherida al transductor de presión superior. Los IVR se comprimieron al 10% de su diámetro externo a una tasa de 1 mm/seg. Se midió la fuerza (N) a esa compresión. Los resultados de la prueba de fuerza antes y después del estudio de liberación se pueden ver en la Tabla 12. Todos los IVR exhibieron una fuerza en un rango de compresión del 10% entre 0.37 N y 1.48 N.
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Ejemplo 53: Estudios de liberación de glicerol
1. Cuantificación de glicerol por HPLC
El glicerol se cuantificó mediante el método de of D. Stadnik, L. Gurba, S. Blazej, B. Tejchman-Malecka, Quantitative Analysis of Glycerol in Aqueous Pharmaceutical Preparations by RP-HPLC. 60th Annual Pittsburgh Conference on Analytical Chemistry and Applied Spectroscopy (poster presentation), Pittsburgh, PA USA (2009). Este método utiliza la oxidación de glicerol a formaldehído con peryodato y la posterior reacción del formaldehído con acetilacetona en presencia de acetato de amonio para formar 3,5-diacetil-1,4-dihidrolutidina (DADHL), que es el producto final detectado por HPLC. Para determinar la cantidad de glicerol liberada de cada muestra, las muestras se diluyeron desde 1:10 hasta 1:500 dependiendo del tipo de muestra o el momento. Se transfirió un volumen de 100 pL desde cada muestra diluida a un vial de HPLC y se transfirieron 200 pL de solución de peryodato de sodio 3 mM en tampón de acetato que contenía acetato de amonio 1 M y ácido acético 0.6 M y 500 pL de acetilacetona (1% v/v en IP A, recién preparado) se agregó a este vial. El vial se colocó a 50 °C en un agitador de mesa durante 20 min y luego se analizó a través del siguiente método de HPLC en gradiente para determinar la concentración de glicerol en las muestras de medios de liberación al utilizar la reacción anterior. Las muestras reaccionadas se inyectaron sobre una columna Zorbax ODS C18 de 4.6 mm x 250 mm (tamaño de poro de 5 pm) (Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA) y se ejecutó un método de gradiente (Tabla 13). El producto final DADHL se detectó a A = 410 nm, con un tiempo de retención promedio de 3.7 min. Se hicieron reaccionar soluciones de glicerol en agua DDI con concentraciones conocidas (que varían desde 0.261 hasta 66.9 pg/mL) y se inyectaron sobre la columna al comienzo de cada secuencia de HPLC para crear una curva de calibración lineal que relaciona el área del pico con la concentración (mg/mL) de la solución de glicerol original con áreas de pico que varian desde 6.7 hasta 322.3. La curva de calibración se ajustó mediante regresión lineal (R2 = 0.997). Se determinó que un pico representaba la elución de DADHL de la columna si el tiempo de retención de las inyecciones de muestra coincidía con el de las inyecciones estándar en la misma secuencia. Se utilizó una HPLC Agilent 1200 con detector de matriz de diodos (Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA).
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2. Estudio de liberación de glicerol
El propósito de los siguientes estudios fue examinar la liberación de glicerol in vitro de varios IVD de la presente tecnología. Se midió la liberación de glicerol de los siguientes tipos de IVD: poliuretano termoplástico alifático hidrófilo (sección transversal de 5.5 mm x grosores de pared de 0.7 mm o 1.5 mm (ejemplos comparativos 29 o 30)), dispositivo de múltiples lúmenes (ejemplo comparativo 36), dispositivo en forma de tampón (Ejemplo 40), LIQUTBEADs® de marca K-Y® en soporte para vaina (Ejemplo comparativo 24). Todos los dispositivos se han descrito anteriormente y se llenaron con glicerol con la excepción del dispositivo de soporte de vainas LIQUTBEADS® de la marca K-Y®. Todos los dispositivos se colocaron en 400 mL de agua DDI a 37 °C, con una velocidad de agitación de 80 rpm. Las muestras se obtuvieron a las 6 horas y 1, 2, 3, 4 y 5 días (solo el muestreo del dispositivo LIQUTBEADS® marca K-Y® se detuvo después de 24 horas debido a la disolución completa del inserto de LIQUIBEADS® marca K-Y®). El tamaño de la muestra fue de 1 ml y no se reemplazó el agua después de cada recolección. Los lúmenes internos de los IVR (excluyendo el dispositivo LIQUIBEADS® de marca K-Y®) también se analizaron para contenido de glicerol después del día 5.
Los resultados para todos los estudios de liberación in vitro de glicerol se pueden ver en la Tabla 14. Tenga en cuenta la liberación para el dispositivo LIQUTBEADS® de marca K-Y® está en miligramos y no en porcentaje de glicerol cargado. Los resultados muestran la capacidad de suministro/liberación de glicerol desde una variedad de dispositivos.
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Los dispositivos de múltiples lúmenes, en forma de tampón, de 0.7 mm de grosor de pared y de 1.5 mm de grosor de pared se cargaron con aproximadamente 0.51, 2.7, 2.2 y 0.82 g de glicerol, respectivamente.
3. Prueba mecánica de IVR: Datos de fuerza a compresión
Las propiedades mecánicas de los IVD seleccionados en el estudio de liberación de glicerol anterior se probaron al medir la cantidad de fuerza necesaria para comprimir el anillo una décima parte de su diámetro inicial utilizando un programa de relajación compresión cíclico sobre un Instron 3342 con software Bluehill Lite. El anillo se colocó en una pequeña base ranurada y se mantuvo en posición vertical mediante una presión mínima desde una sonda adherida al transductor de presión superior. Los IVR se comprimieron al 10% de su diámetro externo a una tasa de 1 mm/seg. Se midió la fuerza (N) a esa compresión. Los resultados de la fuerza de la prueba antes y después del estudio de liberación se pueden ver en la Tabla 15. Todos los IVD exhibieron una fuerza a una compresión del 10% que varía entre 0.68 N a 1.06 N.
Figure imgf000025_0003
Ejemplo comparativo 54: Estudio de evaporación, Cambio de temperatura
El presente estudio demuestra la pérdida/suministro controlada in vitro de agua o vapor de agua desde los IVD que se enumeran a continuación. Se sumergió un IVR de TECOPHILIC SP-80A-150 (Ejemplo comparativo 16.2) en 100 mL de agua DDI durante 3 días para hidratar el polímero. Se adhirió una sonda de temperatura a la superficie del IVR hidratado y a la superficie de un IVR de control seco idéntico. También se utilizó una sonda de temperatura separada para monitorizar la temperatura ambiente. Los IVR se colocaron a temperatura ambiente sobre la mesa de trabajo y la temperatura se registró a los 5, 10, 15 y 30 minutos y a las 1, 3 y 28 horas.
Los resultados de este estudio in vitro se pueden ver en la Tabla 16. Cuando la superficie del IVR está en contacto con el aire, la superficie se enfría a 5.5°C. Este enfriamiento de la superficie indica el cambio de estado impulsado entálpicamente de agua líquida condensada a agua gaseosa, conocido como evaporación. Esto muestra el suministro de vapor de agua desde la superficie del IVR.
Figure imgf000025_0002
Ejemplo 55: Estudio de evaporación, cambio de masa
En esta realización, se realizó un estudio de evaporación para determinar la tasa de liberación de fluido en un recipiente parcialmente cerrado para proporcionar un modelo in vitro del espacio vaginal y demostrar la liberación controlada de agua o vapor de agua. Un iVr de TECOPHILIC SP-80A-150 (peso seco 2.88 g, peso hidratado 5.84 g, 2.97 g de agua) (Ejemplo comparativo 16.2), un IVR de depósito de TECOPHILIC HP-93A-100 (peso seco 0.93 g, peso hidratado 3.70 g, 2.77 g de agua) (Ejemplo 35) y una matriz de poliuretano de silicona hidrófila (peso seco 2.65 g, peso hidratado 3.27 g, 0.62 g agua) (Ejemplo comparativo 17) se sumergieron (se utilizaron agujas de 0.360 mm (calibre 27) para llenar el lumen interno del dispositivo de depósito antes de la inmersión) en 100 mL de agua DDI durante 3 días para hidratar el polímero. A continuación, los IVR se colocaron en un frasco de vidrio de 400 mL con un frasco de 0.635 cm (1/4 de pulgada) en la parte superior del frasco. Los frascos se mantuvieron a temperatura ambiente y se monitorizó el cambio de masa en varios puntos de tiempo durante 10 días (121.5 horas para el dispositivo de matriz de poliuretano de silicona hidrófila).
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Los resultados del estudio in vitro se pueden ver en la Tabla 17. Para el día 10, ambos dispositivos de TECOPHILIC habían suministrado más del 90% de su agua a una tasa de 12 pL/h y a 121.5 horas, el dispositivo de matriz de poliuretano de silicona hidrófila había suministrado poco más del 100% de su agua a una tasa de 5.0 pL/h. Los resultados muestran un suministro prolongado de agua durante varios días.
Ejemplo 56: Prueba mecánica de IVR: datos de fuerza a compresión
Las propiedades mecánicas de IVR del IVR de TECOPHILIC SP-80A-150 (comparativo) y el IVR de poliuretano de silicona hidrófila (comparativo) del estudio de evaporación anterior se probaron al medir la cantidad de fuerza necesaria para comprimir el anillo una décima parte de su diámetro inicial utilizando un programa de compresión-relajación cíclico sobre un Instron 3342 con software Bluehill Lite. El anillo se colocó en una pequeña base ranurada y se mantuvo en posición vertical mediante una presión mínima desde una sonda adherida al transductor de presión superior. El IVR se comprimió al 10% de su diámetro externo a una tasa de 1 mm/seg. Se midió la fuerza (N) a esa compresión. El IVR de TECOPHILIC SP-80A-150 (comparativo) exhibió una fuerza al 10% de compresión que varía desde 1.37 N antes del estudio y 1.12 N al finalizar el estudio y el IVR de matriz de poliuretano de silicona hidrófila (comparativa) exhibió una fuerza al 10% compresión que varía desde 0.48 N antes del estudio y 0.50 N al finalizar el estudio.
Equivalentes
La presente divulgación no debe limitarse en términos de las realizaciones particulares descritas en esta solicitud. Se pueden realizar muchas modificaciones y variaciones, como será evidente para aquellos expertos en la técnica. Los métodos y aparatos funcionalmente equivalentes dentro del alcance de la divulgación, además de los enumerados en el presente documento, resultarán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de las descripciones anteriores. Se pretende que dichas modificaciones y variaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. La presente divulgación debe estar limitada únicamente por los términos de las reivindicaciones adjuntas. Se debe entender que esta divulgación no se limita a métodos, reactivos, compuestos, composiciones o sistemas biológicos particulares, que, por supuesto, pueden variar. También se debe entender que la terminología utilizada en el presente documento tiene el propósito de describir únicamente realizaciones particulares, y no pretende ser limitante.
Además, cuando las características o aspectos de la divulgación se describen en términos de grupos Markush, aquellos expertos en la técnica reconocerán que la divulgación también se describe en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush o combinaciones de los mismos.
Como entenderá un experto en la técnica, para todos y cada uno de los propósitos, particularmente en términos de proporcionar una descripción escrita, todos los rangos divulgados en el presente documento también abarcan todos y cada uno de los posibles subrangos y combinaciones de subrangos de los mismos. Cualquier rango enumerado se puede reconocer fácilmente como que describe suficientemente y permite que el mismo rango se divida en al menos mitades, tercios, cuartos, quintos, décimos iguales, etc. Como un ejemplo no limitante, cada rango discutido en el presente documento se puede romper fácilmente en un tercio inferior, tercio medio y tercio superior, etc. Como también entenderá un experto en la técnica, todos los lenguajes tales como “hasta”, “al menos”, “mayor que”, “menor que” y similares incluyen el número mencionado y se refieren a rangos, que posteriormente se pueden romper en subrangos como se discutió anteriormente. Finalmente, como entenderá un experto en la técnica, un rango incluye cada miembro individual. Así, por ejemplo, un grupo que tiene 1-3 células se refiere a grupos que tienen 1, 2 o 3 células. De manera similar, un grupo que tiene de 1 a 5 células se refiere a grupos que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 células, y así sucesivamente.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un dispositivo intravaginal que comprende:
un primer segmento que comprende:
una superficie externa y
un lumen que contiene un lubricante acuoso,
en el que
el primer segmento se configura para suministrar los contenidos del lumen a la superficie externa mediante difusión, y
el primer segmento comprende un elastómero hidrófilo semipermeable que es hinchable en agua y se selecciona del grupo que consiste en poliuretano hidrófilo, copolímero de silicona poliuretano hidrófilo, y poliamida de poliéter hidrófilo, en el que no están presentes canales macroscópicos en el primer segmento.
2. El dispositivo intravaginal de la reivindicación 1 en el que el dispositivo es un anillo intravaginal o dispositivo en forma de tampón.
3. El dispositivo intravaginal de la reivindicación 1 o reivindicación 2 en el que el lubricante acuoso es una solución acuosa, solución hipoosmolar, solución isoosmótica, solución hiperosmótica, o gel.
4. El dispositivo intravaginal de la reivindicación 1 o reivindicación 2 en el que el lubricante acuoso es una solución hiperosmótica que comprende glicerol.
5. El dispositivo intravaginal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el lubricante acuoso tiene al menos 90% en peso de agua.
6. El dispositivo intravaginal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el lubricante acuoso tiene un pH de 3 a 8, y/o en el que el lubricante acuoso es libre de esteroides.
7. El dispositivo intravaginal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que el lubricante acuoso comprende simulante de fluidos vaginales, ácido láctico 5 a 50 mM, tampón de ácido acético a un pH de 3.5-4.5, y opcionalmente glucosa 5 a 50 mM, y/o en el que el lubricante acuoso comprende agua y uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste en sal, solventes no acuosos, ácidos carboxílicos C1-8, glucosa, antioxidantes, conservantes, tensioactivo, agentes aromatizantes, y edulcolorantes.
8. El dispositivo intravaginal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el primer segmento comprende un tubo formado a partir del polímero y que tiene dos extremos, en el que los extremos del primer segmento se unen generalmente entre sí en una forma circular o una forma elíptica.
9. El dispositivo intravaginal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende adicionalmente uno o más segmentos adicionales, cada uno de los cuales comprende un polímero, una superficie externa y opcionalmente un lumen, en el que cada segmento adicional generalmente se separa de cualquier segmento adyacente mediante un tapón de polímero.
10. El dispositivo intravaginal de la reivindicación 9 que comprende un segmento que contiene una solución hiperosmótica que comprende glicerol, generalmente 4% en peso de glicerol a 99% en peso de glicerol, y un segmento que contiene un lubricante acuoso diferente.
11. El dispositivo intravaginal de la reivindicación 9 que comprende un segmento que contiene un lubricante en gel acuoso y un segmento que contiene o que comprende un lubricante en solución acuosa, en el que el gel acuoso generalmente comprende agua y uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste en solventes no acuosos, ácidos carboxílicos C1-8, glucosa, antioxidantes, agentes viscosificantes, conservantes, humectantes, tensioactivo, agentes aromatizantes, y edulcolorantes.
12. El dispositivo intravaginal de la reivindicación 9 en el que el polímero del primer segmento es diferente del polímero de al menos un segmento adicional, y en el que el polímero de al menos un segmento adicional es generalmente un elastómero hidrófobo o un elastómero hidrófilo diferente.
13. El dispositivo intravaginal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 que comprende adicionalmente una o más vainas cargadas con un agente seleccionado del grupo que consiste en fármacos y probióticos, seleccionados de forma adecuada a partir del grupo que consiste en Lactobacillus, vitaminas, y minerales.
14. El dispositivo intravaginal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que el dispositivo es un anillo intravaginal y el anillo tiene un diámetro externo que varía desde 40 mm hasta 80 mm, y/o en el que el anillo tiene un diámetro en sección transversal que varía desde 3 mm hasta 12 mm, normalmente en el que el dispositivo es un anillo intravaginal y una fuerza de no menor de 0.15 N y no mayor de 10 N es suficiente para comprimir el anillo al 10%.
15. El dispositivo intravaginal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en el que el dispositivo es un anillo intravaginal y comprende adicionalmente un resorte configurado para soportar el anillo o cualquier parte del mismo, en el que el resorte se incorpora de forma adecuada en el anillo y rodea al menos un lumen del anillo.
16. El dispositivo intravaginal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en el que el lubricante acuoso es libre de cualquier ingrediente farmacéutico activo.
17. El dispositivo intravaginal de cualquier reivindicación precedente para uso en el alivio de resequedad vaginal por vaginitis, inflamación de la vagina, y del tracto urinario externo, debido al adelgazamiento y encogimiento de los tejidos, trastorno de excitación sexual, menopausia, resequedad vaginal inducida por fármaco, dispareunia, trastorno de dolor sexual, embarazo, desequilibrio hormonal, ansiedad o diabetes.
18. El dispositivo intravaginal para uso de la reivindicación 17 en el que el dispositivo suministra 0.001 - 1000 mg de lubricante acuoso a la superficie externa del dispositivo por día y/o en el que el lubricante se suministra durante un periodo de tiempo que varía desde 1 hora hasta 1 mes.
ES11839939T 2010-11-12 2011-11-11 Dispositivos intravaginales para el suministro controlado de lubricantes Active ES2896968T3 (es)

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